PL80098B1 - - Google Patents

Description

Kapsulki umie¬ szczono w kopertach zaopatrzonych w nazwisko badanego i date próby. Kazdemu z badanych da¬ wano trzykrotnie po jednej kapsulce, w tygodnio¬ wych odstepach czasu. Leki podawane wedlug pro¬ gramu, równomiernie w trakcie trzech seansów.W czasie badania pacjenci lezeli na wznak,-z rejkoma i dlonmi na poziomie serca. Cisnienie w wypelnionej rtecia rurce z gumy silikonowej, owi¬ nietej wokól prawnego kciuka, rejestrowano na tasmie przesuwajacej sie z szybkoscia 50 ram/min.Przed i w trzy minuty po niedokrwieniu spowo¬ dowanym niedroznoscia tetnicy ramieniowej, wy¬ wolana napompowaniem opaski do cisnienia 180 mm Hg. rejestrowano pulsy kciuka i ich róznico-- wy iloraz. Jako wskaznik reaktywnego przekrwie¬ nia przyjeto stosunek róznicowy ilorazów pulsów kciuka przed i po niedroznosci. Pomiary przepro¬ wadzono przed czasem (czas 0) oraz w 1,5, 3, 4,5 i 6 godzin po zazyciu leku. Cisnienie krwi mierzo¬ no po zakonczeniu cyklu pomiarowego.Wyniki badan wykazuja porównywalny wzrost" reaktywnego przekrwienia w 4,5 i 6 godzin po wprowadzeniu odpowiednio 75 mg flunaryzyny i 150 mg cynaryzyny, przy niezmienionej czestotli¬ wosci pulsu. Równiez powyzsze winyki wykazuja, ze flunaryzyna ma wyzsza czynnosc rozszerzania naczyn niz cynaryzyna.W celu przygotowania preparatów farmaceutycz¬ nych zawierajacych zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku—: M-cynamylo-N'-benzhydrylo- piperazyn o wzorze 1 lub ich sole addycyjne — jako skladnik aktywny, laczy sie w odpowiednich pro¬ porcjach z farmaceutycznie dopuszczalnym nosni¬ kiem. Nosnik iten moze miec rózna postac zaleznie od zadanej gotowej postaci leku, np. doustny lub pozajelitowy. W przypadku preparowania leku doustnego mozna uzyc materialu farmaceutycznego, jak np. woda, glikole itp., z których przygotowuje sie zawiesiny, eliksiry lub roztwory. Nosniki stale, np. skrobia, cukry, kaolin, srodki wiazace, smaru¬ jace lub dezyntegrujace, stosuje sie do preparowa¬ nia proszków, kapsulek i tabletek. Z uwagi na la¬ twosc podawania najczesciej stosowane sa tabletki i kapsulki dlatego tez stale nosniki sa najczesciej uzywane. Do podawania pozajelitowego (wstrzyki¬ wania), jako nosnik stosuje sie jalowa wode, przy¬ najmniej jako znaczna czesc, uzupelniana niekiedy domieszkami ulatwiajacymi rozpuszczanie. Roztwo¬ ry do injekcji mozna wiec preparowac uzywajac. jako nosnika roztworu soli, glukozy lub obu tych zwiazków. Mozna równiez wykonywac zawiesiny do wstrzykiwan, w których wykorzystuje sie inne - nosniki ciekle, czynniki' suspendujace itp.Szczególnie korzystne jest wytwarzanie omawia¬ nych kompozycji farmaceutycznych w postaci jed¬ nostek dawkowania celem latwego podawania i- jednolitosci dawki. Pojecie takiej jednostki w dal¬ szym opisie odnosi sie do odrebnych fizycznie jed¬ nostek, z których kazda zawiera okreslona z góry \80 098 .¦..