NO118909B

NO118909B -

Info

Publication number: NO118909B
Application number: NO161707A
Authority: NO
Inventors: J O'brien; A Rachlin
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1965-02-16
Filing date: 1966-02-15
Publication date: 1970-03-02
Also published as: NL6612646A; IL25076A; SE346985B; DE1542909A1; DK123165B; FR1510861A; IT947002B; DE1568744A1; CH477815A; GB1105848A; MY6900068A; IT1053658B; BE676476A; BR6677162D0; BE694744A; DE1568780A1; SE360002B; FR5694M; FR1512869A; CH464600A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme propinyletere.

Oppfinnelsen vedrSrer en fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme forbindelser med den generelle formel

hvor Ar betyr en av gruppene Ia, Ib eller Ic

hvor Y betyr et oksygen- eller syovelatom,

R et halogenatom eller.(i forbindelse med gruppene

Ib eller Ic) også et'hydrogenatom,>

X et halogenatom,

p et. tall fra 1'-. 5. (idet for det tilfelle at p = 1, Y = oksygen og R = jod, inntar nitrosubsti-tuenten i gruppen Ib orto- eller metastillingen), eller et tall fra 2 - 5 for det tilfelle a<;>t Y = oksygen og R = hydrogen og Ar betyr gruppen Ib,

m og n betyr hver et tall fra 1-4 (idet summen av m og n utgjor hbyst 5).

Forbindelsene med formel I kan anvendes som terapeutisk, antibakterielle og fungicide midler.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen karakteriseres ved at s I man omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvor Ar og Y har foran angitte betydning, med et 3-halogenpropin-(1) og eventuelt halogenerer den j erholdte forbindelse med den generelle formel i

hvor Ar og Y har foran angitte betydning,

eller at man omsetter en forbindelse med den generelle formel II med et 1,3-dihalogenpropin-(1).

De på denne måte oppnålige propinyletere tilhorer en i det

; japanske utlegningsskrift nr. 19.791/64 beskreven forbin-delseskiasse. I dette utlegningsskrift er dog ikke en eneste av de ifolge oppfinnelsen fremstillbare forbindelser vist ved eksempel. Nærværende fremgangsmåte forer til nye propargyletere henholdsvis propargyltioetere, ved hvilke propinylresten er forbundet via oksygen- henholdsvis svovelbroen undertiden med en karakteristisk arylrest som ikke er å hente ut fra teknikkens stilling.

De fra foreliggende utvalgsoppfinnelse omfattende nye propinyletere utmerker seg, som det i det efterfdlgende nærmere fremfores, ved fremragende antimikrobielle egenskaper. 1-(2,3-diklorfenoksy)-3-jod-propinet-(2) formår f.eks. å

hemme veksten f.eks. av Escherichia coli allerede i en konsentrasjon på 6 mcg/ml eller veksten av Trichophyton mentagrophytes i en konsentrasjon på 1 mcg/ml in vitro, mens for å oppnå den samme effekt av 1-(2,4,5-triklorfenoksy)-3-jodpropin-(2) - en karakteristisk representant av de i det japanske utlegningsskrift beskrevne forbindelser - er 5000 henholdsvis 1000 mcg/ml nodvendig.

En forste forbindelsesgruppe danner forbindelsene med den generelle formel

hvor X og Y har den ovenfor angitte betydning.

Som halogensubstituenter i fenylkjernen kommer klor, brom, .

jod eller fluor, fortrinnsvis klor eller brom, i betraktning. De to halogensubstituenter i fenylkjernen kan være like eller forskjellig. Halogensubstituenten ved det acetyleniske karbonatom er fortrinnsvis jod eller brom. Denne halogen-substituent kan være av lik eller forskjellig type som de halogener som befinner seg i fenylkjernen. Eksempler på forbindelser med formel IV er:

l-(2',3'-diklorfenoksy)-3-jodpropin-( 2) l-(2',31-dibromfenoksy)-3-jodpropin-( 2) l-(2',3'-diklorfenoksy)-3-brompropin-(2) l-(2'^-klor-3 ' - br omf enoksy) -3-brompropin- (2)

l-(2',3'-diklorfenyltio)-3-jodpropin-(2)

Foretrukne forbindelser med formel IV er de med Y = oksygen.

