NO130643B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO130643B NO130643B NO03647/72A NO364772A NO130643B NO 130643 B NO130643 B NO 130643B NO 03647/72 A NO03647/72 A NO 03647/72A NO 364772 A NO364772 A NO 364772A NO 130643 B NO130643 B NO 130643B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- group
- compound
- hydroxy
- yloxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- -1 3-amino-2-hydroxy-propoxy group Chemical group 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000008510 paroxysmal tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Substances [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000005057 thyrotoxicosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
- C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/38—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
.Analogifremgangsmåter for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-metan- og 1,4-etan-tetrahydronaftyloksy-propanoler.
Nærværende oppfinnelse vedrorer fremgangsmåter for å frem-:.stille aminoforbindelser som har (3-adrenerg reseptor-blokkerende 'Virkning.
I norsk utlegningsskrift nr. 129 042 er det beskrevet aminoforbindelser av den generelle formel (i)
hvor R betegner en rétt eller forgrenet alkylgruppe
med 1-4 karbonatomer,
eller et farmakologisk aksepterbart syreaddisjonssalt av denne.
3-amino-2-hydroksy-propoksygruppen er foretrukket i 5-stilling.
Disse forbindelser har (3-adrenerg reseptor-blokkerende virkning.
Det er nå funnet at forbindelser med formel II
hvor X er 1 eller 2,
R"*" er en hydroksy-, lavere alkanoyloksy- eller benzoyloksygruppe, og
R 2er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer,
eller et farmakologisk aksepterbart salt derav, også har
(3-adrenerg reseptor-blokkerende virkning, men er i besittelse av ennå fordelaktigere terapeutisk indeks. Det skal bemerkes at foranstående definisjon for forbindelsene som fremstilles etter oppfinnelsen omfatter alle mulige stereoisomerer såvel som deres blanding.
Alkylgruppen kan være en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe. R"*" er fortrinnsvis en acetoksy-, propionyloksy- eller benzoyloksygruppe.
De foretrukne forbindelser er de hvor R^" er en hydroksygruppe og
R 2er en alkylgruppe med 3 eller 4 karbonatomer (særlig en isopropyl- eller t-butylgruppe). R^" er fortrinnsvis i
Bestillingen, mens etersidekjeden fortrinnsvis er i 5-stilling.
Eksempler på egnede salter er de av uorganiske syrer (f.eks. saltsyre) og organiske syrer (f.eks. fumarsyre og sitronsyre).
Oppfinnelsen fremskaffer fremgangsmåter for fremstilling av
. en forbindelse med den generelle formel (II) ved at
a) gruppen R^ i en forbindelse med den generelle formel (III)
hvor x og R er som foran definert, og
R 4 er en alkyl- eller aralkylgruppe,
avspaltes, og når en forbindelse med den generelle formel (II) , hvori R<1> er en lavere alkanoyloksy- eller benzoyloksygruppe, er onsket, forestres avetringsproduktet på kjent måte, eller
b) en forbindelse med generell formel (IV) eller (V)
hvor x er som foran definert,
Z er et halogenatom, og
R 5 er en lavere alkanoyl- eller benzoylgruppe, omsettes med et amin med den generelle formel
2
hvor R er som foran definert, hvoretter hvis onsket, forsåpes reaksjonsproduktet på kjent måte til en forbindelse med den generelle formel (II), hvor R"<*>" er en hydroksygruppe,
og derpå hvis onsket, omsettes forbindelsen med den generelle formel (II) oppnådd ifolge a) eller b) med en syre for å gi et farmakologisk aksepterbart salt og/eller hvis onsket, spaltes en oppnådd blanding av optiske isomere i de isomere.
Det eventuelle saltdannelsestrinn eller den eventuelle opp-spalting av isomerene kan utfores etter vanlige metoder, slik som det er kjent for fagmannen på området.
