NO133209B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO133209B
NO133209B NO168085A NO16808567A NO133209B NO 133209 B NO133209 B NO 133209B NO 168085 A NO168085 A NO 168085A NO 16808567 A NO16808567 A NO 16808567A NO 133209 B NO133209 B NO 133209B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
formula
lactone
solution
methyl
Prior art date
Application number
NO168085A
Other languages
English (en)
Other versions
NO133209C (no
Inventor
W R Fried
T G Sprague
Original Assignee
North American Aviation Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by North American Aviation Inc filed Critical North American Aviation Inc
Publication of NO133209B publication Critical patent/NO133209B/no
Publication of NO133209C publication Critical patent/NO133209C/no

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01S—RADIO DIRECTION-FINDING; RADIO NAVIGATION; DETERMINING DISTANCE OR VELOCITY BY USE OF RADIO WAVES; LOCATING OR PRESENCE-DETECTING BY USE OF THE REFLECTION OR RERADIATION OF RADIO WAVES; ANALOGOUS ARRANGEMENTS USING OTHER WAVES
    • G01S13/00—Systems using the reflection or reradiation of radio waves, e.g. radar systems; Analogous systems using reflection or reradiation of waves whose nature or wavelength is irrelevant or unspecified
    • G01S13/02—Systems using reflection of radio waves, e.g. primary radar systems; Analogous systems
    • G01S13/50—Systems of measurement based on relative movement of target
    • G01S13/52—Discriminating between fixed and moving objects or between objects moving at different speeds
    • G01S13/522—Discriminating between fixed and moving objects or between objects moving at different speeds using transmissions of interrupted pulse modulated waves
    • G01S13/524—Discriminating between fixed and moving objects or between objects moving at different speeds using transmissions of interrupted pulse modulated waves based upon the phase or frequency shift resulting from movement of objects, with reference to the transmitted signals, e.g. coherent MTi
    • G01S13/526—Discriminating between fixed and moving objects or between objects moving at different speeds using transmissions of interrupted pulse modulated waves based upon the phase or frequency shift resulting from movement of objects, with reference to the transmitted signals, e.g. coherent MTi performing filtering on the whole spectrum without loss of range information, e.g. using delay line cancellers or comb filters
    • G01S13/528—Discriminating between fixed and moving objects or between objects moving at different speeds using transmissions of interrupted pulse modulated waves based upon the phase or frequency shift resulting from movement of objects, with reference to the transmitted signals, e.g. coherent MTi performing filtering on the whole spectrum without loss of range information, e.g. using delay line cancellers or comb filters with elimination of blind speeds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01S—RADIO DIRECTION-FINDING; RADIO NAVIGATION; DETERMINING DISTANCE OR VELOCITY BY USE OF RADIO WAVES; LOCATING OR PRESENCE-DETECTING BY USE OF THE REFLECTION OR RERADIATION OF RADIO WAVES; ANALOGOUS ARRANGEMENTS USING OTHER WAVES
    • G01S13/00—Systems using the reflection or reradiation of radio waves, e.g. radar systems; Analogous systems using reflection or reradiation of waves whose nature or wavelength is irrelevant or unspecified
    • G01S13/02—Systems using reflection of radio waves, e.g. primary radar systems; Analogous systems
    • G01S13/50—Systems of measurement based on relative movement of target
    • G01S13/52—Discriminating between fixed and moving objects or between objects moving at different speeds
    • G01S13/522—Discriminating between fixed and moving objects or between objects moving at different speeds using transmissions of interrupted pulse modulated waves
    • G01S13/524—Discriminating between fixed and moving objects or between objects moving at different speeds using transmissions of interrupted pulse modulated waves based upon the phase or frequency shift resulting from movement of objects, with reference to the transmitted signals, e.g. coherent MTi
    • G01S13/5242—Discriminating between fixed and moving objects or between objects moving at different speeds using transmissions of interrupted pulse modulated waves based upon the phase or frequency shift resulting from movement of objects, with reference to the transmitted signals, e.g. coherent MTi with means for platform motion or scan motion compensation, e.g. airborne MTI
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01S—RADIO DIRECTION-FINDING; RADIO NAVIGATION; DETERMINING DISTANCE OR VELOCITY BY USE OF RADIO WAVES; LOCATING OR PRESENCE-DETECTING BY USE OF THE REFLECTION OR RERADIATION OF RADIO WAVES; ANALOGOUS ARRANGEMENTS USING OTHER WAVES
    • G01S13/00—Systems using the reflection or reradiation of radio waves, e.g. radar systems; Analogous systems using reflection or reradiation of waves whose nature or wavelength is irrelevant or unspecified
    • G01S13/02—Systems using reflection of radio waves, e.g. primary radar systems; Analogous systems
    • G01S13/50—Systems of measurement based on relative movement of target
    • G01S13/58—Velocity or trajectory determination systems; Sense-of-movement determination systems
    • G01S13/64—Velocity measuring systems using range gates

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Radar, Positioning & Navigation (AREA)
  • Remote Sensing (AREA)
  • Computer Networks & Wireless Communication (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Radar Systems Or Details Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av tidligere ukjente reserpinlignende forbindelser.
Det har vist seg at det er mulig å komme frem til tidligere ukjente reserpin-
lignende forbindelser med den alminnelige formel I
hvor Ri og Ra betyr lavere alkylgrupper, R21 en lavere alkoksygruppe og R4 en acetyl-, pivaloyl-, 3, 4, 5-trimetoksybenzoyl- eller karbetoksy-syringoyl-rest, ved at et bromketon med formel II hvor Ri har samme betydning som ovenfor, underkastes påvirkning av sinkstøv i nærvær av acetanhydrid, at den dannete bicykliske, umettete ketosyre med formel III eventuelt etter på kjent måte å være skilt i de enhetlige optiske antipoder, påvirkes med perjodsyre eller natriumperjodat i nærvær av katalytiske mengder osmiumtetroksyd, at den dannete aldehyddikarbon-syre forestres, at diesteren kondenseres med et substituert tryptamin med den alminnelige formel IV Hvor substituentene R2 og Rn har samme betydning som ovenfor, at den dannete Schiff-base reduseres og forsåpes, hvorunder det dannes et tetracyklisk laktam med formel V hvor substituentene Ri, R^ og Ra har samme betydning som ovenfor, at dette laktam laktoniseres på kjent måte, at det dannete lakton med formel VI cykleres med fosforoksyklorid og behandles deretter med ammoniakkoppløsning, at det oppnådde 3-dehydrolakton med formel VII
reduseres hvorunder det oppstår et substituert isodeserpidsyre-lakton med formel
VIII
at dette lakton omlagres på kjent måte til det tilsvarende substituerte deserpidsyre-lakton med formel IX
at dette lakton ved metanolyse overføres til en substituert deserpidsyre-metylester og den dannete hydroksyester ved forestring med et reaksjonsdyktig derivat av eddik-, pivalin-,3,4,5-trimetoksybenzoe- eller karbetoksy-syringasyre overføres til de ønskete reserpinlignende forbindelser med formel I.