Forbindelsene med formel IV er antibakterielle og fungicid virksomme. De kan f.eks. anvendes som desinfeksjonsmiddel eller tjene human- eller veterinærmedisinen for behandling av sykdommer, som forårsakes av et flertall bakterier og sopper, mot hvilke disse forbindelser fremviser en sterk ' hemningsvirkning. I særdeleshet viser 1-(2',3'-diklor-fenoksy)-3-jodpropinet-(2) et usedvanlig bredt antibakterielt i spektrum av hoy intensitet mot gram-positive og gram-negative ; bakterier, f.eks. mot Streptococcus pyogenes 4, Diplucoceus pneumoniae 6301, Staphylococcus aureus 209, Escherichia coli J og Salmonella typhosa.

I tillegg til den usedvanlige aktivitet av grampositive og i gram-negative bakterier viser denne forbindelse hemningsvirkning mot et antall sopper som Candida albicans, Trychophyton mentagrophytes, Microsporum audouini og Aspergilli. Av spesiell betydning er den uventet hdye aktivitet mot Aspergillvis niger, Aspergillus flavus og Aspergillus oryzae. Ved de nevnte sopper bevirker 1-(2',3'-diklorfenoksy)-3-jodpropinet-(2) i et modifisert Czapek-medium en 100$'ig veksthemning i konsentrasjoner på mindre enn 5.10~<4>^. j Forbindelsene med formel IV kan finne anvendelse som antibakterielle og fungicide midler i preparater, hvilke inne-holder de nevnte forbindelser i blanding med en for den lokale anvendelse egnet, organisk eller uorganisk farmasbytisk basrer. De kan f.eks. anvendes som kontaktdesinfeksjonsmiddel. Som bærer kan slike substanser anvendes som ikke reagerer

med forbindelsene, f.eks. gelatin, melkesukker, stivelse, talkum, vegetabilske oljer, polyetylenglykoler og andre kjente baereiefor medikamenter. De farmasøytiske preparatene kan f.eks. ha form av pulvere, sprays, salver, kremer eller suppositorier eller foreligge i flytende form, f.eks. som oppløsninger,

tinkturer, suspensjoner eller emulsjoner. Hvis bnsket, kan de vaere sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings-, fuktnings- eller emulger-midler. En krem av foran nevnte type for behandling fra lokalterapien tilgjengelige betennelser kan være sammensatt på ' folgende måte:

Hemningsvirkningen av kremen overfor forskjellige organismer ble provet i de folgende utforte konvensjonelle mikro-biologiske prover.

Kremen ble opplost i dimetylsulfoksyd, oppløsningen ble fortynnet med vann og innarbeidet i Sabouraud-Agar. Agaren j spyles over med suspensjoner av Candida albicans eller Dermatophyter og dyrkes ved 25° 48 timer (ved Candida

—a IbiTraTTsi -henhD Ids v 15"~7a å g er" (ved Défmåtophyten) Den"

minimalt hemmede konsentrasjon (Cm^n) er f°r de forskjellige organismer angitt i tabellen.

Kremen ble videre testet med Agar-hullteknikk. I midten av en med bakterier eller sopper podet Agarplate ble det skåret et hull på 12 mm diameter, som ble fyllt med kremen. Platen ble dyrket ved bakteriepodning 24 timer ved 17°, ved podning med C. albicans i 48 timer ved 2b° og ved podning med Dermatophyten i 7 dager ved 25°. Forsøksresultatene er oppfort i tabell II med radius av hemningssonen r^.

