NO116418B

NO116418B -

Info

Publication number: NO116418B
Application number: NO15737265A
Authority: NO
Inventors: K Doebel; A Wajngurt
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1964-03-25
Filing date: 1965-03-24
Publication date: 1969-03-24
Also published as: CH457455A; BE661637A; AT250973B; IL23208A; SE311524B; SE311020B; NO116419B; NL6503749A; BR6568091D0; FR4462M; ES310940A1; IL23207A; DE1545893A1; CH457456A; GB1042209A; NL128194C; AT253515B; ES310939A1; FR4461M; GB1042210A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente, terapeutisk virksomme IM-heterocycliske forbindelser. Process for the production of hitherto unknown, therapeutically active IM heterocyclic compounds.

Nærværende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente, The present invention relates to a method for the production of hitherto unknown,

terapeutisk virksomme N-heterocycliske forbindelser og i særdeleshet av Nu-substituerte therapeutically active N-heterocyclic compounds and in particular of Nu-substituted ones

pyridobenzodiazepinderivater, så vel som de derav oppnåelige nye forbindelser. pyridobenzodiazepine derivatives, as well as the novel compounds obtainable therefrom.

Som det overraskende ble funnet, innehar As it was surprisingly found, holds

forbindelser med den generelle formel I, compounds of the general formula I,

hvor R og Rt uavhengig av hverandre betyr where R and Rt independently mean

hydrogen, et halogenatom, trifluormethyl-, en hydrogen, a halogen atom, trifluoromethyl-, a

lavere alkyl- eller en lavere alkoxygruppe eller lower alkyl or a lower alkoxy group or

R og Rj sammen kan være methylendioxygruppen, så vel som deres salter med uorganiske eller organiske syrer, verdifulle farma-kologiske egenskaper, i særdeleshet hypotensiv, diuretisk og betennelseshemmende virkning. R and Rj together can be the methylenedioxy group, as well as their salts with inorganic or organic acids, valuable pharmacological properties, in particular hypotensive, diuretic and anti-inflammatory action.

Forbindelsene kan derfor finne anvendelse som hypotensiva, henh. antihypertensiva, di-uretika, antiflogistika og analgetika. Men det er også mellomprodukter for fremstillingen av ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer, f. eks. ved omvandling av N-nitrosogruppen til forbindelsene med den generelle formel I. The compounds can therefore find use as hypotensive agents, acc. antihypertensives, diuretics, antiphlogistics and analgesics. But there are also intermediate products for the production of further pharmacologically valuable substances, e.g. by conversion of the N-nitroso group to the compounds of the general formula I.

Som eksempel skal nevnes 8-methyl-ll-nitroso-1,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido-[2,1-c] [l,4]benzodiazepin, som ved standard-testforsøk på hunder ved oral administrasjon i doser på 3—10 mg/kg bevirket en tydelig og lang vedvarende blodtrykkssenkning. Ved de angitte doseringsstyrker (0,5 og 1 mg/kg i.v.; 5 og 10 mg/kg p.o.) ble ingen andre generelle virkninger konstatert på organismen. As an example, mention should be made of 8-methyl-11-nitroso-1,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido-[2,1-c] [1,4]benzodiazepine, as with standard test trials on dogs by oral administration in doses of 3-10 mg/kg caused a clear and long lasting lowering of blood pressure. At the stated dosage strengths (0.5 and 1 mg/kg i.v.; 5 and 10 mg/kg p.o.) no other general effects on the organism were observed.

Forbindelsene med den generelle formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen, idet man nitroserer en forbindelse med den generelle formel II, The compounds with the general formula I are prepared according to the invention, by nitrosating a compound with the general formula II,

hvor R og R, har den ovenfor angitte betydning, ved omsetning med et nitrit i surt medium. Ni-trithene kan anvendes i form av alkalimetall-nitriter, som f. eks. natrium-, kalium- eller li-thiumnitrit. I dette tilfelle anvender man som surt medium en fortynnet mineralsyre, som f. eks. en halogenhydrogensyre, fortrinnsvis klor-hydrogensyre-, svovelsyre, salpetersyre og lig-nende, videre også en med vann fortynnet, lavere mettet fettsyre, som f. eks. maursyre, eddiksyre eller propionsyre. Som nitriter kan også lavere alkylnitriter finne anvendelse som f. eks. butyl-nitrit eller isoamylnitrit; omsetningen gjennom-føres i dette tilfelle f. eks. i isedikk. where R and R have the above meaning, when reacted with a nitrite in an acidic medium. The nitrites can be used in the form of alkali metal nitrites, such as e.g. sodium, potassium or lithium nitrite. In this case, a diluted mineral acid is used as an acidic medium, such as e.g. a halohydrogen acid, preferably chlorohydrogen acid, sulfuric acid, nitric acid and the like, furthermore also a water-diluted, lower saturated fatty acid, such as e.g. formic acid, acetic acid or propionic acid. Like nitrites, lower alkyl nitrites can also find use as e.g. butyl nitrite or isoamyl nitrite; the turnover is carried out in this case, e.g. in glacial acetic acid.

