NO130826B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO130826B
NO130826B NO03452/72A NO345272A NO130826B NO 130826 B NO130826 B NO 130826B NO 03452/72 A NO03452/72 A NO 03452/72A NO 345272 A NO345272 A NO 345272A NO 130826 B NO130826 B NO 130826B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
imidazo
hydrogen
fluorine
trifluoromethyl
chlorine
Prior art date
Application number
NO03452/72A
Other languages
English (en)
Other versions
NO130826C (no
Inventor
William J Houlihan
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of NO130826B publication Critical patent/NO130826B/no
Publication of NO130826C publication Critical patent/NO130826C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/15—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction of organic compounds with carbon dioxide, e.g. Kolbe-Schmitt synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C07C51/21—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with molecular oxygen
    • C07C51/23—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with molecular oxygen of oxygen-containing groups to carboxyl groups
    • C07C51/245—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with molecular oxygen of oxygen-containing groups to carboxyl groups of keto groups or secondary alcohol groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

.. Fremgangsmåte for fremstilling av
5H-imidazo/"2 ,1-a/isoindoler.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling
av 5H-imidazo/2,1-a/isoindoler med den generelle formel I
hvori R, R1 og B.^ i det enkelte tilfelle står for hydrogen, klor, fluor, trifluormetyl, alkyl■eller alkoksymed hver l- h karbonatomer, idet dog a) to nabosubstituenter R, og R2 ikke samtidig betyr trifluormetyl og b) hvis R eller R2 står for trifluormetyl betyr R1 hydrogen, klor eller fluor,
R^ betyr hydrogen, klor eller fluor, R^ og R^ står i det enkelte tilfelle for hydrogen, klor, fluor, trifluormetyl, alkyl eller alkoksy med hver 1-<*>+ karbonatomer , idet dog hvis en av substituentene R^ eller R^ betyr trifluormetyl står den annen av substituentene R^ eller R^ for hydrogen, klor eller fluor, eller R^_ og R^ betyr sammen -O-CH^-O- gruppen, Rg står for hydrogen
eller fluor, idet i det enkelte tilfelle hoyst to av substituentene R^, R^, R^ og Rg og i det- enkelte -ti-lf elle-hoyst tre av
substituentene R, R^ , R2, R^ ? R^.? ^^°§ ^5 har en annen betydning enn hydrogen, og forbindelsenes syreaddisjonssalter.
Ved den alminnelige formel I beskrives de ved fremgangsmåten fremstillbare forbindelser i sin kovalente form. Forbindelsene kan imidlertid også opptre i ionisk form, illustrert ved den alminnelige formel Ia
Likeledes kan forbindelsene med den alminnelige formel I opptre i tautomere former, som står i likevekt med hverandre og er illustrert ved de alminnelige formler Ib og Ic? hvori, som i den alminnelige formel Ia, R-Rg har den ovennevnte betydning.
Foreliggende oppfinnelse angår folgelig fremstilling av forbindelser med den alminnelige formel Ia-Ic såvel som fremstilling av forbindelsene med den alminnelige formel I. I den foreliggende fremstilling er altså de ved fremgangsn åten
fremstillbare forbindelser for enkelhets skyld betegnet som
-forbindelser med den alminnelige-formel I...
Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at 9b-fenyl-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo/S,1-a/isoindol-5-on med den generelle formel II
hvori R-Rg har den ovennevnte betydning, i en rettkjedet eller cyklisk eter, fortrinnsvis dietyleter eller tetrahydrofuran,
og i en inert gassatmosfære ved temperaturer på hoyst <h>^ °C behandles med, litiumaluminiumhydrid, de erholdte omsetningsprodukter underkastes innvirkning av et mildt oksydasjonsmiddel, fortrinnsvis luft,
og de såMes erholdte forbindelser med formel I overfores eventuelt i sine syreaddisjonssalter.
En foretrukket utforelsesform for fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen skal beskrives i det folgende: Forbindelser med den alminnelige formel II loses i en rettkjedet eller cyklisk eter som dietyleter eller tetrahydrofuran, og den erholdte eteriske losning tilsettes i en inert gassatmosfere, fortrinnsvis en nitrogenatmosfære, ved' temperaturer mellom 15 og 35°C litiumaluminiumhydrid. Den herved erholdte reaksjonsblanding omrores fortrinnsvis ved romtemperatur (20 til 25°C) i 6 timer -----til 8 dogn-og behandles deretter med vandig- natriumhydroksydlosning og vann og/eller etylacetat for fjernelse av uomsatt litiumaluminiumhydrid. Det omsetningsprodukt som blir tilbake i den eteriske losning bringes deretter i kontakt med oksyg.en eller luft i 2 til 10 dogn..
Den etter spaltingen av det for reduksjon av forbindelsene med
den alminnelige formel II nodvendige litiumaluminiumhydrid erholdte reaksjonsproduktholdige reaksjonsblanding, skal for å fjerne de deri inneholdte spaltingsprodukter filtreres etter,
men hensiktsmessig allerede for innvirkningen av oksygen eller luft. Hvis de i henhold til oppfinnelsen erholdte forbindelser
med den alminnelige formel I fremviser en så liten loselighet
v'- at visse mengder krystalliserer ut allerede for filtreringen,
er det for å unngå forurensninger og tap gunstigere å fjerne spaltingsproduktene ved filtrering allerede for innvirkningen av luft eller oksygen.
Ved behandlingen av forbindelser med den alminnelige formel II
med litiumaluminiumhydrid i'henhold til oppfinnelsen er den anvendte temperatur for så vidt kritisk, da ved overskridelse av
den ovre temperaturgrense ( k^ °C), dvs. allerede ved 50°C og mer, de onskede omsetnirgsprodukter ikke lenger erholdes. Ved disse omsetningsprodukter dreier det seg om forbindelser med den alminnelige formel III hvori R-Rg har den ovennevnte betydning. Disse kan også opptre i sin tautomere form, som gjengis ved formel Illa
hvori R-Rg har den ovennevnte betydning. For enkelhetens skyld sammenfattes forbindelsene med fornier III og Illa under formel
III.
