NO134214B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO134214B NO134214B NO6839A NO3968A NO134214B NO 134214 B NO134214 B NO 134214B NO 6839 A NO6839 A NO 6839A NO 3968 A NO3968 A NO 3968A NO 134214 B NO134214 B NO 134214B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- diene
- oxa
- estra
- gona
- seco
- Prior art date
Links
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 5
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 3,5-dione steroid Chemical class 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000962 progestomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXQNHNJSQKBNDC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2h-pyran Chemical class COC1OC=CC=C1 MXQNHNJSQKBNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical class C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002914 oxasteroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/003—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by oxygen as hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av <*>+-oxa-steroider som er anvendbare som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk aktive steroidderivater, spesielt av gonanstruktur. De nye oxa-steroider har den generelle formel: i hvilken R og R-, betegner lavere alkyl, R2, R^ 5 R^. °g R^ betegner hydrogen eller lavere alkyl, og Y betegner =0 eller
hvor R^ er hydrogen, lavere alkanoyl eller benzoyl.
De nye forbindelser av formel I er nye verdifulle mellomprodukter for fremstilling av steroid-derivater. De har den fordel at de praktisk talt ikke oppviser noen reaktivitet i A-ringen når visse substitueringer eller omdannelser i ringene C og D, som senere vil bli omtalt, utfores. Stabiliteten av disse forbindelser er god i alkalisk miljo, og åpning av deres pyranring kan lett utfores i surt miljo under dannelse av de tilsvarende ^,5~seco-3,5-diketon-derivater, som kan ringsluttes på i og for seg kjent måte for fullførelse av A-ringen. V-oxa-steroider er allerede kjent, se f.eks. fransk patentskrift nr. 1.366.725.
Disse forbindelser egner seg imidlertid ikke for fremstilling av steriod-d.erivater av naturlig konfigurasjon på grunn av deres inverterte konfigurasjon ved carbonatomet i 9-stillingen. De ble d.essuten fremstilt- etter en helt annen fremgangsmåte (ved. katalytisk hydrogenering i surt mil jo av 3,5-dioxo-<l>+,5-seco-A9-steroider i nærvær av en lavere alifatisk alkohol, hvilken sist-nevnte bestemmer arten av det erholdte pyrand.erivats 3-alkoxygruppe.) enn den fremgangsmåte som anvendes for fremstilling av forbindelsene av den ovenstående formel I.
Det har nu vist seg at h,5-seco~3,5-dion-steroid-derivater med en dobbeltbinding 9 - 10 gir derivater av pyran-struktur av formel I når de omsettes med et lavere-alkyl-ortoformiat i nærvær av et surt middel, og at reaksjonen skjer under milde betingelser og gir tilfredsstillende utbytte.
Forbindelsene av den generelle formel I oppviser dess-uten den ytterligere fordel at de er lett tilgjengelige, mens vanligvis et 1,5-d.ion i surt miljo eller i alkalisk miljo forer til dannelse av en cyclohexenring med en konjugert ketonfunksjon.
Fremgangsmåten ved fremstilling av ^-oxa-steroidene
av formel I utmerker seg ved at man omsetter et 3,5-dioxo-<1>!-,!?-seco-A9~gonen av den generelle formel II:
hvor R, R2, R^, \, R^ og Y har de ovenfor angitte betydninger,
med et lavere-alkyl-ortoformiat av den generelle formel III:
hvor R^ har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av et surt middel, og at man isolerer den onskede forbindelse.
Det lavere-alkyl-ortoformiat som anvendes ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen er fortrinnsvis methylorto-formiat eller ethylortoformiat, og omsetningen utfores i nærvær av en katalyserende mengde av en sterk syre, såsom paratoluensulfonsyre, methansulfonsyre, perklorsyre eller svovelsyre.
Det er valget av ortoformiatet som bestemmer arten av det erholdte pyranderivats alkoxygruppe. Således gir methylorto-formiat methoxypyranderivatet, mens ethylortoformiatet gir den tilsvarende ethoxylerte forbindelse. Kondensasjonen med ortoformiatet utfores fortrinnsvis i et polart opplosningsmiddel, såsom methanol, ethanol eller endog dioxan, og den skjer raskt ved. temperaturer omkring værelsetemperatur.
Det har f.eks. vist seg at man i ^-oxa-steroidene av den generelle formel I lett kan innfore 11,12-dobbeltbindingen ved bromering og dehydrobromering, hvorved man får ^,9,11-triensteroider, eller at man kan innfore en substituent i 17a-stillingen dersom man onsker å fremstille monoen-, dien- eller trien-steroider som er alkylerte, ethynylerte, osv. i denne stilling.