Fremstillingen av utgangsforbindelser med den generelle formel II kan gjennomføres på følgende måte: pipecolinsyrealkylestere omsettes med o-nitro-benzylhalogenider til o-nitrobenzyl-pipe-colinsyreestere, disse overføres ved reduksjon av nitrogruppen til o-aminobenzyl-pipecolinsyre-estere, hvilke på sin side omvandles ved forsåp-ning og ringslutning til 1,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c] [1,4] benodiazepin-12-oner med den generelle formel III, The production of starting compounds with the general formula II can be carried out in the following way: pipecolic acid alkyl esters are reacted with o-nitro-benzyl halides to o-nitrobenzyl-pipecolic acid esters, these are transferred by reduction of the nitro group to o-aminobenzyl-pipecolic acid esters, which in turn are converted by saponification and cyclization into 1,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,1-c] [1,4] benodiazepin-12-ones with the general formula III,

hvor R og Rx har den under formel I angitte betydning. Reduksjonen av de således erholdte forbindelser med lithium-aluminiumhydrid fø-rer til de ønskede forbindelser med den generelle formel II. I en<1>analog reaksjonsrekkefølge som den som nettopp ble beskrevet, når man fra pipe-colinsyrealkylesterne og o-nitrobenzoylhalogehi-dene til 1,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido [2,1-c] [l;4]benzodiazepin-6,12-dionene med den generelle i formel IV, where R and Rx have the meaning given under formula I. The reduction of the thus obtained compounds with lithium aluminum hydride leads to the desired compounds of the general formula II. In an analogous reaction sequence to that just described, one reaches from the pipe-cholic acid alkyl esters and the o-nitrobenzoyl halides to 1,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido [2,1 -c] [l;4]benzodiazepine-6,12-diones with the general formula IV,

hvor R og Rj har den under formel I angitte betydning. where R and Rj have the meaning given under formula I.

Også i dette tilfelle fører reduksjonen av de således erholdte forbindelser med lithiumaluminiumhydrid til utgangsstoffene med den generelle formel II. In this case, too, the reduction of the thus obtained compounds with lithium aluminum hydride leads to the starting substances of the general formula II.

Betegnelsen «lavere alkylgruppe», som den anvendes her per se i uttrykket «lavere alkoxygruppe» omfatter mettede enverdige alifatiske rester med den generelle formel The term "lower alkyl group", as used here per se in the expression "lower alkoxy group" includes saturated monovalent aliphatic residues of the general formula

"CinH2m+l "CinH2m+l

hvor m står for et helt tall under 6 og betyr så vel rettkjedede som også forgrenede rester, som methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, n-amyl-resten osv. where m stands for a whole number below 6 and means both straight-chain and branched residues, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, n-amyl, etc.

Betyr symbolene R henh. R, et halogenatom, så dreier det seg derved ora et klor, brom eller jod-atom. Substituentene, R og R, befinner seg fortrinnsvis i 8- henhv. 9-stillirig. Meaning of the symbols R acc. R, a halogen atom, then it means a chlorine, bromine or iodine atom. The substituents, R and R, are preferably in the 8- or 9-quiet.

Nærværende oppfinnelse omfatter ikke bare de foran beskrevne pyridobenzodiazepin-derivater i form av deres frie base, henhv. deres fremstilling, men også deres farmasøytisk aksepter-bare ikke-toxiske syreaddisjonssalter, som kan fremstilles fra disse derivater under anvendelse av egnede uorganiske eller organiske syrer, som halogen-hydrogensyre, i særdeleshet klor- og brom-hydrogensyre, svovel- og fosforsyre så vel som eddiksyre, melkesyre, ravsyre, eplesyre, ako-nitsyre, fthalsyre og vinsyre efter vanlig fremgangsmåte. The present invention does not only include the above-described pyridobenzodiazepine derivatives in the form of their free base, or their preparation, but also their pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salts, which can be prepared from these derivatives using suitable inorganic or organic acids, such as hydrohalic acid, in particular hydrochloric and bromic acid, sulfuric and phosphoric acid as well such as acetic acid, lactic acid, succinic acid, malic acid, aconitic acid, phthalic acid and tartaric acid according to the usual method.

De efterfølgende eksempler redegjør nær-mere for fremstillingen av de hittil ukjente forbindelser med den generelle formel I, men er imidlertid på ingen måte de eneste utførelsesfor-mer av den samme. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader. I disse eksempler anvendes den følgende nomenklatur: ll-nitroso-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c] [l,4]benzodiazepin. The following examples explain in more detail the preparation of the hitherto unknown compounds with the general formula I, but are, however, by no means the only embodiments of the same. The temperatures are indicated in degrees Celsius. In these examples the following nomenclature is used: 11-nitroso-1,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,1-c] [1,4]benzodiazepine.

Eksempel 1. Example 1.

a) ethyl- N-( 2- nitro- 5- klorbenzyl)- pipecolinat 33,3 g ethylpipecolinat oppløses i 200 ml tørr a) ethyl-N-(2-nitro-5-chlorobenzyl)-pipecolinate Dissolve 33.3 g of ethyl pipecolinate in 200 ml of dry

toluol. Denne oppløsning tilsetter man 34 g ka-liumcarbonat og tilsetter under røring dråpevis en oppløsning av 44,54 g 2-nitro-4-klor-benzyl-klorid i 300 ml tørr toluol. Efter avslutning av tilsetningen oppvarmes blandingen i 12 timer under tilbakeløp, avkjøles så, innstilles sur og ekstraheres uttømmende med 3-n saltsyre. De forente sure ekstrakter vaskes, med eddikester og innstilles sterkt alkalisk, den utfelte olje ekstraheres med ether, etherekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten destilleres i vakuum og gir 45,8 g av det ønskede mellomprodukt i form av en gul viskøs olje; kp. 153—154°/0,1 mm Hg. toluene. 34 g of potassium carbonate is added to this solution and, with stirring, a solution of 44.54 g of 2-nitro-4-chloro-benzyl chloride in 300 ml of dry toluene is added dropwise. After completion of the addition, the mixture is heated for 12 hours under reflux, then cooled, made acidic and extracted exhaustively with 3-N hydrochloric acid. The combined acid extracts are washed with vinegar and made strongly alkaline, the precipitated oil is extracted with ether, the ether extract is washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo. The residue is distilled in vacuum and gives 45.8 g of the desired intermediate in the form of a yellow viscous oil; kp. 153—154°/0.1 mm Hg.

