NO122655B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO122655B
NO122655B NO2172/68A NO217268A NO122655B NO 122655 B NO122655 B NO 122655B NO 2172/68 A NO2172/68 A NO 2172/68A NO 217268 A NO217268 A NO 217268A NO 122655 B NO122655 B NO 122655B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
chloro
acid
group
sulfamylbenzoic
formula
Prior art date
Application number
NO2172/68A
Other languages
English (en)
Inventor
P Feit
H Bruun
Original Assignee
Leo Pharm Prod Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharm Prod Ltd filed Critical Leo Pharm Prod Ltd
Publication of NO122655B publication Critical patent/NO122655B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk
virksomme benzensulfonamider.
Oppfinnelsen vedrorer en fremgangsmåte til fremstilling av hittil ukjente benzensulfonamider med formelen hvor Rj. betegner hydrogen, en alkylgruppe med inntil 6 karbonatomer, en alkoksy- eller halogensubstituert alkylgruppe med 2-6 karbonatomer, en furyl- eller pyridylgruppe, en usubstituert fenylgruppe eller en alkyl-, halogen-, trifluormetyl-, hydroksyl- og/eller alkoksy-substituert fenylgruppe med maksimalt 10 C-atomer,
X betegner klor, brom eller en trifluormetylgruppe og
n er 0, 1, 2 eller 3.
samt farmasøytisk aksepterbare salter og estere av disse benzensulfonamider.
De her omhandlede produkter er verdifulle diuretika, natriure-tika og/eller saluretika med en gunstig lav toksisitet.
Det er kjent klorsulfamylantranilsyrer med diuretisk og/eller saluretisk virkning. Disse syrer avviker imidlertid med hensyn til plaseringen av substituentene i benzenmolekylet fra de forbindelser som fremstilles ifolge nærværende oppfinnelse, og de har strukturmessig likhet med de likeledes kjente disulfamyl-anilindiuretika.
Det har vist seg at de ved nærværende fremgangsmåte fremstilte forbindelser, til tross for at de strukturelt avviker fra de kjente disulfamyldiuretika og antranilsyrediuretika, har en diuretisk effekt uten å være inhibitorer for karboanhydrase. Den diuretiske effekt er overraskende, idet det ved de kjente disulfamyldiuretika har vist seg at en endring av substituent-enes plasering kan resultere i tap av diuretisk virkning og i forekomsten av uonskede bivirkninger, som f.eks. inhibering av karboanhydrase, hvilket som kjent bevirker en terapeutisk uonsket kaliurese.
De fordelaktige diuretiske og saluretiske virkninger av de her omhandlede forbindelser er påvist ved dyreforsok, hvor forsøks-dyrene var hunhunder. Etter en kontroliperiode på 2 timer injiseres hundene intravenost med doser mellom 0,5 og 16 mg/kg 3-benzylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre i form av dets natriumsalt. Såfremt hundene ikke spontant later vannet, tommes blæren med kateter hver time. Foruten urinmengden bestemmes også mengden av utskilt Na<+>, K<+> og Cl<->. På tilsvarende måte avproves orale doser i området 1-32 mg/kg. Ved samtlige forsok gjor den diuretiske og saluretiske virkning seg kun gjeldende innenfor de forste 3 timer etter den intravenøse injeksjon, idet så meget som 80-90% av den totale utskillelse finner sted i lopet av den forste timen. Ved oral administrasjon varer den diuretiske virkning 5-6 timer, og maksimumvirk-ningen inntrer i den 2. timen. Forholdet mellom dose og virkning er således forskjøvet ved oral administrasjon i forhold til intravenøs injeksjon, og virkningskurven er samtidig steilere. I begge tilfelle er imidlertid utskillelsen av kalium lav.
En sammenligning med det velkjente diuretikum furosemid (2-furfurylamino-4-klor-5-sulfamyl-benzosyre) viser at f.eks. 3-benzylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre har en virkning av samme størrelsesorden som furosemidets. Den akutte toksisitet (LD^0) ved intravenøs injeksjon av 3-benzylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre på mus er bestemt til 445 mg/kg.
Den saluretiske effekt av en rekke ved den foreliggende fremgangsmåte fremstilte stoffer er undersokt og bestemt ved den utskillelse av natrium i urinen som over en forsøksperiode på
3 timer kunne konstateres etter intravenos administrasjon av 10 mg/kg legemsvekt av forsoksstoffene til hunder. Resultatene fremgår av den nedenstående oppstilling.
Til terapeutiske formål kan de her omhandlede forbindelser administreres i form av tabletter som inneholder den frie syre eller et av dens salter eller estere. Saltene som er oppløse-lige i vann, kan med fordel administreres ved injeksjon.
Det for fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen karakteristiske er at en 3-amino-4-X-5-sulfamylbenzosyre, hvor X har den foran angitte betydning, i form av den frie syre eller i form av et salt eller en ester, monoalkyleres ved nitrogenatomet i 3-stil-lingen ved en reaksjon hvor det som alkyleringsmiddel brukes en forbindelse med formelen
hvor og n har den foran angitte betydning og R^ er hydrogen, i hvilket tilfelle Y betegner halogen,
en hydroksylgruppe eller gruppen OSO2R25 hvor R 2
betegner hydrogen, en alkylgruppe med ikke over 6 karbonatomer eller en arylgruppe, eller R^ betegner
sammen med Y et oksygenatom, i hvilket siste tilfelle
det foretas en reduktiv alkylering,
hvoretter den erholdte forbindelse med formel (I) behandles på en av de folgende måter:
a) forbindelsen utvinnes som sådan eller i form av et salt eller en ester av reaksjonsblandingen, b) hvis forbindelsen har form av en ester, forsåpes den, om onsket, til dannelsen av den tilsvarende forbindelse med formel
(I) som har en fri karboksylgruppe, eller
c) hvis forbindelsen har en fri karboksylgruppe, forestres den, om onsket, til dannelse av en ester med formel (I),
hvoretter en oppnådd forbindelse med formel (I) eventuelt
omdannes til et addisjonssalt med uorganiske eller organiske baser.
