MXPA99002227A - Proceso para sintetizar acidos benzoicos - Google Patents
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Abstract
Una reacción de substitución nucleofílica sobre dihalobencenosopcionalmente substituidos es llevada a cabo en presencia de un catalizador opcional, seguido de la formación y carboxilación subsecuente de un intermediario de reacción Grignard. En particular, la presente invención proporciona un proceso que conduceácidos hidroxibenzoicos, alcanoiloxibenzoicos, formiloxibenzoicos y alcoxibenzoicos, substituidos opcionalmente, a partir de 2,6-dihalobencenos 1-substituidos. La invención también proporciona un proceso para la formación directa de un cloruro de acilo a partir de un reagente Grignard, por medio del desdoblamiento con fosgeno.
Description
Proceso Para Sintetizar Ácidos Benzoicos
La presente invención se refiere a procesos para la manufactura de cloruros ácidos o ácidos carboxílicos aromáticos que tienen un substituyente de alcoxi, hidroxi, formiloxi o alcanoiloxi en el anillo aromático. En particular, los ácidos benzoicos con substituyente de alcoxi, hidroxi, formiloxi o alcanoiloxi en el anillo aromático son usados para diversas aplicaciones comerciales, incluyendo la manufactura de químicos agrícolas o farmacéuticos. En muchos casos, el uso de cloruros ácidos es especialmente conveniente para la formación de amidas o hidrazidas que son útiles para dichos químicos. Aunque se conocen varias formas, por ejemplo, la conversión de un éster o ácido benzoico substituido con amino a un éster o ácido benzoico substituido con alcoxi o hidroxi, que utiliza una reacción de diazotización como se describe en la US 5,530,028, o la hidrólisis del ácido 3 -metoxi-2 -metilbenzoico a 3-metoxi-2-metilbenzonitrilo, como lo describen M. S. Carpenter et al. en J. Org. Chem. 20 (4), 401-411 (1955), existe una necesidad continua de proveer estos tipos de ácidos a un costo más bajo, y de pureza más alta en procesos que requieren un número menor de etapas u operaciones . Además, aunque en la AU-A-12496/83 se describe la conversión de ácido 3 -metoxi-2-metilbenzoico a 6-cloro-2-metoxitolueno utilizando las condiciones de reacción Grignard, la producción en el ejemplo proporcionado en menor a la producción de la presente invención, la cual comprende también una reacción Grignard. De este modo, la presente invención proporciona una manera ventajosa de producir los ácidos benzoicos deseados . También, se ha descubierto que el fosgeno puede ser usado como agente de templado para un reagente Grignard, para obtener el cloruro de benzoílo directamente sin la necesidad de primero aislar el ácido benzoico y subsecuentemente clorarlo usando cloruro de tionilo, un cloruro fosforoso u otro reagente de cloración, con sus problemas subsecuentes de deposición de subproducto fosforoso o azufroso. Una modalidad de esta invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (III) , que comprende las siguientes etapas: (i) reaccionar un compuesto de la fórmula (I) con un alcóxido alcalino terreo o álcali, aróxido alcalino terreo o álcali, arilalcóxido alcalino terreo o álcali o heteroarilalcóxido alcalino terreo o álcali, opcionalmente en presencia de un catalizador que comprende cobre, para formar un compuesto de la fórmula (lia) .
(ii) reaccionar un compuesto de la fórmula (lia) con metal de magnesio, usando condiciones anhídridas para formar un compuesto intermedio de la fórmula (IIb)
(iii) reaccionar el compuesto intermedio de la fórmula (IIb) con dióxido de carbono para formar un compuesto de la fórmula (III) después de la hidrólisis
en donda X es independientemente cloro, bromo o yodo; R es un átomo de hidrógeno, alquilo (C?-C6) , aril (Ci- C2) alquilo, heteroarilo _ o heteroaril (C?-C2) alquilo; o un alquilo (C?-C3) , arilo aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del alquilo
(C1-C3) y alcoxi (Ci- s) ; R1 es CHR2R3, arilo, aril (C?-C2) alquilo o heteróaril (Ci-C2) alquilo; o arilo, aril CC?-C2) alquilo o heteroaril (Cx- C2) alquilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del alquilo (C1-C3) y alcoxi
(C!-C3) ; y R2 y R3 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo (C1-C5) o alquilo (C1-C3) substituido con alcoxi (C?-C2) • La modalidad además proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (IV) , que comprende la etapa adicional de (iv) hidrolizar un compuesto de la fórmula (III) usando un reagente de desdoblamiento de éter
en donde R es un átomo de hidrógeno, alquilo (C?-C6) , arilo, aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo; o un alquilo (C?-C6) , arilo, aril (C3.-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del alquilo (C1-C3) y alcoxi (C1-C3) ; R1 es CHR2R3, arilo, aril (C?-C2) alquilo o heteroaril (Cx-C2) alquilo; o arilo, aril (Cx-C2) alquilo o heteroaril (Ci-C2) alquilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del alquilo (C1-C3) y alcoxi (C!-C3) ; y R2 y R3 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo (C1-C5) o alquilo (C3.-C3) substituido con alcoxi (C?-C2) . Esta modalidad además proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (V) , que comprende la segunda etapa adicional de (v) reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con un anhídrido de ácido orgánico
en donde R es un átomo de hidrógeno, alquilo (C?-C6) , arilo, aril (C1-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo; o un alquilo (C?-C6) , arilo, aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del alquilo (C3.-C3) y alcoxi (CL-CS) ; R4 es un átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C3) ; y el ^anhídrido de ácido orgánico es anhídrido fórmico, anhídrido acético, un anhídrido propiónico o un anhídrido butírico . Esta modalidad además abarca todas las etapas de proceso, descritas previamente, que conducen a los compuestos de la fórmula (III) , (IV) y (V) , en donde el material de comienzo es un compuesto de la fórmula (lia) en vez de un compuesto de la fórmula (I) . En todos los casos, el compuesto de la fórmula (III) puede ser convertido al cloruro ácido (VII) correspondiente, si se desea, usando reactivos conocidos para el experto en la materia, por ejemplo, cloruro de tionilo:
En una segunda modalidad de esta invención la reacción.
Grignard puede efectuarse de forma conveniente en un compuesto de la fórmula (I) , como en la primera etapa del proceso. Por lo tanto, esta segunda modalidad proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula
(III) , que comprende las siguientes etapas: (i) reaccionar un compuesto de la fórmula (I~) con metal de magnesio, usando condiciones anhídridas para formar un compuesto intermedio de la fórmula (Vía)
(ii) reaccionar el compuesto intermedio de la fórmula (Vía) con dióxido de carbono para formar un compuesto de la fórmula (VIb) después de la hidrólisis
(iii) reaccionar un compuesto de la fórmula (VIb) con un alcóxido alc lino terreo o álcali, aróxido alcalino terreo o álcali, arilalcóxido alcalino terreo o álcali o heteroarilalcóxido alcalino terreo o álcali, opcionalmente en presencia de un catalizador que comprenda cobre, para formar un compuesto de la fórmula (III)
en donde cada X es independientemente cloro, bromo o yodo; R es un átomo de hidrógeno, alquilo (C?-C6) , arilo, aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo; o un alquilo (C?-C3) , arilo, aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del alquilo (C1-C3) y alcoxi (C1-C3) ; R1 es CHR2R3, arilo, aril (Cx-C2) alquilo o heteroaril (d-C2) alquilo; o arilo, aril (C!-C2) alquilo o heteroaril (Ci- C2) alquilo substituido con uno a. tres substituyentes seleccionados independientemente del alquilo (C1-C3) y alcoxi
(C!-C3) ; y _ R2 y R3 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo (C?-C5) o alquilo (C1-C3) substituido con alcoxi (C1-C2) • Esta segunda modalidad además proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (IV) , que comprende la siguiente etapa adicional: (iv) hidrolizar un compuesto de la fórmula (III) utilizando un reagente de desdoblamiento de éter
en donde R es un átomo de hidrógeno, alquilo (CL-C6) , _ arilo, aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo; o un alquilo (C?-C3) , arilo, aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo; o un alquilo (C?-C3) , arilo, aril (Ci-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (Cx-C2) alquilo substituido con uno • - a tres substituyentes seleccionados independientemente del alquilo (C1-C3) y alcoxi (C1-C3) ; R1 es CHR2R3, arilo, aril (C?-C2) alquilo o heteroaril (Ci-C2) alquilo; o arilo, aril (C?-C2) alquilo o heteroaril (Ci-C2) alquilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del alquilo (C1-C3) y alcoxi (d-Ca) ; y R2 y R3 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo (C1-C5) o alquilo (C1-C3) substituido con alcoxi (C?-C2) .