b) ethyl- N-( 2- amino- 5- klorbenzyl)- pipecolinat 7,5 g ethyl-N-(2-nitro-5-klorbenzyl)-pipecolinat oppløses i 100 ml ethanol og hydreres ved værelsetemperatur og under atmosfærisk trykk over Raney-nikkel. Derved forbrukes 1670 ml hydrogen. Der efter fjernes katalysatoren ved filtrering og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet. Den som rest erholdte olje gir efter destillasjon 5,1 g av det ønskede mellomprodukt i form av en olje; kp. 154°/0,3 mm Hg. b) ethyl-N-(2-amino-5-chlorobenzyl)-pipecolinate 7.5 g of ethyl-N-(2-nitro-5-chlorobenzyl)-pipecolinate are dissolved in 100 ml of ethanol and hydrated at room temperature and under atmospheric pressure over Raney nickel. 1670 ml of hydrogen is thereby consumed. After that, the catalyst is removed by filtration and the filtrate is evaporated in vacuo to dryness. The oil obtained as a residue gives, after distillation, 5.1 g of the desired intermediate product in the form of an oil; kp. 154°/0.3 mm Hg.

c) 8- klor- 1, 2, 3, 11, 12, 12a- hexahyd. ro ( 4H, 6H ) pyrido [2,1-c] [ l, 4~\ benzodiazepin- 12- on c) 8-chloro-1, 2, 3, 11, 12, 12a-hexahyd. ro ( 4H, 6H ) pyrido [2,1-c] [ l, 4~\ benzodiazepine- 12- one

20,0 g ethyl-N-(2-amino-5-klorbenzyl)-pipecolinat oppvarmes sammen med 350 ml 3-n. saltsyre i 5 timer under tilbakeløp. Efter avkjølning innstilles oppløsningen alkalisk på pH 10 og ekstraheres derefter uttømmende med kloroform. De forente kloroformekstrakter vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og befries i vakuum for oppløsningsmidlet. Resten består av 16,32 g hvite krystaller, som kan omkrystalliseres fra ethanol; smp. 224—225°. 20.0 g of ethyl N-(2-amino-5-chlorobenzyl)-pipecolinate are heated together with 350 ml of 3-n. hydrochloric acid for 5 hours under reflux. After cooling, the solution is adjusted alkaline to pH 10 and then extracted exhaustively with chloroform. The combined chloroform extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and freed from the solvent in vacuo. The residue consists of 16.32 g of white crystals, which can be recrystallized from ethanol; m.p. 224-225°.

På analog måte kan også, ved å gå ut fra tilsvarende substituerte o-nitrobenzylhalogeni-der, de følgende forbindelser oppnåes: 8- methoxy-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H, 6H)pyrido[2,l-c][l,4]benzodiazepin-12-on; smp. 205—206°, 9-klor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro (4H,6H)pyrido[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-12-on; smp. 182—183°, 8,9-dimethyl-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H, 6H)pyrido[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-12-on; smp. 229—230°. d) 8- klor- l, 2, 3, ll, 12, 12a- hexahydro( 4H, 6H) pyrido[ 2, l-c] [ 1, 4] benzodiazepin. In an analogous manner, starting from correspondingly substituted o-nitrobenzyl halides, the following compounds can also be obtained: 8-methoxy-1,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2, 1-c][1,4]benzodiazepine-12-one; m.p. 205—206°, 9-chloro-1,2,3,11,12,12a-hexahydro (4H,6H)pyrido[2,1-c] [1,4]benzodiazepine-12-one; m.p. 182—183°, 8,9-dimethyl-1,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,1-c] [1,4]benzodiazepine-12-one; m.p. 229-230°. d) 8-chloro-1,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepine.

0,7 g lithiumaluminiumhydrid suspenderes i 30 ml tørr tetrahydrofuran. Derefter tilsettes under røring ved værelsetemperatur en oppløs-ning av 2 g 8-klor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H, 6H)pyrido[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-12-on i 100 ml tetrahydrofuran. Efter avslutning av tilsetningen oppvarmes blandingen 4 timer under til-bakeløp og overskytende lithiumaluminiumhydrid ødelegges ved tilsetning av eddikester. Opp-løsningsmidlene fjernes så i vakuum og resten behandles med rikelig 3-n. natriumhydroxyd. Blandingen ekstraheres med kloroform og ekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og befries i vakuum for oppløsningsmidlet. Resten krystalliserer spontant og omkrystallise-rer fra cyclohexan; smp. 125—126°. 0.7 g of lithium aluminum hydride is suspended in 30 ml of dry tetrahydrofuran. A solution of 2 g of 8-chloro-1,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,1-c] [1,4]benzodiazepine-12- is then added while stirring at room temperature on in 100 ml of tetrahydrofuran. After completion of the addition, the mixture is heated for 4 hours under reflux and excess lithium aluminum hydride is destroyed by the addition of acetic acid. The solvents are then removed in vacuo and the residue is treated with copious 3-n. sodium hydroxide. The mixture is extracted with chloroform and the extract is washed with water, dried over sodium sulphate and freed from the solvent in vacuo. The residue crystallizes spontaneously and recrystallises from cyclohexane; m.p. 125-126°.

