NL8120018A

NL8120018A - Moroxydinefenoxy-isobutyraten, en deze stoffen bevattende geneesmiddelen.

Info

Publication number: NL8120018A
Application number: NL8120018A
Authority: NL
Original assignee: Moreau Pierre D
Priority date: 1980-02-11
Filing date: 1981-02-05
Publication date: 1982-01-04
Also published as: WO1981002295A1; GB2080809A; DK449881A; GB2080809B; JPS57500285A; CH651032A5; SE8105929L; IT1135410B; IT8119652A0; US4372954A

Description

812 ΰ Ο Ί 8 *

Lx 5890

Moroxydinefenoxy-isobutyraten, en deze stoffen bevattende geneesmiddelen.

De uitvinding beeft betrekking op nieuwe zouten van fenoxy-isoboterzuren. De farmakologische eigenschappen van fenoxy-isoboterzuren zijn bekend, en in het bijzonder die van p-chloor-fenoxy-isoboterzuur (clofibrinezuur) of van het homoloog daarvan 5 4-(4»-chloorbenzóyl)-;-fenoxy-isoboterzuur. Deze zuren (en de derivaten daarvan) zijn van belang door de werking ervan op het onderdrukken van de cholesterolvorming met een aanmerkelijke vermindering van de cholesterolvoorraad in het organisme, en op het onderdrukken van abnormaal grote gehalten in het bloed van urinezuur 10 en van fibrinogeen, alsmede door de aderverkalking en samenklontering van bloedplaatjes onderdrukkende werking ervan.

Bij de gangbare doses, en in het bijzonder bij zieken met een lage bloedeiwitspiegel, bestaat de mogelijkheid van het optreden van spierkrampen met toeneming van de S603? en de CPK.

15 Voorts zijn immuno-allergische voorvallen opgemerkt, zoals bloedingen, huidaandoeningen, tekort aan witte bloedlichaampjes, alsmede gevallen van galstenen, in het bijzonder tengevolge van 4-(^,-chloorbenzoyl)-fenoxy-isoboterzuur. Dit geldt voor alle nu bekende clofibraten en homologen daarvan, zoals aluminiumclofi-20 braat, hydroxyaluminiumclofibraat, magnesiumclofibraat, ethyl-ester van clofibrinezuur, isopropylester van 4-(4'-chloorbenzoyl) -fenoxy-isoboterzuur e.d. Andere derivaten, zoals bijvoorbeeld metformineclofibraat, hebben een zeer sterke bloedsuikerverminde-rende uitwerking, hetgeen de bruikbaarheid van dit zout aanmerke-25 lijk beperkt.

De uitvinding beoogt nieuwe derivaten van fenoxy-isoboterzuren te verschaffen, die werkzamer zijn, zodat daardoor geringere doses nodig zijn, en die derhalve ook geen ongewenste neveneffekten zullen veroorzaken.

30 De uitvinding beoogt nieuwe zouten van fenoxy-isoboter zuren te verschaffen, die worden gevormd door moroxydinefenoxy-isobutyraten met de volgende algemene formule I:

E-/0 V°—C —'C00(-> < 2 2 N-C-HH-C

£h3 > ch2— ch2 hh3 ® ^ 8 1-2 0 0 18 _ - 2 - .. * waarin: •R een chlooratoom of een groep

K' —<^(^) ^—CO

' en R’ een chlooratoom voorstellen.

5 Moroxydine of (os -morfoline-α-iminoraethyleen)-guani dine is een bekend virusbestrijdingsmiddel, dat, in samenwerking volgens de uitvinding met clofibrine- of ^-(V-chloorbenzoyl)-fenoxy-isoboterzuur, op verrassende wijze de bloedvetzuur-onderdrukkende werking van de laatstgenoemde stof bevordert, en aan de 10 verkregen nieuwe zouten opmerkzame eigenschappen verleent wat betreft het voorkomen en het behandelen van aderverkalkingsver-schijnselen en kransslagaderaandoeningen, alsmede voor de behandeling van bloedstollingen in oppervlakkige en diepe aderen.

