NL8005609A - Derivaten van oxayohimbaancarbonzuur, de bereiding hiervan en de toepassing van deze derivaten in genees- middelen. - Google Patents

Description

»v ·.

-1- 21505/Vk/mv *

Aanvrager: Syntheiabo, Parijs, Frankrijk.

Korte aanduiding: Derivaten van oxayohimbaancarbonzuur, de bereiding hiervan en de toepassing van deze derivaten in geneesmiddelen .

5

De uitvinding heeft betrekking op derivaten van oxayohimbaancarbonzuur. De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en op geneesmiddelen waarin deze derivaten als actieve component zijn toegepast. Verder heeft de uitvinding 10 ook betrekking op de zure additiezouten van deze derivaten met farmaceutisch acceptabele zuren.

De derivaten van oxayohimbaancarbonzuur volgens de uitvinding worden hierdoor gekenmerkt, dat ze overeenkomen met formule 1, aangegeven op het formuleblad, waarin 15 een waterstofatoom is, een alkoxycarbonylradicaal met 1-4 koolstofatomen, een fenoxycarbonylradicaal waarvan de fenylgroep een halogeenatoom of een nitrogroep kan bevatten, een acylradicaal met 1-4 koolstofatomen, of een alkoxycarbonylalkyl-radicaal waarbij zowel de alkoxygroep als de alkylgroep 1-4 koolstofatomen hebben, -0 R0 is een hydroxyradicaal, een OMe-radicaal waarbij Me een lm alkaliraetaal of aardalkalimetaal is, een alkoxyradicaal met 1-4 koolstofatomen dat recht of vertakt is, een cycloalkylalkoxyradicaal waarbij de cycloalkylgroep 3-6 koolstofatomen heeft en de alkoxygroep 1-4 kool-stofatomen, een cyeloalkoxyradicaal met 3-6 koolstofatomen,een arainora- 25 dicaal, een alkylaminoradicaal met 1-4 koolstofatomen, een dialkylamino-radicaal waarbij de alkylgroep 1-4 koolstofatomen heeft of een cyclo-alkylaminoradicaal met 3-6 koolstofatomen , met uitzondering van de verbindingen waarbij is waterstof en is CH^O of OH.

3*1 De zure additiezouten van de verbindingen met formule 1 op basis van farmaceutisch acceptabele zuren, zijn ook verbindingen die begrepen moeten worden binnen het kader van de uitvinding. Ter bereiding van de bovenvermelde derivaten wordt uitgegaan van raubasine of ajmalicine waarbij is H en R? is OCH^.

Λ f» '

Als uitgangsstof kan men ook een kvaternaire base gebruiken die pseudo-aromatisch is zoals serpentine en deze stof reduceren door katalytische hydrogenering of door een reactie met een alkalimetaal-boorhydride tot een tetrawaterstofverbinding.

ο π n r « A .0 -2- 21505/Vk/mv

De verbindingen die bij voorkeur worden toegepast volgens de uitvinding zijn die stoffen waarbij een alkoxycarbonylradicaal is of een alkoxycarbonylalkylradicaal.

De derivaten volgens de uitvinding worden bij voorkeur als 5 volgt bereid.

Het zuur met formule 1 (R^ is H en R£ is OH) wordt bereid door uit te gaan van raubasine (R^ is H en R£ is CH^O) door verzepen.

Men kan de esters met formule 1 verkrijgen volgens bekende werkwijzen met name door directe verestering van het zuur, door een reactie tussen 10 het zuurchloride en alkohol R2H of een van de alkalische basen, of door trans-verstering van raubasine.

Men krijgt verbindingen met formule 1, door uit te gaan van het zuur met formule 1, waarbij R^ is H en Rj is OH of van een van de functionele derivaten door amidificering volgens bekende wijzen.

15 De verbindingen met formule 1, met een radicaal dat niet gelijk is aan waterstof kan worden verkregen door uit te gaan van verbindingen met formule 1, waarin R^ is waterstof door een reactie uit te voeren van de verbinding met een alkoxycarbonylhalogenide of alkoxy-carbonylalkylhalogenide-, hetgeen betekent dat men het anion vormt van 20 raubasine door bijvoorbeeld het oplossen van de base in dimethylformamide en de reactie hierop van natriumhydride waarna men de verbinding R^X (waarbij X is Cl of Br) toevoegt. De reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van 0r20 °C.