-.7... ilosc skladnika czynnego,! niezbedna do wywolania zamierzonego efektu terapeutycznego. Przykladami takich jednostek, dawkowania sa tabletki, .kapsul¬ ki pigulki, prostki w-oplatkach, pelne lyzeczki, pelne ly£ki itp. Ilosc skladnika czynnego, w dawce moze zawierac sie w granicach okolo 5—300 mg, a zwlaszcza, w granicach okolo 10—100 mg.Dawka na 1 kg wagi , ciala moze sie wahac w granicach okolo 0,5—10 mg aktywnego skladnika przeciw niemiarowosoi rytmu serca. Dwupodsta- wione pochodne piperazyny o wzorze 1 w postaci zasad, czy tez soli sa zwiazkami nowymi. Najko¬ rzystniejszymi z tych zwiazków sa te, które za¬ wieraja dwie grupy fluorofenolowe jako Ar, a zwlaszcza gdy grupy te stanowia czesc benzhydry- lowa w sposób Okreslony wzorem 6, w którym Ar! oznacza rodnik fluorofenylowy. Najkorzystniejszym wiec zwiazkiem jest. lrcynamylo-4-(dwu-p-fluoro- benzhydrylo)pi!perazyna. iFrzytoczone przyklady wyjasniaja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Mieszanine 66,3 czesci chlorku p-fluoro-a-fenylobenzylowego, 155 czesci piperazy¬ ny i 800 czesci toluenu miesza sie mechanicznie najpierw w ciagu 2 godzin w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna zaopatrzona w oddzie¬ lacz wody, a nastepnie w ciagu 15 godzin w tem¬ peraturze 95°C. Mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury 60°GA i 4-krotnie. przemywa 150 czesciami wody. Warstwe, toluenowa oddziela sie i ekstrahuje dwukrotnie, rza pojnoca roztoru 15 czesci lodowatego kwasu octowego w 100 czesciach wody. Ekstrakt wodny, alkalizuje sie za pomoca wodorotlenku amonowego, zas produkt ekstrahuje toluenem. Ekstrakt toluenowy suszy sie i odparo¬ wuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z miesza¬ niny eteru i eteru naftowego, otrzymujac l-(p-flu- oro-a-fenylobenzylo)-piperazyne o temperaturze topnienia 82°C.Jesit to sposób otrzymywania zwiazków o wzo¬ rze 2 na drodze kondensacji odpowiedniego halo¬ genku benzhydrylowego z nadmiarem piperazyny.Mieszanine 19 czesci l-(p-fluoro-a-fenylobenzylo)- -piperazyny, otrzymanej wyzej opisanym sposo¬ bem, 17 czesci chlorku p-fkiorocynamylowego, 22,3 czesci weglanu sodowego, kilka krysztalów jodku potasowego i 480 czesci 4-metylo-2-pentanonu mie¬ sza sie mechanicznie, ogrzewajac do wrzenia pod chlodnica zwrotna zaopatrzona w oddzielacz wody w ciagu 14 godzin.Mieszanine reakcyjna saczy sie na garaco i od¬ parowuje. Czesc oleistej pozostalosci zestala sie podczas utrzymywania w. temperaturze pokojowej.Czesc te odsacza sie, miesza z eterem naftowym, odsacza powtórnie i suszy otrzymujac wolna za¬ sade l-(p-fluorocynamylo)-4-(p-fluoro-a-fenyloben- zylo) piperazyny o temperaturze topnienia 112— 115,4°C. Oleista pozostalosc rpzpuszcza sie w 330 czesciach acetonu i do roztworu tego dodaje sie w nadmiarze izoprcpanol uprzednio nasycony ga¬ zowym chlorowodorem, ^ytracona sól odsacza sie, przemywa acetonem A suszy, otrzymujac kolo 17,5 czesci dwuchlorowodorku »v l-i(p-fluoroc3niamylo)-4- -(l-fluoro-a-fenyloben^yiopiperazyne o temperatu¬ rze topnienia 197,5°C. 8 Przyklad II. 50 czesci alkoholu p-fluoro-a- -winylobenzylowego rozpuszcza sie w 160 czesciach toluenu. Roztwór ten wytrzasa sie 3-krotnie z 300 czesciami kwasu chlorowodorowego. Warstwe to¬ luenowa oddziela sie, suszy, saczy i odparowuje.Oleista pozostalosc destyluje sie otrzymujac chlo¬ rek p-fluorocynamylowy o temperaturze wrzenia 110°C pod cisnieniem 12 mm Hg.Jest to sposób otrzymywania zwiazków o wzo¬ rze 3 na drodze kontaktowania odpowiedniego al¬ koholu benzylowego z chlorowodorem. Porównaj R.C. Lamb i inni, J. Org. Chem. 31, 147 (1966), Mieszanine 25,2 czesci benzhydrylopiperazyny, 21,5 czesci chlorku p-fluorocynamolowego otrzy¬ manego wyzej opisanym sposobem, 42 czesci weg¬ lanu sodowego i kilku krysztalów jodku potaso¬ wego w 520 czesciach 4-'metylo-2-pentanonu mie¬ sza sie mechanicznie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna zaopatrzona w oddzielacz wo¬ dy w ciagu 15 godzin. Mieszanine reakcyjna saczy sie na goraco. Osad przemywa sie 4-metylo-2-;pen- tanonem i przesacz odparowuje sie. Stala pozosta¬ losc rekrystalizuje sie dwukrotnie z mieszaniny 400 czesci eteru izopropylowego i 80 czesci propanolu- -2 otrzymujac l-benzhydrylo-4-(p-fluorocynamylo) piperazyne o temperaturze topnienia 138,5°C.Przyklad III. Mieszanine 138 czesci alkoho- lu-a-(4-fluorofenylo)-4-fluorobenzylowego i 170 czesci stezonego kwasu chlorowodorowego miesza sie mechanicznie i ogrzewa do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 4 godzin. Po ochlodzeniu mie¬ szaniny do temperatury 70°C dodaje sie druga porcje 100 czesci stezonego kwasu chlorowodoro¬ wego i calosc ogrzewa sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna mieszajac w ciagu nastepnych 4 go¬ dzin. Po ochlodzeniu do temperatury okolo 70°C dodaje sie nastepna porcje 100 czesci stezonego kwasu chlorowodorowego i mieszanine ogrzewa sie ponownie do wrzenia pcd chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, stale mieszajac. Po ochlodzeniu mie¬ szanine utrzymuje sie w temperaturze pokojowej w ciagu 8 godzin, a nastepnie ekstrahuje za po¬ moca benzenu. Warstwe organiczna przemywa sie kolejno dwukrotnie woda, dwukrotnie roztworem weglanu sodowego i dwukrotnie woda. Po wysu¬ szeniu siarczanem sodowym, roztwór saczy sie i przesacz odparowuje. Oleista pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje sie dwiu-(4-fluorofenylo)-chlorometan o temperaturze wrzenia 130—*133°C pod cisnieniem 1,5 mm Hg. Nie przedestylowany material przerabia sie ponownie w opisany wyzej sposób dodajac odpowiednio 100, 40 i 30 czesci stezonego kwasu chlorowodorowego i uzyskuje sie druga frakcje dwu-<4-fluórofenylo)- -chlorometanu o temperaturze wrzenia 129—130°C pod cisnieniem 2 mm Hg.Przyklad IV. Mieszanine 14,3 czesci dwu-(p- -fluorofenylo)-chlorometanu, 10,1 czesci 1-cynamy- lopiperazyny, 12,7 czesci weglanu sodowego i kil¬ ka krysztalów jodku potasowego w 200 czesciach 4-metylo-2-pentanonu miesza sie mechanicznie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 21 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie i dodaje 50 czesci wody. Warstwe or¬ ganiczna oddziela sie, suszy, saczy i odparowuje. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6080 098 9 10 Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 480 czesciach bezwodnego eteru izopropylowego. Rotwór ten go¬ tuje sie z weglem aktywnym, saczy i w ce$u skla¬ rowania przesaczu dodaje sie nadmiar izopropano- lu uprzednio nasycanego gazowym chlorowodorem. 