Den påfolgende dannelse av forbindelser med den alminnelige formel I fra de ovennevnte omsetningsprodukter ved hjelp av luft eller oksygen kan påskyndes derved at luft eller oksygen ledes gjennom en losning av omsetningsproduktene i en lavere .alkohol, f.eks. metanol eller etanol. Herved kan det allerede etter •+ timer påvises dannede mengder av forbindelsene med den alminnelige formel I.
De erholdte forbindelser med den alminnelige formel I isoleres
fra reaksjonsblandingen på kjent måte, f.eks. ved avdamping av losningsmidlet, og renses deretter på kjent måte, f.eks. ved' omkrystallisering. De således erholdte forbindelser med den alminnelige formel I kan deretter eventuelt overfores i sine syreaddisjonssalter ved omsetning med egnede organiske eller uorganiske syrer.
De som utgangsforbindelser anvendte forbindelser med den alminnelige formel II er enten tidligere kjent (f.eks. fra utlagt hollandsk patentansokning nr. 6.501.6^7 fra 12.8.1965) eller kan fremstilles fra kjente utgangsprodukter ved hjelp av kjente fremgangsmåter. Fremstillingen av noen ikke tidligere kjente utgangsf orbindelser er beskrevet i eksemplene. Ytterligere ikke tidligere kjente utgangsforbindelser kan fremstilles under anvendelse av de deri beskrevne fremgangsmåter.
De erholdte forbindelser med den aininnelige formel I er ved romtemperatur godt krystalliserende eller amorfe baser, som ved omsetning med egnede organiske eller uorganiske syrer kan overfores i sine syreaddisjonssalter. Som organiske syrer har herved benzosyre, eddiksyre, maleinsyre, p-toluensulfonsyre og benzensulfonsyre vist seg egnet og som uorganiske syrer har saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre og fosforsyre vist æg egnet.
Forbindelsene med den alminnelige formel I og deres salter har gunstige farmakodynamiske egenskaper som særlig ytrer seg ved en appetittdempende virning såvel som i en stimulerende virkning på sentralnervesystemet. Forbindelsene med den alminnelige formel I og deres salter kan derfor anvendes som appetittdempere og
som psykisk styrkende middel. For å oppnå den onskede terapeutiske virkning administreres daglig 1-15 mg av en forbindelse med den alminnelige formel I, eventuelt i flere små doser på 0,25-8 mg, 2- k ganger daglig eller i retardert form.
Forbindelsene med den alminnelige formel I, hvori R, R^, R^, R^
og Rg i det enkelte tilfelle står for hydrogen og en eller begge substituenter R^ og R2 står for klor foretrekkes i alminnelighet.
De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med den alminnelige formel I kan anvendes som lege-midler enten alene eller i tilsvarende legemiddelformer for oral administrering, f.eks. i form av tabletter, ekstrakter, suspensjoner eller losninger, eller for parenteral administrering, fortrinnsvis i form av injeksjonslosninger.
I de etterfolgende eksempler, som skal illustrere utfbrelsen av fremgangsmåten er alle temperaturangivelser i °C som ikke er korrigert.
Eksempel 1; 5_hydroksy-5-fenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo/2,1 - aj~
isoindol.
I en med nitrogen utspylt kolbe forsynt med en rorer, tilbakelopskjoler og et gasstilforselsror, innfores 500 ml dietyleter,
2,5 g (0,07 mol) litiumaluminiumhydrid og 15 g (0,06 mol) 9b-fenyl-1,2,3-9b-tetrahydro-5H-imidazo/2,1-4/isoindol-5-on. Blandingen rores i 8 dogn ved romtemperatur (20-25°C), kjoles deretter i et isbad, tilsettes 5 ml av en vandig 2 N natriumhydroksydlosning og 7,5 ml vann' og bringes deretter i 6 dogn i kontakt med luft. Deretter filtreres og de faste bestanddeler vaskes to ganger med hver gang 75 ml etylacetat. Filtratet forenes med etylacetatvaskelosningen, den erholdte blanding torres over vannfritt natriumsulfat, filtreres og filtratet inndampes i vakuum i rotasjonsfordamper. Eesten omkrystalliseres forst fra dietyleter/pentan (2:1) og deretter fra tetrahydrofuran/ dietyleter (2:1), idet det erholdes 5-hydroksy-5_fenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo/2,1-a7isoindol med smeltepunkt 197"199°C.
Beregnet analyse C 76,3 H 6,3 N 11,1 0 6,3
(<C>l6<H>llf<N>2<0>)
Funnet C 76,3 H 6,1 N 1 1,3 0 6,1.
IR.-spektrum: KBr-press-stykker
Bånd ved 3,28; 3,38; 3A8; 3,62; 6,03; 6,16;
6,72; 6,78 og 7,86 yx.
Massespektrum: Dublett-topp ved 250. Ytterligere tydelige topper ved 232, 221, 20^, 178, 173, 165, 155, 151, 1^0, 116, 102, 89 og 77.
Eksempel 2: 5-(p-klorf enyl)-5-hydroksy-2 ,3-dihydro-5H-imidazo/ 2. 1- a7isoindol.
I en med nitrogen utspylt kolbe, forsynt med rorer, termometer, dråpetrakt, tilbakelopskjoler og e"t gasstilforselsrtir, tilfores 1000 ml torr tetrahydrofuran og 10 g (0,263 mol) litiumaluminiumhydrid. Den erholdte blanding rores og deretter tilsettes dråpevis en losning av 30 g (0,105 mol) 9b-(p-klorfenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo/2,1-aJ<;;>,isoindol-5-on i 1 50 ml vannfri tetrahydrofuran, idet det må påsees at reaksjonstemperaturen ikke overstiger 30°C. Deretter rores blandingen i 6 timer ved romtemperatur, kjoles i et isbad og tilsettes 100 ml etylacetat,
20 ml av en vandig 2N natriumhydroksydlosning og 30 ml vann,
og deretter blandingen i 6 dogn i kontakt med luft. Deretter filtreres, filtratet torres ved tilsetning av vannfritt natriumsulfat, filtreres -på nytt og inndampes i vakuum I rotasjonsfordamper. Resten omkrystalliseres fra tetrahydrofuran/dietyleter (2:1), loses deretter i kloroform og kloroformlbsningen krommatograferes på en silikagel-kolonne (250 g). Etter fremkalling med kloroform erholdes folgende eluater:
Fraksjonene 2 og 3 forenes og omkrystalliseres fra metanol/ metylenklorid. Det herved erholdte 5_(p-klorfenyl)-5-hyditksy-2,3-dihydro-5H-imidazo/"2,1-a/isoindol smelter ved 202-203°C.
