NO116418B

NO116418B -

Info

Publication number: NO116418B
Application number: NO15737265A
Authority: NO
Inventors: K Doebel; A Wajngurt
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1964-03-25
Filing date: 1965-03-24
Publication date: 1969-03-24
Also published as: SE311020B; NL128194C; BE661637A; SE311524B; NL6503749A; ES310940A1; AT253515B; FR4462M; DE1545893A1; FR4461M; DK116798B; ES310939A1; BR6568090D0; CH457455A; IL23207A; CH457456A; BE661636A; GB1042210A; BR6568091D0; AT250973B

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente, terapeutisk virksomme IM-heterocycliske forbindelser.

Nærværende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente,

terapeutisk virksomme N-heterocycliske forbindelser og i særdeleshet av Nu-substituerte

pyridobenzodiazepinderivater, så vel som de derav oppnåelige nye forbindelser.

Som det overraskende ble funnet, innehar

forbindelser med den generelle formel I,

hvor R og Rt uavhengig av hverandre betyr

hydrogen, et halogenatom, trifluormethyl-, en

lavere alkyl- eller en lavere alkoxygruppe eller

R og Rj sammen kan være methylendioxygruppen, så vel som deres salter med uorganiske eller organiske syrer, verdifulle farma-kologiske egenskaper, i særdeleshet hypotensiv, diuretisk og betennelseshemmende virkning.

Forbindelsene kan derfor finne anvendelse som hypotensiva, henh. antihypertensiva, di-uretika, antiflogistika og analgetika. Men det er også mellomprodukter for fremstillingen av ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer, f. eks. ved omvandling av N-nitrosogruppen til forbindelsene med den generelle formel I.

Som eksempel skal nevnes 8-methyl-ll-nitroso-1,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido-[2,1-c] [l,4]benzodiazepin, som ved standard-testforsøk på hunder ved oral administrasjon i doser på 3—10 mg/kg bevirket en tydelig og lang vedvarende blodtrykkssenkning. Ved de angitte doseringsstyrker (0,5 og 1 mg/kg i.v.; 5 og 10 mg/kg p.o.) ble ingen andre generelle virkninger konstatert på organismen.

Forbindelsene med den generelle formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen, idet man nitroserer en forbindelse med den generelle formel II,

hvor R og R, har den ovenfor angitte betydning, ved omsetning med et nitrit i surt medium. Ni-trithene kan anvendes i form av alkalimetall-nitriter, som f. eks. natrium-, kalium- eller li-thiumnitrit. I dette tilfelle anvender man som surt medium en fortynnet mineralsyre, som f. eks. en halogenhydrogensyre, fortrinnsvis klor-hydrogensyre-, svovelsyre, salpetersyre og lig-nende, videre også en med vann fortynnet, lavere mettet fettsyre, som f. eks. maursyre, eddiksyre eller propionsyre. Som nitriter kan også lavere alkylnitriter finne anvendelse som f. eks. butyl-nitrit eller isoamylnitrit; omsetningen gjennom-føres i dette tilfelle f. eks. i isedikk.

Fremstillingen av utgangsforbindelser med den generelle formel II kan gjennomføres på følgende måte: pipecolinsyrealkylestere omsettes med o-nitro-benzylhalogenider til o-nitrobenzyl-pipe-colinsyreestere, disse overføres ved reduksjon av nitrogruppen til o-aminobenzyl-pipecolinsyre-estere, hvilke på sin side omvandles ved forsåp-ning og ringslutning til 1,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c] [1,4] benodiazepin-12-oner med den generelle formel III,

hvor R og Rx har den under formel I angitte betydning. Reduksjonen av de således erholdte forbindelser med lithium-aluminiumhydrid fø-rer til de ønskede forbindelser med den generelle formel II. I en<1>analog reaksjonsrekkefølge som den som nettopp ble beskrevet, når man fra pipe-colinsyrealkylesterne og o-nitrobenzoylhalogehi-dene til 1,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido [2,1-c] [l;4]benzodiazepin-6,12-dionene med den generelle i formel IV,

hvor R og Rj har den under formel I angitte betydning.

Også i dette tilfelle fører reduksjonen av de således erholdte forbindelser med lithiumaluminiumhydrid til utgangsstoffene med den generelle formel II.