Forbindelsene med generell formel (III) kan oppnås slik som beskrevet i norsk utlegningsskrift nr. 129 042. Egnede avetringsmidler omfatter Lewis-syrer (f.eks. bortribromid og aluminiumtriklorid) eller pyridinhydroklorid. Nar R 4 er en benzylgruppe, kan katalytisk hydrogenering anvendes0
Reaksjon (b) kan eventuelt utfores i nærvær av et opplosnings-middel. Egnede opplosningsmidler er toluen eller dioksan.
Forbindelsene med generell formel (IV) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel (VI)
hvor x og R-<>> er som foran definert,
med en forbindelse med den generelle formel (VII)
hvor Z er som foran definert.
Forbindelsene med den generelle formel (V) kan oppnås fra forbindelsene med generell formel (IV) ved behandling med en base, f.eKs. natriumhydroksyd, -bikarbonat eller -metoksyd.
De folgende virkninger for forbindelsene med generell formel (II) ble påvist: (a) Virkning som antagonist for tachycardia indusert ved injeksjon av isoproterenol ((3-adrenerg reseptor-blokkerende stimulerende middel) hos reserpinisert og vagotomisert katt under vanlig anestesi. (b) Virkning som antagonist ved bkning av hjertehastig-heten indusert av isoproterenol hos den beviste hund.
(c) Virkning på kontraksjonen av isolert myocardium.
(d) Lokal anestetisk virkning.
(e) Virkning på isolert bronkial glattmuskel.
Aktiviteten for forbindelsene i å antagonisere forandringene som fremkalles ved stimulering av de adrenerge (3-reseptorer såvel som virkningen på den myokardiale kontraksjon ble sam-menlignet med den for propranolol og med den for en forbindelse som beskrives i norsk utlegningsskrift nr. 129 042. Resultatene er gjengitt i tabellen nedenfor. l-t-butylamino-3-(8'-hydroksy-11,4'-etan-11, 2 ' , 3 ' , 4'-tetra-hydronaft-51-yloksy)-2-propanol har en markert virkning på hjerte-(3-adrenerge reseptorer, mens uonskede virkninger felles for allé ^-blokkerende midler (slik som undertrykkelse av den myokardiale kontraksjon og den toniske virkning på den bronki-ale muskel) er markert lavere, og dessuten har denne forbindelse en terapeutisk indeks som er ennå bedre enn den for det kjente l-isopropylamino-3-(1'14'-etan-1<1>,2<1>,3<1>,4'-tetra-hydronaft-5'-yloksy)-2-propanol.
De farmakologiske data angitt foran er blitt bekreftet ved kliniske forsok utfort på mennesker. Forbindelsene som fremstilles ifolge oppfinnelsen er ved å utove en sammenlignbar antagonisme mot aktiveringen av sympatetiske |3-adr en erge reseptorer anvendelige for behandlingen av tachycardia (f.eks. hyperkinetisk syndrom, thyrotoxicoses, paroxysmal tachycardia), angina pectoris og myocardiac ischaemia generelt, arteriell hypertensjon og angst-tilstander.
Forbindelsene fremstilt etter nærværende oppfinnelse administreres fortrinnsvis oralt eller parenteralt.
Resultatene av de kliniske forsok har vist at når forbindelsene administreres oralt, kan doser for voksne pasienter variere fra ca. 10 til ca. 40 mg pr. dose, fortrinnsvis ca. 20 mg pr. dose, mens doser på ca. 2,5 mg til ca. 5 mg pr. dose er foretrukket for den parenterale administrasjon.
De farmakologiske preparater som inneholder de aktive forbindelser kan fremstilles ifolge vanlig praksis, og de er f.eks. enten kapsler, tabletter, piller, dråper eller ampuller og suppositorier.
Eksempler på stoffer som kan tjene som farmakologiske bærere eller fortynningsmidler for de farmakologiske preparater av de aktive forbindelsene er talkum, gelatin, laktose, stivelse, mag-nesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, såvel som andre ikke-giftige forenbare substanser som anvendes i farmakologiske formuleringer.
Oppfinnelsen illustreres av de fSigende eksempler.