Reserpin(formel I: Ri = OHa, Ra = OOH:i i stilling 11, R:i = H og Ri = 3,4,5-trimetoksy-benzoyl) utgjør, ved siden av ajmalin, som lenge har vært kjent, hoved-alkaloidet av Rauwolfiaartene, mens deserpidin (formelen I: Ri = CH.i, R> og Rs = H, Rt = 3,4,5-trimetoksy-benzoyl) og rescinnamin (formel I: R, = CH.i, Rl> = OCH3 i stilling 11, R:i = H og R4 = 3,4,5-trimetoksy-cinnamaoyl) er to av de tallrike side-alkaloider som forekommer blandt denne slags apocynaceer.
Reserpin, deserpidin og rescinnamin har i de siste år fått en stor terapeutisk betydning, da de på grunn av sine blod-trykksenkende og psykisk beroligende egenskaper tillater en vellykket behandling av hypertoni og psykiske forstyrrelser. Dog har disse alkaloider ikke sjelden sidevirkninger som delvis er ubehagelige og mange ganger kan gjøre det nødvendig å avbryte behandlingen. Oftest opptrer psykisk de-presjon, tretthet, for sterk mavesurhet, di-arre, dyspone eller atsma, ødem (antidiu-retisk virkning), mange ganger peptiske bylder, parkinsonisme, grand malanfall [H. A. Schroeder og H. M. Perry, J. Amer. Med. Assoc. 159, 839 (1955); redaksjonelt i Brit. Med. J. 1955 II, 1378].
Det ville derfor være ønskelig å dispo-nere forbindelser med lignende virkning, som underbibehold av de terapeutisk ver-difulle egenskaper ikke, eller bare i nedsatt grad har sidevirkningen ved de naturlige alkaloider.
Ved hjelp av foreliggende fremgangsmåte er det nu rykkedes å komme frem til forbindelser med den angitte formel I, som utmerker seg ved en overlegen virke-måte overfor de hittil kjente alkaloider av Rauwolfia-artene og overfor alle kjente reserpinlignende forbindelser. Ved lav gif-tighet virker de utpreget sedativt og blod-trykksenkende, idet noen derivater i sin virkning vesentlig overtreffer reserpin. De har videre en spesielt lang virkningsvarig-het: Således varer f. eks. virkningen av (-), (d)-6-metyl-reserpin dobbelt så lenge som virkningen av reserpin. Herunder utgjør den virksomme dose dog bare en brøkdel av den som er nødvendig for Rauwolfia-alkaloidene for å oppnå samme farmako-dynamiske virkninger. For den terapeutiske anvendelse av de nye derivater er det også spesielt viktig at de har praktisk talt ingen ikke ønskete sidevirkninger.
De nye forbindelser med formel I som i henhold til oppfinnelsen fremstilles helt syntetisk, skiller seg ført og fremst fra alle tidligere kjente Rauwolfia-alkaloider i kje-misk henseende ved tilstedeværelsen av en alkylsubstituent i stilling 6 i Yohimban-strukturen. En lignende substituering på dette sted er tidligere aldri funnet i kje-mien.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen blir fortrinnsvis utført på følgende måte: 1 del bromketon med formel II, fremstillet slik som angitt i J. Am. Chem. Soc. 78, 2023 (1956), suspenderes i den 25 ganger så store mengde acetanhydrid og røres ved svakt forhøyet temperatur i noen minutter med en del sinkstøv, hvorunder bromketo-net går i oppløsning og den bicykliske, umettete acetoksy-ketosyre med formel III oppnås som reaksjonsprodukt. Acetoksysyrene III inneholder allerede 5 av de 6 asymmetrisentre som forekommer i reserpin, deserpidin og rescinnamin og kan lett og kvantitativt spaltes i de optiske antipoder over saltet med en passende asym-metrisk base, f. eks. stryknin.
Ved oksydering av acetoksysyrene III med perjodsyre eller natriumperjodat i nærvær av bare katalytiske mengder osmiumtetroksyd dannes over diolene de tilsvarende aldehyd-dikarbonsyrer, som direkte overføres til dimetylestrene med diazom-etan og kondenseres med tryptaminkom-ponenten IV. Ved å redusere de dannete Schiff-baser med natriumborhydrid og å forsåpe reduksjonsproduktet med metano-lisk natronlut oppnås de tetracykliske lak-tamer med formel V.
Hvis nu laktamene V oppvarmes med acetanhydrid og natriumacetat, inntrer det laktonisering under dannelsen av lakton-laktamer med formel VI. Disse blir cyklisert med fosforoksyklorid og etterfølgende am-moniakkbehandling til substituerte 3-dehydro-deserpid-syrelaktoner VII, som lett kan isoleres, som regel i krystallinsk form og renses. De tidligere ukjente 3-dehydro-laktoner VII blir redusert på i og for seg kjent måte, f. eks. med natriumborhydrid eller katalytisk aktivisert hydrogen til substituerte iso-deserpidsyre-laktoner med formel VIII.
Hvis de substituerte iso-deserpidsyre-laktoner VIII oppløses i f. eks. xylol og ko-kes med pivalinsyre, inntrer omlagring til substituerte deserpidsyre-laktoner IX, som ved metanolyse, f. eks. ved oppvarming med tilbakeløp med natriummetylat og metanol, gir de tilsvarende substituerte deserpidsyre-metylestre. Ved acylering med en passende karbonsyre, f. eks. ved behandling med syrekloridet i pyridin, oppnås de ønskete substituerte reserpinlignende forbindelser med formel I.
De tryptaminer med formel IV som be-nyttes som utgangsmaterial kan fremstilles etter en av de kjente fremgangsmåter for tryptaminsyntesen. i foreliggende tilfelle anvendes eksempelvis fremgangsmåten over en Mannich-base slik som angitt av Fischer.
1) 6-metoksy-|3-metyl-tryptamin.
a) Over Mannich-base: Kondenserin-gen av 6-metoksy-indol med acetaldehyd og
ispropylamin som angitt av H. R. Snyder og B. iS. Matteson [J. Am. chem. Soc. 79, 2217 (1957)] fører til 3-(l'-isopropylamin-etyl-)-6-metoksy-indol (smp. 112—114°). Etter J. Thesing og F. Schiilde [Ber. dtsch. chem. Ges. 85, 324 (1952)] blir dette over-ført f. eks. med metyljodid, til den kvartære forbindelse og denne overført med natriumcyanid til 3-(l'-cyan-etyl)-6-metoksy -indol (kp 170—175°/0,001 mm Hg), som hydreres katalytisk til 6-metoksy-|3- metyl-tryptamin; surt tartrat: smp. 184—186".
b) Som angitt av Fischer: Etter den forskrift som er gitt av E. Spath og E. Le-derer (Ber. dtsch., chem. Ges. 63, 120
(1930)] blir (3-brom-butyraldehyd-dietyl-acetal overført med natriumcyanid i etyl-englykol til (3-cyan-butyraldehyd-dietylace-tal (kp. 118—122°/45 mm Hg) og dette hy-drert katalytisk til p-metyl-Y-amino-butyr-aldehyd-dietylacetal (kp. 106—109°/20 mm Hg). Dette blir overført til 6-metoksy-y-metyl-tryptamin med 3-metoksy-fenylhydrazin i nærvær av sinkklorid; surt tartrat: smp. 184—186°.
