MXPA99004749A - Composiciones de esfingomielinasa y usos de esta - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a uso de esfingomielinasa para incrementar los niveles de ceramidas en la piel y mucosa, asícomo también las composiciones dermatológicas y cosméticas que contienen las mismas que son adecuadas para la aplicación tópica.

Description

COMPOSICIONES DE ESFINGOMIELINASA Y USOS DE ESTA Campo de la Invención El uso de esfingomielinasa para incrementar los niveles de ceramidas en la piel y la mucosa, y las composiciones dermatológicas t cosméticas adecuadas para la aplicación tópicas que contienen las mismas.

La presente invención se relaciona al uso de es fingomielasa obtenida de bacterias Gram positiva, Gram negativa y bacterias lácticas o mezclas de estas para incrementar los niveles de ceramidas de la piel y la mucosa, y las composiciones dermatológicas y cosméticas adecuadas para la aplicación tópica gue contienen la misma.

Antecedentes de la Invención La ceramida (N-aciles fingosina ) es un metabolito lípido el cual actualmente se ha REF.: 30357 propuesto como un mensajero intracelular importante liberado dentro de la célula con unas cuantas horas de estimulación con varios agentes o como resultado de la privación de suero, y se relaciona con el bloqueo de la célula en la fase G0/G1 y apoptosis. La ceramida actualmente se relaciona como un segundo mensajero en el contexto de la trayectoria de traducción de la señal de es f ingomielina . Esta se libera como resultado del efecto de las es fingomielinasas , las cuales son formas de fosfolipasa C especificas de es fingomiel ina . Dentro de las células, la ceramida puede influenciar el crecimiento y diferenciación, regula la secreción de proteina, induce la fragmentación de ADN y la apoptosis, e incrementa la síntesis y secreción de citocinas. " Los mecanismos moleculares gue fundamentan las diferentes acciones no son conocidas totalmente. Por otra parte es mejor conocido, agonistas ex t racelulares los cuales causan la liberación de ceramidas. La hidrólisis de es f ingomielina ocurre rápidamente después de la exposición de las células a es f ingomiel inasa exógena o a agonistas las cuales activan las es fingomielinasas endógenas. Estos agonistas incluyen TNF-a, ligando Fas, interleucina 1-ß, IFN-?, la, 25-dihidroxivitamina D3 y NGF.

Ya se conocen composiciones cosméticas que contienen es fingomielinasa . La Publicación de la Patente Japonesa 63 216813 expone una composición donde la esfingomielinasa se obtiene como objetivo de esta al contraatacar la enfermedad fisiológica de esta enzima por el envejecimiento de la piel, así promoviendo la conversión de es fingomiel ina a ceramida lo cual, a su vez, origina un efecto de humectación benéfico sobre la piel.

La publicación Japonesa, sin embargo, no expone o al menos sugiere que estas composiciones debe usarse terapéuticamente para el tratamiento de enfermedades dermatológicas. Sin embargo, la es f ingomiel inasa se obtiene por medio de un método de extracción incomoda y compleja de los tejidos de los animales más grandes, tales como cerebro o hígado.

La "importancia de la ceramida en el metabolismo de la piel . debe entenderse aparentemente de forma clara a partir de lo gue sigue a continuación.

Los principales constituyentes de la epidermis son los guerat inoci tos , melonocitos, las células Langerhans, fibroblastos, células endoteliales y macrófagos. Los leucocitos mono-y polimorfonucleares pueden infiltrarse en la piel en el curso de inflamación o tumores. El espacio intracelular, por otra parte, consiste principalmente de lipidos neutros, gl icopro teínas , productos de la degradación de proteínas, desmosomas, enzimas activas, productos de las glándulas cebaceas y las ceramidas. Siempre que esta estructuras de "ladrillos y mortero" este intacta, la piel se dota con ambas una capa de protección y un filtro selectivamente permeable.