5 Wytracona sól saczy sie i przekrystalizowuje z mieszaniny izopropanolu i etanolu otrzymujac dwuchlorowodorek 1-cynamylo-4- (dwu-p-fluoro- benzhydryk)-piperazyny o temperaturze topnienia 2i51,50C. 10 Przyklad V. Do mieszanej, ogrzanej miesza¬ niny 20,2 czesci 1-cynamylopiperazyny, 42 czesci weglanu sodowego i kilku krysztalów jodku pota¬ sowego w 480 czesciach 4-metylo-2-pentanonu do¬ daje sie po kropli roztwór 26,5 czesci chlorku p- 15 -fluorc-a-fenylobenzylowego w 40 czesciach 4-me- tylo-2-pentanonu. Po zakonczeniu dodawania mie¬ szanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna zaopatrzona w oddzielacz wody w ciagu 17 godzin stale mieszajac. Mieszanine reakcyjna 20 saczy sie na cieplo. Osad przemywa sie 4-metylo- -2-pentanonem i przesacz odparowuje. Oleista po¬ zostalosc rozpuszcza se w 800 czesciach eteru izo¬ propylowego, gotuje z weglem aktywnym i saczy.Do przesaczu dodaje sie nadmiar izopropanolu na- 25 syconego gazowym chlorowodorem, co powoduje wytracenie oleistej soli. Rozpuszczalnik dekantuje sie, zas pozostalosc przekrystalizowuje z mieszani¬ ny 280 czesci acetonu i 280 izopropanolu. Wytra¬ cony przy chlodzeniu produkt odsacza sie, prze- 30 mywa izopropanolem i suszy otrzymujac dwuchlo¬ rowodorek 1 -cynamylo-4-(p-flupro-a-fenylobenzy- lo)-piperazyny o temperaturze topnienia 208— 210,6°C. 35 Przyklad VI. Mieszanine 17 czesci bromku dwu-(p-fluorotfenylo) metylowego, 10,1 czesci 1- -cynamylopiperazyny, 12,7 czesci weglanu sodowe¬ go w 150 czesciach 4-metylopentanonu-2 miesza sie mechanicznie i ogrzewa w ciagu 21 godzin w 4Q temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mie¬ szanine reakcyjna chlodzi sie i dodaje 50 czesci wody. Warstwe organiczna oddziela sie, suszy, saczy i odparowuje rozpuszczalnik. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 400 czesciach dwuizopropyloeteru.Rotwór gotuje sie z weglem alktywnym i odsacza.Do przesaczu dodaje sie nadmiar propanolu-2 na¬ syconego gazowym chlorowodorem. Wytracona sól odsacza sie i rekrystalizuje z mieszaniny propano¬ lu-2 i metanolu. Otrzymuje sie 10,5 czesci dwu- _ chlorowodorku l-cynamylo-4-(dwu-p-fluorobenz- hydrylo)piperazyny o temperaturze topnienia 251,5°C.Przyklad VII. Mieszanine 20,2 czesci l-[bis(p- -fluorofenylo)metyloj piperazyny, 20,19 czesci p- -tolilocyinamylosulfonianu, 42 czesci weglanu sodo¬ wego w 150 czesciach dwumetylooulfotlenku mie¬ sza sie mechanicznie i ogrzewa w ciagu 24 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, rozklada wode i saczy. Osad (przemywa sie 4-metylopentano- lem-2, odsacza i przesacz odparowuje. Stala pozo¬ stalosc rekrystalizuje sie dwukrotnie z mieszaniny 400 czesci dwuizopropyloeteru i 80 czesci propano¬ lu-2. Otrzymuje sie 15 czesci 1-cynamylo-4-(dwu- -p-fkiorobenzhydryla)piperazyny o temperaturze topnienia 97,4°C.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wytwarzania form farmaceutycznych zawierajacych zwiazek wy¬ tworzony sposobem wedlug wynalazku.Przyklad VIII. Wytworzono 10 000 twardych kapsulek zelatynowych z nastepujacej mieszaniny: skladnik aktywny 250 g laktoza 250 g skrobia 250 g talk 250 g stearynian wapnia 10 g Skladnikiem aktywnym byl dwuchlorowodorek l-cynamylo-4^(dwu-p-fluorobenzhydrylo)-pd(perazy- ny i kazda kapsulka zawierala 25 mg tego zwiaz¬ ku. Mieszanine skladników dodatkowych i sklad¬ nika aktywnego wymieszano i napelniono nia twarde dwuczesciowe kapsulki zelatynowe. Kap¬ sulki te wykazaly zadowalajaca likwidacje niemia- rowosci w pracy serca wywolanej u psów o wadze okolo 15 kg przy doustnym podawaniu 1 kapsulki 3 