Den som utgangsmateriale ved nærværende fremgangsmåte anvendte forbindelse kan f.eks. fremstilles av 5-klorsulfonyl-4-klor-benzosyre (Beilstein 11 387), som ved nitrering, etterfølgende amidering og reduksjon utfort på i og for seg kjent måte gir det onskede utgangsmateriale, eller utgangsmaterialet kan på analog måte fremstilles av en 5-halosulfonyl-4-(halo- eller trifluormetyl)-benzosyre.
Ved en utforelsesform av nærværende fremgangsmåte underkastes 3-amin-4-X-5-sulfamylbenzosyre som sådan eller i form av et salt eller en ester, X har igjen foran angitte betydning, en reduktiv alkylerihg, idet det i reaksjonen anvendes en forbindelse med formel (II), i hvilken R^ og Y sammen represen-terer et oksygenatom. Den nevnte reduksjon kan f.eks. være en hydr<p>genering, hvor det f.eks. anvendes en platinakatalysa-tor, eller det kan som reduksjonsmiddel f.eks. anvendes natriumborhydrid eller et metall, som Sn eller Zn i form av metall-støv. Reaksjonen kan utfores på en isolert Schiff-base eller direkte på reaksjonsblandingen. Denne fremgangsmåte er i seg selv bemerkelsesverdig, idet den kan gjennomføres uten den midlertidige beskyttelse av sulfamylgruppen, som i litteratu-ren beskrives for lignende forbindelser.
Den foran angitte reaksjon utfores fortrinnsvis i nærvær av et indifferent opplosningsmiddel, som eddiksyre, en alkohol eller en blanding av vann og et indifferent organisk opplosningsmiddel .
Som regel vil den reduktive alkylering kunne utfores ved vaerelsestemperatur i lopet av få timer.
i
Ved en annen utforelsesform av nærværende fremgangsmåte fremstilles ;forbindelsene med formel (I) ved at man midlertidig beskytter karboksylsyregruppen i det foran angitte utgangsmateriale, f.eks. ved omdannelse til esterform eller til salt-form, hvoretter alkyleringen utfores ved omsetning med en forbindelse med formel (II), i hvilken R, ér hydrogen, og Y betegner halogen, en hydroksylgruppe eller gruppen OSC^I^' hvor R2 er hydrogen, en- alkylgruppe med ikke over 6 karbon-at omer eller en arylgruppe.
Det ved denne utforelsesform anvendte alkyleringsmiddel kan f.eks. være et alkylhalogenid, en alkohol, en ester av en alkohol og svovelsyre eller en sulfonsyre, som p-toluensulfonsyre.
Reaksjonen gjennomføres i nærvær av et egnet reaksjonsmedium, som kan være et overskudd av forbindelsen med formel (II), dvs. den alkohol som anvendes i reaksjonen.
Reaksjonstemperaturen avhenger i vesentlig grad av typen av det anvendte alkyleringsmiddel. I de fleste tilfelle kan reaksjonen hensiktsmessig gjennomføres ved reaksjonsblandingens kokepunkt, dvs. ved temperaturer mellom 100 og 150°C i et tidsrom, som kan belope seg til adskillige dager.
Ved andre alkyleringsmidler, som benzylklorid og lignende forbindelser, kan reaksjonen hensiktsmessig utfores i nærvær av vann og under betingelser, ved hvilke den ved reaksjonen dannede syre kontinuerlig nøytraliseres f.eks. ved hjelp av en automatisk titrator, idet reaksjonen gjennomfores ved værelsestemperatur eller ved en litt hoyere temperatur.
Avhengig av den valgte utforelsesform og de anvendte utgangs-materialer kan man oppnå den onskede forbindelse med formel (I) i form av den frie syre eller i form av en ester, og man kan da, hvis onsket, enten omdanne den frie syre til en ester og navnlig en farmasoytisk aksepterbar ester, eller omvendt kan en ester forsåpes til dannelse av den frie syre.
Videre kan de ved nærværende fremgangsmåte oppnådde forbin-deiser fomdannes til salter av karboksylsyrer med uorganiske eller organiske baser. Saltene kan fremstilles ved enkel nøytralisering av den frie syre med den tilsvarende base, ved en dobbeltomsetning eller ved andre i og for seg kjente reaksjoner. Blant foretrukne salter kan nevnes alkalimetall-salter, salter av de alkaliske jordarters metaller, ammonium-salter og salter med organiske baser som f.eks. etanolamin og dietanolamin.
De uorganiske saltene av forbindelsene med formel (I) er ofte tungt oppløselige i vann. Etanolamin- og dietanolaminsaltene er opploselige og kan med fordel anvendes i injeksjonsprepara-ter.
Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen skal i det folgende bely-ses ved en rekke eksempler. Eksemplene 1, 2, 11, 12, 13 og 35 viser fremstillingen av utgangsstoffer.
i
EKSEMPEL 1
a) 5-klorsulfonyl-4-klor-3-nitrobenzosyre
Til en !blanding av 250 ml konsentrert H^O^ og 160 ml konsentrert HNO3 tilsettes en oppløsning av 114 g 4-klor-3-klorsul-fonylbenzosyre i 620 ml konsentrert H^O^ under omrøring i lopet av 1 time. Temperaturen bringes deretter opp på 85 C, og reaksjonsblandingen omrores i ytterligere 6 timer. Etter avkjolijng helles blandingen på is, og det utskilte bunnfall filtreres fra og vaskes med vann. Etter torking og omkrystallisasjon oppnås 91 g 5-klorsulfonyl-4-klor-3-nitrobenzo-syre med smp. 193 - 194°C (spaltning).
b) 4-klor-3-nitro-5-sulfamylbenzosyre
90 g 5-klorsulfonyl-4-klor-3-nitrobenzosyre tilsettes langsomt
til 160 ml konsentrert ammoniakkvann (2 5% NH^) under omroring og avkjoling. Etter 2 timers omroring fjernes overskytende ammoniakk i vakuum, og det utskilte ammoniumsalt av 4-klor-3-nitro-5-sulfamylbenzosyre filtreres fra og vaskes med isvann. Den fuktige filterkake opploses i 300 ml kokende 4-n saltsyre. Den resulterende opplosning avkjoles, og den utfelte 4-klor-3-nitro-5-sulfamylbenzosyre filtreres fra og vaskes med vann. Etter omkrysta11isasjon av vann og påfolgende torking oppnås
60 g av syren, som har smp. 235-236,5°C (spaltning).
c) 3-amino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre
En blanding av 67 g jernpulver, 6,4 g ammoniumklorid og 200 ml
vann oppvarmes til 70°C, hvoretter det tilsettes 0,5 ml konsentrert saltsyre, og blandingen oppvarmes på dampbad under omroring. I lopet av 2 timer tilsettes 57 g 4-klor-3-nitro-5-sulfamylbenzosyre porsjonsvis. Etter ytterligere oppvarming og omroring i 14 timer avkjoles reaksjonsblandingen og filtreres på sugefilter.