Durante el proceso de diferenciación dé la epidermis, la cual inicia con la división celular en las capas básales y termina con la muerte de los queratinocitos y el desarrollo de la barrera de lípidos, las células modifican sus capacidades de síntesis de lípidos. El resultado es que la capa basal de la epidermis está caracterizado por colesterol, mientras que la capa más externa está caracterizado por colesterol, ácido grasos libres, y casi todas las ceramidas. Los lípidos de la capa cornea, los principales compuestos de estos consisten de es fingolípidos , juegan un papel crucial el de mantener la barrera de permeabilidad de la epidermis al agua. Los esfingolípidos se extruyen desde los cuerpos lamelares de las células granulares de la epidermis. Las ceramidas ( es fingol ipidos ) , los cuales constituyen del 4 3 - 4 6 % de la capa cornea, son los principales lípidos polares de la capa cornea y juegan un papel fundamental en la función de la barrera de la piel contra la fuga de agua en la adhesión de células y en la diferenciación de la epidermis. Los datos de literatura indican gue las ceramidas se sintetizan de n o vo en la epidermis por medio de intermediarios similares a fosfolípidos. Estos están presentes en concentraciones bastante altas en la capa cornea (hasta 40 % de lípidos totales ) .

Como la apariencia de la superficie de la piel, sus .propiedades funcionales _ también experimenta cambios con el envejecimiento. El envejecimiento de la piel está caracterizado por un reducido contenido de agua en la capa cornea asociada con la reducida fuga transdérmica de agua. Se ha mostrado gue la relación de ceramida2 : es fingol ípido disminuye con la edad. La disminución de la ceramidas asociada con el envejecimiento puede ser responsable de la deshidratación de la piel la cual se observa en el curso del envejecimiento.

Además, los niveles de ceramidas anormales (de f iciencias ) se han detectado en eczema atópico, dermatosis y dermatitis, en particular la dermatitis atópica, y psoriais. Actualmente, una deficiencia congénita de ceramida 1 se ha encontrado en la es f ingol ípidos is recesivo autosomal. Igualmente- bien conocido son formas generalizadas de esfingolípidos tales como la enfermedad de Fabry, la enfermedad de Gaucher y la enfermedad de Tay-Sachs. El síndrome de Sj ógren-Larsson se asocia con la deficiencia de ceramida 1 y 6 con la destrucción concurrente de la barrera normal de la piel.

En "vista de lo antes mencionado, es obviamente útil mantener niveles altos de ceramidas en la piel. Adicionalmente se entenderá gue el uso de es f ingomielinasa también proporciona ventajas en el nivel de mucosa.

Breve Resumen de la Invención Actualmente son disponibles en el mercado diferentes productos que contienen ceramidas obtenidas por métodos de extracción o síntesis y se utilizan en dermatología y cosméticos. La aplicación externa tópica de las ceramidas se provee al remodelar la barrera de lípidos cutáneos " alterado por la edad, fármacos, detergentes, agentes físicos, etc. Esta administración exógena no permite la posibilidad gue puede haber variaciones cualitativas y/o cuantitativas en ceramidas' debido a la edad y el lugar anatómico, los factores de la temporada y las enfermedades. Claramente, entonces, la administración exógena de ceramidas actúa solo en un sentido aditivo (ceramida endógena + exógena) y no un sentido modulatorio (variación en ceramida de acuerdo a la temporada, el lugar anatómico, el posible proceso de una enfermedad en progreso, etc.) .

Sorprendentemente, se ha encontrado que los altos niveles de es f ingomiel inasa neutra, pero no acida están presentes en - las células bacteriales .

Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es el proveer el uso de es fingomielinasa obtenida a partir de bacterias para producir composiciones dermatológicas o cosméticas adecuadas para la aplicación tópica a fin de incrementar el nivel de ceramidas en la piel y mucosa Descripción Detallada de la Invención De acuerdo a la invención, la es fingomiel inasa se extrae preferentemente de la bacteria Gram-pos i t iva, la bacteria Gram-negativa, la bacteria láctica o mezclas de estas. La bacteria láctica preferentemente debe elegirse de entre las siguientes: Lactobacillus acidophílus , Lactobacillus brevi s , Lactobacillus buchnari , Lactobacillus casair Lactobacillus ca ena forme r Lactobacillus cellobiosus r Lactobacillus cri spatus , Lactobacillus curvatus , Lactobacillus delbrueckii , Lactobacillus fermentum, Lactobacillus jenseniir Lactobacillus leichmanii , Lactobacillus minutus , Lactobacillus pl antarum Lactobacillus rogosae , Lactobacillus sal ivarius , Bif idobacterium adolescenti s , Bi f idobact rium angulatum, Bif idobacterium bi fidum , Bi f idobacterium breve, Bif idobacterium catenulatum, Bif idobacterium dentiu , Bif idobacterium eriksonii , Bif idobacterium inf 'antis , Bif idobacterium longum, Bif idobacterium plantarum, Bif idobacterium pseudocatenulatum, Bif idobacterium pseudolongum , Streptococcus lactis, Streptococcus raffinoláctis y Streptococcus thermofilus.

