NO134213B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO134213B NO134213B NO69153A NO15369A NO134213B NO 134213 B NO134213 B NO 134213B NO 69153 A NO69153 A NO 69153A NO 15369 A NO15369 A NO 15369A NO 134213 B NO134213 B NO 134213B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- gona
- seco
- mixture
- general formula
- dioxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 7
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- -1 alkali metal acetate Chemical class 0.000 description 3
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007256 debromination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXQNHNJSQKBNDC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2h-pyran Chemical class COC1OC=CC=C1 MXQNHNJSQKBNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical class C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/003—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by oxygen as hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte ved fremstilling av 3_oxo-gona-^.,95ll-trien-steroider av den generelle formel: hvor R betegner lavere alkyl, I^, » ^h °S R^ betegner hydrogen eller lavere alkyl, og Y betegner
hvor R^ er hydrogen, lavere alkanoyl eller benzoyl.
Den nye fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsen av formel I utmerker seg ved at et 3j^-dioxo-^,5-seco-A9~ gonen av den generelle formel: .
hvor R, R2, R^' R^j Re- og Y har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et lavere-alkyl-ortoformiat av den generelle formel: hvor R-^ betegner lavere alkyl, i nærvær av et surt middel, at det erholdte 3-methyl-3-alkoxy-!+-oxa-gona-5(10) ,9(11)-dien-steroid av den generelle formel: i. n 13-, 1 Ro 1 R-, 1 R), 1 R<r og Y har de ovenfor angitte betyd-hvor R, RI'2' 3 ^- 5 ninger, bromeres selektivt i 11-stillingen, hvorved det erholdes 3,5-dioxo-ll-brom-<l>+,5-seco-gona-9-en-steroid av den generelle formel: hvor R, R25 R^, R^_, R^ og Y har de ovenfor angitte betydninger, og at denne forbindelse dehydrobromeres, hvorved fåes det tilsvarende 3 ,5-dioxo-^-, 5-seco-gona-9,11-dien av den generelle formel:
hvor R, R2, R^? R^°g Y har de ovenfor angitte betydninger, som så ringsluttes i alkalisk miljo til det onskede 3_°xo-gona-^,9,11-trien.
Det lavere-alkyl-ortoformiat som anvendes ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen er fortrinnsvis methylorto-formiat eller ethylortoformiat, og omsetningen utfores i nærvær av en katalyserende mengde av en sterk syre, såsom paratoluensulfonsyre, methansulfonsyre, perklorsyre eller svovelsyre. Det er valget av ortoformiatet som bestemmer arten av det erholdte pyranderivats alkoxygruppe. Således gir methylorto-formiat methoxypyranderivatet, mens ethylortoformiatet gir den tilsvarende ethoxylerte forbindelse. Kondensasjonen med ortoformiatet utfores fortrinnsvis i et polart opplosningsmiddel, såsom methanol, ethanol, eller endog dioxan, og den skjer raskt ved temperaturer omkring vasrelsetemperatur.
For bromering av et 3-me'thyl-3-alkoxy-!+-oxa-gona-5(10) , 9(ll)-dien, fortrinnsvis 3_ethoxy-derivatet, kan det med fordel anvendes brom, og bromeringen utfores hensiktsmessig i et polart oppldsningsmid.del, såsom dimethylf ormamid, i nærvær av et basisk middel, såsom et alkalimetallacetat. Det kan også benyttes N-bromsuecinimid i dimethylformamid eller i formamid.
Debromhydreringen kan utfores etter isolering av 11-bromderivatet eller mens dette foreligger in situ, uten forst å isolere brom-derivatet fra reaksjonsblandingen. Det basiske middel som anvendes ved denne debromhydrering er fortrinnsvis lithiumcarbonat, og det arbeides med fordel i nærvær av et lithiumhalogenid, såsom kloridet eller bromidet, og i et polart opplosningsmiddel, såsom formamid eller dimethylformamid. Der-som debromhydreringen utfores in situ, benyttes hensiktsmessig det samme opplosningsmiddel som det som ble anvendt ved bromeringen.
Ringslutning av et 3 ,5-dioxo-^f,5-seco-gona-9,11-dien kan utfores i alkalisk miljo etter fremgangsmåten beskrevet i fransk patentskrift nr. 1.380.^1<1>+.