Esta segunda modalidad además proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (V) , que comprende la siguiente etapa adicional : (v) reacionar un compuesto de la fórmula (IV) con un anhídrido de ácido orgánico
en donde R es un átomo de hidrógeno, alquilo (CL-CS) , arilo, aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo; o un alquilo (C?-C6) , arilo, aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del alquilo (Q1.-C3) y alcoxi (C!-C3) ; R4 es un átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C3) ; y el anhídrido ele ácido orgánico es anhídrido fórmico, anhídrido acético, un anhídrido propiónico o un anhídrido butírico. En una variante de la segunda modalidad de esta invención, el compuesto de la fórmula (V) es producido de forma directa a partir del compuesto de la fórmula (Víb) . Por lo tanto, esta variante de la segunda modalidad proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (IV) , que comprende las siguientes etapas: (i) reaccionar un compuesto de la fórmula (I) con metal de magnesio, usando condiciones anhídridas para formar un compuesto intermedio de la fórmula (Vía)
(ii) reaccionar el compuesto intermedio de la fórmula (Vía) con dióxido de carbono para formar un compuesto de la fórmula (VIb) después de la hidrólisis
(iii) reaccionar un compuesto de la fórmula (VIb) con hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio o una mezcla de éstos, opcionalmente en presencia de un catalizador que comprenda cobre, para formar un compuesto de la fórmula (IV)
en donde cada X es independientemente cloro, bromo o yodo, y R es un átomo de hidrógeno, alquilo (C?-C6) , arilo, aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo; o un alquilo (C?-C6) , arilo, aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del alquilo (C1-C3) y alcoxi (C1-C3) • Esta variante de la segunda modalidad además proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (V), que comprende la siguiente etapa adicional: (iv) reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con un anhídrido de ácido orgánico
en donde R es un átomo de hidrógeno, alquilo (C?-C3) , arilo, aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo; o un alquilo (C?-C6) , arilo, aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaríl (C?-C2) alquilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del alquilo
(C1-C3) y alcoxi (C1-C3) ; R4 es un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C3) ; y el anhídrido de ácido orgánico es anhídrido fórmico, anhídrido acético, un anhídrido propiónico o un anhídrido butírico. En una tercera modalidad de esta invención, la reacción Grignard puede efectuarse de forma conveniente en un compuesto de la fórmula (II) usando un fosgeno como" agente de templado para proporcionar directamente un compuesto de cloruro ácido de la fórmula (VII) . Por lo tanto, esta tercera modalidad proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (VII) , que comprende las siguientes etapas : (i) reaccionar un compuesto de la fórmula (I) con un alcóxido alcalino terreo o álcali, aróxido alcalino terreo o álcali, ~~ arilalcóxido alcalino terreo o álcali o heteroarilalcóxido alcalino terreo o álcali, opcionalmente en presencia de un catalizador que comprenda cobre, para formar un compuesto de la fórmula (lia)
(ii) reaccionar un compuesto de la fórmula (lia) con metal de magnesio, usando condiciones anhídridas para formar un compuesto intermedio de la fórmula (IIb)
y
(iii) reaccionar el compuesto intermedio de la fórmula (IIb) con fosgeno para formar un compuesto de la fórmula (VII)
en donde cada X es independientemente cloro, bromo o yodo; R es un átomo de hidrógeno, alquilo (C?-C6) , arilo, aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo; o un alquilo (C?-C6) , arilo o aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del alquilo (C?-C3) y alcoxi (C?-C3) ; R1 es CHR2R3, arilo, aril (C -C2) alquilo o heteroaril (Ci-C2) alquilo; o arilo, aril (C?-C2) alquilo o heteroaril (Cx-C ) alquilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del alquilo (Cx-C3) y alcoxi (C?-C3) ; y R2 y R3 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo (C?-C5) o alquilo (C?-C3) substituido con alcoxi (C?-C2) . La presente invención de resume de forma conveniente por medio del Diagrama 1 a continuación.
Diagrama 1: ALCANCE DE LA PRESENTE INVENCIÓN
(V) De todas las modalidades de los procesos de esta invención, descritas previamente, los procesos preferidos son aquellos en donde cada X es independientemente cloro o bromo; R es un átomo de hidrógeno o alquilo (Ci-Cß) ; R1 es CHR2R3, arilo o aril (C?-C2) alquilo; R2 y R3 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo (C -C2) , o alquilo (C?-C2) substituido con metoxi ; y R4 es alquilo (C?-C3) . Los procesos que más se prefieren son aquellos en donde X es cloro, R es un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C3) , R1 es CHR2!?.3, R2 y R3 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C2) , y R4 es alquilo (C?-C2) . Los procesos todavía más preferidos son aquellos en 'donde R es metilo o etilo, R2 es un átomo de hidrógeno, R3 es un átomo de hidrógeno o metilo, y R4 es metilo. En una cuarta modalidad de esta invención, se proporciona un proceso para la formación directa de un cloruro de acilo de la fórmula (IX) templando un reagente Grignard de la fórmula (VIII) con fosgeno.
Rxu — MgX + C1COC1 ? R 1±0? — COCÍ (VIII) (ix)
en donde R10 es un radical orgánico seleccionado del alquilo, arilo y aralquilo, y X es cloro, bromo o yodo. Como es utilizado aqui, el término "alquilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo alifático rectas o ramificadas, por ejemploA metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo , tert-butilo, isoamilo y n-hexilo. El término "alcoxi" se refiere a cadenas de hidrocarburo alifático rectas o ramificadas añadidas a un átomo de oxígeno, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y similares . El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático, por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2 -naftilo y similares, el cual puede ser substituido con uno o más grupos alquilo o halo. El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo que está añadido a un grupo alquileno, por ejemplo, bencilo, fenetilo y similares, la parte de arilo del cual puede ser substituido con uno o más grupos alquilo y halo. El término "heteroarílo" se refiere a grupos heterocíclicos aromáticos. Los anillos de heteroarilo y las partes de heteroarilo de otros grupos, tales como el heteroarilalquilo, típicamente son anillos aromáticos con 5 o 6 miembros, que contienen uno o más átomos de O, N o S que pueden ser unidos a uno o más anillos aromáticos, heteroaromáticos o heterocíclicos, tal como un anillo de benceno. Los ejemplos de grupos heteroarilos incluyen de manera enunciativa, pero no limitativa, tienilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, quinazolinilo, acridinilo, purinilo y quinoxalinilo . El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo heteroarilo que está añadido a un grupo alquileno, por ejemplo, furfurilo, tenilo, nicotinilo y similares. El término "álcali" se refiere a un átomo de litio, potasio o sodio. El- -término "alcalino terreo" se refiere a un átomo de magnesio, calcio, bario o estroncio. La reacción de monoalcoxilación o monoaroxilación, que es usada para convertir un compuesto de la fórmula (I) en un compuesto de la fórmula (lía) o un compuesto de la fórmula (VIb) en un compuesto de la fórmula (III) , puede ser desarrollada con o sin catalizador presente. Si no se emplea catalizador, el solvente preferido es el sulfóxido de dimetilo (SODM) . Cuando un catalizador es empleado, los adecuados comprenden cobre e incluyen cloruro de cobre (I), bromuro de cobre (I), yoduro de cobre (I), cianuro de cobre (I), cloruro de cobre (II), óxido de cobre (II), sulfato de cobre (II) y cobre elemental. El cianuro de cobre (I) es un catalizador que se prefiere. El catalizador que comprende cobre puede ser de varias formas, por ejemplo polvos o cobre depositado en portadores, de éstos se prefieren de manera especial los polvos. Cuando se utiliza el catalizador, el índice de uso es de 0.1 a 100 por ciento en mole, basado en el compuesto de las fórmulas (I) o (VIb) . El índice de uso preferido es de 0.5 a 25 por ciento en moel. Un índice de uso que se prefiere todavía más es de 1 a 10 por ciento en mole.
