NO122839B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO122839B
NO122839B NO0068/69A NO6869A NO122839B NO 122839 B NO122839 B NO 122839B NO 0068/69 A NO0068/69 A NO 0068/69A NO 6869 A NO6869 A NO 6869A NO 122839 B NO122839 B NO 122839B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
formula
solution
compound
phenyl
Prior art date
Application number
NO0068/69A
Other languages
English (en)
Inventor
M Messer
C Jeanmart
P Simon
Original Assignee
Rhone Poulenc Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sa filed Critical Rhone Poulenc Sa
Publication of NO122839B publication Critical patent/NO122839B/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18Nitrogen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425Thiazoles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk virksomt imidazo £2, l- hJ tiazolderivat.
Oppfinnelsen vedrører fremstilling av et nytt imidazo-r~ 2jl-b7tiazolderivat med formel
samt dens syreaddisjonssalt: Den nye forbindelse med formel I kan fremstilles ved behandling i surt medium av tiazolidin med formel
eller dets syreaddisjonssalter.
Reaksjonen utføres vanligvis ved oppvarmning av den eventuelt in situ fremstilte forbindelse med formel II i vannoppløs-ning eller organisk oppløsning og fortrinnsvis i nærvær av en konsentrert uorganisk syre mellom HO og 120°C. Fortrinnsvis anvender man klorhydrogensyre i vannoppløsning i nærheten av kokepunktet.
Tiazolidiner med formel II kan fåes ved omsetning av
et tiazolidin med formel:
med en forbindelse med den generelle formel hvori Z betegner en reaktiv esterrest, som et halogenatom eller en svovel- eller sulfonsyreesterrest (f.eks. en metoksysulfonyloksyl-, metansulfonyloksyl- eller p-toluensulfonyloksylrest). Det er fordelaktig å arbeide i et organisk oppløsningsmiddel, eksempelvis aceton eller etanol ved ca. 20°C. Man kan fremstille tiazolidiner med formel III ved kondensasjon av en halogenester med den generelle formel
hvori X betegner et halogenatom, spesielt klor, med tiokarbamid i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel, som etanol, eller med et alkalimetallsalt av tiocyansyre i vannoppløsning eller vannholdig organisk oppløsning og ved oppløsningsmidlets kokepunkt.
Man fremstiller forbindelsene med den generelle formel
V ved halogenering av tilsvarende aminoalkohol CgH^-CHOH-CH-NH2
i henhold til kjente metoder. CH^
Man kan likeledes oppnå tiazolidiner med formel III
ved ringslutning i surt medium av et acyltiokarbamid med den generelle formel
hvori R er en alifatisk eller aromatisk gruppe, fortrinnsvis metyl eller fenyl. Det er fordelaktig under tilbakeløp å oppvarme en suspensjon av acyltiokarbamid i en vannoppløsning av en uorganisk syre.
Acyltiokarbamidene med den generelle formel VI fåes
idet det gåes ut fra aminoalkoholen med formel CgH^-CHOH-CHCCH-j )-NH2 ved kondensasjon med et acylisotiocyanat med den generelle formel
hvori R har den ovenfor angitte betydning. Det er fordelaktig å ut-føre denne arbeidsoperasjon i et organisk oppløsningsmiddel ved dettes kokepunkt.
Forbindelsen med formel I kan renses ved hjelp av fysikalske metoder som krystallisering eller kromatografi.
Den i henhold til oppfinnelsen fremstilte nye for-bindelse kan eventuelt omdannes til syreaddisjonssalter. Addisjons-saltene kan fåes ved omsetning av den nye forbindelse med syrer i egnet oppløsningsmiddel. Som organiske oppløsningsmidler anvender man eksempelvis alkoholer, etere, ketoner eller klorerte oppløsnings-midler. Det dannede salt faller ut etter eventuell konsentrasjon av dets oppløsning og fraskilles ved filtrering eller dekantering.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen som også dets syreaddisjonssalter har bemerkelsesverdig kjemoterapeutiske egenskaper. De har en interessant antiviral virkning, som utøves spesielt på
virus fra gruppen rhinovirus.
Forbindelsens antivirale virkning viser seg ved konsen-trasjoner mellom 1 og 50 ^ug/ml mot rhinovirus 2060 (JH), HGP (type'<*>2), DC (type 9) og GT (type 43) i følgende cellesystem: humancancerceller KB og HeLa og diploide humanceller WI-38. Denne virkning mot rhinovirus er bestemt på følgende måte: Egnede cellekulturer av menneskelig opprinnelse, cancerøse (KB eller HeLa) eller normale (WI-38), som danner et sammen-flytende sjikt i prøverør i et egnet medium (f.eks. i et medium ifølge Eagle blandet med 2% kalveserum), får motta avtagende konsen-trasjoner av oppløsning eller en suspensjon av den undersøkte forbindelse. Den høyeste undersøkte konsentrasjon er en konsentrasjon som ikke har cytotoksisitet (ødeleggelse av cellene) for de under-søkte cellesystemer. Den doble konsentrasjonen er cytotoksisk.
En time etter tilsetningen av forbindelsen infiseres kulturene med en egnet fortynning av det undersøkte viruset, og kulturene inkuberes under rotasjon enten ved 37°C eller ved 34°C avhengig av den anvendte rhinovirusstamme. Kulturene undersøkes mikroskopisk hver dag helt til sammenligningskulturer som er podet med samme virusfortynning men ikke har mottatt den undersøkte forbindelse, har en cytopatogen tilstand som viser seg ved karakteris-tiske morfologiske forandringer av cellene. Den laveste virksomme konsentrasjon av forbindelsen er den laveste konsentrasjon som her hemmer dannelsen av den cytopatogene tilstand. Den høyeste virksomme konsentrasjon er den konsentrasjon som fullstendig hemmer dannelsen av den cytopatogene tilstand uten å være cytotoksisk.
