NO124776B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme N-arallyl-N'-aralkylpiperazinforbindelser.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme N-cinnamyl-N'-benzhydrylpiperaziner med formelen:

hvor Ar er fenyl eller fluorfenyl, fortrinnsvis para-fluorfenyl, forutsatt at minst en av Ar-gruppene er fluorfenyl. Det er funnet at slike disubstituerte piperaziner og deres terapeutisk aktive syreaddisjonssalter har en betydelig anti-arytmisk aktivitet.

De disubstituerte piperaziner med formel I 'fremstilles ifølge oppfinnelsen ved kondensering av en hensiktsmessig N-benzhydrylpiperazin-av formel II med et egnet cinnamylhalogenid av formel III. Pipera-forbindelsene oppnåes alternativt ved kondensering av et passende benzhydrylhalogenid av formel IV med en egnet N-cinnamylpiperazin av formel V. Kondenseringene kan utføres i egnede organiske oppløs-ningsmidler slik som f.eks. aromatiske hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen, xylen og lignende, lavere alkanoler og lavere alkanoler.

Siden en ekvivalent syre (H-Hal) frigjøres under kondenseringen, er

det ønskelig å benytte en hensiktsmessig mengde av en egnet base f.

eks. et alkalimetallkarbonat, et trialkylamin, pyridin og lignende,

for å binde syren som frigjøres» Tilstedeværelsen av en katalytisk mengde kaliumjodid er også ønskelig. Kondensasjonene kan illustreres ved hjelp av følgende reaksjonsskjema:

hvor Ar har den ovenfor angitte betydning og Hal er halogen, fortrinnsvis klor.

De organiske baser med formel (I) kan omdannes til deres tilsvarende farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved omsetning med en egnet organisk syre slik som f.eks. saltsyre, bromsyre, jodsyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende syrer, eller med en passende organisk syre slik som eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, ok-salsyre, malonsyre, vinsyre, sitronsyre, sulfaminsyre, ascorbinsyre og lignende. Saltene med formel I kan på den annen side omdannes til den tilsvarende base ved konvensjonell behandling med egnet alkali.

Forbindelsene av formel I i base- eller saltform, har vist seg å ha verdifulle farmakologiske egenskaper. Slike forbindelser er således nyttige som anti-arytmiske midler hvilket demonstreres av deres evne til i betydelig grad å nedsette flimmer i laboratoriedyr, f.eks. bedøvede hunder. Bedøvelsen består av morfinsulfat (2.5 mg/kg) s.c, dialbarbitalnatrium (25 mg/kg) .og metan (200 mg/kg) i.v. Hundens bryst åpnes under kunstig åndedrett og en eller to dråper .av en 10% acetylcholinopplosning anbringes på det blottlagte venstre forkammer fulgt av stryking eller massasje av forkammeret med en butt spatel. Den resulterende atrieflimmer registreres av en unipolar atrie-ECG-ledning. Atrieflimmer frembringes minst to ganger i lopet av kontroll-perioden på 30 minutter. Deretter administreres forbindelsen som skal undersokes intravenøst. Det er funnet at omtrent 5 mg/kg i.v. av de fremstilte forbindelser gjenoppretter arterieflimmer til normal sinus-rytme.

I det folgende angis en annen metode for å bestemme den antir-arytmiske aktivitet for de fremstilte piperazinforbindelser. For-soket foretaes under neuroleptanalgesi (1 ml per 9 kg legemsvekt av fentanyl (0.4 mg/ml) og droperidol (20 mg/ml)). Omtrent 16 timer etter ligatur av den fremre nedadgående forgrening av den venstre hjertearterie, viser hunder en multifokal ventrikular arytmi som registreres. Etter en kontrollperiode på 30 minutter administreres forbindelsen som skal undersokes intravenost. Den anti-arytmiske aktivitet til de fremstilte piperazinforbindelser er angitt grafisk på figurene 1 - 4« Injeksjonen av 2.5 mg/kg minsker hurtig antallet av premature slag (kurve D) og oker merkbart på samme tid antallet av normale slag (kurve E).

På fig. 1 er den undersokte forbindelse l-(p-fluorcinnamyl)--4-(p-fluor-oc-fenylbenzyl)piperazin-dihydroklorid (Forb. I-a).

På fig. 2 er den undersokte forbindelse l-benzhydryl-4-(p-fluorcinnamyl)piperazin (forb. I-b).

