RU2786532C1 - Способ получения малотоксичного n-2-гидроксифенилметил-41-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина, проявляющего антимикробную активность - Google Patents
Способ получения малотоксичного n-2-гидроксифенилметил-41-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина, проявляющего антимикробную активность Download PDFInfo
- Publication number
- RU2786532C1 RU2786532C1 RU2021135893A RU2021135893A RU2786532C1 RU 2786532 C1 RU2786532 C1 RU 2786532C1 RU 2021135893 A RU2021135893 A RU 2021135893A RU 2021135893 A RU2021135893 A RU 2021135893A RU 2786532 C1 RU2786532 C1 RU 2786532C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- aniline
- trienyl
- hydroxyphenylmethyl
- formula
- antimicrobial activity
- Prior art date
Links
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 title claims abstract description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Chemical compound [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N Salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- UGFOXDJWSNRLBY-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=CC1C1(N)CC=CC=C1 Chemical compound C1=CC=CC=CC1C1(N)CC=CC=C1 UGFOXDJWSNRLBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- WSTDNSQTVRYOLZ-UHFFFAOYSA-N Tropylium tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.C1=CC=CC=C[CH]1 WSTDNSQTVRYOLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 claims description 5
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003385 bacteriostatic Effects 0.000 description 3
- FWLVMYVWZGRACE-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohepta-2,4,6-trien-1-ylaniline Chemical class C1=CC(N)=CC=C1C1C=CC=CC=C1 FWLVMYVWZGRACE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 210000003097 Mucus Anatomy 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- DFFZLBLWWGWKOZ-UHFFFAOYSA-N cyclohepta-1,3,5-triene;trihydroxy(oxo)-$l^{5}-chlorane Chemical compound OCl(O)(O)=O.C1C=CC=CC=C1 DFFZLBLWWGWKOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPHPKMUPELFCMC-UHFFFAOYSA-N 2-(anilinomethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1CNC1=CC=CC=C1 RPHPKMUPELFCMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000601 Intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 1
- QIYHCQVVYSSDTI-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=CC=C1C=NC1=CC=CC=C1 Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=NC1=CC=CC=C1 QIYHCQVVYSSDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229940076185 Staphylococcus aureus Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к способу получения малотоксичного N-2-гидроксифенилметил-41-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина формулы I, проявляющего антимикробную активность. Способ проводится в одну стадию и заключается во взаимодействии салицилового альдегида, анилина, тетрагидробората натрия с тетрафторборатом тропилия в этаноле при комнатной температуре в течение 2 ч. Предлагаемый одностадийный способ позволяет уменьшить время проведения реакции и использовать более экологичный растворитель - этанол. 1 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к области органической химии, а именно способу получения малотоксичного N-2-гидроксифенилметил-41-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина, обладающего антимикробной активностью в отношении ряда бактерий рода Staphylococcus.
Известен способ получения N-2-гидроксифенилметил-41-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина, который осуществляется в три стадии. В первую стадию получают N-2-гидроксибензальанилин взаимодействием салицилового альдегида с анилином. Во вторую стадию N-2-гидроксибензальанилин гидрируют тетрагидроборатом натрия, а в третью - проводят реакцию образовавшегося промежуточного соединения N-2-гидроксибензиланилина с перхлоратом тропилия и имидазолом в среде терагидрофурана (Акентьева Т.А. Синтез и свойства тропил- и дибензосуберенилзамещенных ароматических аминов: дис. канд. хим. наук. - Иваново 2013. - С. 44-46, 64-66)
Недостатком этого способа является многостадийность процесса, использование взрывчатого перхлората тропилия и использование дополнительного компонента - имидазола.
Наиболее близким аналогом является одностадийный способ получения N-2-гидроксифенилметил-41-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)-анилина, который осуществляется взаимодействием четырех компонентов: салицилового альдегида, анилина, тетрагидробората натрия и тетрафторбората тропилия при выдерживании реакционной массы в течение 3 часов в среде тетрагидрофурана (Акентьева Т.А., Махмудов P.P. Однореакторный многокомпонентный синтез производных 4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина // Журнал общей химии. - 2017. - Т. 87. - Вып. 7. - С. 1204-1206. One-pot multicomponent synthesis of 4-(7-cyclohepta-1,3,5-trienyl)aniline derivatives. 
T.A., Makhmudov R.R. Russian Journal of General Chemistry. - 2017. - Volume 87. - Issue 7. - Page 1631-1633. DOI: 10.1134/S 1070363217070301)
Недостатком данного способа является использование в качестве растворителя тетрагидрофурана, обладающего общетоксичным действием, увеличении времени выдерживания химического процесса.
Технический результат изобретения - разработка одностадийного, безопасного способа получения малотоксичного N-2-гидроксифенилметил-41-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина формулы I, позволяющего получать продукты в производственных масштабах, обладающего противомикробной активностью в отношении бактерий рода Staphylococcus.