Volgens de uitvinding wordt het moroxydinezout bereid 15 door stoichiometrische hoeveelheden van clofibrinezuur of ^-(4·-chloorbenzoyl)-£enoxy-isoboterzuur en van moroxydine met elkaar te laten reageren, waarna het verkregen zout door kristallisatie wordt afgescheiden.

Daar de moroxydinebase moeilijk hanteerbaar en in de 20 handel niet verkrijgbaar is, verdient het de voorkeur uit te gaan van een moroxydinezout, zoals bijvoorbeeld moroxydine-hydrochlo-ride.

- Volgens een gunstige uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding, wordt aan een clofibraat of aan een 25 chloorbenzoyl)-fenoxy-isobutyraat een equimoleculaire hoeveelheid moroxydinezout in ‘een geschikt oplosmiddel toegevoegd.

Volgens een andere gunstige uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding wordt aan een fenoxy-isoboterzuurop-lossing een equimoleculaire hoeveelheid moroxydinebase toegevoegd, 30 die door overgang over ionenuitwisselingsharsen is verkregen.

De aanvrager heeft tot zijn grote verrassing vastgesteld, dat het moroxydineclofibraat een dihydraat vormt, dat beneden ongeveer 30 °C slecht in water oplosbaar is. Dit produkt kan derhalve gemakkelijk worden bereid door het mengen van equimoleculaire 35 hoeveelheden van een warme waterige oplossing van een moroxydinezout met de volgende samenstelling: 8120018 , * a - 3 -

CH—CH^ NH

0 N—C—NH—C

v ch2— c&f Nnh3 + ; A- * en een warme waterige oplossing van een clofibrinezuurzont met de volgende samenstelling; /P=\ ?h3 . . ‘ +

Cl-( ( ) )— 0 -C-COO , B + ; fcH3 * „ > + . .

5-waarin A en B een anion resp. een kation voorstellen, dxe zoda- « ·|· nig zijn gekozen, dat bet daaruit gevormde zout A -B zeer goed in water van minder dan 30 °C oplosbaar is, terwijl het kristal-lijne moroxydineclofibraat-dihydraat van het reaatiemidden wordt afgescheiden.

10 Volgens een gunstige uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding wordt het moroxydineclofibraat-dihydraat gedroogd om een watervrij zout te verkrijgen.

Volgens nog een andere gunstige uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding wordt het anion A uitgekozen uit 2- + 15 de groep, die Cl , Br , NO, , en SO^ omvat, en het kation B uit + + ^ de groep, die Ha , K , NH^* en organische ammen omvat.

De uitvinding beoogt verder geneesmiddelen te verschaffen, die worden gevormd door moroxydinefenoxy-isobutyraten volgens de uitvinding of die deze stof bevatten.

20 In bepaalde bijzondere gevallen is het gewenst het stoi- chiometrische evenwicht tussen de bestanddelen van deze geneesmiddelen te verstoren om een geneesmiddel te verkrijgen, waarvan de verhouding tussen de beide bestanddelen niet meer 1:1 is, doch, in tegendeel, een geneesmiddel, waarin een van de bestanddelen in 25 overmaat ten opzichte van het andere aanwezig is. Wanneer men bijvoorbeeld de vetzuuronderdrukkende werking van het geneesmiddel wenst te vergroten, is het nodig het gehalte aan fenoxy-isoboter-zuur te vergroten.

De uitvinding beoogt derhalve eveneens een geneesmiddel 30 te verschaffen, die fenoxy-isoboterzuur (PBA) en’moroxydine (MOR) in molverhoudingen bevatten, die 0,10 : 1..1 i-0,10 bedragen.