Produktene som fåes ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen har interessante farmakologiske egenskaper.
Således har f.eks. 3-oxo-17(3-benzoyloxy-estra-I+- ,9,11-trien sterk anabolisk og androgen virkning, mens 3,17-dioxo-13(3-ethyl-gona-^^jll-trien har anaboliske egenskaper sammen med svakt androgene egenskaper og 3,17-dioxo-13p-propyl-gona-^-,9,11-trien har antiostrogene egenskaper.
Med hensyn til fremstillingen av 3 ,5-dioxo-^-, 5-seco-&9-gonenene som anvendes som utgangsmaterialer ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, vises det til norsk Utlegningsskrift nr. 134214 (soknad 39/68).
De nedenstående eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av 3~oxo-17P-benzoyloxy-estra- i+, 9, 11- trien
Trinn A: 3-rne"thyl-3-ethoxy-if-oxa-17|3-benzoyloxy-estra-5( 10) , 9( ll)- dien
Til 20 ml ethanol tilsettes under nitrogenatmosfære
20 g 3,5-dioxo-17P-benzoyloxy-<1>+,5-seco-estra-9-en fremstilt i henhold til fransk patent nr. 1.36^.556, hvoretter 0,005 g paratoluensulfonsyre tilsettes, blandingen omrores i 15 minutter ved romtemperatur, 16 ml ethylortoformiat tilsettes, blandingen omrores i 2 timer ved romtemperatur, reaksjonsblandingens pH innstilles på 8,0 ved. tilsetning av triethylamin, reaksjonsblandingen helles over i vann og ekstraheres med methylenklorid, methylenkloridekstraktene slåes sammen og den derved erholdte organiske opplosning vaskes med vann, torres og inndampes til torrhet under redusert trykk og under nitrogenatmosfære, hvorved det erholdes 25,6 g urent 3-methyl-3-ethoxy-<1>+-oxa-17P-benzoyloxy-estra-5(10),9(11)-dien som inneholder ethylortoformiat.
Denne forbindelse menes ikke å være beskrevet i litteraturen.
Trinn B: 3 , 5- dioxo- ll- brom- 17p- benzoyloxy- Lt-, 5- seco- estra- 9- en
I 200 ml dimethylformamid opploses i inert atmosfære
20 g urent 3-methyl-3-ethoxy-I+-oxa-17P-benzoyloxy-estra-5(10) , 9(11)-dien og deretter 15,5 g vannfritt natriumacetåt. I lopet av omtrent 1 time tilsettes under omroring 60 ml av en 10 vekt%'s opplosning av brom i dimethylformamid, hvoretter blandingen omrores i 15 minutter ved. romtemperatur og den erholdte suspensjon helles over i en blanding av vann, is og methylenklorid. Blandingen omrores, den organiske fase fraskilles ved dekantering og ekstraheres med methylenklorid, hvoretter methylenkloridekstraktene slåes sammen med den organiske .hovedopplusning og den erholdte organiske opplosning vaskes med vann, deretter med en vandig natriumbicarbonatopplosning og til slutt med vann. Opp-løsningen torres og inndampes til torrhet under redusert trykk og under nitrogenatmosfære, hvoretter der til det erholdte residuum tilsettes isopropylether og den erholdte utfelling f raf Utreres, hvorved det erholdes 25,6 g urent 3 ,5-dioxo-ll-brom-17p-benzoyloxy-<i>f,5-seco-estra-9-en, som anvendes i denne tilstand i det_neste trinn.
Såvidt vites er dette produkt ikke beskrevet i litteraturen.