Ved et annet forsøk sammenligner man produksjonen av rhinovirus i en gitt tid (f.eks. 48 eller 72 timer) i sammenligningskulturer og i kulturer hvortil det er satt en gitt konsentrasjon av den undersøkte forbindelse. Virusproduksjonen måles ved titrering av kulturer av samme celletype. Forbindelsen anses å være virksom ved den undersøkte konsentrasjon hvis den nedsetter virusproduksjonen med minst 90%.
Oppfinnelsen skal anskueliggjøres ved hjelp av et eksempel.
Eksempel.
Man oppvarmer under omrøring i 2 timer ved 105°C en suspensjon av 31,3 g bromhydrat av 2-imino-3-benzoylmetyl-4-metyl-5-fenyl-tiazolidin i 160 ml 12-n konsentrert klorhydrogensyre. Etter avkjøling frafiltrerer man uoppløst materiale og vasker det med fire ganger 50 ml vann. Dette uoppløselige materiale oppløses deretter i 200 ml vann og 300 ml metylenklorid og man gjør alkalisk med 4-n natronlut for å få en pH nær 7. Man avdekanterer det organiske sjikt og omekstraherer vannsjiktet med ytterligere 100 ml metylenklorid. De forenede organiske faser vaskes med 100 ml vann og tørkes deretter over natriumsulfat. Man fordamper oppløsningsmidlet under redusert trykk (30 mm Hg). Det nå dannede krystalliserte produkt (24 g), som smelter ved 122-125°C, omkrystalliseres i 50 ml acetonitril etter behandling med avfargningskull. Man samler således opp 19 g 2,6-difenyl-3-metyl-2,3-dihydro-imidazo/<->2,l-b7-tiazol som smelter ved 12'5-126°C (den stivner på nytt og smelter da ved 134°C).
Bromhydratet av 2-imino-3-benzoyl-metyl-4-metyl-5-fenyl-tiazolidin fåes ved tilsetning til en oppløsning av 36 g fenacyl-bromid i 280 ml etanol av en oppløsning av 34,7 g 2-imino-4-metyl-5-tiazolidin i 280 ml etanol. Temperaturen går langsomt fra 22
til 34°C og en utfelling opptrer etter ca. 25 minutter. Man lar det hele stå i 16 timer ved værelsetemperatur. Man filtrerer det produkt som har krystallisert og vasker det med fire ganger tyve ml etanol. Man får således 37,2 g bromhydrat og 2-imino-3-benzoylmetyl-4-metyl-5-fenyl-tiazolidin, som spaltes mot 230°C.
Man fremstiller 2-imino-4-metyl-5-fenyltiazolidin ved
-hjelp av en av følgende fremgangsmåter:
a) Man setter i løpet av 5 minutter 70,2 g klorhydrat av l-metyl-2-klor-2-fenyl-etylamin til en oppløsning av 23 g natrium-etylat i 700 ml etanol, tilsetter deretter 26 g tiokarbamid og oppvarmer blandingen ved 75°C i 7 timer. Man fordamper etanolen under redusert trykk (30 mm Hg) og oppløser residuet i 1000 ml vann, 150 ml 4-n klorhydrogensyre og 250 ml metylenklorid. Man fraskiller den organiske fase og omekstraherer vannfasen med ytterligere 150 ml metylenklorid. De forenede organiske oppløsninger vaskes med 100 ml vann. Man forener da vannfasene og gjør dem alkaliske med 100 ml 10-n natronlut. Et fast materiale utskilles, som man filtrerer og vasker fire ganger med 100 ml vann. Etter tørkning får man således 49,'1 g av et produkt som smelter ved 138-l40°C. Man omkrystalliserer det i 150 ml acetonitril etter behandling med avfargningskull. Man samler da opp 34,8 g 2-imino-4-metyl-5-fenyl-tiazolidin som smelter ved 142°C.
Klorhydratet av l-metyl-2-klor-2-fenyl-etylamin kan fremstilles ifølge H. Pfanz og H. Wiederwilt, Arch. Pharm., 288, 563 (1955).
b) Man oppvarmer til tilbakeløp i 2 timer en suspensjon av 11,7 g l-benzoyl-3-(l-metyl-2-hydroksy-2-fenyl-etyl)-tiokarbamid
i 50 ml 8#-ig bromhydrogensyre. Man fortynner oppløsningen med 200 ml vann, idet det utskilles en utfelling. Man gjør oppløsningen alkalisk med 70 ml 10-n natronlut og ekstraherer ved hjelp av 150 ml og deretter 100 ml kloroform. De forenede organiske sjikt vaskes med 100 ml vann og tørkes deretter over natriumsulfat. Man fordamper oppløsningsmidlet under redusert trykk (30 mm Hg) og får således 7,1 g 2-imino-4-metyl-5-fenyl-tiazolidin, som smelter ved 142°C.
Man fremstiller l-benzoyl-3-(l-metyl-2-hydroksy-2-fenyl-etyl)-tiokarbamid på følgende måte: man setter 71, 5 g klorhydrat av norefedrin til en oppløsning av 27,2 g natriummetylat i 250 ml etanol. Man tilsetter 5 g avfargningskull og filtrerer suspensjonen. Fil-tratet fordampes under redusert trykk (30 mm Hg). Det oljeaktige residuum oppløses i 120 ml aceton og oppvarmes med tilbakeløp, idet man i løpet av 10 minutter tilsetter en oppløsning av 61,8 g benzoylisotioacyanat i 120 ml aceton. Man lar det hele stå i 16 timer ved 25°C og fordamper deretter de flyktige produkter under redusert trykk (30 mm Hg). Man får således 143 g av et oljeaktig residuum som oppløses i 300 ml isopropyleter. Man fraskiller krystallene og vasker dem med to ganger 20 ml isopropyleter. Man samler således opp 39,5 g l-benzoyl-3-(1-metyl-2-hydroksy-2-fenyl-etyl)-tiokarbamid, som
smelter ved 138-l4l°C.
Benzoyltioisocyanatet kan fremstilles ifølge I.B. Douglas
■og F.B. Dains, J. Am. Chem. Soc. 5_6, 719 (1934).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk virksomt imidazo/<->2,l-b7-tiazolderivat med formel
    samt dets addisjonssalter med syrer, karakterisert ved at et tiazolidin med formel eller dets syreaddisjonssalter utsettes for innvirkning av en syre.
NO0068/69A 1968-01-09 1969-01-08 NO122839B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR135359 1968-01-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO122839B true NO122839B (no) 1971-08-23