2) 6-etoksy-p-metyl-tryptamin.
På lignende måte som i 1) b) blir det av 3-etoksy-fenylhydrazin og |3-metyl-y-amino-butyraldehyd-dietylacetal (kp. 106— 109°/20 mm Hg) dannet 6-etoksy-p-metyl-tryptamin; surt tartrat med D-vinsyre: smp. 183—186°. 3) 6-metoksy-p-isopropyl-tryptamin.
Kondensering som il) a) av 6-metoksy-indol med isobutyr-aldehyd og isopro-pylamin fører til 3-(l'-isopropylamin-2'-metyl-propyl) -6-metoksy-indol (smp. 78— 80°). Dette blir kvartærisert, f. eks. ved behandling med metylj odid, den kvartære forbindelse overføres med natriumcyanid til 3-(l'-cyan-2'-metyl-propyl) 6-metoksy-indol (gulaktig olje; Keller-farvereaksjon intenst blågrønn) og dette hydreres katalytisk til 6-metoksy-p-isopropyltryptamin; smp. 93—95°.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen muliggjør totalsyntese i teknisk må-lestokk av 6-alkylsubstituerte reserpinlignende forbindelser. De hittil ukjente forbindelser som er fremstillet etter fremgangsmåten skal innføres i terapien som fri baser eller i form av sine salter med anor-ganiske eller organiske syrer.
I de eksempler som nu skal gis på hvor-ledes fremgangsmåten kan utføres er alle temperaturer angitt i celsiusgrader. Smel-tepunktene er korrigert.
Eksempel 1: 6- metyl- reserpin.
1. l, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10- oktahydro- 2- metoksy-3- acetoksy- 7- okso- l- naftosyre.
200 g dekahydro-2-metoksy-3,5-oksido-6-brom-7-okso-8-oksy-l-naftasyrelakton (formel II: Ri = CHa) med smp. 165—167°
(fremstilling: smlgn. J. Am. Chem. Soc. 78, 2023 (1956) ble oppslemmet i 5000 cm<3 >eddiksyreanhydrid og ved en temperatur på 40° og under kraftig røring blandet med 200 g sinkstøv, hvorunder reaksjonskaret straks etter tilsettingen av sinkstøvet ble kjølet utenfra med isvann. Tross denne kjø-ling steg temperaturen i oppløsningen i lø-pet av 2y2 min, fra 40 til 59° for deretter å synke raskt igjen. Etter en reaksjonsva-righet på tilsammen 5 min. ble det foretatt filtrering fra sinkstøvet, filtratet ble inndampet i vannstrålepumpe ved 70—80°, resten oppløst i 250 cm3 aceton og 400 cm<:i >vann. Oppløsningen fikk stå i flere timer ved romtemperatur for å forsåpe de dannete blandete anhydrider og ble deretter fortynnet med 200 cm<3> vann og trukket ut tre ganger med kloroform. Etter at oppløs-
ningen var tørket over natriumsulfat etter-lot den ved inndamping en delvis krystallisert rest som fra aceton/eter ga 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10-oktahydro-2-metoksy-3-acetoksy-7-okso-l-naftasyre (formel III: Ri = CH0 med smp. 210-^215°.
II. (-), ( d, l)- oksysyrelaktam ( formel
V : R, = OCH:„ Æ, og Ra = CHa)
(Betegnelsen (d, 1) refererer seg til
racemisk 6-metoksy-p-metyl-tryptamin)
a) Spalting i de optiske antipoder.
62 g racemisk acetoksysyre (formel III: R, = CHa og 73 g stryknin ble oppløst i 2 liter metanol, den klare oppløsning ble inndampet til det halve, hvoretter det ved av-kjøling krystalliseres ut 50 g stryknin-salt av (-)-acetoksysyren i prismer med smp. 240—241°, [a]n = — 122° (c = 0,2 i etanol). Ved konsentrering av moderluten ble det oppnådd ytterligere 11,5 g av saltet med samme renhet. I moderluten ble strykninsaltet av ( + )-acetoksysyren tilbake.
For å oppnå den fri (-)-acetoksysyre ble de oppnådde 61,5 g strykninsalt oppslemmet i 200 cm<3> vann og under iskjøling blandet med 80 cm3 2-n.-ammoniakk. Det ble foretatt røring i 5 min. ved 0°, filtrering fra utskilt stryknin, filtratet ble blandet med saltsyre til kongosur reaksjon og ekstrahert flere ganger med eddikester. Ed-dikesterekstrakten ble tørket over natriumsulfat, inndampet til tørr tilstand og resten omkrystallisert fra metanol, hvoretter (-)-acetoksysyren (formel III: Ri = CHa) ble oppnådd i sterkt lysbrytende plater med smp. 223—225°, [a]D = —219° (c = 0,2 i etanol).
Fra moderluten for strykninsaltet av
(-)-acetoksysyren ble det ved inndamping oppnådd strykninsaltet av ( + )-acetoksysyren som farveløs harpiks. Det ble opp-løst i 200 cm3 vann, oppløsningen ble blandet med 80 cm<3> 2-n.ammoniakkoppløsning under iskjøling, det ble filtrert fra utskilt stryknin og ( + )-acetoksysyren (formel III: Ri = CHa) ble isolert slik som beskrevet for (-)-acetoksysyren. Etter en gangs om-krystalllsering fra metanol ble det oppnådd plater med smp. 222—224°, [a]n = + 217°
(c = 0,2 i etanol).
b) Oksydering av ( 1)- acetoksysyren, kondensering med ( d, l)- 6- metoksy- fi- metyl- tryptamin, redusering, ringslutting og forsåping til V.