Trinn C: 3 . 5- dioxo- 17B- benzoyloxy- i+. 5- seco- estra- 9, 11- d ien
Til 300 ml dimethylformamid tilsettes under inert atmosfære 20 g vannfritt lithiumbromid og 20 g lithiumcarbonat, hvoretter reaksjonsblandingens temperatur innstilles på 95°C og det tilsettes 25,65 g urent 3,5-dioxo-ll-brom-178-benzoyloxy-<i>+,5-seco-estra-9-en oppslemmet i 39 ml dimethylformamid. Reak-sj.onsblandingen omrores i 18 timer under inert atmosfære, hvoretter blandingens temperatur innstilles på 20°C, blandingen langsomt helles over i en blanding av vann, is og eddiksyre og deretter omrores i 30 minutter, den vandige fase ekstraheres med methylenklorid, methylenkloridekstraktene slåes sammen og den erholdte organiske opplosning vaskes med vann, deretter med en vandig natriumbicarbonatopplosning og til slutt med vann. Opplosningen torres, tilsettes langsomt MD g magnesiumsilikat og omrores deretter i 30 minutter, hvoretter magnesiumsilikatet fraskilles ved filtrering og opplosningen inndampes til torrhet under red.usert trykk og under nitrogenatmosfære. Det erholdte residuum tilsettes ethylether, blandingen omrores og tempera-turen holdes mellom 0° og +5°C i 15 timer, hvoretter den erholdte utfelling frafUtreres og torres. Det erholdes 3,98 g 3 ,5-dioxo-17p-benzoyloxy-If ,5-seco-estra-9,ll-dien med smeltepunkt 136°C. a D = -33° - 3° (c = 0,5 %, ethanol).
UV- spektret: (e thanol)
A maks <=><2>90 m,u { £= 25 k00).
Når denne forbindelse blandes med 3,5-dloxo-17B-benzoyloxy-^-,5-seco-estra-9,11-dienet fremstilt etter fremgangsmåten be.skr.evet i fransk patent nr. 1.380.<1>+1)+, nedsettes smeltepunktet ikke.
Ved. ringslutning i alkalisk miljo etter fremgangsmåten ifolge fransk patent nr. 1.3.8O. hik gir 3,5-dioxo-17B-benzoyloxy-h,5-seco-estra-9,11-dienet det i nevnte patentskrift beskrevne 3-oxo-17B-benzoyloxy-estra-l+,9,11-trien. Denne trien-forbindelse oppviser hoy anabolisk og androgen aktivitet.
Eksempel 2
Fremstilling av 3,17-dioxo-13B-ethyl-gona- U-, 9, 11- trien
Trinn A: 3_methyl-3-ethoxy-<1>+-oxa-13B-ethyl-17-oxo-gona- 5( 10). 9( ll)- dien
Til en blanding av 11,6 ml ethanol og 13,8 ml ethylortoformiat tilfores ved mellom 0° og + 5°C 11,6 g 3,5,17-trioxo-13B-ethyl-1+,5-seco-gona-9-en, hvoretter blandingen omrores i 15 minutter, 2,8 mg paratoluensulfonsyre tilsettes og den erholdte blanding omrores i 15 timer ved en temperatur mellom 0 og +5 C under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingens temperatur innstilles på 20°C, hvoretter blandingen omrores i 1 time ved 20 C, dens pH innstilles på .8,0 ved tilsetning av triethylamin, det tilsettes vann og methylenklorid, blandingen omrores, den organiske fase fraskilles ved dekantering, den vandige fase ekstraheres med methylenklorid, methylenkloridekstraktene slåes sammen med den forst fraskilte organiske fase og den erholdte methylenkloridopplosning vaskes med vann, torres og inndampes til torrhet under redusert trykk. Herved erholdes 13,^ g 3-niethyl-3-ethoxy-Li--oxa-13B-ethyl-17-oxo-gona-5(10),9(ll)-dien.
IR- spektret
Tilstedeværelse av en ketoe-runne i 1 7-sti 11 i n?en
o
Bånd ved 1653 cm~^" svarende
Tilstedeværelse av
Såvidt vites er denne forbindelse ikke beskrevet i litteraturen. 3 ,5,17-trioxo-13B-ethyl-1+, 5-seco-gona-9-ene t som benyttes som utgangsmateriåle'i dette eksempel, fremstilles på folgende måte:
Det fremstilles en kromatosvovelsyreopplosning ved
at man opploser 27,5 g kromsyre i en blanding av 60,5 ml vann og 20,6 ml vandig svovelsyreopplosning av styrke 66° Be.