Forbindelsene med formel IV kan oppnås på folgende måte:

Man omsetter på i og for seg kjent måte en forbindelse med den generelle formel

hvor X og Y har foran angitte betydning,

med et 3-halogenpropin-(1), i særdeleshet med 3-brompropin-(1)

(propargylbromid), fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, som en uorganisk base (f.eks. et alkalihydroksyd, alkalikarbonat, som kaliumkarbonat eller et alkalibikarbonat). Halogeneringen av den erholdte forbindelse med den generelle formel

hvor X og Y har foran angitte betydning,

for oppnåelse av en forbindelse med den generelle formel IV kan finne sted etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved at man behandler forbindelsen med formel IVa med et halogener-ingsmiddel i nærvær av en sterk base (som natriumhydroksyd). I tilfelle av jodering kan man også forst danne kobbersaltet, f.eks. ved behandling med en opplosning av et kobber-ammoniakk-kompleks, og så behandle det erholdte kobbersalt med en blanding av kaliumjodid og jod. Omsetningen finner fortrinnsvis sted i et organisk opplosningsmiddel, som alkohol eller aceton, ved temperaturer mellom ca. 0 og ca. 30°C. Den erholdte propinyleter med formel IV kan isoleres på vanlig måte, f.eks. ved filtrering, fordampning av oppldsnings-midlet etc.

i

Forbindelsene med formel IV kan også oppnås direkte fra forbindelsene med formel Ila, idet man omsetter disse med 1,3- i dihalogenpropin-(1), fortrinnsvis i et organisk opplosningsmiddel i nærvær av et syrebindende middel, som en av de ovenfor nevnte baser. Skjdnt reaksjonstemperaturen ikke er kritisk, lar man omsetningen fortrinnsvis lope av under tilbakelop.

En annen forbindelsesgruppe dannes fra forbindelsene med formel V:

hvor Y, R og p har foran angitte betydning.

Innenfor denne gruppe er forbindelser med p = 1 eller 2,

Y = oksygen og R = halogen (i særdeleshet brom eller jod) fore-trukket. 2,4-dinitroderivatet utmerker seg ved spesiell fungicid virkning, i særdeleshet mot T. mentagrophytes og M. audouini.

i Forbindelsene med formel V kan oppnås på folgende måte:

En forbindelse med formel

hvor Y og p har foran angitte betydning,

omsettes med et 3-halogenpropin-(1) (propargylhalogenid), fortrinnsvis med 3-brompropin-(1) (propargylbromid), i nærvær av et syrebindende middel, som allerede ovenfor beskrevet.

Som syrebindende midler kommer f.eks. folgende baser i

betraktning: natriumhydroksyd, natriummetylat, alkalimetall-

i salter, som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat etc. Omsetningen finner fortrinnsvis sted i et opplosningsmiddel,

hensiktsmessig i et polart opplosningsmiddel, som f.eks. i vann, i ketoner, (som aceton), alkanoler (f.eks. lavere

alkanoler, som metanol, etanol), lavere alkylnitriler (som acetonitril) etc. For fremstillingen av dinitroforbindelser

er det fordelaktig å anvende et bikarbonat som syrebindende middel i et sterkt polart opplosningsmiddel, som acetonitril eller en lavere alkanol. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk. Det er imidlertid å anbefale og foreta omsetningen ved forhdyet temperatur, f.eks. ved tilbakeldpstemperatur.

Omsetningen lykkes også imidlertid ved lavere temperaturer, f.eks. ved værelsetemperatur eller under. Reaksjonen

kan bringes i gang ved blanding av reaksjonskømponentene.

Den er som regel avsluttet etter 5 til 15 timer. Etter

at reaksjonen er avsluttet avkjdles reaksjonsblandingen for felling av uorganiske salter. Disse salter filtreres fra, hvorpå man etter destillasjon av filtratet oppnår omset-ningsproduktet med formel

hvor Y og p har foran angitte betydning.

Halogeneringen av forbindelser med formel Va for oppnåelse av forbindelser med formel

kan gjennomfbres etter de for halogenering av acetyleniske forbindelser vanlige metoder, f.eks. ved omsetning med et hypohalogenit (som hypojodit). Reaksjonen foretas fortrinnsvis i et opplosningsmiddel, som f.eks. i vann eller i en eter (som dioksan eller tetrahydrofuran ). Hypohalogenitet kan f.eks. tilsettes propinyleteropplbsningen. Hypohalogenitet kan også dannes in situ, f.eks. ved tilsetning av et halogen og en base, som natronlut. Joderingen kan foretas over kobbersaltet, som ovenfor allerede beskrevet.

