NL1029763C2 - Bereiding van gesubstitueerde chinazolinen. - Google Patents

Description

*

Bereiding van gesubstitueerde chinazolinen ACHTERGROND VAN DE UITVINDING 5

GEBIED VAN DE UITVINDING

Deze uitvinding betreft materialen en werkwijze voor het bereiden van onomkeerbare remmers van tyrosinekinases, 10 en meer in het bijzonder, materialen en werkwijzen voor bereiden van 4, 6,7-trigesubstitueerde chinazolinen, zoals N-[4-(3-chloor-4-fluor-fenylamino)-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamide. Deze verbindingen zijn toepasbaar voor het behandelen van kanker, restenose, 15 atherosclerose, endometriose en psoriasis.

BESPREKING

Bepaalde gesubstitueerde chinazolinen (zie Formule 1 20 hieronder) zijn getoond onomkeerbaar een familie van tyro-sinekinase epidermalegroeifactorreceptoren (erbBl, erbB2, erbB3 en erbB4) te remmen. Zie gemeenschappelijk verleende Amerikaanse octrooischriften nrs. 6.127.374, 6.153.617, 6.344.455 en 6.344.459, welke hierin door verwijzing in 25 hun geheel voor alle doeleinden worden opgenomen. Deze receptoren zijn geïmpliceerd bij ziekten verbonden met ongewenste celproliferatie, waaronder kanker, restenose, atherosclerose, endometriose en psoriasis. Dit suggereert dat onomkeerbare remmers van tyrosinekinases nuttig zullen 30 blijken bij het behandelen van kanker en andere ziekten verbonden met ongewenste celproliferatie. Inderdaad geven recente onderzoeken dat N-[4-(3-chloor-4-fluor-fenyl-amino)-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamide en structureel verwante verbindingen mogelijk krach-35 tige antikankermiddelen zijn. Zie, b.v. Amerikaans o c-trooischrift nr. 6.344.455.

1029763 2 Eén benadering om verbindingen met Formule 1 te maken is gebaseerd op WO 01/62743, welke een een-pot synthese van (3-chloor-4-fluor-fenyl)-[7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)- 6-aminochinazolin-4-yl]-amine beschrij'ft. Dit diamine kan 5 in reactie worden gebracht met een geschikt acyleringsmid-del (b.v. een geactiveerd acrylzuurderivaat) om een gewenst 6-acryloylamino-4-anilino-7-(oxy, sulfanyl of ami-no)-chinazoline te geven. Eén moeilijkheid met deze benadering is echter het potentieel voor ongewenste acryloyle-10 ring van het 4-anilinodeel, hetgeen opbrengsten van de gewenste verbinding zou verlagen en de zuiveringswerkwijze compliceren. Derhalve zijn andere werkwijzen noodzakelijk om verbindingen met Formule 1 te bereiden.

15 SAMENVATTING VAN DE UITVINDING

De onderhavige uitvinding verschaft werkwijzen en materialen voor het bereiden van verbindingen met Formule 1. De geclaimde werkwijzen passen beschermingsstrategieën toe 20 die ongewenste nevenreactie van het anilinodeel minimaliseren, waardoor opbrengsten worden verbeterd en zuivering van gewenste producten, waaronder hun farmaceutisch aanvaardbare zouten en esters, vereenvoudigd. De geclaimde werkwijzen zijn bijzonder nuttig voor het bereiden van N-25 [4-{3-chloor-4-fluor-fenylamino)-7-(3-morfolin-4-yl-prop- oxy)-chinazólin-6-yl]-acrylamide dat een onomkeerbare ty-rosinekinaseremmer is.

Derhalve verschaft één aspect van de onderhavige uitvinding een werkwijze voor het maken van een verbinding 30 met Formule I, R4 ίίχ"Ν R5*— .

i’ i>2 JL >N. /x ·

35 I! I

R’ i 1029763 3 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide of prodrug daarvan. In formule 1: zijn R1, R2 en R3 onafhankelijk waterstof, halogeen, '5 N02, CN, CF3, Ci-6alkyl, Ci-6halogeenalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3_8cycloalkyl, G3_8heterocyclyl, carboxy, Ci-6alkoxycarbonyl, Ci-ealkylcarbamoyl, aryl- (CH2)m, he-teroaryl- (CH2)m, heterocyclyl- (CH2)n, (CH2)mC02R8, (CH2)mS(0)nR8, (CH2)mS02NR8R9, OR8, SR8, (CH2)bNR8R9,·' 10 (CH2)mN (O) R8R9, (CH2)mP(0) (OR8) (OR9) , (CHLOOR8, (CH2)mC02R8, (CH2)mC(0)NR8R9, (CH2)raC (O) NR8S02R8, .

(CH2)mCNR8S02R9, (CH2)mC(0)NR80R9, (CH2) mS (O) nR8 of (CH2)jnS02NRBR9, waarbij aryl-(CH2)m fenylalkyl of gesubstitueerd fenylalkyl met één tot drie ringsubstituen-15 ten die onafhankelijk N02, CN, CF3, Ci-6alkyl-NH, (C1-6- alkyl)2N. of monocyclisch heteroaryl zijn, en elke Ci-6alkyl eventueel is gesubstitueerd met OH, NH2 of -N(A)B, omvat; zijn R4 en R6 onafhankelijk waterstof, hydroxy, halo-20 geen, C^alkyl, Ci_4alkoxy, C1_4alkylanu.no, Ci_4alkyl- diamino, Ci-^alkylthio, Ci-<alkylsulfinyl, Ci-^alkylsul-fonyl, Ci_4alkylcarbonyl, Ci-^alkylcarbamoyl, dicarba-moyl, carbamyl, Ci-^alkoxycarbonyl, cyano, nitro of trifluormethyl; 25 is R5 fenyl, pyridyl, furyl, thiazolyl, imidazolyl of thienyl, elk eventueel met één of twee substituenten die onafhankelijk halogeen, Ci_6alkyl, Ci_6alkoxy, hydroxy, amino, cyano, Ci-6alkyl~NH of (Ci-6alkyl)2N zijn; is W SR7, OR7 of NHR7; en 30 is Z waterstof, halogeen, Ca_6alkyl, C3_ecycloalkyl, Ci_ 6alkoxy, C3-8cycloalkoxy, nitro Ci-6halogeenalkyl, hydroxy, Ci-6acyloxy, NH2, Ca-ealkyl-ΝΗ, (Ci-6alkyl)2N, C3-ecycloalkyl-NH, (C3-ecycloalkyl) 2N, hydroxymethyl, Ci-6alkylcarbonyl, cyano, azido, Ci-ethioalkyl, C!-6sulfi-35 nylalkyl, Ci-6Sulfonylalkyl, C3-ethiocycloalkyl, C3_e- sulfinylcycloalkyl, C3_Bsulfonylcyclöalkyl, mercapto, Ci-6alkoxycarbonyl, C3-ecycloalkoxycarbonyl, C2-4alke- 1029763 4 nyl, Cfl-ecycloalkenyl of C2~4alkynyl, met dien verstande dat als Z monovalent is, R5 afwezig is; waarbij R7 waterstof, Ci_6alkyl, piperidin-l-yl-(CH2)mf piperazin-l-yl-(CH2).m, 4-Ci-6alkyl-piperazin-l-yl- 5 (CH2) nu pyridinyl-(CH2)ra, imidazolyl-(CH2)m/ imidazol- 1-yl- (CH2)n, morfolin-4-yl-(CH2)mf thiomorfolin-4-yl-(CH2) m, hexahydroazepin-l-yl-(CH2)n is, waarbij elke Ci-6-alkyl eventueel een of meer substituenten omvat die OH, NH2 of -N(A)B zijn; 10 zijn R8 en R9 onafhankelijk waterstof, Ci-6alkyl, Ci- 6halogeenalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, arylalkyl, cy-cloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl of heteroa-rylalkyl; zijn A en B onafhankelijk waterstof, Ci-6alkyl, 15 (CH2)niOH, piperidin-l-yl-(CH2)m, piperazin-l-yl-(CH2)m/ 4-Ci_6alkyl-piperazin-l-yl- (CH2)m, pyrrolidin-l-yl- (CH2)m, pyridinyl-(CH2)m/ imidazolyl- (CH2) m/ imidazol-l-yl-(CH2)m; en zijn n en m respectievelijk gehele getallen tussen 20 nul tot en met twee, en tussen nul tot en met vier.

De werkwijze omvat het verwijderen van een beschermende groep, G, van een verbinding met Formule 10, 25 Jbi , ,. f .>v

Ii ll II

R3 0 30 ^ ^ 10 om de verbinding met Formule 1 te geven, ën eventueel het omzetten van de verbinding met Formule 1 in een farmaceu-.35 tisch aanvaardbaar zout, ester, amide of prodrug.

De werkwijze kan verder omvatten het laten reageren van een verbinding met Formule 7, 5 0 2 9 ( 6 3 5 4ι o ·

5 XV

’»W*N

7 10 met een verbinding met Formule 8, ' R1 * .

15 I

RV^s-^OH .

R3 O 8 '20 of met een verbinding met Formule 9, R1 Rïx>Jvv^x3 25 r3 O . 9 om de verbinding met Formule 10 te geven, waarbij R1, R2, R3, R4, R5, R6, W en Z zijn zoals gedefinieerd in Formule 30 1; X3 een vertrekkende groep is; en G is zoals gedefini eerd in Formule 10, met dien verstande dat als G Boe is, W niet alkoxy is.

De werkwijze kan verder omvatten het laten reageren van een verbinding met Formule 6, 35 1029763 6 -¾.

5 .

' 0jNV\A

. . 6 10 met waterstof in aanwezigheid van een katalysator of met een reductiemiddel om de verbinding volgens conclusie 7 te geven, waarbij R4, R5, R6, w en Z zijn zoals gedefinieerd 15 in Formule 1, en G is zoals gedefinieerd in Formule 10, met dien verstande dat als G Boe is, W niet alkoxy is.

De werkwijze kan verder omvatten het installeren van de beschermende groep, G, op een verbinding met Formule 5, 20 R4 25 XjLj 5 30 om de verbinding met Formule 6 te geven, waarbij R4, R5, R6, W en Z zijn zoals gedefinieerd in Formule 1, en G is zoals gedefinieerd in Formule 10, met dien verstande dat als G Boe is, W niet alkoxy is.

De werkwijze kan verder omvatten het vervangen van 35 een vertrekkende groep, X2, van Formule 12, 1029763 ______ 7 R4 R’Z-^.

Vwl, · 12 10 door W om de verbinding met Formule 6 te geven, waarbij R4, R5, R6, W en Z zijn zoals gedefinieerd in Formule 1, en G is zoals gedefinieerd in Formule 10, met dien verstande dat als G Boe is, W niet alkoxy is en X2 niet halogeen, is.

15 De werkwijze kan verder omvatten het laten reageren van een verbinding met Formule 2, i ; x1· ΛΛ Ο,Ν^ X · ! 2o .

25 met een verbinding met Formule 11, R4 30 R6 H 11 35 om de verbinding met Formule 12 te geven, waarbij R4, R5, R6 en Z zijn zoals gedefinieerd in Formule 1, X2 is zoals 1 0 2 9 / e 3 8 gedefinieerd in Formule 12, X1 een vertrekkende groep is, en G is zoals gedefinieerd in Formule 10, met dien verstande dat als G Boe is, W niet alkoxy is en X2 niet halogeen is.

5 Bijzonder nuttige verbinding met Formule 10 omvatten die waarbij G acetyl en dimethoxybenzyl is, of die waarbij. R1, R2, R3 en Z elk waterstof zijn en R4 en R6 elk halogeen zijn, of die waarbij W morfolin-4-yl-alkoxy is. Zoals hierboven aangegeven is de werkwijze bijzonder nuttig voor 10 het bereiden van N-[4-(3-chloor-4-fluor-fenylamino)-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamide.

Een ander aspect van de onderhavige uitvinding verschaft een werkwijze voor het maken van een verbinding met Formule 23, 15 R4

Ri^v . .

“ ^”rrS

W N ' .·. 23 25 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide of prodrug daarvan. In Formule 23 zijn R4, R5, R6, W en Z zoals hierboven gedefinieerd in Formule 1. De werkwijze omvat het elimineren van SR12 uit een verbinding met Formule 30 22, " R4 R*z ii; .

H

' r12jW n * ï

35 A^r yvS

° 22 1 0 2 9 7 F) 3 1 9 ! j om de verbinding met Formule 23 te geven, en het eventueel omzetten van de verbinding met Formule 23 in een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide of prodrug. In For-5 mule 22 is R12S gebonden aan het koolstofatoom op de 2- of 3-positie van de propionamidogroep, en is substituent R12 Ci-6alkyl of aryl.

De werkwijze kan verder omvatten het laten reageren van een verbinding met Formule 21, 10 X1 · 15 . W 21 met een verbinding met Formule 3, 20 R4

rH

25 R '3 om de verbinding met Formule 22 te geven, waarbij R4, R5, 30 R6, R12, W en. Z zijn zoals gedefinieerd in Formule 22, en X1 een vertrekkende groep is.

De werkwijze kan verder omvatten het laten reageren van een verbinding met Formule 18, 10 2 9 7 6 3 35 10 X1 .

«’-wvAn..

5 . xJLj W 18 met een verbinding met Formule 19, 10 . SRn .

V1 ’ ’ 15 ü 19· of met een verbinding met Formule 20, ι 20 ^ΊΓ : 25

om de verbinding met Formule 21 te geven, waarbij R12 en W

30 zijn zoals gedefinieerd in Formule 22, en X1 is zoals gedefinieerd in Formule 21.

Bijzonder nuttige verbindingen met Formule 23 omvatten die waarbij Z waterstof is en R4 en R6 elk halogeen zijn, of die waarbij W morfolin-4-yl-alkoxy is. Derhalve 35 is de werkwijze bijzonder nuttig voor het maken van N-[4-(3-chloor-4-fluor-fenylamino)-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamide.

1029/63 5 11

Een ander aspect van de onderhavige uitvinding verschaft een werkwijze voor het maken van een verbinding met Formule 29, R4 H R‘^r ' ifYVT*j ' r 4 o ΑΛ^ W N - 29 15 waarbij R4, R5, R6, W en Z zijn zoals hierboven in Formule 1 gedefinieerd en R14 waterstof, halogeen, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl en C2-6alkenyl of C2-6alkynyl gesubstitueerd met hydroxy, alkoxy, amino en alkylamino is. De werkwijze omvat het verwijderen van [1,3,4]oxadiazool uit een verbin-20 ding met Formule 28, r4 •fh^ZR3 ( 1 25 )=^R6

HN

/i*>\ ,Ο \=N

HN—P 'S—N

30 w 28 om de verbinding met Formule 29 te geven, en eventueel het 35 omzetten van de verbinding met Formule 29 in een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide of prodrug.

1 029 763 r 12

De werkwijze kan verder omvatten het verwijderen van · esterdelen, R1302C, van een verbinding met Formule 27, 5 R' · ΛΠ-νζ*5 13 . W-R6

. R0^ . HN

r13Q;C—n9>\ /? . ')z=i*\ 10 ' /ΓΛ y .

HN—xf^y—N

Ψ 27 15 om de verbinding met Formule 28 te geven, waarbij R4, R5, R6, R14, W en Z zijn zoals gedefinieerd in Formule 29, en R13 Ci-4alkyl, Ci-^halogeenalkyl, Cj-^alkenyl, TMS-(CH2)m of aryl- (CH2)m is.

20 De werkwijze kan verder omvatten het laten reageren van een verbinding met formule .26, R1302C . . x1 25 „V %>\ ,9 )M: ·

HN—^ —N

w 26 30 met een verbinding met Formule 3, 35 °29 /5-3 13 R4 • rr^i

r5z—jT

5 ï'^'rm, r.‘ 3 10 om de verbinding met Formule 27 te geven, waarbij R4, R5, R6, R14, W en Z zijn zoals gedefinieerd in Formule 29, R13 is zoals gedefinieerd in Formule 27, en X1 een vertrekkende groep is.

De werkwijze kan verder omvatten het laten reageren 15 van een verbinding met Formule 18, X1 ' 20 ' XXvi W. N 18 25 met een verbinding met Formule 24, r13o2c

Y

/N>\ O

r13o,c—ν?"λ // 30 \| / \

OH

24 1029/63 35 of met een verbinding met Formule 25 14 ' R1302C \ N>. o 5 R1302C—N 9 \ // .

R14 25 10 om de verbinding met Formule 26 te geven, waarbij R14 en W zijn zoals gedefinieerd in Formule 29, R13 is zoals gedefi-nieerd in Formule 27, X1 is zoals gedefinieerd in Formule 26, en X4 een vertrekkende groep is.

De werkwijze kan verder omvatten het laten reageren 15 van een verbinding met Formule 36, . Θ R1302C P(R16)3

\ O

20 ,, /Ji>\ .O · )—NH

r13o2c—n o \_^ / y . .

