NO117858B

NO117858B -

Info

Publication number: NO117858B
Application number: NO163879A
Authority: NO
Inventors: G Satzinger
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical
Priority date: 1965-07-12
Filing date: 1966-07-11
Publication date: 1969-10-06
Also published as: US3433833A; FR5720M; DE1493783A1; NL6609406A; DK117074B; CH461460A; SE324359B; BE684020A; BR6681213D0

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av den terapeutisk virksomme forbindelsen 2-amino-4'(dietylamino)-2'-metyl-benzanilid og syreaddisjons-salter derav.

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte til fremstilling av den nye, terapeutisk virksomme forbindelsen 2-amino-4fdi-etylamino) -2'-metyl-benzanilid og syreaddisjonssalter derav, med fSig-ende strukturformel:

Denne forbindelsen er i besittelse av uvanlige farmakologiske egenskaper. Som omtalt i det folgende utmerker den seg ved sin fremragende evne til å beskytte mot '*Metrazol"-f orårsakede konvulsjoner såvel som konvulsjoner forårsaket ved anvendelse av elektrosjokkbehandlinger. ;Fra britisk patent nr. 950 714©r det kjent acylsubstituerte antranilsyreanilider med terapeutiske egenskaper i likhet med den ifolge foreliggende oppfinnelse fremstilte forbindelse;, men forbindel-sene i patentet har en langt svakere aktivitet. Hittil har det således ikke vært tilgjengelig noen forbindelse med lignende toksisitet som gir beskyttelse i samme grad mot begge typer induserte konvulsjoner. Den nye forbindelsen fremstilt ifolge foreliggende oppfinnelse er folge-lig nyttig som antikonvulsivt middel og er like effektivt mot epilep-tiske anfall, ikke bare for svake anfall, men også når det gjelder kraftige. : En effektiv daglig dose av denne forbindelsen ér ca. 2 mg per dose administrert oralt 6 ganger daglig. Den kan også administreres parenteralt. Dosen kan varieres så lenge det oppnåes efféktive blod-nivåer. Et blodnivå på 1 gamma/ml i mus og 3 gamma/ml i mennesker gir rask observerbar farmakologisk aktivitet.. Urinniyåer hos mennesker som resulterer fra dette dosenivå, er ca. 25 gamma/ml. ;Fremgangsmåten ifolge foreliggende oppfinnelse.utfores ved å omsette 2-amiho-5-dietylamino-toluen med isatinsyreanhydrid ifolge folgende reaksjon: ; Omsetningen foretas under oppvarming, og produktet somj-dannes, omdannes;om onsket til et tilsvarende syreaddisjonssalt." ;En mer detaljert beskrivelse av fremstillingen av den nye forbindelsen vises i det folgende: v-Eksempel y. •• ;0.8 kg (4.5 mol) nylig destillert 2-amino-5-dietylaminotoluen blandes grundig med O.75 kg f4*5 m°l) isatinsyreanhydrid og blandingen oppvarmes til 100°C under omroring i tre timer. Det dannede produkt opptas for avkjoling i 2.5 liter kokende etylacetat, og opplosningen filtreres. Ved avkjoling bunnfelles 1.1 kg (83$ av det teoretiske ut-bytte) av 2-amino-4t-(dietylamino)-2♦-metylbenzanilid:fra: filtratet.

Etter omkrystallisering fra n-propanol smelter det tilveiebragte farge-lose, krystallinske produktet ved 152°C. Elementanalysen for produktet var som folger:

Denne forbindelsen er noe basisk og danner forskjellige ikke toksiske, farmasoytisk akseptable syreaddisjonssalter.inkludert et vann-opploselig hydroklorid.

I det ovennevnte't-britiske patent nr. 950 714 angis det at IA^q for acetylantranilsyre-o-toluidid er storre enn 3000 mg/kg administrert intraperitonealt til.mus, og at en dosering på 500 mg/kg legemsvekt administrert intrapéSi-tonealt gir 100% beskyttelse for elektrisk sjokk i mus.

Den akutte orale toksisitet eller oral LDr-o for forbindelsen

50

fremstilt ifolge foreliggende oppfinnelse i mus ble bestemt ved hjelp av metoden til Behrens og Kaerber, og ble funnet å være storre enn • 5000mg/kg.