Existen muchos portadores adecuados cjue pueden ser usados para portar el catalizador de cobre, incluyendo de manera enunciativa, pero no limitativa, sílice, carbón, alúmina, carbonato de calcio y similares. Los reagentes de alcóxido alcalino terreo o álcali adecuados, utilizados para convertir un compuesto de la fórmula (I) en un compuesto de la fórmula (lia) o un compuesto de la fórmula (Vlb) en un compuesto de la fórmula
(III) , incluyen de manera enunciativa, pero no limitativa, metóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de sodio, metóxido de magnesio, metóxido de bario, etóxido de calcio, etóxido de estroncio y similares. De forma similar, los aróxidos alcalino férreos y álcali adecuados incluyen fenóxido de sodio, fenóxido de potasio, fenóxido de litio, fenóxido de calcio, fenóxido de magnesio y similares. Los arilalcóxidos alcalino férreos y álcali adecuados incluyen benzóxido de sodio, benzóxido de calcio y similares. Los heteroarilalcóxidos alcalino férreos o álcali adecuados incluyen tenóxido de potasio y similares. Los alcóxidos, aróxidos, arilalcóxidos y heteroarilalcóxidos alcalino térreos o álcali por lo regular se usan en una cantidad de 100 a 200 por ciento en -mole, basado en el compuesto aromático substituido con halo. El proceso de la invención permite el reemplazo selectivo de un grupo halo único sobre el anillo aromático de un compuesto de la fórmula (I) con un grupo alcoxi, aroxi, arilalcoxi o heteroarilalcoxi . Como ejemplo, la presente invención puede monoalcoxilar, monoaroxilar, monoarilalcoxilar o monoheteroarilalcoxilar un 1-alquil-2 , 6-dihalobenceno en un l-alquil-6- (alcoxi o aroxi o arilalcoxi o heteroarilalcoxi) -2-halobenceno con más de un 80% de selectividad. Usando condiciones preferidas, la selectividad es mayor del 90%. Como es del conocimiento de los expertos en la materia, la selectividad mayor comúnmente se logra en conversiones menores. Por ejemplo, cuando el 2,6-dicloro olueno es reaccionado con un metóxido, la selectividad al 6-cloro-2 -metoxitolueno es mayor del 99% en un 70% de la conversión. Cuando la conversión aumenta al 93%, la selectividad disminuye a aproximadamente un 95%. El índice de reacción para el desplazamiento de un grupo halo único aumenta si se emplea un solvente adecuado o mezcla de solventes adecuados. La dimetilformamida (DMF), el SODM, la l-metil-2-pirrolidinona (NMP) , sulfato de dimetilo (SDM) , acetato de etilo y los alcoholes preferidos, como el metanol y etanol, son solventes preferidos, se prefieren el SODM y la NMP. El SODM es el solvente que más se prefiere. La reacción por lo regular es conducida a una temperatura de 65 a 160°C, de preferencia a más de 90°C.. La conversión de los compuestos de la fórmula (VIb) en los compuestos de la fórmula (IV) por lo general se lleva a cabo bajo condiciones de proceso similares a las usadas para convertir un compuesto de la fórmula (I) en un compuesto de la fórmula (lía) o un compuesto de la fórmula (VIb) en un compuesto de la fórmula (III) , excepto que se utiliza un hidróxido en lugar del óxido orgánico. Los solventes polares, por ejemplo SODM. NMP, DMF, metanol y etanol o mezclas de éstos, pueden usarse para disolver todos los reagentes. Los solventes preferidos son el SODM y la NMP. La reacción puede llevarse a cabo con o sin catalizador de cobre. Los catalizadores de cobre incluyen cianuro cuproso, bromuro cuproso y otras sales de Cu (I) . El hidróxido puede tener cualquier contra-ion de metal deseado. Se prefieren el litio, sodio, potasio o mezclas de éstos. El orden de adición de los reagentes no es crítico. La temperatura de reacción por lo general es de 100 a 160°C. , de preferencia de 140 a 160°C. La reacción Grignard, que se usa tanto para convertir un compuesto de la fórmula (lia) , el haluro de arilo, en un compuesto de la fórmula (IIb) , el intermediario Grignard, como para convertir un compuesto de la fórmula (I) , el dihaluro de arilo, en un compuesto de la fórmula (Vía) , el intermediario mono-Grignard, se desarrolla bajo condiciones anhídridas. La presencia de agua puede atenuar severamente la formación del producto deseado, debido a que la misma reacciona con el intermadiario Grignard para producir un benceno 1, 2 -disubstituido:
Una temperatura conveniente para la reacción es la temperatura a reflujo del haluro de arilo más la combinación del solvente . Se prefieren temperaturas de aproximadamente 60,°C. a aproximadamente 115°C. Por conveniencia, la presión es por lo regular presión ambiental, pero si se desea puede usarse presión súper atmosférica con temperaturas de reacción presentes más altas, como resultado. Debido a la naturaleza química del haluro de arilo, los tiempos de reacción son un tanto más largos que los que algunas veces se emplean para formar los reagentes Grignard. Sin embargo, la formación de la sal mono-Gringnard de la fórmula (Vía) a partir del compuesto de la fórmula' (I) es un tanto más fácil que la formación de la sal de Grignard de la fórmula (IIb) a partir del compuesto de la fórmula (lía) . Para obtener una conversión alta para el intermediario Grignard, los tiempos de reacción por lo regular son de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 24 horas, de preferencia de aproximadamente 7 horas a aproximadamente 10 horas. Para facilitar la reacción, el metal de magnesio debe estar libre de residuos de óxido de magnesio sobre la superficie del metal. Generalmente, se usa un exceso de magnesio con relación al haluro de arilo. En procesos en serie, se utiliza un exceso de un 1% a aproximadamente 50%, de preferencia un exceso de aproximadamente 5% a aproximadamente 20%, de magnesio por equivalente de haluro de arilo. El solvente empleado por lo regular es un éter, aunque puede usarse un hidrocarburo aromático como el tolueno o xileno. Una mezcla de solvente que comprenda un éter y un hidrocarburo aromático puede ser usada si se desea. El éter de preferencia es un éter que contiene de 6 a 12 átomos de carbono, tal como el di-n-dibutil-éter, un oxi-éter múltiple como el bis (2-metoxietil) éter (diglima) ó un éter cíclico como el tetrahidrofuran (THF) . El THF es un solvente que se prefiere. La cantidad de solvente usada no es realmente importante, y puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes basados en el haluro de arilo. Cuando se usan cloruros de arilo, por ejemplo 6-cloro-2-metoxitolueno o 2,6-diclorotolueno, una cantidad pequeña de un iniciador como el 1, 2-dibromoetano, yoduro de alquilo o bromuro de alquilo, puede estar presente en la mezcla de reacción para minimizar el tiempo requerido para que la reacción empiece. Por lo regular, es suficiente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.05 equivalentes de iniciador, basado en el haluro de arilo. Alternativamente, en los procedimientos en serie, puede emplearse una cantidad pequeña de intermediario Grignard de la remesa precedente (un residuo activado) a manera de iniciador. También puede usarse un proceso en donde una solución del haluro de arilo de las fórmulas (I) o (lia) se haga pasar a través de una columna de partículas de magnesio, para generar continuamente una solución del regente Grignard. La reacción de la carboxilación es seguida por la hidrólisis ya sea para convertir un compuesto de la fórmula
(IIb) en un compuesto de la fórmula (III) o para convertir un compuesto de la fórmula (Vía) en un compuesto de la fórmula
(VIb) . La reacción de la carboxilación en sí es llevada a cabo bajo condiciones anhídridas, para evitar la formación del subproducto que se menciona con anterioridad. Esto es, el dióxido de carbono seco, tanto de un cilindro de gas como de hielo seco sublimado, puede someterse a burbujeo a través de la solución Grignard. Se prefiere un índice de flujo de dióxido de carbono de moderado a bajo. Alternativamente, la solución Grignard puede vaciarse al hielo seco en condición anhídrida ó el hielo seco anhídrido puede ser añadido a la solución Grignard. Otro medio para conducir la reacción es mantener una atmósfera de dióxido de carbono a presión atmosférica o súper atmosférica durante la formación del intermediario Grignard inicial. Convenientemente, se emplea una cantidad de exceso relativa al intermediario Grignard del dióxido de carbono. Debido a que la sal de carboxilato Grignard, que se muestra a continuación, es algo viscosa e insoluble,
frecuentemente es ventajoso añadir solvente anhídrido adicional a la mezcla para retener la capacidad de agitación. La producción de la sal de carboxilato Grignard deseada aumenta si la reacción se mantiene fría. Se prefiere una temperatura de reacción de 0°C.. El tiempo de reacción depende del índice de entrada de dióxido de carbono, las características del reactor, el solvente 'empleado, la temperatura de la mezcla de reacción y la estructura del compuesto de la fórmula (Ilb) o la fórmula (Vía) . Sin embargo, por lo general se prefiere un tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente cinco horas cuando el dióxido de carbono anhídrido se introduce por burbujeo a la solución Grignard. La sal de carboxilato Grignard resultante se convierte fácilmente en el compuesto de ácido carboxílico de la fórmula
(III) o la fórmula (VIb) por medio de la hidrólisis utilizando agua o ácido acuoso de la forma normal conocida por aquellos expertos en la materia.
