NO116418B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO116418B NO116418B NO15737265A NO15737265A NO116418B NO 116418 B NO116418 B NO 116418B NO 15737265 A NO15737265 A NO 15737265A NO 15737265 A NO15737265 A NO 15737265A NO 116418 B NO116418 B NO 116418B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- pyrido
- hexahydro
- mixture
- acid
- Prior art date
Links
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WXKOUJXGDJOJCY-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepine Chemical compound C1=C2C=CC=CC2=NC=C2C=CC=CN21 WXKOUJXGDJOJCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- SZIKRGHFZTYTIT-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCN1 SZIKRGHFZTYTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- CJHKJXZMFZKGHI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical class N1N=CC=CC2=CC=C(N=CC=C3)C3=C12 CJHKJXZMFZKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBIAKDRTQKOGEH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(5-methyl-2-nitrobenzoyl)piperidine-2-carboxylate Chemical compound CC=1C=CC(=C(C(=O)N2C(C(=O)OCC)CCCC2)C1)[N+](=O)[O-] CBIAKDRTQKOGEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNHNIRBIZGUCDL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(5-chloro-2-nitrophenyl)methyl]piperidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCN1CC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O GNHNIRBIZGUCDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000001124 (E)-prop-1-ene-1,2,3-tricarboxylic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CICNZJJYHQWCLE-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-aminophenyl)methyl]piperidine-2-carboxylic acid Chemical group NC1=C(CN2C(CCCC2)C(=O)O)C=CC=C1 CICNZJJYHQWCLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAHSRDAQQHEUPZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-nitrophenyl)methyl]piperidine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CCCCN1CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O YAHSRDAQQHEUPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWSPWKXREVSQCA-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC YWSPWKXREVSQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWCMFGBGMJAJRX-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC WWCMFGBGMJAJRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPHLGROCARZOU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(chloromethyl)-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1CCl OMPHLGROCARZOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRRSIFNWHCKMSW-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(O)=O)=C1 QRRSIFNWHCKMSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091181 aconitic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N cis-aconitic acid Chemical compound OC(=O)C\C(C(O)=O)=C\C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- IDNHOWMYUQKKTI-UHFFFAOYSA-M lithium nitrite Chemical compound [Li+].[O-]N=O IDNHOWMYUQKKTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N trans-aconitic acid Natural products OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Basic Packing Technique (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente, terapeutisk virksomme IM-heterocycliske forbindelser.
Nærværende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente,
terapeutisk virksomme N-heterocycliske forbindelser og i særdeleshet av Nu-substituerte
pyridobenzodiazepinderivater, så vel som de derav oppnåelige nye forbindelser.
Som det overraskende ble funnet, innehar
forbindelser med den generelle formel I,
hvor R og Rt uavhengig av hverandre betyr
hydrogen, et halogenatom, trifluormethyl-, en
lavere alkyl- eller en lavere alkoxygruppe eller
R og Rj sammen kan være methylendioxygruppen, så vel som deres salter med uorganiske eller organiske syrer, verdifulle farma-kologiske egenskaper, i særdeleshet hypotensiv, diuretisk og betennelseshemmende virkning.
Forbindelsene kan derfor finne anvendelse som hypotensiva, henh. antihypertensiva, di-uretika, antiflogistika og analgetika. Men det er også mellomprodukter for fremstillingen av ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer, f. eks. ved omvandling av N-nitrosogruppen til forbindelsene med den generelle formel I.
Som eksempel skal nevnes 8-methyl-ll-nitroso-1,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido-[2,1-c] [l,4]benzodiazepin, som ved standard-testforsøk på hunder ved oral administrasjon i doser på 3—10 mg/kg bevirket en tydelig og lang vedvarende blodtrykkssenkning. Ved de angitte doseringsstyrker (0,5 og 1 mg/kg i.v.; 5 og 10 mg/kg p.o.) ble ingen andre generelle virkninger konstatert på organismen.