Eksempel 1.
l-isopropylamino-3- (8 ' -metoksy-11 , 4 ' -etan-1 '•, 2 1 , 3 ' , 4 ' -tetrahy-dronaft-5'-yloksy)- 2 -propanolhydroklorid (4,5 g) og pyridinhydroklorid (9 g) ble oppvarmet under nitrogen ved 180°C i 2 timer. Den faste masse ble fortynnet i vann (60 ml), og natriumbikarbonat (6 g) ble tilsatt porsjonsvis. Det faste produkt som skilte seg fra ble derpå filtrert og vasket med vann. Krystallisasjon fra etylacetat ga 1-isopropylamino- 3-( 8 ' -hydroksy-1 ',4'-etan-1',2',3',41-tetrahydronaft-5'-yloksy)- 2-propanol (3,8 g; s.p. 134 - 135°C). Hydrokloridet (s.p. 200 - 20l°C) kunne oppnås ved å opplose basen i metanol, mette opp-løsningen med hydrogenkloridgass, fortynne med dietyleter, filtrere den faste felling og krystallisere fra 90 % isopropanol.
Ved å folge den samme metode ble l-t-butylamino-3-(8<1->hydroksy-1 1 ,4 '-etan-1 ' , 2' , 3 ' , 4 '-tetrahydronaf t-5 ' -yk>ksy) - 2-propanol (s.p. 151 - 152°C) og dets hydroklorid (s.p. 235 - 237°C) og l-s-butylamino-3-(8'-hydroksy-1',4'-etan-1',2',3',4'-tetrahy-dronaf t-5 ' -yloksy) - 2-propanol og dets hydroklorid (s.p. for hydrokloridet 188 - 190°C), fremstilt.
Eksempel 2.
l-isopropylamino-3-(8'-benzyloksy)-1',4'-etan-1',2',3',4'-tetrahydronaft-5'-yloksy)-2-propanol (10 g) opplost i 300 ml 99% etanol/metylenklorid (1:1; 300 ml) ble hydrogenert ved 4-5 atmosfærer i nærvær av 3 g 5% palladium på karbon. Etter 1 time var adsorpsjonen av hydrogen (2 mol) fullstendig. Blandingen ble filtrert, konsentrert til torrhet, og det faste produkt oppnådd på denne måte krystallisert fra isopropanol for å gi l-isopropylamino-3-(8'-hydroksy-1',4'-etan-1',2',3',4'-tetrahydronaft-5'-yloksy)-2-propanol-hydroklorid (7,2 g; s.p. 198 - 200°C) .
Eksempel 3.
l-isopropylamino-3-(81-metoksybenzonorbornan-5'-yloksy)- 2-propanol-hydroklorid (5 g) opplost i kloroform (300 ml) ble behandlet ved -30°C med bortribromid (10 g). Opplosningen
fikk henstå ved 0°C i 2 timer, derpå konsentrert til torrhet, og resten ble opplost i 5%'s saltsyre. Den ble derpå tilbakelopsbehandlet i 24 timer, noytralisert med natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). Etter konsentrasjon til torrhet ble resten behandlet med hydrogenklorid i isopropanol. Fortynning med dietyleter felte ut l-isopropylamino-3- (8'-hydroksybenzonorbornan-51-yloksy)-2-propanolhydroklorid (s.p. 178 - 180°C) .
Ved å folge samme metode ble disse forbindelser oppnådd: l-t-butylamino-3-(8'-hydroksybenzonorbornan-5'-yloksy)-2-propanol-hydroklorid, smp. 192-193°C.
Eksempel 4.