8120018 r * - h -

Volgens een gunstige uitvoeringsvorm van de uitvinding is de overmaat aan fenoxy-isoboterzuur aanwezig in de vorm van een farmaceutisch verenigbaar mineraal en/of organisch zout·

Volgens nog een andere gunstige uitvoeringsvorm van de 5 uitvinding wordt de moroxydine-overmaat door zoutvorming door mir del van chloorwaterstof- en/of sulfaat- en/of fosfaat- en/of carbonaat- en/of broomwaterstof- en/of nitraationeifi verwijderd* Behalve de voorafgaande kenmerken omvat de uitvinding nog andere kenmerken, die uit de onderstaande beschrijving volgen. i 10 Het spreekt echter vanzelf, dat deze voorbeelden van toepassing, alsmede het verslag van farmakologische proefnemingen, slechts bij wijze van voorbeeld zijn gegeven, en geen enkele beperking van de uitvinding inhouden.

BEREIDINGSVOORBEELDEN.

15 A. Evenwichtige zouten.

Bereiding van moroxydineclofibraat.

1) ^30 g clofibrinezuur werd in 800 ml water .van 70 °C met 80 g natriumhydroxyde opgelost. Deze oplossing werd vervolgens aan een wgrme waterige oplossing (ongeveer 70 °C) van *H4 g mo- 20 roxydine^hydrochloride in 800 ml water toegevoegd. Het verkregen mengsel werd gedurende een zekere tijd geroerd, en daarna gedurende 2..¼ h op 5 °C afgekoeld. Het moroxydineclofibraat (in de vorm van het gekristalliseerde dihydraat) werd door filtreren afgescheiden, vervolgens viermaal met 300 ral ijswater gewassen, gedurende 25 12 h bij de omgevingstemperatuur gedroogd, en daarna bij 80 °C gedroogd tot een vast gewicht was bereikt. De opbrengst aan verkregen watervrij product was, 6,Ml· g (8*l· % opbrengst), en smolt bij ongeveer 216 °C.

Analyse C H Cl N 0 50 theoretisch ^9,8 % 6,27 % 9,19 % 18,1 % 16,8 % gevonden % 6,17 $ 9,^3 % 18,2 $ 16,6 %

Het NaCl-gehalte was minder dan 0,1 %, 2) Kaliumclofibraat werd in ethanol opgelost; aan deze oplossing werd in equimoleculaire verhouding 35 een ethanoloplossing van moroxydine-hydrochloride toegevoegd; de gevormde KCl-neerslag werd door filtreren verwijderd; de ethanol werd uitgedampt; en het moroxydineclofibraat werd in isopropanol gekristal- 8 1 2 ü 0 1 8 - 5 - w , -- ♦ « liseerd.

B. Bereiding_Tan_produkten,_waarvan_de_bestanddelen_niet_stoichi-ometrisehe verhouding_aanwezig zijn.

1) Be£eidingsvoorbeeld_van ketjarodukt jnet een verhouding^.

5 Gewenste verhouding : PBA/MOR = 1:4 (mg/d) (mg/tabl.) clofibrine-ion 1200 150 moroxydine-ion 4 000 500 5 200 650 10 Voorschrift:.

8 tabletten per dag

Samenstelling (g) moroxydineclofibraat 1:1 (bereid volgens voorbeeld 1 ) 270 15 moroxydine-hydrochloride 462 tarwezetmeel 100 magnesiumstearaat 6

Bereiding:

Een korrelvormig produkt werd bereid door het moroxydi-20 neclofibraat, het moroxydine-hydrochloride en het tarwezetmeel te mengen, en het mengsel te korrelen door het op te nemen in een pasta van 25 g zetmeel en 100 ml water. Het aldus verkregen gekorrelde produkt werd gedroogd, waarna het magnesiumstearaat aan het droge produkt werd toegevoegd, waarna het verkregen mengsel 25 tot 1 000 tabletten werd geperst.

2) Voorbeeld B

Gewenste verhouding : PBA/MOR = 10 : 1 (mg/d) (mg/tabl.) clofibrine-ion 2 600 650 30 moroxydine-ion 200 50 2 800 700

Voorschrift ï 4 tabletten per dag 8120018 r * - 6 -

Samenstelling; (g) moroxydineclofibraat 1 : 1 - .