Betegnelsen «lavere alkylgruppe», som den anvendes her per se i uttrykket «lavere alkoxygruppe» omfatter mettede enverdige alifatiske rester med den generelle formel

"CinH2m+l

hvor m står for et helt tall under 6 og betyr så vel rettkjedede som også forgrenede rester, som methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, n-amyl-resten osv.

Betyr symbolene R henh. R, et halogenatom, så dreier det seg derved ora et klor, brom eller jod-atom. Substituentene, R og R, befinner seg fortrinnsvis i 8- henhv. 9-stillirig.

Nærværende oppfinnelse omfatter ikke bare de foran beskrevne pyridobenzodiazepin-derivater i form av deres frie base, henhv. deres fremstilling, men også deres farmasøytisk aksepter-bare ikke-toxiske syreaddisjonssalter, som kan fremstilles fra disse derivater under anvendelse av egnede uorganiske eller organiske syrer, som halogen-hydrogensyre, i særdeleshet klor- og brom-hydrogensyre, svovel- og fosforsyre så vel som eddiksyre, melkesyre, ravsyre, eplesyre, ako-nitsyre, fthalsyre og vinsyre efter vanlig fremgangsmåte.

De efterfølgende eksempler redegjør nær-mere for fremstillingen av de hittil ukjente forbindelser med den generelle formel I, men er imidlertid på ingen måte de eneste utførelsesfor-mer av den samme. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader. I disse eksempler anvendes den følgende nomenklatur: ll-nitroso-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c] [l,4]benzodiazepin.

Eksempel 1.

a) ethyl- N-( 2- nitro- 5- klorbenzyl)- pipecolinat 33,3 g ethylpipecolinat oppløses i 200 ml tørr

toluol. Denne oppløsning tilsetter man 34 g ka-liumcarbonat og tilsetter under røring dråpevis en oppløsning av 44,54 g 2-nitro-4-klor-benzyl-klorid i 300 ml tørr toluol. Efter avslutning av tilsetningen oppvarmes blandingen i 12 timer under tilbakeløp, avkjøles så, innstilles sur og ekstraheres uttømmende med 3-n saltsyre. De forente sure ekstrakter vaskes, med eddikester og innstilles sterkt alkalisk, den utfelte olje ekstraheres med ether, etherekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten destilleres i vakuum og gir 45,8 g av det ønskede mellomprodukt i form av en gul viskøs olje; kp. 153—154°/0,1 mm Hg.

b) ethyl- N-( 2- amino- 5- klorbenzyl)- pipecolinat 7,5 g ethyl-N-(2-nitro-5-klorbenzyl)-pipecolinat oppløses i 100 ml ethanol og hydreres ved værelsetemperatur og under atmosfærisk trykk over Raney-nikkel. Derved forbrukes 1670 ml hydrogen. Der efter fjernes katalysatoren ved filtrering og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet. Den som rest erholdte olje gir efter destillasjon 5,1 g av det ønskede mellomprodukt i form av en olje; kp. 154°/0,3 mm Hg.

c) 8- klor- 1, 2, 3, 11, 12, 12a- hexahyd. ro ( 4H, 6H ) pyrido [2,1-c] [ l, 4~\ benzodiazepin- 12- on

20,0 g ethyl-N-(2-amino-5-klorbenzyl)-pipecolinat oppvarmes sammen med 350 ml 3-n. saltsyre i 5 timer under tilbakeløp. Efter avkjølning innstilles oppløsningen alkalisk på pH 10 og ekstraheres derefter uttømmende med kloroform. De forente kloroformekstrakter vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og befries i vakuum for oppløsningsmidlet. Resten består av 16,32 g hvite krystaller, som kan omkrystalliseres fra ethanol; smp. 224—225°.

På analog måte kan også, ved å gå ut fra tilsvarende substituerte o-nitrobenzylhalogeni-der, de følgende forbindelser oppnåes: 8- methoxy-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H, 6H)pyrido[2,l-c][l,4]benzodiazepin-12-on; smp. 205—206°, 9-klor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro (4H,6H)pyrido[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-12-on; smp. 182—183°, 8,9-dimethyl-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H, 6H)pyrido[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-12-on; smp. 229—230°. d) 8- klor- l, 2, 3, ll, 12, 12a- hexahydro( 4H, 6H) pyrido[ 2, l-c] [ 1, 4] benzodiazepin.