På fig. 3 er den undersokte forbindelse l-cinnamyl-4-(di-p-fluorbenzhydryl)piperazin-dihydroklorid (forb'. I-c).

På fig. 4 er den undersokte forbindelse l-cinnamyl-4-(p-fluor-oc-fenylbenzyl)piperazin-dihydroklorid (forb. I-d) .

Fra disse figurer er det tydelig at forbindelsene med formel I, i base- eller saltform, er kraftige blokkerende midler for ventrikular arytmi. Det skal forståes at de forbindelser som er testet ikke skal begrense foreliggende oppfinnelse, men de tjener bare til å vise de egnede egenskaper for forbindelsene med formel I. På figurene er de forskjellige parametere identifisert ved hjelp av alfabetiske sym-boler som folger:

Kurve A = antall gjentatte avgitte stimulanser,

kurve B = total hjertehastighet (slag) per minutt,

kurve C = blodtrykk i mm Hg (arterietrykk registrert ved hjelp av ka-

teter innfort i femoral-arterien), over kurve = systolisk,

lavere kurve = diastolisk,

Kurve D = antall patologiske slag per minutt, og

kurve E'= antall normale slag per minutt.

Den anti-arytmiske aktivitet observert med de fremstilte piperazinforbindelser er en uventet og overraskende virkning i betrak-ning av at de tilsvarende disubstituerte piperaziner hvor klorfenyl er substituent. istedenfor fluorfenyl, mangler denne aktivitet. Dette eksemplifiseres i figur 5 som grafisk viser innvirkningen av den kjente forbindelse l-cinnamyl-4-(p-klor-oc-fenylbenzyl)piperazin-dihydroklorid (beskrevet i US patent nr. 2 882 271), på den ventriku-lare arytmia indusert etter ligatur av den fremre nedadgående forgrening av den venstre hjertearterie i hunder. Som vist på figuren resulterer 2.5 mg/kg i.v. av denne forbindelse i en okning snarere enn en minskning av patologiske hjerteslag (kurve D) med en samtidig ubetydelig okning i antall normale slag(kurve E).

For fremstilling av farmasoytiske preparater kombineres en N-cinnamyl-N'-benzhydrylpiperazin av formel I eller et terapeutisk aktivt syreaddisjonssalt derav som aktiv bestanddel med en farmasøy-tisk akseptabel bærer og i intim blanding med denne, hvilken bærer kan ha en hvilken som helst form avhengig av den preparatform som onskes for administrering, det vil si oral eller parenteral. Ved fremstilling av preparatene i oral doseringsform kan et hvilket som helst av de vanlige farmasoytiske medier benyttes, slik som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfelle av orale væskeform-ige preparater slik som suspensjoner, eleksirer og oppløsninger; eller faste bærere slik som stivelse, sukker, kaolin, smoremidler, binde-midler, disintegreringsmidler og lignende i tilfelle av pulvere, kapsler og tabletter. På grunn av deres lette administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsform, og i dette tilfelle anvendes faste farmas5ytiske bærere. For parenteral injeksjon vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann skjont andre bestanddeler for okning av opploseligheten kan anvendes. Det kan f. eks. fremstilles injiserbare oppløsninger hvori bæreren omfatter salt-vannopplosning, glukoseopplosning eller en opplosningsblanding av saltvann og glukose. Det kan også fremstilles injiserbare suspensjoner hvori hensiktsmessige flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan benyttes.

Det er spesielt fordelaktig å preparere de ovenfor nevnte farmasoytiske preparater i form av doseringsenheter for å lette ad-ministrasjonen og doseringens jevnhet. Med den benyttede betegnelse doseringsenhet-form menes fysisk adskilte enheter som er egnet som enhetdoseringer, idet hver enhet inneholder en forutbestemt mengde aktiv bestanddel som er beregnet skal gi den onskede terapeutiske virkning sammen med den nodvendige farmasoytiske bærer. Eksempler på slike'doseringsenhet-former er tabletter, kapsler, piller, pulver-pakninger, små plater, teskjemengder, spiseskjemengder og lignende,

og multipler derav. Mengden av aktiv bestanddel per doseringsenhet vil være fra ca. 5 "til $ 00 mg og fortrinnsvis fra ca. 10 til 100 mg.

De ifolge foreliggende oppfinnelse fremstilte N-cinnamyl-N'-benzhydrylpiperazinforbindelser av formel I eller deres terapeutisk aktive syreaddisjonssalter vil ved indre administrasjon til personer med hjertearytmia, inngis i intim sammenblanding med en farmasøytisk akseptabel bærer i en effektiv anti-arytmisk mengde. Doseringen per kg legemsvekt av den person som behandles varierer fortrinnsvis fra ca. 0.5 til 10 mg av den aktive anti-arytmiske bestanddel.