Forbindelsene med den generelle formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen, idet man nitroserer en forbindelse med den generelle formel II,
hvor R og R, har den ovenfor angitte betydning, ved omsetning med et nitrit i surt medium. Ni-trithene kan anvendes i form av alkalimetall-nitriter, som f. eks. natrium-, kalium- eller li-thiumnitrit. I dette tilfelle anvender man som surt medium en fortynnet mineralsyre, som f. eks. en halogenhydrogensyre, fortrinnsvis klor-hydrogensyre-, svovelsyre, salpetersyre og lig-nende, videre også en med vann fortynnet, lavere mettet fettsyre, som f. eks. maursyre, eddiksyre eller propionsyre. Som nitriter kan også lavere alkylnitriter finne anvendelse som f. eks. butyl-nitrit eller isoamylnitrit; omsetningen gjennom-føres i dette tilfelle f. eks. i isedikk.
Fremstillingen av utgangsforbindelser med den generelle formel II kan gjennomføres på følgende måte: pipecolinsyrealkylestere omsettes med o-nitro-benzylhalogenider til o-nitrobenzyl-pipe-colinsyreestere, disse overføres ved reduksjon av nitrogruppen til o-aminobenzyl-pipecolinsyre-estere, hvilke på sin side omvandles ved forsåp-ning og ringslutning til 1,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c] [1,4] benodiazepin-12-oner med den generelle formel III,
hvor R og Rx har den under formel I angitte betydning. Reduksjonen av de således erholdte forbindelser med lithium-aluminiumhydrid fø-rer til de ønskede forbindelser med den generelle formel II. I en<1>analog reaksjonsrekkefølge som den som nettopp ble beskrevet, når man fra pipe-colinsyrealkylesterne og o-nitrobenzoylhalogehi-dene til 1,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido [2,1-c] [l;4]benzodiazepin-6,12-dionene med den generelle i formel IV,
hvor R og Rj har den under formel I angitte betydning.
Også i dette tilfelle fører reduksjonen av de således erholdte forbindelser med lithiumaluminiumhydrid til utgangsstoffene med den generelle formel II.
Betegnelsen «lavere alkylgruppe», som den anvendes her per se i uttrykket «lavere alkoxygruppe» omfatter mettede enverdige alifatiske rester med den generelle formel
"CinH2m+l
hvor m står for et helt tall under 6 og betyr så vel rettkjedede som også forgrenede rester, som methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, n-amyl-resten osv.
Betyr symbolene R henh. R, et halogenatom, så dreier det seg derved ora et klor, brom eller jod-atom. Substituentene, R og R, befinner seg fortrinnsvis i 8- henhv. 9-stillirig.
Nærværende oppfinnelse omfatter ikke bare de foran beskrevne pyridobenzodiazepin-derivater i form av deres frie base, henhv. deres fremstilling, men også deres farmasøytisk aksepter-bare ikke-toxiske syreaddisjonssalter, som kan fremstilles fra disse derivater under anvendelse av egnede uorganiske eller organiske syrer, som halogen-hydrogensyre, i særdeleshet klor- og brom-hydrogensyre, svovel- og fosforsyre så vel som eddiksyre, melkesyre, ravsyre, eplesyre, ako-nitsyre, fthalsyre og vinsyre efter vanlig fremgangsmåte.
De efterfølgende eksempler redegjør nær-mere for fremstillingen av de hittil ukjente forbindelser med den generelle formel I, men er imidlertid på ingen måte de eneste utførelsesfor-mer av den samme. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader. I disse eksempler anvendes den følgende nomenklatur: ll-nitroso-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c] [l,4]benzodiazepin.
Eksempel 1.
a) ethyl- N-( 2- nitro- 5- klorbenzyl)- pipecolinat 33,3 g ethylpipecolinat oppløses i 200 ml tørr
toluol. Denne oppløsning tilsetter man 34 g ka-liumcarbonat og tilsetter under røring dråpevis en oppløsning av 44,54 g 2-nitro-4-klor-benzyl-klorid i 300 ml tørr toluol. Efter avslutning av tilsetningen oppvarmes blandingen i 12 timer under tilbakeløp, avkjøles så, innstilles sur og ekstraheres uttømmende med 3-n saltsyre. De forente sure ekstrakter vaskes, med eddikester og innstilles sterkt alkalisk, den utfelte olje ekstraheres med ether, etherekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten destilleres i vakuum og gir 45,8 g av det ønskede mellomprodukt i form av en gul viskøs olje; kp. 153—154°/0,1 mm Hg.