8,45 g (-)-l, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10-oktahydro-2-metoksy-3-acetoksy-7-okso-l-naftosyre (formel III: Ri = CHa) ble oppløst i 90
cm3 dioksan, oppløsningen blandet med 90 mg osmiumtetroksyd og så med 34,2 g HJO.1 . 2H20 i 150 cm<3> vann og 150 cm<3 >1-n.natronlut. Etter å ha stått i 15 timer
vedtfomtemperatur ble oppløsningen ekstrahert tre ganger med eddikester, ekstrakten tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet behandlet med eterisk diazometan-oppløsning til varig gulfarving. Oppløsnin-gen ble inndampet i vakuum ved en badtemperatur på ca. 35° til tørr tilstand, resten opptatt i 75 cm<3> abs. benzol og behandlet med en oppløsning av 6,7 g (d, l)-6-metoksy-p-metyl-tryptamin (formel IV: R2 = OCHs, Ra = CHa) i ca. 30 cm3 benzol. Det hele fikk stå i 10 min. ved romtemperatur, ble så blandet med 100 cm<3> abs. metanol og 4,5 g natriumborhydrid, oppvarmet i 10 min. på vannbad, hvoretter det ble satt 3 cm3 iseddik til oppløsningen. Det ble foretatt inndamping i vakuum og fordeling mellom 1-n.saltsyre og metylenklorid. Metylenklorid-oppløsningen ble vasket med vann og mettet koksaltoppløsning, og de vandige ekstrakter ekstrahert ennu to ganger med metylenklorid. De forente metylenklorid-uttrekk ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Den amorfe rest ble oppløst i en blanding av 100 cm<3> metanol og 100 cm<3> 1-n.natronlut, oppløsningen oppvarmet i 90 min. til koking med tilbakeløp, ansyret med saltsyre til kongosur reaksjon og hovedmengden av metanolet fjernet i vakuum. Den vandige oppløsning ble nu rystet ut tre ganger med metylenklorid, metylenklorid-uttrekket tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum til tørr tilstand, hvorunder (-), (d, l)-oksysyrelaktam med formel V (R2 = OCHa, Ri og Ra = CHa) ble oppnådd som amorf rest. III. (-), ( d, l)- 6- metyl- isoreserpsyre-lakton. a) Lakton-laktam: 10 g rått (-)-(d, 1)-oksysyrelaktam og 4 g vannfritt natriumacetat ble oppvarmet til koking i en opp-løsning av 400 cm<3> abs. benzol og 45 cm<3 >acetanhydrid i 15 timer med tilbakeløp. Etter avkjøling ble det foretatt inndamping til tørr tilstand og resten ble fordelt mellom natriumhydrogenkarbonatoppløsning og metylenklorid. Etter tørking og avdamping av metylenkloridet ble det tilbake amorft lakton-laktam (formel VI: R2 = OCHa, Ri og Ra = CHa). b) (-), ( d, l) 3- dehydro- 6- metyl- reserpsyre- lakton. 7,5 g av det lakton-laktam som er beskrevet under III a) ble oppvarmet i 170 cm<3> nydestillert fosforoksyklorid i 2 timer i en nitrogenatmosfære med tilbakeløp. Den mørke oppløsning ble fordampet i vakuum til tørr tilstand, resten oppløst i metylenklorid, rystet ut med fortynnet ammoniakk, tørket over natriumsulfat og for dampet til tørr tilstand, hvorunder det ble tilbake en krystallinsk rest. Smp. 236-^239°. Nåler fra metanol, [a]D = + 46° (c = i pyridin). c) (-), ( d, l)- 6- metyl- isoreserpsyre-lakton. 7,3 g av det rå (-), (d, l)-3-dehydro-6-metyl-reserpsyre-lakton som er beskrevet under III b) ble oppløst i en blanding av 80 cm3 metanol og 80 cm<3> metylenklorid og blandingen blandet porsjonsvis med tilsammen 7 g natriumborhydrid ved romtemperatur. Etter avsluttet reaksjon ble det foretatt blanding med litt iseddik og deretter ble oppløsningen fordampet til tørr tilstand. Den rest som ble tilbake ble fordelt mellom fortynnet ammoniakkopp-løsning og metylenklorid. Etter tørking og fordamping av oppløsningsmidlet ble det oppnådd (-), (d, l)-6-metyl-isoreserpsyre-lakton (formel VIII: R2 = OCHa, Ri og Ra = CHa) som amorf rest. IV. (-), ( d)- og (-), ( l)- 6- metyl- reser- \ pin.
(Betegnelsene (d) og (1) refererer seg
til konfigurasjonen på C-atom 6.)
a) Omlagring :
7,0 g rått (-), (d, l)-6-metyl-isoreserp-syre-lakton ble oppvarmet i 80 cm3 av en oppløsning av xylol/pivalinsyre (8:2) i en nitrogenatmosfære med tilbakeløp. Derpå ble oppløsningen fordampet i vakuum til
tørr tilstand og resten fordelt mellom metylenklorid og fortynnet ammoniakkoppløs-ning. Etter tørkingen og fordamping av oppløsningsmidlet ble det tilbake en krystallinsk rest. Ved kromatografi på alumi-niumoksyd kunne det oppnås en ren opp-deling i de to diasteroisomerer (-), (d)-6-metyl-reserpsyre-lakton og (-), (l)-6-metyl-reserpsyre-lakton. Den eneisomere smeltet ved 258—268° og hadde den spesifikke dreining [a],, = — 10° (c = 0,2 i pyridin); det annet isomere smeltet ved 256—258° og hadde den spesifikke dreining [a]n = + 81° (c = 0,2 i pyridin).
b) Metanolyse og forestring:
0,21 g av hvert av de to isomerer (-)-6-metyl-reserpsyrelaktoner som er beskrevet under IV a) ble under utelukkelse av vann oppvarmet med tilbakeløp i iy2 time i en fortynnet natriummetylatoppløsning, fremstillet ved oppløsning av 33 mg natrium i 11 cm<3> abs. metanol. Etter avkjøling ble den klare oppløsning nøytralisert nøyaktig med fortynnet saltsyre og fordampet i vakuum til tørr tilstand. Derpå ble resten fordelt mellom metylenklorid og fortynnet ammoniakkoppløsning. Etter tørkingen og fordamping av metylenkloridet ble resten oppløst i 2,5 cm3 pyridin, 280 mg trimetoksybenzoylklorid ble tilsatt og det hele fikk stå i to timer ved romtemperatur. Derpå ble oppløsningen blandet med 1 cm'<1> vann, fikk stå i y2 time ved romtemperatur, ble spylet med metylenklorid i en skilletrakt, ble rystet ut etter hverandre med fortynnet saltsyre, fortynnet ammoniakk og vann, tørket over natriumsulfat og fordampet til tørr tilstand. De to isomere 6-metyl-reser-piner (formel I: R2 = OCHa, Ri og Ra = CHa, R+ = 3, 4, 5-trimetoksybenzoyl) krystalliserte fra alkohol. Det ene smeltet ved 203—205° ([a]D = — 146° c = 0,2 i pyridin), det annet ved 209—211° ([a]D = 174° c = 0,2 i pyridin).
Eksempel 2:
(-), ( d)- 6- metyl- reserpsyre- metylester- ( 0- karbetoksy- syringoat.)
Først ble (-), (d)-6-metyl-reserpsyre-lakton fremstillet etter den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1, og ved metanolyse overført til den tilsvarende (-), (d)-6-metyl-reserpsyre-metylester.