De disubstituerte piperaziner av formel I i base- eller saltform er nye, og de foretrukne forbindelser er de hvor to av de tre Ar-gruppene i formel I er fluorfenyl, og.fortrinnsvis de hvor nevnte to fluorfenylgrupper utgjor en del av benzhydryldelen som illu-strert i folgende formel:

hvor Ar^ er fluorfenyl. Den mest foretrukne forbindelse med en slik formel er l-cinnamyl-4-- (di-p-fluorbenzhydryl)piperazin.

Folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, og i disse eksempler er mengdene gitt som vektdeler hvis ikke annet er angitt.

Eksempel I

En blanding av 66.3 deler p-fluor-a-fenylbenzylklorid, 155

deler piperazin og 800 deler toluen omrores forst i 2 timer ved til-bakelopstemperatur med en vann-separator og videre i 15 timer ved ca. 95°C. Reaksjonsblandingen avkjoles til 60°C og vaskes fire ganger

med 150 deler vann. Toluenfasen separeres og ekstraheres to ganger med 15.deler iseddik i 100 deler vann. Vannekstraktet gjores alkalisk med ammoniumhydroksyd og produktet ekstraheres med toluen. Dette produkt torkes og inndampes. Resten krystalliseres fra en blanding av eter og petroleumeter hvilket gir l-{p-fluor-oc-fenylbenzyl)piperazin,

smeltepunkt 82°C.

Dette eksempel viser en metode for fremstilling av forbindelser med formel II, ved kondensering av et passende benzhydrylhalogenid med et overskudd piperazin.

Eksempel II

En blanding av 19 deler l-(p-fluor-oc-fenylbenzyl)piperazin, 17 deler p-fluorcinnamylklorid, 22.3 deler natriumkarbonat, noen få

krystaller kaliumjodid i 480 deler 4-metyl-2-pentanon omrores og kokes under tilbakelop i 14 timer med en vannseparator. Reaksjonsblandingen filtreres i varm tilstand og filtratet inndampes. En del av den oljeaktige resten stivner under henstand ved romtemperatur. Denne resten frafiltreres, omrores i petroleumeter, frafiltreres igjen og torkes hvilket gir den frie base 1-(p-fluorcinnamyl)-4- (p-fluor-oc-f enylben-zyl)piperazin, smeltepunkt 112°-115.4°C. Den resterende oljeaktige rest opploses i 320 deler aceton og til denne opplosning tilsettes et overskudd 2-propanol som på forhånd er mettet med hydrogenkloridgass. Det utfelte salt frafiltreres, vaskes med aceton og torkes, hvilket gir ca. 17-5 deler 1-(p-fluorcinnamyl)-4-(p-fluor-a-fenylbenzyl) piperazin-dihydroklorid, smeltepunkt 197•5°^.

Eksempel III

50 deler p-fluor-oc-vinylbenzylalkohol opploses i l60 deler toluen. Denne opplosning rystes tre ganger med 300 deler saltsyre. Toluenfasen separeres, torkes, filtreres og inndampes. Den oljeaktige resten destilleres og dette gir p-fluorcinnamylklorid, kokepunkt 110°C ved 12 mm trykk.

Dette eksempel illustrerer en metode for fremstilling av forbindelser med formel III, ved å bringe en passende benzylalkohol i kontakt med HC1. (R.C. Lamb et al., J. Org. Chem., 31, 147 (1966)).

Eksempel IV

En blanding av 25-2 deler 1-benzhydrylpiperazin, 21.5 deler p-fluorcinnamylklorid, 42 deler natriumkarbonat, og noen få krystaller av kaliumjodid i 520 deler 4_metyl-2-pentanon omrores og kokes under tilbakelop i 15 timer med en vannseparator. Reaksjonsblandingen filtreres i varm tilstand. Filterkaken vaskes med 4-metyl-2-pentanon og filtratet inndampes. Den faste resten omkrystalliseres to ganger fra en blanding av 400 deler diisopropyleter og 80 deler 2-propanol hvilket gir l-benzhydryl-4-(p-fluorcinnamyl)piperazin, smeltepunkt 139«5°C.