Den fuktige filterkaken suspenderes i 100 ml vann,, og pH-verdien innstilles på 8 ved tilsetning av 2-n natriumhydroksyd. Deretter filtreres blandingen, og prosessen gjentas med filterkaken. De kombinerte filtrater ansyres til en pH-verdi mellom 2 og 3, og den utskilte syre suges fra og vaskes med vann. Etter omkrysta11isasjon av vann og etterfølgende torking oppnås 40 g 3-amino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre med smp. 261-261,5°C.
EKSEMPEL 2
Natriumsaltet av 3-amino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre
30 g 3-amino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre opploses i 100 ml 1,2-n natriumhydroksyd ved oppvarming. Etter avkjoling filtreres det utskilte natriumsalt fra, vaskes med etanol og tbrkes i vakuum ved 80°C.
EKSEMPEL :3
3-(4-pikolylamino)-4-klor-5-sulfamylbenzosyre
En suspensjon av 2,5 g 3-amino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre i en opplbsning av 1,3 g pyridin-4-aldehyd i 100 ml eddiksyre omrores i 48 timer ved værelsestemperatur. Etter tilsetning av 0,05 g av en Pt02~katalysator rystes reaksjonsblandingen i en hydrogenatmosfære. Etter at hydrogenopptagnihgen er redusert til en ubetydelighet, filtreres katalysatoren fra og filtratet inndampes til torrhet i vakuum. Behandling av inndampningsresten med aceton frembringer krystallisasjon. Etter opplbsning i fortynnet NaHC03-opplbsning og utfelning ved tilsetning av 4-n HCl til en pH-verdi på 4 oppnås det rene 3-(4-pikolyl-amino)-4-klor-5-sulfamylbenzosyre med smp. 280-281°C (spaltning).
EKSEMPEL 4
Ved å anvende 1,3 g pyridin-2-aldehyd i stedet for pyridin-4-aldehydet i eksempel 3 oppnås 3-(2-pikolylamino)-4-klor-S-sulf amylbenzosyre. Den etter inndampning i vakuum til torrhet oppnådde inndampningsrest utfelles gjentatte ganger fra for-tynnede vandige opplbsninger av NaHCO^, ved at disse innstilles på en pH-verdi på 4 ved tilsetning av iseddiksyre. Det tbrkede produkt smelter ved 262-264°C (spaltning).
EKSEMPEL 5
Under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 3, og idet det anvendes 1,3 g benzaldehyd i stedet for pyridin-4-aldehydet, oppnås 3-benzylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre med smp. 253-254°c (spaltning), hvis inndampningsrest etter fordampning av eddiksyrefiltratet omkrystalliseres av en blanding av aceton og dietyleter.
1' • ■ • ■
EKSEMPEL 6.
3-benzylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre og salter derav Til en under omroring værende blanding av 50 g 3-amino-4-
klor-5-sulfamylbenzosyre, 27 g bsnzaldehyd og 600 ml iseddiksyre tilsettes 50 g sinkstov. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 50°C og holdes i 2 timer ved 50-55°C under omroring. Etter avkjoling til 15°C filtreres bunnfallet fra og vaskes med 50 ml eddiksyre og 200 ml vann. Deretter suspenderes filterkaken i 250 ml varmt vann, og suspensjonen innstilles ved 95°C på en pH-verdi mellom 8,7 og 9 ved tilsetning av 2-n natriumhydroksyd. Uopplost materiale fjernes ved filtrering, og den rå 3-benzyl-amino-4-klor-5-sulfamylbonzosyre utfelles av det varme filtrat ved tilsetning av 4-n saltsyre til en pH-verdi på 3,5. Etter filtrering, vask med vann og torking opploses det rå produkt i 650 ml metanol, og det utfelles ved tilsetning av 500 ml vann. Smeltepunktet er deretter 252°C.
Av den således oppnådde 3-benzylamino-4-klor-5-sulfamylbenzo-syre suspenderes 5 g i 30 ml kokende vann, og det tilsettes 25%'ig ammoniakkvann, inntil pH-verdien er 8. Opplosningen avkjoles, hvorved ammoniumsaltet av 3-benzylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre felles ut. Det rene salt oppnås ved omkrystallisasjon av vann.
På tilsvarende måte oppnås kaliumsaltet av 3-benzylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre ved noytralisasjon av 10 g av syren suspen-dert i 10 ml vann med vandig kaliumhydroksyd. Etter omkrystallisasjon av vann oppnås det rene kaliumsalt som et hydrat, som inneholder 1 1/2 molekyler krystallvann.
Dietanolaminsaltet av 3-benzylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre oppnås ved å opplose 2,5 g av syren i en varm blanding av 7,8 g dietanolamin og 20 ml metanoi. Etter avkjoling krystalliserer dietanolaminsaltet.