0,7 g lithiumaluminiumhydrid suspenderes i 30 ml tørr tetrahydrofuran. Derefter tilsettes under røring ved værelsetemperatur en oppløs-ning av 2 g 8-klor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H, 6H)pyrido[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-12-on i 100 ml tetrahydrofuran. Efter avslutning av tilsetningen oppvarmes blandingen 4 timer under til-bakeløp og overskytende lithiumaluminiumhydrid ødelegges ved tilsetning av eddikester. Opp-løsningsmidlene fjernes så i vakuum og resten behandles med rikelig 3-n. natriumhydroxyd. Blandingen ekstraheres med kloroform og ekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og befries i vakuum for oppløsningsmidlet. Resten krystalliserer spontant og omkrystallise-rer fra cyclohexan; smp. 125—126°.

Analogt til dette eksempel kan også de føl-gende forbindelser oppnåes: 9- methoxy-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro-(4H, 6H)pyridoL2,l-c] [l,4]benzodiazepin, smp. 104— 105°,

9-klor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c] [l,4]benzodiazepin, smp. 131—132°,

8,9-dimethyl-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H, 6H)pyrido[2,l-c]'[l,4]benzodiazepin.

e) 8- klor- ll- nitroso- l, 2, 3, 11, 12, 12a- hexahydro ( 4H, 6H) pyrido[ 2, 1 -c] [ 1, 4] benzodiazepin

14,5 g 8-klor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H, 6H)pyrido[2,l-c] [1,4] benzodiazepin oppløses i en blanding av 44,8 ml konsentrert saltsyre og 106 ml vann. Blandingen avkjøles under omrø-ring til 15°. Derefter tilsettes i løpet av 10 mi-

nutter en oppløsning av 8,4 g natriumnitrit i 30 ml vann. Reaksjonsblandingen røres ytterligere 2 timer ved samme temperatur og innstilles alkalisk med 2-n. natriumcarbonat. Reaksjonsblandingen ekstraheres med kloroform, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Resten krystalliserer ved avkjølning. Efter omkrystallisasjon fra hexan smelter materialet ved 104—105°. Hydroklorid, smp. 137—9°

(fra ethanol-ether 1:1).

Eksempel 2.

9- klor- ll- nitroso- l, 2, 3, ll, 12, 12a- hexahydro ( 4H, 6H) pyrido [ 2, 1 -c] [ 1,4] benzodiazepin

4,7 g 9-klor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H, 6H)pyrido [2,1-c] [l,4]benzodiazepin, fremstilt efter den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte, oppløses i en blanding av 11,6 ml konsentrert saltsyre og 32 cm3 vann. Blandingen avkjøles under røring til 10°, tilsettes så i løpet av 5 minutter en oppløsning av 2,8 g natriumnitrit i 10 ml vann. Reaksjonsblandingen røres ytterligere 1 time ved den samme temperatur og innstilles

alkalisk med 2-n. natriumcarbonat, ekstraheres derefter med kloroform, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Resten gir efter destillasjon 2,2 g av en gul olje; kp. 190—192°/0,1 mm Hg.

Eksempel 3.

9- methoxy- ll- nitroso- l , 2, 3, 11, 12, 12a- hexahydro- ( 4H, 6H) pyrido[ 2, 1 -c] [ 1, 4~] benzodiazepin 2,35 g 9-methoxy^l,2,3,11,12,12a-hexa-hydr o (4H,6H) pyrido [2,1 -c] [ 1,4] benzzodiaze-pin, smp. 104—105°, fremstilt ifølge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte, oppløses i en blanding av 2 ml konsentrert saltsyre og 4 ml vann. Oppløsningen avkjøles under røring til 10°, tilsettes så i løpet av 3 minutter en oppløsning av 0,7 g natriumnitrit i 2,5 ml vann. Reaksjonsblandingen røres .ytterligere en time ved den samme temperatur og innstilles alkalisk med 2-n. natriumcarbonat. Reaksjonsblandingen ekstraheres med kloroform, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Resten gir efter destillasjon 1,9 g av en gul olje, kp. 174 —175°/0,05 mm Hg.