I 1060 ml aceton opploses under nitrogenatmosfære
106 g urent 3,5_dioxo-13P-ethyl-17^-hydroxy-<1>+,5-seco-gona-9-en, fremstilt som beskrevet i belgisk patentskrift nr. 657.260
(det oljeaktige produkt erholdt i håe avsnitt av trinn F, etter den sure hydrolyse, men for kromatograferingen på magnesiumsilikat) hvoretter blandingen kjoles til -10°C, den ovenfor beskrevne kromatosvovelsyreopplosning tilsettes under omroring ved -10°C i lopet av 15 minutter, blandingen omrores i 1 time ved -10°C, en blanding av 53 ml vandig natriumdisulfittopp-losning av styrke 2>5° Be og 159 ml vann tilsettes ved en temperatur mellom 0° og +5°C, den erholdte blanding omrores i 15 minutter ved. en temperatur mellom 0° og +5°C, acetonet fjernes ved destillasjon und.er redusert trykk, vann tilsettes og den vandige fase ekstraheres med methylenklorid, ekstraktene slåes sammen og den erholdte organiske opplosning vaskes med vann, deretter med en vandig natriumbicarbonatopplosning og til slutt med vann.
Den organiske opplosning torres og inndampes til torrhet under redusert trykk, hvorved det erholdes 98 g urent produkt.
Dette urene produkt kromatograferes på magnesiumsilikat. Ved. eluering med methylenklorid erholdes en fraksjon som etter blanding med en blanding av ethylether og isopropylether gir et forste utbytte på 27,5 g (smeltepunkt 85 - 86°C). Elueringen fortsettes med methylenklorid inneholdende 0,5 % methanol, den erholdte opplosning slåes sammen med ethermoder-luten fra forste rensningstrinn, det hele inndampes til torrhet og det erholdte residuum kromatograferes på magnesiumsilikat, idet man forst eluerer med en blanding av benzen og cyclohexan (1:2) for å eliminere en oljeaktig fraksjon, og deretter med methylenklorid inneholdende 1 % methanol, hvilket gir en annen fraksjon som, når den renses ved omroring i ether, gir et ytterligere utbytte på 7,3 g (smeltepunkt 85 - 86°C). Ved å fortsette elueringen med methylenklorid erholdes en tredje fraksjon som etter rensning ved krystallisasjon i ether gir et tredje utbytte på 13,66 g (smeltepunkt 85 - 86°C).
Det erholdes således totalt hQ, k6 g 3,5,17-trioxo-136-ethyl-^-,5-seco-gona-9-en med smeltepunkt 85 - 86°C.
[a]<2>,<0> = +21° - 1° (c = 1,1 %, methanol).
UV- spektret (ethanol)
X maks ved 2h8 ' 2h9 m/u = (£ = lk 700}'
Såvidt vites er denne forbindelse ikke beskrevet i litteraturen.
Trinn B: 3 . 5. 17- trioxo- 13B- ethyl- i+, 5- seco- gona- 9- ll- dien
I en blanding av 38 ml dimethylformamid og 0,8 ml vann opploses under inert atmosfære 13 A g 3-me"thyl-3-ethoxy-1+-oxa-13B-ethyl-17-oxo-gona-5(10),9(ll)-dien, hvoretter det ved en temperatur mellom 0° og +5°C tilfores N-bromsuccinimld
(6,<*>+ g) inntil et lite overskudd av brom kan påvises med test-papir inneholdende jodert stivelse. Blandingen omrores i ytterligere 15 minutter ved en temperatur mellom 0 o og +5 0C. Det erholdte 3 ,5,17-trioxo-ll-brom-13p-ethyl-If,5-seco-gona-9-en isoleres ikke fra reaksjonsblandingen. Det tilsettes 6,33 g lithiumcarbonat og 3,16 g lithiumbromid, hvoretter reaksjonsblandingens temperatur bringes til 95°C i lopet av ca. 3'^ minutter. Blandingen omrores deretter ved 95°C under inert atmosfære i 3 timer. Beaksjonsblandingen kjoles til 20UC, og den helles langsomt over i en blanding av vann, is og eddiksyre. Den erholdte utfeining ekstraheres med methylenklorid. Methylenkloridekstraktene slåes sammen og den erholdte organiske opplosning vaskes med vann og torres. Til den erholdte opplosning tilsettes langsomt under omroring 25 g magnesiumsilikat, hvoretter blandingen omrores i 15 minutter, magnesiumsilikatet fraskilles ved filtrering og filtratet inndampes til torrhet under redusert trykk og under nitrogenatmosfære. Det erholdte residuum tilsettes ethylether. Blandingen oppvarmes inntil man får tilbakelop og kjoles deretter til en temperatur mellom 0° og +5°C. Den erholdte utfelning frafiltreres. Det erholdes 6,95 g 3 ,5,17-trioxo-13p-ethyl-Lt-,5-seco-gona-9,ll-dien med smeltepunkt 128°C.
