NL8900368A - Werkwijze voor het encapsuleren van een actieve stof. - Google Patents

Description

Werkwijze voor het encapsuleren van een actieve stof.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het encapsuleren van een actieve stof. in een vetzuur of een vetzuurderivaat. Er bestaat grote behoefte aan het encapsuleren van allerlei actieve stoffen, zoals geuren smaakstoffen, geneesmiddelen, gezondheidsbevorderende middelen en dergelijke. Encapsulering wordt in het algemeen in hoofdzaak om twee redenen uitgevoerd. De eerste reden is het maskeren van de smaak van het produkt, waarbij het derhalve in principe gaat om door mens of dier in te nemen produkten, zoals geneesmiddelen of de gezondheidsbevorderende middelen. Men kan daarbij denken aan paracetamol, vitamines, aminozuren, lagere peptiden en dergelijke.

Door encapsulering wordt de smaak van de actieve stof afgeschermd, zodat het produkt gemakkelijker geaccepteerd wordt. Met name voor kinder- of diergeneesmiddelen kan dit van groot belang zijn.

De tweede reden voor encapsulering is het beschermen van de actieve stof tegen voortijdige afgifte. Hierbij kan men een tweetal varianten onderscheiden, nl. die situaties waarbij het er om gaat dat de actieve stof gedurende een langere tijd op gecontroleerde wijze afgegeven wordt (slow release), en die situaties, waarbij het er om gaat dat de actieve stof op een specifiek moment afgegeven wordt. Bij deze laatste situaties kan men bijvoorbeeld denken aan stoffen die aan herkauwers gegeven worden en waarvan het van belang is dat deze niet in de rumen vrijkomen maar pas later in het spijsverteringsstelsel. Dit kunnen bijvoorbeeld stoffen zijn die door de condities in de rumen voortijdig afgebroken of gedesactiveerd worden.

Voor het encapsuleren van actieve stoffen zijn talrijke methoden beschreven in de literatuur. Het doel van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van een specifieke, zeer eenvoudige methode voor het encapsuleren van actieve stoffen, welke methode leidt tot bijzonder goede resultaten.

De uitvinding heeft derhalve betrekking op een werkwijze voor het encapsuleren van een actieve stof, welke volgens de uitvinding omvat het bereiden van een dispersie van de actieve stof in een gesmolten vetzuur of vetzuurderivaat en het versproeien van de dispersie in een gasstroom welke een temperatuur heeft die gelegen is beneden het smeltpunt van de gesmolten vetzuur of vetzuurderivaat, gevolgd door het afscheiden van de gevormde deeltjesvormige geëncapsuleerde actieve stof.

Verrassenderwijs is gebleken dat men op deze wijze een zeer goede bescherming krijgt van de actieve stof, hoewel uiteraard door de gevolgde methode een deel van de actieve stof nog aan het oppervlak van de deeltjes aanwezig is. Als dit om enigerlei reden een bezwaar is, kan men aansluitend de gevormde deeltjes in een roterende schotel besproeien met gesmolten vetzuur of vetzuurderivaat. Deze methode is op zich in de literatuur bekend en kan enigszins vergeleken worden met de voor kunstmest bekende pangranulatiemethode.

Het versproeien van de dispersie in de gasstroom kan op een op zich bekende wijze gebeuren onder toepassing van een hydraulische sproeier of een tweefasesproeier.

De deskundige op het gebied van versproeien van vloeistoffen of dispersies kan aan de hand van enkele routineproeven vaststellen welke sproeier geschikt is. Als gebruik wordt gemaakt van een tweefasensproeier wordt de temperatuur van het gas dat aan de sproeier toegevoerd wordt bij voorkeur zo ingesteld dat geen verstopping van de sproeier optreedt.

De dispersie wordt versproeid in een gasstroom die een temperatuur heeft gelegen beneden het smeltpunt van het vetzuur of vetzuurderivaat. De belangrijkste reden voor deze temperatuur is gelegen in het feit dat anders de deeltjes niet of nauwelijks vast worden, met als gevolg dat gevaar bestaat voor agglomeratie van afzonderlijke deeltjes. Een zekere mate van agglomeratie kan getolereerd worden, maar te veel agglomeratie kan leiden tot verstopping en brokvorming in de verdere verwerking, hetgeen ongewenst is.