Fra nedenstående tabell vises det at en dosering på I50 mg/kg legemsvekt administrert intraperitonealt til mus ga 100% beskyttelse for elektrisk sjokk. Det fremgår således at forbindelsen fremstilt ifolge foreliggende oppfinnelse er mer énn tre ganger så aktive som den nærmest beslektede forbindelse i ovennevnte britiske patent. Toksisi-teten for de fremstilte forbindelser kan meget gunstig også sammen-lignes med den til det velkjente antikohvulsive middel "Tridione" som er 3,5,^5-trimetyl-2,4-oksazolidindion eller trimetadion, og hvis orale LD^q er2000 mg/kg beregnet ved samme metode. Den orale LD^q bestem-mes ved å administrere okende doser av téstforbindelsen til en serie av grupper på fire hvite hanmus ved hjelp av et. mageror og observere den behandlede mus i 24 timer. Den orale LD^q er den dosen som er dodelig for halvparten av forsoksmusene i den 24 timers perioden. Jo hoyere LD^q er, jo lavere er den akutte.toksisitet for forbindelsen. Ved subkutan administrasjon ble LD^q i mus funnet å være 1000 mg/kg. . Mangelen på toksisitet ved forbindelsen fremstilt ifolge foreliggende oppfinnelse ble fastslått over en testperiode på 30 dager.

Den antikonvulserende aktivitet til forbindelsen fremstilt ifolge foreliggende .oppfinnelse ble bestemt ved hjelp av forsok utfort på hvite hanmus med en gjennomsnittsvekt;^ gram. De benyttede forsoksmetoder omfattet bestemmelsen av beskyttelsesgrad frembragt mot .. eksperimentelt induserte konvulsjoner fremkalt ved hjelp av élektro- sjokkbehandllng og ved hjelp av subkutan administrasjon av "Metrazol"

(pentylentetrazol).

Den benyttede fremgangsmåte omfatter intragastrisk administrasjon av varierende doser av 2-amino-4,-(dietylamino)-2'-metylbenzanilid og av trimetadion til grupper av 12 dyr. 30 minutter etter administrering av de resp. doser blir dyrene utsatt for elektrosjokkbe-handling under anvendelse av 20 mA (milliampere) i 0.2 sek. ved bruk av kranieelektroder og ved å telle antall dyr i hvilke ekstensor spasmekonvulsjoner ble indusert ved dette elektrosjokkstimulus.

De observerte resultater er oppsummert i folgende tabell:

Antall mus som viste ekstensor spasmekonvulsjoner.

De observerte resultater viser tydelig at en intragastrisk dose med trimetadion på "} 00 mg/kg ikke tilveiebringer noen beskyttelse i det hele tatt mot ekstensor spasmekonvulsjoner frembragt av elektrosjokk, mens derimot den nye testforbindelsen, 2-amino-4f<->(dietylamino)--2'-metylbenzanilid, overraskende nok utviser maksimum beskyttelse ved en dose på bare 150 mg/kg.

Administrering av tragant klebegummi benyttes som kontroll. Administrering av det samme elektrosjokk til kontrollgruppen av mus re-sulterte i dodsfall for halvparten av de benyttede forsoksmus.

Det ble benyttet en forsoksmetode hvor det terapeutiske middel ble administrert i forskjellige dosenivåer til grupper av 12 mus, og deretter 30 minutter senere ble 120 mg/kg metrasol administrert subku-tant for frembringelse av ekstensor spasmekonvulsjonér, og beskyttel-sesgraden som ble frembragt av testforbindelsen, sammenlignet med trimetadion, er oppsummert i folgende tabell hvor verdiene representerer gjennomsnittsverdier:

I dette tilfelle ble også tragant klebegummi administrert som kontrollmiddel til grupper av 12 mus og den benyttede konvulsjon-induserende subkutane dose av metrazol på 120 mg/kg, forårsaket dodsfall for alle kontrollmus.

De ovenfor angitte resultater viser tydelig at den beskyttende virkning for trimetadion, som er et klinisk etablert antikonvulserende middel, ble observert bare når dosen nådde 300 mg/kg, mens derimot den nye testforbindelsen 2-amino-4'-(dietylamino)-2'-metylbenzanilid, var fullt og helt beskyttelseseffektiv ved en dose på 150 mg/kg. Den nye forbindelsen fremstilt ifolge foreliggende oppfinnelse er også effektiv når det gjelder beskyttelse mot stryknin-indusert spasme.

Elektroencefalografiske målinger foretatt på epileptikere viser en tydelig senkning i spasmepotensial, i et tilfelle fra et typisk spasmepotensial hvert 16. sekund til et potensial hvert 84. sekund etter administrering av en dose på 200 mg av den aktive forbindelsen.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av 2-amino~4'-(dietylamino)-2 metylbenzanilid med terapeutisk aktivitet og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at 2-amino-5-dietylamino-toluen omsettes med isatinsyreanhydrid under oppvarming, og hvis onsket omdannes det således tilveiebragte produkt til et tilsvarende syre-addis jonssalt.