En prove av dette produkt renses ved krystallisasjon i methanol. Smeltepunkt 129 - 130°C. [a]D = -6^° ± 1,5°
(c = 1 %, methanol).
Analyse: ci^ 2h°2, = 300>38
Beregnet: C % 75,96 H % 8,05
Funnet: 75,8 8,1
UV- spektret: (ethanol)
A maks ved 29° m/U (£= 23 800)
Såvidt vites er hverken 3,5,17-trioxo-ll-brom-13B-ethyl-<!>+,5-seco-gona-9-en eller 3 ,5,17-"trioxo-138-ethyl-^,5-gona-9,11-d.ien beskrevet i litteraturen.
Trinn C: 3 . 17- dioxo- 13B- ethyl- gona- V, 9., ll- trien
I 8 ml methanolisk kaliumhydroxydopplosning inneholdende 5 g kaliumhydroxyd pr. 100 ml, som på forhånd er be-fridd for oxygen ved gjennombobling av inert gass, tilfores under inert atmosfære 1 g 3,5,17-trioxo-13B-ethyl-!+,5-seco-gona-9,ll-dien, hvoretter blandingen omrores i 1 time og 30 minutter ved 25 - 30°C og deretter nøytraliseres ved tilsetning av eddiksyre, reaksjonsblandingen helles over i en blanding av vann og is og den erholdte utfeining frafUtreres, vaskes og torres, hvorved, det oppnås 0,89 g 3,17-dioxo-13B-ethyl-gona-^-,9,11-trien med smeltepunkt 1<!>+0°C. (alp = +200° - 3,5°
(c = 0,5 %, kloroform).
En prove av dette produkt renses ved. krystallisasjon i ethanol. Smeltepunkt lk- 5°C. £aj <2>0 = +202° (c = 0,5^ %, kloroform) .
UV- spektret: (ethanol)
A maks ved 339 m/u (£ = 29 55<0>).
Dette produkt er identisk med det som fremstilles i henhold til belgisk patent nr. 67^.178.
Eksempel 3
Fremstilling av 3 . 17- dioxo- 13B- propyl- gona-^ . 9, 11- trien Trinn A: . 3-methyl-3-ethoxy-Li--oxa-13B-propyl-17-oxo-gona-5( 10), 9( ll)- dien
Når man går frem som beskrevet i eksempel 2, trinn A, under anvendelse av 3,5,17-trioxo-13B-propyl-^f,5-seco-gona-9-en som utgangsmateriale fåes 3-methyl-3-ethoxy-l+-oxa-l3B-propyl-17-oxo-gona-5(10),9(ll)-dien.
IR- spektret
Tilstedeværelse av en ketogruppe i 16-stillingen
Bånd. ved. 1653 cm ^ svarende til /C=C-0
Tilstedeværelse av >C-O-C
Såvidt vites er denne forbindelse ikke beskrevet i litteraturen.
Det som utgangsmateriale anvendte 3,5,17-trioxo-13B-propyl-if,5-seco-gona~9-en fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, trinn A, under anvendelse som utgangsmateriale av det i belgisk patentskrift nr. 657-260 beskrevne 3 ,5-dioxo-13B-propyl-17B-hydroxy-^f, 5-seco-gona-9-en. 3 ,5,17-trioxo-13B-propyl-l+,5-seco-gona-9-enet smelter ved 109°C} jo]<20> = +31° 2° (c = 0,5 %, methanol).
Såvidt vites er denne forbindelse ikke beskrevet i litteraturen.