EKSEMPEL 7
3-benzylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre
Til en suspensjon av 50 g 3-amino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre i 600 ml iseddiksyre, som inneholder 21 g benzaldehyd, tilsettes 0,3 av en platinoksydkatalysator og 0,2 g p-toluensulfonsyre, og blandingen hydrogeneres ved atmosfæretrykk, inntil hydrogenopptagelsen er praktisk talt avsluttet. Det utfelte bunnfall filtreres fra og vaskes med eddiksyre. Filterkaken suspenderes i 400- ml vann, og pH-verdien innstilles til 8 ved tilsetning av 2-n vandig litiumhydroksyd. Katalysatoren filtreres fra opplosningen, og i filtratet utfelles 3-benzylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre ved tilsetning av 4-n saltsyre til en pH-verdi på 4. Bunnfallet filtreres fra, vaskes med vann og opploses i 800 ml kokende metanol. Tilsetning av 600 ml vann til den varme metanolopplosning, avkjoling og filtrering av bunnfallet resulterer i den rene forbindelse med smp. 252-253°C.
EKSEMPEL 8
3-benzylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre
50 g 3-amino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre opploses i 200 ml l-n vandig natriumhydroksyd, og det tilsettes 25 g benzylklorid ved 30- 3l5°C. Under omroring holdes blandingens pH-verdi på
7,5 ved tilsetning av 2-n vandig natriumhydroksyd ved hjelp av en automatisk sluttpunktstitrator. Etter 16 timers forlop er baseforbruket praktisk talt null. Det dannede natriumsalt av 3-benzylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre filtreres fra, vaskes med vann1 :og omkrystalliseres av vann. Det rene salt krystalliserer som et hydrat, som inneholder 3 molekyler krystallvann. 50 g av det således oppnådde natriumsalt opploses i 500 ml varmt vann, og det tilsettes 20 ml iseddiksyre. Etter avkjoling krystalliserer det rene 3-benzylamino-4-klor-5-sulfamylbenzo-syre med, smp. 252-253°C.
EKSEMPEL 9
Etyl-3-benzylamino-4-klor-5-sulfamylbenzoat
En blanding av 5 g 3-amino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre, 3,6 g benzylbrbmid og 20 ml 99,9%'ig etanol kokes under tilbakelop i 18 timer. Etter avkjoling krystalliserer etyl-3-benzylamino-4-klor-5-sulfamylbenzoat med smp. 184-185°C.
I foran nevnte reaksjon kan de 5 g 3-amino-4-klor-5-sulfamyl-benzosyre, som anvendes som utgangsmateriale, erstattes med 5,5 g etyl-3-amino-4-klor-5-sulfamylbenzoat.
EKSEMPEL 10
3-benzylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre
3,7 g etyl-3-benzylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre, fremstilt som beskrevet ovenfor, opploses i 30 ml l-n vandig natriumhydroksyd, og oppløsningen oppvarmes på dampbad i 45 minutter. Deretter innstilles reaksjonsblandingens pH-verdi på omkring 4 ved tilsetning av eddiksyre. Etter avkjoling filtreres det resulterende bunnfall fra og omkrystalliseres av en blanding av metanol og vann, hvorved 3-benzylamino-4-klor-5-sulfamyl-benzosyre med smp. 253°C oppnås.
EKSEMPEL 11
Metyl-3-amino-4-klor-5-sulfamylbenzoat
En opplbsning av 10 g 3-amino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre i
75 ml metanol mettes med tort hydrogenklorid ved en temperatur som ikke overstiger 50°C. Reaksjonsblandingen avkjoles og står til henstand i 16 timer ved værelsestemperatur. Dat resulterende bunnfall filtreres fra,vaskes med metanol og omkrystalliseres av metanol, hvorved det oppnås metyl-3-amino-4-klor-5-sulfamylbenzoat med smp. 190-191°C
EKSEMPEL 12
Etyl-3-amino-4-klor-5-sulfamylbenzoat
En opplbsning av 10 g 3-amino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre i
lOO ml etanol mettes med tort hydrogenklorid ved en temperatur som ikke overstiger 60°C. Etter avkjoling står reaksjonsblandingen til henstand i 16 timer ved værelsestemperatur. Deretter inndampes blandingen i vakuum, og inndampningsresten behandles med en vandig opplbsning av natriumbikarbonat.
Bunnfallet filtreres fra og omkrystalliseres av
en blanding av etanol og vann, hvorved etyl-3-amino-4-klor-5-sulfamylbenzoat med smp. 183-184°C oppnås.
EKSEMPEL 13
Butyl-3-amino-4-klor-5-sulfamylbenzoat
En blanding av 5 g 3-amino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre, 0,1 g metansulfonsyre og 30 ml n-butanol oppvarmes i 2 1/2 time til blandingens kokepunkt. Under reaksjonen avdestilleres 10 ml butanol for å fjerne det ved reaksjonen dannede vann. Etter avkjolingjutkrystalliserer den onskede ester. Det således dannede råprodukt omkrystalliseres av n-butanol, hvorved butyl-3-amino-4-klor-5-sulfamylbanzoat med smp. 100-101°C oppnås.
EKSEMPEL 14
i
3-(o-metoksybenzyl)-4-klor-5-sulfamylbenzosyre
Til en suspensjon av 5 g 3-amino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre i 130 ml iseddiksyre, som inneholder 2,72 g o-metoksybenzaldehyd, tilsettes 0,05 g p-toluensulfonsyre og 0,05 g platinoksyd.
Det hydrogeneres ved atmosfærisk trykk, inntil hydrogenfor-bruket er praktisk talt avsluttet. Bunnfallet filtreres fra, vaskes med eddiksyre og opploses i 65%'ig vandig metanol under oppvarming. Katalysatoren filtreres fra, og filtratet avkjoles, hvorved 3-(o-metoksybenzyl)-4-klor-5-sulfamylbenzosyre med smp. 217-218°C utkrystalliserer.
Ved å erstatte de 2,72 g o-metoksybenzaldehyd i foran nevnte reaksjon med henholdsvis 3,0 piperonal, 2,81 g m-klorberizalde-hyd, 3,7 g o-brombenzaldehyd, 2,95 g 3-klor-4-hydroksybenz-aldehyd og 2,72 g m-trifluormetylbenzaldehyd oppnås henholdsvis 3-(3,.4-metylendioksybenzylamino)-4-klor-5-sulfamylbenzosyre med smp. 246-246,5°C, 3-(m-klor-benzylamino)-4-klor-5-sulfamyl-benzosyre med smp. ■ 255-255,5°C, 3-(o-brombenzylamino)-4-klor-5-sulfamylbenzosyre med smp. 238-239°C, 3-(3-klor-4-hydroksy-benzylamino)-4-klor-5-sulfamylbenzosyre med smp. 246-247°C og 3-(m-trifluormetylbenzylamino)-4-klor-5-sulfamylbenzosyre med smp. 242-242,5°C.