' HN—({. N

R14 \=/ W 36 25 met een verbinding met Formule 3, 30 RsZqr ^ om de verbinding met Formule 27 te geven, waarbij R4, R5, R6, R14, W en Z zijn zoals gedefinieerd in Formule 29, R13 35 0 29 763 15 is zoals gedefinieerd in Formule 27, en R16 Ci-6alkyl, fenyl of fenoxy is.

De werkwijze kan verder omvatten het laten reageren van een verbinding met Formule 34 5 r13o2c o

N--^ O /—NH

k'>0!c-n^Y_^ j-J }

10 y—N

\ iT' . 34 15 met (R16) 3P (X5) 2 om de verbinding van 36 te geven, waarbij R14 en W zijn zoals gedefinieerd in Formule 29, R13 is zoals gedefinieerd in Formule 27, R16 is zoals gedefinieerd in Formule 36, en X5 waterstof, halogeen of afwezig is.

20 De werkwijze kan verder omvatten het laten reageren van een verbinding met Formule 34, r13°2C\ O .

25 13 /o>\ /9 ' V-NH

r13o2c—N 9 \ // / . \

HN—ft\—N

• ' W . 34 30 met een verbinding met Formule 37, 1029763 35 16 R4.

ΛϋΡ'Τ-e VcA

5 Ν . R6 II „ P(Rn)3, . . .37 10 om de verbinding met Formule 27 te geven, waarbij R4, R5, R6, R14, W en Z zijn zoals gedefinieerd in Formule 29, R13 is zoals gedefinieerd in Formule 27, en R17 Ci_6alkyl, fenyl of fenoxy is.

De werkwijze kan verder omvatten het laten reageren 15 van een verbinding met Formule 33, 0 20 ^ 33 W N " 25 met een verbinding met Formule 24, r1302C · . N>. O ' 30 r»OjC—N^\—^ V4 0H ' 24 35 of met een verbinding met Formule 25, 1029763 17 r13o2c /N>\ /°

R1J02C-N ? \—M

5 · V 25 10 om de verbinding met Formule 34 te geven, waarbij R14 en W zijn zoals gedefinieerd in formule 29, R13 is zoals gedefinieerd in Formule 27, en X4 een vertrekkende groep is.

De werkwijze, kan verder omvatten het laten .reageren met een verbinding met Formule 38, 15

r1302C · R18HN

. /N>. /0 )=N

'^ΓΗ! r\ ) '

20 V

w 38 · 25 met een verbinding met Formule 39, 4x ’ R6 39 in aanwezigheid van een katalysator om een verbinding met

Formule 40 1029763 35 18 R4 ··" " >A‘

Rl3°iC\. R18N

, /£>\ ,0 \=n r’^c-n^A /A / ^

.HN—P- y—N

10 R' / ' " • W . 40 te geven, waarbij R4, R5, R6, R14, W en Z zijn zoals gedefi-15 nieerd in Formule 29, R13 is zoals gedefinieerd in Formule 27, X6 halogeen is, en R18. waterstof is of een groep die koppeling van de verbindingen met Formule 38 en Formule 39 vergemakkelijkt; en eventueel het laten reageren van de verbinding met Formule 4 0 met een zuur om de verbinding 20 met Formule 27 te geven als R18 niet-wa^erstof is.

Bijzonder nuttige verbindingen met Formule 29 omvatten die waarbij Z en R14 elk waterstof zijn, en R4 en R6 elk halogeen zijn, of die waarbij W morfolin-4-yl-alkoxy is. Zoals hierboven aangegeven, is de werkwijze bijzonder 25 nuttig voor het maken van N-[4-(3-chloor-4-fluor-fenylamino)-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamide.

Een ander aspect van de onderhavige uitvinding verschaft een werkwijze voor het maken van een verbinding met 30 Formule 46, . R1

"yStYxS

1 o 2 9 7 e 3 46 19 waarbij R1, R2, R3 en W zijn zoals hierboven in Formule 1 gedefinieerd. De werkwijze omvat het behandelen van een verbinding met Formule 45, 5

XX

R· HN'^N,^Nv'C1 ίο · .

*’ ..«Xy1 , 45.

15 met een zuur om de verbinding met Formule 46 te geven, waarbij R19 Ci_4alkyl, Ci-«alkoxy of aryl is, en het eventueel omzetten van de verbinding met Formule 4 6 in een far-20 maceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide of prodrug..

Bijzonder nuttige verbindingen met Formule 46 omvatten die waarbij R1, R2 en R3 elk waterstof zijn, of die waarbij W morfolin-4-yl-alkoxy is. Zoals hierboven aangegeven, is de werkwijze bijzonder nuttig voor het maken van 25 N- [4- (3-rchloor-4-fluor-fenylamino) -7- (3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamide.

Een ander aspect van de onderhavige uitvinding verschaft verbindingen met Formule 47, 30 X ' •γΛ 35 *Ί 1 u29763 5 20 of farmaceutisch aanvaardbare zouten, esters, amiden of prodrugs daarvan, waarbij R20 NH2, N02 of

R3 O

10 ' .

is; R21, SR7, OR7, NHR7 of een vertrekkende groep is; R1, R2, R3, 15 R4, R5, R6, R7 en Z zijn zoals gedefinieerd in Formule 1; en G is zoals hierboven in Formule 10 gedefinieerd, met dien verstande dat als G Boe is en R20 NH2 of N02 is, R21 niet halogeen of alkoxy is.

Bijzonder nuttige verbinding met Formule 47 omvatten 20 die waarbij G acetyl of dimethoxybenzyl is; of die waarbij R20 NH2 is en R21 SR7, OR7 of NHR7 is; of die waarbij R20 N02 en R21 SR7, OR7 of NHR7 is; of die waarbij R20 .25 R1 2 I H ·

R3 O

i 30 is, en R1, R2, R3 en Z elk waterstof zijn, en R4 en R6 elk halogeen zijn; of die waarbij R21 morfolin-4-yl-alkoxy is.

35 Een ander aspect van de onderhavige uitvinding ver schaft een of meer verbindingen gekozen uit: 1 0 2 9 7 ft 3 21 (3-chloor-4-fluor-fenyl)-(3,4-dimethoxy-benzyl)-(7-fluor-6-nitro-chinazolin-4-yl)-amine; (3-chloor-4-fluor-fenyl)-(3,4-dimethoxy-benzyl)-[7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-6-nitro-chinazolin-4-yl]-5 amine; N4-(3-chloor-4-fluor-fenyl)-(3,4-dimethoxy-benzyl)-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinazoline-4,6-diamine; N- [4-[(3-chloor-4-fluor-fenyl)-(3,4-dimethoxy-benzyl) -amino]-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-10 chinazólin-6-yl]-acrylamide; N-(3-chloor-4-fluor-fenyl)-N-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-6-nitro-chinazolin-4-yl]-aceetamide, of de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan.

N-[6-amino-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinazolin-4-15 yl]-N-(3-chloor-4-fluor-fenyl)-aceetamide; en N-[4-facetyl-(3-chloor-4-fluor-fenyl)-amino]-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamide.

Een ander aspect van de onderhavige uitvinding verschaft een verbinding met Formule 48, 20 R22

VSfrV

25 ' 48 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide of 30 prodrug daarvan, waarbij R22 een vertrekkende groep of Λ>Χ-·· 35 R JL ; 1029763 . 5 22 is; R23

. R130jC

SRn . /j^>\ ' N

10 \ N\£^V^j r’^c-n'o^X i 0 · ° .:'*k.,'. of V». .' » is; 15 R4, R5, R6, W en 2 zijn zoals hierboven in Formule I gede finieerd; R12 is zoals gedefinieerd in Formule 22; R13 is zoals gedefinieerd in Formule 27; R14 is zoals gedefinieerd in Formule 29; en R18 is zoals gedefinieerd in Formule 38. Bijzonder nuttige verbindingen met Formule 48 omvatten die 20 waarbij R22 25 R4 „ *· JL ’ is, en 30 R18 waterstof is.

Een ander aspect van de onderhavige uitvinding verschaft een verbinding met Formule 49, 1029763 35 23 R13°2C " R«o . N-^ o ' V—NH r-0-.c-N^W / . HN—V-N .

w' · 49 · 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide of prodrug daarvan, waarbij W is zoals gedefinieerd in Formule 1; R13 is zoals gedefinieerd in Formule 27; R14 .is zoals gedefinieerd in Formule 29; R16 is zoals gedefinieerd in 15 Formule 36; en R24 P+(R16)3 is of afwezig is.

Een ander aspect van de onderhavige uitvinding verschaft een verbinding met Formule 45, 20 R1 ' 25 45 30 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide of prodrug daarvan, waarbij R1, R2, R3 en W zijn zoals hierboven in Formule 1 gedefinieerd, en R19 Ci-4alkyl, Ci_4alkoxy ofaryl is.

1029763 35 - 24

GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING

DEFINITIES EN AFKORTINGEN 5

Tenzij anderszins aangegeven, gebruikt deze beschrijving hieronder verschafte definities. Sommige van de definities en formules kunnen een (streepje tussen groepen omvatten om een binding aan te geven. In andere definities 10 en formules kan het streepje zijn weggelaten als het duidelijk is dat een binding bestaat tussen groepen.

"Alkyl" betreft recht-ketenige en vertakte, alifati-sche koolwaterstofgroepen, in het algemeen met een gespecificeerd aantal koolstof atomen (d.w.z. Ca-6alkyl betreft 15 een alkylgroep met 1 tot en met 6 koolstofatomen) . Voorbeelden van alkylgroepen omvatten, zonder beperking, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, s-pentyl, n-hexyl en dergelijke.

"Alkenyl" betreft vertakte of onvertakte koolwater-20 stofgroepen, in het algemeen met een gespecificeerd aantal koolstofatomen, en met een of meer onverzadigde koolstof-koolstofbindingen. Voorbeelden van alkenylgroepen omvatten, zonder beperking, ethenyl en propenyl.

"Alkynyl" betreft vertakte of onvertakte koolwater-25 stofgroepen, in het algemeen met een gespecificeerd aantal koolstofatomen, en met een of meer drievoudige koolstof-koolstofbindingen. Voorbeelden van alkynylgroepen omvatten, zonder beperking, ethynyl en propynyl.

"Cycloalkyl" betreft verzadigde koolwaterstofringen, 30 in het algemeen met een gespecificeerd aantal koolstofatomen. Voorbeelden van cycloalkylgroepen omvatten, zonder beperking, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo-hexyl, en dergelijke.

"Aminoalkyl", "alkylamino", "alkylaminoalkyl". en "di-35 alkylaminoalkyl" betreffen respectievelijk HzN-alkyl, alkyl-NH, alkyl-NH-alkyl en (alkyl)2N-alkyl, waarbij alkyl hierboven is gedefinieerd.

i; -9 763 25 "Thioalkyl", "thiocycloalkyl", "alkylthio", "alkyl-sulfinyl", "sulfinylalkyl", "sulfinylcycloalkyl", "alkyl-sulfonyl", "sulfonylalkyl" en "sulfonylcycloalkyl" betreffen respectievelijk HS-alkyl, HS-cycloalkyl, alkyl-S, .5 alkyl-S (0) , S(0)-alkyl, S(0)-cycloalkyl, alkyl-S02, SO2-alkyl en S02~cycloalkyl, waarbij alkyl en cycloalkyl hierboven zijn gedefinieerd.

"Alkylcarbonyl" en "alkylcarbamoyl" betreffen respectievelijk alkyl-C(O) en alkyl-C(O)-NH, waarbij alkyl hier-10 boven is gedefinieerd.

"Alkoxy", "thioalkoxy", "alkoxycarbonyl", "acyloxy", "cycloalkoxy" en "cycloalkoxycarbonyl" betreffen respectievelijk alkyl-0, alkyl-S, alkyl-O-C(0), C(0)-0, cyclo- alkyl-C(O) en cycloalkyl-O-C(0), waarbij alkyl en cyclo-15 alkyl hierboven zijn gedefinieerd. Voorbeelden van alkoxy-groepen omvatten, zonder beperking, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i~propoxy, n-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy en s-pentoxy.

"Halo", "halogeen" en "halogeno" kunnen uitwisselbaar 20 worden gebruikt, en betreffen fluor, chloor, broom en jood.

"Halogeenalkyl" betreft een alkyl gesubstitueerd met een of meer halogeenatomen waarbij alkyl hierboven is ge- . definieerd. Voorbeelden van halogeenalkylgroepen omvatten, 25 zonder beperking, trifluormethyl, trichloormethyl, pentaf-luorethyl en pentachloorethyl.

"Cycloalkylalkyl" betreft een cycloalkylgroep bevestigd aan een alkylgroep, waarbij cycloalkyl en alkyl hierboven zijn gedefinieerd. Voorbeelden van cycloalkylalkyl-30 groepen omvatten, zonder beperking, cyclopropylmethyl, cy-clopentylmethyl, cyclohexylmethyl, adamantylmethyl, en dergelijke.

"Aryl" betreft monocyclische of polycyclische ringen die aromatisch zijn. Voorbeelden van arylgroepen omvatten, 35 zonder beperking, fenyl, naftyl, bifenyl, pyrenyl, antra-cenyl, fluorenyl en dergelijke. Arylgroepen kunnen eventueel zijn gesubstitueerd met een of meer substituenten, zo- 1029763 26 als alkyl, alkoxy, thioalkoxy, alkylcarbamoyl, alkoxycar-bonyl en alkylcarbonyl, zoals hierboven gedefinieerd, een hydroxy, thiol, nitro, halogeen en amino. In sommige aryl-groepen kan een substituent ringatomen bruggen. Dergelijke 5 substituenten omvatten 0-((¾)q, waarbij q een geheel getal van 1 tot 3 is.

"Arylalkyl" betreft een arylgroep bevestigd aan een alkylgroep, waarbij aryl en alkyl hierboven zijn gedefinieerd. Voorbeelden omvatten, zonder beperking, benzyl, flu-10 orenylmethyl en dergelijke.

"Aryloxy" betreft een aryl-O-groep, waarbij aryl hierboven is gedefinieerd.

"Heterocyclus" en "heterocyclyl" betreffen 5-· tot 7-ledige monocyclische of bicyclische ringen of 7- tot 10-15 ledige bicyclische ringen, welke verzadigd, gedeeltelijk onverzadigd of onverzadigd zijn. Deze groepen hebben ring-leden bestaande uit koolstofatomen en 1 tot 4 heteroatomen die onafhankelijk stikstof, zuurstof of zwavel zijn, en kunnen elke bicyclische groep omvatten waarin elk van de 20 hierboven gedefinieerde heterocycli zijn geanelleerd aan een benzeenring. De stikstof- en zwavelheteroatomen kunnen eventueel geoxideerd zijn. De heterocyclische ring kan zijn bevestigd aan een oorspronkelijke groep of substraat of elk heteroatoom of koolstofatoom, tenzij een dergelijke 25 bevestiging valentievereisten zou schenden. Evenzo kunnen de heterocyclylgroepen zijn gesubstitueerd op een koolstof- of op een stikstofatoom, tenzij een dergelijke substitutie valentievereisten zou schenden. Nuttige substituenten omvatten, maar zijn niet beperkt tot, alkyl, alkoxy, 30 thioalkoxy, alkylcarbamoyl, alkoxycarbonyl en alkylcarbonyl, zoals hierboven gedefinieerd, en hydroxy, thiol, nitro, halogeen en amino. Bij sommige heterocyclylgroepen kan een substituent ringatomen bruggen. Dergelijke substituenten omvatten 0-((¾) q, waarbij q een geheel getal van 1 35 tot· 3 is.

Voorbeelden van heterocycli omvatten, zonder beperking, acridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, 1029763 27 benzothiofuranyl, benzothiofenyl, benzoxazolyl, benzthia-zolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzisoxazolyl; benzisothiazolyl, benzimidazolinyl, carbazolyl, 4aH-carbazolyl, carbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, 5 dicahydrochinolinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydro- furo[2, 3-b] tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, ·. imidazoli-dinyl, imidazolinyl, imidazolyl, ΙΗ-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H-indolylf isobenzofura-nyl, isochromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, 10 isochinolinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, morfolinyl, naf-tyridinyl, octahydrbisochinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazölyl, oxazolidinyl,'pyrimi-dinyl, fenanthridinyl, fenanthrolinyl, fenazinyl, fenothi-15 azinyl, fenoxathiinyl, fenoxazinyl, ftalazinyl, piperazi-nyl, piperidinyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyrdiazinyl, pyri-dooxazool, pyridoimidazool, pyridothiazool, pyridinyl, py-ridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, 20 pyrrolyl, chinazolinyl, chinolinyl, 4H-chinolizinyl, chi-noxalinyl, chinuclidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroi-sochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadi-azolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thianthrenyl, thiazolyl, thie-25 nyl, thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiofenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl en xanthenyl.

"Heteroaryl" betreft heterocycli of heterocyclylgroe-pen, zoals hierboven gedefinieerd, welke ook aromatisch 30 zijn (d.w.z. arylgroepen, zoals hierboven gedefinieerd).