b) ethyl- N-( 2- amino- 5- klorbenzyl)- pipecolinat 7,5 g ethyl-N-(2-nitro-5-klorbenzyl)-pipecolinat oppløses i 100 ml ethanol og hydreres ved værelsetemperatur og under atmosfærisk trykk over Raney-nikkel. Derved forbrukes 1670 ml hydrogen. Der efter fjernes katalysatoren ved filtrering og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet. Den som rest erholdte olje gir efter destillasjon 5,1 g av det ønskede mellomprodukt i form av en olje; kp. 154°/0,3 mm Hg.
c) 8- klor- 1, 2, 3, 11, 12, 12a- hexahyd. ro ( 4H, 6H ) pyrido [2,1-c] [ l, 4~\ benzodiazepin- 12- on
20,0 g ethyl-N-(2-amino-5-klorbenzyl)-pipecolinat oppvarmes sammen med 350 ml 3-n. saltsyre i 5 timer under tilbakeløp. Efter avkjølning innstilles oppløsningen alkalisk på pH 10 og ekstraheres derefter uttømmende med kloroform. De forente kloroformekstrakter vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og befries i vakuum for oppløsningsmidlet. Resten består av 16,32 g hvite krystaller, som kan omkrystalliseres fra ethanol; smp. 224—225°.
På analog måte kan også, ved å gå ut fra tilsvarende substituerte o-nitrobenzylhalogeni-der, de følgende forbindelser oppnåes: 8- methoxy-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H, 6H)pyrido[2,l-c][l,4]benzodiazepin-12-on; smp. 205—206°, 9-klor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro (4H,6H)pyrido[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-12-on; smp. 182—183°,
8,9-dimethyl-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H, 6H)pyrido[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-12-on; smp. 229—230°. d) 8- klor- l, 2, 3, ll, 12, 12a- hexahydro( 4H, 6H) pyrido[ 2, l-c] [ 1, 4] benzodiazepin.
0,7 g lithiumaluminiumhydrid suspenderes i 30 ml tørr tetrahydrofuran. Derefter tilsettes under røring ved værelsetemperatur en oppløs-ning av 2 g 8-klor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H, 6H)pyrido[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-12-on i 100 ml tetrahydrofuran. Efter avslutning av tilsetningen oppvarmes blandingen 4 timer under til-bakeløp og overskytende lithiumaluminiumhydrid ødelegges ved tilsetning av eddikester. Opp-løsningsmidlene fjernes så i vakuum og resten behandles med rikelig 3-n. natriumhydroxyd. Blandingen ekstraheres med kloroform og ekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og befries i vakuum for oppløsningsmidlet. Resten krystalliserer spontant og omkrystallise-rer fra cyclohexan; smp. 125—126°.
Analogt til dette eksempel kan også de føl-gende forbindelser oppnåes: 9- methoxy-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro-(4H, 6H)pyridoL2,l-c] [l,4]benzodiazepin, smp. 104— 105°,
9-klor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c] [l,4]benzodiazepin, smp. 131—132°,
8,9-dimethyl-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H, 6H)pyrido[2,l-c]'[l,4]benzodiazepin.
e) 8- klor- ll- nitroso- l, 2, 3, 11, 12, 12a- hexahydro ( 4H, 6H) pyrido[ 2, 1 -c] [ 1, 4] benzodiazepin
14,5 g 8-klor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H, 6H)pyrido[2,l-c] [1,4] benzodiazepin oppløses i en blanding av 44,8 ml konsentrert saltsyre og 106 ml vann. Blandingen avkjøles under omrø-ring til 15°. Derefter tilsettes i løpet av 10 mi-
nutter en oppløsning av 8,4 g natriumnitrit i 30 ml vann. Reaksjonsblandingen røres ytterligere 2 timer ved samme temperatur og innstilles alkalisk med 2-n. natriumcarbonat. Reaksjonsblandingen ekstraheres med kloroform, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Resten krystalliserer ved avkjølning. Efter omkrystallisasjon fra hexan smelter materialet ved 104—105°. Hydroklorid, smp. 137—9°
(fra ethanol-ether 1:1).