Analogt til dette eksempel kan også de føl-gende forbindelser oppnåes: 9- methoxy-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro-(4H, 6H)pyridoL2,l-c] [l,4]benzodiazepin, smp. 104— 105°, Analogous to this example, the following compounds can also be obtained: 9-methoxy-1,2,3,11,12,12a-hexahydro-(4H,6H)pyridoL2,1-c] [1,4]benzodiazepine, m.p. 104— 105°,

9-klor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c] [l,4]benzodiazepin, smp. 131—132°, 9-chloro-1,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,1-c] [1,4]benzodiazepine, m.p. 131—132°,

8,9-dimethyl-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H, 6H)pyrido[2,l-c]'[l,4]benzodiazepin. 8,9-dimethyl-1,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,1-c]'[1,4]benzodiazepine.

e) 8- klor- ll- nitroso- l, 2, 3, 11, 12, 12a- hexahydro ( 4H, 6H) pyrido[ 2, 1 -c] [ 1, 4] benzodiazepin e) 8-chloro-ll-nitroso-l, 2, 3, 11, 12, 12a- hexahydro (4H, 6H) pyrido[ 2, 1-c] [ 1, 4] benzodiazepine

14,5 g 8-klor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H, 6H)pyrido[2,l-c] [1,4] benzodiazepin oppløses i en blanding av 44,8 ml konsentrert saltsyre og 106 ml vann. Blandingen avkjøles under omrø-ring til 15°. Derefter tilsettes i løpet av 10 mi- 14.5 g of 8-chloro-1,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H, 6H)pyrido[2,1-c] [1,4] benzodiazepine are dissolved in a mixture of 44.8 ml of concentrated hydrochloric acid and 106 ml of water. The mixture is cooled with stirring to 15°. Then, during 10 mi-

nutter en oppløsning av 8,4 g natriumnitrit i 30 ml vann. Reaksjonsblandingen røres ytterligere 2 timer ved samme temperatur og innstilles alkalisk med 2-n. natriumcarbonat. Reaksjonsblandingen ekstraheres med kloroform, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Resten krystalliserer ved avkjølning. Efter omkrystallisasjon fra hexan smelter materialet ved 104—105°. Hydroklorid, smp. 137—9° use a solution of 8.4 g of sodium nitrite in 30 ml of water. The reaction mixture is stirred for a further 2 hours at the same temperature and made alkaline with 2-n. sodium carbonate. The reaction mixture is extracted with chloroform, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The rest crystallizes on cooling. After recrystallization from hexane, the material melts at 104-105°. Hydrochloride, m.p. 137—9°

(fra ethanol-ether 1:1). (from ethanol-ether 1:1).

Eksempel 2. Example 2.

9- klor- ll- nitroso- l, 2, 3, ll, 12, 12a- hexahydro ( 4H, 6H) pyrido [ 2, 1 -c] [ 1,4] benzodiazepin 9- chloro- ll- nitroso- 1, 2, 3, ll, 12, 12a- hexahydro ( 4H, 6H) pyrido [ 2, 1 -c] [ 1,4] benzodiazepine

4,7 g 9-klor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H, 6H)pyrido [2,1-c] [l,4]benzodiazepin, fremstilt efter den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte, oppløses i en blanding av 11,6 ml konsentrert saltsyre og 32 cm3 vann. Blandingen avkjøles under røring til 10°, tilsettes så i løpet av 5 minutter en oppløsning av 2,8 g natriumnitrit i 10 ml vann. Reaksjonsblandingen røres ytterligere 1 time ved den samme temperatur og innstilles 4.7 g of 9-chloro-1,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido [2,1-c] [1,4]benzodiazepine, prepared according to the method described in example 1, dissolve in a mixture of 11.6 ml of concentrated hydrochloric acid and 32 cm3 of water. The mixture is cooled with stirring to 10°, then a solution of 2.8 g of sodium nitrite in 10 ml of water is added over the course of 5 minutes. The reaction mixture is stirred for a further 1 hour at the same temperature and set

alkalisk med 2-n. natriumcarbonat, ekstraheres derefter med kloroform, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Resten gir efter destillasjon 2,2 g av en gul olje; kp. 190—192°/0,1 mm Hg. alkaline with 2-n. sodium carbonate, then extracted with chloroform, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue gives, after distillation, 2.2 g of a yellow oil; kp. 190—192°/0.1 mm Hg.

Eksempel 3. Example 3.

9- methoxy- ll- nitroso- l , 2, 3, 11, 12, 12a- hexahydro- ( 4H, 6H) pyrido[ 2, 1 -c] [ 1, 4~] benzodiazepin 2,35 g 9-methoxy^l,2,3,11,12,12a-hexa-hydr o (4H,6H) pyrido [2,1 -c] [ 1,4] benzzodiaze-pin, smp. 104—105°, fremstilt ifølge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte, oppløses i en blanding av 2 ml konsentrert saltsyre og 4 ml vann. Oppløsningen avkjøles under røring til 10°, tilsettes så i løpet av 3 minutter en oppløsning av 0,7 g natriumnitrit i 2,5 ml vann. Reaksjonsblandingen røres .ytterligere en time ved den samme temperatur og innstilles alkalisk med 2-n. natriumcarbonat. Reaksjonsblandingen ekstraheres med kloroform, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Resten gir efter destillasjon 1,9 g av en gul olje, kp. 174 —175°/0,05 mm Hg. 9- methoxy- ll- nitroso-l , 2, 3, 11, 12, 12a- hexahydro-( 4H, 6H) pyrido[ 2, 1 -c] [ 1, 4~] benzodiazepine 2.35 g 9-methoxy^ 1,2,3,11,12,12a-hexa-hydr o (4H,6H) pyrido [2,1 -c] [ 1,4] benzodiazepine, m.p. 104-105°, prepared according to the method described in example 1, is dissolved in a mixture of 2 ml of concentrated hydrochloric acid and 4 ml of water. The solution is cooled with stirring to 10°, a solution of 0.7 g of sodium nitrite in 2.5 ml of water is then added over 3 minutes. The reaction mixture is stirred for a further hour at the same temperature and made alkaline with 2-n. sodium carbonate. The reaction mixture is extracted with chloroform, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue gives, after distillation, 1.9 g of a yellow oil, b.p. 174 —175°/0.05 mm Hg.