5,8-diacetoksy-l,2,3,4-tetrahydroetannaftalen (55 g) i torr metanol (400 ml) ble behandlet med dietylamin (10,5 ml). Opp-løsningen fikk henstå i 48 timer og konsentrert ved romtempe-ratur. Resten ble fortynnet med vann og det slik oppnådde faste produkt ble filtrert og vasket med vann. To krystallisa-sjoner fra cykloheksan ga 5-hydroksy-8-acetoksy-l,4-etan-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (23,5 g; s.p. 90 - 91°C). Den sist-nevnte (20 g) ble oppvarmet i 15 timer ved 90°C med epiklorhydrin (80 ml) og en dråpe piperidin. Det overskytende epiklorhydrin ble fordampet og det rå 3-klor-(8<1->acetoksy-1<1>,4'-etan-1',2<1>,3',4<1->tetrahydronaft-5'-yloksy)-2-propanol ble opplost i toluen (200 ml) som inneholder isopropylamin (50 ml). Oppløsningen ble oppvarmet i et forseglet ror i 15 timer ved 100 - 110°C, derpå konsentrert til torrhet og resten ble behandlet med 10%'s saltsyre, idet de uoppløselige materialer ble filtrert fra. Filtratet ble noytralisert med natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat (3 x 300 ml). Etter fordampning til lite volum og metting med hydrogenkloridgass ble den faste felling filtrert, vasket med eter og krystallisert fra isopropanol for å gi l-isopropylamino-3-(8 1-acetoksy-11 ,4'-etan-.ll,2',3,,4'-tetrahydronaft-5'-yloksy)-2-propanol-hydroklorid (12,2 g; s.p. 186 - 187°C.
Eksempel 5
5,8-diacetoksybenzo-norbornan (52 g) ble omdannet til 5-hydroksy-8-acetoksybenzo-norbornan (smp. 69 - 70°C) som ble omsatt med epiklorhydrin og isopropylamin som.i eksempel 4 for å gi l-isopropylamino-3-(8'-acetoksybenzo-norbornan-5<1->yloksy)-2-propanol-hydroklorid (7,5 gj smp. 165 - 167°C).
Eksempel 6
l-isopropylamino-3-(8<1->acetoksy-1',4'-etan-11,21,3',4"-tetra-hydronaf t-5 1 -yloksy) -2-propanol-hydroklorid (2 g) ble opplost i metanol (50 ml) mettet med hydrogenklorid, og tilbakelopsbehandlet i 1 time. Etter konsentrasjon ble resten krystallisert fra isopropanol for å gi l-isopropylamino-3-(8<1->hydroksy-1' , 4'-etan-1',2',3',4'-tetrahydronaft-5'-yloksy)-2-propanolhydroklorid (1,5 gj smp. 200 - 201°C.
De folgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte: l-t-butylamino-3- (8'' -hydroksy-1', 4'-etan-1 •, 2 ' , 3' , 4'-tetra-hydronaf t-51-yloksy)-2-propanol-hydroklorid, smp. 235 - 237°C» l-s-butylamino-3-(8'-hydroksy-1',4'-etan-1' ,2' , 3' , 4'-tetra-hydronaf t-51-yloksy)-2-propanol-hydroklorid, smp. 188 - 190°C; l-isopropylamino-3-(8'-hydroksybenzo-norbornan-5'-yloksy)-2-propanol-hydroklorid, smp. 178 - 180°C.
Eksempel 7
Acetylklorid (0,98 ml) ble tilsatt til l-isopropylamino-3-(8'-hydroksy-1',4'-etan-1',2',3' ,4«-tetrahydronaft-5■-yloksy)-2-propanol (3,1 g) i torr kloroform (80 ml). Blandingen ble tilbakelopsbehandlet i 4 timer, deretter konsentrert til torrhet, behandlet med vann, filtrert og noytralisert med fast natriumbikarbonat. Den slik fraskilte olje ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml), som derpå ble konsentrert til lite volum, mettet med gassholdig hydrogenklorid og til slutt for-
tynnet med dietyleter. l-isopropylamino-3-(8'-acetoksy-1', 4'-etan-11,2', 3',4'-tetrahydronaft-5'-yloksy)-2-propanol-hydro-
klorid ble filtrert og krystallisert fra isopropanol, smp.