(bereid vólgens voorbeeldt!) 113 clofibrinezuur .- . 589 5 tarwezetmeel 100 magnesiumstearaat 6

Bereiding:

Deze bereiding gpschiedde op dezelfde wijze als in voorbeeld 1 voor 1 000 tabletten.

10 VERSLAG VAN FARMACOLOGISCHE PROEFNEMINGEN.

Elke in de volgende .tabellen vermelde uitkomst komt overeen met een gemiddelde over 15 dieren. De proeven werden uitgevoerd met mannelijke ratten van het ras AP Hah.EOPS VISTAS met een gewicht van ongeveer 2,50 N.

15 De uitkomsten, die met ratten, die met een produkt vol gens de uitvinding, d.w.z. moroxydineclofibraat, waxen behandeld, werden steeds vergeleken met die, die door alleen clofibraat en alleen moroxydine waren verkregen.

De toediening van het produkt werd oraal uitgevoerd, 20 waarbij de toegediende hoeveelheid 35 mg/d bedroeg.

«. * * -t * _ _________ ·· I - , - i ” ' -i- :.............. .......

, . ' I-- \ j i t— rg ; I “ r» co in O S )η \h\ - 1 P m m m in .« Λ. I Hl . ' J>l o o _no O O--S- f' I '.Bi · *1 n *.'i - I g H· · « -8 · 5 S . R S " ! N-—-T——----—TT- - 3 OJ "9* ïï S ® £? ΓΊ i' JHfNj N « ^ w * - .1- . · ^ M - . - _________ — j-

.- . I

I . 1 g <· S '5 'SR s ®» S. | Ί .' · | “ H - η η W - . H ! - · -------- . ·. Hl Q ·' * I · S^;ri M m. .«t . 1 j';' .£ + m « n P* . " « Pi . i · ga··____:___—--— * Γ ·: . -o · · ' ) .. · · S £§ ' · . ; ·

. ω ” vo O oj · ίη r3 ' *n . . I

fi ‘-I'd - * j- . o n . O I

;: I, _AI______ ."j·-

<-H fc4 0> 54 I

g ft '1 -¾ r. ® rl O L ‘t rt- ; • ill T. * * * « * » · .!· E-t O O O ___‘ · TT- I ! - Λ · ^ i '

·. g!. - g n ^ * o « ^ I

.-·; O co cn « i- ,u> r· / | .

. > S ¥ ' ' · · j — - - ; “ . ; s

' g / 7 h|h Sp coH •“‘h’ · I

• $ / V g> !l II II II ; .

Ί - |' / & ·· . ; o / .*0. I · *d . &

..1 3 / s ^'S

·* n3 / · >. O 3 ö ö rf/ ' « U g;· ω. 3 I/· ·.. · δ ω .¾ 5 ij ·.

af . di c +» „ Π «i - ; * / bDWPcf _ _ ™.*- 10 j . / 5 ,¾¾¾. s ’ ti· s · | / § ^ lx'· ^ d i I d ω a o g / ho’, Ti ® e ^ g ' / o !4 o' 'h . ,5 : .

' / ft > (¾ | w [ g I Pion/no · · · . · ' r:; ’' ' . ...........r i . · · ____ i ( |-- - .......i--1-1-1—:-1 !' . i -c a s a a »-' s a ij HO . o O .O O O o O . i P . · d 0) a) . · W) .

8 -T1· U5 ω σ\ O JN Q · CA rH r-t CA »N 00 l.

A CN ιΗ CN CN H CS r-i id,__L_:________| . ' · i f ' ·* ή .11 ‘i i't ·Ι····: g a ·· U? CO o · · · CN O CN 2' . .. · SH · s. _ s s , s .a -a. a ! | « ; „ ïï S3 P 8 P s in' -ï o' O O 0,0 : ·

W

_______________ ‘ I .

3·· ' . ' .· ÖfH ...