De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de 25 volgende voorbeelden, waarbij de IR- en NMR-spectra de structuren bevestigden van de verkregen verbindingen.

Voorbeeld I

lrethoxycarbonylmethyl-16,17-didehydro-19a-methyloxayohim-baan-16-methylcarboxylaat, overeenkomend met formule 1, waarbij R^s 20 CH2C00CH2CH3 en R2 is CH30.

Aan 6 g raubasine (ajmalicine) opgelost in 100 ml droge dimethylformamide werd 1,8 g natriumhydride toegevoegd onder roeren en onder argon. Na 50 minuten voegde men binnen 10 minuten toe 3,7 ml 25 chloorethylacetaat met behulp van een broomampul onder roeren onder argon en bij een temperatuur van ongeveer 10 °C. Na 20 minuten werd een neerslag gevormd waarna men 500 ml water toevoegde en het neerslag affiltreerde.

Het neerslag werd opgelost in 200 ml methyleenchloride, gewas- 80 0 5 60 § -3- 21505/Vk/mv * . c sen met water, gedroogd over natriumsulfaat en ingedampt tot droog.

Het verkregen product werd herkristallïseerd uit methanol en had een smeltpunt van 203 °C. De optische rotatie 116,6 (c-1 in CHC13).

5 Andere verbindingen volgens de uitvinding zijn vermeld in de volgende tabel waarbij een werkwijze is toegepast volgens voorbeeld I.

Hierbij zijn verbindingen verkregen met formule 1, waarbij de betekenis van R^ en R2 2ijn aangegeven in de tabel.

lö ____ ~ I j " 1 1 — 1 1 mu m ' ' , verbin- R. R? vorm smelt- “)?5 ding punt ^ p (°C) 1 COCH^ CH3O HC1 276 -176,8 0 (cs0,2 in pyridine:CH^0H=1: 15 2 C00CH3 CH30 HC1 228 -155,4 ° (c-0,3 in CHC13) 3 COOCgHg CH30 HC1 260 - --- 4 C00C3H7 CH30 HC1 251 -155 ° (c=0,6 in CHC13:CH30H=1:1) 5 formule 2 CH30 HCl 279 -145 ° (c=0,2 in CHC13:CH30H=!:1) 6 CH2C00C2HcCH30 base 203 -116,6 0 ·c=1 in CHC13) 2Q 7 H :C4H9° HCl 300 -9,5 ° (c=0,3 in CÏ^OH) 8 H ;nïïc2h5 HCl 267-268 -28,7 ° (c=1,7 in Cï^OH) 9 C00CH3 ÏNHCgHg base 168-169 -192,7 ° (c=0,7 in C^OH) ---!--1-J___ 25 30 , ...

De verbindingen volgens de uitvinding werden ook onderworpen aan farmacologische proefnemingen.

De toxiciteit van de verbindingen werd bepaald door intra- peritoneale toedier.ing aan muizen. De DL^-waarde varieerde van 300 tot 1000 mE/kg.

35

De verbindingen zijn ook onderworpen aan een hypobare anoxy-test. Hiertoe werden muizen van de soort CD1 gehouden in een at mosfeer die verarmd was aan zuurstof door een partiële verlaagde druk te bewerkstelligen van 190 mg kwik, hetgeen overeenkomt met een atmosfeer van -4- 21505/Vk/mv 5,25% zuurstof.

De overlevingstijd van deze dieren werd genoteerd. Deze tijd wordt verbeterd met behulp van middelen die in staat zijn om de opname van zuurstof via het weefsel te bevorderen met name de zuurstof 5 die wordt opgenomen via de hersenen. De onderzochte verbindingen wer,den toegediend in meerdere doseringen, hetgeen intraperitoneaal kon plaats hebben op een tijdstip 10 minuten voordat het experiment werd uitgevoerd.

De procentuele verbeteringen van de overlevingstijd ten opzichte van de waarden die verkregen zijn met vergelijkende dieren zijn berekend. De 10 gemiddelde actieve dosering (DAM), hetgeen een dosering is die de over-levingstijd met 100% verbetert,’werd grafisch bepaald. De DAM-waarde van de verbindingen volgens de uitvinding varieert van 10-60 mg/kg bij intra-peritoneale(i.p.) toediening.