Beregnet analyse C 67,0 H 5,3 Cl 12,^- N 9,8 0 5,6'
(Cl6H1lfClN20)
Funnet C 67,5 H 5,"+ Cl 12, k N 9,8 0 5,8
IR.-spektrum: KBr-press-stykker
Bånd ved 3,31; 3,39; 3,^<8>; 3,62; 3,82-, 6,06;
6,17; 6,72; 9,15; 9,38 p.
UV.-spektrum: (95% etanol)
Massespektrum: Dublett-topp M ved 28k. Forholdet M : M + 1 : M + 2
er som 100 : 35,7 : 3^,3. Ytterligere tydelige topper ved 268, 256, 238, 231, 220, 190, 177,
176, 165, 155, 1^9, 139, 137, 130, 123, 111, 102, 83 og 81.
Fremstillingen av 5-(p-klorfenyl)-5-hydroksy-2,3-dihydro-5H-imidazo/2,1-a/isoindolhydroklorid er beskrevet i eksempel 11.
Eksempel 3: 5~(p-f luorf enyl) -5-hydroksy-2 ^-dihydro^H-imidazo/^, 1- a7isoindol.
I en med nitrogen utspylt kolbe, forsynt med en rorer, tilbakelopskjbler og et gasstilforselsror, tilfores 1000 ml dietyleter, 2, h g (0,063 mol) litiumaluminiumhydrid og 15 g (0,06 mol) 9b-(p-fluor-fenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo/2,1-a7isoindol-5-on. Blandingen rores i 8 dogn ved romtemperatur (20-25°0, kjoles deretter i et isbad, tilsettes ^,8 ml av en vandig 2 N natriumhydroksydlbsning og 7,2 ml vann og holdes deretter i 6
dogn i kontakt med luft. Deretter filtreres og de faste bestand-
deler vaskes to ganger med hver gang 75 ml etylacetat. Filtratet forenes med etylacetat-vaskelosningene, den erholdte blanding torres over vannfritt natriumsulfat, torres og filtratet inndampes i vakuum i rotasjonfordamper. Etter omkrystallisering av resten fra tetrahydrofuran/dietyleter (2:1) erholdes 5-(p-fluorfenyl)-5-hydroksy-2,3-dihydro-5K-imidazo/2,1-a7isoindol med smeltepunkt 198-199°C
Hvdrokloridet.
Den fri base loses i tetrahydrofuran og g jennom den erholdte losning gjennomledes hydrogenkloridgass. Detbsrved erholdte 5-(p-fluorfenyl)-5-hydroksy-2,3-dihydro-5H-imidazo/2,1-a^isoindol-hydroklorid smelter ved 279-280°C.
Eksempel h: 5-(p-metoksyfenyl)-5-hydroksy-2,3-dihydro-5H-imidazo/ 2 , 1- a7isoindol.
I en med nitrogen utspylt kolbe, forsynt med rorer, tilbakelopskjoler og gasstilf or selsror , innfores. 1000 ml dietyleter,
2,3 g (0,061 mol) litiumaluminiumhydrid og 15 g (0,05^ mol) 9b-(p-metoksyfenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo/2,1 -q^isoindol-5-on. Blandingen rbres i 8 dogn ved romtemperatur, deretter avkjoles i et isbad, det tilsettes h, 6 ml av en vandig 2N natriumhydroksylosning og 6,9 ml vann og deretter holdes blandingen i 6 dogn i kontakt med luft. Deretter filtreres og de faste bestanddeler vaskes to ganger med hver gang 75 ml etylacetat. Filtratet forenes med etylacetatvaskelosningene,
den erholdte blanding torres over vannfritt natriumsulfat, filtreres og filtratet inndampes i rotasjonsfordamper i vakuum. Etter omkrystallisering av resten fra metanol erholdes 5~(p-metoksyfenyl)-5-hydroksy-2,3-dihydro-5H-imidazo/2,1-a^isoindol med smeltepunkt 188-190°C.
Eksempel 5: 5-(3'^'-diklorfenyl)-5-hydroksy-2,3-dihydro-5H-imidazo/ 2, 1 - a7isoindol.
I en med nitrogen utspylt kolbe, forsynt med rorer, termometer, dråpetrakt, tilbakelopskjoler og gasstilforselsror, tilsettes 250 ml torr tetrahydrofuran og 2,6 g (0,068 mol) litiumaluminiumhydrid. Den erholdte blanding rores og tilsettes deretter dråpevis én losning av 20 g (0 ,063 mol) 9b-(3'^'-diklorfenyl> 1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo/^,1-a/isoindol-5-on i 500 ml
vannfri tetrahydrofuran, idet det derved må påses at ikke reaksjonstemperaturen overstiger 30°C. Deretter rores blandingen
i 6 timer ved romtemperatur, avkjoles i et isbad og deretter tilsettes 5,2 ml av en vandig 2N natriumhydroksydlosning og 7,8 ml vann. Deretter filtreres, filtratet torres ved tilsetning av vannfritt-natriumsulfat, det filtreres på nytt og inndampes i rotasjonsfordamper i vakuum. Resten loses i 200 ml metanol og
gjennom lbsningen gjennomledes luft i 12 timer ved romtemperatur. Deretter avdampes losningsmidlet og den erholdte rest omkrystalliseres fra metanol/tetrahydrofuran (1:1). Det således erholdte 5- (3 ' ' -diklor f enyl) - 5-hydroksy- 2,3-dihydro- 5H- imidazo/2 ,1 - aj-isoindol smelter ved 200-201°cV
Eksempel 6: 5-(m-klorfenyl)-5-hydroksy-2,3-dihydro-5H-imidazo/ 2, 1- a7isoindol.