Forbindelsene med formel Vb kan også oppnås direkte fra forbindelsene med formel Ilb, idet man omsetter disse med et 1,3-dihalogenpropin-(1), som ovenfor beskrevet.

Forbindelsene med formel V utmerker seg ved sin toksisitet overfor alger, gjær og, i særdeleshet muggsopper. De kan finne anvendelse for fremstilling av farmasbytiske preparater for lokal behandling av soppinfeksjoner.

En tredje forbindelsesgruppe dannes av forbindelser med den generelle formel hvor X, Y, R, m og n har den foran angitte betydning,

X står fortrinnsvis for klor,

R for hydrogen eller jod.-

Forbindelsene med formel VI, spesielt de med R = H, er antibakterielt/fungicid virksomme. De kan tjene til behandling av ved en. rekke bakterier og sopper forårsakede sykdommer.. Forbindelser med formel VI, hvor Y betyr oksygen og m og n undertiden 1, er en foretrukken gruppe. l-(2'-nitro-4'-klorfenoksy)-3-jod-propinet-(2) er spesielt utmerket innen sin hemmningsvirkning på veksten av Aspergillus niger,

P. citrinum, Staphylococcus aureus og algene Chlorella vul-garis og v. viridis.

Forbindelsene med formel VI kan anvendes i form av konvensjonelle farmasøytiske preparater som beskrives på andre steder i denne tekst. ,

Forbindelsene med formel VI kan oppnås: etter i og for seg kjente, allerede for fremstillingen med formlene IV og V

ovenfor angitte metoder. Således kan man f.eks. omsette en forbindelse med den generelle formel

hvor X, Y, m og n har den ovenfor angitte betydning, med et 3-halogenpropin-(1), i særdeleshet 3-brompropin-(1) til en forbindelse med den generelle formel hvor X, Y, rn og n har den ovenfor angitte betydning, og overforer denne, hvis onsket, ved halogenering av det acetyleniske karbon i endestilling i en forbindelse med den generelle formel

hvor X, Y, m og n har den ovenfor angitte betydning, hvorved halogeneringen eventuelt utfores etter de allerede nevnte, i og for seg kjente metoder av halogenering av acetyleniske forbindelser.

Forbindelsene med formel VIb kan også direkte oppnås fra forbindelsene med formel Ile ved omsetning med et 1,3-dihalogenpropin-(1), som ovenfor allerede beskrevet i sammenheng med fremstillingen av forbindelser med formlene IV og Vb.

De som utgangsstoffer anvendte fenoler henholdsvis tiofenoler med de generelle formlene Ila, Ilb og Ile kan, såfremt de ikke er kjente, fremstilles etter i og for seg kjente metoder.

I de etterfølgende eksempler er temperaturene angitt i Celsiusgrader. Smeltepunktene er ukorrigerte.

EKSEMPEL 1

En blanding av 200 g 2,3-diklorfenol, 160 g 3-brompropin-(1), 186 g vannfritt kaliumkarbonat og•1 liter aceton oppvarmes 8 timer under rdring under tilbakeldp. Etter avkjoling filtreres reaksjonsblandingen og vaskes med aceton. Filtratet inndampes så i vakuum ved 60°, og resten opploses i 700 ml etanol. De krystallene som skiller seg ut ved isavkjoling filtreres fra, vaskes med vann og torkes over CaCl^. Man oppnår 1-(2',3'-diklorfenoksy)-propin-(2), smeltepunkt 47 - 49°.

Til en kraftig r.ort opplosning av 28,8 g 1-(2' ,3'-diklor-fenoksy)-propin-(2) i 300 ml metanol tilsettes samtidig 48 g jod og 180 ml 10%' ig natronlut i små porsjoner i ldpet av 15 minutter, hvorved reaksjonstemperaturen ved hjelp av et isvannbad holdes ved 20 - 25°. Etter ytterligere 30 minutters roring filtreres den. Bunnfallet vaskes med vann og torkes over CaC^- Man oppnår 1-( 2'.,3 '-diklorf enoksy)-3-jodpropin-( 2) , smeltepunkt 58 - 59°.