De farmacologische onderzoekingen van de verbindingen volgens 15 de uitvinding geeft aan dat deze actief zijn bij de hypobare anoxy-experi-menten bij muizen terwijl de verbindingen slechts weinig toxisch zijn.

De verbindingen volgens de uitvinding hebben een anti-anoxy (het opheffen van zuurstofgebrek) werking en kunnen worden gebruikt voor therapeutische doeleinden voor het behandelen van problemen met 20 betrekking tot het slapen, met name voor het bestrijden van problemen die samenhangen met beschadigingen van de hersenen en bij sclerose cerebrale bij het ouder worden, evenals voor het behandelen van klachten die samenhangen met craniale trauma en het behandelen van depressieve toestanden.

Zodoende heeft de uitvinding eveneens betrekking op far-25 maceutische samenstellingen die de bovenvermelde verbindingen met formule 1 of de zouten hiervan bevatten als actieve stoffen samen met hulpstoffen die het middel geschikt maken voor toediening met name orale of paren-terale toediening. De dagelijkse dosering kan liggen tussen 10 en 200 mg.

30 -conclusies- 80 0 5 50 9

Claims (7)

1. Derivaten van oxayohimbaancarbonzuur, met het kenmerk, dat deze overeenkomen met formule ï, aangegeven op het formuleblad, waarbij 5 Rj een waterstofatoom is, een alkoxycarbonylradicaal met 1-4 koolstofatomen, een fenoxycarbonylradicaal waarvan de fenylgroep een halogeenatoom of een nitrogroep kan bevatten, een acylradicaal met 1-4 koolstofatomen, of een alkoxycarbonylalkyl-radicaal waarbij zowel de alkoxygroep als de alkylgroep 1-4 koolstofatomen hebben, 10 is een bydroxyradicaal, een OMe-radicaal waarbij Me een alkalimetaal of aardalkalimetaal is, een alkoxyradicaal met 1-4 koolstofatomen dat recht of vertakt is, een cycloalkylalkoxyradicaal waarbij de cycloalkylgroep 3-6 koolstofatomen heeft en de alkoxygroep 1-4 koolstof atomen, een cyelealkoxyradicaal met 3-6 koelstofatomen,een aminora-15 dicaal, een alkylaminoradieaal met 1-4 koolstofatomen, een dialkylamino-radicaal waarbij de alkylgroep 1-4 koolstofatomen heeft of een eyclo-alkylaminoradieaal met 3-6 koolstofatomen , met uitzondering van de verbindingen waarbij is waterstof en R£ is CH^O of OH.

2. Additiezouten van de verbinding met formule 1, verkregen met behulp van therapeutisch acceptabele zuren.

3. Derivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat een alkoxycarbonyl of alkoxycarbonylalkylradicaal is.

4. Derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit 25 1-methoxycarbonyl-16,17-didehydro-19a“methyloxayohimbaan-16-methylcarbo-xylaat is.

5. Werkwijze voor de -bereiding voor de verbindingen met formule 1, met het kenmerk, dat men het zuur met formule 1, waarbij is H en i?2 is OH bereidt door uit te gaan van raubasine (R^ is H en R^ 30 is CH^O) door verzepen en daarna de esters met formule 1 volgens bekende werkwijzen bereidt door de directe verestering van het zuur, waarbij een reactie wordt bewerkstelligd tussen het zuurchloride en de alkohol R2H of met een alkaliraetaalzout, of door trans-verestering van raubasine, en men de amides met formule 1 bereidt door uit fce_g;aan Yan het zuur met 55 formule 1, waarbij R^ is H en R9 is OH of van een van de functionele derivaten hiervan door amidificatie op bekende wijze en men de verbindingen met formule 1 bereidt,waarbij een radicaal niet gelijk is aan waterstof door uit te gaan van de verbindingen 1, waarbij is water- ön nun o -6- 21505/Vk/mv stof en een reactie wordt bewerkstelligd van de verbinding met een haloge-nide R^X waarbij men het anion van raubasine bereidt door bijvoorbeeld de base op te lossen in dimethylformamide door de inwerking van natrium-hydride waarbij men vervolgens de verbinding toevoegt met formule R^X 5. waarbij X is Cl of Br.

6. Geneesmiddel,met het kenmerk, dat men de actieve verbinding zoals beschreven in conclusie 1-4 mengt met hiertoe geschikte hulpstoffen.

10 Eindhoven, september, 1980 80 0 5 50 9