Eksempel 2.
9- klor- ll- nitroso- l, 2, 3, ll, 12, 12a- hexahydro ( 4H, 6H) pyrido [ 2, 1 -c] [ 1,4] benzodiazepin
4,7 g 9-klor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H, 6H)pyrido [2,1-c] [l,4]benzodiazepin, fremstilt efter den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte, oppløses i en blanding av 11,6 ml konsentrert saltsyre og 32 cm3 vann. Blandingen avkjøles under røring til 10°, tilsettes så i løpet av 5 minutter en oppløsning av 2,8 g natriumnitrit i 10 ml vann. Reaksjonsblandingen røres ytterligere 1 time ved den samme temperatur og innstilles
alkalisk med 2-n. natriumcarbonat, ekstraheres derefter med kloroform, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Resten gir efter destillasjon 2,2 g av en gul olje; kp. 190—192°/0,1 mm Hg.
Eksempel 3.
9- methoxy- ll- nitroso- l , 2, 3, 11, 12, 12a- hexahydro- ( 4H, 6H) pyrido[ 2, 1 -c] [ 1, 4~] benzodiazepin 2,35 g 9-methoxy^l,2,3,11,12,12a-hexa-hydr o (4H,6H) pyrido [2,1 -c] [ 1,4] benzzodiaze-pin, smp. 104—105°, fremstilt ifølge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte, oppløses i en blanding av 2 ml konsentrert saltsyre og 4 ml vann. Oppløsningen avkjøles under røring til 10°, tilsettes så i løpet av 3 minutter en oppløsning av 0,7 g natriumnitrit i 2,5 ml vann. Reaksjonsblandingen røres .ytterligere en time ved den samme temperatur og innstilles alkalisk med 2-n. natriumcarbonat. Reaksjonsblandingen ekstraheres med kloroform, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Resten gir efter destillasjon 1,9 g av en gul olje, kp. 174 —175°/0,05 mm Hg.
Eksempel 4.
8, 9- dimethoxy- ll- nitroso- l , 2, 3, 11, 12, 12a- hexahydro ( 4H, 6H) pyrido[ 2, 1 -c] [ 1, 4] benzodiazepin
a) ethyl- N- ( 4, 5- dimethoxy- 2- nitrobenzo' i/ l) - pipecolinat
4,5 dimethoxy-2-nitrobenzoesyre fremstilles ved oxydasjon av 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzal-dehyd. Derav oppløses 11,3 g 0,05 mol) i 250 ml benzol, og den dannede oppløsning tilsettes 0,1 mol thionylklorid. Blandingen oppvarmes 6 timer under tilbakeløp og konsentreres i vakuum til en sirupslignende rest. Resten opptas i 100 ml benzol og konsentreres igjen til en sirup, oppløses så i 300 ml toluol og tilsettes en blanding av 0,05 mol triethylamin og 0,05 mol ethylpipecolinat i 100 ml toluol ved værelsetemperatur. Blandingen
oppvarmes 6 timer ved 80°, avkjøles og filtreres. Toluolfiltratet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og befries for oppløsningsmidlet i vakuum<1>. Den som rest erholdte olje krystalliserer ved avkjøling. Efter omkrystallisasjon fra en l:l-blanding av hexan og benzol smelter produktet yed 120°.
i
b) 8, 9- dimethoxy- l , 2, 3, 11, 12, 12a- hexahydro ( 4H, 6H) pyrido[ 2, l- c'] [ 1,4] benzodiazepin-6, 12-^i dion
4,5 g ethyl-N-(4,5-dimethoxy-2-nitroben-zoyl)-pipecolinat oppløses i 250 ml alkohol og hydreresived værelsetemperatur under atmosfærisk trykk over Raney-nikkel. Efter avslutning av hydrogenopptagelsen fjernes katalysatoren ved filtrering og filtratet konsentreres i vakuum. Resten a<y>ethyl-N-(4,5-dimethoxy-2-aminoben-zoyl)-pipecolinat suspenderes i en blanding av 40 ml 3-n. natriumhydroxyd og 25 ml alkohol. Blandingen oppvarmes 5 minutter over dampba-det, alkoholen fjernes i vakuum og resten tilsettes 150 ml 3-n. saltsyre. Blandingen står til henstand; i 48 timer, oppløsningen innstilles alkalisk méd natriumcarbonat-oppløsning, ekstraheres med kloroform og tørkes over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Resten krystalliserer. Efter omkrystallisasjon fra ethanol smelter produktet ved 255—256°.