Para la conversión directa de los compuestos de la fórmula (lia) en los compuestos de la fórmula (VII) usando fosgeno como el agente de templado Grignard, la formación de la sal Grignard es iniciada con yodometano. Otros haloalcanos también son útiles para la iniciación, por ejemplo, el dibromoetano . Alternativamente, la reacción puede ser iniciada cortando o cizallando el metal de magnesio para obtener una superficie nueva. De preferencia, es iniciada añadiendo el residuo de una reacción Grignard previa sobre el mismo material, antes de que la reacción sea templada. La reacción Grignard de formación toma lugar a una temperatura de 80 a 160°C. , de preferencia de 90 a 115°C. Los solventes usados para la reacción Grignard no deben ser reactivos a las condiciones Grignard, y deben ser un tanto polares para disolver reagentes, por ejemplo, THF y otros éteres. Después de obtener la solución, puede añadirse un solvente inerte de ebullición más alta, para elevar la temperatura y que de este modo pueda formarse la Grignard. Los solventes adecuados a este respecto incluyen cualquier compuesto no reactivo de alcano, éter o aromático, tal como el tolueno . La adición de fosgeno puede llevarse a cabo a cualquier temperatura por debajo del punto de ebullición del fosgeno o a temperaturas más altas, si se dejó presurizar el vaso durante la adición de fosgeno, o con un condensador muy frío para mantener el fosgeno en el reactor. A presión ambiental, normalmente se añade el fosgeno de -30 a 30°C.. Las temperaturas más altas son aceptables cuando se utiliza un vaso de presión. El fosgeno puede ser usado en una cantidad estequiométrica de 1.1 a 10 equivalentes por equivalente del intermediario Grignard formado, prefiriéndose de 1.1 a 3 equivalentes . La reacción de desdoblamiento de éter puede ser conducida usando reacciones conocidas por aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, esta reacción se desarrolla calentando un compuesto de la fórmula (III) con un ácido Bronsted, por ejemplo, ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido hidroyódico, ácido sulfúrico y ácido trifluoroacético, con un ácido Lewis, por ejemplo, eterato de trifluoruro de boro, tricloruro de aluminio o cloruro de magnesio, con una base como el metóxido de sodio, piridina o metilamina, o con una sal de base débil/ácido fuerte como el hidrocloruro de piridina, para formar un compuesto substituido con hidróxido de la fórmula (IV) . Las temperaturas de reacción apropiadas pueden ser de temperatura ambiente a más de 200 °C..
La reacción de un compuesto de la fórmula (IV) con un anhídrido de ácido orgánico, para formar un compuesto de la fórmula (V) , por lo general es desarrollada en una temperatura de reacción de aproximadamente 0°C. a aproximadamente 150 °C. , de preferencia de aproximadamente 10 °C. "a aproximadamente 100 °C. , y más de preferencia de aproximadamente 15°C. a aproximadamente 75°C.. Cualquier solvente que no participe en la reacción de esterificación que se desea es aceptable. Cuando se emplea un catalizador, por lo regular se selecciona a partir de una amina terciaria, por ejemplo piridina, quinoleína, una picolina, N-metilpirrola, N-metilpirrolidina o trialquilamina tal como la trietilamina. Los catalizadores preferidos son la piridina y trietilamina . Los siguientes ejemplos y procedimientos experimentales se proporcionan al practicante como guía adicional.
Ejemplo 1: Metoxilación de 2 , 6-diclorotolueno (DCT) a 6-cloro-2 -metoxi olueno (MCT)
DCT MCT Me = metilo En un matraz de 500 mililitros (ml . ) , equipado con un controlador de temperatura, un condensador y un agitador magnético, se cargaron 50 gramos (gr.) de DCT (0.31mole), 30gr. de un 95% de metóxido de potasio (0.41mole), y 25gr. de l-metil-^-pirrolidinona (NMP) . La mezcla se agitó a 100°C durante dos horas, y luego a 120°C. durante 18 horas. Enseguida, fue añadido el sulfato de dimetilo (lOgr. , 0.08mole) y la mezcla resultante se volvió a agitar a 120°C. durante cinco horas. Después de este periodo, la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, y filtrada. La pasta filtrada se lavó con isopropanol (3 x 65ml.) El análisis del filtrado y lavados combinados mostraron que se habían generado 0gr. de MCT. Producción: 82%.
Ejemplo 2: etoxilación de DCT usando CuCN en DMF. En un matraz de 25ml., equipado con un controlador de temperatura, un condensador y un agitador magnético, se cargaron 2.00gr. de DCT (12.4mmole . ) , 1.30gr. de NaOCH3 (24. lmmole. ) , O.lOgr. de CuCN (1.2mmole.), y lO.Ogr. de DMF. La mezcla fue calentada a 120°C. , y agitada bajo nitrógeno. El análisis de cromatografía por gas (CG) mostró que después de 17 horas la producción de MCT fue de un 88.6%, con 10.0% de DCT sin reaccionar. La producción de MCT incrementó a un 92.8% después de 19 horas, con un 1.4% de DCT todavía sin reaccionar.
Ejemplo 3; Metoxilación de DCT usando CuCN en DMF. En un matraz de 25ml., equipado con un controlador de temperatura, un condensador y un agitador magnético, se cargaron 5.00gr. de DCT (31. Omitióle. ) , 2.00gr. de NaOCH3 (37. Omitióle. ) , 0.15gr. de CuCN (1.7tt?mole) , y 5.00gr. de DMF. La mezcla fue calentada a 150°C, y agitada bajo nitrógeno. El análisis de CG mostró que después de 17 horas, la producción de MCT había sido de un 64.8%, con 28.1% de DCT sin reaccionar. La producción de MCT incrementó a 76.0% después de 26 horas, cuando un 16.3% de DCT todavía estaba sin reaccionar.
Ejemplo 4; Metoxilación de DCT usando CuCN en SODM. En un matraz de 25ml., equipado con un controlador de temperatura, un condensador y un agitador magnético, se cargaron 5.00gr. de DCT (31. Om ole. ) , 2,00gr. de NaOCH3 (37. Ommole. ) , 0.15gr. de CuCN (1.7mmole.) y 5.0gr. de SODM. La mezcla fue calentada a 140°C, y agitada bajo nitrógeno. El análisis de CG mostró que después de seis horas, la producción de MCT había sido de 82.8%, con 12.4% de DCT sin reaccionar. La producción de MCT incrementó a un 86.1% después de 12 horas, cuando un 7.2% de DCT estaba todavía sin reaccionar.
Ejemplo 5; Metoxilación de DCT usando CuBr en metanol. En un matraz de 25ml., equipado con un termómetro, un condensador y un agitador magnético, se cargaron 2.00gr. de
DCT (12.4mmole. ) , 5.00gr. de un 25% de una solución de NaOCH3
(en metanol, 23. lmmole. ) , 0.25gr. de CuBr (1.7mmole . ) y 0.44gr. de acetato de etilo. La mezcla fue calentada en reflujo, y agitada bajo nitrógeno. El análisis de CG mostró que después de cinco horas la producción de MCT había sido de un 7.3%, con un 92.1% de DCT sin reaccionar. La producción de MCT incrementó a un 25.2% después de 24 horas, cuando un 65.2% del DCT estaba todavía sin reaccionar.
Ejemplo 6: Metoxilación de DCT en SODM. Ejemplo 6A: En un matraz de tres cuellos, equipado con un condensador de reflujo, un agitador mecánico y un controlador de temperatura, se cargaron 483gr. de DCT, 193gr. de SODM y 154gr. de metóxido de sodio. La mezcla se purgó con nitrógeno, luego se calentó a 140-160°C. con agitación bajo una manta de nitrógeno . Se detuvo la reacción cuando el residuo de DCT fue de <23%, usualmente en 4 a 6 horas.
Enseguida, la mezcla fue destilada bajo presión reducida (15-20mm. de Hg) usando una columna Oldershaw de 10 charolas, y aproximadamente 300gr. del destilado fueron eliminados (temperatura de recipiente 100 a 120°C, temperatura del cabezal 75 a 100°C.) . Al residuo del recipiente se le agregó sulfato de dimetilo (SDM, 18gr.), y esta mezcla se mantuvo a 120 °C. durante una hora. Se agregaron 400gr. de agua al matraz, y se agitó a 75°C. durante 30 minutos. Después de la fase de separación, la fase acuosa inferior fue removida y eliminada. El producto crudo puede ser lavado," si así se desea, con solución de peróxido de hidrógeno diluido para oxidar -cualquier impureza y/o eliminar cualquier olor. El producto de MCT puede ser colectado por destilación o secado y usado en una reacción Grignard subsecuente. La producción de MCT fue de >94%, basado en el consumo del DCT. Los 300gr. del destilado anterior consistieron en SODM (50-60%) , DCT (25-40%) y MCT (10-25%) , y pueden ser reciclados directamente dentro de la siguiente serie de metoxilación. Ejemplo 6B : Como el ejemplo 6A anterior, pero el metóxido de sodio fue añadido en varias porciones para controlar cualquier exoterma.
Ejemplo 6C: Como el ejemplo 6A anterior, pero la reacción se llevó a cabo hasta que el residuo de DCT fue de 6 a 10%.
