NO122839B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO122839B NO122839B NO0068/69A NO6869A NO122839B NO 122839 B NO122839 B NO 122839B NO 0068/69 A NO0068/69 A NO 0068/69A NO 6869 A NO6869 A NO 6869A NO 122839 B NO122839 B NO 122839B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- solution
- compound
- phenyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- -1 methoxysulfonyloxy, methanesulfonyloxy Chemical group 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MFFQCDCARUTDOO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-phenyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1NC(=N)SC1C1=CC=CC=C1 MFFQCDCARUTDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 3
- JYMAASGIKPNKOV-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CC(N)C(Cl)C1=CC=CC=C1 JYMAASGIKPNKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZHQUHAXOORPTC-UHFFFAOYSA-N N-[(1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl)carbamothioyl]benzamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC(=S)NC(C(C1=CC=CC=C1)O)C RZHQUHAXOORPTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- LOTYVSFSPCWCEQ-UHFFFAOYSA-N s-isocyanato benzenecarbothioate Chemical compound O=C=NSC(=O)C1=CC=CC=C1 LOTYVSFSPCWCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/18—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk virksomt imidazo £2, l- hJ tiazolderivat.
Oppfinnelsen vedrører fremstilling av et nytt imidazo-r~ 2jl-b7tiazolderivat med formel
samt dens syreaddisjonssalt: Den nye forbindelse med formel I kan fremstilles ved behandling i surt medium av tiazolidin med formel
eller dets syreaddisjonssalter.
Reaksjonen utføres vanligvis ved oppvarmning av den eventuelt in situ fremstilte forbindelse med formel II i vannoppløs-ning eller organisk oppløsning og fortrinnsvis i nærvær av en konsentrert uorganisk syre mellom HO og 120°C. Fortrinnsvis anvender man klorhydrogensyre i vannoppløsning i nærheten av kokepunktet.
Tiazolidiner med formel II kan fåes ved omsetning av
et tiazolidin med formel:
med en forbindelse med den generelle formel hvori Z betegner en reaktiv esterrest, som et halogenatom eller en svovel- eller sulfonsyreesterrest (f.eks. en metoksysulfonyloksyl-, metansulfonyloksyl- eller p-toluensulfonyloksylrest). Det er fordelaktig å arbeide i et organisk oppløsningsmiddel, eksempelvis aceton eller etanol ved ca. 20°C. Man kan fremstille tiazolidiner med formel III ved kondensasjon av en halogenester med den generelle formel
hvori X betegner et halogenatom, spesielt klor, med tiokarbamid i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel, som etanol, eller med et alkalimetallsalt av tiocyansyre i vannoppløsning eller vannholdig organisk oppløsning og ved oppløsningsmidlets kokepunkt.
Man fremstiller forbindelsene med den generelle formel
V ved halogenering av tilsvarende aminoalkohol CgH^-CHOH-CH-NH2
i henhold til kjente metoder. CH^
Man kan likeledes oppnå tiazolidiner med formel III
ved ringslutning i surt medium av et acyltiokarbamid med den generelle formel
hvori R er en alifatisk eller aromatisk gruppe, fortrinnsvis metyl eller fenyl. Det er fordelaktig under tilbakeløp å oppvarme en suspensjon av acyltiokarbamid i en vannoppløsning av en uorganisk syre.
Acyltiokarbamidene med den generelle formel VI fåes
idet det gåes ut fra aminoalkoholen med formel CgH^-CHOH-CHCCH-j )-NH2 ved kondensasjon med et acylisotiocyanat med den generelle formel
hvori R har den ovenfor angitte betydning. Det er fordelaktig å ut-føre denne arbeidsoperasjon i et organisk oppløsningsmiddel ved dettes kokepunkt.
Forbindelsen med formel I kan renses ved hjelp av fysikalske metoder som krystallisering eller kromatografi.
Den i henhold til oppfinnelsen fremstilte nye for-bindelse kan eventuelt omdannes til syreaddisjonssalter. Addisjons-saltene kan fåes ved omsetning av den nye forbindelse med syrer i egnet oppløsningsmiddel. Som organiske oppløsningsmidler anvender man eksempelvis alkoholer, etere, ketoner eller klorerte oppløsnings-midler. Det dannede salt faller ut etter eventuell konsentrasjon av dets oppløsning og fraskilles ved filtrering eller dekantering.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen som også dets syreaddisjonssalter har bemerkelsesverdig kjemoterapeutiske egenskaper. De har en interessant antiviral virkning, som utøves spesielt på
virus fra gruppen rhinovirus.
Forbindelsens antivirale virkning viser seg ved konsen-trasjoner mellom 1 og 50 ^ug/ml mot rhinovirus 2060 (JH), HGP (type'<*>2), DC (type 9) og GT (type 43) i følgende cellesystem: humancancerceller KB og HeLa og diploide humanceller WI-38. Denne virkning mot rhinovirus er bestemt på følgende måte: Egnede cellekulturer av menneskelig opprinnelse, cancerøse (KB eller HeLa) eller normale (WI-38), som danner et sammen-flytende sjikt i prøverør i et egnet medium (f.eks. i et medium ifølge Eagle blandet med 2% kalveserum), får motta avtagende konsen-trasjoner av oppløsning eller en suspensjon av den undersøkte forbindelse. Den høyeste undersøkte konsentrasjon er en konsentrasjon
som ikke har cytotoksisitet (ødeleggelse av cellene) for de under-søkte cellesystemer. Den doble konsentrasjonen er cytotoksisk.