I det nedenstående beskrives noen anvendelser av disse forbindelser ved syntese av fysiologisk aktive derivater.
En bemerkelsesverdig anvendelse av en forbindelse av formel I består i å fremstille 3 > 5~dioxo-17|3-benzoyloxy-tf, 5_ seco-estra-9,11-dien. For å komme frem til denne forbindelse bromerer man selektivt et 3-methyl-3-alkoxy-^-oxa-17P-benzoyloxy-estra- 5(10),9(11)-dien i 11-stillingen, hvoretter man dehydro-bromerer det erholdte 3 > 5-dioxo-ll-brom-17p-benzoyloxy-lf, 5-seco-estra-9-en til det onskede 3,5~dioxo-17P-benzoyloxy-<1>+,5-seco-estra-9,11-dien.
Denne forbindelse ringsluttes deretter i alkalisk miljo som beskrevet i fransk patentskrift 1.380.^1^, hvorved. man får 3-oxo-17p-benzoyloxy-<1>+,9,ll-trien, som har hoy anabolisk og androgen virkning.
Det anvendte S-methyl-S-alkoxy-^-oxa-iyp-benzoyloxy-estra-5(10), 9(ll)-dien er fortrinnsvis 3-ethoxy-derivatet.
For å oppnå selektiv bromering i 11-stillingen av 3-methyl-3-ethoxy-^—oxa-17P-benzoyloxy-estra-5(10),9(11)-dienet kan man med fordel anvende brom, og man arbeider fortrinnsvis i et polart opplosningsmiddel såsom dimethylformamid, i. nærvær av et basisk middel såsom et alkalisk acetat. Den påfølgende dehydrobromering av det 11-bromerte derivat utfores hensiktsmessig i nærvær av et basisk middel såsom lithiumcarbor.at og et lithiumhalogenid såsom lithiumbromid. Det anvendes et polart opplosningsmiddel såsom dimethylf ormamid..
En annen viktig anvendelse av en forbindelse av formelen I er for fremstilling av 3 ?5-dioxo-17a-ethynyl-17(3-hydroxy-^-,5-seco-estra-9-en. I denne hensikt omsettes et ethynyleringsmiddel med et 3-me'thyl-3-alkoxy-lf-oxa-17-oxo-estra-5(10) , 9(11)-dien i basisk miljo, hvoretter det erholdte 3-methyl-3-alkoxy-1+-oxa-17a-ethynyl-17p-hydroxy-estra-5(10) ,9(11) -dien hydxolyseres i surt, vandig miljo til 3,5~dioxo-17a-ethynyl-17p-hydroxy-^,5-seco-estra-9-en.
Denne forbindelse overfores lett til 3_°xo-17a-ethynyl-17P~hydroxy-estra-<I>f,9-dien etter fremgangsmåten beskrevet i fransk patentskrift nr. lA97*593j dvs. ved omsetning med et basisk ringslutningsmiddel i vannfritt miljo eller ved omsetning med et surt ringslutningsmiddel i nærvær av en liten mengde vann.
Ut fra det således fremstilte 3-oxo-17a-ethynyl-17p-hydroxy-estra-^f,9-dien fåes, etter fremgangsmåten ifolge fransk patentskrift nr. l^SO.i+lJ, det onskede 3-°xo-17a-ethynyl-17P-hydroxy-estra-5-(10)-en som er et velkjent progestas jonalt middel.
Det anvendte 3-niethyl-3-alkoxy-^--oxa-17-oxo-estra-5(10),9(11)-dien er fortrinnsvis 3-ethoxy-derivatet.
For ethynylering av 3-methyl-3-ethoxy-if-oxa-17-oxo-estra-5(10) ,9(H)-dienet kan man med fordel anvende et alkali-metall-acetylid i aprotisk miljo (f.eks. toluen eller benzen).
Den påfolgende hydrolyse utfores med fordel i vandig miljo
ved hjelp av en sterk syre såsom saltsyre, idet det benyttes et polart opplosningsmiddel eller eb blanding av polare opplosnings-midler.
En anvendelse av en forbindelse av formel I som like-ledes er viktig, er fremstillingen av 3_°xo-13p-ethyl-17a-ethynyl-17P-hydroxy-gona-<l>f,9-dien. For fremstilling av denne forbindelse omsettes et ethynyleringsmiddel med 3-niethyl-3-alkoxy-<1>+-oxa-17P-ethyl-17-oxo-gona-5(10),9(11)-dien i basisk miljo, hvoretter det erholdte 3-me~thyl-3-alkoxy-lf-oxa-13P -ethyl-17a-ethynyl-17P~hydroxy-gona-5(10),9(11)-dien hydrolyseres i surt miljo til 3 ,5-dioxo-13p-ethyl-17cc-ethynyl-17P-hydroxy-1+,5-seco-gona-9-en.