c) 8, 9- dimethoxy- l, 2, 3, ll, 12, 12a- hexahydro-( 4H, 6H) pyrido[ 2, l- c] [ 1, 4~] benzodiazepin 7 g 8,9-dimethoxy-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro (4H.6H) pyrido[2,l-'c] [l,4]benzodiazepin-6,12-dion oppløses i 500 ml tetrahydrofuran. Denne oppløsning tilsettes porsjonsvis 3 g lithiumalu-miniumhyidrid. Blandingen oppvarmes 8 timer under røring under tilbakeløp og konsentreres så i vakuum.'Resten avkjøles og. hydrolyser es med 3-n. natriumhydroxyd. Oppløsningen ekstraheres med kloroform og ekstraktet tørkes over natriumsulfat og filtreres. Efter konsentrasjon i vakuum krystalliserer resten. Ved omkrystallisasjon fra petrolether oppnår man en substans med smeltepunkt 116—117°.
d) 8, 9- dimethoxy- ll- nitroso- l, 2, 3, ll, 12, 12a-hexahydro( 4H, 6H) pyrido[ 2, l-c] [ 1, 4~] benzodiazepin
\
2,62 g l8,9-dimethoxy-l,2,3,ll,12,12a'-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c] [1,4]benzodiazepin
oppløses i en blanding av 2 ml konsentrert saltsyre og 4 ml vann. Blandingen avkjøles under rø-ring til 10°j tilsettes så i løpet av 5 minutter en oppløsning 'av 0,7 g natriumnitrit i 2,5 ml vann. Reaksjonsblandingen røres ytterligere 1 time ved den samme ;temperatur og innstilles alkalisk med 2-n. natrium-carbonat. Reaksjonsblandingen ekstraheres med kloroform, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Resten krystalliserer ved avkjølning. Efter omkrystallisasjon fra jisopropanol smelter produktet ved 96—97°. Hydroklorid, smp. 193—4° (fra ethanol).
i
Eksempel 5.
8, 9- dimethyl- ll- nitroso- l , 2, 3, 11, 12, 12a- hexahydro ( 4H, 6H) pyrido [ 2, 1- c] [ 1, 41 benzodiazepin 3,5 g 8,9-dimethyl-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro (4H,6H)pyrido[2,l-c] [l,4]benzodiazepin, fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 4, opp-løses i en blanding av 3 ml konsentrert saltsyre og 6 ml vann og blandingen avkjøles under rø-ring til 10°. Derefter tilsettes i løpet av 5 minutter en oppløsning av 1,1 g natriumnitrit i 3,8 ml vann. Reaksjonsblandingen røres ytterligere 2 timer og ekstraheres efter tilsetning av 20 ml med kloroform, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Resten opp-løses i en oppløsning av natriumcarbonat og ekstraheres med kloroform, kloroformekstraktet tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Efter avkjølning og tilsetning av hexan krystalliserer forbindelsen. Ved omkrystallisasjon fra cyclohexan oppnår man en substans med smeltepunkt 62—63°.
Eksempel 6.
8- methyl- ll- nitroso- l , 2, 3, 11, 12, 12a- hexahydro
( 4H, 6H) pyrido[ 2, 1- c] [ 1, 4] benzodiazepin
a) ethyl- N-( 5 methyl- 2- nitro- benzoyl)- pipecolinat
8,5 g (0,05 mol) 5-methyl-2-nitrobenzoesyre oppløses i 300 ml benzol og den erholdte oppløs-ning tilsettes 9 g thionylklorid i 50 ml benzol. Blandingen oppvarmes 8 timer under tilbakeløp og konsentreres i vakuum til en sirupslignende rest. Resten opptas i 100 ml benzol og konsentreres igjen til en sirup, som oppløses i 200 ml tørr toluol. Derefter tilsettes 15,7 g ethylpipecolinat i 100 ml toluol. Blandingen oppvarmes 6 timer under tilbakeløp, avkjøles så og filtreres. Toluolfiltratet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og befris i vakuum for oppløsningsmidlet.