EKSEMPEL 15
3-(o-hydroksybenzylamino)-4-klor-5-sulfamylbenzosyre
En blanding av 2,8 g natriumsalt av 3-amino-4-klor-5-sulfamyl-benzosyre, 1,4 g salicylaldehyd og 20 ml metanol kokes under tilbakelop i 5 minutter. Etter avkjoling og henstand utkrystalliserer 2,5 g av natriumsaltet av 3-amino-4-klor-5-sulfamyl-benzosyre-salicylaldehyd (Schiffsk base) og filtreres fra.
Den schiffske base settes under omroring til en iskald opplbsning av 0,4 g natriumborhydrid i 30 ml 30%'ig vandig etanol. Etter en times omroring ved værelsestempsratur tilsettes 40 ml vann og opplbsningen innstilles omhyggelig på en pH-verdi på 3 ved tilsetning av 4-n saltsyre. Bunnfallet filtreres fra, omkrystalliseres av vandig etanol og tbrkes, hvorved det oppnås 3-(o-hydroksybenzylamino)-4-klor-5-sulfamylbenzosyre med smp. 199-200°C.
Ved i stedet for de 1,4 g salicylaldehyd å anvende 1,75 g o-hydroksy-m-metoksybenzaldehyd oppnås den tilsvarende schiffske base, og etter behandling med natriumborhydrid oppnås 3-(o-hydroksy-m-metoksybenzylamino)-4-klor-5-sulfamylbenzosyre, som etter omkrystallisasjon av metanol smelter ved 192-193°C.
EKSEMPEL 16
3- (p-metylbenzylamino)-4-klor-5-sulfamylbenzosyre
Til en suspensjon av 5 g 3-amino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre i 130 ml iseddik, som inneholder 2,4 g p-toluenaldehyd, tilsettes 0,05 g p-toluensulfonsyre og 0,05 g platinoksyd. Det hydrogeneres ved atmosfæretrykk, inntil hydrogenopptagelsen praktisk talt er stoppet. Deretter filtreres bunnfallet fra, vaskes med eddiksyre og opploses under oppvarmning i 65%'ig vandig metanol. Katalysatoren filtreres fra og 3-(p—metylbenzylamino)-4- klor-5-sulfamylbenzosyre utkrystalliserer ved avkjoling av opplosningen. Smeltepunktet av den således oppnådde forbindelse er 252-252,5°C
Ved i stedet for p-toluenaldehyd å anvende m-toluenaldehyd i foran nevnte fremgangsmåte oppnås 3-(m-metylbenzylamino)-4-klor-5-sulfamylbenzosyre med smp. 241-241,5°C.
EKSEMPEL: 17
3-furfurylamino-4-klor-5-sulfamylbenzo syr e
En oppldsning av 2,5 g av natriumsaltet av 3-amino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre og 1,2 g furfuran i metanol står til henstand i 48 timer ved værelsestemperatur. Deretter tilsettes 0,7 g natriumborhydrid i lopet av 1 time under omroring og avkjoling. Etter ytterligere 3 timers omroring ved 65°C inndampes reaksjonsblandingen i vakuum. Inndampningsresten opploses i 20 ml vann og innstilles langsomt på en pH-verdi på 4 ved tilsetning av fortynnet saltsyre. Den utfelte 3-furfurylamino-4-klor-5-sulfa-mylbenzosyre filtreres fra, omkrystalliseres av en blanding av aceton og vann og torkes. Syren har smeltepunkt 197-198°C (spaltning)
EKSEMPEL 18
Ved å erstatte furfuralet i eksempel 17 med 1,2 g pyridin-3-aldehyd oppnås 3-(3-pikolylamino)-4-klor-5-sulfamylbenzosyre under de samme betingelser. Produktet renses ved opplosning i fortynnet vandig NaHC03-opplosning og utfelles ved tilsetning av iseddik inntil en pH-verdi på 4. Etter gjentatte utfeining-er har forbindelsen et smeltepunkt på 289,5-290°C (spaltning).
Ved i stedet for furfural å anvende o-klorbenzaldehyd, p-klorbenzaldehyd, m-nitrobenzaldehyd, hydrocinnamaldehyd og heksa-hydrobenzaldehyd oppnås henholdsvis
3-(o-klorbenzylamino)-4-klor-5-sulfamylbenzosyre, smp. 240-241,5°C, 3-(p-klorbenzylamino)-4-klor-5-sulfamylbenzosyre, smp. 274-275°C(l
3-fenylpropylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre, smp. 215,5-216°C, 3-cykloheksylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre, smp. 228-229°C.
EKSEMPEL 19
3-(2,2-dimetylpropylamino)-4-klor-5-sulfamylbenzosyre
En suspensjon av 2,5 g 3-amino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre i en opplbsning av 1 g pivalaldehyd i eddiksyre omrbres i 16 timer ved værelsestemperatur. Etter tilsetning av 0,1 g platinoksydkatalysator, omrystes blandingen i en hydrogenatmosfære, inntil hydrogenopptagelsen praktisk talt er opphbrt. En liten mengde av utgangsmaterialet og katalysatoren filtreres fra, og filtratet inndampes i vakuum. Den krystallinske inndampningsrest omkrysta11iserer av 50%'ig etanol, og det oppnås 3-(2,2-dimetyl-propylamino) -4-klor-5-sulfamylbenzosyre med krystallvanninnhold og et smp. på 245-245,5°C.
EKSEMPEL 20
Etyl-3-etylamino-4-klor-5-sulfamylbenzoat
En blanding av 2,5 g 3-amino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre, 6,4 g etyljodid og 10 ml 99,9%'ig etanol kokes under tilbakelbp i flere dager. Etter avkjoling filtreres dét resulterende bunnfall fra, vaskes med etanol og omkrystalliseres av etanol, hvorved det oppnås etyl-3-etylamino-4-klor-5-sulfamylbenzoat med smp. 160-161,5°C.