S frj in cri lo cg S.hScN cn cn m-cN rn cn

, .H ' -3^ · o' o' o' · o' o' . o. .o I

I B S ►. · ___ ''.· | m.................:-^— ·~ «I S'rt. . i·"' '. ; I'j. s p t --p. .“1 . . p 1 !.

«s , 3 a s s s .. s ; ; s·: s · . :· - •Éi jg o ,______^___ ë j ï !:

W 0 O ιλ r\j f"v r- I

I- · § o , S . n CN .· vn \o , in in o? h . Q £ . g; . £ . , ! · ! -d -üH H ' . ** · ’ 4 .

I , ---:--i--P-τη—--- ' '

Dj* ' ti j 1 *h|h -Sr «H ' Hl'» ! · i . : !·. · £ ' $ η II 1) II ·· j I / »rl ' * : ai .../.. , , ". ! •til ti ' ‘ : - 0) / £ ! ..

H / Ö d ·( <o o. · <d I > <D M ; • 'til .0) >d d C d •r\ I o ti · o o ! . ., . e / μ ίο d ω <b , <g / P4 d Μ H ,H , I . faO b£>, -P rö cö / d iH: o / .h o p c ·= . = · = -Η . ω /, d , Jd > o -H \ je d ' / ω . '<-» cö <ti ,1 pi *h ƒ +» *ri .r) >s, r d >r) ; , • /O Η O , >ί X '· r° f \ j ti · <D d O ' · . ;d K · ...

I » ^ <30 «d ,0 d · · «HO

. 1 % / o d o · d o o d ; %, / d . o d \ o q H o i i· \ / P4 > Ph «h . · · - o s i | V .

;.. 8 1 2 0 0 1 8 *' .· -9- V··..

; i , * « i Ê ' cm m N . O· J3? I S « ^ ^ ΓΠ . , S · o Q o__o__° .

; —& --- ———p- , I ' =! m · ’ co 00 O £ : * a S - n 3 ! _"_'__|___- ‘

8 ‘ I

| 3 ê . ^ · ! v*1 a ö a s ω ï *3**3 . o o o O 0- ‘ · JQ f» ' u,____________ ... ! ! fd S> » 1.' . Ί . ö o i 3 ,η ' vd ω ' ·*· ' 5* ·. Ώ ; • ::¾¾ en co η γμ γί » · «h ·. <· ·· .·* 7 • " ’ · M r-t O H r< · H > ·____. ; "s'. v " : 5 11 p ' s p e s ; 5 S3 o o o o o ^ H .C * i , H —------ M C - ! · {=} 0)

O J

• M *3- U3 -«3· CO Q

:' 3 * « 00 O m ; Γ- ^ . , 8¾.... m fN ro tN . CN ' ' S | __£j\___;__·___ : S § « $

> pq H S fH

.; n w .s g d -:-----: ! w cm cn O m ! '

“ ’ ^ ¾ O 03 ^ CN · · . I

6 Tl _r o O H

i “ ~Π~ *P ^H· 1 ’ 5 ? . ij .jj ! · | / | · · ’ ·· SH coh* nhr · ··'*· ’i .8 / s it ii ii ] ! * / g d | * * ra / > fl) fj

rd / 0) rd O

»d / ft C M : ; . >d / rara© ! . i .h / bo bo I' C2/CÜ t /ra o ra ^d ‘ * " .. / o h o >; , ' / d © d. * o / - rd bo rd ; O .

!· · /0 M o, d o · iT^r · / > PH · CQ 1 ... -K . -J—^-———*-J .

! " '\ 81 2 0 0 1 8 i ^ “ i * ------ .. V * * * · t ' - 10- _ ____- .........- ! .t‘ -------— ;r—7 ©Fgo I· ' * ' - ' ® Ί 'Ί . ° · I . · S . 3 S S I .

ί · S _______________________ i · i · ^ ë ' cn CO ΓΠ σ% ! ί Ui O in , m . co ί · · . j o - - · *· * .

i sr. 3- ua . (N in o · i . uv vo ld m isi > ' _ ___ί · 1 i I ·---:--- . . · · .