Ejemplo 7; Metoxilación de DCT en SODM. En un matraz de tres cuellos, equipado con un condensador de reflujo, un agitador mecánico y un controlador de temperatura, se cargaron 483gr. de DCT, 93gr. de SODM y 154gr. de metóxido de sodio. La mezcla fue purgada con nitrógeno, luego calentada a 140-160°C. con agitación bajo una manta de nitrógeno. La reacción se detuvo cuando el residuo de DCT fue de <23%, usualmente en 4 a 6 horas. Se agregaron 400gr. de agua al matraz, y se agitó a 75°C. durante 30 minutos. Después de la separación de la fase, la fase acuosa inferior se removió y eliminó. El producto fue lavado de nuevo con agua. El producto crudo se lavó con solución de peróxido de hidrógeno diluido para oxidar cualquier impureza y/o eliminar cualquier olor. JEl producto de MCT puede ser colectado por destilación, luego secado y utilizado en una reacción Grignard subsecuente.
Ejemplo 8; Reacción Grignard para convertir MCT en ácido 3-metoxi-2-metilbenzoico (AMMB) MCT MMBA
Un matraz de fondo redondo, de cuatro cuello, con capacidad de lOOml., equipado con un termómetro, condensador, entrada de nitrógeno y agitador mecánico de aire, fue secado con una pistola de aire caliente para eliminar cualquier agua residual debido a la humedad. Todos los demás recipientes de cristal usados en la reacción fueron secados con la pistola de aire caliente antes de su uso. El magnesio fue cargado, y el matraz y el magnesio de nuevo fueron secados con la pistola de aire caliente. El THF anhídrido (40ml.) fue añadido con jeringa, teniendo precaución de evitar cualquier exposición al agua. Para iniciar la reacción y limpiar la superficie de magnesio, se añadieron varias gotas (ca. 0.25ml.) de 1, 2-dibromoetano, se rompieron dos piezas de un trozo de magnesio (exponiendo una superficie limpia) , y también se añadieron. El MCT fue cargado en un embudo de adición de compensación de presión, que previamente se había secado. Aproximadamente una tercera parte del MCT fue añadido al matraz. Enseguida, la mezcla de reacción fue calentada con la pistola de aire caliente para inducir el reflujo. Se repitió este procedimiento hasta que se observó un color amarillo ligero de la solución de reacción. Luego, el matraz fue calentado con un baño de aceite a 70 °C, en tanto el MCT restante era cargado lentamente durante un periodo de 20 minutos. La reacción se mantuvo en reflujo durante la formación del reagente Grignard. El tiempo para lograr un 96% de la -conversión del MCT al reagente Grignard fue de aproximadamente ocho horas . Después de ocho horas y media, la mezcla de reacción fue enfriada con un baño de hielo, y se cargaron 20ml. adicionales de THF anhídrido. Se llenó un matraz de lOOOml. con pastillas de hielo seco. El hielo seco se sublimó, y se pasó a través de una torre de secado con gas que contenía sulfato de calcio. El C02 seco se introdujo por burbujeo en la mezcla de reacción, mientras se agitaba. La mezcla de reacción se puso extremadamente viscosa, en tanto la sal de carboxilato del producto se precipitaba. Se dejó que el dióxido de carbono burbujeara en el matraz durante aproximadamente dos horas . Aproximadamente 115ml. de agua se añadieron a la mezcla carboxilada, y se agitó durante aproximadamente 30 minutos. Se tuvo una extracción de acetato de etilo (3 x 50ml.) para eliminar cualquier compuesto orgánico neutral que restara. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3 x 50ml.) para recuperar el producto deseado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, "*se filtró, y los solventes fueron removidos bajo presión reducida. Tanto la capa de agua como la capa acuosa de baño de NaHC03 fueron acidificadas con HCl concentrado a un pH de 1. Un sólido blanco se precipitó en ambas capas. Cada capa acuosa fue extraída por separado con acetato de etilo (3 x lOOml.) . Las capas de acetato de etilo orgánico fueron oombinadas, secadas sobre Na2S04, filtradas, y luego el solvente removido bajo presión reducida para dar 19.3gr. (81.8% de producción) del producto de AMMB deseado, a manera de un sólido blancuzco (mp 145° - 147°C).
Tabla 1 : Tabla de carga para el ejemplo 8
HCl (12M) concentrado 36.46 2o. Acetato de etilo 88.11 3 x 100
3er. Acetato de etilo 88.11 3 ~x 100
Na2S04 anhídrido 142.04 -
Ejemplo 9: Reacción Grignard en el 2, 6-diclorotolueno (DCT) para formar ácido 3 -cloro-2-metilbenzoico (ACMB)
DCT ACMB Se cargaron 40gr. de DCT en el matraz con 30gr. de tolueno. La mezcla se secó azeotrópicamente usando una trampa Dean-Stark. Después de que se eliminó por completo el agua, la solución se enfrió. — En un matraz de fondo redondo, con cuatro cuellos, con capacidad de 250ml., equipado con un termómetro, condensador, entrada de nitrógeno' y un agitador, se cargaron 6.6gr. de magnesio, 40ml. de tetrahidrofuran anhídrido (THF), y 40ml. de tolueno. Se agregó Igr. de yodometano, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución seca de DCT/tolueno anterior fue añadida, y la mezcla calentada en reflujo (100-115°C) . Después de cuatro a cinco horas, se completó la formación de? intermediario Grignard. La mezcla de reacción fue enfriada en un baño de hielo, y se añadieron 40ml. adicionales de THF. El dióxido de carbono- sólido se disipó a través de una torre de secado con gas que contenía sulfato de calcio, y burbujeó en la mezcla de reacción con agitación. La mezcla de reacción se puso viscosa, en tanto la sal del ACMB se precipitaba de la solución. El burbujeo continuó durante dos horas. Se agregaron 230ml. de agua, y se agitó durante 30 minutos. Una extracción con lOOml. de acetato de etilo eliminó las impurezas neutrales. La capa de acetato de etilo se extrajo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (lOOml.) . La capa de bicarbonato y el acuoso restante se combinaron y acidificaron a un pH de 1 con "ácido hidroclórico concentrado. Resultó un precipitado blanco. La lechada fue extraída con acetato ríe etilo (3 x 200ml.) . La capa de acetato de etilo fue secada, y el solvente removido bajo presión reducida para producir ACMB (mp 202-204°C).
Ejemplo 10 : Reacción Grignard en el DCT para formar ACMB. En un matraz seco, de fondo redondo, con cuatro cuellos, con capacidad de 250ml., equipado con un termómetro, condensador, entrada de nitrógeno y agitador, se cargaron 6.6gr. de magnesio y 80mi. de tetrahidrofuran anhídrido (THF) . Se añadió Igr. de yodometano, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución seca de DCT/THF (40gr. en 30ml. de THF) fue añadida, y la mezcla calentada en reflujo (65-67°C.) . Después de 4 a 8 horas, se completó la formación del intermediario Grignard. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua, y se agregaron 40ml . adicionales de THF. El dióxido de carbono sólido se disipó a través de una torre de secado con gas que contenía sulfato de calcio, y se introdujo por burbujeo en la mezcla -jde reacción con agitación. La mezcla de reacción se puso viscosa, en tanto la sal del ACMB se precipitaba de la solución. El burbujeo continuó durante dos horas. Se agregaron 230ml. de agua, y se agitó durante 30 minutos. Una extracción con lOOml. de acetato de etilo eliminó las impurezas neutrales. La capa de acetato de etilo fue extraída con bicarbonato de sodio acuoso saturado (lOOml.) . La capa de bicarbonato y el acuoso restante fueron combinados y acidificados a un pH de 1 con ácido hidroclórico concentrado. Resultó un precipitado blanco. La lechada fue extraída con acetato de etilo (3 x 200ml.) . La capa de acetato de etilo fue secada, , y el solvente removido bajo presión reducida para producir ACMB.
Ejemplo 11; Reacción de ACMB con metóxido de sodio para formar AMMB .
ACMB AMMB En-- un matraz de tres cuellos, equipado con un condensador de reflujo, un agitador mecánico y un controlador de temperatura, se cargan 450gr. de ACMB, 200gr. de SODM y 285gr. de metóxido de sodio en- polvo. La mezcla es purgada con nitrógeno, luego calentada a 14_0-160°C. "con agitación bajo una manta de nitrógeno. La reacción es detenida cuando el ACMB residual es de <10%, usualmente en 4 a 6 horas. Enseguida, la mezcla es destilada bajo presión reducida (15 a 20mm. de Hg) usando una columna Oldershaw de 10 charolas, y aproximadamente 200gr. de destilado son eliminados. Al residuo del contenedor se agregan 18gr. de sulfato de dimetilo (SDM), y la mezcla se mantiene a 120°C. durante una hora. Se agregan 400ml. de agua y 400ml. de acetato de7 etilo, y la mezcla resultante es agitada. Después de la separación de fase," " la capa de acetato de etilo es extraída con bicarbonato de sodio acuoso saturado (lOOml.) . Las fases acuosas son combinadas y acidficadas a un pH de 1 con ácido hidroclórico concentrado. La lechada resultante es extraída con acerato de etilo (2 x 200ml.) . Los extractos de acetato de etilo combinados son secados por medio de sulfato de sodio. La remoción del solvente bajo presión reducida produce AMMB.