En time etter tilsetningen av forbindelsen infiseres kulturene med en egnet fortynning av det undersøkte viruset, og kulturene inkuberes under rotasjon enten ved 37°C eller ved 34°C avhengig av den anvendte rhinovirusstamme. Kulturene undersøkes mikroskopisk hver dag helt til sammenligningskulturer som er podet med samme virusfortynning men ikke har mottatt den undersøkte forbindelse, har en cytopatogen tilstand som viser seg ved karakteris-tiske morfologiske forandringer av cellene. Den laveste virksomme konsentrasjon av forbindelsen er den laveste konsentrasjon som her hemmer dannelsen av den cytopatogene tilstand. Den høyeste virksomme konsentrasjon er den konsentrasjon som fullstendig hemmer dannelsen av den cytopatogene tilstand uten å være cytotoksisk.
Ved et annet forsøk sammenligner man produksjonen av rhinovirus i en gitt tid (f.eks. 48 eller 72 timer) i sammenligningskulturer og i kulturer hvortil det er satt en gitt konsentrasjon av den undersøkte forbindelse. Virusproduksjonen måles ved titrering av kulturer av samme celletype. Forbindelsen anses å være virksom ved den undersøkte konsentrasjon hvis den nedsetter virusproduksjonen med minst 90%.
Oppfinnelsen skal anskueliggjøres ved hjelp av et eksempel.
Eksempel.
Man oppvarmer under omrøring i 2 timer ved 105°C en suspensjon av 31,3 g bromhydrat av 2-imino-3-benzoylmetyl-4-metyl-5-fenyl-tiazolidin i 160 ml 12-n konsentrert klorhydrogensyre. Etter avkjøling frafiltrerer man uoppløst materiale og vasker det med fire ganger 50 ml vann. Dette uoppløselige materiale oppløses deretter i 200 ml vann og 300 ml metylenklorid og man gjør alkalisk med 4-n natronlut for å få en pH nær 7. Man avdekanterer det organiske sjikt og omekstraherer vannsjiktet med ytterligere 100 ml metylenklorid. De forenede organiske faser vaskes med 100 ml vann og tørkes deretter over natriumsulfat. Man fordamper oppløsningsmidlet under redusert trykk (30 mm Hg). Det nå dannede krystalliserte produkt (24 g), som smelter ved 122-125°C, omkrystalliseres i 50 ml acetonitril etter behandling med avfargningskull. Man samler således opp 19 g 2,6-difenyl-3-metyl-2,3-dihydro-imidazo/<->2,l-b7-tiazol som smelter ved 12'5-126°C (den stivner på nytt og smelter da ved 134°C).
Bromhydratet av 2-imino-3-benzoyl-metyl-4-metyl-5-fenyl-tiazolidin fåes ved tilsetning til en oppløsning av 36 g fenacyl-bromid i 280 ml etanol av en oppløsning av 34,7 g 2-imino-4-metyl-5-tiazolidin i 280 ml etanol. Temperaturen går langsomt fra 22
til 34°C og en utfelling opptrer etter ca. 25 minutter. Man lar det hele stå i 16 timer ved værelsetemperatur. Man filtrerer det produkt som har krystallisert og vasker det med fire ganger tyve ml etanol. Man får således 37,2 g bromhydrat og 2-imino-3-benzoylmetyl-4-metyl-5-fenyl-tiazolidin, som spaltes mot 230°C.
Man fremstiller 2-imino-4-metyl-5-fenyltiazolidin ved
-hjelp av en av følgende fremgangsmåter:
a) Man setter i løpet av 5 minutter 70,2 g klorhydrat av l-metyl-2-klor-2-fenyl-etylamin til en oppløsning av 23 g natrium-etylat i 700 ml etanol, tilsetter deretter 26 g tiokarbamid og oppvarmer blandingen ved 75°C i 7 timer. Man fordamper etanolen under redusert trykk (30 mm Hg) og oppløser residuet i 1000 ml vann, 150 ml 4-n klorhydrogensyre og 250 ml metylenklorid. Man fraskiller den organiske fase og omekstraherer vannfasen med ytterligere 150 ml metylenklorid. De forenede organiske oppløsninger vaskes med 100 ml vann. Man forener da vannfasene og gjør dem alkaliske med 100 ml 10-n natronlut. Et fast materiale utskilles, som man filtrerer og vasker fire ganger med 100 ml vann. Etter tørkning får man således 49,'1 g av et produkt som smelter ved 138-l40°C. Man omkrystalliserer det i 150 ml acetonitril etter behandling med avfargningskull. Man samler da opp 34,8 g 2-imino-4-metyl-5-fenyl-tiazolidin som smelter ved 142°C.