Denne forbindelse overfores lett til 3-oxo-13[3-ethyl-17a-ethynyl-17p-hydroxy-gona-<1>!-,9-dien etter fremgangsmåten beskrevet i fransk patentskrift nr. 1.^97.593» dvs. ved omsetning av et basisk ringslutningsmiddel i vannfritt miljo eller med et surt ringslutningsmiddel i nærvær av en liten mengde vann.
Ut fra det således fremstilte 3-oxo-13(3-ethyl-17a-ethynyl-17P~hydroxy-gona-Lt-,9-dien kan man ved hjelp av fremgangsmåten ifolge fransk patentskrift nr. 1.380.<1>+15 lett fremstille 3-oxo-13p-ethyl-17a-ethynyl-17f3-hydroxy-gona-5(10) -en, som er et meget aktivt progestomimetisk middel.
Det anvendte 3-me"thyl-3-alkoxy-<1>+-oxa-13p-ethyl-17-oxo-gona-5(10),9(11)-dien er fortrinnsvis ethoxyderivatet.
Ethynyleringen av 3-me'thyl-3-ethoxy-<1>+-oxa-13P-ethyl-17-oxo-gona-5(lO),9(11)-dienet og den påfolgende hydrolyse av det ethynylerte derivat utfores på tilsvarende måte som beskrevet ovenfor for det tilsvarende 13[3-methyl-derivat.
En annen viktig anvendelse av en forbindelse av den generelle formel I er fremstilling av' 3,17~dioxo-13P-ethyl-gona-^,9,11-trien.
Denne forbindelse er et verdifullt mellomprodukt ved fremstilling av h,9,11-gonatrien-derivater, og den er spesielt nyttig for fremstilling av 3-oxo-13p-ethyl-17cc-ethynyl-17(3-.hydroxy-gona-^-,9,11-trien, som er et kraftig progestomimetisk
middel (se belgisk patentskrift nr. 679.368).
Hittil har man for å komme frem til denne forbindelse ringsluttet 3,5-dioxo-13p-ethyl-17p-hydroxy-<*>f,5-seco-gona-9-en til 3-oxo-17p-hydroxy-13P-ethyl-gona-<i>f,9-dien og deretter, etter forst å ha beskyttet 3-keto-gruppen i form av et ketal, oxydert hydroxy-gruppen i 17-stillingen til en vketogruppe og til slutt innfort 11,12-dobbeltbindingen (jfr. de belgiske patent-skrifter nr. 657.260 og 67^.178).
Det viste seg imidlertid at det er fordelaktig å benytte som utgangsmateriale et 3-methyl-3-alkoxy-<1>+-oxa-13|3-ethyl-17-oxo-gona-5(10),9(11)-dien, som bromeres selektivt i 11-stillingen med. et bromeringsmiddel, deretter dehydrobromeres det erholdte 3 ,5?17_'trioxo-ll-brom-13p-ethyl-1+,5-seco-gona-9-en med et basisk dehyrobromeringsmiddel, og å ringslutte det erholdte 3 ,5,17-trioxo-13|3-ethyl-^-,5-seco-gona-9,ll-dienet med et alkalisk ringslutningsmiddel i vannfritt miljo, hvorpå det onskede 3 ,5-dioxo-13P-ethyl-gona-if ,9,11-trien isoleres.
Den selektive bromering av 3-methyl-3-alkoxy-^--oxa-13p - ethyl-17-oxo-gona-5(10),9(11)-dienet i 11-stillingen utfores med N-bromsuccinimid, og det benyttes et polart opplosningsmiddel såsom formamid eller dimethylformamid.
Dehydrobromeringen av 11-bromderivatet utfores med fordel in situ, uten at man på forhånd isolerer bromderivatet fra reaksjonsmiljoet. Det basiske dehydrobromeringsmiddel som anvendes, er fortrinnsvis lithiumcarbonat, og dehydrobromeringen utfores med fordel i nærvær av et lithiumhalogenid såsom kloridet eller bromidet, i et polart opplosningsmiddel såsom formamid eller dimethylformamid. Dersom dehydrobromeringen utfores in situ, utfores denne hensiktsmessig i det samme opplosningsmiddel som det der benyttes ved bromeringen.
Det alkaliske middel som anvendes for å ringslutte 3 ,5,17-trioxo-13P-1+,5-seco-gona-9,ll-dienets A-ring kan f.eks. være et alkalimetallalkoholat eller et alkalimetallhydroxyd,
og ringslutningen utfores i vannfritt miljo. Det foretrukne ringslutningsmiddel er kaliumhydroxyd., som anvendes i metha-nolisk miljo.
De folgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ved fremstilling av de nye ^--oxa-steroider.
Eksempel 1
Fremstilling av 3-me"thyl-3-ethoxy-Lt--oxa-17p-benzoyloxy- estra- 5( l0). 9( 11)- dien
Til 20 ml ethanol tilsettes under nitrogenatmosfære
20 g 3 ?5-dioxo-17P-benzoyloxy-1f ,5-seco-estra-9-en fremstilt i henhold til fransk patent nr. 1.36<1>+.556, hvoretter 0,005 g paratoluensulfonsyre tilsettes, blandingen omrores i 15 minutter ved romtemperatur, 16 ml ethylortoformiat tilsettes, blandingen omrores i 2 timer ved romtemperatur, reaksjonsblandingens pH innstilles på 8,0 ved. tilsetning av triethylamin, reaksjons-blandingen helles over i vann og ekstraheres med methylenklorid, methylenkloridekstraktene slåes sammen og den derved, erholdte organiske opplosning vaskes med vann, torres og inndampes til torrhet under redusert trykk og under nitrogenatmosfære, hvorve det erholdes 25,6 g urent 3-nie'thyl-3-ethoxy-^--oxa-17p-benzoyloxy-estra-5(10) ,9(11)-dien som inneholder ethylortoformiat.
Denne forbindelse menes ikke å være beskrevet i litteraturen.
Eksempel 2
Fremstilling av 3-methyl-3-methoxy-<1>+-oxa-17-oxo-estra- 5( 10). 9( ll)- dien
Til h ml methanol tilfores under nitrogenatmosfære
h g 3j5,17-trioxo-^,5-seco-estra-9-en fremstilt som beskrevet i fransk patent nr. 1.305.992, hvoretter 2,85 ml methylorto-formiat tilsettes, blandingen omrores i 50 minutter ved en temperatur mellom 0° og +5°C, 0,001 g paratoluensulfonsyre tilsettes, blandingen omrores i 15 timer ved en temperatur mellom 0° og +5°C, blandingens temperatur innstilles på 20°C
og omrores i 2 timer ved denne temperatur, blandingens pH innstilles på 8,0 ved. tilsetning av triethylamin, blandingen helles over i vann og ekstraheres med methylenklorid og iso-leringen utfores som beskrevet i eksempel 1. Herved, erholdes
3-methyl-3-methoxy-1+-oxa-17-oxo-estra-5(10) ,9(11) -dien.
Denne forbindelse vites ikke å være beskrevet i litteraturen.
Eksempel 3
Fremstilling av 3-Inethyl-3-ethoxy-if-oxa-17-oxo- estra- 5( 10). 9( ll)- dien
Til 3° ml ethanol tilfores under nitrogenatmosfære
30 g 3 ,5jl7-trioxo-lf ,5-seco-estra-9-en, fremstilt som beskrevet i fransk patent nr. 1.305.992 og deretter 36 ml ethylortoformiat. Blandingen omrores i 15 minutter ved en temperatur mellom 0° og +5°C, hvoretter 0,0075 g paratoluensulfonsyre tilfores, blandingen omrores i 16 timer ved en temperatur mellorr 0° og +5°C, temperaturen innstilles mellom 20° og 25°C og denne temperatur holdes deretter i 2 timer. Reaks3onsblandingens pH innstilles på 8,0 ved tilsetning av triethylamin, hvoretter reak-sjonsblandingen helles over i vann, omrores i 15 minutter ved romtemperatur og ekstraheres med methylenklorid, methylenkloridekstraktene slåes sammen og den erholdte opplosning vaskes med. vann og torres. Til denne methylenkloridopplosning tilsettes 30 g magnesiumsilikat, hvoretter blandingen omrores, magnesiumsilikatet fraskilles ved filtrering og filtratet inndampes til torrhet under redusert trykk og under nitrogenatmosfære. Det erholdes således 35?<*>+ g urent 3_methyl--3-ethoxy-1+-oxa-17-oxo-estra-5(10),9(11)-dien som inneholder litt ethyl-ortof ormiat.
Det k. iernemagnetiske resonansspektrum - RMN- spektret:
Såvidt vites er denne forbindelse ikke beskrevet i litteraturen.