EKSEMPEL 21
3-etylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre
1 g etyl-3-etylamino-4-klor-5-sulfamylbenzoat opploses i 10 ml 10%'ig vandig natriumhydroksyd. Etter oppvarming på dampbad i 45 minutter avkjoles oppløsningen og 3-etylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre utfelles ved tilsetning av 2-n saltsyre til en pH-verdi på 4. Bunnfallet filtreres fra, vaskes med vann og omkrystalliseres a^ vandig etanol, hvorved den rene forbindelse med smp. 246-247°C oppnås. Syren utkrystalliserer i form av
hydrat,1 som inneholder 1 molekyl krystallvann.
EKSEMPEL 22
Etyl-3-propylamino-4-klor-5-sulfamylbenzoat
Til en suspensjon av 3,2 g etyl-3-allylamino-4-klor-5-sulfamyl-benzoat i 20 ml etanol tilsettes 20 mg platinoksyd, og det hydrogeneres ved atmosfærisk trykk, inntil hydrogenopptagelsen praktisk talt er avsluttet. Så tilsettes 20 ml vann, og blandingen oppvarmes. Katalysatoren fjernes ved filtrering av den varme opplosning, og av filtratet utkrystalliserer etter avkjoling etyl-3-propylamino-4-klor-5-sulfamylbenzoat. Produktet filtreres fra og omkrystalliseres av ,randig etanol, hvorved den rene forbindelse med smp. 145-146°C oppnås.-EKSEMPEL 23
3-propylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre
1,6 g etyl-3-propylamino-4-klor-5-sulfamylbenzoat opploses i 20 ml l-n vandig natriumhydroksyd, og oppløsningen oppvarmes på dampbad i 30 minutter. Den varme opplosning innstilles på en pH-verdi på 4 ved tilsetning av eddiksyre, hvoretter 3-pro-pylamino- 4-klor- 5- sulf amylbenzosyre utkrystalliserer ved avkjoling. Produktet filtreres fra og krystalliseres av vandig etanol, hvorved den rene forbindelse med smp. 233°C oppnås. Syren utkrystalliserer som et hydrat, som inneholder et halvt molekyl krystallvann.
EKSEMPEL 24
Heksyl-3-heksylamino-4-klor-5-sulfamylbenzoat
En suspensjon av 5 g 3-amino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre i
35 ml n-heksanol, som inneholder 0,05 g metansulfonsyre, kokes under tilbakelop, idet det fra esterifiseringen tilrorte vann fjernes ved azeotropisk destillasjon. Det tilsettes deretter 0, 2 g jod og reaksjonsblandingen kokes videre under tilbakelop 1 75 timer. Etter avkjoling filtreres det resulterende bunnfall fra. Omkrysta11isasjon av råproduktet av cycloheksan gir heksyl-3-heksylamino-4-klor-5-sulfamylbenzoat med smp. 108-110°C.
EKSEMPEL 25
3-heksylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre og dens natriumsalt
2 g heksyl-3-heksylamino-4-klor-5-sulfamylbenzoat opploses i
10 ml 2-n vandig natriumhydroksyd og oppvarmes på dampbad i
1 time. Den avkjolte blanding ekstraheres med dietyleter, hvoretter det vandige lags pH-verdi innstilles på 7,5. Den utfelte 3-heksylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyres natriumsalt filtreres fra, vaskes med vann og torkes. Natriumsaltet opploses i 25 ml varmt vann, og det tilsettes 3 ml eddiksyre. Det resulterende bunnfall filtreres fra og vaskes med vann. Omkrystallisasjon av vandig etanol gir 3-heksylamino-4-klor-5^sulfa-mylbenzosyre smp. 200-201°C.
EKSEMPEL 26
Natriumsaltet av 3-benzylamino-4-brom-5-sulfamylbenzosyre
58 g 3-amino-4-brom-5-sulfamylbenzosyre opploses i 200 ml l-n vandig natriumhydroksyd, og det tilsettes 25 g benzylklorid ved 30-35°C. Unde- omroring holdes reaksjoneblandingens pH-verdi ved 7,5 ved tilsetning av 2-n vandig natriumhydroksyd ved hjelp av en automatisk endepunktstitrator. Etter 20 timers forlop er forbruket av base praktisk talt stanset, og det resulterende natriumsalt av 3-benzylamino-4-brom-5-sulfamylbenzosyre filtreres fra, omkrystalliseres av vann og torkes i vakuum til oppnåelse av det rene salt. 45 g av det således erholdte natriumsalt opploses i 800 ml varmt vann, og den frie 3-benzylamino-4-brom-5-sulfamylbenzo-syre utfelles ved tilsetning av 20 ml iseddik.
EKSEMPEL 27
i
3-i sobutylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre
i
Til en suspensjon av 5 g 3-amino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre i.
100 ml iseddik, som inneholder 2,5 g isobutyraldehyd, tilsettes 0,05 g p-toluensulfonsyre og 0,4 g 10%'ig palladium på trekull-katalysator. Reaksjonsblandingen hydrogeneres, inntil hydrogenopptagelsen stort sett er opphort. Deretter filtreres katalysatoren fra og filtratet fortynnes med 350 ml vann. Etter henstand ved værelsestemperatur filtreres bunnfallet fra og omkrystalliseres av vandig etanol, hvorved 3-isobutylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre med smp. 225-227°C oppnås.
Ved å anvende 2 g isovaleraldehyd i stedet for 2,5 g isobutyraldehyd i: foran nevnte fremgangsmåte oppnås 3-isoamylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre med smp. 209-211°C.
EKSEMPEL 28
3-amylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre
i
Til en suspensjon av 25 g 3-amino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre i en opplosning av 10 g n-valeraldehyd i 250 ml eddiksyre tilsettes 0,1 g p-toluensulfonsyre og 0,75 g 10%'ig palladium på trekull-katalysator. Reaksjonsblandingen hydrogeneres, inntil
i
hydrogenopptagelsen praktisk talt er avsluttet. Etter henstand i 16 timeir ved værelsestemperatur filtreres bunnfallet fra, og filterkaken suspenderes i fortynnet natriumkarbonatopplosning.