De gasstroom kan zowel in gelijk- als in tegenstroom gevoerd worden met de dispersie. Gezien het feit dat er sprake moet zijn van afkoeling past men derhalve bij voorkeur geen stilstaand gas toe, omdat dit op den duur een te hoge temperatuur zal krijgen. De keus voor tegenstroom of gelijkstroom, alsmede de superficiële gassnelheid hangt in hoofdzaak af van de feitelijke procescondities. Van belang is namelijk dat de gevormde geëncapsuleerde deeltjes niet door de gasstroom meegesleept worden.

De werkwijze volgens de uitvinding wordt uitgevoerd met gesmolten vetzuur of vetzuurderivaat, waaronder allerlei derivaten van vetzuur te verstaan zijn, zoals metaalzouten, esters, waaronder mono-, di- en/of triglyceri-den, maar ook esters met 1, 2 of 4 en hoger-waardige alcoholen. Met name heeft het de voorkeur om vetzuren als zodanig of triglyceriden toe te passen, welke bij voorkeur een smeltpunt hebben gelegen tussen 30 en 120°C. Meer in het bijzonder kan het smeltpunt gelegen zijn tussen 40 en 100°C, omdat bij deze temperaturen de meest optimale uitvoering van de werkwijze verkregen wordt.

De vetzuurcomponent is in principe vrij te kiezen, waarbij echter rekening gehouden moet worden met het gewenste smeltpunt. De voorkeur wordt gegeven aan vetzuurcomponenten gebaseerd op verzadigde vetzuren met liefst 12-22 koolstofatomen. Daarbij kan men denken aan stearinezuur, palmitinezuur, myristinezuur, laurinezuur en beheenzuur. Bij gebruik van onverzadigde vetzuren is het echter wel van belang dat het gehalte aan laag smeltende vetzuren zodanig gekozen wordt dat geen problemen optreden met een te laag smeltpunt. Hierdoor past men bij voorkeur meer dan 50% verzadigde vetzuurcomponenten toe.

De actieve component die men volgens de uitvinding toe kan passen is bij voorkeur een geneesmiddel, bijvoorbeeld voor menselijke of dierlijke toepassing, danwel een reuk-of smaakstof. Opgemerkt wordt in dit verband dat de actieve component liefst niet of in hoofdzaak niet bestaat uit koperzouten.

Bijzonder geschikte geneesmiddelen of die volgens de uitvinding toegepast kunnen worden als actieve component zijn 5-acetyl-salicylzuur of paracetamol. Bij encapsulering van deze stoffen krijgt men een bijzonder goed resultaat. Andere stoffen die men bijvoorbeeld kan toepassen zijn vitamines, aminozuren, of lagere peptiden.

Een ander toepassingsgebied van de uitvinding betreft de encapsulering van reuk- en smaakstoffen. Met name in reinigingsmiddelen, zoals droge schuurpoeders, maar ook in wasmiddelen is het van belang dat de geurstof gedurende lange tijd zijn werking blijft behouden, zodat ook nadat de verpakking reeds lang geopend is, toch nog de geurstof langzaam en gedoseerd vrijkomt. Afhankelijk van de aard van de toepassing kan men de deeltjesgrootte van de door versproeien verkregen deeltjes geëncapsuleerde vaste stof instellen. In het algemeen is het mogelijk, afhankelijk van de sproeicondities te variëren tussen 10 ym en 2 mm. Bij toepassing van de geëncapsuleerde deeltjes in een siroop, waarbij de actieve stof een geneesmiddel is, kiest men bij voorkeur zo klein mogelijke deeltjes, omdat deze zich goed laten dispergeren. Geschikte deeltjesgrootten liggen daarbij tussen 10 en 50 urn. Bij toepassing voor diervoeding, bijvoorbeeld gemengd in droogvoer kan de deeltjesgrootte liggen tussen 1/10 en 2 mm.