EKSEMPEL 2

Til 50 ml 10$'ig natronlut tilsettes ved 5° 6,4 g brom og deretter 4 g 1-(2',3'-diklorfenoksy)-propin-(2) opplost i 30

ml dioksan. Reaksjonsblandingen rbres 45 minutter ved 5 -

10 og inndampes så ved 60° i vakuum. Resten oppslemmes i 10 ml vann, filtreres, vaskes med vann og torkes. Råproduktet ornkrystalliseres fra 50 ml petroleter (30 - 60°). Man oppnår l-(2',3'-diklorfenoksy)-3-brompropin-(2), smelte-

punkt 68 - 69°.

EKSEMPEL 3

En blanding av 93 g 2,4-dinitrofenol, 65,5 g 3-brompropin-(1), 44 g natriumhydroksyd og 700 ml vann oppvarmes på dampbadet

24 timer under rdring og ansyres deretter med fortynnet (1:1) saltsyre. Etter avkjoling filtreres den, og bunnfallet vaskes med vann. Man oppnår 102 g råprodukt som smelter ved 75 - 82°. Råproduktet suspenderes i 350 ml etylacetat, og suspensjonen vaskes med 5%'ig natronlut og vann. Etter opparbeidelse av den organiske opplosning oppnås l-(2',4'-dinitrofenoksy)-propin-(2), som etter omkrystallisering fra etanol smelter ved 98 - 100°.

EKSEMPEL 4

På analog måte som i de foregående eksempler oppnås fra de tilsvarende fenoler eller tiofenoler de folgende forbindelser:

1-(2',3'-dibromfenoksy)-propin-(2), smeltepunkt 49 - 50°

(fra petroleter.

l-(2',3'-dibromfenoksy)-3-jodpropin-(2), smeltepunkt 82 -

84° (fra ligroin).

l-(2'-nitrofenoksy)-3-jodpropin-(2), smeltepunkt 96 - 98°

(fra e tanol ).

l-(3'-nitrofenoksy )-3-jodpropin-(2), smeltepunkt 88 - 90°

(fra ligroin).

L-(2',4'-dinitrofenoksy)-3-jodpropin-(2), smeltepunkt 112 - 114° (fra etanol).

1-(2',6'-dinitrofenoksy)-propin-(2), smeltepunkt b8 - 62°.

l-(2',6*-dinLtrofenoksy )-3-jodpropin-(2), smeltepunkt 90 - 94°. 1-(2<1->nitro-4'-klorfenoksy)-propin-(2), smeltepunkt 8b - 86°

(fra etanol).

L-(2'-nitro-4<1->klorfenoksy)-3-jodpropin-(2), smeltepunkt 116 - 117° (f ra otanol) . 1-(2'-nLtro-4'-klor-6'-jodfenoksy)-propin-(2), smeltepunkt 91 - 93° (fra ligroin). l-(2'-nitro-4'-klor-6'-jodfenoksy)-3-jodpropin - ( 2), smeltepunkt 11b - 116° (fra etanol). l-(2'-brom-3'-klorfenoksy)-propin-(2), kokepunkt 72°/0,04 torr. 1-(2'-brom-3<1->klorfenoksy)-3-jodpropin-(2), smeltepunkt 81 - 82° (fra ligroin). L-(4 1-nitrofenyltio )-propin-(2), smeltepunkt 9b - 97°. 1-(2'-nitro-4<1->klorfenyltio)-propin-(2), smeltepunkt 134 - L36°.

EKSEMPEL 5

En blanding av 8,9 g 2,3-diklortiofenol, 14,7 g l-jod-3-brompropin-(1), 8,3 g kaliumkarbonat og 150 ml aceton oppvarmes under rdring 8 timer under tilbakeldp. Reaksjonsblandingen filtreres, filtratet inndampes i vakuum ved 60°, resten opptas i petroleter (30 - 60°) og kromatograferes på 150 g silikagel. Sdylen vaskes med 1 liter petroleter, elueres deretter med en blanding av benzen-petroleter (1:10) i åtte 200 ml-porsjoner. Eluatét inndampes og gir 1-(2',3'-diklor-fenyltio)-3-jodpropin-(2), som etter omkrystallisasjon fra petroleter smelter ved 72 - 74°.