Resten gir efter destillasjon 10 g av en gul olje, kp. 190—191°/0,05 torr.
b) 8- methyl- l, 2, 3, ll, 12, 12a- hexahydro( 4H, 6H) pyrido[ 2, l- c~\ [ l, 4] benzodiazepin- 6, 12- dion
10 g ethyl-N-(5-methyl-2-nitrobenzoyl)-pipecolinat oppløses i 175 ml alkohol og hydreres ved værelsetemperatur og under atmosfærisk trykk over Raney-nikkel. Efter avslutning av hydrogenopptagelsen fjernes katalysatoren ved filtrering og filtratet konsentreres i vakuum. Resten gir efter destillasjon 6 g av en gul olje kp. 215—217°/0,2 torr (ubetydelig spaltning). Denne olje suspenderes i 100 ml 3-n. klorhydro-gensyre og står til henstand i 2 dager. Oppløs-ningen innstilles alkalisk med natriumhydroxyd-oppløsning, ekstraheres med kloroform, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet. Utbytte 3 g. Efter omkrystallisasjon fra isopro-panol smelter det ønskede materiale ved 242
—243°. c) 8- methyl- l, 2, 3, ll, 12, 12a- hexahydro( 4H, 6H) pyrido[ 2, l- c] [ 1, 4] benzodiazepin 10 g 8-methyl-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H, 6H)pyrido[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-6,12-dion oppløses i 1200 ml tetrahydrofuran, og denne oppløsning tilsettes porsjonsvis 5 g lithiumaluminiumhydrid. Blandingen holdes 11 timer under røring under tilbakeløp og konsentreres i vakuum. Resten avkjøles og hydrolyseres med 3-n. natriumhydroxyd. Oppløsningen ekstraheres med kloroform, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og filtreres. Efter konsentrering i vakuum krystalliserer resten. Ved omkrystallisasjon fra en 1:1 blanding av pentan/hexan oppnår man en substans med smeltepunkt 119 —120°.
d) . 8- methyl- ll- nitroso- l, 2, 3, ll, 12, 12a- hexahydro( 4H, 6H) pyrido[ 2, l- c] [ 1 ^ benzodiazepin
8,6 g 8-methyl-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H, 6H)pyrido[2,l-c] [1,4]benzodiazepin oppløses i en blanding av 5,8 ml konsentrert saltsyre og 16 ml vann. Blandingen avkjøles under røring til 10° og tilsettes så i løpet av 5 minutter en oppløsning av 2,8 g natriumnitrit i 10 ml vann. Reaksjonsblandingen røres ytterligere en time ved den samme temperatur og innstilles alkalisk med natriumcarbonat-oppløsning. Reaksjonsblandingen ekstraheres med kloroform, filtreres og befris i vakuum for oppløsningsmidlet. Resten gir efter destillasjon 5,8 g av en gul olje, kp. 172— 174°/0,2 torr. Oljen krystalliserer ved avkjølning og krystallene smelter ved 68—69°. Hydroklorid, smp. 204—5° (fra ethanol-ether 1:1) så vel som sulfat (hygroskopisk!) smp. 183—3° fra isopro-panol).
Eksempel 7.
8, 9- methylendioxy- ll- nitroso- l, 2, 3, 11, 12, 12a-hexahydro( 4H, 6H) pyrido[ 2, l- c] [ l, 4] benzodiazepin
2,3 g 8,9-methylendioxy-l,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c] [l,4]benzodiazepin fremstilt fra de anvendte utgangsmaterialer i overensstemmelse med trinn a-d av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, oppløses i en blanding av 4 ml konsentrert HC1 og 8 ml vann. Blandingen avkjøles til 10° ved røring; en oppløsning av 1,4 g NaN02i 5 ml vann tilsettes dråpevis i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen røres ved den samme temperatur i ytterligere iy2time, derefter gjøres den alkalisk ved å tilsette et overskudd av en oppløsning av Na^COg og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktene forenes og tørkes over Na2S04og filtreres. Opp-løsningsmidlet fjernes i vakuum. Resten krystalliserer efter avkjøling; efter omkrystallisering fra hexan smelter materialet ved 52—53°.