De hoeveelheid actieve stof die men in het algemeen opneemt in de geëncapsuleerde deeltjes is bij voorkeur zo groot mogelijk. Aangezien echter de dispergering van vaste stof in gesmolten vetzuur of vetzuurderivaat gelimiteerd is door de viscositeit van de te versproeien dispersie, zal de hoeveelheid op te nemen actieve stof in het algemeen daardoor beperkt worden. Gebleken is dat in het algemeen de gehaltes aan geëncapsuleerde actieve stof in de deeltjes zal kunnen liggen tussen 1 en 45 gew.%, meer in het bijzonder tussen 5 en 25 gew.%. Opgemerkt wordt in dit verband nog dat het in bepaalde gevallen wenselijk kan zijn een bevochtigingsmiddel, zoals een oppervlakte actieve stof op te nemen in de dispersie, waardoor de dispergeerbaarheid van de actieve stof in het gesmolten vetzuur of vetzuurderivaat verbeterd kan worden. Daarmee verkrijgt men dan een verbeterde verdeling van de actieve stof over de geëncapsuleerde deeltjes.

De aard van het bevochtigingsmiddel hangt uiteraard af van de gekozen componenten. In het algemeen zal het hierbij echter gaan om een oppervlakte actieve stof.

De uitvinding wordt nu toegelicht aan de hand van enkele voorbeelden, welke dienen ter toelichting en welke niet bedoeld zijn om de uitvinding te beperken. Voorbeelden 1-4

Uitgaande van de in tabel 1 opgenomen grondstoffen zijn een aantal encapsulatie-proeven uitgevoerd volgens de uitvinding. De verkregen produkten werden vervolgens in vitro geëvalueerd op hun afgifte-patroon.

TABEL 1

Een produkt met 20% 5-ASA werd bereid door stearine te smelten bij 80°C, waarna gedurende een periode van 45 min. 5-ASA werd toegevoegd. Na homogenisatie met een turbineroerder verkreeg men 9 kg suspensie. Deze suspensie werd versproeid in een 1 meter hoge sproeitoren. De sproeierdruk bedroeg 3 bar, terwijl de sproeier opening 2,55 mm was.

Een deel van het aldus verkregen produkt werd vervolgens bekleed met resp. tallow, stearine en glycerol-monostearaat. Het 5-ASA-gehalte van deze produkten was 16%.

Van de verkregen produkten werd de zeefreactie met een deeltjesgrootte van 1000-1400 ym gebruikt.

De in vitro dissolutie testen werden uitgevoerd volgens de "paddle" methode (USP XXI), met sinkcondities (10 x Cmax < Cs). De concentratie vrijgegeven 5-ASA werd spectrofotometrisch bepaald bij 300 of 332 nm. Als media werden gesimuleerd maagsap pH 1,2 (USP XXI) zonder pepsine en gesimuleerd darmsap pH 6,8 en pH 7,5 (USP XXI) zonder pancreatine gebruikt.

In fig. 1 worden de vrijgave profielen voor de gesproeide produkten weergegeven. In de figuren 2, 3 en 4 worden de vrijgave profielen gegeven van de verschillende beklede gesproeide produkten.

Uit de proeven blijkt, dat men met de methode volgens de uitvinding een goed vrijgave profiel kan verkrijgen.

Voorbeeld 5 35 delen methionine werd gesuspendeerd in 65 delen gesmolten, gehydrogeneerde tallow bij een temperatuur van 65-70°C. De aldus verkregen suspensie werd in een sproeitoren versproeid bij een sproeitemperatuur van 65 tot 70°C en een druk van 250.103 Pa. De temperatuur onder in de sproeikolom bedroeg 25°C. De gemiddelde deeltjesgrootte van de deeltjes bedroeg + 0,4 mm. Een monster van 7,5 g van dit produkt werd gebracht in 400 ml van een waterige fosfaat-bicarbonaat bufferoplossing met pH = 6,8 bij een temperatuur van 37,5°C en werd gedurende 6 uur geroerd, teneinde condities in de pens na te bootsen. Vervolgens werd 90 ml van de oplossing getitreerd op opgelóst methionine. Hieruit bleek, dat ongeveer 60% van de methionine in de bufferoplossing was overgegaan.