Ejemplo 12; Reacción de ACMB con metóxido de sodio para formar AMMB . En un matraz de tres cuellos, equipado con un condensador de reflujo, un agitador mecánico y un controlador de temperatura, se cargan 450gr. de ACMB, 200gr. de SODM, 13.5gr. de CuBr y 285gr. de metóxido de sodio en polvo. La mezcla es purgada con nitrógeno, luego calentada a 140-160°C. con agitación bajo una manta de nitrógeno. La reacción es detenida cuando el ACMB residual es de <10%, usualmente en 4 a 6 horas. Enseguida, la mezcla es destilada bajo presión reducida- (15 a 20mm. de Hg) usando una columna Oldershaw de 10 charolas, y aproximadamente 200gr. de destilado son eliminados. Al residuo del contenedor se agregan 18gr. de sulfato de dimetilo (SDM) , y la mezcla se mantiene a 120°C. durante una hora. Se agregan 400ml. de agua y 400ml. de acetato de etilo, y se agitan. Después de la separación de fase, la capa de acetato de etilo es extraída con bicarbonato de sodio acuoso saturado (lOOml.) . Las fases acuosas son combinadas y acidficadas a un pH de 1 con ácido hidroclórico concentrado. La lechada resultante es extraída con acetato de etilo (2 x 200ml.) . Los extractos de acetato de etilo combinados son secados por medio de sulfato de sodio. La remoción=-del solvente bajo presión reducida produce AMMB.
Ejemplo 13 ; Reacción de ACMB con hidróxido de sodio para formar ácido 3-hidroxi-2-metilbenzoico (AHMB) .
ACMB AHMB En un matraz de tres cuellos, equipado con un condensador de reflujo, un agitador mecánico y un controlador de temperatura, se cargan 450gr. de ACMB, 200gr. de SODM y 247gr. de hidróxido de sodio en polvo. La mezcla es purgada con nitrógeno, luego calentada a 140-160°C. con agitación bajo una manta de nitrógeno. La reacción es detenida cuando el ACMB residual es de <10%, usualmente en 4 a 6 horas. Enseguida, la mezcla es destilada bajo presión reducida (15 a 20mm. de Hg) usando una columna Oldershaw de 10 charolas, y aproximadamente 200gr. del destilado son eliminados. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan 400ml. de agua y 400ml. de acetato de etilo, y la mezcla resultante es agitada. Después de la separación de fase, la capa de acetato de etilo es extraída con bicarbonato de sodio acuoso saturado (lOOml.) . Las fases acuosas son combinadas y acidificadas a un pH de 1 con ácido hidroclórico concentrado. Los extractos del acetato de etilo combinado son secados por medio de sulfato de sodio. La remoción del solvente bajo presión reducida produce AHMB (punto de fusión 126-132°C.) .
Ejemplo 14; Reacción de ACMB con hidróxido de sodio para formar AHMB . En un matraz de tres cuellos, equipado con un condensador de reflujo, un agitador mecánico y un controlador de temperatura, se cargan 450gr. de ACMB, 200gr. de SODM, 13.5gr de bromuro de cobre y 247gr. de hidróxido de sodio en polvo. La mezcla es purgada con nitrógeno, luego calentada a 140-160OC. con agitación bajo una manta de nitrógeno. La reacción es detenida cuando el ACMB residual es de <10%, usualmente en 4 a 6 horas. Enseguida, la mezcla es destilada bajo presión reducida (15 a 20mm. de Hg) usando _una columna Oldershaw de 10 charolas, y aproximadamente 200gr. del destilado son eliminados. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan 400ml. de agua y 400ml. de acetato de etilo, y la mezcla resultante es agitada. Después de la separación de fase, la capa de acetato de etilo es extraída con bicarbonato de sodio acuoso saturado (lOOml.) . Las fases acuosas son combinadas y acidificadas a un pH de 1 con ácido hidroclórico concentrado. La lechada resultante es extraída con acetato de etilo (2 x 200ml.) . Los extractos del acetato de etilo combinado son secados por medio de sulfato de sodio. La remoción del solvente bajo presión reducida produce AHMB.
Ejemplo 15; Procedimiento para convertir AMMB en AHMB.
AMMB AHMB Ejemplo 15A: En un tubo de presión de 20mi. se cargaron 0.50gr. de ácido 3-metoxi-2-metilbenzoico (3. Ommole.) y 1.52gr. de 48% de ácido hidrobrómico (9. Ommole., 3.0eq.) . El tubo fue sellado, y calentado a 170 °C. en un baño de aceite. La mezcla se agitó durante cuatro horas utilizando un agitador magnético. Después se enfrió a temperatura ambiente. Una parte del material fue agotada hasta secarse bajo vacío, para eliminar los componentes volátiles. Los análisis del residuo por CG y NMR mostraron que se había obtenido ácido 3 -hidroxi -2 -metilbenzoico . Ejemplo 15B: En un matraz de tres cuellos, con capacidad de 500ml., equipado con un condensador de reflujo, un manguito de calentamiento, un depurador, un agitador y un embudo de adición, se cargaron 50gr. de AMMB (0.30mole) y lOOgr. de ácido acético glacial (1.67mole) . La mezcla fue calentada en reflujo (110 °C.) y agitada hasta que todo el AMMB sólido se disolvió. En el embudo de adición se cargaron 152gr. de un 48% de ácido hidrobrómico (0.90mole), que después se agregaron gradualmente a la mezcla de reacción durante un periodo de tres horas. La mezcla resultante fue agitada en reflujo"" hasta que la reacción de demetilación se juzgó completa, basado en el análisis de CG. La mezcla fue agotada hasta el secado bajo vacío (110°C. , lOOmm. de Hg) para producir AHMB crudo.
Ejemplo 16; Procedimiento para convertir AHMB en ácido 3-acetoxi -2 -metilbenzoico (AAMB)
AHMB AAMB Ac = acetilo En un matraz de tres cuellos, con capacidad de ""50ml., equipado con un condensador de reflujo, una fuente de calor, un agitador magnético y un embudo de adición, se cargaron 5.00gr. de ácido 3 -hidroxi-2 -metilbenzoico (32.9mmole), y lOml . de acetato de etilo. La mezcla fue agitada a 30°C. hasta que se disolvió el AHMB. Después, el anhídrido acético (7.50gr, 73.5mmole) fue agregado a través del embudo de adición en diez minutos. Se agitó la mezcla resultante a 50°C. durante 30 horas. El análisis de CG mostró que al término de este periodo la composición de la mezcla fue (%área por FID) : 93.32% de ácido 3 -acetoxi-2-metilbenzoico, 0.13% de ilcido 3 -hidroxi-2 -metilbenzoico.
Ejemplo 17; Procedimiento para convertir AHMB en AAMB. En un matraz de tres cuellos, con capacidad de lOOml., equipado con un condensador det reflujo, una fuente de calor, un agitador magnético y un embudo adicional, se cargaron 5.72gr. de ácido 3 -hidroxi-2 -metilbenzoico (37.6mmole) , l.Ogr. de piridina (12.6mmole) y 20ml. de acetato de etilo. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente hasta que se disolvió- el ácido 3 -hidroxi-2-metilbenzoico . Después, se agregó el anhídrido acético (4.80gr., 47. Ommole) a través del embudo de adición en diez minutos. La mezcla resultante fue agitada a 30°C. durante tres horas, -y a 50 °C. durante dos horas. El análisis de CG mostró que al término de este periodo la composición de la mezcla fue (%área por FID) : 96.52% de ácido 3 -acetoxi-2-metilbenzoico, 0.52% de ácido 3-hidroxi -2 -metilbenzoico .
Ejemplo 18; Procedimientos para convertir MCT en cloruro de 3 -metoxi-2-metilbenzoílo (CMMB) .
MCT Grignard CMMB Ejemplo 18A: Se cargaron 44.4gr. de MCT en un matraz con 30gr. de tolueno. La mezcla se secó azeotrópicamente utilizando una trampa Dean-Stark. Después de haber eliminado el agua por completo, se enfrió la solución. En un matraz seco, de fondo redondo, con cuatro cuellos, con capacidad de 25ml., equipado con un termómetro, condensador, entrada de nitrógeno y agitador, se cargaron 7.6gr. de magnesio, 40ml. de tetrahidrofuran anhídrido (THF) y 40ml. de tolueno. Se agregaron 3.5gr. de yodometano, y la mezcla fue agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución seca de MCT/tolueno anterior fue añadida, y la mezcla calentada en reflujo (90-115°C.) . Después de 8 a 10 horas, se completó la formación del intermediario Grignard. El reagente Grignard se puso en una jeringa hermética con gas, y se transfirió a un embudo de adición integrado en el matraz que contenía 50ml. de tolueno y 30gr. de fosgeno. El reagente Grignard se añadió por goteo a la solución de fosgeno durante 30 minutos a 15-30°C. , luego se agitó durante cuatro horas. La mezcla de reacción fue filtrada, y el filtrado destilado para producir solvente recuperado, luego CMMB (>30% de producción) . Ejemplo 18B: Igual que el ejemplo 18A anterior, excepto que se usaron 33gr. de fosgeno. El CMMB se obtuvo en una producción de >30%. Ejemplo 18C: Igual que el ejemplo 18A anterior, excepto que la mezcla Grignard fue añadida al fosgeno a una temperatura de 0-10°C.. El CMMB se obtuvo en una producción de >30%. Ejemplo 18D: Igual que el ejemplo 18A anterior, excepto que se utilizaron 41gr. de fosgeno. La adición del Grignard al fosgeno fue -llevada a cabo a -10 °C.. El CMMB se obtuvo en una producción de >40%.