Eksempel h
Fremstilling av 3-me'thyl-3-ethoxy-if-oxa-13|3-ethyl 17- oxo- gona- 5( 10). 9( ll)- dien
Til en blanding av 11,6 ml ethanol og 13,8 ml sthyl-ortoformiat tilfores ved mellom 0° og + 5°C 11,6 g 3?5,17-trioxo-13P-ethyl-<i>f,5-seco-gona-9-en, hvoretter blandingen omrores i 15 minutter, 2,8 mg paratoluensulfonsyre tilsettes og den erholdte blanding omrores i 15 timer ved en temperatur mellom 0°
og +5°C under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingens temperatur innstilles på 20°C , hvoretter blandingen omrores i 1 time ved. 20°C, dens pH innstilles på 8,0 ved. tilsetning av triethylamin, det tilsettes vann og methylenklorid, blandingen omrores, den organiske fase fraskilles ved dekantering, den vandige fase ekstraheres med methylenklorid, methylenkloridekstraktene slåes sammen med den forst fraskilte organiske fase og den erholdte methylenkloridopplosning vaskes med vann, torres og inndampes til torrhet under redusert trykk. Herved erholdes 13, h g 3-methyl-3-ethoxy-!+-oxa-13p-ethyl-17-oxo-gona-5(10) ,9(11) -dien.
IR- spektret
Tilstedeværelse av en ketogruppe i 17-stillingen
Bånd ved 1653 cm svarende til
Tilstedeværelse av
Såvidt vites er denne forbindelse ikke beskrevet i litteraturen. 3 ,5,17-trioxo-13P-ethyl-!+, 5-seco-gona-9-enet som benyttes som utgangsmåteriale i dette eksempel, fremstilles på folgende måte: Det fremstilles en kromatosvovelsyreopplosning ved at man opploser 27,5 g kromsyre i en blanding av 60,5 ml vann og 20,6 ml vandig svovelsyreopplosning av styrke 66° Be.
I 1060 ml aceton opploses under nitrogenatmosfære
106 g urent 3,5-dioxo-13p-ethyl-17P-hydroxy-<i>+,5-seco-gona-9-en, fremstilt som beskrevet i belgisk patentskrift'nr. 657.260 (det oljeaktige produkt erholdt i <i>+de avsnitt av trinn F, etter den
sure hydrolyse, men for kromatograferingen på magnesiumsilikat) hvoretter blandingen kjoles til -10°C, den ovenfor beskrevne kromatosvovelsyreopplosning tilsettes under omroring ved -10°C
i lopet av 15 minutter, blandingen omrores i 1 time ved -10°C, en blanding av 53 ml vandig natriumdisulfittopplosning av styrke 35° Be og 159 ml vann tilsettes ved en temperatur mellom 0° og +5°C, den erholdte blanding omrores i 15 minutter ved en temperatur mellom 0° og +5°C, acetonet fjernes ved destillasjon under redusert trykk, vann tilsettes og den vandige fase ekstraheres med methylenklorid., ekstraktene slåes sammen og den erholdte organiske opplosning vaskes med vann, deretter med en vandig natriumbicarbonatopplosning og til slutt med vann.
Den organiske opplosning torres og inndampes til torrhet under redusert trykk, hvorved det erholdes 98 g urent produkt.
Dette urene produkt kromatograferes på magnesiumsilikat. Ved eluering med methylenklorid. erholdes en fraksjon som etter blanding med en blanding av ethylether og isolpropyl-ether gir et forste utbytte på 27,5 g (smeltepunkt 85 - 86°C). Elueringen fortsettes med methylenklorid inneholdende 0,5 % methanol, den erholdte opplosning slåes sammen med ether-moderluten fra forste rensningstrinn, det hele inndampes til torrhet og det erholdte residuum kromatograferes på magnesiumsilikat, idet man forst eluerer med en blanding av benzen og cyclohexan (1:2) for å eliminere en oljeaktig fraksjon, og deretter med methylenklorid inneholdende 1 % methanol, hvilket gir en annen fraksjon som, når den renses ved omroring i ether, gir et ytterligere utbytte på 7»3 g (smeltepunkt 85 - 86°C). Ved å fortsette elueringen med methylenklorid erholdes en tredje fraksjon som etter rensning ved krystallisasjon i ether gir et tredje utbytte på 13,66 g (smeltepunkt 85 - 86°C).
Det erholdes således totalt ^8,^-6 g 3,5,17-trioxo-13P-ethyl-<1>+,5-seco-gona-9-en med smeltepunkt 85 - 86°C
[Y)d<0> = +21° 1° (c = 1,1 methanol).
UV- spektret (ethanol):
Såvidt vites er denne forbindelse ikke beskrevet i litteraturen.
Eksempel 5
Fremstilling av 1^-dimethyl^-ethoxy-^-oxa-17B- acetoxy- estra- 5( 10). 9( 11)- dien
Når man går frem som angitt i eksempel 1, under anvendelse av l-methyl-3 ,5-dioxo-17B-acetoxy-1+,5-seco-estra-9-enet beskrevet i det canadiske patentskrift nr. 9^-9.038 av 31. desember 1965, fåes 1,3-dimethyl-3-ethoxy-Li--oxa-17B-acetoxy-estra-5(10),9(ll)-dien.