Het restant van de voorgevormde deeltjes uit de sproeitoren werd vervolgens in een pan met een snel roterende warme bodemplaat (diameter 30 cm en temperatuur 50°C) gebracht en besproeid met 10 gew.% van bovengenoemde gesmolten, gehydrogeneerde talk. De sproeitijd bedroeg 40 seconden en het materiaal werd na 20 sec. uitgegoten. Opnieuw werd 7,5 g van het nu omhulde materiaal in 400 ml buffer gebracht en geroerd, en vervolgens getitreerd in opgeloste methionine. Nu bleek dat na 6 uur slechts 15% van de aanwezige methionine was opgelost.

Voorbeeld 6

Volgens de techniek beschreven in voorbeeld 5 werden 25 delen methionine met 75 delen volledig gehydrogeneerde sojaolie versproeid. Nu bedroeg de gemiddelde deeltjesgrootte 0,6 mm. Van deze voorgevormde deeltjes bleek na 6 uur 45% van de methionine in de bufferoplossing te zijn overgegaan. Het restant werd in de pan met roterende bodemplaat gebracht en besproeid met 20% gesmolten gehydrogeneerde sojaolie. Sproeitijd 2 minuten, temperatuur van de bodemplaat 60°C. Nu bleek van het aldus omhulde voedings-toevoegsel slechts 5% van de aanwezige methionine opgelost te zijn na roeren gedurende 6 uur.

Voorbeeld 7

Volgens de techniek beshreven in voorbeeld 5 werden 35 gew.delen van een Vitamine A preparaat (10^ IE/g) gemengd en versproeid met 65 gew.delen van een volledig gehydrogeneerde soja-olie {sproeitemperatuur 65-70°Cf 5 sproeidruk 2,4 x 10 Pa). De deeltjesgrootte van het enigszins plakkerige materiaal bedroeg gemiddeld 0,4 mm. Vervolgens werd dit materiaal in een pan met snel roterende bodemplaat (temperatuur 60°C) besproeid met 20% gesmolten, gehydrogeneerde soja-olie; sproeitijd 2 min. Er werd een tegen inwerking van de omgeving stabiel Vitamine A preparaat verkregen.

xl-024

Claims (11)

1. Werkwijze voor het encapsuleren van een actieve stof omvattende het bereiden van een dispersie van de actieve stof in gesmolten vetzuur of vetzuurderivaat en het versproeien van de dispersie in een gasstroom met een temperatuur die gelegen is beneden het smeltpunt van het gesmolten vetzuur of.vetzuurderivaat, gevolgd door het afscheiden van de deeltjesvormige geëncapsuleer-de actieve stof.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de actieve component dierlijke of humane geneesmiddelen, of reuk- en smaakstoffen omvat.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de actieve component niet alleen, of in hoofdzaak niet alleen bestaat uit koperzouten.

4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de actieve component 5-acetyl-salicylzuur of paracetamol is.

5. Werkwijze volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat de actieve component gekozen is uit aminozuren, vitamines en lagere peptiden.

6. Werkwijze volgens conclusies 1-5, met het kenmerk, dat men de geëncapsuleerde actieve stof aansluitend besproeid met gesmolten vetzuur of vetzuurderivaat.

7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat men het besproeien uitvoert op een roterende schotel.

8. Werkwijze volgens conclusies 1-7, met het kenmerk, dat men vetzuur of vetzuuresters toepast.

9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men triglyceriden toepast.

10. Werkwijze volgens conclusies 1-9, met het kenmerk, dat men vetzuur of vetzuurderivaten toepast waarvan de vetzuurcomponent voor tenminste 50% bestaat uit verzadigde vetzuren met 12-22 koolstofatomen.

11. Werkwijze volgens conclusies 1-10, met het kenmerk, dat het vetzuur of vetzuurderivaat een smeltpunt van 30-120°, bij voorkeur 40-100°C heeft.