"Heteroaryloxy", "aryloyl" en "heteroaryloyl" betreffen respectievelijk heteraryl-O, aryl-C(O) en heteroaryl-C(O), waarbij aryl een heteroaryl hierboven zijn gedefinieerd.

1 u 2 9 7 6 3 35 "Vertrekkende groep" betreft elke groep die een mole cuul verlaat tijdens een fragmentatieproces, waaronder substitutiereacties, eliminatiereacties en additie-elimi- • 28 natiereacties. Vertrekkende groepen kunnen nucleofugaal zijn, waarbij de groep vertrekt met een paar elektronen die eerder dienden als de binding tussen de vertrekkende groep en het molecuul, of kunnen elektrofugaal zijn, waar-5 bij de groep vertrekt zonder het paar elektronen. Het vermogen van een nucleofugale vertrekkende groep -om te vertrekken hangt af van de basissterkte ervan, waarbij de sterkste basen de slechtste vertrekkende groepen zijn. Gebruikelijke nucleofugale vertrekkende groepen omvatten 10 stikstof (b.v. van diazoniumzouten), sulfonaatesters (waaronder tosylaten, brosylaten en mesylaten), triflaat-esters, halogenide-ionen, carboxylaatanionen, fenolaatio-nen en alkoxiden. Sommige sterkere basen, zoals NHa" en OH* kunnen betere vertrekkende groepen worden gemaakt door be-15 handeling met een zuur. Gebruikelijke elektrofugale vertrekkende groepen omvatten het proton, CO2 en metalen.

"Farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide of prodrug" betreft zuur- of base-additiezouten, esters, ami-den, zwitterionische vormen, waar mogelijk, en prodrugs 20 van geclaimde en beschreven verbindingen, welke binnen de omvang van gedegen medisch oordeel geschikt zijn voor toepassing in contact met de weefsels van patiënten zonder onnodige toxiciteit, irritatie, allergische reactie, en dergelijke, in overeenstemming met een redelijk voor-25 deel/risicoverhouding, .en effectief voor hun bedoelde toepassing.

Voorbeelden van farmaceutisch aanvaardbare, niet-to-xische esters omvatten, zonder beperking, Cj-6alkylesters, C5-7cycloalkylesters, en arylalkylesters van geclaimde en 30 beschreven verbindingen, waarbij alkyl, cycloalkyl en aryl hierboven zijn gedefinieerd. Dergelijke esters kunnen worden bereid met behulp van conventionele werkwijzen, zoals bijvoorbeeld beschreven in M.B. Smith en J. March, March's Advanced Organic Chemistry (5e uitgave, 2001).

35 Voorbeelden van farmaceutisch aanvaardbare, niet-to- xische amiden omvatten, zonder beperking, die afgeleid van ammoniak, primaire Ci_6alkylaminen, en secundaire Ci-6di- 1 ύ 29 763 • 29 alkyl- of heterocyclylaxninen van geclaimde en beschreven . verbindingen, waarbij alkyl en heterocyclyl hierboven zijn gedefinieerd. Dergelijke amiden kunnen worden bereid met behulp van conventionele werkwijzen, zoals bijvoorbeeld 5 beschreven in March's Advanced Organic Chemistry.

"Prodrugs" betreft, verbindingen met weinig of geen farmacologische activiteit die, indien in vivo gemetaboli-seerd, omzetting ondergaan naar geclaimde of beschreven verbindingen met gewenste activiteit. Voor een bespreking 10 van prodrugs, zie T. Higuchi en V. Stella, "Procedure volgend zoals geschetst in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," ACS Symposium Series 14 (1975), E.B. Roche (red.), Bioreversible Carriers in Drug Design (1987), en H. Bund-gaar, Design of Prodrugs (1985).

15 "Behandelen" betreft het omkeren, verlichten, remmen van de voortgang van, of voorkomen van een aandoening of kwaal waarop een dergelijke term van toepassing is, of het voorkomen van een of meer symptomen van een dergelijke aandoening of kwaal.

20 "Behandeling" betreft de handeling van "behandelen", .

zoals onmiddellijk hierboven gedefinieerd.

Tabel I vermeldt afkortingen gebruikt door de specificatie.

25 , _ Tabel I__

Afkorting_ Beschrijving_

Ac acetyl

AcOH azijnzuur

Aq waterig

Bn benzyl

Boe t-butoxycarbonyl

Boc-ON 2-(Boc-oxyimino)-2-fenylacetonitril BOP benzotriazol-l-yloxy-tris-(dimethylamino)- fosfoniumhexafluorfosfaat Bu butyl t-BuOCl Tertiair-butylhypochloriet t-BuOK Kalium-tertiair-butyloxide _1 029763 ___ ____ 30

Afkorting Beschrijving t-BuOH Tertiair-butylalcohol

Cbz benzyloxycarbonyl DABCO 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octaan DADAOB diacyloxydiazaoxabicycloheptaan DCC dicyclohexylcarbodiimide DBN 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-een DBÜ 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-een DEAD diethylazodicarboxylaat DMAP 4-dimethylaminopyridine DHE dimethylether DMF dimethylformamide

Et_ethyl__

EtOAc ethylacetaat

EtOH ethylalcohol FDPP pentafluorfenyldifenylfosfinaat HOAc azijnzuur HOAt l-hydroxy-7-azabenzotriazool HOBt N-hydroxybenzotriazool HODhbt 3-hydroxy-3,4-dihydro-4-oxo-l,2,3-benzotriazine

Me methyl

MeOH methanol MEM methoxyethoxymethyl MTBE t-butylmethylether NMP N-methylpyrrolidine PGMME propyleenglycolmonomethylether

Ph fenyl

Pr propyl i-Pr isopropyl

PyBOP benzotriazol-l-yl-oxy-tris.-pyrrolidino- fosfoniumhexafluorfosfaat TATU 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l/3,3- tetramethyluroniumtetrafluorboraat Tf trifluormethaansulfonyl TEGMME triethyleenglycolmonomethylester TFA trifluorazijnzuur TFAA trifluorazijnzuuranhydride ' *029763 31

Afkorting Beschrijving THF tetrahydrofuran TMS_trimethylsilyl__

In sommige van de onderstaande reactiéschema's en voorbeelden kunnen bepaalde verbindingen worden-.bereid met behulp van beschermende groepen, hetgeen ongewenste chemi-5 sche reactie of anderszins reactieve plaatsen voorkomt. Beschermende groepen kunnen ook worden toegepast om oplosbaarheid te verhogen of anderszins fysische eigenschappen van een verbinding te modificeren. Voor een bespreking van beschermende groep strategieën, materialen en werkwijzen 10 voor het installeren en verwijderen van beschermende groepen, en een verzameling van nuttige beschermende groepen vpor gebruikelijke functionele groepen, waaronder aminen, carbonzuren, alcoholen, ketonen, aldehyden, en dergelijke, zie T.W. Greene en P.G. Wuts, Protecting Groups in Organic 15 Chemistry (1999), en P. Kocienski, Protective Groups (2000), welke hierin door verwijzing in geheel voor alle doeleinden worden opgenomen.

Bovendien kunnen sommige van de onderstaande schema's en voorbeelden details van gebruikelijke reacties, waaron-20 der oxidaties, reducties, enzovoorts, weglaten, welke de vakman op het gebied van organische chemie bekend zijn. De details vairi dergelijke reacties kunnen worden gevonden in een aantal verhandelingen, waaronder Richard Larock, Com-prehensive Organic Transformations (1999), en de reeks met 25 vele banden geredigeerd door Michael B. Smith en anderen, Compendium of Organic Synthetic Methods (1974-2003). In het algemeen, en tenzij anderszins vermeld, kunnen uitgangsmaterialen en reagentia worden verkregen van commerciële bronnen..

30 De onderhavige uitvinding verschaft materialen en werkwijzen voor het bereiden van verbindingen voorgesteld door Formule 1, waaronder farmaceutisch aanvaardbare zouten en esters: i υ29 763 32 'R· Λ^· •rji 5 . .. ï h r6 r

• R3 O JLs. <iJ

W N 1 10 waarbij R1, R2 en R3 onafhankelijk waterstof, halogeen, N02, CN, CF3, Ci-6alkyl, Cx-6halogeenalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-8cycloal'kyl, C3_8heterocyclyl, 15 carboxy, Ci_6alkoxycarbonyl, Ci-ealkylcarbamoyl, aryl- (CH2)m, heteroaryl-(CH2)m, heterocyclyl-(C^U, (CH2)r,C02R8, (CH2)BS(0)aRe, (CH2) „,so2nr8r9, or8, SR8, (CH2)mNR8R9, (CH2)nN(0)R8R9, (CH2)„P (O) (OR8) (OR9),' (CH2) mCOR8, (CH2) niC02R8, (CH2),nC (O) NReR9, 20 (CH2) roC (O) NReS02R8, (CH2) ,nCNR8S02R9, (CH2) mC (O) NR8OR9, (CH2)mS (O)nR8 of (CH2)mS02NRBR9 zijn, waarbij aryl-(CH2)m fenylalkyl of gesubstitueerd fenylalkyl met één tot drie ringsubstituenten die onafhankelijk N02, CN, CF3, Ci-6alkyl-NH, (Ci-6-alkyl)2N of monocyclisch heteroaryl 25 zijn, en elke Ci_6alkyl eventueel is gesubstitueerd met OH, NH2 of -N(A)B, omvat; R4 en R6 onafhankelijk waterstof, hydroxy, halogeen, Ci_4alkyl, Ci^alkoxy, Ci-^alkylamino, Ci-4alkyldiamino, Ci-4alkylthio, Ci-4alkylsulfinyl, Ci-4alkylsulfonyl, C1-4-30 alkylcarbonyl, Ci^alkylcarbamoyl, dicarbamoyl, car- bamyl, Ci-4alkoxycarbonyl, cyano, nitro of trifluorme-thyl zijn; R5 fenyl, pyridyl, furyl, thiazolyl, imidazolyl of thienyl is, elk eventueel met één of twee substituen-35 ten die onafhankelijk halogeen, Ci-6alkyl, Ci-6alkoxy, hydroxy, amino, cyano, Ci-6alkyl-NH of (Ci-6alkyl) 2N zijn; 1 ü 2 9 7 6 3 33 W SR7, OR7 of NHR7 is; en Z waterstof, halogeen, Ca-6alkyl, C3_8cycloalkyl, Ci_ calkoxy, C3-8cycloalkoxy, nitro Ci-6halogeenalkyl, hy-droxy, Ci-6acyloxy, NH2, Ci_6alkyl-NH, (Ci-6alkyl) 2N, C3. 5 8cycloalkyl-NH, (C3-8cycloalkyl) 2N, hydroxymethyl, Ci- öalkylcarbonyl, cyano, azido, Ci-6thioalkyl;. Ci-6sulfi-nylalkyl, Ci-6sulfonylalkyl, C3.Bthiocycloalkyl, C3-8-sulfinylcycloalkyl, C3-8sulfonylcycloalkyl, mercapto, Ci_6alkoxycarbonyl, C3-8cycl9alkoxycarbonyl, C2-4alke-10 nyl, C4-8cycloalkenyl of C2-4alkynyl is, met dien ver stande dat als Z monovalent is, R5 afwezig is; waarbij R7 waterstof, Ci-6alkyl, piperidin-l-yl- (CH2)m, piperazin-l-yl- (CH2)m, 4-Ci-6alkyl-piperazin-l-yl- (CH2)m, pyridinyl-(CH2)mf imidazolyl- (CH2)m, imidazol-15 1-yl- (CH2)m, morf olin-4-yl-(CH2) thiomorfolin-4-yl- (CH2)m, hexahydroazepin-l-yl-(CH2)m is, waarbij elke Ci_6-alkyl eventueel een of meer substituenten omvat die OH, NH2 of -N(A)B zijn; R8 en R9 onafhankelijk waterstof, Ci-6alkyl, Ci-20 6halogeenalkyl, C2_6alkenyl, C2-6alkynyl, arylalkyl, cy- cloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl of heteroa-rylalkyl zijn; A en B onafhankelijk waterstof, Ci-ealkyl, (CH2)mOH, piperidin-l-yl- (CH2)m, piperazin-l-yl-(CH2)m, 4-Ci- 25 6alkyl-piperazin-l-yl-(CH2)m, pyrrolidin-l-yl-(CH2)m, pyridinyl- (CH2)m, imidazolyl-(CH2),„, imidazol-l-yl-(CH2)m zijn; en n en m respectievelijk gehele getallen tussen nul tot en met twee, en tussen nul tot en met vier zijn.

30 In Formule 1 omvatten representatieve heterocyclyl- (CH2),n-substituenten piperidin-l-yl- (CH2)W, piperazin-l-yl-(CH2)m,. 4-Ci_6alkyl-piperazin- (CH2)m, pyrrolidin-l-yl-(CH2)m, morfolin-4-yl-(CH2)m, thiomorfolin-4-yl-(CH2),n, hexahydroazepin-l-yl- (CH2)m. Representatieve heteroaryl- (CH2)ra, 35 (CH2jraNR8Rs, en omvatten OR8-substituenten respectievelijk pyridinyl-(CH2)m, imidazolyl-(CH2)m, imidazol-l-yl-(CH2)m en Jü^9763 34 (CH2)mNH2, {CH2)„,NH (Ci-6alkyl), (CH2)mN (Ci-6alkyl) 2, en Ci-6alk-oxy.

Bijzonder nuttige verbindingen voorgesteld door Formule 1 omvatten die waarbij R1, R2 en R3 elk waterstof 5 zijn, of die waarbij R4 en R6 elk halogeen zijn en Z waterstof is, of die waarbij R1, R2, R3 en Z elk waterstof zijn en R4 en R6 elk halogeen zijn. Andere nuttige verbindingen voorgesteld door Formule 1 omvatten die waarbij W morfo-lin-4-yl-alkoxy is, waaronder 3-(morfolin-4-yl)-propyloxy, 10 of die waarbij R1, R2, R3 en Z elk waterstof zijn, R4 en R6 elk halogeen zijn en W een morfolin-4-yl-alkoxy is. zoals hierboven besproken is een bijzonder nuttige verbinding voorgesteld door Formule 1 een onomkeerbare pan-erbB-remmer, N-[4-(3-chloor-4-fluor-fenylamino)-7-(3-morfolin-15 4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamide.

Schema I illustreert een werkwijze voor bereiding van' verbindingen met Formule 1. De werkwijze omvat het verschaffen van een chinazoline-uitgangsmateriaal (Formule 2) met 4- en 7-positie-substituenten, respectievelijk X1 en 20 X2, welke kunnen worden vervangen door nucleofielen. Af hankelijk van de aard van het nucleofiel, zijn de vertrekkende groepen X1 den X2 onafhankelijk halogeen, alkyl-O, aryl-O, acyl-O, sulfonaatester (waaronder tosylaten, bro-sylaten, mesylaten en triflaatesters), carboxylaat (alkyl-25 O) 2P(O)O, (O-aryl)2P (O) O, enz. Het chinazoline- uitgangsmateriaal kan worden bereid volgens Schema III, dat hieronder wordt beschreven. Een bijzonder nuttig chinazoline-uitgangsmateriaal is 4-chloor-7-fluor-6-nitro-chinazoline.

1029763 1--‘ ~ - — -----------i 35 , x' 'ij - Jk xó ~

^ Ax Ij J

2 X N W ^-"'X

• 2 4 . c N

10 · 5 , R4 R« . / . A"^, y~. / bescheim ^4- rSzjl^i 15 * WH' wa^aa wAA^ · ; : ..

7 ’ 6· · f R1 20 j *vSr0H 05 r2>^vx5 .. R3·' .0 .· I3 ö 8. 9 R* R4

25 ΑΆ rAA

Rl * °ntsche^ | H R6 | ->- ί H R6 -V*

R\A/N\^XA R\ A

II II ? ' lT II ' ·

R? O R3 O

W N W N

30 / 10 1

Schema I

35 Zoals afgebeeld in Schema I wordt het chinazoline- uitgangsmateriaal van Formule 2 in reactie gebracht met een geschikt amine (Formule 3) om een 4-anilino-6-nitro- 1029763 36 chinazoline (Formule 4) te vormen, dat vervolgens in reactie wordt gebracht met een alcohol (R7OH), een thiol (R7SH) of een primair amine (R7NH2) om een 4-anilino-6-nitro-chinazoline (Formule 5) te geven met een 7-oxy, sulfanyl 5 of amino-zijketen (W) . De vervanging van X2 houdt in het algemeen deprotonering van de vereiste alcohol, thiol of amine in met behulp van een sterke base. Geschikte basen omvatten, zonder beperking, kalium-t-butoxide, natriumme-taal, natriumhydride, kaliumhydride, calciumhydride, li-10 thiumbis(trimethylsilyl)amide, natriumbis(trimethylsilyl)-amide, kaliumbis(trimethylsilyl)amide, enz.