Trinn B: 3 . 17- dioxo- 13B- propyl- gona- i+. 9. 11- trien
Ved. at man går frem som beskrevet i eksempel 2, trinn A, fåes ved anvendelse som utgangsmateriale av 3-me"thyl-3-ethoxy-lf-oxa-13B-propyl-17-oxo-gona-5(10) ,9<ll)-dien forst, ved selektiv-bromering i 11-stillingen, 3 , 5,17-trioxo-ll-brom-13B-propyl-Li-,5-seco-gona-9-en og deretter ved debromhydrering ved hjelp av et basisk middel 3,5,17-trioxo-13B-propyl-1+,5-seco-gona-9,11-dien. Smeltepunkt: 89°0, a ^ -59°5 - 1°5
(c =0,95%, methanol).
Såvist vites er 3 ,5?17-"trioxo-ll-brom-13B-<p>rop<y>l-^,5-seco-gona-9-en og 3 ,5,17-trioxo-13B-propyl-1+,5-seco-gona-9,ll-
dien ikke beskrevet i litteraturen.
Idet man så går frem som beskrevet i eksempel 2, ■
trinn C, fåes ved. anvendelse som utgangsmateriale av 3 ,5,.17-trioxo-13B-propyl-1+,5-seco-gona-9,ll-dien forbindelsen 3,17-dioxo-13B-propyl-gona-Li-,9,ll-trien. Smeltepunkt: 125°C.
ØD° +2^° 3° (C = 1 metnano1)-
Dette produkt er identisk med det produkt som er
beskrevet i belgisk patentskrift nr. 66^.389.
Claims (1)
- Fremgangsmåte ved fremstilling av 3-oxo-gona-<l>+,9,ll-trien-steroider av den generelle formel:hvor R betegner lavere alkyl, R2, R , R^_ og R^ betegner hydrogen eller lavere alkyl, og Y betegner hvor R^ er hydrogen, lavere alkanoyl eller benzoyl, karakterisert ved. at et 3,5-dioxo-^-,5-seco-A9-gonen av den generelle formel: hvor R, R2, R^, R^, R^ og Y har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et lavere-alkyl-ortoformiat av den generelle formel: hvor R-^ betegner lavere alkyl, i nærvær av et surt middel, at det erholdte 3-methyl-3-alkoxy-Li--oxa-gona-5(10) ,9(11) -dien-steroid av den generelle formel: hvor R, , R2, R^ ? R^? Rc; °g Y har de ovenfor angitte betyd ninger, bromeres selektivt i 11-stillingen, hvorved det erholdes et 3?5-dioxo-ll-brom-^,5-seco-gona-9-en-steroid av den generelle formel: hvor R, R2, j rl,.? r^°§ Y nar ds ovenfor angitte betydninger, og at denne forbindelse dehydrobromeres, hvorved fåes det tilsvarende 3j 5- åloxo- h,5-seco-gona-9,11-dien av den generelle formel: hvor R, R2, R^, R^j rc- og Y har de ovenfor angitte betydninger, som så ringsluttes i alkalisk miljo til det onskede 3-oxo-gona-V,9,ll-trien.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR90264A FR1526961A (fr) | 1967-01-06 | 1967-01-06 | Nouveaux 4-oxa stéroïdes et procédé de préparation |
| FR90265A FR1526962A (fr) | 1967-01-06 | 1967-01-06 | Nouveau procédé de préparation d'un composé gonatriénique et produits en résultant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO134213B true NO134213B (no) | 1976-05-24 |
| NO134213C NO134213C (no) | 1976-09-01 |
Family
ID=26174488
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO6839A NO134214C (no) | 1967-01-06 | 1968-01-05 | |
| NO69153A NO134213C (no) | 1967-01-06 | 1969-01-15 | |
| NO69154A NO134159C (no) | 1967-01-06 | 1969-01-15 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO6839A NO134214C (no) | 1967-01-06 | 1968-01-05 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO69154A NO134159C (no) | 1967-01-06 | 1969-01-15 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3499913A (no) |
| AT (4) | AT283610B (no) |
| BE (1) | BE708997A (no) |
| CH (1) | CH483452A (no) |
| DE (1) | DE1668641C3 (no) |
| DK (3) | DK135630B (no) |
| ES (2) | ES348970A1 (no) |
| FR (2) | FR1526962A (no) |