Сущность изобретения заключается в следующем. Соединение I получают взаимодействием салицилового альдегида, анилина, тетрагидробората натрия и тетрафторбората тропилия в среде этанола при выдерживании реакционной массы при комнатной температуре в течение 2 часов, с последующим выделением целевого продукта известными приемами. Реакции идут по следующей схеме:
Преимуществом заявленного соединения формулы I является противомикробная активность в отношении бактерий рода Staphylococcus. В отношении стафилококков (St. aureus №906, St. aureus №6538 P; St. saprophytics), торможение роста которых наступало от воздействия этих соединений в интервале концентраций 250-1000 мкг/мл, а бактерицидные свойства определены в концентрациях 500-1000 мкг/мл.
Преимуществом заявленного соединения формулы I является то, что оно относится к малотоксичным соединениям - острая токсичность LD50 составляет 2600 мг/кг.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Синтез N-2-гидроксифенилметил-41-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина (соединение формулы I). Смесь 0,14 г (1,5 ммоль) анилина, 0,27 г (1,5 ммоль) тетрафторбората тропилия, 0,18 г (1,5 ммоль) салицилового альдегида, 0,057 г (1,5 ммоль) тетгагидробората натрия в 5 мл этанола выдержали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную массу разбавили водой, нейтрализовали до рН=7, выделившиеся кристаллы отфильтровали, высушили, перекристаллизовали из гексана. Выход продукта 0,18 г (64%).
Пример 2. Антимикробная активность соединений формул I
Определение антимикробной активности проводили методом двукратных серийных разведений (Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. 1971. с.109) на музейных тест-культурах: Staphylococcus aureus (штаммы 906, 6538 Р), Staphylococcus saprophytics (штамм 15305 АТСС) (ФГБУ Научный центр медицинского применения, г. Москва) В опытах использовали 18 часовые агаровые тест-культуры (5×105 микробных тел в 1 мл среды). Для исследований брали растворы соединений в диметилсульфоксиде. Максимальная из испытанных концентраций - 1000,0 мкг/мл.
Пробирки инкубировали при 37°С с последующим высевом через 20-24 часа и 7 суток в пробирки со скошенным мясопептонным агаром. Учет результатов проводили по наличию и характерному росту культур на питательной среде. Сведения по антимикробной активности соединений формул I и их прототипов приведены в таблице 1.
Соединение формулы I проявило активность в отношении всех 3-х испытанных штаммов микроорганизмов. Так, бактериостатические - бактерицидные свойства его в отношении штамма St. aureus №906 отмечены в концентрации 1000 ->1000 мкг/мл; бактериостатические -бактерицидные свойства в отношении штамма St. aureus №6538 Р наступала в концентрации 500-1000 мкг/мл; бактериостатические - бактерицидные свойства в отношении штамма St. epidermus наступала в концентрации 250-500 мкг/мл.
Пример 3. Острая токсичность соединения формулы I
Определение острой токсичности проводили на мышах обоего пола массой от 18-22 г по 10 животных в группе на дозу. Исследуемые вещества вводили перорально в 3% крахмальной слизи в диапазоне от 100 до 3000 мг/кг. Наблюдение за животными осуществляли в течение 10 дней. Оценивали состояние волосяного и кожного покровов, окраску слизистых оболочек, потребление воды и пищи, изменение массы тела. Контрольной группе животных вводили перорально 3% крахмальную слизь.
Как показали результаты исследований острой токсичности, достоверно значимых отклонений в массе экспериментальных животных выявлено не было, что свидетельствует об отсутствии симптомов интоксикации. LD50 исследуемого соединения при однократном пероральном введении составляет 2600 мг/кг, (диклофенак LD50=62.5 мг/кг, ибупрофен LD50=636 мг/кг). Данное соединение является малотоксичным.