Merk op dat substituenten R4, R5, R6, W en Z in Formule 3-5 hetzelfde zijn als de overeenkomstige substituenten in Formule 1 (d.w.z., R4 in Formule 3-5 betreft dezelfde 15 substituent als R4 in Formule 1) . Meer in het algemeen, en tenzij anderszins vermeld, als een bepaalde substituent-identificator (R1, R2, R3, enz.) voor de eerste maal is gedefinieerd in verband met een formule, zal dezelfde sub-stituentidentificator toegepast in een daarop volgende 20 formule dezelfde betekenis hebben als in de eerdere formule. Bovendien passen chemische transformaties die twee of meer reagentia inhouden in het algemeen in hoofdzaak stoi-chiometrische hoeveelheden van elk reagens toe, alhoewel bepaalde reacties een overmaat van een of meer reagentia 25 kunnen toepassen om opbrengst, enz. te verbeteren.

Zoals getoond in Schema I, omvat de werkwijze ook het installeren van een beschermende groep, G, op de anilinos-tikstof van Formule 5 om een beschermd 4-anilino-6-nitro-chinazoline (Formule 6) te geven. Afhankelijk van de aard 30 van de beschermende groep wordt G geïnstalleerd met behulp van standaardtechnieken zoals acylering of alkylering. In het algemeen kan G elke groep zijn toegepast om een amine te. beschermen, waaronder gesubstitueerde of ongesubstitueerde alkyl, alkenyl of benzyl. Andere nuttige G omvatten 35 C (O) R10, COR10, C02R10, C(0)SnR10, S(0)nR10, NHR10, NR10RU, NHC (O) R10, OC (0) NHR10, OC (0) NHC (O) R10, OC (O) NR10RU, C(O)R10Y, COR10Y, CO2R10Y, C (0) SnR10Y, S(O)nR10Y, NHR10Y, NHC(O)R10Y, 1U29763 37 OC (O) NHR10Y of OC(O)NHC(O)R10Y, waarbij Y Si(Ru)3, S(0)„R11, . OR11, CN, NO2, halogeen of P(0)(0Ru)2 is, en R10 en Rn elk onafhankelijk gesubstitueerd of ongesubstitueerd Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, aryl of arylalkyl zijn, en n een geheel getal 5 tussen 0 en 2 insluitend is. Zie Tabel II hieronder voor een lijst nuttige beschermende groepen. Voor een meer volledige, maar niet uitsluitende lijst van amine-beschermen-de groepen, zie T.W. Greene en P.G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999), en P. Kocienski, Pro-10 tective Groups (2000), hierboven vermeld.

Zoals aangegeven in . Schema I omvat de werkwijze het laten reageren van het beschermde 4-anilino-6-niro-chinazoline met Formule 6 met waterstof in aanwezigheid van een katalysator om een 4-anilino-6-amino-chinazoline 15 (Formule 7) te geven. De katalytische hydrogenering wordt uitgevoerd in een oplosmiddel en in aanwezigheid van een geschikte katalysator, en kan een eventueel toevoegmiddel omvatten om dehalogenering van het 4-anilinodeel te verminderen of te voorkomen. De reactie wordt in het algemeen 20 uitgevoerd bij verhoogde temperatuur (b.v. van ongeveer 70 °C tot ongeveer 90°C) onder ongeveer 3 bar tot ongeveer 10 bar H2. Onder deze omstandigheden wordt het 6-nitro-chinazoline met Formule 6 dikwijls geconsumeerd na ongeveer 10 uur, en in sommige gevallen na ongeveer 4 uur.

25 · Nuttige oplosmiddelen omvatten aprotische polaire oplosmiddelen, zoals THF, DME, EtOAc, dioxaan en 2-methyltetra-hydrofuran, en nuttige eventuele toevoegmiddelen omvatten P(OPh3)3, MgO en morfoline. Geschikte katalysatoren omvatten heterogene katalysatoren zoals Ir/C, Pd/V/C, Pt/Al203, 30 Pt/Cu/C, Pt/grafiet, Rh/Al203, Ir02, Pt02, Ru/C, Raney Ni,

Pt/C, Rh/C, Pd/Fe/C, Pd/Ru/C, Pt/Fe/C en Pt/V/C. Alternatief kan het beschermde 4-anilino-6-nitro-chinazoline worden omgezet in het .gewenste amine (Formule 7) met behulp van een reductiemiddel zoals Fe/HCl, Fe/NH4C1, Zn/HCl, 35 Sn/HCl, In/EtOH/NH4Cl, Sm/I2, Al(HG)/THF, Et3SiH/RhCl- (PPh3) 3, A1H3-A1C13, HC02H/Pd/C, NaSH, NaBH4/NiCl2 of HC02NH4/Pd/C.

ï 0 2 9 7 R 3 • . 38

Acryloylering van de 6-aminogroep met. behulp van het geschikte acyleringsmiddel (Formule 8 of Formule 9) resulteert in een N-[4-anilino-chinazolin-6-yl]acrylamide (Formule 10). Nuttige acyleringsmiddelen omvatten geactiveerde 5 vormen van Formule 9 (b.v. zuurhalogeniden, gemengde anhy-driden, en bepaalde esters) waarbij X3 een vertrekkende groep is, waaronder halogeen, 0C(0)R8, gesubstitueerde of ongesubstitueerde aryloxy (b.v. fenoxy), en heteroaryloxy (b.v. imidazolyloxy). Andere geschikte acyleringsmiddelen .10 . omvatten carbonzuren met Formule 8, welke worden geactiveerd met behulp van een koppelingsmiddel.

In het algemeen wordt de koppelingsreactie uitgevoerd in een aprotisch oplosmiddel, zoals NMP, DMF, methyleen-chloride, enz., en kan ook een katalysator toepassen. Nut-15 tige koppelingsmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot DCC, FDPP, TATU, BOP, PyBOP, 1-(3-dimethylamino-propyl)-3-ethylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, iso-propenylchloorformiaat, isobutylchloorformiaat, N,N-bis- (2-oxo-3-oxoazolidinyl)-fosfinezuurchloride, difenylfos-20 forylazide, difenylfosfinezuurchloride, en difenylfos- forylcyanide. Nuttige katalysatoren voor de koppelingsreactie omvatten DMAP, HODhbt, HOBt en HOAt.

Behalve a,β-onverzadigde carbonylverbindingen kunnen geschikte acyleringsmiddelen verzadigde analogen omvatten 25 (b.v. propionzuren of zuurhalogeniden) met Formule 8 en

Formule 9. In dergelijke gevallen zal men het resulterende acyleringsproduct (niet getoond) in contact brengen met een sterk basisch, gehinderd nucleofiel, zoals DABCO, DBU, DBN, t-BuOK, enz., om het gewenste acrylamide tussenpro-30 duet (Formule 10) te geven.

Zoals in Schema I getoond, geeft ontschermen van het N- [4-anilino-chinazolin-6-yl]acrylamide met Formule 10 verbindingen met Formule 1. De reagentia en omstandigheden toegepast om de verbindingen met Formule 10 te ontschermen 35 zullen afhangen van de aard van de beschermende groep. Tabel II verschaft illustrerende reagentia en omstandigheden voor het verwijderen van diverse beschermende groepen.

1^29763 39 _Tabel II_

Beschermende Groep, G_Reagentia of omstandigheden

Ac HC1

TFA

allyl en allyloxycarbonyl Rh(PPh3)3Cl

Pd(PPh3)«, Bu3SnH Pd(PPh3)«, dimedon Pd(PPh3) 4, HC02H

Bn en Cbz H2, 10 % Pd/C

HC02H, Pd/C Raney Ni

Boe TFA

HC1

Me3SiI

A1C13

Me3SiOTf H2S0, 1,l-dimethyl-2-cyanoethoxycabonyl aq K2C03

Et3N

3,4-dimethoxybenzyl TFA

HC1 methaansulfonzuur

9-fluorenylmethylcarbamaat piperidine/DMF

NH(i-Pr)2/DMF

isopropyldithiocarbonyl mercaptoethanol

NaOH

Ph3P, p-tolueensulfonzuur MEM ZnCl2 4-methoxyfenacylcarbamaat fotolyse 2- methylsulfonylethoxycarbonyl NaOH aq m-nitrofenylearbonyl fotolyse 3- (o-nitrofenyl)propaanamide fotolyse 4- pentenyloxymethyl 12

9-fenylfluorenylmethylamine TFA

2-(2'-pyridyl)ethoxycarbonyl t-BuOK, 18-kroon-6

2,2,2-tirchloorethylcarbamaat Zn, THF

elektrolyse Cd, AcOH

2-trimethylsilylethoxycarbonyl Bu«NF

TFA

ZnCl2 2-trimethylsilylethoxymetyl HC1 trifenylmethylamine HC1 H2/ Pd zwart _Na, NH3__

Hoewel niet getoond in Schema I kan de werkwijze in- 5 houden het in contact brengen van de vrije base met Formu le 1 met een zuur om een zuuradditiezout te vormen zoals hierboven beschreven. Omdat vele van de ontschermingsme- thoden een zuur toepassen om de beschermende groep af te splitsen van· de anilinostikstof, kan in sommige gevallen 10 de vorming van het zuuradditiezout worden gecombineerd met 1 u 2 9 7 6 3 40 ontscherming. Derhalve kan bijvoorbeeld, als G een acetyl-groep is, een verbinding met Formule 10 in contact worden gebracht met chloorwaterstofzuur om G te verwijderen en om een overeenkomstig HCl-zout te vormen.

5 Schema II illustreert een alternatieve werkwijze voor het bereiden van het beschermende 4-anilino-6-nitro-chinazoline met Formule 6. In plaats van het toevoegen van een beschermende groep volgend op de vorming van het 4-anilino-6-nitro-chinazoline met Formule 4, laat Schema II 10 een gesubstitueerd aniline (Formule 11) met een beschermd amide reageren met het 4-gesubstitueerde chinazoline met Formule 2 om een tussenproduct (Formule 12) te geven dat vervolgens in reactie wordt gebracht met een alcohol (R7OH), een thiol (R7SH), of een primair amine (R7NH2) om 15 het beschermde 4-anilino-6-nitrochinazoline met Formule 6 te geven. Het beschermde 4-anilino-6-nitrochinazoline met Formule 6 ondergaat vervolgens reactie volgens Schema I om een gewenste verbinding met Formule 1 of het farmaceutisch aanvaardbare zout ervan te geven.

20 R* r5zht JL g · r4 R4 ·· y-^S'G r ^

¥ R‘ „ H tfz-f „ - Kfe-f I

25 —>- . —v. jK V -

JLX J 0,!VvS

2 12 6 30

Schema II

35 Het beschermde aniline met Formule 11 kan worden be reid door een primair amine te alkyleren of te acyleren. Bijvoorbeeld kan een fenylamine in reactie worden gebracht 1029763 41 met een carbonaatderivaat, zoals Boc-anhydride, Boc-ON, CbzCl en R10C(O)Cl, om een overeenkomstig N-fenylcarbamaat te geven, waarbij R10 is zoals hierboven in Formule 6 gedefinieerd. Vergelijkbaar kan een fenylamine in reactie wor-.5 den gebracht met TFAA of een sulfonylderivaat, zoals R10SO2Cl, om respectievelijk een N-fenyl-trifluoraceetamide en een N-fenyl-sulfonamide te geven. Bijzonder nuttige R10C (0) Cl en R10SO2Cl omvatten die waarbij R10 t-butyl, al-lyl, benzyl, p-methoxybenzyl, 2-chloorethyl, 2,2,2-tri-10 chloorethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-nitroethyl, 2-cyano-ethyl, 4-nitrobenzyl, trifluormethyl en dergelijke is.

Bovendien kan het beschermde aniline met Formule 11 worden verkregen door reductieve aminering van een primair amine of aniline met een aldehyde (waaronder maar niet be-15 perkt tot gesubstitueerde en ongesubstitueerde benzaldehy-den) met behulp van een reductiemiddel zoals natriumcyano-boorhydride of natriumtriacetoxyboorhydride. Derhalve kan bijvoorbeeld 3-chloor-4-fluoraniline in reactie worden gebracht met 3,4-dimethoxybenzaldehyde in aanwezigheid van 20 NaBH(OC(0)CH3) 3 om een beschermd aniline, (3-chloor-4- fluorfenyl)-(3, 4-dimethoxy-benzyl)-amine te geven.

Een aantal technieken kan worden toegepast om het beschermde aniline te bevestigen aan het 4-gesubstitueerde chinazoline in Schema II. Bijvoorbeeld kan het beschermde 25 aniline met Formule 11 worden gekoppeld aan het chinazoline met Formule 2 in aanwezigheid van een base met behulp van een eventuele overgangsmetaalkatalysator. Nuttige koppelingen kunnen 4-halogeno (b.v. 4-broom) of 4-sulfonyloxy (b.v. 4-OTf) chinazolinen toepassen en een katalysator be-30 staande uit een metaal, zoals Pd, Rh of Cu, en een gehinderd fosfineligand. De toepassing van de laatste china-zolinesubstraten en katalysatoren worden dikwijls aangeduid als Buchwald-koppelingen, en vertegenwoordigen een gunstige wijze om deze reactie uit te voeren.

35 Schema III verschaft een nuttige methode voor het be reiden van het chinazoline-uitgangsmateriaal (Formule 2) van Schema I of Schema II. De werkwijze omvat het laten 1029763 42 reageren van een gesubstitueerd anthranilzuur (Formule 13) met overmaat formamidineacetaat (b.v. twee equivalenten) om een chinazolin-4-on (Formule 14) te geven. De reactie wordt uitgevoerd bij verhoogde temperatuur (b.v. 120°C) in 5 een protisch oplosmiddel zoals TEGMME. Andere nuttige oplosmiddelen omvatten 2-methoxyethanol, NMP en PGMME.

Volgend op ringsluiting wordt het chinazolin-4-on met Formule 14 genitreerd met behulp van 65 % salpeterzuur, en geeft een mengsel van 6-nitro (Formule 15) en 8-nitro-10 chinazolin-4-onisomeren. Men kan het gewenste 6-nitroiso-meer verkrijgen door dit te kristalliseren uit een geschikt oplosmiddel, waaronder DMF, HOAc of NMP/EtOH. De reactie kan worden uitgevoerd bij omgevingstemperatuur, maar verhoogde temperaturen (b.v. 60-70°C) verkorten reac-15 tieduren van ongeveer 7 0 uur tot ongeveer 6 uur zonder in hoofdzaak opbrengsten te beïnvloeden. Een mengsel van rokend salpeterzuur en geconcentreerd zwavelzuur kan ook worden toegepast om het chinazolin-4-on te nitreren, maar het resulterende isomere mengsel bevat een vergelijkender-20 wijs grote fractie 8-nitrochinazolin-4-on (ongeveer 25 gew.% tegen ongeveer 8-12 gew.% bij toepassen van 65 % HN03) .

NH2

O 1] x HOAc O

~c . . Jl H/Kv‘NH2 X.

13 14

1.65%HN03 v 2. DMF

30 . ’ X1 · 0 VA' : - x.AAn^ 2 15

Schema III

,029763 35 43

Volgend op nitrering wordt,het 4-oxodeel van Formule 15 vervangen door X1 om het geactiveerde chinazoline-uitgangsmateriaal met Formule 2 te geven. Zoals hierboven 5 aangegeven, omvatten bijzonder nuttige verbindingen met. Formule II 4-chloorchinazolinen, welke, kunnen worden bereid door direct omzetting van het chinazilon met Formule 14 met behulp van POCI3 of SOCI2.

In plaats van formamidineacetaat kan men formamidine 10 of s-triazine toepassingen in de ringsluitingsreactie van Schema III. Beide reagentia verschaffen bepaalde voordelen ten opzichte van formamidineacetaat. Bijvoorbeeld is form-amide een vloeistof en derhalve gemakkelijker te hanteren dan formamidineacetaat, en kunnen reacties met behulp van 15 s-triazine worden uitgevoerd in ethanol in plaats van TEG-MME en dergelijke. Omzettingen met behulp van formamide kunnen echter een aanzienlijke overmaat aan formamide (b.v. vijf equivalenten) vereisen om opbrengsten te bewerkstelligen vergelijkbaar met formamidineacetaat. S-20 triazine is duurder dan formamidineacetaat, maar men kan goede opbrengsten verkrijgen met behulp van stoïchiometri-sche hoeveelheden.

Zoals hierboven aangegeven, verminderen Schema I en Schema II het risico van acryloylering van de 4-anilino-25 stikstof door de toepassing van een beschermende groep, G, welke vervolgens wordt verwijderd om verbindingen met Formule 1 te geven. Een andere wijze om de vorming van ongewenste diacryloylaminonevenproducten te vermijden is om de 6-acryloylzijketen te installeren op de chinazolinekern 30 voorafgaande aan bevestiging van de 4-anilinogroep. Eén potentieel probleem met deze strategie is echter afbraak van de 6-acryloylgroep onder omstandigheden noodzakelijk voor inbrengen van de anilinogroep.