razy dzienie w ciagu kilku dni.Przyklad IX. Wykonano 5000 prasowanych tabletek, z których kazda zawierala jakp skladnik aktywny 10 mg dwuchlorowodorku l-(p-fluorocy- namylo)-4-(p-fluoro-a-fenylobenzylo)-pipetazyny, z nastepujacej mieszaniny: skladniki aktywne 50 g skrobia 75 g uwodniony dwuzasadowy fosforan wapniowy 500 g stearynian wapniowy 2,5 g Dokladnie rozdrobnione skladniki dokladnie mie¬ szano i granulowano przy uzyciu 10§/i pasty skro¬ biowej. Granulki suszono i prasowano w tabletki, uzywajac skrobi jako czynnika dezyntegrujacego i stearynianu wapniowego, jako czynnika smar¬ nego. Doustne podawanie jednej tabletki 3 razy dziennie przez szereg dni psom, u których wywo¬ lano niemiarowosc pracy serca, wykazalo zadowa¬ lajaca likwidacje niemiarowosci.Przyklad X. Z nastepujacej mieszaniny spo¬ rzadzono zawiesine do podawania pozajelitowego, zawierajaca jako czynnik aktywny 5 mg 1-benz- hydrylo-4-(p-fluorocynamylo)-piperazyny w 1 ml: skladnik aktywny 5,0 g Polysorbate80 2,0 g chloreksodowy 9,0 g sól sodowa karboksymetylocelulozy 10,0 g p-hydroksybenzoesan metylu 1,8 g p-hydroksybenzoesan propylu 0,2l g woda do injekcji, U. S. P. q. s. do 1 1 Estry kwasu p-hydroksybenzoesowego, chlorek 55 sodowy i karboksymetylcceluloze rozpuszczono w 1/2 calej objetosci wody ogrzewajac do tempera¬ tury 95°C, az do uzyskania klarownego roztworu.Roztwór ten przesaczono i ogrzewano w autokla¬ wie. Polysorbate 80 rozpuszczono w 1/3 calej 0- 60 bjetosci wody, po czym roztwór przesaczono i o- grzewano w autoklawie. Do drugiego roztworu do¬ dano wyjalowiony skladnik czynny i calosc prze¬ puszczono przez wyjalowiony mlyn koloidalny.Do uzyskanej zawiesiny dodano stale mieszajac 65 pierwszy roztwór i uzupelniono woda do objetosci80 098 11 1 litra. Calosc mieszano do-czasu napelnienia pre¬ paratem wyjalowionych fialek.Przyklad XI. Przygotowano 5 litrów zawiesi¬ ny do podawania doustnego, zawierajacej 25 mg dwuchlorowodorku l-cynamylo-4-(p-fluoro-a-feny- 5 lobenzhydro)-piperazyny jako skladnika czynnego w jednej lyzeczce od herbaty (5 ml) z nastepuja¬ cych materialów: Skladnik aktywny 25,0 g Sacharoza 300,0 g 10 Dwuoktylosulfobursztynian sodu 0,5 g Bentonit 2(2,5 g p-hydroksybenzoesan metylu 7,5 g p-hydroksybenzoesan prcpylu 1,5 g Emulsja przeciw pienieniu 0y15 g Glikol propylenowy 52,0 g Zólcien FDC nr5 0,1 g Cyklohdksanosiulfonian sodu 50,0 g Sól sodowa sacharyny 5,0 g Pomaranczowy srodek smakowy 7,5 g Oczyszczona i przefiltrowana woda,. q. s. do 1 1 Estry kwasu p-hydroksybenzoesowego rozpuszczo¬ no w glikolu propylenowym i dodano roztwór cy¬ kloheksanosulfonianiu sodowego, soli, sacharyny i sacharozy w 1/2 objetosci wody. Sporzadzono za¬ wiesine bentonitu w goracej (temperatura okolo 85°C) wodzie i mieszano ja przez okres 60 minut.Mieszanine te dodano do uprzednio otrzymanego 30 roztworu.Sulfoburszitynian rozpuszczano w niewielkiej ilosci wody i do roztworu dodano zawiesine sklad¬ nika czynnego. Dodano czynnik przeciw pienieniu rozcienczony minimalna iloscia wody i calosc sta¬ rannie wymieszano.Otrzymana zawiesine dodano do uzyskanej u- przednio mieszaniny i starannie wymieszano. Do¬ dano zólcien FDC nr 5 rozpuszczona w malej obje¬ tosci wody oraz pomaranczowego czynnika smako¬ wego, a nastepnie calosc uzupelniono woda do za¬ danej objetosci, mieszano do czasu otrzymania jednorodnej mieszaniny, która przepuszczono przez mlyn koloidalny, a nastepnie napelniono nia od¬ powiednie pojemniki. 