De acuerdo a la modalidad preferente de la invención, las células también se utilizan en la forma de células liofilizadas o sonificadas.

De acuerdo a la presente invención, la es f ingomiel inasa puede además utiizarse como una permeación cutánea o mejorador de absorción, solo o en mezcla con otros mejoradores, para preparar composiciones farmacéuticas o cosméticas adecuadas para " la administración t ransdérmica .

Otro objetivo de la invención es proveer composiciones dermatológicas o cosméticas caracterizado por el hecho de gue estas contienen una cantidad efectiva de es fingomiel inasa para producir un incremento en el nivel de ceramidas en la piel mucosa.

Según la invención, la es fingomielinasa contenida en estas composiciones se extrae preferentemente de la bacteria Gram positiva, la bacteria Gram negativa, la bacteria láctica o mezclas de estas. La bacteria láctica debe preferentemente elegirse de entre las siguientes: Lactobacillus acidophilus , Lactobacillus brevis, Lactobacillus buchneri , Lactobacillus casei, Lactobacillus catenaforme , Lactobacillus cell obiosus , Lactobacillus cri spatus , Lactobacillus curvatus , Lactobacillus delbrueckii , Lactobacillus ~ ~ fermentum, Lactóbacillus j ensenii , Lactobacillus leichmanii , Lactobacillus inutus , Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rogosae , Lactobacillus salivar ius , Bif idobacterium adolescentis , Bif idobacterium angula tum, Bif idobacterium bi fidu , Bi f idobacterium breve, Bif idobacterium catenulatum, Bif idobacterium dentium, Bif idobacterium eriksonii, Bif idobacterium inf antis , Bi f idobacterium longum, Bif idobacterium plantarum, Bif idobacterium pseudocatenulatum, Bif idobacterium pseudolongum , Streptococcus lactis, Streptococcus raffinolactis y Streptococcus thermofilus.

De acuerdo a la modalidad preferida de la invención las células contenidas comprenden desde 1 x 10" a 1 x 105 CFU de bacterias lácticas por gramo de composición.

La composición dermatológica o cosmética de la invención también puede contener ceramidas exógenas o productos que contienen ceramidas exógenas, es f ingomiel inas , ácidos grasos, colesterol, inhibidores de cera idasa, inhibidores de proteasa, inmunomoduladres , vitaminas, factores de crecimiento, reactivos, emuls i ficantes , estabilizadores, lípidos, aditivos reológicos, humidi ficadores , antioxidantes, preservativos, agentes colorantes, pigmentos vegetales, pigmentos, sustancias auxiliares (por ejemplo, ácidos, bases, propelantes ) y sustancias funcionales (astringentes, agentes ant iceborrei eos , agentes anticaspa, desodorantes, puri ficadores de la piel, agentes queratógenos , humectantes, agentes anticerosis, agentes suavizantes, filtros, filtros solares, agentes de pigmentación, agentes antidespigmentación, emolientes, restauradores, agentes eutróficos, agentes antiarrugas, ant irradicales , estiradores, agentes anti marcas por el estiramiento, vasopro t ectores , agentes antisalpullido, agentes tranquilizadores, agentes ant icelul i ti s , agentes toni f icadores , estimulantes, agentes hipereluyentes , depiladores, protectores de uñas ) .

Por último, las composiciones dermatológicas o cosméticas de la invención pueden formularse en forma líguida, semilíguida, se isólida, sólida o productos en forma de polvo, por ejemplo, en forma de cremas, aceitosas, lociones, cápsulas, perlas, óvulos, máscaras, lavadores de ojos, pasta dental, enjuague bucal, lápiz labial, liposomas, jabones, champús, preparaciones anticaspa, bandas o gasas impregnadas y/o medicadas, parches, emulsiones medicadas, geles o parches transdérmicos .