Schema IV verschaft een werkwijze voor het voorkomen 35 van diacryloylaminonevenproducten door het aniline (Formule 3) te installeren na de bevestiging van de acylamide-groep. De acrylamidesubstituent is gemaskeerd (beschermd) ' ;ö^63 44 zodat deze intact blijft onder omstandigheden toegepast om de anilinogroep te installeren. De werkwijze past sommige van dezelfde stappen afgedeeld in Schema I en Schema III toe, en omvat derhalve het laten reageren van een 6-nitro-5 chinazoline-4-on (Formule 15) met een alcohol (R7OH), een thiol (R7SH) of een primair amine (R7NH2) in aanwezigheid van een sterke base om een 6-nitro-chinazolin-4-on (Formule 16) te geven met een 7-oxy, sulfanyl of aminozijketen (Vfl) . Zoals in Schema III wor'dt het 4-oxodeel van het 7-10 gesubstitueerde-6-nitro-chinazilon met Formule 16 vervangen door X1 om een geactiveerd chinazoline met Formule 17 te geven,, dat in reactie wordt gebracht met waterstof in aanwezigheid van een katalysator om een 7-gesubstitueerd- 6-amino-chinazoline (Formule 18) te geven.. Alternatief, en 15 zoals hierboven opgemerkt bij het bespreken van Schema I, kan het 7-gesubstitueerde-6-nitro-chinazoline worden omgezet in de verbinding met Formule 18 met behulp van een geschikt reductiemiddel.

De werkwijze getoond in Schema IV omvat het acyleren 20 van de 6-aminosubstituent van de verbinding met Formule 18 met behulp van een 2- of 3-sulfanyl-propionylchloride (Formule 19 of 20) om 2- of 3-sulfanyl-N-chinazolin-6-yl-propionzamide (Formule 21) te geven. Volgend op bereiding van de gemaskeerde acrylamiden met Formule 21, wordt de 25 anilinogroep (Formule 3) geïnstalleerd met behulp van elders in deze beschrijving beschreven werkwijzen om een 4-anilino-chinazoline (Formule 22) te geven. Om het acryla-mide met Formule 23 te onthullen, wordt het zwavelatoom van het 4-anilino-chinazoline met Formule 22 geactiveerd 30 door, bijvoorbeeld, het 2-sulfanyl-propionamide te oxideren tot een sulfoxide of het 3-sulfanyl te oxideren tot een sulfoxide of een sulfon. Het resulterende 2-sulfinyl-propionamide en 3-sulfinyl of 3-sulfonyl-propionamide ondergaan respectievelijk gemakkelijke thermische .elimine-35 ring of milde base-eliminering, om het ongemaskeerde acrylamide met Formule 23 te geven. In Formule 19 en For- 1029763 45 mule 20 omvatten nuttige R12, maar zijn niet beperkt tot Ci-6alkyl (b.v. Me, i-Pr, t-Bu) en aryl (b.v. Ph) .

5 ; O · ; 1

,XX^ AV

Λ 16 15 1° ·...· Θχ.

' • X’ X1 '

Η,ΝγΤΗ .. XO

15 vr^ ·Ν w Ν :····ΐ7 18

'SR12 · 12ς . . Q

of li

T . . O

20 O

19 20 • R4 - fi^ 25 .»* g X , H Xf TXjLj ’*ΎΎΎί o* 22

21 / on <_ fl I X1· Activeer S

R^Z—ή" ] f 2. Elimineer S

P'Sr'NH H R6 I

^vrS

. N · 35 .

23

Schema IV

1029763 46

Schema V toont een andere werkwijze voor het maskeren van de 6-acryloylzijketen met behulp van een diacyloxydia-zaoxabicycloheptaan (DADAOB). De werkwijze omvat het be-5 vestigen van de DADAOB-be.schermde vorm van de 6-acryloyl-zijketen (Formule 24 of Formule 25) aan een 7-gesubstitu-eerd-6-amino-chinazoline (Formule 18) hetgeen resulteert in een chinazolin-6-yl-amide (Formule 26) . Nuttige DADAOB-beschermde vormen omvatten geactiveerde delen met Formule 10 25 (b.v. zuurhalogeniden, gemengde anhydriden, en bepaalde esters) waarbij X4 een vertrekkende groep is, waaronder halogeen, 0C(0)R8, gesubstitueerd of ongesubstitueerd ary-loxy (b.v. fenoxy) en heteroaryloxy. Andere geschikte DA-DAOB-beschermde vormen omvatten carbonzuren met Formule 15 24, welke zijn geactiveerd met behulp van een koppelings- middel.

In het algemeen wordt de koppelingsreactie getoond in Schema V uitgevoerd in een aprotisch oplosmiddel, zoals NMP, DMF, methyleenchloride, enz., en kan ook een kataly-20 sator toepassen. Nuttige koppelingsmiddelen en katalysatoren omvatten die beschreven in verband met de koppeling van de 6-acryloylgroep aan verbindingen met Formule 7 (Schema I) . Geschikte R13 in Formule 24 en Formule 25 omvatten Ci~C4alkyl (b.v. Me, Et, n-Pr, i-Pr) , Ci-4halogeen-25 alkyl (b.v. chloorethyl, 2,2,2-trichloorethyl, broom-ethyl) , C2-<alkenyl (b.v. allyl) , TMS-(CH2)m of aryl-(CH2)ro (b.v. Bn) . Bovendien kan R14 waterstof, halogeen, C2-6-alkenyl, C2-6alkynyl en C2-6alkenyl of C2-6alkynyl gesubstitueerd met hydroxy, alkoxy, amino of alkylamino omvatten.

30 Volgend op bereiding van de gemaskeerde acrylamiden met Formule 26 wordt de anilinogroep (Formule 3) geïnstalleerd met behulp van werkwijzen hierboven beschreven om een 4-anilino-chinazoline (Formule 27) te geven. Om het acrylamide te ontmaskeren, kan R13 worden afgesplitst via 35 zuur- of base-gekatalyseerde hydrolyse van de DADAOB-esterdelen (CO2R13) om R13OH en een chinazolin-6-yldicarbon-zuur te geven. Het laatste tussenproduct kan worden gede- ’ ί: 28 763 47 carboxyleerd met. behulp van, bijvoorbeeld, verwarmen in aanwezigheid van een zuur, om een 6-(7-oxa-2,3-diaza-bicyclo[2.2.1]heptaan-5-carbonylamino)-chinazoline te geven, dat vervolgens wordt geoxideerd met behulp van een .5 mild oxidatiemiddel (b.v. t-BuOCl, NaOBr, HgO, K3Fe(CN)6, MnÜ2, CuCl2, lucht en NaOH) om een azoverbinding·. met Formule 28 te geven. Alternatief kan in bepaalde gevallen (b.v. als R13 en chloor-gesubstitueerde ethyl is) het DADAOB-deel in Formule 27 direct worden omgezet in de diazaoxabicyclo-10 hepteengroep in Formule 28 met behulp van mild reducerende middelen (Zn, Al, K) . In elk geval genereert een retro-Diels-Alder-reactie een ongemaskeerd acrylamide (Formule 29) alsmede [1,3, 4]oxadiazool.

1q29763 48 X1 5 18 ,, R1302C R °2C\ ' K:!0;C-N° \ ^ ^ E OjC—N 9 y_^ v 'OH ^ \ X* R14 · 10 24 R 25 r13o2c x1

. ' o )=N

R^C—N 1/ ,-/. Λ . R4 v^-fv/· R^· .

15 >.

26 \ Wv R13^ · HN· ' ' /N>\ ,0 )=N.

R1302C—N ? \_// j—J- \ 20 VAA / n\ /

. · \ HN—(J y—N

1. -R13OH r14

4 2--C°2 27 W

R 3. oxidatie 25 /r|-^ZR5 / // x) Xof milde reductie 4 \—>>Γν6· ^m.bjV. Zn, Al., K, .enz. R^..

HN R52-4

/N~>\ 0 \=N

50 χν< X /> »,»j .1 hn—v V-n r ir a T i r14. )==/ r14 o ΛΛ/^ J' 29 28 ...

35

Schema V

Schema VI verschaft een werkwijze voor het bereiden 40 van DADA0B-C02H (Formule 24) en DADAOB-C(O)X4 (Formule 25).

ü 29 763 49

De werkwijze omvat het laten reageren van een azocar-boxylaat (Formule 30) met een furan-3-yl-carbonzuur of carbonzuurmethylester (d.w.z. R15 is H of Me in Formule 31) om een DADAOB-tussenproduct (Formule 32) te geven. Volgend 5 op de Diels-Alder thermische [4 + 2) cycloadditie wordt het DADAOB-tussenproduct in reactie gebracht met waterstof in aanwezigheid van een Pd-katalysator om (na behandeling met LiOH als R15 niet H is) DADA0B-C02H (Formule 24) te geven. De geactiveerde vormen van DADAOB (Formule 25) kunnen 10 worden bereid uit DADAOB-CO2H met behulp van standaardtechnieken (b.v. reactie met SOCl2 of BBr3/Al203) .

.. · $ =r o · C02R15 *. · . '^Jr\0K>5

V

30 31 32 ?n . 1.'H2/Pd ·

2. LiOH

R13o2c . . .. · r13o2c '· R1302c-N. R^O,C—νΟΛ // 25 · *4 .

. R*4 Schema VI R14 25 24

Schema VII en Schema VII illustreren andere werkwijzen voor het bereiden van gemaskeerde acrylamiden met be-30 hulp van de DADAOB-beschermde vormen (Formule 24 of Formule 25) . Evenals Schema IV brengt Schema VII een 6-nitro-chinazolin-4-on (Formule 15) in reactie met een alcohol (R7OH), een thiol (R7SH) of een primair amine (R7NH2) in aanwezigheid van een sterke base om een 6-nitro-35 chinazolin-4-on (Formule 16) te geven met een 7-oxy, sul-fanyl of aminozijketen (W). Het resulterende 7-gesubstitu-eerde-6-nitro-chinazilon met Formule 16 wordt vervolgens 1°29?63 50 in reactie gebracht met waterstof in aanwezigheid van een katalysator (b.v. Pd/C) om een 7-gesubstitueerd-6-amino-chinazoline (Formule 33) te geven. Volgend op reductie van de 6-nitrogroep wordt het 7-gesubstitueerde-6-amino-5 chinazoline met Formule 33 in reactie gebracht met de DA-DAOB-beschermde vormen van de 6-acryloylzijketen (Formule 24 of Formule 25) om een chinazolin-6-yl-amide met Formule 34 te geven.

1 0 2 9 ? 6 3 51 • · o o o νΛ ®w. .γΛ'·^ ΗιΝ-τ^ν^ΝΗ s ,αα^ jUU aJU.

3 y? N. W N W N

-15 · 16 ... 33 r13o2c '

. O

r13o2c—n 9^y ÏÏ

10 OH

R14 24 / R13o2c r13o2C\ ' °w * of R^o^c-nO^X/ 15 RVHi'K ƒ

'1/~A f\ V *M

HN—j' y-N 25 34 ^ \ cr'Vcx^ · . . \ 1 20 r13o2c · n/P(R *

R4 \ · O

A^s 13 /ί?>\ f? /—NH

R2Z-jf I R°2C-N ? y/' / \ /'^^N '' « HN-\—N ·

25 R ' V7)3 . ^ZR’ ' R’4 W

25 37 ft <) / 36 W· R,3OaC · / ' R ’ R4

Λ HN

r"o2c-nY\_/ \_/\ RizX Jl 1/1/1# 7^nh2 .

\ HN—(/ y-N R6 ,

30 V , y-J

w 27

Schema VII

1029763

Alhoewel andere technieken kunnen worden toegepast, past de werkwijze getoond in Schema VII een fosfine-geïnduceerde koppeling toe om het chinazolin-6-yl-amide 52 met Formule 34 om te zetten in het ongemaskeerde acrylami-de met Formule 29. De verbinding met Formule 34 wordt in reactie gebracht met een fosfor bevattend dehydratatiemid-del (Formule 35) om een 4-oxyfosfoniumchinazöline (Formule 5 36) te geven, dat vervolgens in reactie wordt gebracht met een aniline (Formule 3) om een 4-anilino-chinazoline (Formule 27) te geven. Alternatief kan het amine (Formule 3) worden omgezet in een immunofosforaan (Formule 37), dat vervolgens in reactie wordt gebracht met het chinazolin-6-10 yl-amide met Formule 34 om het 4-anilino-chinazoline met Formule 27 direct te geven. Het immunofosforaan met Formule 37 kan worden bereid met behulp van werkwijzen die bijvoorbeeld omzetting in een overeenkomstig azide,· gevolgd door reactie met een geschikt fosfine omvatten. Volgend op 15 de fosfine-geïnduceerde koppeling, wordt het 4-anilino-4-chinazoline met Formule 27 omgezet in het ongemaskeerde acrylamide met Formule 29 op de wijze getoond in Schema V.

In Schema VII omvatten nuttige fosfor bevattende de-hydratatiemiddelen, zonder beperking, trifenylfosfinediha-20 logeniden, trifenylfosfietdihalogeniden, tributylfosfine-dibromide, PI13P met. een dialkylazodicarboxylaat zoals DEAD (Mitsunobu-omstandigheden), en bis(trifenylfosfine)oxide-triflaat. In Formule 35 en Formule 37 kunnen R16 en R17 Ci-6alkyl, fenyl of fenoxy zijn, maar zijn niet daartoe be-25 perkt, en is X5 waterstof, halogeen of afwezig.

Schema VIII toont een werkwijze voor het bereiden van gemaskeerde acrylamiden, welke een Buchwald-koppeling toepast om de 4-anilinogroep te installeren. De werkwijze omvat het laten reageren van een 4-aminochinazoline met een 30 DADAOB-beschermde acryloylzijketen (Formule 38) met een arylhalogenide of O-arylsulfonaat (Formule 39) om een 4-anilino-chinazoline met Formule 40 te geven. De reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een katalysator, welke bestaat uit een overgangsmetaal (b.v. Pd, Rh of Cu) en 35 een gehinderd fosfineligand (b.v. bis(di-tert-butyl-1-bifenylfosfine). Volgend op de Buchwald-koppeling wordt het 4-anilino-chinazoline met Formule 40 omgezet in het 1029763 » 53 ongemaskeerde acrylamide met Formule .29 op de wijze afge-.beeld in Schema V. Het 4-aminochinazoline met Formule 38 kan. wórden bereid met behulp van in de techniek bekende werkwijzen of door chemische transformaties analoog aan 5 die getoond in Schema IV, waarbij een de gemaskeerde acrylamiden met Formule 19 en 20 substitueert met die met Formule 24 en 25, en het amine met Formule 3 vervangt door een amine met de formule R18NH2.

10 R13o2C r18hn .

N>. p )=N

15 R1302C-N<j> X/' -/ 7y

hn——N

.w 38 s on R4 ^ · .

Kat. R^-jf „ V’S···· R6 39 25 I4 5 /n~VZR5 ( i .

r13o2c r18N · /N>v V=N ‘ · R^C^C—N -1/ \ 30 \1 / Λ f/ \ v

HN-—(/ J—N

W

40

Schema VIII

ï 029/63 35 - . 54

Zoals hierboven aangegeven, is sübstituent X6 in Formule 39 halogeen- (in het bijzonder Br- of I-) of 0-sulfonaat (b.v. TfO). In Formule 38 kan substituent R18 waterstof zijn, maar kan ook een groep zijn die de koppeling 5 van het arylhalogenide of O-arylsulfonaat aan het 4-amino-chinazolinesubstraat vergemakkelijkt. Dergelijke groepen zouden worden verwijderd volgend op de koppelingsreactie, en omvatten, maar zijn niet beperkt tot, O-gesubstitueerde carbonyldioxyresten of S-gesubstitueerde sulfonylresten ,10 met t-butyl, allyl, benzyl, p-methoxybenzyl, 2-chloor-ethyl, 2,2,2-trichloorethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-nitroethyl, 2-cyanoethyl, 4-nitrobenzyl, trifluoracetyl of Tf-substituenten. Volgend op de koppelingsreactie · kan het 4-anilino-chinazoline met Formule 40 worden behandeld met 15 een zuur (b.v. verdund HC1) om niet-waterstof R18 te verwijderen.

Vele van de werkwijzen' die DADAOB-gemaskeerde acryla-miden toepassen (Schema V - Schema VIII) kunnen andere acryloyl-gemaskeerde zij ketens toepassen, en kunnen afhan-20 kelijk van de omstandigheden toegepast om het amine (Formule 3, 37 en 38) te koppelen, potentieel onbeschermde 6-acryloylgroepen toepassen. Men kan ook de beschreven schema's zodanig modificeren en combineren dat deze gemaskeerde acryloylzljketens en beschermde anilinogroepen toepas-25 sen.

Schema IX toont een andere werkwijze voor het minimaliseren van ongewenste diacryloylering, welke kan worden toegepast in plaats van, of behalve, de beschermingssche-ma's elders in deze beschrijving beschreven. De werkwijze 30 omvat het installeren van volumineuze groepen op één of beide ringposities die grenzend zijn aan (ortho) de amino-substituent van het beschermde aniline met Formule 11 (zie Schema II) voorafgaande aan het bevestigen van het aniline aan het chinazoline met Formule 3. Derhalve kan bijvoor-35 beeld de werkwijze bromering van de 6-positie van het beschermde aniline met Formule 11 omvatten, waarbij R4, ZR5 en R6 chloor, fluor en waterstof zijn (Formule 41), om een 1 0 29? 63 55 6-broom-2-chloor-3-fluor-aniline met Formule 42 te geven. Een volumineuze silylgroep wordt geïnstalleerd door eerst het 6-broom-aniline met Formule 42 te laten reageren met s-BuLi om een broom-lithiumuitwisseling te bewerkstelli-5 gen, en vervolgens het fenyllithiumtussenproduct te laten reageren met (R19)3SiCl om een silylamine met Formule 43 te , geven. Geschikte R19 omvatten, zónder beperking, Ci_*alkyl (b.v. Me, Et, i-Pr, t-Bu) , Ci-4alkoxy, en aryl (b.v.fenyl, gesubstitueerd fenyl).

10 Volgend op ontscherming van het aminodeel, en met be hulp van hierboven beschreven werkwijzen, wordt het silylamine gekoppeld aan het chinazoline-uitgangsmateriaal met Formule 2, en ondergaat het resulterende 4-(6-silyl-anilino)-chinazoline (Formule 44) verdere reactie om een 15 chinazoline (Formule 45) te geven met een 6-acryloylamino en 7-oxy-, sulfanyl- of amino-zijketens (W). Als de volumineuze silylgroep niet langer noodzakelijk is, kan deze worden vervangen door waterstof door behandeling met een zuur om een gewenst 6-acryloylamino-4-anilino-7-(oxy, sul-20 fanyl of amino)-chinazoline (Formule 46) te geven. Andere uitvoeringsvormen kunnen twee silylgroepen toepassen door de 2- en 6-posities van het beschermde aniline met Formule 11 te bromeren.

1°29^:o 56 α ci . Η I Η 41 42 1. s-BuLi 10 χ1 '2. (Rl>) jSiCl I u 3. Ontscherm T JL Jk J ?

.«λΛη. x1'^ K .iUL

15 --- ' I ) y NH;

Si(Rl9)3 44· · 43

\ · (R1Vi\^ss/F

20 V T .]T

r1 ‘VVyy^ w · N .

25 45 ' ^ .K ./ r zuur

Ri HN^^^Cl

30 R,^TSÖÓN

W N

46

Schema IX 35

Vele van de in deze beschrijving beschreven verbindingen, waaronder die voorgesteld door Formule 1, zijn in staat tot het vormen van farmaceutisch aanvaardbare zouten.

ü^/öj 57

Deze zouten omvatten, zonder beperking, zuuradditie-zouten (waaronder dizuren) en basezouten. Farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten omvatten niet-toxische zouten afgeleid van anorganische zuren zoals chloorwaterstof-.5 , salpeter-, fosfor-, zwavel-, broomwaterstöf-, joodwater- stof-, fluorwaterstof-, fosforig-, en dergelijke, alsmede niet-toxische zouten afgeleid van organische zuren, zoals alifatische mono- en dicarbonzuren, fenyl-gesubstitueerde alkaanzuren, hydroxyalkaanzuren, alkaandizuren, aromati-10 sche zuren, alifatische en aromatische sulfonzuren, enz. Dergelijke zouten omvatten derhalve sulfaat, pyrosulfaat, bisulfaat, sulfiet, bisulfiet, nitraat, fosfaat, monowa-terstoffosfaat, diwaterstoffosfaat, methafosfaat, pyrofos-faat, chloride, bromide, jodide, acetaat, trifluoracetaat, 15 propionaat, caprylaat, isobutyraat, oxalaat, malonaat, succinaat, suberaat, sebacaat, fumaraat, maleaat, mande-laat, benzoaat, chloorbenzoaat, methylbenzoaat, dinitro-benzoaat, ftalaat, benzeensulfonaat, tolueensulfonaat, fe-nylacetaat, citraat, lactaat, malaat, tartraat, methaan-20 sulfonaat, en dergelijke.

Farmaceutisch aanvaardbare basezouten,omvatten niet-toxische zouten afgeleid van basen, waaronder metaalkatio-nen, zoals een alkali- of aardalkalimetaalkation, alsmede aminen. Voorbeelden van geschikte metaalkationen omvatten, 25 zonder beperking, natriumkationen (Na+) , kaliumkationen (K+) , magnesiumkationen (Mg2+) , calciumkationen (Ca2+), en dergelijke. Voorbeelden van geschikte aminen omvatten, zonder beperking, N,N'-dibenzylethyleendiamine, 'chloorpro-caïne, choline, diethanolamine, dicyclohexylamine, ethy-30 leendiamine, N-methylglucamine en procaïne. Voor een bespreking van nuttige zuuradditie- en basezouten, zie S.M. Berge c.s., "Pharmaceutical Salts," 66 J. of Pharm. Sci., 1-19 (1977); zie ook Stahl en Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and tJse (2002) .

35 Men kan een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditie- zout (of basezout) bereiden door de vrije base (of het vrije zuur) van een verbinding in contact te brengen met 1029763 58 een voldoende hoeveelheid van een gewenst zuur (of base) om een niet-toxisch zout te produceren. Men kan vervolgens het zout isoleren door filtratie als het precipiteert uit oplossing, of door verdamping om het zout te winnen. Men 5 kan ook de vrije base (of het vrije zuur) regenereren door het zuuradditiezout in contact te brengen met een base (of het basezout met een zuur). Hoewel bepaalde fysische eigenschappen van de vrije base (of het vrije zuur) en het respectievelijke zuuradditiezout (of basezout) kunnen ver-10 schillen (b.v. oplosbaarheid, kristalstructuur, hygrosco-piciteit, enz.), zijn de vrije base en het zuuradditiezout van een verbinding (of het vrije zuur en het basezout ervan) anderszins equivalent voor doeleinden van deze beschrijving.

15 Bovendien kunnen bepaalde verbindingen van deze be schrijving, waaronder die voorgesteld door Formule 1, voorkomen als een ongesolvateerde vorm of als een gesolva-teerde vorm, waaronder gehydrateerde vormen. Farmaceutisch aanvaardbare solvaten omvaten hydraten en solvaten waarbij 20 het kristallisatieoplosmiddel isotoop gesubstitueerd kan zijn, b.v. D20, dg-aceton, d6-DMSO, enz. In het algemeen zijn de gesolvateerde vormen, waaronder gehydrateerde vormen, equivalent met ongesolvateerde vormen voor de doeleinden van deze beschrijving. Derhalve omvat, tenzij uit-25 drukkelijk opgemerkt, alle verwijzingen naar de vrije base, het vrije zuur of de ongesolvateerde vorm van een verbinding ook het overeenkomstige zuuradditiezout, basezout of gesolvateerde vorm van de verbinding.

sommige van de verbindingen beschreven in deze speci-30 ficatie kunnen ook een of meer asymmetrische koolstofato-men bevatten en kunnen derhalve voorkomen als optisch actieve stereo-isomeren (d.w.z. paren van enantiomerenj. Sommige van de verbindingen kunnen ook een alkenyl- of cyclische groep bevatten, zodat cis/trans (of Z/E) · stereo-35 isomeren (d.w.z. paren van diastereo-isomeren) mogelijk zijn. Nog andere verbindingen kunnen voorkomen als een of meer paren van diastereoisomeren waarbij elk diastereo- 1029763 59 isomeer voorkomt als een of meer paren van enantiomeren. Tenslotte kunnen sommige van de verbindingen een keto- of oximgroep bevatten, zodat tautomerie kan optreden. In dergelijke gevallen omvat de omvang van de onderhavige uit-5 vinding afzonderlijke stereo-isomeren van de beschreven verbinding, alsmede de tautomere vormen ervan (indien geschikt) .

Afzonderlijke enantiomeren kunnen worden bereid of geïsoleerd met behulp van bekende technieken, zoals omzet-10 ting van een geschikte optisch zuivere voorloper, resolutie van het racemaat (of het racemaat van een zout of derivaat) met behulp van, bijvoorbeeld, chirale HPLC, of fractionele kristallisatie van diastereomere zouten gevormd door reactie van het racemaat met een geschikte op-15 tisch actieve zuur of base (b.v. wijnsteenzuur). Diastere-omeren kunnen worden gescheiden met behulp van bekende technieken, zoals fractionele kristallisatie en chromato-grafie. .

De beschreven verbindingen omvatten ook alle farma-20 ceutisch aanvaardbare isotope variaties, waarbij ten minste één atoom is vervangen door een atoom met hetzelfde atoomnummer, maar een atoommassa verschillend van de atoommassa gewoonlijk gevonden in de natuur. Voorbeelden van isotopen geschikt voor opname in de beschreven verbin-25 . dingen omvatten, zonder beperking, isotopen van waterstof, zoals 2H en 3H; isotopen, van koolstof, zoals 13C en 14C; isotopen van stikstof, zoals 15N; isotopen van zuurstof, zoals nO en ieO; isotopen van fosfor, zoals 31P én 32P; isotopen van zwavel, zoals 35; isotopen van fluor, zoals 18F; 30 en isotopen van chloor, zoals 36C1. Toepassing van isotope variaties (b.v. deuterium, 2H) kunnen bepaalde therapeutische voordelen leveren resulterend uit grotere metabole stabiliteit, bijvoorbeeld verhoogde in vivo halfwaardetijd of verminderde doseringsvereisten. Bovendien kunnen be-35 paalde isotope variaties van de beschreven verbindingen een radioactief isotoop (b.v. tritium, 3H, of 14C) opnemen, 1^29763 60 hetgeen nuttig kan zijn bij geneesmiddel- en/of substraat-weefselverdelingsonderzoeken.

VOORBEELDEN

5

De volgende voorbeelden zijn bedoeld illustratief te zijn en niet-beperkend, en stellen specifieke uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding voor.

10 VOORBEELD 1. Bereiding van (3-chloor-4-fluor-fenyl)-(3,4-dimethoxy-benzyl)-amine

Procedure A. 3-Chloor-4-fluor-aniline (5,00 g, 34,35 mmol) en 3,4-dimethoxybenzaldehyde (6,28 g, 37,78 mmol) 15 werden gecombineerd in ijsazijn (17 ml) onder voorzichtig verwarmen om alle vaste stof op te lossen. Aan de resulterende oranje gekleurde oplossing werd onder roeren 4A Mol-zeven (5,00 g) toegevoegd en het mengsel werd gedurende de nacht geroerd. Additioneel ijsazijn (25 ml) werd toege-20 voegd, gevolgd door natriumtriacetoxyboorhydride (8,74 g, 41,22 mmol). Een dik precipitaat werd gevormd na ongeveer 1 uur roeren. De vaste stof werd opgevangen door filtratie, en het filtraat werd opzij gezet. De vaste stof werd behandeld met 1 N natriumhydroxide (aq) . De resulterende 25 oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De onoplosbare vaste stof (zeven) werd gewassen met hete ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en droog gedampt en gaven (3-chloor-4-fluor-fenyl)-(3,4-dimethoxy-benzyl) - 30 amine (5,69 g) als een geeloranje vaste stof. Het eerder opzij gezette filtraat werd onder vacuüm droog gedampt.en de rest werd behandeld met 1 N natriumhydroxide (aq) en geëxtraheerd met ethylacetaat. Dit extract werd gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en droog gedampt onder 35 vacuüm en gaf een kleverige oranjebruine vaste stof die enig ongereageerd 3,4-dimethoxybenzaldehyde bevatte. Chro-matografie over een BIOTAGE 4OM patroon geëlueerd met 1:1 >029763 61 hexanen:methyleenchloride gaf additioneel (3-chloor-4-fluor-fenyl)-(3,4-dimethoxy-benzyl)-amine (3,37 g) voor een totaal van 9,06 g (89 %) . Smeltpunt 127-128°C; XH NMR (400 MHz, CDC13) ; δ 6,93 (t, 1H, J - 8,91 Hz), 6,81-6,88 5 (m, 3H), 6,64 (q, 1H, J = 3,17 Hz), 6,45 (dd, 1H, J » 3,17, 0,49 Hz ArH) ,. 4,18 (s, 2H, CH2) , 3,86 (d, 6H, J = 1,47 Hz, CH30) , 1, 55 (bs, 1H, NH) ; 19F NMR (376,3 MHz, CD-

Cl3): -131,20 (bs).

10 Procedure B. Een mengsel van 3-chloor-4-fluoraniline (75,0 g, 515 mmol), 3,4-dimethoxybenzaldehyde (85,6 g, 515 mmol) en isopropylalcohol (755 ml) werd geroerd tot een homogene oplossing werd verkregen. Na afkoelen tot -1°C ± 2°C werd azijnzuur (31,1 g, 518 mmol) aan het reactiemeng-15 sel toegevoegd gevolgd door natriumcyanoboorhydride (38,9 g, 619 mmol). Het reactiemengsel werd bij omgevingstemperatuur geroerd tot voltooiing van de reactie (3-4 uur). De reactie werd geblust met 1 N NaOH (aq) (515 ml) en de resulterende suspensie afgekoeld tot 0°C, 20-30 min gehou- 20 den, vervolgens gefiltreerd en gewassen met water tot de pH van de product koek neutraal was. De productkoek werd gedroogd in een vacuümoven bij 50°C en gaf (3-chloor-4-fluor-fenyl)-(3,4-dimethoxy-benzyl)-amine (143,3 g, 94 %) .

25 VOORBEELD 2. Bereiding van 4-chloor-7-fluor-6-nitro- chinazoline 7-Fluor-6-nitro-3H-chinazolin-4-on (30,00 g, 143,45 mmol) werd gesuspendeerd bij kamertemperatuur in thionyl-30 chloride (80 ml) onder roeren, gevolgd door toevoeging van dimethylformamide (1,5 ml). De resulterende dikke suspensie werd 18 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling op welk tijdstip de suspensie was opgelost resulterend in een gele oplossing. Destillatie van de overmaat thionyl-35 chloride bij verminderde druk resulterende in een bruine stroop die tweemaal werd geazeotropeerd met tolueen om overmaat thionylchloride te verwijderen. De resulterende • °29?β.> 62 bruine vaste stof werd vervolgens opgèlost in een minimale hoeveelheid methyleenchloride en snel gefiltreerd door een dunne laag silica, waarbij de laag werd gewassen met additioneel methyleenchloride (-0,5 1). Het resulterende gele 5 filtraat werd onder verminderde druk droog gedampt en gaf 4-chloor-7-fluor-6-nitrochinazoline (32,45 g, 99 %) .

Smeltpunt 116-118°C; XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 9,12 (s, 1H), 8,98 (d', 1H; J = 7,57 Hz), 7,89 (d, 1H, J - 10,75 Hz); 19F NMR (376, 3 MHz, CDCI3) : δ -109,02 (t, J - 10,11 10 Hz); MS (APCI-) m/z 227 (M-l).

VOORBEELD 3. Bereiding van (3-chloor-4-fluor-fenyl)-(3,4-dimethoxy-benzyl)-(7-fluor-6-nitro-chinazolin-4-yl)-amine 15 Aan een suspensie van (3-chloor-4-fluor-fenyl)-(3, 4- dimethoxy-benzyl)-amine (3,86 g, 1,50 mmol) in isopropanol (52 ml) werd 4-chloor-7-fluor-6-nitro-chinazoline (1,41 g, 0,72 mmol) toegevoegd. De resulterende suspensie werd 1· uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling, vervolgens 20 werd de warmte verwijderd en liet men de reactie staan en afkoelen gedurende de nacht tot -10°C. Het resulterende dikke precipitaat werd afgefiltreerd, en de vaste stof werd gewassen met additionele isopropanol en men liet deze in de filtertrechter drogen. Het gele filtraat werd onder 25 verminderde druk geconcentreerd en gaf een vaste stof. De gecombineerde vaste stof werd opgelost in een minimale hoeveelheid methyleenchloride en geplaatst op een 90 cm diameter bij 40 cm dikke laag silica eluerend met ongeveer 1 1 methyleenchloride om de overmaat (3-chloor-4-fluor- 30 fenyl)-(3,4-dimethoxy-benzyl)-amine te verwijderen. Het gewenste product werd geëlueerd van de silica met 2 % methanol in methyleenchloride, en het eluent werd onder verminderde druk droog gedampt en gaf een helder geel glas. Behandeling van dit materiaal met diethylether en behande-35 ling met ultrageluid gaf een gele vaste stof die werd gefiltreerd en gewassen met geringe hoeveelheden diethylether. Na drogen onder vacuüm gaf deze vaste stof (3- 1029763 _ 63 chloor-4-fluor-fenyl)-(3,4-dimethoxy-bènzyl)-(7-fluor-6-nitro-chinazolin-4-yl)-amine (2,42 g, 86 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 7,80 (d, 2H, J - 9,0 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,48 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,32 (m, 1H), 6,93 (d, 5 1H, J = 2,9 Hz), 6,79 (d, 2H, 1,9 Hz), 5,38 (s, 2H, CH2) , 3,65 (s, 3H, OCH3), 3,63 (s, 3H, 0CH3) ; 1SF NMR (376, 3 MHz, CDC13) : δ -108,82 8s8, -102,51 (s) ; MS (APCI-) m/z 488, 486 . (M-l).

10 Procedure B. (3-Chloor-4-fluor-fenyl)-(3,4-dimethoxy- benzyl)-amine (27,4 g, 92,6 mmol) en 4-chloor-7-fluor-6-nitro-chinazoline (21,1 g, 92,6 mmol) werden gesuspendeerd in acetonitril (200 ml) . De gele suspensie werd verwarmd tot 75°C gedurende 3 uur. De warmte werd verwijderd en men 15 liet de reactie afkoelen tot kamertemperatuur onder roeren gedurende de nacht. De dikke suspensie werd verder afge-koeld tot 5°C en K2C03 (15,8 g, 115 mmol) opgelost in water (250 ml) werd aan de reactie geladen, waarbij de temperatuur < 5°C werd gehouden tijdens de toevoeging. De gele 20 suspensie werd een additionele 30 min bij 3-5°C geroerd. De gele vaste stof werd gefiltreerd en de koek gewassen met water (2 x 80 ml) . De koek werd 24 uur onder vacuüm bij 50°C gedroogd en gaf (3-chloor-4-fluor-fenyl)-(3,4-dimethoxy-benzyl)-(7-fluor-6-nitro-chinazolin-4-yl)-amine 25 met een 2 %. verontreiniging van (3-chloor-4-fluor-fenyl)- (3,4-dimethoxy-benzyl)-amine volgens HPLC oppervlakte % (41,7 g, 88 % gecorrigeerde opbrengst). Het product werd zonder zuivering in daarop volgende transformaties gebruikt. Smeltpunt 136-138°C; 2H NMR (400 MHz, DMSO), d 30 9, 02 (s, 1H), 7,92 (d, 1H) , 7,84 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,42 (m, 1H) , 6,96 (s, 1H), 6,83 (s, 2H), 5,48 (s, 2H, BnCH2N), 3,70 (s, 3H, O.CH3), 3,68 (s, 3H, 0CH3) .

1 0 2 3 7 e 35 64 VOORBEELD 4. Bereiding van (3-chloor-4-fluor-fenyl)-(3,4-dimethoxy-benzyl)-[7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-6-nitro-chinazolin-4-yl]-amine 5 Procedure A. (3-chloor-4-fluor-fenyl)-(3,4-dimethoxy- benzyl) -(7-fluor-6-nitro-chinazolin-4-yl)-amine · (0,20 g, 0,41 mmol) en morf oli.n-4-yl-propan-l-ol (0,060 g, 0,41 mmol) werden bij elkaar gesuspendeerd in THF /t-BuOH (2:1, 3 ml) en af gekoeld tot 5°C in een ijs-zoutbad. Kalium-t-10 butoxide (0,05 g, 0,41 inmol) werd toegevoegd als een vaste stof onder heftig roeren, resulterend in een oranjebruin gekleurd mengsel. Het ijsbad werd na 1 uur verwijderd en het reactiemengsel werd 12 tot 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. De THF/t-BuOH werd onder verminderde druk verwij-15 derd; ethylacetaat en verzadigde waterige natriumbicarbonaat werden toegevoegd en het mengsel werd geschud. De lagen werden vervolgens gescheiden en de waterige laag werd opnieuw geëxtraheerd met ethylacetaat. De bij elkaar gevoegde ethylacetaatlagen werden eenmaal gewassen met pe-20 kei, en gedroogd boven magnesiumsulfaat. Filtratie en verdamping van het oplosmiddel onder verminderde druk verschaften het ruwe product als een helder geel glas. Chro-matografie op een BIOTAGE 12M patroon' geëlueerd met 5 %

MeOH in methyleenchloride gaf (3-chloor-4-fluor-fenyl)-25 (3,4-dimethoxy-benzyl)-[7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-6- nitro-chinazolin-4-yl]-amine (0,122 g, 49 %) . Smeltpunt 129-132 °C: 2H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,81 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,17 (m, 2H) , 6,94 (m, 2H) , 6,76 (m, 2H), 5,31 (s, 2H, BnCH2N) , 4,25 (t, 2H, J = 6,1 Hz, 30 OCH2), 3,84 (s, 3H, OCH3) , 3,79 (s, 3, OCH3) , 3,74 (bs, 4H, CH2OCH2), 2,54 (bd, 6H, NCH2), 2,08 (bs, 2H, CH2CH2CH2) ; MS (APCI+) m/z 612,2 (M+l).

Procedure B. (3-chloor-4-fluor-fenyl)-(3,4-dimethoxy-benzyl) - (7-fluor-6-nitro-chinazolin-4-yl) -amine (40,6 g, 35 83, 3 mmol) werd opgelost in acetonitril (400 ml). Aan het mengsel werd morfolin-4-yl-propan-l-ol (12,1 g, 83,3 mmol) toegevoegd en de resulterende oranjegele oplossing werd 10 29 763 65 afgekoeld tot -15°C. Natrium-t-butoxide (9,6 g, 100 ml) werd langzaam geladen als een vaste stof aan het reactie-mengsel en de resulterende donkerrode oplossing werd 4 uur geroerd onder handhaven van de temperatuur tussen -20°C en 5 —10eC. Water (1 1) werd langzaam aan de reactie geladen onder het houden van de temperatuur lager dan 5.°C. De resulterende gele suspensie werd 1 uur geroerd. Het precipi-taat werd gefiltreerd en gewassen met water (125 ml) . Na drogen bij kamertemperatuur onder stikstofstroming gedu-10 rende de nacht werd de ruwe koek verwarmd tot 65°C in i-Pr alcohol (700 ml) om een donkere homogene oplossing te verkrijgen. Het mengsel werd langzaam afgekoeld tot 0°C om kristallisatie te initiëren (bij ongeveer 35°C), werd op 0°C gehouden gedurende ongeveer 1 uur, vervolgens gefil-15 treerd en gewassen met koude i-Pr alcohol (2 x 60 ml) . De koek werd 24 uur onder vacuüm bij 50°C gedroogd en gaf (3-chloor-4-fluor-fenyl)-(3,4-dimethoxy-benzyl)-[7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-6-nitro-chinazolin-4-yl]-amine als een gele vaste stof (34,0 g, 67 %) . Smeltpunt 135-138°C, 20 *H NMR (400 MHz, DMSO): d 8,80 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,28 (m, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 6,83 (d, 2H), 5,37 (s, 2H; BnCH2N) , 4,30 (t, 2H, OCH2) , 3,69 (s, 3H) , 0CH3) , 3,66 (s, 3H, OCH3), 3,55 (t, . 4H, 0(CH2)2), 2, 50 6(t, 2H, .

NCH2), 2,43 (bs, 4H, N(CH2)2), 1,99 (bs, 2H, CH2CH2CH2) .

25 VOORBEELD 5. Bereiding van N4-(3-chloor-4-fluor-fenyl)-N4-(3,4-dimethoxy-benzyl)-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinazoline-4,6-diamine 30 Procedure A. (3-chloor-4-fluor-fenyl)-(3,4-dimethoxy- benzyl) -[7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-6-nitro-chinazolin-4-yl]-amine (0,35 g, 0,57 mmol) werd opgelost in THF (16 ml in een Parr-schudderfles. Raney Nikkel (0,30 g) werd toegevoegd. Het mengsel werd vervolgens onderworpen. aan wa-35 terstof bij 40 psig gedurende 17,5 uur. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door celite om de katalysator te verwijderen en het resulterende filtraat werd verdampt onder 1 029/63 66

verminderde druk en gaf N4-(3-chloór-4-fluor-fenyl)-N4-(3,4-dimethoxy-benzyl)-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinazoline-4,6-diamine (0,32 g, 96 %) als een wit schuim. *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,70 (s, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7,07 5 (dd, 1H, J = 2,68, 6,34 Hz), 6,97 (m, 2H) , 6,83 (dd, 1H, J

= 1,71, 8,30 Hz), 6,76 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,21 (t, 2H, J = 6,10 Hz), 4,00 (bs, 2H) , 3,83 (s, 3H, OCH3) , 3,77 (s, 3H, OCH3), .3,74 (m, 4H, CH2OCH2) , 2,59 (bt, 2H) , 2,52 (bs, 2H, NCH2), 2,10 (m, 2H, CH2CH2CH2) , 1,84 (m, 2H, OCH2) , 1,42 10 (s, 2H, NH2) ; MS (APCI+) m/z 584,2, 582,2 (M+l) .

Procedure B. (3-chloor-4-fluor-fenyl)- (3,4-dimethoxy-benzyl)-[7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-6-nitro-chinazolin-4-yl]-amine (44,3 g, 72,5 mmol) en 1 % Pt/C (15,0 g; droog 15 gewicht 5,48 g) werden geladen aan een drukreactor. THF (275 ml) werd toegevoegd en het mengsel gehydrogeneerd bij 3,48 bar en 70°C onder consumptie van alle uitgangsmateriaal (ongeveer 10 uur). Het reactiemengsel werd gefiltreerd door celite en de koek gewassen met THF (2 x 50 ml). De 20 resulterende oplossing werd onder vacuüm verminderd tot ongeveer 100 ml totaal volume en gedestilleerd met THF (3 x 100 ml) om water uit het reactiemengsel te verwijderen. De resulterende oplossing van N4-(3-chloor-4-fluor-fenyl) -N4- (3,4-dimethoxy-benzyl)-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-25 chinazoline-4,6-diamine ;in THF (100 ml) werd toegepast in daarop volgende transformaties zonder isolatie. HPLC zuiverheid: 97,2 % (oppervlakte %) .

VOORBEELD 6. Bereiding van N-[4-[(3-chloor-4-fluor-fenyl)-30 (3, 4-diiriethoxy-benzyl) -amino) -7- (3-morfolin-4-yl-propoxy) - chinazolin-6-yl]-acrylamide

Procedure A. N4-(3-chloor-4-fluor-fenyl)-N4-(3,4-dimethoxy-benzyl)-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinazoline-35 4,6-diamine (0,10 g, 0,17 mmol) werd opgelost in ethylace- taat (1,5 ml) en triethylamine (113 μΐ, 0,81 mmol) werd toegevoegd. De resulterende oplossing werd afgekoeld tot - 1029763 67 5,0°C in een ijs-zoutbad. Een oplossing van acryloylchlo-ride (18 μΐ, 0,21 mmol) in ethylacetaat (525 μΐ werd onder roeren gedurende een ‘periode van 10 min toegevoegd. Men liet het reactiemengsel geleidelijk opwarmen tot kamertem-5 peratuur gedurende een periode van 2 uur, gedurende welke tijd dit veranderde van een zeer vaal geel tot een troebel geeloranje in kleur. Men liet het mengsel 12 uur roeren gevolgd door de toevoeging van meer acryloylchloride (25 μΐ, 0,29 mmol) in porties bij kamertemperatuur gedurende 10 een periode van 9 uur. Het reactiemengsel werd wederom 12 uur bij kamertemperatuur geroerd. Verzadigde natriumchlo-ride (10 ml) werd vervolgens onder roeren toegevoegd, en het reactiemengsel gescheiden in een heldere waterige laag en een gele organische laag. De waterige laag werd twee-15 maal geëxtraheerd met ethylacetaat. De bij elkaar gevoegde organische fasen werden gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk droog gedampt en gaven een wasachtig geel glas (0,91 g) dat werd opgelost in een geringe hoeveelheid methyleenchloride, boven op een 20 BIOTAGE 12M patroon geplaatst en gechromatografeerd, elue-rend met 5 tot 10 % isopropanol in methyleenchloride. Product bevattende fracties werd bij elkaar gevoegd en onder verminderde druk droog gedampt om een geel schuim te geven. Diethylether werd aan dit schuim toegevoegd en het 25. mengsel werd met ultrageluid behandeld en gaf een gele vaste stof die werd afgefiltreerd en gedroogd om N-[4-((3-chloor-4-fluor-fenyl)-(3,4-dimethoxy-benzyl)-amino]-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6—yl]-acrylamide (0,044 g, 40 i) te geven. XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,68 (s, 1H, 30 H-2) , 8,31 (s, 1H, 7,91 (bs, 1H, NH), 7,17 (s, 1H) , 7,03 (m, 2H), 6,91 (m, 2H) , 6,78 (m, 1H), 6,67 (m, 1H) , 6,25 (s, 2H; CH=CH2), 5,66 (m, 1H, CH=CH2) , 5,29 (s, 2H,

BnCH2N), 4,19 (t, 2H, J = 6,35 Hz, OCH2), 3,77 (s, 3H, 0CH3), 3,73 (bs, 4H, CH2OCH2), 3,72 (s, 3H, OCH3) , 2,56 35 (bd, 6H, NCH2), 2,11 (bs, 2H, CH2CH2CH2) : 1SF NMR (376,3 MHz, CDCI3) : δ -117,88/ MS (APCI+) m/z 638,2, 636,2 (M+l). j • ί029763 ! * 68

Procedure B. Een oplossing van N4-(3-chloor-4-fluor-fenyl) -N4- (3, 4-dimethoxy-benzyl) -7- (3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinazoline-4,6-diamine in THF (100 ml; 0,72 M; ongeveer 72,5 mmol) werd geladen aan een kolf, verdund met 5 THF (100 ml) en afgekoeld tot 0-5°C. Triethylamine (8,44 ί | g, 83,4 mmol) werd geladen gevolgd door acryloylchloride (7,55 g, 83,4 mmol) druppelsgewijs gedurende 15 min, onder het houden van de temperatuur van het reactiemengsel op < 10°C gedurende het verloop van toevoeging. Na voltooiing 10 van de reactie (ongeveer 30 min) werd het reactiemengsel geblust door toevoeging van een waterig mengsel van NaOH en NaCl (100 ml, 1,2 M in NaOH). Na roeren en verwarmen tot omgevingstemperatuur werden de fasen gescheiden en de organische laag gewassen met pekel (50 ml) . De organische 15 fase die N4-(3-chloor-4-fluor-fenyl)-N4-(3,4-dimethoxy-benzyl)-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinazoline-4,6-diamine bevatte werd in volume verminder tot ongeveer 100 ml en zonder verdere zuivering in daarop volgende transformaties gebruikt.

20 VOORBEELD 7. Bereiding van N-[4-(3-chloor-4-fluor-fenyl-amino)-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl)-acrylamide 25 Procedure A. N-[4-[(3-chloor-4-fluor-fenyl)-(3,4- dimethoxy-benzyl)-amino]-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamide (0,044 g, 0,069 mmol) werd opgelost in trifluorazijnzuur (4 ml) vervolgens 6 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Na afkoelen werd 30 de TFA verdampt onder verdunningsmiddel en werd ethylace- ! taat toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gewassen met verdunde waterige natriumbicarbonaat. De organische laag werd vervolgens gewassen met pekel, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk 35 droog gedampt en gaf het ruwe product als een geel schuim. Chromatografie op een BIOTAGE 12S patroon geëlueerd met 10 % isopropanol in methyleenchloride gaf N-[4-(3-chloor-4- 1°29763 69 fluor-fenyl-amino)-7-(3-morfolin~4-yl-propoxy)-chinazolin- 6-yl]-acrylamide (0,031 g, 92,9 %) als een witte vaste stof. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9,87 (s, 1H, CONH), 9,67 (s, 1H, NH) , 8,93 (s, 1H, H-5), 8,60 (s, 1H, H-2) , 8,20 5 (dd, J = 7,05, 2,5 Hz, 1H, H-2'), 7,89-7,85 (m, 1H, H-6'), 7,49 (t, J = 9,0 Hz, 1H, H-5'), 7,36 (s, 1H, H-8), 6,78 (dd, J = 10,2, 17,1 Hz, 1H, CH=CH2) , 6,38 (dd, J = 1,9, 17,1 Hz, 1H, CH=CH2), 5,88 (dd, J =1,9, 10,2 Hz, 1H, CH=CH2), 4,34 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH20) , 3, 66 (bs, 4H, 10 -CH2NCH2-), 2,51 (bs, 4H, -CH2OCH2-) , 2,08 (bt, J = 6,6 Hz, 2H, CH2CH2CH2) ; MS (APCI + ) m/z 486, 2, 488,2 (M+l) .