Eksempel 4. Example 4.

8, 9- dimethoxy- ll- nitroso- l , 2, 3, 11, 12, 12a- hexahydro ( 4H, 6H) pyrido[ 2, 1 -c] [ 1, 4] benzodiazepin 8, 9-dimethoxy-ll-nitroso-l, 2, 3, 11, 12, 12a-hexahydro (4H, 6H) pyrido[2, 1-c] [1, 4] benzodiazepine

a) ethyl- N- ( 4, 5- dimethoxy- 2- nitrobenzo' i/ l) - pipecolinat a) ethyl-N-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzo'i/l)-pipecolinate

4,5 dimethoxy-2-nitrobenzoesyre fremstilles ved oxydasjon av 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzal-dehyd. Derav oppløses 11,3 g 0,05 mol) i 250 ml benzol, og den dannede oppløsning tilsettes 0,1 mol thionylklorid. Blandingen oppvarmes 6 timer under tilbakeløp og konsentreres i vakuum til en sirupslignende rest. Resten opptas i 100 ml benzol og konsentreres igjen til en sirup, oppløses så i 300 ml toluol og tilsettes en blanding av 0,05 mol triethylamin og 0,05 mol ethylpipecolinat i 100 ml toluol ved værelsetemperatur. Blandingen 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoic acid is produced by oxidation of 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzaldehyde. 11.3 g (0.05 mol) of this is dissolved in 250 ml of benzene, and 0.1 mol of thionyl chloride is added to the resulting solution. The mixture is heated for 6 hours under reflux and concentrated in vacuo to a syrup-like residue. The residue is taken up in 100 ml of benzene and concentrated again to a syrup, then dissolved in 300 ml of toluene and a mixture of 0.05 mol of triethylamine and 0.05 mol of ethyl pipecolinate in 100 ml of toluene is added at room temperature. The mixture

oppvarmes 6 timer ved 80°, avkjøles og filtreres. Toluolfiltratet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og befries for oppløsningsmidlet i vakuum<1>. Den som rest erholdte olje krystalliserer ved avkjøling. Efter omkrystallisasjon fra en l:l-blanding av hexan og benzol smelter produktet yed 120°. heated for 6 hours at 80°, cooled and filtered. The toluene filtrate is washed with water, dried over sodium sulphate and freed from the solvent in vacuum<1>. The remaining oil crystallizes on cooling. After recrystallization from a 1:1 mixture of hexane and benzene, the product melts at 120°.

i in

b) 8, 9- dimethoxy- l , 2, 3, 11, 12, 12a- hexahydro ( 4H, 6H) pyrido[ 2, l- c'] [ 1,4] benzodiazepin-6, 12-^i dion b) 8, 9- dimethoxy-1 , 2, 3, 11, 12, 12a- hexahydro (4H, 6H) pyrido[ 2, l- c'] [ 1,4] benzodiazepine-6, 12-^i dione

4,5 g ethyl-N-(4,5-dimethoxy-2-nitroben-zoyl)-pipecolinat oppløses i 250 ml alkohol og hydreresived værelsetemperatur under atmosfærisk trykk over Raney-nikkel. Efter avslutning av hydrogenopptagelsen fjernes katalysatoren ved filtrering og filtratet konsentreres i vakuum. Resten a<y>ethyl-N-(4,5-dimethoxy-2-aminoben-zoyl)-pipecolinat suspenderes i en blanding av 40 ml 3-n. natriumhydroxyd og 25 ml alkohol. Blandingen oppvarmes 5 minutter over dampba-det, alkoholen fjernes i vakuum og resten tilsettes 150 ml 3-n. saltsyre. Blandingen står til henstand; i 48 timer, oppløsningen innstilles alkalisk méd natriumcarbonat-oppløsning, ekstraheres med kloroform og tørkes over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Resten krystalliserer. Efter omkrystallisasjon fra ethanol smelter produktet ved 255—256°. 4.5 g of ethyl N-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-pipecolinate are dissolved in 250 ml of alcohol and hydrogen is recovered at room temperature under atmospheric pressure over Raney nickel. After completion of the hydrogen uptake, the catalyst is removed by filtration and the filtrate is concentrated in a vacuum. The residue a<y>ethyl-N-(4,5-dimethoxy-2-aminobenzoyl)-pipecolinate is suspended in a mixture of 40 ml of 3-n. sodium hydroxide and 25 ml of alcohol. The mixture is heated for 5 minutes over a steam bath, the alcohol is removed in vacuo and the residue is added to 150 ml of 3-n. hydrochloric acid. The mixture is left to rest; for 48 hours, the solution is made alkaline with sodium carbonate solution, extracted with chloroform and dried over sodium sulfate. The solvent is removed in vacuo. The rest crystallizes. After recrystallization from ethanol, the product melts at 255-256°.

c) 8, 9- dimethoxy- l, 2, 3, ll, 12, 12a- hexahydro-( 4H, 6H) pyrido[ 2, l- c] [ 1, 4~] benzodiazepin 7 g 8,9-dimethoxy-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro (4H.6H) pyrido[2,l-'c] [l,4]benzodiazepin-6,12-dion oppløses i 500 ml tetrahydrofuran. Denne oppløsning tilsettes porsjonsvis 3 g lithiumalu-miniumhyidrid. Blandingen oppvarmes 8 timer under røring under tilbakeløp og konsentreres så i vakuum.'Resten avkjøles og. hydrolyser es med 3-n. natriumhydroxyd. Oppløsningen ekstraheres med kloroform og ekstraktet tørkes over natriumsulfat og filtreres. Efter konsentrasjon i vakuum krystalliserer resten. Ved omkrystallisasjon fra petrolether oppnår man en substans med smeltepunkt 116—117°. c) 8, 9- dimethoxy- 1, 2, 3, 11, 12, 12a- hexahydro-(4H, 6H) pyrido[ 2, 1-c] [ 1, 4~] benzodiazepine 7 g 8,9-dimethoxy- 1,2,3,11,12,12a-hexahydro (4H.6H)pyrido[2,1-'c] [1,4]benzodiazepine-6,12-dione is dissolved in 500 ml of tetrahydrofuran. 3 g of lithium aluminum hydride is added in portions to this solution. The mixture is heated for 8 hours with stirring under reflux and then concentrated in vacuo. The residue is cooled and. hydrolyze es with 3-n. sodium hydroxide. The solution is extracted with chloroform and the extract is dried over sodium sulphate and filtered. After concentration in vacuum, the residue crystallizes. By recrystallization from petroleum ether, a substance with a melting point of 116-117° is obtained.