Såvidt vites er denne forbindelse ikke beskrevet i litteraturen.
Eksempel 6
Fremstilling av 3 ^ct-dimethyl^-ethoxy-^-oxa-17B- acetoxy- estra- 5( 10), 9( 11)- dien
Når man går frem på samme måte som beskrevet i eksempel 1, under anvendelse av 3?5-dioxo-6a-methyl-17B-acetoxy-^-,5-seco-estra-9-enet beskrevet 8 C.R. 1967(2), serie C ,. s. 1396, fåes 3,6a-dimethyl-3-ethoxy-Lt--oxa-17B-acetoxy-estra-5(10) ,9(ll)-dien.
Såvidt vites er denne forbindelse ikke beskrevet i litteraturen.
Eksempel 7
Fremstilling av 3 ,7a-dimethyl-3-ethoxy-1+-oxa-17oxo-estra-^ lO) . 9( ll)- dien
Når man går frem på samme måte som beskrevet i eksempel 3, under anvendelse av 3 ,5,17_trioxo-7a-methyl-lf, 5-seco-estra-9-enet beskrevet i fransk patentskrift nr. 1A56.779, fåes 3 ,7a-dimethyl-3-ethoxy-Li--oxa-17-oxo-estra-5(lO) ,9(11) -dien.
Såvidt vites er denne forbindelse ikke beskrevet i litteraturen.
Eksempel 8
Fremstilling av 2,3-dimethyl-3-ethoxy-!+-oxa-17B- benzoyloxy- e stra- 5( 10). 9( 11)- dien Når man går frem som beskrevet i eksempel.1, under anvendelse av 2-methyl-3,5-dioxo-17B-benzoyloxy-i+,5-seoo-estra-9-enet beskrevet i fransk patentskrift nr. 1.28^.566, fåes 2,3-dimethyl-3-ethoxy-1+-oxa-17B 'benzoyloxy-estra-5(10) ,9(11) - dien.
Såvidt vites er denne forbindelse ikke beskrevet i litteraturen.
Eksempel 9
Fremstilling av 3-me"thyl-3-ethoxy-lf-oxa-13B-propyl- 17- oxo- gona- 5( 10). 9( 11)- dien
Når man går frem som beskrevet i eksempel h under anvendelse av 3 ,55l7-trioxo-13P-propyl-^-,5-seco-gona-9-e:i som utgangsmateriale fåes 3-methyl-3-ethoxy-^-oxa-13B-propyl-17-oxo-gona-5(10),9(11)-dien.
IR- spektret
Tilstedeværelse av en ketogruppe i 16-stillingen
Bånd ved 1653 cm ^ svarende til
Tilstedeværelse av
Såvidt vites er denne forbindelse ikke beskrevet i
litteraturen.
Det som utgangsmateriale anvendte 3?55l7-trioxo-13B-propyl-<1>+,5-seco-gona-9-en fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel V, under anvendelse som utgangsmateriale av det i belgisk patentskrift nr. 657.260 beskrevne 3,5-dioxo-13P~ propyl-17B -hydroxy-^f, 5-seco-gona-9-en.
3,5,17-trioxo-13B-propyl-<1>+,5-seco-gona-9-enet smelter ved 109°C: fa]<20> = +31° - 2° (c = 0,5 % methanol).
D
Såvidt vites er denne forbindelse ikke beskrevet i litteraturen.