Para confirmar la capacidad de esta bacteria para inducir la generación de la ceramida en la piel, se realizaron los siguientes experimentos, basados en ~ la detección de esfingomielinasa neutra, la enzima responsable de generar ceramidas en la piel humana.

Métodos Ensayo de es fingomi e 1 inasa neutra y acida en la bacteria láctica Se pusieron en suspensión 10 mg de S t rep t oco cc u s th ermiphi 1 u s liofilizado en 500 µl de solución amortiguadora gue contiene HEPES 20mM, pH 7.4, O M de MgCl:, 2mM de EDTA, 5 mM de DTT, 0.1 mM de Na.VO.:, 0.1 M de Na2Mo04, 30 M de nitrofenilfosfato, 10 M de ß-glicerofosfato, 750 mM de ATP, 1 µM de PMSF, lOµM de leupeptina, 10 µM de pepstatina (Sig a Chemical Co . ) y 0.2% de Tritón X-100 (para el ensayo de la actividad SMasa neutra) o 500 µl de 0.2 °e de Tritón X-100 (para el ensayo de la actividad SMasa acida) . Las muestras preparadas así después se sometieron a lisis por sonificación (por 1 min y 50 seg, alternando 10 seg de sonificación con 10 seg de descanso) utilizando el sonificador Vibracell (Sonic and Materials Inc., Danbury, CT) . Las muestras sonificadas después se centrifugaron por 30 min a 14,000 r.p.m., a 4 "C se eliminó la capa superior y se determinó la concentración de proteínas utilizando el equipo de Bio-Rad Laboratories (Richmond, CA) .

Se incubaron 100 µg de las muestras por 2 horas a 37 C en una solución amortiguadora (50µl de volumen final) que contiene HEPES 20mM, 1 mM de MgCl. pH 7.4, y 2.25 µl de [N-metil- C]esf ingomielina (SM) (0.2 µCi/ml, 56.6 mCi/mmol, Amersham) Para medir la actividad de la es fingomielinasa acida, se incubaron 100 µg de lisato bacterial durante 2 horas a 37 °C~ en una solución amortiguadora (50 µl de volumen final) gue contiene 250 mM de acetato de sodio, 1 mM de EDTA, pH 5.0, y 2.25 µl de [N-me t il- 1 C] SM . La reacción se bloqueó por la adición de 250 µl de cloroformo: metanol: ácido acético (4:2:1) . Se extrajeron los fosfolípidos, se a"nalizaron en placas de TLC y se cuantificó por hidrólisis de SM por medio de autoradiografias .y polarización del líguido. L"a presente SMasa eñ la bacteria sonificada se indicó como ' Unidades/mg de proteína. Una unidad de hidrólisis SMasa neutra es 1 µmol de es f ingomie 1 ina^sa por minuto a pH 7.4 a 37 C. Una unidad de hidrólisis de SMasa acida es y nmol de SM a N-acet i les fingos ina y fosfato de cloro por hora a pH 5.0 a 37 C.

Preparación de una crema y el tratamiento (duración y modalidad) Se preparó una crema (utilizando una crema con base deshidra tante ) ue contiene bacterias lácticas sonificadas [2 tubos de 20-g de crema base más 1 por medio .de la bacteria láctica sonificada (1 x 1012 CFU) en 20 mi de agua] y el efecto de las aplicaciones diarias de la crema en los niveles de ceramidas en la capa cornea de la epidermis del antebrazo se ensayó en 8 voluntarios como se indicó en la Tabla 1 aquí en seguida .