Ejemplo 18E: Igual que el ejemplo 18A anterior, excepto que se utilizaron 60gr. de fosgeno. La adición del Grignard al fosgeno fue llevada a cabo a -20°C.. El CMMB se obtuvo en una producción de >40%.
Claims (59)
1. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (III), que comprende las siguientes etapas: (i) reaccionar un compuesto de la fórmula (I) con un alcóxido alcalino terreo o álcali, aróxido alcalino terreo o álcali, arilalcóxido alcalino terreo o - ^álcali ó heteroarilalcóxido alcalino terreo o álcali, opcionalmente en presencia de un catalizador que comprenda cobre, para formar - un compuesto de la fórmula (lia) (ii) reaccionar un compuesto de la fórmula (lia) con metal de magnesio, utilizando condiciones anhídridas para formar un compuesto intermediario de la fórmula (IIb)
(Ha) (IIb) y (iii) reaccionar el compuesto intermediario de -la fórmula (Ilb) con dióxido de carbono para formar un compuesto de la fórmula (III) después de la hidrólisis
(Hb) (III) en donde : cada X es, independientemente, cloro, bromo o yodo; R es un átomo de hidrógeno, alquilo (C?-C6) , arilo, aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C -C2) alquilo; o un alquilo (C?-C6) , arilo, aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del alquilo (C?-C3) y alcoxi (C1-C3) ; R1 es CHR2R3, arilo, aril (C?-C2) alquilo o heteroaril (Cx-C2) alquilo; o arilo, aril (C?-C2) alquilo o heteroaril (Cx- C2) alquilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del alquilo (C?-C3) y alcoxi R2 y R3 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo (C?-C5) o alquilo (C?-C3) substituido con alcoxi (C?-C2) . 2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde : cada X es, independientemente, cloro o bromo; R es un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C6) ; R1 es CHR2R3, arilo o aril (C?-C2) alquilo; y R_y R3 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C2) o alquilo (C?-C2) substituido con metoxi . 3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde cada X es cloro, R es un átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C3) , R1 es CHR2R3, y R2 y R3 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C2) .
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R es metilo o etilo, R2 es un átomo de hidrógeno, y R3 es un átomo de hidrógeno o metilo. 5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un compuesto de la fórmula (IV) , que además comprende la siguiente etapa: (i) hidrolizar un compuesto de la fórmula (III) utilizando un reagente de desdoblamiento de éter. en donde R es un átomo de hidrógeno, alquilo (C -C6) , arilo, aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo; o un alquilo (C -C6) , aril (C -C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del alquilo (C?-C3) y alcoxi (C?-C3) ; R1 es CHR2R3, arilo, aril (C?-C2) alquilo o heteroaril (Cx-C2) alquilo; o arilo, aril (C -C2) alquilo o heteroaril (Cx-C2) alquilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del alquilo (C?-C3) y alcoxi
(C1-C3) ; y R2 y R3 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo (C?-C5) o alquilo (C?-C3) substituido con alcoxi (C?-C2) .
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde : R es un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C6) ; R1 es CHR2R3, arilo o aril (C?-C2) alquilo; y R2 y R3 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C2) ó alquilo (C?-C2) substituido con metoxi .
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R es un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C3) , R1 es CHR2R3, y R2 y R3 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C2) .
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R es metilo o etilo, R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es un átomo de hidrógeno o metilo.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5 para la preparación de un compuesto de la fórmula (V) , que además comprende la siguiente etapa: (v) reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con un anhídrido de ácido orgánico (IV) (V) en donde : R es un átomo de hidrógeno, alquilo (C?-C3) , arilo, aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo; o un alquilo (C?-C6) , arilo, aril (C -C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del alquilo (C?-C3) y alcoxi (C?-C3) ; R4 es un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C3) ; y el anhídrido de ácido orgánico es anhídrido fórmico, anhídrido acético, un anhídrido propiónico o un anhídrido butírico.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R es un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C6) , y R4 es alquilo (C?-C3) .
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R es un átomo de Jidrógeno o alquilo (C?-C3) , y R4 es alquilo (C?-C2) .
12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R es metilo o etilo, y R4 es metilo. _
13. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (III), que comprende las siguientes etapas: (i) reaccionar un compuesto de la fórmula (I) con metal de magnesio, utilizando condiciones anhídridas para formar un compuesto intermediario de la fórmula (Vía) (I) (Vía) (ii) reaccionar el compuesto intermediario de la fórmula (Vía) con dióxido Ge carbono para formar un compuesto de la fórmula (VIb) después de la hidrólisis (Vía) ( Ib) y (iii) reaccionar un compuesto de la fórmula (VIb) con un alcóxido alcalino terreo o álcali, aróxido alcalino terreo o álcali, arilalcóxido alcalino terreo o álcali o heteroarilalcóxido alcalino terreo o álcali, opcionalmente en presencia de un catalizador que comprenda cobre, para formar un compuesto de la fórmula (III) en donde cada X es, independientemente, cloro, bromo o yodo; R es un átomo de hidrógeno, alquilo (C?-C3) , arilo, aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo; o un alquilo (C?-C6) , arilo, aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del alquilo (C?-C3) y alcoxi (C?-C3) ; R1 es CHR2R3, arilo, aril (C?-C2) alquilo o heteroaril (Cx- C2) alquilo; o arilo, aril (C?-C2) alquilo o heteroaril (C?~ C2) alquilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del alquilo (C?-C3) y alcoxi (C1-C3) ; y R2 y R3 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo (C?-C5) o alquilo (C?-C3) substituido con alcoxi (C?-C2) .
14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde : — cada X es, independientemente, cloro o bromo; R es un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C3) ; R1 es CHR2R3, arilo o aril (C?-C2) alquilo; y R2 y R3 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C2) ó alquilo (C?-C2) substituido con metoxi .
15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde cada X es cloro, R es un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C3) , R1 es CHR2R3, y R2 y R3 son cada uno, independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C2) .
16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde R es metilo o etilo, R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es un átomo de hidrógeno o metilo. 17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13 para la preparación de un compuesto de la fórmula (IV) , que además comprende las siguientes etapas : (i) hidrolizar un compuesto de la fórmula (III) utilizando un reagente de desdoblamiento de éter en donde R es un átomo de hidrógeno, alquilo (C?-C6) , arilo, aril(C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo; o un alquilo (C -C6) , arilo, aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C -C2) alquilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del alquilo
(C?-C3) y alcoxi (C -C3) ;
R1 es CHR2R3, arilo, aril (C?-C2) alquilo o heteroaril (Cx- C2) alquilo; o arilo, aril (C?-C2) alquilo o heteroaril (C?~
C2) alquilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del alquilo (C?-C3) y alcoxi (C?-C3) ; y R2 y R3 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo (C?-C5) o alquilo (C?-C3) substituido con alcoxi (C?-C2) . 18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde : ~~ R es un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C6) ; R1 es CHR2R3, arilo o aril (C?-C2) alquilo; y R2 y R3 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C2) o alquilo (C?-C2) substituido con metoxi . 19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde R es un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C3) , R1 es CHR2R3, "y R2 y R3 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C2) .
20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde R es metilo o etilo, R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es un átomo de hidrógeno o metilo.
21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17 para la preparación de un compuesto de la fórmula (V) , que comprende la siguiente etapa (v) reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con un anhídrido de ácido orgánico en donde - _ 1_ _ R es un átomo de hidrógeno, alquilo (C?-C6) , arilo, aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C -C2) alquilo; o un alquilo (C?-C6) , arilo, aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril-(-C?-C2) alquilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del alquilo (C?-C3) y alcoxi (C1-C3) ; R4 es un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C3) ; y el anhídrido de ácido orgánico es anhídrido fórmico, anhídrido acético, un anhídrido propiónico o un anhídrido butírico .