I en med nitrogen utspylt kolbe, forsynt med rorer, termometer, dråpetrakt, tilbakelopskjoler og et gasstilforselsror, innfores 250 ml torr tetrahydrofuran og 2,9 g (0,076 mol) litiumaluminiumhydrid. Den erholdte blanding rores og tilsettes deretter dråpevis en losning av 20 g (0,07 mol) 9b-(m-klorfenyl)-1 ,2,3 ,9b-tetrahydro-5H-imidazo/2,1-aJ7isoindol-5-on i 200 ml torr tetrahydrofuran, idet det derved må påsees at reaksjonstemperaturen ikke overstiger 30°C. Deretter rores blandingen i 6 timer ved romtemperatur, avkjoles i et isbad, tilsettes 5,8 ml av en vandig 2N natriumhydroksydlosning og 8,7 ml vann og deretter bringes blandingen i 6 dogn i kontakt med luft.
Deretter filtreres, filtratet torres ved tilsetning av vann-
fritt natriumsulfat, det filtreres på nytt og i rotasjons-
fordamperen inndampes i vakuum. Resten krommatograferes på en silikagel-kolonne. (36O g), idet soylen fremkalles med kloroform/ metanol (99:1). Etter omkrystallisering fra metanol erholdes 5-(m-klorfenyl)-5-hydroksy-2,3-dihydro-5H-imidazo/2,1 - a7i s oindol med smeltepunkt 208-30°C.
Eksempel 7: 5~(p-trifluormetylfenyl)-5-hydroksy-2,3-dihydro-5H- imidazo/ £. 1- a7isoindol.
I en med nitrogen utspylt kolbe, forsynt med rorer, termometer, dråpetrakt, tilbakelopskjoler og gasstilforselsror, innfores 250 ml torr tetrahydrofuran og 2,6 g (0,068 mol) litiumaluminiumhydrid. Den erholdte blanding rores og tilsettes deretter dråpevis en losning av 20 g (0,063) mol 9b-(p-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo/2,1-a7isoindol-5-on i 200 ml torr tetrahydrofuran, idet det derved må påsees at reaksjonstemperaturen ikke overstiger 30°C. Deretter rores blandingen i 6 timer ved romtemperatur, det avkjoles i isbad, tilsettes ... 5,2 ml av en vandig 2N natriumhydroksydlosning og 7,8 ml vann og deretter bringes blandingen i 6 dogn i kontakt med luft.
Deretter filtreres, filtratet torres ved tilsetning av vannfritt natriumsulfat, det filtreres på nytt og deretter inndampes i rotasjonsfordamper i vakuum. Etter omkrystallisering av resten fra benzen/dietyleter (2:1) erholdes 5-(p-trifluormetylfenyl)-5-hydroksy~2,3-dihydro-5H-imidazo/2,1-a/isoindol med smeltepunkt 210-212°C.
Eksempel 8: 5~(p-tolyl)-5-hydroksy-2,3~dihydro-5H-imidazo/2,1- sj-isoindol.
I en med nitrogen utspylt kolbe, forsynt med rorer, termometer, dråpetrakt, tilbakelospkjoler og gasstilforselsror, innfores 250 ml torr tetrahydrofuran og 2, h g (0,063 mol) litiumaluminiumhydrid. Den erholdte blanding rores og tilsettes deretter dråpevis en losning av 15 g (0,057 mol) 9b-(p-tolyl)-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo/2,1-aJ<7>isoindol-5on i 120 ml torr tetrahydrofuran, idet det derved må påsees at reaksjonstemperaturen ikke overstiger 30°C. Deretter rores blandingen i 6 timer ved romtemperatur, avkjoles i et isbad, tilsettes <>>+,8 ml av en vandig 2N natriumhydroksydlosning og 7?2 ml vann, og deretter holdes blandingen i 6 dogn i kontakt med luft. Deretter filtreres, filtratet torres ved tilsetning av vannfritt natriumsulfat, det filtreres på nytt og til slutt inndampes i vakuum i rotasjons-
fordamper. Etter omkrystallisering av resten fra tetrahydrofuran/ dietyleter (1:2) erholdes 5-(p-tolyl)-5-hydroksy-2,3-dihydro-5H-imidazo/2,1-a/isoindol med smeltepunkt 203-206°C.
Eksempel 9: 5~(p-etylfenyl)-5-hydroksy-2,3-dihydro-5H-imidazo/ 2. 1- a7isoindol.
I en med nitrogen utspylt kolbe, forsynt med rorer, termometer, dråpetrakt, tilbakelopskjoler og et gasstilforselsror innfores 500 ml torr tetrahydrofuran og 2,6 g (0,068 mol) litiumaluminium-
hydrid. Den erholdte blanding rores og tilsettes deretter dråpevis en losning av 17,2 g 9b-(p-e.tylf enyl) -1 ,2 ,3 ,9b-tetra-hydro-5H-imidazo/2,1-ay'isoindol-5-on i 250-ml torr tetrahydrofuran,
idet det derved må påsees at reaksjonstemperaturen ikke overstiger 30°C. Deretter rores blandingen i 6 timer ved romtemperatur,-
avkjoles i et isbad, tilsettes 5?2 ml av en vandig 2N natriumhydroksydlosning og 7,8 ml vann og holdes deretter i 6 dogn i kontakt med luft. Deretter filtreres, filtratet torres ved tilsetning av vannfritt natriumsulfat, filtreres på nytt og inndampes til slutt i vakuum i rotas jonsf ordamper. Etter omkrystallisering av resten fra tetrahydrofuran/metanol/dietyl-
eter (1:1:2) erholdes 5~ (p-etylf enyl)-5-hydicksy-2,3-dihydro-5H-imidazo/2,1-a/isoindol med smeltepunkt' 177-179°C.
Eksempel 10: 6-klor-5-hydroksy-5~fenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo/ 2. 1- a7isoindol.