' jf ' fM CN N* · £ I

; o o . (N ui uo . , α · Π r-i r·. ΚΩ (S' UO "β· j *ST NT ί α - ö: e « · · r d ë * » ..

^10,1 .o m m ·.£>·. t. ···.'.'

-j , j «o» CS . O

*£ .* Λ. .

’ v .3 in, o in ,σ> · co 3 .ή r% tn m · m · · • ' . -p ’ · · ; ω ·----------------------- -1-.1.1 ·> ————— rr j ί ü ·» ' · ’ „ · 1 · ..···,. 1 ’ ! ’·. , ^ I -· vo tn ' in · : ' ! · - O xf O CV j <D Ai · «* ‘ ^ *· \ · ; ti · (V ' cn ‘ ‘in’ · rn £[·· . Ώ . im fn n· , W . . , j.

! 3 I ' i τη ö -·--*""" ! ««—* £» o ; · _ t.

, ' « H S

• . · ό \ en i—i co <H m •H Q · m - * * · · f ^ r-( . T Ή <N .

§ in ]«.·.·<? m n ë i-J--------------1·--- · ! ! g 9, ΓΤ ..··. i · . .

, ' *, h «o ·· Ί ‘ ! ·- ί · : * > ai ij : ·! 9 o o% co 1 o I *,. .'?.· · ( . ·

··.*.. H 3 d r- o m 1 · tN. , ;· I

§ rn l ’ I Μ o ω O -5Γ·· nj Π- m ,· w s o - SL · ! i cq «ο I · , . \J cl* 4» IN I * - I· Sl!s · ! .;·.· ί 0 o.· - +-— | | ! S ^ ·° · " ·.·.,· · · · 1 r .

.¾ : i | - ..!<. ! >. 'aj · vo I Γ4 rJ i rv) ·*»--· JÖ) J2 ..6 CO I CO.. .. TT.. 1 .. IN -

! . · · ·. ω h m " ·- I · I

• ρω o- ol nO Nr * ; ί · ® « Λ * m I n NP -q· i . . 1: · j ». i I · . ' i . . ---L--J—{_—J—1~i. .. ί- ..

! · 00' · i ' S bo . ' - hp bo · ; i ' 3 t 4 - « r .

^ p | jS ' j. ' '· 8 1 20 0 1 8 1:,1¾ | S ' ' - . 3 W « H ,Q ! >: P4 nd ü S i - 11 -

De produkten volgens de uitvinding hebben zeer belangwekkende eigenschappen, waardoor deze zich blijken te onderscheiden van dofibraat en moroxydine alleen wat betreft de uitwerking ervan.

5 De duidelijkste effekten zijn het onderdrukken van bloed- plaatjesstolling en de vermindering van het fibrinogeengehalte{ deze uitwerking wordt zowel bij ratten met een normaal vethoudend dieet als bij ratten met een vetrijk dieet alsmede bij konijnen gevonden. (Hoewel de beste uitkomsten worden verkregen met een . 10 produkt met de stoichiometrische verhouding 1/1, kan het in bepaalde pathololische gevallen gunstig zijn een onevenwichtig pro-. dukt te gebruiken).

VERGI3TTIGHEID « LDe/. intraveneus (gemiddelde van 25 muizen) bedroeg yj 15 380 mg/kg. Het produkt is derhalve niet vergiftig.

Uit de voorafgaande beschrijving volgt, dat ongeacht de aard van de toepassing of toediening de derivaten van fenoxy-isoboterzuur vele voordelen hebben boven de bekende derivaten, zoals in het bijzonder een grotere werkzaamheid, de afwezigheid van 20 neveneffekten en de volledige afwezigheid van vergiftige en bloed-suiker verminderende werkingen.