22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde E_ es un átomo de hidrógeno O alquilo (C?-C6) , y R4 es alquilo (C?-C3) . 23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde R. es un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C3) , y R4 es alquilo (C?-C2) . 24. El proceso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde R es metilo o etilo, y R4 es metilo. 25. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (IV), que comprende las siguientes etapas: (i) reaccionar un compuesto de la fórmula (I) con metal de magnesio, utilizando condiciones anhídridas para formar un compuesto intermediario de la fórmula (Vía)
(I) (Vía) (ii) reaccionar el compuesto intermediario de la fórmula (Vía) con dióxido de carbono, para formar un compuesto de la fórmula (VIb) después de la hidrólisis
(Vía) (VIb) y (iii) reaccionar un compuesto de la fórmula (VIb) con hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio o una mezcla de éstos, opcionalmente en presencia de un catalizador que comprenda cobre, para formar un compuesto de la fórmula- (IV) ~ ~~ en donde cada X es, independientemente, cloro, bromo o yodo, y R es un átomo de hidrógeno, alquilo (C?-C6) , arilo, aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo; o un alquilo (C?-C6) , arilo, aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del alquilo
(C?-C3) y alcoxi (C -C3) .
26. El proceso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde : cada X es, independientemente, cloro o bromo, y R es un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C6) .
27. El proceso de acuerdo con la reivindicación 26, en donde cada X es cloro, y R es un átomo de hidrógeno o alquilo
28. El proceso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde R- es metilo o etilo. 29. El proceso de acuerdo con la reivindicación 25 para la preparación de un compuesto de la fórmula (V) , que además comprende la siguiente etapa: (i) reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con un anhídrido de ácido orgánico en donde R es un átomo de hidrógeno, alquilo (C?-C6) , arilo, aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo; o un alquilo (C?-C6) , arilo, aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del alquilo
(C?-C3) y alcoxi (C?-C3) ; R4 es un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C3) ; y el - anhídrido de ácido orgánico es anhídrido fórmico, anhídrido acético, un anhídrido propiónico o un anhídrido butírico .
30. El proceso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde R es un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C6) , y R4 es alquilo (C?-C3) .
31. El proceso de acuerdo con la reivindicación 30, en donde R es un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C3) , y R4 es alquilo "(C?-C2) .
32. El proceso de acuerdo con la reivindicación 31, en donde R es metilo o etilo, y R4 es metilo. 33. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (Vil), que comprende las siguientes etapas: (i) reaccionar un compuesto de la fórmula (I) con un alcóxido alcalino terreo o álcali, aróxido alcalino terreo o álcali, arilalcóxido alcalino terreo o álcali, heteroarilalcóxido alcalino terreo o álcali, opcionalmente en presencia de un catalizador que comprende cobre, para formar un compuesto de la fórmula (lia) (ii) reaccionar un compuesto de la fórmula (lia) con metal de . magnesio, usando condiciones anhídridas para formar un compuesto intermediario de la fórmula (11b) (iii) reaccionar el compuesto intermediario de la fórmula (IIb) con fosgeno para formar un compuesto de la fórmula (VII) en donde cada X es, independientemente, cloro, bromo o yodo; R es un átomo de hidrógeno, alquilo (C?-C6) , arilo, aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C?-C2) alquilo; o un alquilo (C?-C6) , arilo, aril (C?-C2) alquilo, heteroarilo o heteroaril (C -C2) alquilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del alquilo (C?-C3) y alcoxi (0.-C3) ;
R1 es CHR2R3, arilo, aril (C?-C2) alquilo o heteroaril (Cx- C2) alquilo; o arilo, aril (C?-C ) alquilo o heteroaril (C?~
C2) alquilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del alquilo (C?-C3) y alcoxi (C?-C3) ; y R2 y R3 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo (C?-C3) o alquilo (C?-C3) substituido con alcoxi (C?-C2) . 34. El proceso de acuerdo con la reivindicación 33, en donde : cada X es, independientemente, cloro o bromo; R es un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C6) R1 es CHR2R3, arilo o aril (C?-C2) alquilo; y R2 y R3 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C2) ó alquilo (C?-C2) substituido con metoxi . 35. El proceso de acuerdo con la reivindicación 34, en donde cada X es cloro, R es un átomo de hidrógeno o alquilo
(C1-C3) , R1 es CHR2R3, y R2 y R3 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-C2) .
36. El proceso de acuerdo con la reivindicación 35, en donde R es metilo o etilo, R2 es un átomo de hidrógeno, y R3 es un átomo ríe hidrógeno o metilo.
37. Un proceso para la formación directa de un cloruro de acilo de la fórmula (IX) por medio del desdoblamiento de un reagente Grignard de la fórmula (VIII) con fosgeno
R10 — MgX + C1C0C1 ? R10 — COCÍ (VIII) (IX) en donde R10 es un radical orgánico seleccionado del alquilo, arilo y aralquilo, y X es cloro, bromo o yodo. 38. El proceso de acuerdo con la etapa (i) de la reivindicación 1, la etapa (iii) de la reivindicación 13 o la etapa de la reivindicación (iii) de la reivindicación- 25, en donde el catalizador opcional que comprende cobre es cloruro de cobre (I), bromuro de cobre (I), yoduro de cobre (I), cianuro de cobre (I), cloruro de cobre (II), óxido de cobre (II), sulfato de cobre (II) o cobre elemental.
39. El proceso de acuerdo con la reivindicación 38, en donde el catalizador es cianuro de cobre (I) .
40. El proceso de acuerdo con la reivindicación 38, en donde la cantidad de catalizador que comprende cobre es de 0.1 a 100 por ciento en mole.
41. El proceso de acuerdo con la reivindicación 38, que además comprende el uso de un solvente .
42. El proceso de acuerdo con la reivindicación 41, en donde el solvente es sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, l-metil-2-pirrolidinona, sulfato de dimetilo, acetato de etilo, metanol o etanol.
43. El proceso de acuerdo con la reivindicación 42, en donde el solvente es sulfóxido de dimetilo.
44. El proceso de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el catalizador no es necesario.
45. El proceso de acuerdo con la etapa (ii) de la reivindicación 1, la etapa (i) de la reivindicación 13, la etapa (i) de la reivindicación 25 o la etapa (ii) de la reivindicación 33, en donde la temperatura es de aproximadamente 60°C. a aproximadamente 115°C. en presión ambiental , y el tiempo de reacción es de aproximadamente 15 horas a aproximadamente 24 horas.
46. El proceso de acuerdo con la reivindicación 45, en donde el solvente empleado es un éter, un hidrocarburo aromático o una mezcla de éstos.
47. El proceso de acuerdo con la reivindicación 46, en donde él éter es un éter que contiene de 6 a 12 átomos de carbono, un oxi-éter múltiple o un éter cíclico.
48. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el éter es éter di-n-butilo, diglima o tetrahidrofuran.
49. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 13 o 25, en donde la etapa de carboxilación es llevada a cabo introduciendo por burbujeo a la solución Grignard una fuente anhídrida de dióxido de carbono desde un cilindro de gas o a partir de hielo seco sublimado, vaciar la solución Grignard en el hielo seco en condición - anhídrida, añadir hielo seco anhídrido a la solución Grignard o manteniendo una atmósfera de dióxido de carbono, ya sea a presión atmosférica o súper atmosférica, durante la formación del intermediario Grignard iniical.
50. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 o 17, en donde la reacción de desdoblamiento de éter de la etapa (iv) es llevada a cabo utiliziando ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido hidroyódico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, tricloruro de aluminio, cloruro de magnesio, eterato de trifluóruro de boro, metoxido de sodio, piridina, metilamina o hidrocloruro de piridina.
51. El proceso ya sea de la etapa (v) de las reivindicaciones 9 o 21 o de la etapa (iv) de la reivindicación 29, en donde la temperatura de reacción es de aproximadamente 0°C. a aproximadamente 150 °C..
52. El proceso de acuerdo con la reivindicación -51, que además comprende el uso de un catalizador de esterificación.
53. El proceso de acuerdo con la reivindicación 52, en donde el catalizador es piridina, quinolina, una picolina, N-metilpirrola, N-metilpirrolidina o una trialquilamina.
54. El proceso de acuerdo con la reivindicación 53, en donde el catalizador es piridina o trietilamina.
55. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 13, 25 o 33, en donde un iniciador está presente en la mezcla de reacción para formar el intermediario Grignard.
56. El proceso de acuerdo con la reivindicación 55, en donde el iniciador es 1, 2-dibromoetano, un yoduro de alquilo, un bromuro de alquilo o un residuo activado.
57. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 13, 25 o 33, en donde el intermediario Grignard es formado de manera continua de lo cual una solución de haluro de arilo de la fórmula (lia) es pasada a través de una columna de partículas de magnesio.
58. El proceso de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el fosgeno es añadido al intermediario Grignard a una temperatura de -30 a 30°C. en presión ambiental.
59. El proceso de acuerdo con la reivindicación 33, en donde de 1.1 a 10 equivalentes de fosgeno se añaden por equivalente del intermediario Grignard.
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