I en med nitrogen utspylt kolbe forsynt med rorer, termometer, dråpetrakt, tilbakelopskjoler og et gasstilforselsror tilfores 100 ml torr tetrahydrofuran og 1 g litiumaluminiumhydrid. Den erholdte blanding rores og tilsettes deretter dråpevis en losning av 6,8 g 9-klor-9b-fenyl-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo/2,1-a/isoindol-5-on i 100 ml torr tetrahydrofuran, idet det derved må påsees at reaksjonstemperaturen ikke overstiger
30°C. Deretter rores blandingen i 6 timer ved romtemperatur,
'avkjoles i et isbad, tilsettes 2 ml av en vandig 2N natriumhydroksydlosning og 3 ml vann og bringes deretter i 6 dogn i kontakt med luft. Deretter filtreres, filtratet torres ved tilsetning av vannfritt natriumsulfat, det filtreres på nytt og deretter inndampes i vakuum i rotasjonsfordamper. Etter omkrystallisering av resten fra tetrahydrofuran/dietyleter (1:2) erholdes 6-klor-5-hydroksy-5-fenyl-2,3-dihydro-^H-imidazo/"2,1-a7isoindol med smeltepunkt 22<1>+-226<0>C.
Eksempel 11: Det saltsure salt av 5-(p-klorfenyl)-5-hydroksy-2. 3- dihydro- 5H- imidazo/ 2, 1 - a7isoindol.
5-(p-klorfenyl)-5-hydroksy-2,3-dihydro-5H-imidazo/2,1-a^isoindol loses i tetrahydrofuran/metanol (1:2) og den erholdte losning mettes med hydrogenkloridgass. Det herved utfallende saltsure
salt av 5- (p-klorf enyl)-5-hydKksy-2,3-dihydro-5H-imidazo/2,1-aj7-
isoindol med smeltepunkt 175-177 C-f-raf Utreres....
Eksempel 12:
Ved erstatning av det i eksempel 5 anvendte 9b~3^-diklorfenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo/2,1-a/isoindol-5-on med de i det folgende beskrevne tetrahydro-511-imidazo/2,l-ayisoindol-5-oner (utgangsforbindelser) kommer man under benyttelse av den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåte frem til de i det folgende beskrevne 5-hydroksy-2,3-dihydro-5H-imidazo/2,1-a/isoindoler (sluttforbindelser).
Eksempel 1 3: 5- (p-klorf enyl)-5-hydroksy-2,3-dihydro-5H-imidazo/ 2. 1- a7isoindol.
I en med nitrogen utspylt kolbe, forsynt med rorer, termometer, dråpetrakt, tilbakelopskjoler og et gasstilfbrselsror, innfores 1000 ml torr tetrahydrofuran og 10 g (0,263 mol) litiumaluminiumhydrid. Den erholdte blanding rores og tilsettes deretter dråpevis en losning av 30 g (0,105 mol) 9b-(p-klor-fenyl)-1,2,3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo/2,1-a7isoindol-5-on i 150 ml vannfri tetrahydrofuran, idet det må påsees at reaksjonstemperaturen ikke overstiger 30°C. Deretter rores blandingen ennå i seks timer ved romtemperatur, avkjoles i et isbad og tilsettes 100 ml etylacetat, 20 ml av en vandig 2N natriumhydroksyJlbsning, 30 ml vann-og fast vannfritt natriumsulfat. Den erholdte blanding filtreres og filtratet holdes i seks dogn i kontakt med luft ved romtemperatur. Deretter inndampes filtratet i rotasjonsfordamper i vakuum. Resten omkrystalliseres fra tetrahydrofuran/dietyleter (2:1). Deretter loses produktet fra omkrystalliseringen i kloroform og kloroformlbsnihgen kromatograferes på en silikagel-kolonne (250 g). Etter utvikling med kloroform erholdes folgende eluater:
Fraksjonene 2 og 3 forenes og omkrystalliseres fra metanol/ metylenklorid. Det herved erholdte 5-(p-klorfenyl)-5-hydroksy-2,3-dihydro-5H-imidazo/2,1-a/isoindol smelter ved 202-203°C.
I det etterfølgende beskrives fremstillingen av forskjellige utgangsprodukter: 9b-(3trifluormetylfenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo/2,1-a7-isoindol- 5- on.
a) 2-^3^zili£luormet^lbenzo^l)-be
I 'en kolbe, forsynt med rorer, dråpetrakt, tilbakelopsk joler og
gasstilforselsror innfores 500 ml vannfri tetrahydrofuran og 13,^ g (0,55 mol) magnesiumspon. Kolben utspyles med nitrogen. Deretter tilsettes dråpevis en losning av 112,5 g (0,5 mol) 3-brom-trifluormetylbenzen i 100 ml vannfri tetrahydrofuran. Etter at omsetningen er begynt innstilles tilsetningen slik at det bare foregår et svakt tilbakelop. Etter at alt magnesium er omsatt overfores den erholdte Grignard-losning i nitrogenatmosfære i en dråpetrakt som er påsatt en kolbe hvorover det er anordnet en tilbakelopskjoler , en rorer og et gasstilforselsror. I denne kolbe befinner det seg 81,5 g (0,55 mol) ftalsyreanhydrid lost i 1000 ml vannfri toluen. Denne losning tilsettes Grignard-lbsningen dråpevis under rbring i lopetav 1 time. Deretter oppvarmes i 15 timer under roring til koking. Etter avkjoling i isbad tilsettes 300 ml 2N saltsyre og blandingen rores i 1 time. Deretter tilsettes en 1N vandig natriumbikarbonatlbsning, den vandige fase fraskilles og den resterende blanding syres med 2N saltsyre. Den sure fase ekstraheres to ganger med hver gang 250 ml diklormetan, torres deretter over magnesiumsulfat,
frafiltreres og losningsmidlet avdampes i vakuum. Resten omkrystalliseres fra benzen/heksan hvorved den rene 2-(3'~ trifluormetylbenzoyl)-benzosyre med smeltepunkt 16^-166°C erholdes. b) 9b-(3'-trifluormetylfenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H- imi d a z o/*2_j 1 - a/i s o indo 1-5-on. I en kolbe forsynt med vannutskiller (etter Dean-Stark) og ■tilbakelopskjbler innfores 10 g 2-(3'-trifluormetyl-benzoyl)-benzosyre, k g etylendiamin, 1 50 ml toluen og 0,5 g p-t ol: --m-sulfonsyre. Den således erholdte reaksjonsblanding oppvarmes under roring så lenge at det ikke lenger utskilles noe vann. Deretter avdampes losningsmidlet i vakuum og resten omkrystalliseres fra isopropanol. Herved erholdes 9b-(3'-trifluormetylfenyl)-1 ,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo/2,1-a^isoindol-5-on med smeltepunkt 135-137°C •Under benyttelse av denne i trinnene a) og b) beskrevne fremgangsmåte kommer man under anvendelse av de i det folgende angitte benzenderivater for omsetning med ftalsyreanhydrid frem til de i det folgende angitte reaksjonsprodukter:
7,8-diklor-9b-fenyl-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo/2,1-a_/isoindol-5-on.
a) ^metyl-^j^i^iklorbenzof enon.