12 PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 15 20 25 35 1. Sposób wytwarzania pochodnych N-cynamylo- -N^benzhydrylopiperazyny o wzorze 1, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy lub p-fluoro-fenylo- wy, przy czym co najmniej jeden z rodników Ar oznacza rodnik fluorofenylowy, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 7 ze zwiaz¬ kiem o wzorze Y-CH2-CH= CH-Ar, w których Y i Y' sa róznymi podstawnikami i niezmiennie o- znaczaja grupe o wzorze 8 lub reaktywna grupe estrowa otrzymana w wyniku reakcji mocnego kwas/u nieorganicznego z alkoholem, przy czym reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady, a otrzy¬ many zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-(p-fluorocynamylo)-4- -(p-fluoro-a-fenylobenzylo)-pieprazyny poddaje sie reakcji l-(p-fluoro-a-fenyloibenzylo)-piperazyne z chlorkiem p-fluorocynamylowym w obecnosci za¬ sady, a otrzymany zwiazek ewentualnie przepro¬ wadza sie w sól addycyjna z kwasem. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-benzhydrylo-4-(p-flu- orocynamylo)-piperazyny poddaje sie reakcji 1- benzhydrylopiperazyne z chlorkiem p-fluorocyna- mylowym w obecnosci zasady, o otrzymany zwia¬ zek ewentualnie przeprowadza sie w sól addacyj- na z kwasem. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-cynamylo-4-(p-flucro- benzyhydrylo)-pieperazyny poddaje sie reakcji dwu-(p-fluorofenylo)-chloromatan z 1-cynamylopi- perazyna w obecnosci zasady, a otrzymany zwia¬ zek ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-cynamylo-4-(p-fluoro- -a-fenylabenzhydrylo)-piperazyny poddaje sie re¬ akcji 1-cynamylopiperazyne z chlorkiem p-fluoro- -a-fenylobenzylowym w obecnosci zasady, a otrzy¬ many zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem. 45KI. 12p, 6 80 098 MKP C07d 51/70 Ar -CH—N N -CH?—CH -CH -Ar i \ / ^ Ar Wzór f Art-CH-0-CH2-CH =CHhQ Ar, Wzór 6 Ar-CH -Y' i Ar Wzór 7 HN N Wzór 8K1'12P'6 80°98 MKPC07d 51/70 \ CH-N^4-CH9-CH=CH V Wzór ia 2HCI C^CH-hQN- CH2-CH=CH W Wzór 4b CH-N JN-GH2-CH=CH / \ 2HCI Wzór 4c ^-CH-N^1-CH2-CH=CH^ V 2HC1 Wzór idKI. 12p, 6 80 098 MKP C07d 51/70 240 200 160 120 80 40 Wstrzykniecie zwiazku o wzorze 1 a f 2,5 mg/Kg (Lv.) "V m^ QI ^ 1 1~~\ I I i L -30 O 30 60 90 120 150 180 210 ml iJ 4 i Minuty Okres kontrolny Fig. 1 5 3 1 240 200 160 120 80 401 ni L E L \ W// WA x \ \a Wstrzykniecie zwiazku 1 b ? ZE ^ \ \ \ '//% i i i i i i i i )nng./Kg Civ.) d - D _----E / ^^^^C \ \ N» N N ^D i i __i -30 0 30 60 90 120 Okre's kóntrolnVinUty Fig. 2KI. 12p, 6 80 098 MKP C07d 51/70 ^ Wstrzykniecie zwiazku 1 c * 2.5 mg/Kg (iv.) : 30 0 30 60 90 120 150 180 210 n. I l ' Minuty Okres kontrolny Fig. 3 200 160 120; 80 40 i Wrzykniecie zwiazku 1 d

2.5 mg/Kg Ci.v') -30 6 30 60 50 120 150 180 210 240 270'300'330 360 Okres * kontrolny Minuty Fig. 4KI. 12p, 6 80 098 MKP C07d 51/70 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 | | Minuty Okres kontrolny Fig. 5 t-CH—N^NH Ar Wzór 2 X-CH2-CH=CH—Ar Wzór 3 Wzór t zasada, KJ Ar-CH-X Ar Wzór 4 HN N-CH2-CH = CH-Ar Wzor 5 Schemat PL PL PL