Procedure B. Een THF-oplossing (50 ml ongeveer 0,72 (M, 36,2 mmol) N-[4-[ (3-chloor-4-fluor-fenyl)-(3, 4- 15 dimethoxy-benzyl)-amino]-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)- chinazolin-6-yl]-acrylamide werd in volume verminderd (tot ongeveer 30 ml) onder vacuüm en afgekoeld tot 0-5°C. Me-thaansulfonzuur (46 ml, 710 mmol) werd puur toegevoegd onder het houden van de temperatuur van het reactiemengsel 20 op < 15°C. Het reactiemengsel werd in volume verminderd onder vacuüm bij omgevingstemperatuur tot ongeveer 60 ml en bij omgevingstemperatuur geroerd totdat alle uitgangsmateriaal was geconsumeerd (ongeveer 4-5 uur) . Het ruwe product werd verkregen door het mengsel te blussen in 25 NaOH/NaCl aq (300 ml, 3,0 M in NaOH) en filtreren van het resulterende precipitaat. Het ruwe product werd gewassen met water (4 x 25 ml) en gedurende de nacht gedroogd onder een stroom N2. Het ruwe product werd omgekristalliseerd uit aceton en gaf N-[4-[(3-chloor-4-fluor-fenyl)-(3,4-30 dimethoxy-benzyl)-amino]-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)- chinazolin-6-yl]-acrylamide (13,00 g, 26,88 mmol, 73,9 % uit (3-chloor-4-fluor-fenyl)-(3,4-dimethoxy-benzyl)-[7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-6-nitro-chinazolin-4-yl]-amine) als een enigszins gele vaste stof.

35 'i 028 763 70 VOORBEELD 8. Bereiding van (3-chloor-4-fluorfenyl)-[7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-6-nitrochinazolin-4-yl)-amine

Eenhonderdvijftig g 7-fluor-6-nitrochinazolin-4(3H)-5 on werd gesuspendeerd in 600 ml SOCI2 en, na toevoeging van 6 ml DMF, ongeveer 24 uur gekookt onder terugvloeikoe-ling, resulterende in een heldere oplossing. Ongeveer 350 ml SOCI2 werd onder vacuüm afgedestilleerd, en de resulterende grove kristallijne suspensie werd gemengd met onge-10 veer 600 ml tolueen. Ongeveer 800 ml van de resulterende oplossing werd onder vacuüm afgedestilleerd. De destillatie werd driemaal herhaald met, in elk geval, 600 ml verse tolueen. Bij de laatste destillatie werd het meeste van de tolueen afgedestilleerd, resulterende in een grove kris-15 tallijne suspensie. De vrijwel droge rest werd gemengd met 1,2 1 van een THF/t-BuOH-mengsel (7:3 vol/vol), en de resulterende suspensie werd afgekoeld tot ongeveer 10°C. Een oplossing van 114 g 3-chloor-4-fluoraniline en 258 .g 3-morfolin-4-yl-propan-l-ol in 300 ml van een THF/t-BuOH-20 mengsel (7:3 vol/vol) werd druppelsgewijs onder roeren en koelen gedurende het verloop van ongeveer 20 min toegevoegd zodanig dat de temperatuur in de reactor op een temperatuur tussen 10°C en 15°C bleef. De aanvankelijk geelachtige suspensie werd minder visceus en veranderde in een 25 geeloranje kleur tijdens toevoegen van de 3-chloor-4-fluoraniline en 3-morfolin-4-yl-propan-l-oloplossing. Het resulterende reactiemengsel liet men langzaam kamertemperatuur bereiken en werd vervolgens gedurende ten minste 24 uur bij kamertemperatuur geroerd.

30 Onder roeren en koelen werd een oplossing van 324 g t-BuOK in 1,86 1 THF druppelsgewijs aan de geel-oranje suspensie toegevoegd gedurende het verloop van ongeveer 20 min zodanig dat de temperatuur in de reactor tussen 15 °C en 20°G bleef. Na de toevoeging van ongeveer eenderde van 35 de t-BuOK/THF-oplossing werd het reactiemengsel donkerrood. Toen eenmaal alle t-BuOK/THF-oplossing was toegevoegd, werd het reactiemengsel een additionele 30 min ge- 1 0 297Q3 71 roerd en vervolgens in een mengsel van 5,4 kg ijs, 6,0 1 EtOH en 1,8 1 HC1 (pH van de oplossing ongeveer 8) geroerd. Het reactiemengsel was aanvankelijk geel-oranje, maar na kort roeren kristalliseerde een geel product uit.

5 De resulterende suspensie werd ongeveer 5 uur bij ongeveer 0°C geroerd en vervolgens afgefiltreerd onder .zuigen. De filterkoek werd tweemaal gewassen met 500 ml hoeveelheden ijskoude EtOH. Het product van de een-pot synthese, (3-chloor-4-fluorfenyl)-[7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-6-nitro-10 chinazolin-4-yl]-amine, werd aanvankelijk gedroogd in een circulerende luchtkast bij 40°C en werd vervolgens bij 60°C tot constant gewicht gedroogd (opbrengst: 316,5 g = 95,5 %; HPLC zuiverheid: 98,48 rel. %; H2O (volgens K.F.) 3,69 %; smeltpunt 257°C).

15 VOORBEELD 9. Bereiding van N-(3-chloor-4-fluor-fenyl)-N-[7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-6-nitro-chinazolin-4-yl]-aceetamide 20 Procedure A. Een suspensie . van 10 g (3-chloor-4- fluor-fenyl)-[7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-6-nitro-chinazo-lin-4-yl]-amine en 14 g cesiumcarbonaat in 150 ml droge acetonitril werd 15 min .heftig bij kamertemperatuur geroerd. Na afkoelen tot 0°C en verder roeren gedurende 15 25 min werd een oplossing van 2 g acetylchloride in 20 ml acetonitril druppelsgewijs gedurende 20 min toegevoegd. Na 15 min roeren, werd de beige gekleurde suspensie in 500 ml van een ijs/watermengsel gegoten. Het beige precipitaat werd afgefiltreerd door zuigen, driemaal gewassen met 50 30 ml water elk en gedroogd in een circulerende luchtdroger bij 80°C en leverde 10,0 g N-(3-chloor-4-fluor-fenyl)-[7-(3-morfolin-4-y1-propoxy)-6~nitro-chinazolin-4-yl]-aceetamide (smeltpunt 154°C, MS: MG 503).

35 Procedure B. Een.suspensie van 10,5 gram (3-chloor-4- fluor-fenyl)-[7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-6-nitro-chinazo- .

lin-4-yl]-amine en 76 ml azijnzuuranhydride werd ongeveer '02 9 78?

v O

72 12-18 uur geroerd en verwarmd tot 90°C. Het reactiemengsel werd afgekoeld en onder vacuüm gedestilleerd om ongeveer 60 ml azijnzuuranhydride te verwijderen en afgekoeld tot 35 ± 5°C. Aan de resulterende suspensie werd 10 ml heptaan 5 geladen gevolgd door 33 ml MTBE en deze werd geroerd bij 0-5°C. Het product werd gefiltreerd en gewassen met koude MTBE en gedroogd in een vacuümoven bij 45~50°C en gaf 9,85 g (86 % opbrengst) N-(3-chloor-4-fluor-fenyl)-N-[7-(3- morfolin-4-yl-propoxy)-6-nitro-chinazoliri-4-yl]-aceet-10 amide.

VOORBEELD 10. Bereiding van N-[6-amino-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinazolin-4-yl]-N-(3-chloor-4-fluor-fenylj -aceetamide 15

Een mengsel van 29,4 g N-(3-chloor-4-fluor-fenyl)-N-[7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-6-nitro-chinazolin-4-yl]-aceetamide, 7,8 g 1 % platina-op-kool katalysator (JM 156) en 150 ml MeOH/THF (2:1 vol/vol) werd 4 uur bij 10 bar wa-20 terstof en 90°C gehydrogeneerd. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de katalysator afgefiltreerd en het filtraat onder vacuüm verdampt om een roodachtige olie te geven. De rest werd gechromatografeerd in porties over silicagel (0,040-0,063 mesh) met CH2Cl2/MeOH (10:1 vol/vol) als elu-25 ent.· De product bevattende fracties werden gecombineerd, gefiltreerd en onder vacuüm droog gedampt en leverden N-[6-amino-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinazolin-4-yl]-N-(3-chloor-4-fluor-fenyl)-aceetamide als roodachtige olie ' (MS: MG 473).

30 VOORBEELD 11. Bereiding van N-[4-[acetyl-(3-chloor-4-fluor-fenyl)-amino]-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinazo-lin-6-yl)-acrylamide 35 Aan een oplossing van 27 g N-[6-amino-7-(3-morfolin-

4-yl-propoxy)-chinazolin-4-yl]-N-(3-chloor-4-fluor-fenyl)-aceetamide en 29,5 g triethylamine in 407 ml droge THF

1029763 73 werd druppelsgewijs onder roeren bij -5 tot -2°C een oplossing van 5,7 g acryloylchloride in 60 ml THF gedurende 30 min toegevoegd. Na 1 uur roeren bij 0°C werd het reac-tiemengsel gefiltreerd door een Büchner-trechter (por 3), 5 werd het filtraat onder vacuüm droog gedampt, en werd de rest opgelost in 400 ml ethylacetaat. De organische oplossing werd gewassen met 200 ml pekel en vervolgens gedroogd boven natriumsulfaat. Na filtratie en concentratie onder vacuüm kristalliseerde het product uit ethylacetaat en gaf 10 19,2 . g beige product, N-[4-[acetyl-(3-chloor-4-fluor- fenyl)-amino]-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamide (smeltpunt 143°C; MS: MG 527; elementair- analyse: C 59,15, H 5,15, N 13,26, Cl 6,71, F 3,60 (bere-. kend), C 58,96, H 5,47; N 13,13 Cl 6,84, F 3,47 (gemeten). 15 VOORBEELD 12. Bereiding van N-[4-(3-chloor-4-fluor-fenyl)-amino]-7-(3-mor£olin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamide 20 Een oplossing van 5 g N-[4-[acetyl-(3-chloor-4-fluor-fenyl)-amino]-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamide in 100 ml aq 1 N HC1 wordt 4 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Het groenachtige precipitaat wordt afgefiltreerd en gedroogd in een circulerende luchtdroger 25 bij 60°C tot constant gewicht'en geeft 3,3 g van een hy-drochloridezout van N-[4-(3-chloor-4-fluor-fenyl)-amino]- 7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamide.

Er dient te worden begrepen dat de bovenstaande be-30 schrijving is bedoeld illustratief te zijn en niet beperkend. Vele uitvoeringsvorm zullen de vakman duidelijk zijn na lezen van de bovenstaande beschrijving. De omvang van de uitvinding dient derhalve te worden bepaald niet onder verwijzing naar de bovenstaande beschrijving, maar dient 35 in plaat§ daarvan te worden bepaald onder verwijzing naar de bijgevoegde conclusies, samen met de volledige omvang van equivalenten waarop dergelijke conclusies recht geven.

1029763· 74

De beschrijvingen van alle artikelen ën referenties, waaronder octrooiaanvragen en publicaties, worden hierin door verwijzing in hun geheel en voor alle doeleinden opgenomen.

i - '9 763

Claims (2)

1. Werkwijze voor het maken van een verbinding met Formule 4 6, 5 · R1 . . . R\ yv yyxn

10 R3 -;O S? . *-υ ·., W 46. of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide of prodrug daarvan, waarbij

15 R1, R2 en R3 onafhankelijk waterstof, halogeen, NO2, CN, CF3, Ci_6alkyl/ Ci-6halogeenalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3_8cycloalkyl, C3-eheterocyclyl, car-boxy, Ci-6alkoxycarbonyl, Ci-6alkylcarbamoyl, aryl-(CH2)m» heteroaryl-(CH2)m/ heterocyclyl-20 (CH2)m, (CH2)mC02R8, (CH2) mS (O) nR8, (CHzUSOsNRV, OR8, SR8, (CH2)mNR8R9, (CH2) »N (0) R8R9, (CH2)mP(0)- (OR8) (OR9) , <CH2)mCOR8, (CH2) mC02R8, (CH2)mC (O) NR8R9, (CH2) mC (0) NR8S02R8, (CH2) mNR8S02R9, (CH2) mC (0) NRs0R9, (CH2)mS (0)nR8 of (CH2)n>S02NRBR9 zijn, waarbij aryl-. 25 (CH2)m fenylalkyl of gesubstitueerd fenylalkyl met één tot drie substituenten die onafhankelijk N02, CN, CF3, Ci-6alkyl-NH, (Ci-6-alkyl) 2N of mono-cyclisch heteroaryl zijn, en elke Ci-ealkyl eventueel is gesubstitueerd met OH, NH2 of -N(A)B, 30 omvat; en W SR7, OR7 of NHR7 is; waarbij R7 waterstof, Ci-ealkyl, piperidin-l-yl- (CH2)nu piperazin-l-yl-(CH2) m, 4-Ci-6alkyl-piperazin-l-yl-(CH2)m, pyrrolidin-l-yl-(CH2)m, pyridinyl- (CH2)B, 35 imidazolyl-(CH2)ro, imidazol-l-yl-(CH2)m, morfolin- 4-yl- (CH2)m, thiomorfolin-4-yl-(CH2)m of hexahy-droazepin-l-yl-(CH2)m is, waarbij elke Ci-6-alkyl 1 0 29 763 __ eventueel een of meer substituenten omvat die OH, NH2 of -N(A)B zijn; R8 en R9 elk onafhankelijk waterstof, Ci_6alkyl, Ci_ öhalogeenalkyl, C2-6al^enylf C2-6alkynyl, 5 arylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, hete- roaryl of heteroarylalkyl zijn; A en B onafhankelijk waterstof, Ci_6alkyl, (CH2)mOH, piperidin-l-yl- (CH2)m, piperazin-l-yl-(CH2)m, 4-Ci_6alkyl-piperazin-l-yl-(CH2) mf pyrrolidin-l-yl-10 (CH2)m, pyridinyl-(CH2)n>, imidazolyl-(CH2)m of imidazol-l-yl-(CH2)m zijn; en n en m respectievelijk gehele getallen van nul tot en met twee, en van nul tot en met vier zijn; waarbij de werkwijze omvat: 15 het behandelen van een verbinding met Formule 45,

20. H ^ ^ ° · 'R ' R3 o 45 25 met een zuur om de verbinding met Formule 4 6 te geven, waarbij R19 Ci_4alkyl, Ci-^alkoxy of aryl is, en het eventueel omzetten van de verbinding met Formule 46 in een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide of prodrug daarvan. 1029763 *

2. Verbinding met Formule 45, ' R1 h Λs ii ' r3 o Jk. W N 45 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, amide of prodrug daarvan, waarbij R1, R2 en R3 onafhankelijk waterstof, halogeen, NO2, CN, CF3, Ci-6alkyl, Ci_6halogeenalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3_Bcycloalkyl, C3_8heterocyclyl, car-15 boxy, Ci-6alkoxycarbonyl, Ci-6alkylcarbamoyl, aryl-(CH2)m, heteroaryl-(CH2)m, heterocyclyl-(CH2) m, (CH2)mC02R8, (CH2)mS(0)nR8, (CH2),nS02NR8R9, OR8, SR8, (CH2)mNR8R9, (CH2)mN (0) R8R9, (CH2),P(0)- (OR8)(OR9), (CH2) mC0R8, (CH2)mC02R8, (CH2) mC (0) NRBR9, 20 (CH2) mC (0) NR8S02R8, (CH2)mNR8SÖ2R9, (CH2) mC (O) NR8OR9, (CH2) roS (O) nR8 of (CH2)mS02NR8R9 zijn, waarbij aryl-(CH2) m fenylalkyl of gesubstitueerd fenylalkyl met één tot drie substituenten die onafhankelijk N02, CN, CF3, Ci-6alkyl-NH, (Ci-6-alkyl)2N of mono-25 cyclisch heteroaryl zijn, en elke Ci-6alkyl even tueel is gesubstitueerd met OH, NH2 of -N (A) B, omvat; R19 Ci_4alkyl, Ci-^alkoxy of aryl is; en W SR7, 0R7 of NHR7 is; 30 waarbij R7 waterstof, Ci_6alkyl, piperidin-l-yl- (CH2)m, piperazin-l-yl- (CH2)m, 4-Ci-6alkyl-piperazin-l-yl-(CH2)m, pyrrolidin-l-yl- (CH2)m, pyridinyl- (CH2)m, imidazolyl- (CH2)m, imidazol-l-yl-(CH2)m, morfolin- 4-yl-(CH2)m/ thiomorfolin-4-yl-(CH2)m of hexahy-35 droazepin-l-yl-(CH2)m is, waarbij elke Ci_6~alkyl eventueel een of meer substituenten omvat die OH, NH2 of -N(A)B zijn; 1029763 . r * 78 R8 en R9 elk onafhankelijk waterstof, Ci-6alkyl, Ci-6halogeenalkyl, C2-6alkenyl, C2_6alkynyl, arylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, hete-roaryl of heteroarylalkyl zijn; 5. en B onafhankelijk waterstof, Ci-6alkyl, (CH2),nOH, piperidin-l-yl-(CH2) mf piperazin-l-yl-(CH2)m, 4-Ci_6alkyl-piperazin-l-yl- (CH2) m, pyrrolidin-l-yl-(CH2)mf pyridinyl-(CH2)m, imidazolyl-(CH2)n of imidazol-l-yl-(CH2)m zijn; en 10. en m respectievelijk gehele getallen van nul tot en met twee, en van nul tot en met vier zijn. i Ü 2 9 7 6 3