d) 8, 9- dimethoxy- ll- nitroso- l, 2, 3, ll, 12, 12a-hexahydro( 4H, 6H) pyrido[ 2, l-c] [ 1, 4~] benzodiazepin d) 8, 9-dimethoxy-ll-nitroso-l, 2, 3, lll, 12, 12a-hexahydro(4H, 6H) pyrido[2, l-c] [1, 4~] benzodiazepine

\ \

2,62 g l8,9-dimethoxy-l,2,3,ll,12,12a'-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c] [1,4]benzodiazepin 2.62 g 18,9-dimethoxy-1,2,3,11,12,12a'-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,1-c] [1,4]benzodiazepine

oppløses i en blanding av 2 ml konsentrert saltsyre og 4 ml vann. Blandingen avkjøles under rø-ring til 10°j tilsettes så i løpet av 5 minutter en oppløsning 'av 0,7 g natriumnitrit i 2,5 ml vann. Reaksjonsblandingen røres ytterligere 1 time ved den samme ;temperatur og innstilles alkalisk med 2-n. natrium-carbonat. Reaksjonsblandingen ekstraheres med kloroform, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Resten krystalliserer ved avkjølning. Efter omkrystallisasjon fra jisopropanol smelter produktet ved 96—97°. Hydroklorid, smp. 193—4° (fra ethanol). dissolve in a mixture of 2 ml of concentrated hydrochloric acid and 4 ml of water. The mixture is cooled with stirring to 10°, then a solution of 0.7 g of sodium nitrite in 2.5 ml of water is added over the course of 5 minutes. The reaction mixture is stirred for a further 1 hour at the same temperature and made alkaline with 2-n. sodium carbonate. The reaction mixture is extracted with chloroform, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The rest crystallizes on cooling. After recrystallization from isopropanol, the product melts at 96-97°. Hydrochloride, m.p. 193-4° (from ethanol).

i in

Eksempel 5. Example 5.

8, 9- dimethyl- ll- nitroso- l , 2, 3, 11, 12, 12a- hexahydro ( 4H, 6H) pyrido [ 2, 1- c] [ 1, 41 benzodiazepin 3,5 g 8,9-dimethyl-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro (4H,6H)pyrido[2,l-c] [l,4]benzodiazepin, fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 4, opp-løses i en blanding av 3 ml konsentrert saltsyre og 6 ml vann og blandingen avkjøles under rø-ring til 10°. Derefter tilsettes i løpet av 5 minutter en oppløsning av 1,1 g natriumnitrit i 3,8 ml vann. Reaksjonsblandingen røres ytterligere 2 timer og ekstraheres efter tilsetning av 20 ml med kloroform, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Resten opp-løses i en oppløsning av natriumcarbonat og ekstraheres med kloroform, kloroformekstraktet tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Efter avkjølning og tilsetning av hexan krystalliserer forbindelsen. Ved omkrystallisasjon fra cyclohexan oppnår man en substans med smeltepunkt 62—63°. 8, 9-dimethyl-ll-nitroso-l, 2, 3, 11, 12, 12a- hexahydro (4H, 6H) pyrido [ 2, 1-c] [ 1, 41 benzodiazepine 3.5 g 8,9-dimethyl -1,2,3,11,12,12a-hexahydro (4H,6H)pyrido[2,1-c] [1,4]benzodiazepine, prepared according to the procedure in example 4, is dissolved in a mixture of 3 ml of concentrated hydrochloric acid and 6 ml of water and the mixture is cooled with stirring to 10°. A solution of 1.1 g of sodium nitrite in 3.8 ml of water is then added over 5 minutes. The reaction mixture is stirred for a further 2 hours and extracted after the addition of 20 ml with chloroform, dried over sodium sulphate, filtered and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in a solution of sodium carbonate and extracted with chloroform, the chloroform extract is dried over sodium sulphate, filtered and concentrated in vacuo. After cooling and adding hexane, the compound crystallizes. Recrystallization from cyclohexane yields a substance with a melting point of 62-63°.

Eksempel 6. Example 6.

8- methyl- ll- nitroso- l , 2, 3, 11, 12, 12a- hexahydro 8-methyl-ll-nitroso-l, 2, 3, 11, 12, 12a-hexahydro

( 4H, 6H) pyrido[ 2, 1- c] [ 1, 4] benzodiazepin (4H,6H)pyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepine

a) ethyl- N-( 5 methyl- 2- nitro- benzoyl)- pipecolinat a) ethyl-N-(5 methyl-2-nitro-benzoyl)-pipecolinate