0,3 g (-), (d)-6-metyl-reserpsyre-metylester ble oppløst i 3 cm<:i> pyridin. Opp-løsningen ble blandet med 0,45 g 0-karbetoksy-syringoyl-klorid og fikk stå i 3 timer ved romtemperatur. Derpå ble blandingen blandet med 1 cm<3> vann, fikk stå i iy2 time ved romtemperatur, ble spylet med metylenklorid i en skilletrakt, rystet ut etter hverandre med fortynnet saltsyre, fortynnet ammoniakk og vann, tørket over natriumsulfat og fordampet til tørr tilstand. (-), (d)-6-metyl-reserpsyre-metylester-(O-karbetoksy-syringoat) er amorft, derimot krystalliserte dets sure oksalat fra alkohol i prismer med smp. 248—249°, [a]n = 101° (c = 0,2 i pyridin).
Eksempel 3:
6- metyl- ll- etoksy- deserpidin.
I/II) (-), ( d, l)- oksysyre- laktam ( formel V: R- > = OC2Hr„ -Ri og Rh = CHh)
(Betegnelsen (d, 1) refererer seg til det racemiske 6-etoksy-p-metyl-tryptamin).
5,64 g (-)-l, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10-oktahydro-2-metoksy-3-acetoksy-7-okso-l-nafto-syre (formel III: Ri = CHa), fremstillet som angitt i eksempel 1, I, ble oppløst i 60 cm<3> dioksan, oppløsningen blandet med 60 mg osmiumtetroksyd og så med 22,8 g HJOt . 2H20 i 100 cm3 vann og 100 cm<3> l-n. natronlut. Etter å ha stått i 15 timer ved romtemperatur ble oppløsningen ekstrahert tre ganger med eddikester, ekstrakten tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet behandlet med eterisk diazometan-oppløsning til varig gulfarving. Oppløsnin-gen ble inndampet i vakuum ved en bad-
temperatur på ca. 35° til tørr tilstand, resten opptatt i 60 cm3 abs. benzol og behandlet med en oppløsning av 5,0 g (d, l)-6-etoksy-p-metyl-tryptamin i ca. 60 cm3 bein-zol. Det hele fikk stå i 45 min. ved romtemperatur, ble blandet med 60 cm<3> abs. metanol og 4,0 g natriumborhydrid, fikk stå i 20 min. ved romtemperatur, hvoretter oppløsningen ble blandet med litt iseddik. Det ble foretatt inndamping i vakuum og fordeling mellom 1-n.saltsyre og metylenklorid. Metylenkloridet ble vasket med vann og mettet koksaltoppløsning og de vandige ekstrakter ekstrahert ennu to ganger med metylenklorid. De forente metylenkloriduttrekk ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Den amorfe rest ble oppløst i en blanding av 70 cm<3> metanol og 70 cm3 l-n.natronlut,
oppløsningen oppvarmet i 90 min. til koking med tilbakeløp, syret med saltsyre til kongosur reaksjon og hovedmengden av metanolet fjernet i vakuum. Den vandige oppløsning ble så rystet ut tre ganger med metylenklorid, metylenkloriduttrekkene ble tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum til tørr tilstand, hvorunder (-), (d, l)-oksysyre-laktam med formel V (R2 = OCuH<g>, Ri og Ra = CHa) ble oppnådd som amorf rest.
III) (-), ( d, l)- 6- metyl- ll- etoksy- iso-deserpidsyre- lakton.
a) Lakton- laktam.
7,8 g av det rå (-), (d, 1)-oksysyrelaktam som er beskrevet under II) og 4,0 g vannfritt natriumacetat ble oppvarmet i 15 timer til koking med tilbakeløp i en opp-løsning av 200 cm3 abs. benzol og 40 cm<3 >acetanhydrid. Etter avkjølingen ble det foretatt fordamping i vakuum til tørr tilstand og resten fordelt mellom natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og metylenklorid. Etter tørking og avdamping av metylenkloridet ble det tilbake amorft lakton-laktam med formel VI (Rl> = OC2H3, Ri og Ra - CHa). b) (-), ( d)~ og (-), ( l)- 3- dehydro- 6-metyl- ll- etoksy- deserpidsyre- laktam.
(Betegnelsene (d) og (1) refererer seg til høyre henhv. venstre-dreiende 6-etoksy-p-metyl-tryptamin.)
5,3 g av det lakton-laktam som er beskrevet under III a) ble oppvarmet med tilbakeløp i 120 cm<3> nydestillert fosforoksyklorid i to timer i en nitrogenatmosfære. Den mørke oppløsning ble fordampet i vakuum til tørr tilstand, resten oppløst i metylenklorid, rystet ut med fortynnet ammoniakk, tørket over natriumsulfat og fordampet til tørr tilstand, hvorunder det ble tilbake en amorf rest. Av denne blanding
av de to diastereomere krystalliserte (-), (l)-3-dehydro-6-metyl-ll-etoksy-deserpidsyre-lakton ut i fine prismer med smp. 254—255°, mens (-), (d)-forbindelsen ble tilbake som amorft skum og ikke kunne bringes til å krystallisere. c) (-), ( d)- og (-), ( l)- 6- metyl- ll-etoksy- isodeserpidsyre- lakton.
3,7 g av det amorfe (-), (d)-3-dehydro-6-metyl-ll-etoksy-deserpidsyre-lakton som er beskrevet under III b) ble oppløst i en blanding av 40 cm<3> metanol og 40 cm<3> metylenklorid og blandingen blandet porsjonsvis ved romtemperatur med tilsammen 3 g natriumborhydrid. Etter avsluttet reaksjon ble det tilsatt litt iseddik og derpå ble opp-løsningen fordampet til tørr tilstand. Den rest som ble tilbake ble fordelt mellom fortynnet ammoniakkoppløsning og metylenklorid. Etter tørking og fordamping av opp-løsningsmidlet ble det oppnådd (-), (d)-6-metyl-ll-etoksy-isodeserpidsyre-lakton
som amorf rest.
0,74 g av det rene (-), (l)-3-dehydro-6-metyl-ll-etoksy-deserpidsyre-lakton som
er beskrevet under III b) ble oppløst i en blanding av 10 cm<3> metanol og 10 om<3> metylenklorid og blandingen blandet porsjonsvis ved romtemperatur med tilsammen 0,6 g natriumborhydrid. Etter avsluttet reaksjon ble det tilsatt litt iseddik og så ble oppløsningen fordampet til tørr tilstand. Den rest som ble tilbake ble fordelt mellom fortynnet ammoniakkoppløsning og metylenklorid. Etter tørking og fordamping av oppløsningsmidlet ble det oppnådd (-), (1)-6-metyl-ll-etoksy-isodeserpidsyre-lakton
(formel VIII: R2 = OC2H5, Ri og Ra = CHa)
ved krystallisering fra eddikester i prismer med smp. 230—232°, [a]n = 138° (c = 0,2 i pyridin).
IV) (-), ( d)- og (-), ( l)- 6- metyl- ll-etoksy- deserpidin.
a) Omlagring.