Eksempel 4.

8, 9- dimethoxy- ll- nitroso- l , 2, 3, 11, 12, 12a- hexahydro ( 4H, 6H) pyrido[ 2, 1 -c] [ 1, 4] benzodiazepin

a) ethyl- N- ( 4, 5- dimethoxy- 2- nitrobenzo' i/ l) - pipecolinat

4,5 dimethoxy-2-nitrobenzoesyre fremstilles ved oxydasjon av 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzal-dehyd. Derav oppløses 11,3 g 0,05 mol) i 250 ml benzol, og den dannede oppløsning tilsettes 0,1 mol thionylklorid. Blandingen oppvarmes 6 timer under tilbakeløp og konsentreres i vakuum til en sirupslignende rest. Resten opptas i 100 ml benzol og konsentreres igjen til en sirup, oppløses så i 300 ml toluol og tilsettes en blanding av 0,05 mol triethylamin og 0,05 mol ethylpipecolinat i 100 ml toluol ved værelsetemperatur. Blandingen

oppvarmes 6 timer ved 80°, avkjøles og filtreres. Toluolfiltratet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og befries for oppløsningsmidlet i vakuum<1>. Den som rest erholdte olje krystalliserer ved avkjøling. Efter omkrystallisasjon fra en l:l-blanding av hexan og benzol smelter produktet yed 120°.

i

b) 8, 9- dimethoxy- l , 2, 3, 11, 12, 12a- hexahydro ( 4H, 6H) pyrido[ 2, l- c'] [ 1,4] benzodiazepin-6, 12-^i dion

4,5 g ethyl-N-(4,5-dimethoxy-2-nitroben-zoyl)-pipecolinat oppløses i 250 ml alkohol og hydreresived værelsetemperatur under atmosfærisk trykk over Raney-nikkel. Efter avslutning av hydrogenopptagelsen fjernes katalysatoren ved filtrering og filtratet konsentreres i vakuum. Resten a<y>ethyl-N-(4,5-dimethoxy-2-aminoben-zoyl)-pipecolinat suspenderes i en blanding av 40 ml 3-n. natriumhydroxyd og 25 ml alkohol. Blandingen oppvarmes 5 minutter over dampba-det, alkoholen fjernes i vakuum og resten tilsettes 150 ml 3-n. saltsyre. Blandingen står til henstand; i 48 timer, oppløsningen innstilles alkalisk méd natriumcarbonat-oppløsning, ekstraheres med kloroform og tørkes over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Resten krystalliserer. Efter omkrystallisasjon fra ethanol smelter produktet ved 255—256°.

c) 8, 9- dimethoxy- l, 2, 3, ll, 12, 12a- hexahydro-( 4H, 6H) pyrido[ 2, l- c] [ 1, 4~] benzodiazepin 7 g 8,9-dimethoxy-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro (4H.6H) pyrido[2,l-'c] [l,4]benzodiazepin-6,12-dion oppløses i 500 ml tetrahydrofuran. Denne oppløsning tilsettes porsjonsvis 3 g lithiumalu-miniumhyidrid. Blandingen oppvarmes 8 timer under røring under tilbakeløp og konsentreres så i vakuum.'Resten avkjøles og. hydrolyser es med 3-n. natriumhydroxyd. Oppløsningen ekstraheres med kloroform og ekstraktet tørkes over natriumsulfat og filtreres. Efter konsentrasjon i vakuum krystalliserer resten. Ved omkrystallisasjon fra petrolether oppnår man en substans med smeltepunkt 116—117°.

d) 8, 9- dimethoxy- ll- nitroso- l, 2, 3, ll, 12, 12a-hexahydro( 4H, 6H) pyrido[ 2, l-c] [ 1, 4~] benzodiazepin

\

2,62 g l8,9-dimethoxy-l,2,3,ll,12,12a'-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c] [1,4]benzodiazepin

oppløses i en blanding av 2 ml konsentrert saltsyre og 4 ml vann. Blandingen avkjøles under rø-ring til 10°j tilsettes så i løpet av 5 minutter en oppløsning 'av 0,7 g natriumnitrit i 2,5 ml vann. Reaksjonsblandingen røres ytterligere 1 time ved den samme ;temperatur og innstilles alkalisk med 2-n. natrium-carbonat. Reaksjonsblandingen ekstraheres med kloroform, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Resten krystalliserer ved avkjølning. Efter omkrystallisasjon fra jisopropanol smelter produktet ved 96—97°. Hydroklorid, smp. 193—4° (fra ethanol).

i

Eksempel 5.