Zoals uit het voorgaande volgt is de uitvinding niet beperkt tot de uitvieriger beschreven uitvoerings- en toepassings-voorbeelden, doch omvat de uitvinding ook alle wijzigingen daar-25 van, die voor de deskundige voor de hand liggen, zonder daarbij de omvang van de uitvinding te overschrijden. 1 8120018

Claims

1· Moroxydinefenoxy-isobutyraten, met het kenmerk, dat deze aan de onderstaande algemene formule I voldoen: ' —.OH, '^CH„——CH„. NH NH , H—0 (O )-0- C—000' ^ 0χ ^N— C— NH—0 (X) V—/ CH, , CHg-CHg ' ^H3® , 9 - waarin: .· 3. een chlooratoom of een groep »-<Q> en R’ een chlooratoom voorstelt.

2· Fenoxy-isobutyraat volgens conclusie 1, met het ken-me.rk, dat het wordt gevormd door moroxydineclofibraat met de 10 onderstaande formule I1: /7=s\_ ?H3 (-) n/CH~CH2VH_F_NH-|H (I'} iH3 XCH—CH^ ΝΗ3·Θ t

3· Fenoxy-isobutyraat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het wordt gevormd door moroxydine-4-(V-chloorbenzoyl) -fenoxy-isobutyraten met de. volgende formule IM: "CH, pti __nu ‘WH ^ W · vy £H ^ CHg-CHg NH3.0 k. Werkwijze voor het bereiden van morydinefenoxy-isobuty-raten, met het kenmerk, dat men equimoleculaire hoeveelheden van een fenoxy-isoboterzuur en van moroxydine met elkaar laat reageren, en dat het verkregen zout met de algemene formule I af-20 scheidt.

3· Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat ^ ’ equimoleculaire hoeveelheden van een warme waterige oplossing van een moroxydinezout met de volgende samenstelling: 8120018 - 13 - " /CH2—CH2^ NH ySR o N— c—HH—C ^CHg—ΰηζ' 'nh^ + , k~ mengt met een warme waterige oplossing van een zout van clofibri-nezuur met de volgende samenstelling: ch3 ,^°-C-C00" ; B+ ch3 5 waarin A” en B+ een anion reep. een kation voorstellen, die zoda-nig zijn gekozen, dat het daaruit gevormde zout A -B beneden 30 °C goed in water oplosbaar is, terwijl het gekristalliseerde rao-roxydineclofibraat-dihydraat uit het reactiemidden wordt afgescheiden.

6. Werkwijze volgens conclusie 5» met het kenmerk, dat 10 het moroxydineclofibraat-dihydraat wordt gedroogd om een watervrij zout te verkrijgen.

7· Werkwijze volgens conclusie 5i met het kenmerk, dat het anion A~ wordt gekozen uit de groep, die Cl**, Br”, NO_“ en SO^ omvat, en dat het kation B wordt gekozen uit de groep, die 13 Na+, K+, NH^+ en organische aminen omvat.

8. Werkwijze volgens conclusie met het kenmerk, dat een moroxydinezout wordt gevoegd bij een zout van fenoxy-isoboter-zuur in een geschikt oplosmiddel, en dat het verkregen raoroxydine-fenoxy-isobutyraat wordt afgescheiden. S0 9· Werkwijze volgens conclusie met het kenmerk, dat het fenoxy-isoboterzuur in reactie wordt gebracht met de raoroxy-dinebase, die door doorgang over een ionenuitwisselaar is verkregen.

10. Geneesmiddel, gevormd door of bestaande uit moroxydine-2$ fenoxy-isobutyraten volgens een van de conclusies 1..3·

11. Geneesmiddel, bevattende fenoxyisoboterzuur en moroxydine in molverhoudingen van 0,10: 1..1 : 0,10

12. Geneesmiddel volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat de fenoxyisoboterzuurovermaat de vorm heeft van een farmaceutisch 30 verenigbaar mineraal zout.

13· Geneesmiddel volgenw conclusie 11, met het kenmerk, dat de moroxydine-overmaat door middel van hydrochloride-, sulfaat- \ fosfaat-, carbonaat, hydrobromide- en/of nitraationen in zout is om-\ gezet· 8120018