3,7 g av det amorfe (-), (d)-6-metyl-11-etoksy-isodeserpidsyre-lakton som er beskrevet under III c) ble oppvarmet i 40 cm3 av en oppløsning av Xylol/pivalinsyre (8:2) med tilbakeløp i 15 timer. Så ble oppløsningen fordampet i vakuum til tørr tilstand og resten fordelt mellom «metylenklorid og fortynnet ammoniakkoppløsning. Etter tørkingen og avdamping av oppløs-ningsmidlet ble det tilbake en amorf rest. Fra metanol krystalliserte (-), (d)-6-metyl-ll-etoksy-deserpidsyre-lakton i farve-løse prismer med smp. 247—248°, [a],, = 78° (c = 0,2 i pyridin).
0,55 g av det rene (-), (l)-6-metyl-ll-etoksy-isodeserpidsyre-lakton som er beskrevet under III c) ble oppvarmet i 15
timer med tilbakeløp i 5 cm3 av en oppløs-ning av xylol/pivalinsyre (8:2). Så ble oppløsningen fordampet i vakuum til tørr tilstand og resten fordelt mellom metylenklorid og fortynnet ammoniakkoppløsning. Etter tørkingen og avdamping av oppløs-ningsmidlet ble det tilbake en rest som ble krystallisert fra metanol. (-), (l)-6-metyl-ll-etoksy-deserpidsyre-lakton dannet f arveløse prismer med smp. 281—282°, [a]n = —11,5° (c = 0,2 i pyridin). b) (-), ( d)- og (-), ( l)- 6- metyl- ll-etoksy- deserpidin.
0,25 g av hvert av de to isomere 6-metyl-11 -etoksy-deserpidsyre-laktoner som er beskrevet under IV a) ble under utelukkelse av vann oppvarmet med tilbakeløp
i iy2 time i en fortynnet natriumetylat-oppløsning, fremstillet ved oppløsning av
37 mg natrium i 11 cm<3> abs. metanol. Etter
avkjøling ble den klare oppløsning nøytra-lisert nøyaktig med fortynnet saltsyre og fordampet i vakuum til tørr tilstand. Derpå ble resten fordelt mellom metylenklorid og fortynnet ammoniakkoppløsning. Etter tør-kingen og avdamping av metylenkloridet ble resten oppløst i 3 cm<8> pyridin, 320 mg trimetoksybenzoylklorid ble tisatt og det hele fikk stå i 2 timer ved romtemperatur. Derpå ble blandingen blandet med litt vann, fikk stå i y2 time ved romtemperatur, spylet med metylenklorid i en skilletrakt, rystet ut etter hverandre med fortynnet saltsyre, fortynnet ammoniakk og vann, tørket over natriumsulfat og fordampet til tørr tilstand. (-), (d)-6-metyl-ll-etoksy-deserpidin (formel I: R- > = OC2H5, Ri og Ra = CHa, R4 = 3, 4, 5-trimetoksybenzoyl)
kunne oppnås fra etanol som d-kamfer-sulfonsurt salt i prismer med smp. 267—270°, [a]D = — 86,5° (c = 0,2 i pyridin). (-), (1)-6-metyl-ll-etoksy-deserpidin krystalliserte fra etanol i prismer med smp. 226—228°, [<x]n = — 155° (c = 0,2 i pyridin).
Eksempel 4:
(-), ( d)- 6- isopropyl- reserpin.
(Betegnelsen (d) refererer seg til det høyredreiende 6-metoksy-(3-isopropyl-tryptamin.)
I/II (-), ( d)- oksysure- laktam ( formel
V: R2 = OCm, i?, = CHa, Rs = i- CxH7).
4,8 g (-)-l, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10-oktahydro-2-metoksy-3-acetoksy-7-okso-l-naftosyre
(formel III: R, = CHa), fremstillet etter
eksempel 1, I) ble oppløst i 50 cm3 dioksan, oppløsningen blandet med 50 mg osmiumtetroksyd og så med 19,4 g HJOi . 2H^O i 85 om3 1-n.natronlut. Etter å ha stått i 15 timer ved romtemperatur ble oppløsningen
ekstrahert tre ganger med eddikester, ekstrakten tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet behandlet med eterisk diazom-etanoppløsning til varig gulfarving. Opp-løsningen ble inndampet til tørr tilstand i vakuum ved en badtemperatur på ca. 35°, resten ble opptatt i 50 cm3 bas. benzol og blandet med en oppløsning av 4,3 g (d)-6-metoksy-p-isopropyl-tryptamin i litt benzol. Etter å ha stått i 40 min. ved romtemperatur, ble blandingen blandet med 50 cm<3> abs. metanol og 3,8 g matriumborhy-drid, fikk stå i 15 min. ved romtemperatur, hvoretter det ble satt 2 cm<3> iseddik til opp-løsningen. Det ble foretatt inndamping i vakuum og fordeling mellom 1-n.saltsyre og metylenklorid. Metylenkloridoppløsningen ble vasket med vann og mettet koksaltopp-løsning, og de vandige ekstrakter ekstrahert ennu to ganger med metylenklorid. De forente metylenkloriduttrekk ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Den amorfe rest ble opp-løst i en blanding av 70 cm<3> metanol og 70 cm3 l-n.natronlut, oppløsningen ble oppvarmet i 90 min. til koking med tilbakeløp, syret med saltsyre til kongosur reaksjon og hovedmengden av metanolet fjernet i vakuum. Den vandige oppløsning ble rystet ut tre ganger med metylenklorid, metylenkloriduttrekkene tørket over natriumsulfat og fordampet til tørr tilstand i vakuum, hvorunder (-), (d)-oksysyre-laktam med formel V (R- = OCHa, Ri = CHa, Ra = i-CaH?) ble oppnådd som amorf rest.
III) (-), ( d)- 6- isopropyl- isoreserpsyre-lakton.
a) Lakton- laktam.
6,6 g av det rå (-), (d)-oksysyrelaktam
som er beskrevet under II og 3 g vannfritt natriumacetat ble oppvarmet til koking i 15 timer med tilbakeløp i en oppløsning av 200 cm3 abs. benzol og 40 cm3 acetanhydrid. Etter avkjøling ble det foretatt fordamping i vakuum til tørr tilstand og resten fordelt mellom natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning og metylenklorid. Etter tørkingen og avdamping av metylenkloridet ble det tilbake amorft lakto-laktam med formel VI (Ra = OCHa, R, = CHa, Ra = i - CaH-).
b) (-), ( d)- 3- dehydro- 6- isopropyl- reserpsyre~ lakton. 6,0 g av det lakton-laktam som er beskrevet under III a) ble oppvarmet i 150 cm3 «ydestillert fosforoksyklorid i 2 timer i en nitrogenatmosfære med tilbakeløp. Den mørke oppløsning ble fordampet i vakuum til tørr tilstand, resten ble oppløst i metylenklorid, rystet ut med fortynnet ammoniakk, tørket over natriumsulfat og fordampet til tørr tilstand. Fra metanol krystalliserte (-), (d)-3-dehydro-6-isopropyl-reserpsyre-lakton (formel VII: Rl> = OCHa, R. = CHa, Ra - i - CaH-) i fine prismer med smp. 274—275°, [a]D = 73,5° (c = 0,2 i pyridin). c) (-), ( d)- 6- isopropyl- isoreserpsyre-lakton.
3,0 g av det (-), (d)-3-dehydro-6-isopropyl-reserpsyre-lakton som er beskrevet under III ble oppløst i en blanding av 50 cm3 metanol og 50 om3 metylenklorid og blandingen porsjonsvis blandet med tilsammen 3 g natriumborhydrid ved romtemperatur. Etter avsluttet reaksjon ble det tilsatt litt iseddik og så ble oppløsnin-gen fordampet til tørr tilstand. Den rest som ble tilbake ble fordelt mellom fortynnet ammoniakkoppløsning og metylenklorid. Etter tørkingen og fordamping av opp-løsningsmidlet ble det oppnådd (-), (d)-6-isopropyl-isoreserpsyre-lakton som amorf rest.
IV) (-), ( d) - 6- isopropyl- reserpin.
a) Omlagring.
3,0 g av det amorfe (-), (d)-6-isopropyl-isoreserpsyre-lakton som er beskrevet under III c) ble oppvarmet i 35 cm3 av en
oppløsning av Xylol/pivalinsyre (8 : 2) i 15 timer med tilbakeløp. Så ble oppløsningen fordampet i vakuum til tørr tilstand og resten fordelt mellom metylenklorid og fortynnet ammoniakkoppløsning. Etter tør-king og avdamping av oppløsningsmidlet krystalliserte (-), (d)-6-isopropyl-reserpsyre-lakton (formel IX: Ra = OCHa, Ri = CHa, Ra = i - CaH?) i fine prismer med smp. 234—236°. [a]D = 72,5° (c = 0,2 i pyridin).
b) (-), ( d)- 6- isopropyl- reserpin.
0,3 g av det (-), (d)-6-isopropyl-reserpsyre-lakton som er beskrevet under IV a) ble under utelukkelse av vann oppvarmet i iy2 time med tilbakeløp i en fortynnet natriumetylatoppløsning, fremstillet ved oppløsning av 50 mg natrium i 15 cm<3> abs. metanol. Etter avkjøling ble den klare opp-løsning nøytralisert nøyaktig med fortynnet saltsyre og fordampet i vakuum til tørr tilstand. Derpå ble resten fordelt mellom metylenklorid og fortynnet ammoni-akkoppløsning. Etter tørkingen og avdamping av metylenkloridet ble resten oppløst 1 4 cm<3> pyridin, 380 mg trimetoksybenzoylklorid ble tilsatt og blandingen fikk stå i 2 timer ved romtemperatur. Derpå ble det
tilsatt litt vann, oppløsningen fikk stå i y2 time ved romtemperatur, den ble spylet med metylenklorid i en skilletrakt, rystet ut etter hverandre med fortynnet saltsyre, fortynnet ammoniakk og vann, tørket over natriumsulfat og fordampet til tørr tilstand. (-), (d)-6-isopropyl-reserpin kry-
stalliserte som d-kamfer-sulfonsurt salt fra metanol i farveløse prismer med smp. 285—
288°, [a]D = 81° (c = 0,2 i pyridin).
Eksempel 5:
(-), ( d)- 6- isopropyl- reserpsyre-metylester- acetat.
0,3 g (-), (d)-6-isopropyl-reserpsyre-
lakton, fremstillet som angitt i eksempel 4, IV a), ble under utelukkelse av vann oppvarmet i iy2 time med tilbakeløp i en fortynnet natriummetylatoppløsning, frem-
stillet ved oppløsning av 50 mg natrium i 15 cm<3> abs. metanol. Etter avkjøling ble den klare oppløsning nøytralisert nøyaktig med fortynnet saltsyre og fordampet til tørr tilstand i vakuum. Resten ble så for-
delt mellom metylenkloridet og fortynnet ammoniakkoppløsning. Etter tørkingen og avdamping av metylenkloridet ble resten oppløst i 3 cm3 pyridin og 3 cm3 acetanhy-
drid og fikk stå i 15 timer ved romtempera-
tur. Etter at de lettflyktige bestanddeler var fjernet i vakuum krystalliserte (-), (d)-6-isopropyl-reserpsyre-metylester-acetat fra etanol i prismer med smp. 256—258°, [a]D-_ 75,5° (c = 0,2 i pyridin).
Eksempel 6:
(-), ( d)- 6- isopropyl- reserpsyre-metylester- pivalat.
0,3 g (-), (d)-6-isopropyl-reserpsyre-
lakton, fremstillet som angitt i eksempel
4, IV a) ble under utelukkelse av vann oppvarmet i iy2 time med tilbakeløp i en fortynnet natriummetylatoppløsning, frem-
stillet ved oppløsning av 50 mg i 15 cm<3>
abs. metanol. Etter avkjøling ble den klare oppløsning nøytralisert nøyaktig med for-
tynnet saltsyre og fordampet i vakuum til tørr tilstand. Resten ble så fordelt mellom metylenklorid og fortynnet ammoniakk-
oppløsning. Etter tørkingen og avdamping av metylenkloridet ble resten oppløst i 4
cm<3> pyridin, 0,5 cm<3> pivalinsyreklorid ble tilsatt og det hele fikk stå i 15 timer ved romtemperatur. Så ble oppløsningen blan-
det med litt vann, fikk stå i y2 time ved romtemperatur, ble spylet med metylen-
klorid i en skilletrakt, rystet ut etter hver-
andre med fortynnet saltsyre, fortynnet ammoniakk og vann, tørket over natrium-
sulfat og fordampet til tørr tilstand. Fra eter/petroleter krystalliserte (-), (d)-6-isopropyl-reserpsyre-metylester-pivalat i fine prismer med smp. 229—230°, [a]n =
— 72,5° (c - 0,2 i pyridin).