185-187°C. Forbindelsene som er beskrevet i eksempel 4 og 5
ble fremstilt på lignende måte.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåter for fremstilling av terapeutisk aktive 1, 4-metan- og 1,4-etan-tetrahydronaftyloksy-propanoler med den generelle formel (II)hvor x er 1 eller 2, R"<*>" er en hydroksy-, lavere alkanoyloksy- eller benzoyloksygruppe, og R 2er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, eller et farmakologisk aksepterbart salt av disse, karakterisert ved at a) gruppen R i en forbindelse med den generelle formel (III) hvor x og R^ er som foran definert, og R 4er en alkyl- eller aralkylgruppe, avspaltes, og når en forbindelse med den generelle formel (II), hvori R"^ er en lavere alkanoyloksy- eller benzoyloksygruppe, er onsket, forestres avetringsproduktet på kjent måte, eller b) en forbindelse med generell formel (IV) eller (V) hvor x er som foran definert, Z er et halogenatom, og R<5> er en lavere alkanoyl- eller benzoylgruppe, omsettes med et amin med den generelle formel hvor R 2 er som foran definert, hvoretter hvis onsket, forsåpes reaksjonsproduktet på kjent måte til en forbindelse med den generelle formel (II), hvor R1 er en hydroksygruppe, og derpå hvis onsket, omsettes forbindelsen med den generelle formel (II) oppnådd ifolge (a) eller (b) med en syre for å gi et farmakologisk aksepterbart salt og/eller, hvis onsket, spaltes en oppnådd blanding av optiske isomere i de isomere.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT3012471 | 1971-10-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO130643B true NO130643B (no) | 1974-10-07 |
| NO130643C NO130643C (no) | 1975-01-15 |
Family
ID=11229158
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO3647/72A NO130643C (no) | 1971-10-21 | 1972-10-11 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS515379B2 (no) |
| AT (1) | AT318563B (no) |
| AU (1) | AU471732B2 (no) |
| BE (1) | BE790188R (no) |
| CA (1) | CA992983A (no) |
| CH (1) | CH565741A5 (no) |
| CS (1) | CS161064B2 (no) |
| DE (1) | DE2251095C3 (no) |
| DK (1) | DK135576B (no) |
| FR (1) | FR2157897B2 (no) |
| GB (1) | GB1351557A (no) |
| HK (1) | HK9377A (no) |
| HU (1) | HU165185B (no) |
| IL (1) | IL40610A (no) |
| KE (1) | KE2693A (no) |
| MY (1) | MY7700158A (no) |
| NL (1) | NL153516B (no) |
| NO (1) | NO130643C (no) |
| SE (1) | SE389103B (no) |
| SU (1) | SU496722A3 (no) |
| ZA (1) | ZA727459B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1436860A (en) * | 1972-12-18 | 1976-05-26 | Syntex Inc | 5,8-dihydro-5,8-methanonaphthalene cardiovascular agents |
| JPS52120690A (en) * | 1976-04-02 | 1977-10-11 | Fujitsu Ltd | Radiation semi-conductor device |
-
0
- BE BE790188D patent/BE790188R/xx active
-
1972
- 1972-09-21 AT AT813372A patent/AT318563B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-09-26 GB GB4447572A patent/GB1351557A/en not_active Expired
- 1972-09-26 AU AU47077/72A patent/AU471732B2/en not_active Expired
- 1972-10-09 CS CS6793A patent/CS161064B2/cs unknown
- 1972-10-11 NO NO3647/72A patent/NO130643C/no unknown
- 1972-10-18 DE DE2251095A patent/DE2251095C3/de not_active Expired
- 1972-10-18 IL IL40610A patent/IL40610A/xx unknown
- 1972-10-18 NL NL727214106A patent/NL153516B/xx unknown
- 1972-10-19 SU SU1839168A patent/SU496722A3/ru active
- 1972-10-19 ZA ZA727459A patent/ZA727459B/xx unknown
- 1972-10-19 DK DK515372AA patent/DK135576B/da unknown
- 1972-10-20 CH CH1539372A patent/CH565741A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-10-20 CA CA154,342A patent/CA992983A/en not_active Expired