Claims (1)
- Fremgangsmåte ved fremstilling av ^--oxa-steroider av den generelle formel:i hvilken R og R^ betegner lavere alkyl, R2, R^j R^ °g R^ betegner hydrogen eller lavere alkyl, og Y betegner =0 ellerhvor Rg er hydrogen, levere alkanoyl eller benzoyl,karakterisert ved at et 3 ? 5-dioxo-^i-, 5-seco-A9-gonen av den generelle formel:hvor R, Rg, R^, R^_, R^ og Y har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et lavere-alkyl-ortoformiat av den generelle formel:hvor R-, har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av et surt middel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR90265A FR1526962A (fr) | 1967-01-06 | 1967-01-06 | Nouveau procédé de préparation d'un composé gonatriénique et produits en résultant |
| FR90264A FR1526961A (fr) | 1967-01-06 | 1967-01-06 | Nouveaux 4-oxa stéroïdes et procédé de préparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO134214B true NO134214B (no) | 1976-05-24 |
| NO134214C NO134214C (no) | 1976-09-01 |
Family
ID=26174488
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO6839A NO134214C (no) | 1967-01-06 | 1968-01-05 | |
| NO69153A NO134213C (no) | 1967-01-06 | 1969-01-15 | |
| NO69154A NO134159C (no) | 1967-01-06 | 1969-01-15 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO69153A NO134213C (no) | 1967-01-06 | 1969-01-15 | |
| NO69154A NO134159C (no) | 1967-01-06 | 1969-01-15 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3499913A (no) |
| AT (4) | AT284353B (no) |
| BE (1) | BE708997A (no) |
| CH (1) | CH483452A (no) |
| DE (1) | DE1668641C3 (no) |
| DK (3) | DK135630B (no) |
| ES (2) | ES348970A1 (no) |
| FR (2) | FR1526962A (no) |
| GB (3) | GB1206817A (no) |
| IL (3) | IL29150A (no) |
| NL (1) | NL6800211A (no) |
| NO (3) | NO134214C (no) |
| SE (1) | SE328882B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU201091B (en) | 1985-12-26 | 1990-09-28 | Mitsubishi Chem Ind | Process for producing gonatriene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| US5206415A (en) * | 1991-12-20 | 1993-04-27 | Washington University | Tricyclic steroid analogs |
| US5434274A (en) * | 1991-12-20 | 1995-07-18 | Washington University | Benz(epsilon)indene compounds |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3138617A (en) * | 1959-08-27 | 1964-06-23 | Roussel Uclaf | Processes for the production of 19-nor-delta4-[9beta], [10alpha]-androstenes and intermediates |
| FR1366725A (fr) * | 1961-01-31 | 1964-07-17 | Roussel Uclaf | Nouveaux oxa-stéroïdes, leur préparation et leur utilisation en synthèse stéroïdienne |
| US3085098A (en) * | 1960-07-29 | 1963-04-09 | Roussel Uclaf | Process for the preparation of 17beta-oxy-genated-delta4, 9(10)-estradiene-3-one |
| US3102145A (en) * | 1961-06-28 | 1963-08-27 | Roussel Uclaf | Intermediate in the preparation of 19-nor-progesterone |
| FR1305992A (fr) * | 1961-07-21 | 1962-10-13 | Roussel Uclaf | Procédé de préparation de certains 19-nor stéroïdes et produits utilisés dans ce procédé |
| NL123143C (no) * | 1962-03-06 | |||
| US3422121A (en) * | 1965-08-13 | 1969-01-14 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of 13-lower alkyl-gona-4,8(14),9-triene-3,17-dione |
-
1967
- 1967-01-06 FR FR90265A patent/FR1526962A/fr not_active Expired
- 1967-01-06 FR FR90264A patent/FR1526961A/fr not_active Expired
- 1967-12-18 IL IL29150A patent/IL29150A/en unknown
- 1967-12-18 IL IL38246A patent/IL38246A/xx unknown
- 1967-12-18 IL IL38446A patent/IL38446A/en unknown
- 1967-12-22 CH CH1810067A patent/CH483452A/fr not_active IP Right Cessation
-
1968
- 1968-01-03 US US695364A patent/US3499913A/en not_active Expired - Lifetime
- 1968-01-05 ES ES348970A patent/ES348970A1/es not_active Expired
- 1968-01-05 AT AT1123768A patent/AT284353B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-01-05 AT AT1123668A patent/AT287933B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-01-05 DK DK3568AA patent/DK135630B/da not_active IP Right Cessation
- 1968-01-05 SE SE00149/68A patent/SE328882B/xx unknown
- 1968-01-05 NL NL6800211A patent/NL6800211A/xx unknown
- 1968-01-05 BE BE708997D patent/BE708997A/xx not_active IP Right Cessation
- 1968-01-05 AT AT15168A patent/AT283610B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-01-05 DE DE1668641A patent/DE1668641C3/de not_active Expired