Eksempel 8.
9- trifluormethyl- ll- nitroso- l, 2, 3, 11, 12, 12a-hexahydro( 4H, 6H) pyrido[ 2, l-c] [ 1, 4] benzodiazepin 0,9 g 9-trifluormethyl-l,2,3,11,12,12a-hexahydro (4H.6H) pyrido [2,1-c] [1,4] benzodiazepin, smp. 105—106°, fremstilt fra de anvendte utgangsmaterialer i overensstemmelse med trinn a-d av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, oppløses i en blanding av 1,5 ml konsentrert HC1 og 4 ml vann. Blandingen røres og avkjøles til 10° En oppløsning av 0,3 g NaN02i 2 ml vann tilsettes dråpevis i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen røres ved 10° i ytterligere en time, og innstilles derefter på pH 8—9 med en oppløsning av Na^CO-j og ekstraheres med kloroform. De kombinerte kloroformekstrakter tørkes over Na2-SOA, filtreres og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Resten knuses med pentan og avkjøles, hvorpå krystallisasjon inntrer. Omkrystallisasjon fra ether gir materialet med smp. 92—93°.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente, terapeutisk virksomme N-heterocycliske forbindelser med den generelle formel (I),hvor R og R, uavhengig av hverandre betyr hydrogen, et halogenatom, trifluormethyl-, en lavere alkyl- eller en lavere alkoxygruppe, og R og Rt sammen kan være methylendioxygruppen,. så vel som deres salter med uorganiske og organiske syrer,karakterisert vedat man nitroserer en forbindelse med den generelle for- mel (II), hvor R og Rj har den ovenfor angitte betydning, ved omsetning med et nitrit, fortrinnsvis et al-kalimetallnitrit, i surt medium og, om ønsket overfører basene i deres salter.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35479864A | 1964-03-25 | 1964-03-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO116418B true NO116418B (no) | 1969-03-24 |
Family
ID=23394947
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO15737265A NO116418B (no) | 1964-03-25 | 1965-03-24 | |
NO15737365A NO116419B (no) | 1964-03-25 | 1965-03-24 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO15737365A NO116419B (no) | 1964-03-25 | 1965-03-24 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
AT (2) | AT253515B (no) |
BE (2) | BE661637A (no) |
BR (2) | BR6568090D0 (no) |
CH (2) | CH457455A (no) |
DE (1) | DE1545893A1 (no) |
DK (2) | DK116878B (no) |
ES (2) | ES310939A1 (no) |
FR (2) | FR4462M (no) |
GB (2) | GB1042209A (no) |
IL (2) | IL23208A (no) |
NL (3) | NL6503748A (no) |
NO (2) | NO116418B (no) |
SE (2) | SE311020B (no) |
-
0
- NL NL128194D patent/NL128194C/xx active
-
1965
- 1965-02-19 CH CH232665A patent/CH457455A/de unknown
- 1965-02-19 CH CH232765A patent/CH457456A/de unknown
- 1965-03-24 AT AT268365A patent/AT253515B/de active
- 1965-03-24 AT AT268265A patent/AT250973B/de active
- 1965-03-24 DK DK153365A patent/DK116878B/da unknown
- 1965-03-24 BR BR16809065A patent/BR6568090D0/pt unknown
- 1965-03-24 BR BR16809165A patent/BR6568091D0/pt unknown
- 1965-03-24 IL IL2320865A patent/IL23208A/xx unknown
- 1965-03-24 NO NO15737265A patent/NO116418B/no unknown
- 1965-03-24 ES ES0310939A patent/ES310939A1/es not_active Expired
- 1965-03-24 GB GB1236465A patent/GB1042209A/en not_active Expired
- 1965-03-24 NO NO15737365A patent/NO116419B/no unknown
- 1965-03-24 SE SE380865A patent/SE311020B/xx unknown
- 1965-03-24 ES ES0310940A patent/ES310940A1/es not_active Expired
- 1965-03-24 NL NL6503748A patent/NL6503748A/xx unknown