TABLA 1 No Sexo Edad 1 masculino 45 2 - femenino ~ 39 3 femenino 29 4 femenino 27 5 femenino 33 6 femenino 32 7 mascul ino 38 8 femenino 25 Se instruyó a los sujetos para que se autoadminis traran la crema de control y la crema experimental que contiene la bacteria láctica dos veces por día (aproximadamente 1 mi, en la mañana y en la noche) . La crema "de control se aplicó diariamente en el antebrazo derecho, mientras que la crema experimental se aplicó sobre el antebrazo izquierdo. Ambas cremas se frotaron hasta que estas se absorbieron completamente. Se recolectaron los lípidos de la capa cornea de la epidermis del antebrazo al lavar con 250 mi de 99.5% de etanol antes de iniciar la aplicación de la crema (TO) y una semana (TI) después de iniciar el tratamiento. Los extractos- de etanol se concentraron con un evaporador rotatorio y después se evaporaron en seco. Las muestras secas se disolvieron en 2 mi de cloroformo, se secó con nitrógeno y se sujetó al ensayo de quinasa DAG para la cuant i ficación de ceramidas (A ersham, Buckingha shire, Gran Bretaña) . Después de tres corridas de extracción, los lípidos se secaron nuevamente con nitrógeno, se disolvieron en 100 µl de cloroformo y se sujetaron a cromatografía de capa fina (TLC), _ utilizando cloroformo : me tanol : ácido acético (65:15.5, v/v/v) como el solvente eluyente. La ceramida fosforilada se detectó por autoradiografi a . Los parches gue corresponden a la ceramida- 1 - fos fato se cortaron y se sujetaron a un conteo de radioactividad presente utilizando la polarización del liquido en un ß-contador. La cantidad de ceramida presente se determinó en la base de la curva estándar obtenida con ceramida auténtica (tipo III; de cerebro de bovino; Sigma Chemical Co . St. Louis, Mo . ) .

Resul t ados La actividad Es f ingomiel inasa en bacterias Láct icas Los niveles de actividad de es fingomielinasa neutra en las muestras de bacterias sonificadas fueron aproximadamente 2 x 10" unidades /mg de bacterias. No se detectó ninguna actividad de esfingomielinasa acida.

Efectos de los La c t oba ci l l us sonificados en niveles de ceramidas en la piel Los niveles de ceramidas en los extractos de etanol obtenidos como se describe en la sección de "Métodos" dados en la Tabla 2 aguí en seguida y los respectivos autoradiografias se muestran en la Figura 1. Puede notarse que, a pesar de la variabilidad basal substancialmente subjetiva, el uso de ambas cremas propiciaron un incremento en los niveles de ceramidas en la piel del antebrazo de todos los sujetos analizados. Sin embargo, el incremento fue mucho más marcado y significati o después de la aplicación de la crema que contenía la bacteria láctica. Más aun, el efecto de la crema experimental en los niveles de ceramidas 'podría ser detectado con mayor facilidad comparado a los que produce la crema base, así indica la acción más rápida del primero.

Tabla 2 No . Antebrazo Antebrazo Derecho Izquierdo TO TI TO TI 1 0 0 0 1,941 2 223 567 147 298 3 8 500 24.2 700 4 8 347 2 300 5 300 500 435 1, 390 6 400 480 236 340 7 30 28 180 270 10 280 12 278 Se hace constar que con relación a ésta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de ±a invención Habiéndose descrito la -invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (11)

Reivindicaciones

1. El uso de es fingomielinasa para producir composiciones dermatológicas ' y/o cosméticos adecuados para ser aplicados tópicamente, para incrementar los niveles de ceramidas en la piel y mucosa, caracterizado porgue la es fingomielinasa se obtiene de las bacterias Gram positivas, las bacterias- Gram negativas, las bacterias lácticas o mezclas de estas.

2. El uso de la reivindicación 1 para producir composiciones dermatológicas adecuadas para ser aplicadas tópicamente para la prevención o tratamiento terapéutico de eczema atópico, dermatosis, dermatitis, en particular dermatitis atópica, psioriasis, ictiosis, enfermedad de Fabry, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Tay-Sachs y síndrome de Sjogren-Larsson.