Katalysatoren fjernes ved filtrering og 3-amylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre utfelles av filtratet ved tilsetning av eddiksyre til en pH-verdi på 4. Produktet omkrystalliseres adskillige ganger av vandig etanol, hvorved den rene forbindelse med smp. 229-230°C oppnås.
EKSEMPEL 29
3-butylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre
En suspensjon av 10 g 3-amino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre i
75 ml n-butanol som inneholder 0,1 g p-toluensulfonsyre, kokes under tilbakelop og det ved esterifikasjonen dannede vann fjernes samtidig ved azeotrop destillasjon. Til den klare opplosning av det resulterende butyl-3-amino-4-klor-5-sulfamyl-benzoat tilsettes 9,1 g butyl-p-toluensulfonat, og reaksjonsblandingen kokes ytterligere 96 timer under tilbakelop. Så fjernes butanolet ved inndampning i vakuum. Inndampningsresten opploses i 80 ml 2-n vandig natriumhydroksyd, og oppløsningen oppvarmes på dampbad i 1 time. Blandingen avkjoles og ekstraheres med dietyleter. Når pH-verdien av det vandige lag innstilles på 7,5 ved tilsetning av 4-n saltsyre, utkrystalliserer natriumsaltet av 3-butylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre. Saltet filtreres fra og vaskes med vann.v 3 g av natriumsaltet opploses i 30 ml varmt vann som tilsettes 2 ml eddiksyre, og den utfelte 3-butylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre filtreres fra den avkjolte opplosning, hvorved den rene forbindelse med smp. 238-2 40°C oppnås.
I foran nevnte fremgangsmåte kan de 9,1 g butyl-p-toluensulfonat erstattes med 11 g butylbromid eller 15 g butyljodid.
EKSEMPEL 30
3-butylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre
Til en suspensjon av 40 g 3-amino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre i 500 ml n-butanol tilsettes under omroring 4 ml konsentrert svovelsyre. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakelop under slike betingelser at det ved reaksjonen dåmede vann skilles fra. Etter at vanndannelsen er praktisk talt opphort, og NMR-spektret av reaksjonsblandingen - og navnlig monsteret for de aromatiske protoner - har vist at den onskede omdannelse har oversteget 90%, tilsettes 300 ml 2-n NaOH, og det kokes i ytterligere 45 minutter. Så noytraliseres reaksjonsblandingen til en pH-verdi på 7,5 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Etter avkjoling utfeller natriumsaltet av 3-butylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre. Saltet filtreres fra og vaskes med mettet NaCl-opplosning. Filterkaken opploses i 400 ml vann ved 60°C, som tilsettes 15 ml eddiksyre, og den etter avkjoling utskilte 3-butylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre filtreres fra. Etter omkrystaliisasjon av en blanding av aceton og vann oppnås den rene forbindelse med smp. 239-239,5°C.
EKSEMPEL 31
Etanolaminsaltet av 3-butylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre
3,07 g 3-butylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre opploses i 15 ml kokende etanol og det tilsettes en opplosning av 0,6 g etanolamin i 10 ml etanol. Ved avkjoling utfeller etanolaminsaltet. Bunnfallet filtreres fra og man får det rene salt med smp. 172-173°C.
EKSEMPEL 3 2
i
Dietanolaminsaltet av 3-butylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre.
3,07 g Sobutylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre opploses i 25 ml varm butanol og det tilsettes en opplosning av 1,0 g dietanolamin i 10 ml butanol. Etter avkjoling filtreres det utfelte dietanolaminsalt fra og man får det rene salt med smp. 105°C.
EKSEMPEL 33
Kalsiumsaltet av 3-butylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre
3,07 g 3-butylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre opploses i 50 ml
0,2-n LiOH. Ved tilsetning av 2,5 ml av en mettet CaC^-opplosning utfeller kalsiumsaltet. Det filtreres fra og torkes i luften. Saltet krystalliserer med 3 molekyler krystallvann.
EKSEMPEL 34
Kaliumsaltet av 3-butylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre
15,35 g 3-butylamino-4-klor-5-sulfamylbenzosyre suspenderes i 20 ml kokende vann og det tilsettes 2-n KOH, inntil det ved pH-verdien 7,5 oppnås en klar opplosning. Etter avkjoling filtreres det utskilte kaliumsalt fra og torkes ved 120°C.
EKSEMPEL 35
3-amino-4-brom-5-sulfamylbenzosyre
Under anvendelse av den kjente 4-brom-5-klorsulfonylbenzosyre som utgangsmateriale fremstilles 3-nitro-4-brom-5-klorsulfonyl-benzosyre med smp. 209-210°C som beskrevet i eksempel la og omdannes som beskrevet i eksempel lb til 3-nitro-4-brom-5-sul-famylbenzosyre med smp. 242-243°C.
En blanding av 50 g 3-nitro-4-brom-5-sulfamylbenzosyre og
500 ml vann kokes under tilbakelop, mens det dråpevis i lopet av 10 minutter tilsettes en opplosning av 80 g natriumhydrogen-sulfit i 500 ml vann. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakelop i 1 time, hvoretter blandingens pH-verdi innstilles på 2 ved tilsetning av 4-n saltsyre, og blandingen kokes deretter igjen under tilbakelop i 30 minutter.
Ved avkjoling av reaksjonsblandingen utkrystalliserer den resulterende 3-amino-4-brom-5-sulfamylbenzosyre. Produktet filtreres fra, vaskes med vann og omkrystalliseres av vann, hvorved den rene forbindelse med smp. 259-260°C oppnås.