I en kolbe utstyrt med rorer, tilbakelopskjoler, dråpetrakt og et
gasstilfbrselsror innfores 91,5 g (0,69 mol) vannfritt aluminium-klorid og 250 ml 3j^-diklortoluen. Hertil tilsettes dråpevis en omrbrt losning av yh g (0,53 mol) benzoylklorid i 250 ml 3j^-diklortoluen. Den erholdte reaksjonsblanding oppvarmes langsomt til det utvikles gassformet hydrogenklorid. Etter avsluttet hydrogenkloridgass-utskillelse helles blandingen forsiktig ut i 500 ml konsentrert saltsyre hvori det også befinner, seg omtrent 750 g is. Den organiske fase som dannes herved fraskilles. Den vandige fase vaskes med benzen. De organiske faser forenes, vaskes med vann og mettet vandig natriumkloridlosning og torres over magnesiumsulfat. Deretter frafiltreres. Etter destillasjon av losningen i vakuum erholdes 2-metyl-<1>+,5-diklorbenzofenon som en fraksjon med 175-180°C/0,75 mm Hg.
b) ' 2=benzoyl-j+j5-diklorbenzos^re_.
En blanding av 1500 ml vann, 18,5 g (0,075 mol) 2-metyl-^,5-diklor-benzofenon, 2 g natriumhydroksyd og 51 g kaliumpermanganat oppvarmes til koking under tilbakelbp inntil den opprinnelige farving forsvinner. Deretter filtreres varmt og de i filtratet inneholdte salter ekstraheres med 200 ml aceton. Ekstrakten befris i vakuum for aceton og den rast som blir tilbake omkrystalliseres fra benzen/pentan. Herved erholdes den rene 2-benzoyl-i+,5-diklorbenzosyre med smeltepunkt 206-208°C, c) 7,8-diklor-9b-fenyl-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo-</>^jllskZisoindol-^-on.
I en kolbe forsynt med vannutskiller (etter Dean-Stark) og en tilbakelopskjbler, innfores 10 g 2-benzoyl-^,5-diklorbenzosyre,
k g etylandiamin, 150 ml toluen og 0,5 g p-toluensulfonsyre.
Den således erholdte reaksjonsblanding oppvarmes under rbring så lenge til koking til det ikke lenger utskilles noe vann. Deretter avdampes losningsmidlet i vakuum og resten omkrystalliseres fra-isopropanol. Herved erholdes 7 ,8-diklor-9b-fenyl-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo/2,1-a/isoindol-^-on med smeltepunkt 185-1-87°C.
Under anvendelse av den i trinnene a), b) og c) beskrevne fremgangsmåte kommer man under anvendelse av de i det folgende beskrevne utg angsforbindels n,r frem til de i det folgende 1 skrevne reaksjonsprodukter:
7-klor-9b-fenyl-1,2,3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo/2 ,1-a7isoindol-5- on.
a) 2-jod^-klortoluen.
I en kolbe forsynt med rorer, dråpetrakt og tilbakelopskjoler
innfores ^1,*+ g (0,6 mol) natriumnitrit og K80 ml svovelsyre. Kolbeinnholdet oppvarmes deretter i omtrent 30 minutter ved 70°C, avkjoles deretter i et isbad til en indre temperatur på under 30°C og tilsettes en losning av 85 g (0,6 mol) 2-metyl-^f-kloranilin i 250 ml eddiksyre. Den erholdte blanding filtreres og filtratet tilfoyes ved romtemperatur en losning av 100 g (0,6 mol) kaliumjodid i 250 ml vann. Denne blanding rores til
nitrogenutviklingen er opphort og tilsettes deretter natriurn-bisulfitt til det fri jod er fjernet. Den oljeaktige blanding ekstraheres deretter, med benzen. Benzenlosningen vaskes med 250 ml 10% vandig natriumhydroksydlosning, torres over magnesiumsulfat, filtreres og underkastes en destillasjon i vakuum, idet det da erholdes 2-jod-5-klortoluen med kokepunkt 88-90°C/0,35 mm Hg.
b) 2-metv-l-V-klorbenzhy;drol_.
I en kolbe, forsynt med rorer, tilbakelopskjbler, dråpetrakt
og gasstilforselsror innfores 3 g (0,11 mol) magnesiumspon og 200 ml vannfri dietyleter. Kolben utspyles med nitrogen. Deretter bringes en losning av 25,3 g (0,1 mol) 2-jod-5-klortoluen i 50
ml vannfri dietyleter til å dryppe til med en hastighet slik at det finner sted et forsiktig tilbakelbp. Den erholdte Grignard-losning avkjoles i isbad og tilsettes 10,6 g (0,1 mol) benzaldehyd lost i dietyleter. Deretter rores i 12 timer ved romtemperatur, det tilsettes 25 ml mettet vandig ammoniumkloridlosning og deretter 25 g vannfritt natriumsulfat. Saltene frafiltreres og filtratet inndampes i vakuum. Etter omkrystallisering av resten fra pentan erholdes 2-metyl-^-klor-benzhydrol.
c) 2-benzoyl-5-klorbenzos^re.