8,5 g (0,05 mol) 5-methyl-2-nitrobenzoesyre oppløses i 300 ml benzol og den erholdte oppløs-ning tilsettes 9 g thionylklorid i 50 ml benzol. Blandingen oppvarmes 8 timer under tilbakeløp og konsentreres i vakuum til en sirupslignende rest. Resten opptas i 100 ml benzol og konsentreres igjen til en sirup, som oppløses i 200 ml tørr toluol. Derefter tilsettes 15,7 g ethylpipecolinat i 100 ml toluol. Blandingen oppvarmes 6 timer under tilbakeløp, avkjøles så og filtreres. Toluolfiltratet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og befris i vakuum for oppløsningsmidlet. 8.5 g (0.05 mol) of 5-methyl-2-nitrobenzoic acid are dissolved in 300 ml of benzene and the resulting solution is added to 9 g of thionyl chloride in 50 ml of benzene. The mixture is heated for 8 hours under reflux and concentrated in vacuo to a syrup-like residue. The residue is taken up in 100 ml of benzene and concentrated again to a syrup, which is dissolved in 200 ml of dry toluene. 15.7 g of ethyl pipecolinate in 100 ml of toluene are then added. The mixture is heated under reflux for 6 hours, then cooled and filtered. The toluene filtrate is washed with water, dried over sodium sulphate and freed from the solvent in a vacuum.

Resten gir efter destillasjon 10 g av en gul olje, kp. 190—191°/0,05 torr. After distillation, the residue yields 10 g of a yellow oil, b.p. 190—191°/0.05 torr.

b) 8- methyl- l, 2, 3, ll, 12, 12a- hexahydro( 4H, 6H) pyrido[ 2, l- c~\ [ l, 4] benzodiazepin- 6, 12- dion b) 8- methyl- l, 2, 3, ll, 12, 12a- hexahydro( 4H, 6H) pyrido[ 2, l- c~\ [ l, 4] benzodiazepine- 6, 12-dione

10 g ethyl-N-(5-methyl-2-nitrobenzoyl)-pipecolinat oppløses i 175 ml alkohol og hydreres ved værelsetemperatur og under atmosfærisk trykk over Raney-nikkel. Efter avslutning av hydrogenopptagelsen fjernes katalysatoren ved filtrering og filtratet konsentreres i vakuum. Resten gir efter destillasjon 6 g av en gul olje kp. 215—217°/0,2 torr (ubetydelig spaltning). Denne olje suspenderes i 100 ml 3-n. klorhydro-gensyre og står til henstand i 2 dager. Oppløs-ningen innstilles alkalisk med natriumhydroxyd-oppløsning, ekstraheres med kloroform, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet. Utbytte 3 g. Efter omkrystallisasjon fra isopro-panol smelter det ønskede materiale ved 242 10 g of ethyl N-(5-methyl-2-nitrobenzoyl)-pipecolinate are dissolved in 175 ml of alcohol and hydrated at room temperature and under atmospheric pressure over Raney nickel. After completion of the hydrogen uptake, the catalyst is removed by filtration and the filtrate is concentrated in a vacuum. After distillation, the residue gives 6 g of a yellow oil bp. 215—217°/0.2 torr (negligible cleavage). This oil is suspended in 100 ml of 3-n. hydrochloric acid and leave to stand for 2 days. The solution is made alkaline with sodium hydroxide solution, extracted with chloroform, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness. Yield 3 g. After recrystallization from isopropanol, the desired material melts at 242

—243°. c) 8- methyl- l, 2, 3, ll, 12, 12a- hexahydro( 4H, 6H) pyrido[ 2, l- c] [ 1, 4] benzodiazepin 10 g 8-methyl-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H, 6H)pyrido[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-6,12-dion oppløses i 1200 ml tetrahydrofuran, og denne oppløsning tilsettes porsjonsvis 5 g lithiumaluminiumhydrid. Blandingen holdes 11 timer under røring under tilbakeløp og konsentreres i vakuum. Resten avkjøles og hydrolyseres med 3-n. natriumhydroxyd. Oppløsningen ekstraheres med kloroform, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og filtreres. Efter konsentrering i vakuum krystalliserer resten. Ved omkrystallisasjon fra en 1:1 blanding av pentan/hexan oppnår man en substans med smeltepunkt 119 —120°. -243°. c) 8- methyl- l, 2, 3, ll, 12, 12a- hexahydro( 4H, 6H) pyrido[ 2, l- c] [ 1, 4] benzodiazepine 10 g 8-methyl-l,2,3, 11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,1-c] [1,4]benzodiazepine-6,12-dione is dissolved in 1200 ml of tetrahydrofuran, and 5 g of lithium aluminum hydride is added in portions to this solution. The mixture is kept under reflux for 11 hours with stirring and concentrated in vacuo. The residue is cooled and hydrolyzed with 3-n. sodium hydroxide. The solution is extracted with chloroform, washed with water, dried over sodium sulfate and filtered. After concentration in vacuo, the residue crystallizes. By recrystallization from a 1:1 mixture of pentane/hexane, a substance with a melting point of 119 - 120° is obtained.

d) . 8- methyl- ll- nitroso- l, 2, 3, ll, 12, 12a- hexahydro( 4H, 6H) pyrido[ 2, l- c] [ 1 ^ benzodiazepin d) . 8- methyl- ll- nitroso- l, 2, 3, ll, 12, 12a- hexahydro( 4H, 6H) pyrido[ 2, l- c] [ 1 ^ benzodiazepine