Klorhydratet av l-metyl-2-klor-2-fenyl-etylamin kan fremstilles ifølge H. Pfanz og H. Wiederwilt, Arch. Pharm., 288, 563 (1955).
b) Man oppvarmer til tilbakeløp i 2 timer en suspensjon av 11,7 g l-benzoyl-3-(l-metyl-2-hydroksy-2-fenyl-etyl)-tiokarbamid
i 50 ml 8#-ig bromhydrogensyre. Man fortynner oppløsningen med 200 ml vann, idet det utskilles en utfelling. Man gjør oppløsningen alkalisk med 70 ml 10-n natronlut og ekstraherer ved hjelp av 150 ml og deretter 100 ml kloroform. De forenede organiske sjikt vaskes med 100 ml vann og tørkes deretter over natriumsulfat. Man fordamper oppløsningsmidlet under redusert trykk (30 mm Hg) og får således 7,1 g 2-imino-4-metyl-5-fenyl-tiazolidin, som smelter ved 142°C.
Man fremstiller l-benzoyl-3-(l-metyl-2-hydroksy-2-fenyl-etyl)-tiokarbamid på følgende måte: man setter 71, 5 g klorhydrat av norefedrin til en oppløsning av 27,2 g natriummetylat i 250 ml etanol. Man tilsetter 5 g avfargningskull og filtrerer suspensjonen. Fil-tratet fordampes under redusert trykk (30 mm Hg). Det oljeaktige residuum oppløses i 120 ml aceton og oppvarmes med tilbakeløp, idet man i løpet av 10 minutter tilsetter en oppløsning av 61,8 g benzoylisotioacyanat i 120 ml aceton. Man lar det hele stå i 16 timer ved 25°C og fordamper deretter de flyktige produkter under redusert trykk (30 mm Hg). Man får således 143 g av et oljeaktig residuum som oppløses i 300 ml isopropyleter. Man fraskiller krystallene og vasker dem med to ganger 20 ml isopropyleter. Man samler således opp 39,5 g l-benzoyl-3-(1-metyl-2-hydroksy-2-fenyl-etyl)-tiokarbamid, som
smelter ved 138-l4l°C.
Benzoyltioisocyanatet kan fremstilles ifølge I.B. Douglas
■og F.B. Dains, J. Am. Chem. Soc. 5_6, 719 (1934).
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk virksomt imidazo/<->2,l-b7-tiazolderivat med formelsamt dets addisjonssalter med syrer, karakterisert ved at et tiazolidin med formel eller dets syreaddisjonssalter utsettes for innvirkning av en syre.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR135359 | 1968-01-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO122839B true NO122839B (no) | 1971-08-23 |
Family
ID=8644319
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO0068/69A NO122839B (no) | 1968-01-09 | 1969-01-08 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI48843C (no) |
FR (2) | FR1583193A (no) |
NO (1) | NO122839B (no) |
-
1968
- 1968-01-09 FR FR135359A patent/FR1583193A/fr not_active Expired
- 1968-03-29 FR FR146468A patent/FR7391M/fr not_active Expired
- 1968-12-31 FI FI683763A patent/FI48843C/fi active
-
1969
- 1969-01-08 NO NO0068/69A patent/NO122839B/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI48843B (no) | 1974-09-30 |
FI48843C (fi) | 1975-01-10 |
FR1583193A (no) | 1969-10-24 |
FR7391M (no) | 1969-10-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2537070C2 (no) | ||
NO762661L (no) | ||
DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
EP0409048B1 (de) | Aminoalkylsubstituierte 2-Aminothiazole und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
Okafor | Heterocyclic series. VII. Use of Kaufmann's reaction as a route to o-aminomercaptopyridines | |
Zinnes et al. | 1, 2-Benzothiazines. 6. 3-Carbamoyl-4-hydroxy-2H-1, 2-benzothiazine 1, 1-dioxides as antiinflammatory agents | |
NO764039L (no) | ||
CH621116A5 (no) | ||
NO770161L (no) | Tiazolidinderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling. | |
NO122839B (no) | ||
NO115944B (no) | ||
DK170047B1 (da) | Med basiske heterocycliske grupper substituerede 5-halogen-thienoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxider og salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og forbindelsernes anvendelse ved fremstilling af lægemidler til behandling af angsttilstande | |
US2839529A (en) | Isothiazole compounds | |
NO170542B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en basisk thioether og saltet derav | |
IL31915A (en) | Thiazolines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
Ross | Some alkylating derivatives of nicotinic acid. Synthesis and antineoplastic activities | |
DD258812A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer ixoxazolderivate | |
US3787433A (en) | 2-substituted-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole-4-carboxylic acids and their alkyl esters | |
DE1901750A1 (de) | Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
NO131345B (no) | ||
US3711505A (en) | 2-(2-imidazolin-2-ylthio)-acetanilides | |
NO149890B (no) | Orthosilicatestere for anvendelse som hydrauliske vaesker eller som en komponent i hydrauliske vaesker | |
NO126577B (no) | ||
NO783770L (no) | Nye derivater av isokinolin. | |
US2854456A (en) | New ganglionic blocking agents |