- 1968-01-05 AT AT1123868A patent/AT281318B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-01-05 ES ES348969A patent/ES348969A1/es not_active Expired
- 1968-01-05 NO NO6839A patent/NO134214C/no unknown
- 1968-01-08 GB GB6773/70A patent/GB1206817A/en not_active Expired
- 1968-01-08 GB GB6774/70A patent/GB1206818A/en not_active Expired
- 1968-01-08 GB GB995/68A patent/GB1206816A/en not_active Expired
-
1969
- 1969-01-15 NO NO69153A patent/NO134213C/no unknown
- 1969-01-15 NO NO69154A patent/NO134159C/no unknown
-
1970
- 1970-12-14 DK DK632870AA patent/DK126936B/da not_active IP Right Cessation
- 1970-12-14 DK DK632970AA patent/DK130307B/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL29150A (en) | 1972-09-28 |
| DE1668641B2 (de) | 1974-08-08 |
| ES348970A1 (es) | 1969-08-16 |
| DK135630C (no) | 1977-10-31 |
| US3499913A (en) | 1970-03-10 |
| FR1526961A (fr) | 1968-05-31 |
| DK130307B (da) | 1975-02-03 |
| DK126936B (da) | 1973-09-03 |
| IL38446A (en) | 1972-12-29 |
| DK135630B (da) | 1977-05-31 |
| DK130307C (no) | 1975-06-30 |
| AT283610B (de) | 1970-08-10 |
| NO134214C (no) | 1976-09-01 |
| DE1668641C3 (de) | 1975-03-20 |
| AT287933B (de) | 1971-02-10 |
| BE708997A (no) | 1968-07-05 |
| NO134159B (no) | 1976-05-18 |
| GB1206818A (en) | 1970-09-30 |
| DE1793691A1 (de) | 1972-07-27 |
| NO134159C (no) | 1976-08-25 |
| IL38246A (en) | 1972-10-29 |
| NO134213C (no) | 1976-09-01 |
| NO134213B (no) | 1976-05-24 |
| SE328882B (no) | 1970-09-28 |
| DE1793691B2 (de) | 1976-05-13 |
| ES348969A1 (es) | 1969-03-16 |
| GB1206816A (en) | 1970-09-30 |
| GB1206817A (en) | 1970-09-30 |
| FR1526962A (fr) | 1968-05-31 |
| NL6800211A (no) | 1968-07-08 |
| AT281318B (de) | 1970-05-11 |
| AT284353B (de) | 1970-09-10 |
| DE1668641A1 (de) | 1972-03-02 |
| CH483452A (fr) | 1969-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Manson et al. | Steroidal heterocycles. VII. 1 Androstano [2, 3-d] isoxazoles and related compounds | |
| FI83424C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade androsta-1,4-dien-3,17-dioner. | |
| Numazawa et al. | Stereospecific synthesis of 16. alpha.-hydroxy-17-oxo steroids by controlled alkaline hydrolysis of corresponding 16-bromo-17-ketones and its reaction mechanism | |
| US2340388A (en) | Steroid compounds and a process of producing the same | |
| EP0326340B1 (en) | Improvement in the synthesis of 6-methylene derivatives of androsta-1,4-diene-3,17-dione | |
| Andre et al. | Direct Introduction of Oxygen into the Steroid Nucleus. I. Studies on the Chromic Anhydride Oxidation of Dehydroisoandrosterone Acetate Dibromide1 | |
| US3128283A (en) | 17-oxygenated oxa-steroids and intermediates thereto | |
| Eppstein et al. | Microbiological Transformations of Steroids. 1 X. The Oxygenation of Androgens by Rhizopus2 | |
| Johnson et al. | Steroid Total Synthesis—Hydrochrysene Approach. VIII. 1 dl-3β, 11β-Dihydroxyandrostane-17-one | |
| US3309387A (en) | 19-lower alkyl androstanes and pregnanes | |
| NO134214B (no) | ||
| NO146682B (no) | Tetningsmatel for isolerte roerledninger | |
| Tsuda et al. | Cholesterol and related compounds. V. Synthesis of aza-D-homosteroids | |
| US3210388A (en) | 13alpha-fluoro-17beta-methyl-18-nor steroids | |
| DK171850B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-ethynyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden | |
| US3072646A (en) | Novel 6-chloro-17alpha-haloethynyl-19-norandrostadienes and processes | |
| NO304115B1 (no) | FremgangsmÕte for fremstilling av 10<beta>-H-steroider | |
| Engel et al. | Favorskii rearrangements of. alpha.-halogenated acetylcycloalkanes. 4. Stereochemistry of cyclopropanonic rearrangements and the influence of steric factors on the competing formation of. alpha.-hydroxy ketones | |
| US4054563A (en) | Process for the manufacture of spiro compounds of the steroid series | |
| Marker | Steroidal Sapogenins. No. 167. Pregnene Derivatives from Nologenin | |
| US3284505A (en) | 19-nor-b-nortestosterones | |
| Vingiello et al. | 7-Phenyldibenz [a, h] anthracene and Benzo [e] naphtho [1, 2-b] pyrene1, 2 | |
| NO124688B (no) | ||
| Marker et al. | Steroidal sapogenins. No. 168. The structural relationship of Botogenin. A new steroidal sapogenin, to all other known sapogenins | |
| US3031473A (en) | Optionally 17-alkylated and 6-methylated 5alpha-androst-1-ene 3beta, 17beta-diol andesters thereof |