8, 9- dimethyl- ll- nitroso- l , 2, 3, 11, 12, 12a- hexahydro ( 4H, 6H) pyrido [ 2, 1- c] [ 1, 41 benzodiazepin 3,5 g 8,9-dimethyl-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro (4H,6H)pyrido[2,l-c] [l,4]benzodiazepin, fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 4, opp-løses i en blanding av 3 ml konsentrert saltsyre og 6 ml vann og blandingen avkjøles under rø-ring til 10°. Derefter tilsettes i løpet av 5 minutter en oppløsning av 1,1 g natriumnitrit i 3,8 ml vann. Reaksjonsblandingen røres ytterligere 2 timer og ekstraheres efter tilsetning av 20 ml med kloroform, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Resten opp-løses i en oppløsning av natriumcarbonat og ekstraheres med kloroform, kloroformekstraktet tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Efter avkjølning og tilsetning av hexan krystalliserer forbindelsen. Ved omkrystallisasjon fra cyclohexan oppnår man en substans med smeltepunkt 62—63°.

Eksempel 6.

8- methyl- ll- nitroso- l , 2, 3, 11, 12, 12a- hexahydro

( 4H, 6H) pyrido[ 2, 1- c] [ 1, 4] benzodiazepin

a) ethyl- N-( 5 methyl- 2- nitro- benzoyl)- pipecolinat

8,5 g (0,05 mol) 5-methyl-2-nitrobenzoesyre oppløses i 300 ml benzol og den erholdte oppløs-ning tilsettes 9 g thionylklorid i 50 ml benzol. Blandingen oppvarmes 8 timer under tilbakeløp og konsentreres i vakuum til en sirupslignende rest. Resten opptas i 100 ml benzol og konsentreres igjen til en sirup, som oppløses i 200 ml tørr toluol. Derefter tilsettes 15,7 g ethylpipecolinat i 100 ml toluol. Blandingen oppvarmes 6 timer under tilbakeløp, avkjøles så og filtreres. Toluolfiltratet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og befris i vakuum for oppløsningsmidlet.

Resten gir efter destillasjon 10 g av en gul olje, kp. 190—191°/0,05 torr.

b) 8- methyl- l, 2, 3, ll, 12, 12a- hexahydro( 4H, 6H) pyrido[ 2, l- c~\ [ l, 4] benzodiazepin- 6, 12- dion

10 g ethyl-N-(5-methyl-2-nitrobenzoyl)-pipecolinat oppløses i 175 ml alkohol og hydreres ved værelsetemperatur og under atmosfærisk trykk over Raney-nikkel. Efter avslutning av hydrogenopptagelsen fjernes katalysatoren ved filtrering og filtratet konsentreres i vakuum. Resten gir efter destillasjon 6 g av en gul olje kp. 215—217°/0,2 torr (ubetydelig spaltning). Denne olje suspenderes i 100 ml 3-n. klorhydro-gensyre og står til henstand i 2 dager. Oppløs-ningen innstilles alkalisk med natriumhydroxyd-oppløsning, ekstraheres med kloroform, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet. Utbytte 3 g. Efter omkrystallisasjon fra isopro-panol smelter det ønskede materiale ved 242

—243°. c) 8- methyl- l, 2, 3, ll, 12, 12a- hexahydro( 4H, 6H) pyrido[ 2, l- c] [ 1, 4] benzodiazepin 10 g 8-methyl-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H, 6H)pyrido[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-6,12-dion oppløses i 1200 ml tetrahydrofuran, og denne oppløsning tilsettes porsjonsvis 5 g lithiumaluminiumhydrid. Blandingen holdes 11 timer under røring under tilbakeløp og konsentreres i vakuum. Resten avkjøles og hydrolyseres med 3-n. natriumhydroxyd. Oppløsningen ekstraheres med kloroform, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og filtreres. Efter konsentrering i vakuum krystalliserer resten. Ved omkrystallisasjon fra en 1:1 blanding av pentan/hexan oppnår man en substans med smeltepunkt 119 —120°.