- 1972-10-20 HU HUEA113A patent/HU165185B/hu unknown
- 1972-10-20 FR FR7237226A patent/FR2157897B2/fr not_active Expired
- 1972-10-20 JP JP47105138A patent/JPS515379B2/ja not_active Expired
- 1972-10-20 SE SE7213548A patent/SE389103B/xx unknown
-
1977
- 1977-01-25 KE KE2693A patent/KE2693A/xx unknown
- 1977-02-17 HK HK93/77A patent/HK9377A/xx unknown
- 1977-12-30 MY MY158/77A patent/MY7700158A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MY7700158A (en) | 1977-12-31 |
| JPS4849750A (no) | 1973-07-13 |
| CH565741A5 (no) | 1975-08-29 |
| DE2251095A1 (de) | 1973-05-10 |
| NO130643C (no) | 1975-01-15 |
| AU471732B2 (en) | 1976-04-29 |
| ZA727459B (en) | 1974-05-29 |
| CS161064B2 (no) | 1975-05-04 |
| CA992983A (en) | 1976-07-13 |
| IL40610A0 (en) | 1972-12-29 |
| GB1351557A (en) | 1974-05-01 |
| FR2157897B2 (no) | 1975-06-20 |
| NL7214106A (no) | 1973-04-25 |
| NL153516B (nl) | 1977-06-15 |
| DE2251095C3 (de) | 1976-01-02 |
| KE2693A (en) | 1977-02-11 |
| HK9377A (en) | 1977-02-25 |
| HU165185B (no) | 1974-07-27 |
| AT318563B (de) | 1974-10-25 |
| BE790188R (fr) | 1973-04-17 |
| DK135576C (no) | 1977-10-31 |
| SE389103B (sv) | 1976-10-25 |
| AU4707772A (en) | 1974-04-04 |
| JPS515379B2 (no) | 1976-02-19 |
| SU496722A3 (ru) | 1975-12-25 |
| DK135576B (da) | 1977-05-23 |
| IL40610A (en) | 1975-04-25 |
| FR2157897A2 (no) | 1973-06-08 |
| DE2251095B2 (de) | 1975-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO141487B (no) | Traadloest informasjonstransmisjonssystem | |
| NO781935L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av fthalazinderivater | |
| NO137440B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive pleuromutiliner | |
| NO129903B (no) | ||
| CA2507067A1 (en) | Sinomenine and sinomenine compounds, synthesis and use | |
| NO166164B (no) | Festeanordning til aa etablere elektrisk forbindelse med en engangs hudelektrode. | |
| JPS6123790B2 (no) | ||
| US3557127A (en) | Substituted cyclohexenes,derivatives thereof and processes for obtaining same | |
| US3733330A (en) | Benzomorphan derivatives | |
| NO130643B (no) | ||
| NO141161B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive morfinanderivater | |
| NO803693L (no) | 2,3-indoldion-derivater. | |
| US4073909A (en) | Isoquinoline compounds | |
| EP0029602B1 (en) | 1,2-bis(nicotinamido)propane, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| NO852308L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av eburnanderivater | |
| NO145238B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dihydrokarbostyril-derivater | |
| NO752078L (no) | ||
| US4067873A (en) | Certain 1-amino-3-(1-isoquinolinyl)oxy-2-propanol derivatives | |
| US3758502A (en) | Organic compounds | |
| US4278798A (en) | 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxonicotinic acid and esters thereof | |
| DK142200B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 14-substituerede vincanderivater eller syreadditionssalte eller kvaternære salte deraf. | |
| EP0202950B1 (en) | Berban derivatives and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| US4314063A (en) | 1-Ethyl-1,4,5,6-tetrahydro-6-(2-naphthyl)-4-oxo-nicotinic acid and lower alkyl esters thereof | |
| US4374261A (en) | 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxo-nicotinic acid and esters thereof | |
| US4661297A (en) | Basic ethers of 7-oxo-7H-benzo(c) fluorene and a process for their production |