Analogt oppnås:

l-(4'-nitrofenyltio)-3-jodpropin-(2), smeltepunkt 174 -

175° (fra etanol) og

1-(2',4<1->dinitrofenyltio)-3-jodpropin.

Det som utgangsmaterial anvendte 1-jod-3-brompropin-(1) kan oppnås på folgende måte: Til en opplosning av 17,1 g 3-brompropin-(1) i 50 ml metanol tilsettes ved 15 - 20° under kraftig roring samtidig 48 g jod og 180 ml 10%'ig natronlut i små porsjoner i lopet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen rores ytterligere 1 time og fortynnes deretter med 100 ml eter og 50 vann. Det vandige skikt skilles fra og ekstraheres med eter. Ekstraktet gir ved opparbeidelse 1-jod-3-brompropin-(1).

EKSEMPEL 6

Til en opplosning av 8 g kobber-I-klorid og 20 g ammonium-karbonat i 40 ml vann tildryppes ved 50° en opplosning av 9,1 g 1-( 2''-nitro-4 '-klorf enyltio )-propin-( 2) i 40 ml dioksan

i lopet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen rores deretter kraftig i 30 minutter og filtreres. Det med vann vaskede bunnfall oppslemmes i 200 ml vann og tilsettes på en gang en opplosning av 10 g jod og 10 g kaliumjodid i 30 ml vann.

Etter 1 times roring filtreres de faste stoffer fra og vaskes fire ganger med 150 ml vann og tre ganger med 200 ml varm benzen. De benzeniske ekstrakter inndampes under forminsket trykk ved 60° og gir 1-(2'-nitro-4'-klorfenyltio)-3-jodpropin-(2), smeltepunkt 167 - 168°.

Analogt oppnås:

l-(2',41-dinitrofenyltio)-propin-(2 ), smeltepunkt 122 - 124°

(fra benzen) og

1- ( 21 ,4 ' -dinitrof enyltio )-3- jodpropin- (2.).

EKSEMPEL 7

Til en fra 2,6 g magnesium og 2,5 g etylbromid i 40 ml eter tilberedt Grignard-opplosning tilsettes dråpevis en opplosning av 20,1 g 1-(2',3<1->diklorfenoksy)-propin-(2), i 50 ml eter. Reaksjonsblandingen oppvarmes 5 timer under tilbakeldp og

tilsettes deretter 19,1 g p-toluensulfoklorid i små porsjoner.

Deretter oppvarmes ennå i 17 timer. Reaksjonsblandingen avkjdles

i isbad og ansyres med 100 ml 3-n saltsyre. Det vandige skikt ekstraheres to ganger med 150 ml eter. Det eteriske ekstrakt opparbeides, og den oljelignende rest tilsettes på

en sdyle av 300 g silikagel. Sdylen elueres med seks ganger 200 ml petroleter (30 - 60°), og de forente eluater inndampes.

Man oppnår l-(2',3 '-diklorfenoksy)-3-klorpropin-(2 ), smelte-

punkt 67 - 68° (fra petroleter). „

Claims

!• Fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme propinyletere med den generelle formel

hvor Ar betyr en av gruppene Ia, Ib eller Ic hvor Y betyr et oksygen- eller svovelatom, R et halogenatom eller (i forbindelse med gruppene Ib eller Ic) også et hydrogenatom, X et halogenatom, p et tall fra 1-5 (idet for det tilfelle at p - 1, Y = oksygen og R = jod, inntar nitrosubstitu-enten i gruppen Ib orto- eller metastillingen), eller et tall fra 2-5 for det tilfelle at Y = oksygen og R = hydrogen og Ar betyr gruppen Ib, m og n betyr hver et tall fra 1-4 (idet summen av m og n utgjor hoyst 5), karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvor Ar og Y har foran angitte betydning, med et 3-halogenpropin-(1) og eventuelt halogenerer den erholdte forbindelse, eller at man omsetter en forbindelse med den generelle formel II med et 1,3-dihalogenpropin-(1).
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man omsetter 2,3-diklorfenol med et 3-halogenpropin-(l) og joderer den erholdte forbindelse, eller at man omsetter 2,3-diklorfenol med et 1-jod-3-halogenpropin-(1).