En blanding av 1500 ml vann, 18,5 g (0,075 mol) 2-metyl-<1>+-klorbenzhydrol, 2 g natriumhydroksyd og 5^ g kaliumpermanganat oppvarmes i en med rorer og tilbakelopskjbler utstyrt kolbe så lenge til koking at den opprinnelige farving er borte. Den varme losning frafilteres og fra filtratet ekstraheres saltene med
200 ml aceton. Fra ekstrakten fjernes aceton i vakuum og den rest som blir tilbake omkrystalliseres fra benzen/pentan. Den således erholdte 2-benzoyl-5-klorbenzosyre smelter ved 173-T75°C.
d) 7-klor-9b-fenyl-1.,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo/2,1-aj<7->isoindol;5z2Si
I en kolbe forsynt med vannutskiller (etter Dean-Stark) og tilbakelopskjbler innfores 10 g 2-benzoyl-5-klorbenzosyre, h g etylendiamin, 1 50 ml toluen og 0,5 g p-toluensulfonsyre. Den således erholdte reaksjonsblanding oppvarmes så lenge under roring under tilbakelop at det ikke lenger utskilles noe vann. Deretter fjernes losningsmidlet i vakuum og den rest som blir tilbake omkrystalliseres fra isopropanol. Herved erholdes 7-klor-9b-fenyl-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo/2,1-a/isoindol-5-on med smeltepunkt 193-194-°C.
Under anvendelse av den i trinnene a) til d) i det foreliggende eksempel beskrevne fremgangsmåte kommer man under anvendelse av de i det folgende beskrevne utgangsforbindelser frem til de i det folgende beskrevne reaksjonsprodukter:
8-trifluormetyl-9-klor-9b-fenyl-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo/ 2. 1- a7isdndol- 5- on.
a) 2j6-diklor-3-trif luormetylbenzos^re_.
I en med rorer, tilbakelopskjoler, dråpetrakt og termometer
utstyrt kolbe innfores 75 ml av en 15% losning av butyl-litium i
heksan (0,1 mol butyl-litium). Kolbeinnholdet avkjoles i et kullsyreis-aceton-bad til -50°C og tilsettes deretter en losning
av 21 , k g (0,1 mol) 2,^-diklor-trifluormetylbenzen i 250 ml vannfri dietyleter. Etter omtrent 1 times roring ved -50°C
innfores kolbeinnholdet i en blanding bestående av 1 50 g pulverisert kullsyresne og 200 ml dietyleter. Deretter får den erholdte losning stå til den har antatt romtemperaturen (20-25°C). Losningsmidlet avdampes deretter I vakuum og den derved erholdte
rest omkrystalliseres fra metanol/vann.
b) 2j6-diklor-3=trifluormetylbenz
I en med rorer, tilbakelopsk joler og dråpetrakt forsynt kolbe
innfores 250 ml vannfri benzen og 25 g vannfritt aluminium-
klorid. Den erholdte blanding tilsettes under roring i lopet av omtrent time dråpevis en losning av 2,6-diklor-3-trifluormetyl-benzoylklorid (erholdt ved omsetning av 25,8 g 2,6-diklor-3-trifluormetylbenzosyre og 150 ml tionylkbrid) i 200 ml benzen. Deretter oppvarmes under roring litt etter litt til koking. Det opptrer herved en hydrogenkloridgassutvikling, og etter opphor av denne avkjoles til romtemperatur (20-25°C). Kolbeinnholdet innfores deretter i en blanding bestående av
250 g is og 100 ml konsentrert saltsyre. Den organiske fase vaskes med vann og deretter med mettet vandig koksaltlosning.
Etter torring over magnesiumsulfat, fra-filtrering og destillasjon
av filtratet erholdes 2,6diklor-3-trifluormetylbenzofenon.
c) 2-benzovi-3-klor-H-- trif luormet^lbenzos^re_.
I en med rorer, tilbakelopskjoler og termomenter forsynt kolbe
innfores 5,9 g (0,09 mol) kaliumcyanid, 0,5 g kobber-klorid,
15)9 g (0,05 mol) 2,6 diklor-3-trifluormetylbenzofenon og 100 ml vannfritt dimetylformamid. Blandingen oppvarmes til 75°C og holdes ved denne temperatur i 2h timer. Etter avkjoling tii romtemperatur (20-25°C) helles blandingen i 750 ml isvann. Den organiske fase ekstraheres, med 200 ml benzen, torres deretter over magnesiumsulfat og befris for løsningsmiddel. Det som rest erholdte 2-klor~3-trifluormetyl-6-cyanobenzofenon oppvarmes sammen med 250 ml av en 2N vandig kaliumhydroksydlbsning i 2h timer til koking. Deretter syres den erholdte losning med konsentrert saltsyre. Det erholdes 2-benzoyl-3-klor-If-trifluor-
metylbenzosyre .som et bunnfall som frafUtreres.