d) . 8- methyl- ll- nitroso- l, 2, 3, ll, 12, 12a- hexahydro( 4H, 6H) pyrido[ 2, l- c] [ 1 ^ benzodiazepin

8,6 g 8-methyl-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H, 6H)pyrido[2,l-c] [1,4]benzodiazepin oppløses i en blanding av 5,8 ml konsentrert saltsyre og 16 ml vann. Blandingen avkjøles under røring til 10° og tilsettes så i løpet av 5 minutter en oppløsning av 2,8 g natriumnitrit i 10 ml vann. Reaksjonsblandingen røres ytterligere en time ved den samme temperatur og innstilles alkalisk med natriumcarbonat-oppløsning. Reaksjonsblandingen ekstraheres med kloroform, filtreres og befris i vakuum for oppløsningsmidlet. Resten gir efter destillasjon 5,8 g av en gul olje, kp. 172— 174°/0,2 torr. Oljen krystalliserer ved avkjølning og krystallene smelter ved 68—69°. Hydroklorid, smp. 204—5° (fra ethanol-ether 1:1) så vel som sulfat (hygroskopisk!) smp. 183—3° fra isopro-panol).

Eksempel 7.

8, 9- methylendioxy- ll- nitroso- l, 2, 3, 11, 12, 12a-hexahydro( 4H, 6H) pyrido[ 2, l- c] [ l, 4] benzodiazepin

2,3 g 8,9-methylendioxy-l,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c] [l,4]benzodiazepin fremstilt fra de anvendte utgangsmaterialer i overensstemmelse med trinn a-d av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, oppløses i en blanding av 4 ml konsentrert HC1 og 8 ml vann. Blandingen avkjøles til 10° ved røring; en oppløsning av 1,4 g NaN02i 5 ml vann tilsettes dråpevis i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen røres ved den samme temperatur i ytterligere iy2time, derefter gjøres den alkalisk ved å tilsette et overskudd av en oppløsning av Na^COg og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktene forenes og tørkes over Na2S04og filtreres. Opp-løsningsmidlet fjernes i vakuum. Resten krystalliserer efter avkjøling; efter omkrystallisering fra hexan smelter materialet ved 52—53°.

Eksempel 8.

9- trifluormethyl- ll- nitroso- l, 2, 3, 11, 12, 12a-hexahydro( 4H, 6H) pyrido[ 2, l-c] [ 1, 4] benzodiazepin 0,9 g 9-trifluormethyl-l,2,3,11,12,12a-hexahydro (4H.6H) pyrido [2,1-c] [1,4] benzodiazepin, smp. 105—106°, fremstilt fra de anvendte utgangsmaterialer i overensstemmelse med trinn a-d av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, oppløses i en blanding av 1,5 ml konsentrert HC1 og 4 ml vann. Blandingen røres og avkjøles til 10° En oppløsning av 0,3 g NaN02i 2 ml vann tilsettes dråpevis i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen røres ved 10° i ytterligere en time, og innstilles derefter på pH 8—9 med en oppløsning av Na^CO-j og ekstraheres med kloroform. De kombinerte kloroformekstrakter tørkes over Na2-SOA, filtreres og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Resten knuses med pentan og avkjøles, hvorpå krystallisasjon inntrer. Omkrystallisasjon fra ether gir materialet med smp. 92—93°.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente, terapeutisk virksomme N-heterocycliske forbindelser med den generelle formel (I),

hvor R og R, uavhengig av hverandre betyr hydrogen, et halogenatom, trifluormethyl-, en lavere alkyl- eller en lavere alkoxygruppe, og R og Rt sammen kan være methylendioxygruppen,. så vel som deres salter med uorganiske og organiske syrer,karakterisert vedat man nitroserer en forbindelse med den generelle for- mel (II), hvor R og Rj har den ovenfor angitte betydning, ved omsetning med et nitrit, fortrinnsvis et al-kalimetallnitrit, i surt medium og, om ønsket overfører basene i deres salter.