| GB (3) | GB1206818A (no) |
| IL (3) | IL38446A (no) |
| NL (1) | NL6800211A (no) |
| NO (3) | NO134214C (no) |
| SE (1) | SE328882B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU201091B (en) | 1985-12-26 | 1990-09-28 | Mitsubishi Chem Ind | Process for producing gonatriene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| US5206415A (en) * | 1991-12-20 | 1993-04-27 | Washington University | Tricyclic steroid analogs |
| US5434274A (en) * | 1991-12-20 | 1995-07-18 | Washington University | Benz(epsilon)indene compounds |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3138617A (en) * | 1959-08-27 | 1964-06-23 | Roussel Uclaf | Processes for the production of 19-nor-delta4-[9beta], [10alpha]-androstenes and intermediates |
| FR1366725A (fr) * | 1961-01-31 | 1964-07-17 | Roussel Uclaf | Nouveaux oxa-stéroïdes, leur préparation et leur utilisation en synthèse stéroïdienne |
| US3085098A (en) * | 1960-07-29 | 1963-04-09 | Roussel Uclaf | Process for the preparation of 17beta-oxy-genated-delta4, 9(10)-estradiene-3-one |
| US3102145A (en) * | 1961-06-28 | 1963-08-27 | Roussel Uclaf | Intermediate in the preparation of 19-nor-progesterone |
| FR1305992A (fr) * | 1961-07-21 | 1962-10-13 | Roussel Uclaf | Procédé de préparation de certains 19-nor stéroïdes et produits utilisés dans ce procédé |
| BE657262A (no) * | 1962-03-06 | |||
| US3422121A (en) * | 1965-08-13 | 1969-01-14 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of 13-lower alkyl-gona-4,8(14),9-triene-3,17-dione |
-
1967
- 1967-01-06 FR FR90265A patent/FR1526962A/fr not_active Expired
- 1967-01-06 FR FR90264A patent/FR1526961A/fr not_active Expired
- 1967-12-18 IL IL38446A patent/IL38446A/en unknown
- 1967-12-18 IL IL29150A patent/IL29150A/en unknown
- 1967-12-18 IL IL38246A patent/IL38246A/xx unknown
- 1967-12-22 CH CH1810067A patent/CH483452A/fr not_active IP Right Cessation
-
1968
- 1968-01-03 US US695364A patent/US3499913A/en not_active Expired - Lifetime
- 1968-01-05 DK DK3568AA patent/DK135630B/da not_active IP Right Cessation
- 1968-01-05 AT AT15168A patent/AT283610B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-01-05 BE BE708997D patent/BE708997A/xx not_active IP Right Cessation
- 1968-01-05 ES ES348970A patent/ES348970A1/es not_active Expired
- 1968-01-05 DE DE1668641A patent/DE1668641C3/de not_active Expired
- 1968-01-05 NL NL6800211A patent/NL6800211A/xx unknown
- 1968-01-05 AT AT1123868A patent/AT281318B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-01-05 ES ES348969A patent/ES348969A1/es not_active Expired
- 1968-01-05 AT AT1123668A patent/AT287933B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-01-05 SE SE00149/68A patent/SE328882B/xx unknown
- 1968-01-05 NO NO6839A patent/NO134214C/no unknown
- 1968-01-05 AT AT1123768A patent/AT284353B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-01-08 GB GB6774/70A patent/GB1206818A/en not_active Expired
- 1968-01-08 GB GB6773/70A patent/GB1206817A/en not_active Expired
- 1968-01-08 GB GB995/68A patent/GB1206816A/en not_active Expired
-
1969
- 1969-01-15 NO NO69153A patent/NO134213C/no unknown
- 1969-01-15 NO NO69154A patent/NO134159C/no unknown
-
1970
- 1970-12-14 DK DK632870AA patent/DK126936B/da not_active IP Right Cessation
- 1970-12-14 DK DK632970AA patent/DK130307B/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE328882B (no) | 1970-09-28 |