EKSEMPEL 36
Natriumsaltet av 3-butylamino-4-brom-5-sulfamylbenzosyre
20 g 3-amino-4-brom-5-sulfamylbenzosyre suspenderes i 300 ml butanol som inneholder 20 ml konsentrert svovelsyre og blandingen kokes under tilbakelop under slike betingelser at det dannede vann skilles ut. Omdannelsesgraden bestemmes som beskrevet i eksempel 38, og når omdannelsen overstiger 90%,
tilsettes det 150 ml 2-n natriumhydroksyd, hvoretter kokingen fortsettes i enda 30 minutter. Deretter innstilles pH-verdien på 7,5 og natriumsaltet av 3-butylamino-4-brom-5-sulfamylbenzo-
syre utskilles ved avkjoling. Produktet filtreres fra og vaskes med mettet vandig opplosning av NaCl.
Etter omkrystallisasjon av vann og tokning i vakuum oppnås det
rene natriumsalt av 3-butylamino-4-brom-5-sulfamylbenzosyre.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme benzensulfonamider med formelen
    hvor I betegner hydrogen, en alkylgruppe med inntil 6 karbonatomer, en alkoksy- eller halogensubstituert alkylgruppe med 2-6 karbonatomer, en furyl- eller pyridylgruppe, en usubstituert fenylgruppe eller en alkyl-, halogen-, trifluormetyl-, hydroksyl- og/eller alkoksy-substituert fenylgruppe med maksimalt 10 C-atomer, X betegner klor, brom eller en trifluormetylgruppe, og n er 0, 1, 2 eller 3, samt farmasøytisk aksepterbare salter og estere av forbindelsene med formel (I), karakterisert ved at en 3-amino-4-X-5-sulfamylbenzosyre, i hvilken X har den foran angitte betydning, i form av den frie syre eller i form av et salt eller en ester monoalkyleres ved nitrogenatomet i 3-stil-lingen ved en reaksjon hvor det som alkyleringsmiddel anvendes en forbindelse med formelen hvor R1 og n har den foran angitte betydning, og R^ er hydrogen, i hvilket tilfelle Y betegner halogen, en hydroksylgruppe eller gruppen OSO^^, hvor R2 betegner hydrogen, en alkylgruppe med ikke over 6 karbonatomer eller en arylgruppe, eller R^ betegner sammen med Y et oksygenatom, i hvilket siste tilfelle det foretas en reduktiv alkylering, hvoretter den erholdte forbindelse med formel (I) behandles på en av de folgende måter: a) forbindelsen utvinnes som sådan eller i form av et salt eller en ester, b) hvis forbindelsen har form av en ester, forsåpes den til dannelsen av den tilsvarende forbindelse med formel (I) som har en fri karboksylgruppe, eller c) hvis forbindelsen har en fri karboksylgruppe, forestres den til dannelse av en ester med formel (I), hvoretter en oppnådd forbindelse med formel (I) eventuelt omdannes til et addisjonssalt med uorganiske eller organiske baser.
NO2172/68A 1967-06-05 1968-06-04 NO122655B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB25937/67A GB1217172A (en) 1967-06-05 1967-06-05 Sulphonamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO122655B true NO122655B (no) 1971-07-26

Family

ID=10235740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2172/68A NO122655B (no) 1967-06-05 1968-06-04

Country Status (14)

Country Link
US (1) US3560617A (no)
AT (2) AT284813B (no)
BE (2) BE716122A (no)
CH (1) CH509987A (no)
DE (1) DE1768607A1 (no)
DK (1) DK129926B (no)
ES (1) ES354609A1 (no)
FR (1) FR1585914A (no)
GB (1) GB1217172A (no)
IE (1) IE32064B1 (no)
IL (1) IL29985A (no)
NL (1) NL6807809A (no)
NO (1) NO122655B (no)
SE (1) SE355016B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3953476A (en) * 1971-12-27 1976-04-27 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-sulfonylbenzoic acids

Also Published As

Publication number Publication date
BE716125A (no) 1968-12-05
IL29985A0 (en) 1968-07-25
NL6807809A (no) 1968-12-06
DK129926C (no) 1975-06-02
IE32064B1 (en) 1973-04-04
DE1768607A1 (de) 1971-12-30
IE32064L (en) 1968-12-05
IL29985A (en) 1971-11-29
DK129926B (da) 1974-12-02
FR1585914A (no) 1970-02-06
AT289762B (de) 1971-05-10
GB1217172A (en) 1970-12-31
AT284813B (de) 1970-09-25
BE716122A (no) 1968-12-05
ES354609A1 (es) 1969-11-01
SE355016B (no) 1973-04-02
US3560617A (en) 1971-02-02
CH509987A (de) 1971-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO145881B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme acetohydroksamsyrer
NO164476B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazoliner.
FR2464956A1 (fr) Procede de production de 10-deazaminopterine et de ses derives 10-alkyliques, composes obtenus et composition pharmaceutique les contenant
JPH059430B2 (no)
NO142865B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive karbazoler
KR900004587B1 (ko) 페닐나프티리딘의 제조방법
US2569801A (en) Preparation of azlactones of phenylacetamino acrylic acids
NO122655B (no)
DE2740836A1 (de) Anellierte indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US2906757A (en) Their preparation
NO141208B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(fenoksyalkyltio)imidazolforbindelser
SU580836A3 (ru) Способ получени основнозамещенных производных 4-оксибензимидазола или их солей
SU530642A3 (ru) Способ получени производных индол-2-карбоновой кислоты или их солей
SU554810A3 (ru) Способ получени производных бифенила или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов
NO122657B (no)
US3352903A (en) Phenylalkanoic acids
NO762424L (no)
NO123852B (no)
EP0216658B1 (fr) Nouveau benzodioxépanne, son procédé de synthèse et ses applications thérapeutiques
KR820001123B1 (ko) N-치환 몰라노린 유도체의 제조방법
BAMBERG et al. Preparation of Quinolyl-3-acetic Acids
Hessler et al. BUTYL-AND ISOBUTYL-CYANO-ACETIC ACIDS.
US3052688A (en) Process for the production of
US3786154A (en) Compositions and method employing 1-(4-hydroxy-3&#39;-(hydroxymethyl)-phenyl)1-hydroxy-2-aralkylaminoethanes
AT222112B (de) Verfahren zur Herstellung von Mono- und Bis-glyoxalen