Eksempel V

En blanding av 138 deler a-(4-fluor-fenyl)-4-fluorbenzyl-alkohol og 170 deler konsentrert saltsyre, omrores og kokes under til-bakeløp i 4 timer. Etter avkjøling til ca. 70°C, tilsettes en annen del av 100 deler konsentrert saltsyre og hele blandingen omrøres videre og kokes under tilbakeløp i ytterligere 4 timer. Etter avkjøl-ing til ca. 70°C tilsettes en ytterligere del av 100 deler konsentrert saltsyre og igjen omrøres blandingen og kokes under tilbakeløp i 6 timer. Etter avkjøling holdes reaksjonsblandingen i 8 timer ved romtemperatur og ekstraheres deretter med benzen. Det organiske lag vaskes suksessivt to ganger med vann, to ganger med en oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og to ganger med vann. Etter tørking over natriumsulfat, filtreres oppløsningen og filtratet inndampes. Den oljeaktige resten destilleres i vakuum hvilket gir di-(4-fluor-fenyl)-klormetan, kokepunkt 130° - 133°C, ved 1.5 mm trykk. Det udestillerte materiale behandles som beskrevet ovenfor ved respektive tilsetninger av 100 deler, 4.0 deler og 30 deler konsentrert saltsyre hvilket gir en annen fraksjon av di-(4-fluor-fenyl)-klormetan, kokepunkt 129° - 130°C ved 2 mm trykk.

Eksempel VI

En blanding av 14.3 deler di-(p-fluorfenyl)-klormetan, 10.1 deler 1-cinnamylpiperazin, 12.7 deler natriumkarbonat og noen få krystaller av natriumjodid i 200 deler 4-metyl-2-pentanon, omrøres og kokes under tilbakeløp i 21 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og 50 deler vann tilsettes. Det organiske lag separeres, tørkes, filtreres og inndampes. Den oljeaktige rest oppløses i 480 deler vandig diisopropyleter. Denne oppløsning kokes med aktivert trekull, filtreres og til det klare filtrat tilsettes et overskudd av 2-propanol som på forhånd er mettet med hydrogenkloridgass. Det utfelte salt frafiltreres og omkrystalliseres fra en blanding av 2-propanol og eta-nol, hvilket gir l-cinnamyl-4-(di-p-fluorbenzhydryl)piperazin-dihydroklorid, smeltepunkt 251.5°C.

Eksempel VII

Til en omrørt og varm blanding av 20.2 deler 1-cinnamylpiperazin, 42 deler natriumkarbonat, og noen få krystaller kaliumjodid i 480 deler 4-metyl-2-pentanon, tilsettes dråpevis en oppløsning av 26.5 deler p-fluor-a-fenylbenzylklorid i 40 deler 4-metyl-2-penta-non. Etter at tilsetningen er ferdig omrøres det hele og kokes under tilbakeløp med vannseparator i 17 timer. Reaksjonsblandingen filtreres i varm tilstand. Filterkaken vaskes med 4-metyl-2-pentanon og filtratet inndampes. Den oljeaktige resten oppløses i 800 deler diisopropyleter, kokes med aktivkull og filtreres. Til filtratet tilsettes et overskudd av 2-propanol som på forhånd er mettet med hydrogenkloridgass, og dette gir utfelling'av et oljeaktig salt. Oppløsningsmidlet dekanteres og resten krystalliseres fra en blanding av 280 deler aceton og 280 deler 2-propanol under avkjøling. Det utfelte produkt frafiltreres, vaskes med 2-propanol og tørkes, hvilket gir l-cinnamyl-4-(p-fluor-ct-fenylbenzyl)piperazin-dihydroklorid, smeltepunkt 208° - 210.6°C.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av en N-cinnamyl-N<1->benzhydrylpiperazinforbindelse med terapeutisk aktivitet og med formelen: hvor Ar er fenyl eller fluorfenyl, forutsatt' at minst en Ar-gruppe er fluorfenyl, eller de terapeutisk aktive syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen: omsettes med en forbindelse med formelen: hvor Y og Y' er forskjellige og ombyttelig representerer et halogenid eller gruppen i nærvær av en base, og ved at det oppnådde produkt eventuelt omdannes til et terapeutisk aktivt syreaddisjonssalt derav.

2, Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 1-einnamyl-4-(di-p-fluorbenzhydryl)piperazin eller terapeutisk aktive syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at di-(p-fluorfenyl)-klormetan omsettes med 1-cinnamylpiperazin i nærvær av en base, og at det oppnådde produkt eventuelt omdannes til et terapeutisk aktivt syreaddisjonssalt derav.