| IL29150A (en) | 1972-09-28 |
| FR1526962A (fr) | 1968-05-31 |
| NL6800211A (no) | 1968-07-08 |
| GB1206817A (en) | 1970-09-30 |
| NO134213C (no) | 1976-09-01 |
| NO134214C (no) | 1976-09-01 |
| DE1668641A1 (de) | 1972-03-02 |
| IL38246A (en) | 1972-10-29 |
| CH483452A (fr) | 1969-12-31 |
| ES348969A1 (es) | 1969-03-16 |
| DE1793691B2 (de) | 1976-05-13 |
| AT284353B (de) | 1970-09-10 |
| GB1206818A (en) | 1970-09-30 |
| AT287933B (de) | 1971-02-10 |
| FR1526961A (fr) | 1968-05-31 |
| US3499913A (en) | 1970-03-10 |
| DE1668641C3 (de) | 1975-03-20 |
| DK126936B (da) | 1973-09-03 |
| NO134159B (no) | 1976-05-18 |
| AT281318B (de) | 1970-05-11 |
| ES348970A1 (es) | 1969-08-16 |
| NO134159C (no) | 1976-08-25 |
| IL38446A (en) | 1972-12-29 |
| DK135630B (da) | 1977-05-31 |
| AT283610B (de) | 1970-08-10 |
| DK135630C (no) | 1977-10-31 |
| DE1793691A1 (de) | 1972-07-27 |
| NO134214B (no) | 1976-05-24 |
| DK130307B (da) | 1975-02-03 |
| BE708997A (no) | 1968-07-05 |
| DE1668641B2 (de) | 1974-08-08 |
| GB1206816A (en) | 1970-09-30 |
| DK130307C (no) | 1975-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Micheli et al. | Total syntheses of optically active 19-nor steroids.(+)-Estr-4-ene-3, 17-dione and (+)-13. beta.-ethylgon-4-ene-3, 17-dione | |
| NO129797B (no) | ||
| NO157566B (no) | Fremgangsmaate ved utskillelse av fettsyreestere fra en tilfoerselsblanding omfattende fettsyreestere og kolofoniumsyreestere. | |
| US2340388A (en) | Steroid compounds and a process of producing the same | |
| Barkley et al. | Studies in Steroid Total Synthesis. II. Correlation of Optically Active Bicyclic Intermediates with Natural Steroids1 | |
| US3158619A (en) | Certain sulfur-containing ortho-fused polycyclic pyrazole derivatives | |
| NO141826B (no) | Brannslukningsutstyr. | |
| NO143159B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av metylmetakrylat-alkylakrylatkopolymerer. | |
| NO134213B (no) | ||
| Johnson et al. | Steroid Total Synthesis—Hydrochrysene Approach. VIII. 1 dl-3β, 11β-Dihydroxyandrostane-17-one | |
| Tsuda et al. | Cholesterol and related compounds. V. Synthesis of aza-D-homosteroids | |
| Miyamoto et al. | Synthetic studies on vitamin D analogues VI. A new synthesis of 25-hydroxycholesterol from lithocholic acid | |
| US2855413A (en) | 16-haloestradiol esters and ethers | |
| Chamberlin et al. | 9 (11)-Dehydro Cortical Steroids. Synthesis of 9 (11)-Anhydro-17α-hydroxycorticosterone Acetate and 9 (11)-Anhydrocorticosterone Acetate | |
| GB1572970A (en) | Cholestadiene intermediates for vitamin synthesis | |
| US3133940A (en) | Process for the separation of delta-1, 4-3-keto steroid compounds from mixtures thereof with other 3-keto steroids | |
| NO773381L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av nye steroidforbindelser med 19-plassert oksygenfunksjon | |
| US3072646A (en) | Novel 6-chloro-17alpha-haloethynyl-19-norandrostadienes and processes | |
| SU1124886A3 (ru) | Способ получени хинолонов | |
| DE1203262B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-5alpha-(oder-beta)-pregna-9(11), 16-dien-20-o. dessen 3-Acylaten | |
| NO134990B (no) | ||
| Edwards et al. | Deamination of two steroidal α-aminoketones | |
| NO124688B (no) | ||
| US3492292A (en) | 20-spirox-4,6-dien-3-one aldosterone inhibitors | |
| NO116143B (no) |