- 1965-03-24 DK DK153265A patent/DK116798B/da unknown
- 1965-03-24 SE SE380965A patent/SE311524B/xx unknown
- 1965-03-24 IL IL2320765A patent/IL23207A/xx unknown
- 1965-03-24 NL NL6503749A patent/NL6503749A/xx unknown
- 1965-03-24 DE DE19651545893 patent/DE1545893A1/de active Pending
- 1965-03-24 GB GB1236865A patent/GB1042210A/en not_active Expired
- 1965-03-25 BE BE661637D patent/BE661637A/xx unknown
- 1965-03-25 BE BE661636D patent/BE661636A/xx unknown
- 1965-06-24 FR FR22175A patent/FR4462M/fr not_active Expired
- 1965-06-24 FR FR22174A patent/FR4461M/fr not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE311020B (no) | 1969-05-27 |
NL128194C (no) | |
BE661637A (no) | 1965-09-27 |
SE311524B (no) | 1969-06-16 |
NL6503749A (no) | 1965-09-27 |
ES310940A1 (es) | 1966-01-16 |
AT253515B (de) | 1967-04-10 |
FR4462M (no) | 1966-09-26 |
DE1545893A1 (de) | 1969-12-11 |
FR4461M (no) | 1966-09-26 |
DK116798B (da) | 1970-02-16 |
ES310939A1 (es) | 1966-01-16 |
BR6568090D0 (pt) | 1973-08-14 |
CH457455A (de) | 1968-06-15 |
IL23207A (en) | 1968-12-26 |
CH457456A (de) | 1968-06-15 |
BE661636A (no) | 1965-09-27 |
GB1042210A (en) | 1966-09-14 |
BR6568091D0 (pt) | 1973-08-14 |
AT250973B (de) | 1966-12-12 |
IL23208A (en) | 1968-11-27 |
DK116878B (da) | 1970-02-23 |
NL6503748A (no) | 1965-09-27 |
GB1042209A (en) | 1966-09-14 |
NO116419B (no) | 1969-03-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
IE51507B1 (en) | Tricyclic imidazole derivatives | |
NO156385B (no) | Anordning for laasing av dreibare maskinelementer. | |
KR101813214B1 (ko) | '3-(5-치환 옥시-2,4-디니트로-페닐)-2-옥소-프로피온산 에스테르' 화합물, 그 방법 및 활용 | |
DK154563B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en racemisk eller optisk aktiv (+)-thiolacton eller (+)-bioton | |
NO142865B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive karbazoler | |
US2489236A (en) | Synthesis of biotin and related compounds | |
SU843749A3 (ru) | Способ получени 4а,9в-транс- гЕКСАгидРО- -КАРбОлиНА | |
SK14672001A3 (sk) | Spôsob syntézy a kryštalizácie zlúčenín obsahujúcich piperazínový kruh | |
NO320332B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av 2-azadihydroksybicyklo [2.2.2]-heptanforbindelser samt L-tartarsyresalter av forbindelsene | |
NO151387B (no) | Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator | |
NO116418B (no) | ||
US2701251A (en) | Process of producing indoleacetic acids and new indoleacetic acids produced thereby | |
US6545149B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
SU741798A3 (ru) | Способ получени производных октагидропиридоиндолилбензазепинов или их солей | |
SU665804A3 (ru) | Способ получени пиридоиндолов | |
NO138850B (no) | Analogifremgangsmaater for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av ditiino(1,4)(2,3-c)pyrrol | |
KR20020001041A (ko) | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법 | |
NO132478B (no) | ||
JP4011819B2 (ja) | インドール誘導体の製造法およびその中間体 | |
SU422149A3 (ru) | Способ получения производных азепина или их солеи | |
NO882085L (no) | Cyklobutenmellomprodukt. | |
US20030135043A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
NO772673L (no) | Fremgangsm}te ved fremstilling av d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre | |
NO763062L (no) | ||
US2696488A (en) | 2, 4, 6-tris-(1-piperidyl)-5-benzylpyrimidine and process of preparing same |