3. El uso de la - reivindicación 1 o 2, caracterizado porque las bacterias lácticas se seleccionan del grupo gue consiste de Lactobacillus acidophilus , Lactobacillus brevis, Lactobacillus buchneri , Lactobacillus casei, Lactobacill us ca tena forme , Lactobacillus cellobiosus , Lactobacill us crispa tus , Lactobacill us curva tus , Lactobacill us delbrueckii , Lactobacill us fermen tum , Lac tobacill us j enseni i , Lactobacill us leíchmanii , Lactobacillus minutus , Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rogosae , Lactobacillus salivarius , Bif idobacterium adolescenti s , Bif idobacterium angulatum, Bif idobacterium bifidum, Bif idobacterium breve, Bif idobacterium catenulatum , Bif idobacterium dentium, Bifidobacterium eriksonii , Bif idobacterium inf antis , Bif idobacterium longum, Bif idobacterium plantarum, Bif idobacterium pseudocatenulatum, Bifidcbacterium pseudolongum , Streptococcus lactís, Streptococcus raffinolactis y Streptococcus thermofilus.

4. El uso de las reivindicaciones 1-3 para preparar las composiciones farmacéuticas o cosméticas adecuadas. para la administración transdérmicas .

5. El uso de cualguiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la es fingomielinasa se utiliza en forma de células liofilizadas o sonificadas.

6. Una composición dermatológica o cosmética, comprende una cantidad efectiva de es fingomiel inasa para provocar un incremento en el nivel de ceramidas de la piel y la mucosa, caracterizada porque la es f ingomielinasa se obtiene de las bacterias 'Gram positiva, las bacterias Gram negativa, las" bacterias lácticas, o mezclas de estas."

7. La composición de la reivindicación 6, caracterizada porgue la bacteria láctica se selecciona del grupo gue comprende Lactobacillus acidophi lu s , Lactobacillus brevis, Lactobacillus buchneri, Lactobacillus casei, ' Lactobacillus ca tena forme , - Lactobacillus ~ cellobiosus , Lactobac il lus cri spatus , Lactobacillus curvatus , Lactobacillus delbrueckii , Lactobacillus fermentum, Lactobacillus j ensenii , Lactobacillus leichmanii , Lactobacillus minutus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rogosae , Lactobacillus salivarius , Bif idobacterium adolescentis , Bif idobacterium angulatum , Bif idobacterium bifidum, Bif idobacterium breve, Bif idobacterium catenulatum, Bif idobacterium dentium, Bif idobacterium eriksonii , Bif idobacterium infantis, Bif idobacterium longum, Bif idobacterium plantarum , Bi idobacterium pseudocatenulatum , Bif idobacterium pseudolongum , Streptococcus lactis, Streptococcus raffinolactis y Streptococcus thermofilus.

8. La composición de la rei indicaciones 6 o 7, caracterizada porque la es fingomielinasa es en forma de células liofilizadas o sonificadas.

9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 6-8, caracterizada porque esta comprende desde 1 x 10" a 1 x 1015 de bacterias lácticas /gramo de composición.

10. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 6-9, caracterizado porque además comprende ceramidas exógenas o productos que contienen ceramidas exógenas, es fingomielinas , ácidos grasos, colesterol, inhibidores de ceramidasa, inhibidores de proteasa, inmunomoduladres , vitaminas, factores de crecimiento, reactivos, emulsi ficantes , estabilizadores, lípidos, aditivos reológicos, hu idi f icadores , antioxidantes, preservativos, agentes colorantes, pigmentos vegetales, pigmentos, sustancias "auxiliares (por ejemplo, ácidos, ' bases, prope lantes ) y sustancias funcíonaTes (astringentes, _ agentes anticeborrei eos , agentes anticaspa, desodorantes, pur i f icadores de la piel, agentes gueratógenos , humectantes, agentes anticerosis, agentes "suavizantes, filtros, filtros solares, agentes de pigmentación, agentes antidespigmentación, emolientes, restauradores, agentes eutróficos, agentes antiarrugas, an i r adi cal es , estiradores, agentes anti marcas por el estiramiento, vasoprotectores , agentes antisalpullido, agentes tranquilizadores, agentes anticelulitis , agentes toni ficadores , estimulantes, agentes hipereluyentes , depiladores, protectores de uñas) .

11. La composición de cualguiera de las reivindicaciones 6-10, caracterizada porque son en forma de cremas, aceitosas, lociones, cápsulas, perlas, óvulos, máscaras, lavadores de ojos, pasta dental, enjuague bucal, lápiz labial, liposomas, jabones, champús, preparaciones anticaspa, bandas o gasas impregnadas y/o medicadas, parches, emulsiones medicadas, geles o parches t ransdérmicos .