8,6 g 8-methyl-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H, 6H)pyrido[2,l-c] [1,4]benzodiazepin oppløses i en blanding av 5,8 ml konsentrert saltsyre og 16 ml vann. Blandingen avkjøles under røring til 10° og tilsettes så i løpet av 5 minutter en oppløsning av 2,8 g natriumnitrit i 10 ml vann. Reaksjonsblandingen røres ytterligere en time ved den samme temperatur og innstilles alkalisk med natriumcarbonat-oppløsning. Reaksjonsblandingen ekstraheres med kloroform, filtreres og befris i vakuum for oppløsningsmidlet. Resten gir efter destillasjon 5,8 g av en gul olje, kp. 172— 174°/0,2 torr. Oljen krystalliserer ved avkjølning og krystallene smelter ved 68—69°. Hydroklorid, smp. 204—5° (fra ethanol-ether 1:1) så vel som sulfat (hygroskopisk!) smp. 183—3° fra isopro-panol). 8.6 g of 8-methyl-1,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H, 6H)pyrido[2,1-c] [1,4]benzodiazepine are dissolved in a mixture of 5.8 ml of concentrated hydrochloric acid and 16 ml of water. The mixture is cooled with stirring to 10° and a solution of 2.8 g of sodium nitrite in 10 ml of water is then added over the course of 5 minutes. The reaction mixture is stirred for a further hour at the same temperature and made alkaline with sodium carbonate solution. The reaction mixture is extracted with chloroform, filtered and freed from the solvent in vacuo. The residue gives, after distillation, 5.8 g of a yellow oil, b.p. 172— 174°/0.2 torr. The oil crystallizes on cooling and the crystals melt at 68-69°. Hydrochloride, m.p. 204—5° (from ethanol-ether 1:1) as well as sulfate (hygroscopic!) m.p. 183—3° from isopropanol).

Eksempel 7. Example 7.

8, 9- methylendioxy- ll- nitroso- l, 2, 3, 11, 12, 12a-hexahydro( 4H, 6H) pyrido[ 2, l- c] [ l, 4] benzodiazepin 8, 9- methylenedioxy- ll- nitroso- l, 2, 3, 11, 12, 12a-hexahydro( 4H, 6H) pyrido[ 2, l- c] [ l, 4] benzodiazepine

2,3 g 8,9-methylendioxy-l,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c] [l,4]benzodiazepin fremstilt fra de anvendte utgangsmaterialer i overensstemmelse med trinn a-d av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, oppløses i en blanding av 4 ml konsentrert HC1 og 8 ml vann. Blandingen avkjøles til 10° ved røring; en oppløsning av 1,4 g NaN02i 5 ml vann tilsettes dråpevis i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen røres ved den samme temperatur i ytterligere iy2time, derefter gjøres den alkalisk ved å tilsette et overskudd av en oppløsning av Na^COg og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktene forenes og tørkes over Na2S04og filtreres. Opp-løsningsmidlet fjernes i vakuum. Resten krystalliserer efter avkjøling; efter omkrystallisering fra hexan smelter materialet ved 52—53°. 2.3 g of 8,9-methylenedioxy-1,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,1-c] [1,4]benzodiazepine prepared from the starting materials used in accordance with steps a-d of the method described in example 1, is dissolved in a mixture of 4 ml of concentrated HCl and 8 ml of water. The mixture is cooled to 10° by stirring; a solution of 1.4 g of NaN02 in 5 ml of water is added dropwise over 10 minutes. The reaction mixture is stirred at the same temperature for a further iy2h, then made alkaline by adding an excess of a solution of Na^COg and extracted with chloroform. The chloroform extracts are combined and dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvent is removed in vacuo. The rest crystallizes after cooling; after recrystallization from hexane, the material melts at 52-53°.

Eksempel 8. Example 8.

9- trifluormethyl- ll- nitroso- l, 2, 3, 11, 12, 12a-hexahydro( 4H, 6H) pyrido[ 2, l-c] [ 1, 4] benzodiazepin 0,9 g 9-trifluormethyl-l,2,3,11,12,12a-hexahydro (4H.6H) pyrido [2,1-c] [1,4] benzodiazepin, smp. 105—106°, fremstilt fra de anvendte utgangsmaterialer i overensstemmelse med trinn a-d av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, oppløses i en blanding av 1,5 ml konsentrert HC1 og 4 ml vann. Blandingen røres og avkjøles til 10° En oppløsning av 0,3 g NaN02i 2 ml vann tilsettes dråpevis i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen røres ved 10° i ytterligere en time, og innstilles derefter på pH 8—9 med en oppløsning av Na^CO-j og ekstraheres med kloroform. De kombinerte kloroformekstrakter tørkes over Na2-SOA, filtreres og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Resten knuses med pentan og avkjøles, hvorpå krystallisasjon inntrer. Omkrystallisasjon fra ether gir materialet med smp. 92—93°. 9- trifluoromethyl- ll- nitrosol- 1, 2, 3, 11, 12, 12a-hexahydro( 4H, 6H) pyrido[ 2, 1-c] [ 1, 4] benzodiazepine 0.9 g 9-trifluoromethyl- 1,2, 3,11,12,12a-hexahydro (4H.6H) pyrido [2,1-c] [1,4] benzodiazepine, m.p. 105-106°, prepared from the starting materials used in accordance with steps a-d of the method described in example 1, is dissolved in a mixture of 1.5 ml of concentrated HC1 and 4 ml of water. The mixture is stirred and cooled to 10°. A solution of 0.3 g of NaN0 2 in 2 ml of water is added dropwise over the course of 5 minutes. The reaction mixture is stirred at 10° for a further hour, and then adjusted to pH 8-9 with a solution of Na^CO-j and extracted with chloroform. The combined chloroform extracts are dried over Na2-SOA, filtered and the solvent removed in vacuo. The residue is crushed with pentane and cooled, after which crystallization occurs. Recrystallization from ether gives the material with m.p. 92-93°.

Claims

Process for the preparation of hitherto unknown, therapeutically active N-heterocyclic compounds of the general formula (I),

where R and R, independently of each other, mean hydrogen, a halogen atom, trifluoromethyl, a lower alkyl or a lower alkoxy group, and R and Rt together can be the methylenedioxy group. as well as their salts with inorganic and organic acids, characterized by nitrosating a compound of the general formula (II), where R and Rj have the above meaning, by reaction with a nitrite, preferably an alkali metal nitrite, in acidic medium and, if desired, transfers the bases in their salts.