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente reserpinlignende forbindelser med den alminnelige formel
    hvor Rl og R* betyr lavere alkylgrupper, R2 en lavere alkoksygruppe og Rt en ace- tyl-, pivaloyl-, 3, 4, 5-trimetoksy-benzoyl- eller karbetoksy-syringoyl-rest, karakterisert ved at et bromketon med formelen hvor Ri har samme betydning som ovenfor, underkastes påvirkning av sinkstøv i nærvær av acetanhydrid, at den dannete bicykliske, umettete ketosyre med formelen , eventuelt etter på kjent måte å være skilt i de enhetlige optiske antipoder, påvirkes med perjodsyre eller natriumperjodat i nærvær av katalytiske mengder osmiumtetroksyd, at den dannete aldehyddikar-bonsyre forestres, at diesteren kondenseres med et substituert tryptamin med den alminnelige formel hvor substituentene R2 og Rn har samme betydning som ovenfor, at den dannete Schiff-base reduseres og forsåpes, hvorunder det dannes et tetracyklisk laktam med formelen hvor substituentene Ri, R2 og R3 har samme betydning som ovenfor, at dette laktam laktoniseres på kjent måte, at det dannete lakton-laktam med formelen cykliseres med fosforoksyklorid og behandles deretter med ammoniakkoppløsning, at det oppnådde 3-dehydrolakton med formelen reduseres hvorunder det oppstår et substi- tuert isodeserpidsyre-lakton med formelen at dette lakton omlagres på kjent måte til det tilsvarende substituerte deserpid- syre-lakton med formelen , at dette lakton ved metanolyse overføres til en substituert deserpidsyre-metylester og den dannete hydroksyester ved forestring med et reaksjonsdyktig derivat av eddik-, pivalin-,3,4,5,-trimetoksybenzoe- eller karbetoksy-syringasyre overføres til de ønskete reserpinlignende forbindelser.
NO168085A 1966-05-24 1967-05-10 NO133209C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US552556A US3341847A (en) 1966-05-24 1966-05-24 Platform motion compensation of a coherent mti system

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO133209B true NO133209B (no) 1975-12-15
NO133209C NO133209C (no) 1976-03-24

Family

ID=24205847

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO168085A NO133209C (no) 1966-05-24 1967-05-10

Country Status (7)

Country Link
US (1) US3341847A (no)
BE (1) BE695181A (no)
DE (1) DE1591312A1 (no)
DK (1) DK129812B (no)
NL (1) NL6703153A (no)
NO (1) NO133209C (no)
SE (2) SE354125B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3707718A (en) * 1969-02-18 1972-12-26 Westinghouse Electric Corp Radar system
US3611139A (en) * 1970-02-25 1971-10-05 Us Navy Orthogonal mixer f{11 {0 f{11 {0 repeater
US3706989A (en) * 1970-10-28 1972-12-19 Us Air Force Digital motion compensation system for radar platforms
US3755813A (en) * 1971-11-01 1973-08-28 Hughes Aircraft Co Moving target signal processor
JPS4859791A (no) * 1971-11-24 1973-08-22
US4062011A (en) * 1972-08-21 1977-12-06 Control Data Corporation MTI System processor and method
US3866219A (en) * 1973-07-05 1975-02-11 Hughes Aircraft Co Radar system with target illumination by different waveforms
US3990076A (en) * 1975-05-22 1976-11-02 United Technologies Corporation Pseudo pulse doppler radar
FR2315703A1 (fr) * 1975-06-24 1977-01-21 Thomson Csf Systeme radar a vision laterale
US4642641A (en) * 1976-07-29 1987-02-10 Westinghouse Electric Corp. Variable PRF target tracking radar
US4084158A (en) * 1977-01-03 1978-04-11 Raytheon Company Method of operating synthetic aperture radar
US4217581A (en) * 1978-09-22 1980-08-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy High range resolution radar rate aided range tracker
US4290066A (en) * 1979-10-12 1981-09-15 Motorola Inc. High speed adaptive clutter filter
FR2501378B1 (fr) * 1981-03-06 1985-07-26 Dassault Electronique Procede et dispositif pour ameliorer la visibilite doppler d'un radar
FR2629923A1 (fr) * 1982-05-14 1989-10-13 Dassault Electronique Procede et dispositif notamment pour l'amelioration de la selectivite angulaire d'un radar aeroporte utilise en detection de sol
US7068215B2 (en) * 2004-10-08 2006-06-27 Raytheon Company Reducing antenna boresight error

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE977246C (de) * 1954-05-18 1965-07-29 Ernst Dr Schulze Verfahren zur Beschraenkung der Anzeige von Impulsradargeraeten auf bestimmte Flugziele
US3011166A (en) * 1956-08-29 1961-11-28 Westinghouse Electric Corp Pulse doppler radar system
DE1033281B (de) * 1957-03-09 1958-07-03 Telefunken Gmbh Verfahren zur Festzeichenunterdrueckung in einem Impulsrueckstrahlgeraet mit Sichtanzeige

Also Published As

Publication number Publication date
SE354125B (no) 1973-02-26
DK129812B (da) 1974-11-18
NO133209C (no) 1976-03-24
NL6703153A (no) 1967-11-27
DE1591312A1 (de) 1971-12-30
SE377503B (no) 1975-07-07
BE695181A (no) 1967-08-14
US3341847A (en) 1967-09-12
DK129812C (no) 1975-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO133209B (no)
US2830993A (en) Quinolizine derivatives
US3320267A (en) 2, 3-dicarboxylic acid and derivatives of norbornanes and the corresponding norbornenes
SU812181A3 (ru) Способ получени циклическихпРОизВОдНыХ 1,4-бЕНзОКСАзиНА или1,4-бЕНзТиАзиНА или иХ КиСлОТНО- АддиТиВНыХ СОлЕй
US3209005A (en) Hexahydro-llbh-benzo[a] quinolizines and processes therefor
NO146775B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive racemiske eller optisk aktive kondenserte pyrimidinderivater
US2796420A (en) Synthesis of alkaloids
NO792476L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av organiske forbindelser
US3420834A (en) 2,3-dimethoxy-berbines substituted in the 10 position and process
US4291039A (en) Tetrahydro β-carbolines having anti-hypertensive activity
US2175843A (en) Polyene carboxylic acids and esters and manufacture thereof
US3393198A (en) Hexahydro-11bh-benzo[a] quinolizines
RAPOPORT et al. STEREOCHEMICAL STUDIES IN THE MORPHINE SERIES. THE RELATIVE CONFIGURATION AT CARBONS FIVE AND SIX
DK169581B1 (da) 5,6,7,8-tetrahydro-beta-carbolinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling
Culvenor et al. The Total Synthesis of Senecic and Integerrinecic Acids1
US3365456A (en) Reserpine-like compounds
US4757070A (en) 3-oxadiazolyl-5-aminoalkyl-beta-carboline derivatives compositions and use
NO139050B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nororipavin- og tebainderivater
FR2508457A1 (fr) Pyrrolo(2,1-b)quinazolines et pyrido(2,1-b)quinazolines substituees, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
US3678058A (en) 1,3,4,9B-TETRAHYDRO-2(2H)-INDENO-{8 1,2-c{9 PYRIDINES
US2836616A (en) 1-formyl-1-(3-keto-6-carboalkoxy-hexyl)-2-keto-10-methyl-1, 2, 5, 8, 9, 10-hexahydronaphthalene
US3743660A (en) 17-sulfo-acetates of estradiol
AT231081B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen reserpinähnlichen Verbindungen
US3471503A (en) 1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-phenethyl-2,6-methano-4h-4- benzazonin-12-ols
US2842559A (en) Synthesis of estrone intermediates