d) 8-trifluormetyl-9-klor-9b-fenyl-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-i^i^§52^'?jll§Zi22i5§2iz5'ion_1_
I en med vannutskiller (etter Dean-Stark) og tilbakelopskjbler
forsynt kolbe innfores 10 g 2-benzoyl-3-klor-If-trif luormetyl-
benzosyre, h g etylendiamin, 1 50 ml toluen og 0,5 g p-toluen-
sulfonsyre. 'Den erholdte reaksjonsblanding oppvarmes unde ■
roring til koking, idet det vann som dannes fraskilles. I. <H.>er avsluttet vannutskillelse avdampes losningsmidlet i vakuum og resten omkrystalliseres fra isopropanol, hvorved 8-trifluor-metyl-
9-klor-9b-fenyl-1 ,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo/2,1-a/isoindol-5-on erholdes.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 5-hydroksy-5-fenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo/2,1-a^isoindoler med den generelle formel I
hvori R, R1 og R2 i det enkelte tilfelle står for hydrogen, klor, fluor, trifluormetyl, alkyl- eller alkoksy med hver 1-^ karbonatomer, idet dog a) to nabosubstituenter R, R^ og R2 ikke samtidig betyr trifluormetyl og b) hvis R og R2 står for trifluormetyl betyr R1 hydrogen, klor eller, fluor, R^ betyr hydrogen, klor eller fluor, .<R>> og R^ står i det enkelte tilfelle for hydrogen, klor, fluor, trifluormetyl, alkyl- eller alkoksy med hver 1-<*>+ karbonatomer, idet dog hvis en av substituentene R^ eller R^ betyr trifluormetyl står den annen av substituentene R^ eller R^ for hydrogen, klor eller fluor, eller R^ og R^ betyr sammen -O-CH^-O-gruppen, R^ står for hydrogen eller fluor, idet i det enkelte tilfelle hoyst to av substituentene R^, R^, R^ og R^ og i det enkelte tilfelle hoyst tre av substituentene R, R^ , R^, R^, R^, R^ og Rg har en annen betydning enn hydrogen, og forbindelsenes syreaddisjonssalter, karakterisert ved at 9b-fenyl-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo/2,1-a/isaindol-5-on med den generelle formel II hvori R - Rg har den ovennevnte betydning, i en rettkjedet eller cyklisk eter, fortrinnsvis dietyleter eller tetrahydrofuran, og i en inert gassatmosfære ved temperaturer på hoyst M-5 C behandles med litiumaluminiumhydrid, de erholdte omsetningsprodukter underkastes innvirkning av et mildt oksydasjonsmiddel, fortrinnsvis luft, og de således erholdte forbindelser med formel I overfores eventuelt i sine syreaddisjonæalter.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert ved at.luft eller oksygen fores gjennom lbsningen av omsetningsproduktene i en lavere alkohol.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at Hbsningen av omsetningsproduktene etter spaltingen av litiumaluminiumhydridet filtreres for innvirkningen av det milde oksydasjonsmiddel. h. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-3? for fremstilling av 5-(p-klorfenyl)-5-hydroksy-2,3-dihydr 0-5H-imidazo/2,1 - aj - isoindol eller syreaddisjorssalter derav,karakterisert ved at 9b-(p-klorfenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo/2,1-a^isoindol-5-on behandles med litiumaluminiumhydrid, omsetningsproduktet bringes i kontakt med luft og den erholdte forbindelse overfores eventuelt i sine syre ad dis j oras alt er .
NO723452A 1967-03-23 1972-09-27 NO130826C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62529967A 1967-03-23 1967-03-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO130826B true NO130826B (no) 1974-11-11
NO130826C NO130826C (no) 1975-02-19

Family

ID=24505431

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO723452A NO130826C (no) 1967-03-23 1972-09-27

Country Status (12)

Country Link
AT (1) AT299187B (no)
BE (1) BE712596A (no)
DE (2) DE1795758A1 (no)
DK (1) DK136117B (no)
ES (3) ES351834A1 (no)
FI (1) FI48840C (no)
FR (1) FR7623M (no)
GB (1) GB1225411A (no)
MY (1) MY7300316A (no)
NL (1) NL6803799A (no)
NO (1) NO130826C (no)
SE (1) SE335349B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1770009A1 (de) * 1968-03-20 1972-04-13 American Home Prod Pyrimid- und Imidazolinyl-Verbindungen
CH531511A (de) * 1969-03-05 1972-12-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung des N,o-Dilithium-Derivats von 2-Phenyl-2-imidazolin
US4200759A (en) * 1978-07-20 1980-04-29 Delmar Chemicals, Limited Preparation of imidazo[2,1-a]isoindole compounds
DE19720859A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Inst Chemo Biosensorik Vorrichtung zum schnellen elektrischen Verbinden einer Sensoranordnung mit einem Meßgerät

Also Published As

Publication number Publication date
SE335349B (no) 1971-05-24
DE1795758A1 (de) 1974-10-10
GB1225411A (no) 1971-03-17
DK136117B (da) 1977-08-15
MY7300316A (en) 1973-12-31
FI48840B (no) 1974-09-30
NL6803799A (no) 1968-09-24
ES357216A2 (es) 1971-01-16
DK136117C (no) 1978-01-16
DE1770030A1 (de) 1971-09-23
AT299187B (de) 1972-06-12
ES351834A1 (es) 1969-12-01
BE712596A (no) 1968-09-23
ES368450A2 (es) 1971-07-16
NO130826C (no) 1975-02-19
FI48840C (fi) 1975-01-10
FR7623M (no) 1970-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2556821B2 (ja) 三環式芳香族化合物
NO152048B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 5h-2,3-benzodiazepinderivater
Welstead Jr et al. Antiinflammatory agents. 1. Synthesis and antiinflammatory activity of 2-amino-3-benzoylphenylacetic acid
HU190984B (en) Process for producing new furo-, thieno- or pinolo-azepin derivatives
Asselin et al. Cycloalkanoindoles. 1. Syntheses and antiinflammatory actions of some acidic tetrahydrocarbazoles, cyclopentindoles, and cycloheptindoles
US3922305A (en) Chemical compounds
US3988339A (en) Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase
NO121337B (no)
DE2310773A1 (de) Neue chinolinessigsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
NO130826B (no)
EP0001002A1 (en) Indanamines, processes for their preparation and compositions containing them
US3663627A (en) 1-indanmethanols
US4659728A (en) Hydroxy substituted 4,5-diphenyl-2-oxazole propanoic acid
Hunter et al. Synthetic Sterols. III. 1 Isomers of 1-Ethyl-2-methyl-7-methoxy-1, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12-octahydrophenanthrene-2-carboxylic Acid
Johnson et al. Gliotoxin. VII. Synthesis of Pyrazinoindolones and Pyridindolones1
Groves et al. 118. The constitution of yohimbine and related alkaloids. Part VI. The synthesis of 1: 2: 3: 4: 6: 7: 12: 12b-octahydro-2-ketoindolo-(2: 3-a) pyridocoline and 1: 2: 3: 4-tetrahydroindolo (2: 3-a) pyridocoline
US3055888A (en) 2-alkylmercapto-9-[2&#39;-(n-alkylpiperidyl-2&#34; and pyrrolidyl-2&#34;)-ethylidene-1&#39;]-thiaxanthenes
US3059020A (en) Substituted cyclopropylamines and cyclopropylcarbamates
DK142984B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzobicycloalkanaminer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US3917669A (en) Intermediates for tricyclic amines
US3919321A (en) Halo-substituted-5H-dibenzo{8 a,d{9 cyclohepten-5-ones
US3952017A (en) Tricyclic compounds
US4136116A (en) Tricyclic compounds
NO132478B (no)
SU422149A3 (ru) Способ получения производных азепина или их солеи