Family

ID=8644319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO0068/69A NO122839B (no) 1968-01-09 1969-01-08

Country Status (3)

Country Link
FI (1) FI48843C (no)
FR (2) FR1583193A (no)
NO (1) NO122839B (no)

Also Published As

Publication number Publication date
FI48843B (no) 1974-09-30
FI48843C (fi) 1975-01-10
FR1583193A (no) 1969-10-24
FR7391M (no) 1969-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2537070C2 (no)
NO762661L (no)
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
EP0409048B1 (de) Aminoalkylsubstituierte 2-Aminothiazole und diese enthaltende therapeutische Mittel
Okafor Heterocyclic series. VII. Use of Kaufmann's reaction as a route to o-aminomercaptopyridines
Zinnes et al. 1, 2-Benzothiazines. 6. 3-Carbamoyl-4-hydroxy-2H-1, 2-benzothiazine 1, 1-dioxides as antiinflammatory agents
NO764039L (no)
CH621116A5 (no)
NO770161L (no) Tiazolidinderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling.
NO122839B (no)
NO115944B (no)
DK170047B1 (da) Med basiske heterocycliske grupper substituerede 5-halogen-thienoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxider og salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og forbindelsernes anvendelse ved fremstilling af lægemidler til behandling af angsttilstande
US2839529A (en) Isothiazole compounds
NO170542B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av en basisk thioether og saltet derav
IL31915A (en) Thiazolines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
Ross Some alkylating derivatives of nicotinic acid. Synthesis and antineoplastic activities
DD258812A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer ixoxazolderivate
US3787433A (en) 2-substituted-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole-4-carboxylic acids and their alkyl esters
DE1901750A1 (de) Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
NO131345B (no)
US3711505A (en) 2-(2-imidazolin-2-ylthio)-acetanilides
NO149890B (no) Orthosilicatestere for anvendelse som hydrauliske vaesker eller som en komponent i hydrauliske vaesker
NO126577B (no)
NO783770L (no) Nye derivater av isokinolin.
US2854456A (en) New ganglionic blocking agents