Claims (3)
- Способ получения малотоксичного N-2-гидроксифенилметил-41-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина, проявляющего антимикробную активность, формулы I
-
- включающий одностадийное взаимодействие салицилового альдегида, анилина, тетрагидробората натрия с тетрафторборатом тропилия при комнатной температуре, отличающийся тем, что время синтеза составляет 2 ч, в качестве растворителя используют этанол и выделяют целевой продукт.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2786532C1 true RU2786532C1 (ru) | 2022-12-21 |
Family
ID=
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| T. A. AKENT’EVA et al., One-Pot Multicomponent Synthesis of 4-(7-Cyclohepta-1,3,5-trienyl)aniline Derivatives, RUSSIAN JOURNAL OF GENERAL CHEMISTRY, 2017, Vol. 87, 7, pp. 1631-1633. L. P. YUNNIKOVA et al., Synthesis and antimicrobial activity of anilines with 1,3,5-cycloheptatriene and 5h-dibenzo[a,d ]annulene fragments, PHARMACEUTICAL CHEMISTRY JOURNAL, 2014, Vol. 48, 1, pp. 26-29. K. TAKAHASHI et al., Cyclic CrossConjugated Hydrocarbons Having Inserted p-Quinoid Ring-I, TETRAHEDRON, 1974, 30, pp. 2191-2195. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2722176C1 (ru) | (z)-2((4-r1-5-r2-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино)-4-оксо-4-r3-бут-2-еновые кислоты, обладающие противомикробной активностью | |
| RU2707195C1 (ru) | Способ получения 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов | |
| RU2786532C1 (ru) | Способ получения малотоксичного n-2-гидроксифенилметил-41-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина, проявляющего антимикробную активность | |
| RU2768759C1 (ru) | Метиловый эфир 2-{ 3-[2-(9н-флуорен-9-илиден)гидразоно]-5-фенил2-2фуранилиден} уксусной кислоты, обладающий противомикробной активностью | |
| RU2784521C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 8-ХЛОР-1-МЕТИЛ-4,5-ДИГИДРО-6H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]БЕНЗОДИАЗЕПИН-6-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ | |
| RU2787769C1 (ru) | Способ получения малотоксичного n-2-гидроксифенилметилен-41-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина | |
| RU2809002C1 (ru) | Применение 1-ацетил-2-(2-оксобутил)-6-хлориндолин-3-она в качестве противогрибкового средства в отношении дрожжевых грибов | |
| RU2785141C1 (ru) | Применение 1-(6-тозил-5,6,7,8-тетрагидро-2,6-нафтиридин-3-ил)этан-1-она в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов | |
| RU2809159C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ ЭТИЛ 5-МЕТИЛ-2-(((2Z,3Z)-3-(2-ОКСО-2-ФЕНИЛИЛИДЕН)-3,4-ДИГИДРО-2H-БЕНЗО[b][1,4]ТИАЗИН-2-ИЛИДЕН)АМИОН)ТИОФЕН-3-КАРОКСИЛАТА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОМИКРОБНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ЗОЛОТИСТОГО СТАФИЛОКОККА (S.AUREUS) И КИШЕЧНОЙ ПАЛОЧКИ (E.COLI) | |
| RU2766551C1 (ru) | 5-(4-хлорфенил)-3-((4-хлорфенил)амино)-5-(фенилтио)фуран-2(5н)-он, обладающий противомикробной активностью | |
| RU2771019C1 (ru) | Применение 10-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]диазепина в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов | |
| RU2776067C1 (ru) | (е)-4-((5-(4-бромфенил)-1-((2,4-динитрофенил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-3н-пиррол-3-илиден)амино)-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидро-3н-пиразол-3-он, обладающий противомикробной активностью | |
| RU2809146C1 (ru) | Применение 1-ацетил-5,6-диметил-2-(2-оксопропил)индолин-3-она в качестве противогрибкового средства в отношении дрожжевых грибов | |
| RU2776071C1 (ru) | Применение 13,15-диметокси-4,7,14-триметил-7-(5-метил-2-фурил)-3,11-диоксатетрацикло[8.7.0.02,6.012,17]гептадека-2(6),4,12,14,16-пентаена в качестве лекарственного средства, обладающего противомикробной активностью | |
| RU2806040C1 (ru) | Способ получения 4-ароил-1-(2-гидроксиарил)-5-(1H-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2H-пиррол-2,3-дионов, обладающих противомикробной активностью | |
| RU2806041C1 (ru) | Способ получения метил 3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1Н-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилата, обладающего противомикробной активностью | |
| RU2806038C1 (ru) | Применение 3'-(4-бромбензоил)-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью в отношении культуры S. aureus | |
| RU2809149C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-N-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)-1-ЭТИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-3-КАРБОКСАМИДА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОМИКРОБНОГО СРЕДСТВА | |
| RU2785779C1 (ru) | Использование этил-4-(4-гидрокси-2-оксо-4-(тиофен-2-ил)бут-3-ентиоамидо)бензоат для лечения заболеваний, вызываемых золотистым стафилококком | |
| RU2809006C1 (ru) | Применение 2,4-дифенил-9H-карбазола в качестве противогрибкового средства в отношении дрожжевых грибов | |
| RU2771021C1 (ru) | Применение 2-[(5-метилфуран-2-ил)фенилметил]фенола в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов | |
| RU2768761C1 (ru) | Применение замещенных эфиров (z)-2-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновой кислоты в качестве антибактериального и противогрибкого средства | |
| RU2781380C1 (ru) | 5-гидрокси-4-{ [(4-метоксифенил)(4-нитрофенил)амино]метилиден} -5-(трифторметил)дигидрофуран-2,3-дион, проявляющий противомикробную активность | |
| RU2803571C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 5-[(1H-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-7-МЕТИЛ-2,3-ДИГИДРО-1H-ПИРРОЛО[1,2-d][1,4]ДИАЗЕПИН-4(5H)-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ | |
| RU2808993C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 1-МЕТИЛ-8,9-ДИМЕТОКСИ-4,5-ДИГИДРО-6H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]БЕНЗОДИАЗЕПИН-6-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ |