MXPA97008394A - Composicion farmaceutica que contiene clorhidratode tiagabina y el proceso para su preparacion - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona una nueva composición farmacéutica estable que contiene clorhidrato de tlagabina como ingrediente activo.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE CONTIENE CLORHIDRATO DE TIAGABINA Y EL PROCESO PARA SU PREPARACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN El asunto del que trata la presente invención es una nueva composición farmacéutica que contiene clorhidrato de tiagabina como ingrediente activo, y el proceso para su preparación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En la presente invención se hace referencia, al isómero R del ácido N-(4,4-di(3-metil tien-2-il ) but-3-enil-nipecótico, por su nombre genérico (INN): tiagabina, el cual es un medicamento bien tolerado, que tiene actividad antiepiléptica . El compuesto ácido N- ( 4 , 4-di ( 3-metil t ien- 2-il ) but-3-enil-nipecótico se describe en la Patente Norteamericana No. 5,010,090. Se han propuesto varias soluciones para la preparación de medicamentos en base al clorhidrato de tiagabina. REF.: 25996 El propósito de la presente invención es suministrar una nueva composición que sirva para la preparación del clorhidrato de tiagabina, con una estabilidad mejorada, en particular formas de dosificación sólidas del misma. Se ha encontrado efectivamente que el clorhidrato de tiagabina se descompone en la presencia de oxigeno y agua, y al hacer contacto con los mismos . De esta forma, desde un primer aspecto, el asunto de interés de la presente invención es una composición farmacéutica que se use para la preparación de formas de dosificación y en particular formas de dosificación sólidas que contengan una cantidad eficaz de clorhidrato de tiagabina o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como ingrediente activo, y que se caracterice porque contenga al menos un agente antioxidante farmacéuticamente aceptable, en una cantidad suficiente para estabilizar el ingrediente activo. Asi, la presente invención se basa en el sorprendente descubrimiento del hecho de que la estabilidad del clorhidrato de tiagabina, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede mejorar considerablemente, en preparaciones que contengan clorhidrato de tiagabina o de sus sales farmacéuticamente aceptables y un agente antioxidante . El clorhidrato de tiagabina, junto con un adyuvante, antioxidante, portador, o diluente, convencional, y si se desea una sal de adición de ácido, farmacéuticamente aceptable, del mismo, puede prepararse en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias de las mismas, .y en esa forma puede ser empleado como sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenadas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas rellenadas con los mismos, todos para uso oral, en la forma de supositorios para la administración rectal; o como pesarios para uso vaginal; o en la forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo el subcutáneo). Dentro del marco de la presente descripción y de las reivindicaciones, por polvos se entiende cualquier mezcla de componentes, granulada o no, que sirva para hacer una solución y/o suspensión, en agua, o para ingerirse directamente, o a través de otro medio apropiado como por ejemplo en mezcla con un producto al i ent icio . De conformidad con una característica particular de la invención, la granulación se lleva a cabo como una granulación en estado fundido. De conformidad con otra característica particular, esta composición también contiene diluentes farmacéuticamente aceptables. De conformidad con una característica particular de la invención, el agente antioxidante citado anteriormente se selecciona entre el -tocoferol, ?-tocoferol, d-tocoferol, extractos de origen natural, ricos en tocoferol, ácido L-ascórbico y sus sales de sodio o calcio, palmitato de ascorbilo, galato de propilo (PG, por sus siglas en inglés), galato de octilo, galato de dodecilo, hidroxianisol butilado (BHA, por sus siglas en inglés) e hidroxi tolueno butilado (BHT, por sus siglas en inglés). De conformidad con una modalidad corrientemente preferida, el agente antioxidante será el a-tocoferol. De conformidad con otra característica particular de la invención, el diluente es lactosa y/o polietilenglicol.

Sin embargo, podrían usarse otros diluentes farmacéuticamente aceptables. Las cantidades de los diluentes las puede determinar fácilmente una persona experimentada en la técnica y depende, por supuesto, de la forma farmacéutica final, requerida. Hablando en forma general, una composición que cumpla con la presente invención y que sirva para la preparación de tabletas, puede contener, expresada en partes en peso por 100 partes de clorhidrato de tiagabina, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables: entre 100 y 4000 partes en peso de lactosa anhidra; entre 1 y 100 partes en peso de un antioxidante, y en el caso del a-tocoferol, preferentemente entre 1 y 50 partes en peso; entre 50 y 500 partes en peso de almidón pregelat ini zado ; entre 1000 y 10000 partes en peso de celulosa microcristalina; entre 10 y 500 partes en peso de crospovidona ; entre 10 y 500 partes en peso de dióxido de silicio; entre 10 y 500 partes en peso de aceite vegetal hidrogenado ; entre 10 y 500 partes en peso de estearato de magnesio; entre 10 y 500 partes en peso de hidroxipropilmetilcelulosa; entre 10 y 500 partes en peso de hidroxipropilcelulosa; entre 1000 y 10000 partes en peso de Manitol; entre 10 y 500 partes en peso de ácido esteárico; . entre 10 y 500 partes en peso de Dióxido de Titanio; Todos los excipientes son de grado f rmacéuticamente aceptable. En una composición preferida de conformidad con la presente invención, la cantidad de antioxidante es de entre 1 y 50 partes en peso por 100 partes de clorhidrato de tiagabina. En una composición más preferida de conformidad con la presente invención, el tipo de antioxidante se selecciona de un antioxidante soluble en grasas, y en su forma más preferida del a-tocoferol.

De conformidad con una modalidad preferida de la invención, el contenido de agua de los excipientes es muy bajo. En forma más específica, el contenido de agua en los diluentes es muy bajo para minimizar el contenido de agua de la composición farmacéutica. La lactosa se usa en su forma anhidra. Además, todos los excipientes se pueden aplicar en una forma seca, obtenida preferentemente por el calentamiento de los excipientes antes de mezclarse, para minimizar el contenido de agua de la composición farmacéutica. De conformidad con un segundo aspecto, el asunto del que trata la presente invención, es una preparación farmacéutica, en la forma de tableta o polvo, caracterizada porque contiene una composición como se definió previamente, asociada si se requiere, con al menos un aditivo común, seleccionado entre edulcorantes, agentes saborizantes, colores y lubricantes. La elección de estos aditivos y su cantidad puede determinarla fácilmente una persona experimentada en la técnica. Un proceso de fabricación, preferido, para composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención, es mezclar clorhidrato de tiagabina, uno o más antioxidantes y otros excipientes farmacéuticos, seguido de la granulación por fusión, en un mezclador de alto corte o cizalla. Se pueden usar poliet ilenglicoles , ceras, ácido esteárico u otros aglutinantes para fusión a baja temperatura. Los granulos se pueden introducir en cápsulas, se pueden comprimir para formar tabletas o se pueden usar en otras formas de dosificación farmacéuticas. En forma más preferente el proceso de fabricación aplicado es la compresión directa para formar tabletas, en donde el clorhidrato de tiagabina, uno o más antioxidantes y otros excipientes adecuados para la compresión directa se mezclan, seguido de la formación de las tabletas . Aún, otra modalidad preferida del proceso de fabricación es la granulación en húmedo, en donde los granulos se obtienen mediante el amasado en húmedo del clorhidrato de tiagabina, junto con uno o más antioxidantes y otros excipientes . El proceso más preferido incluye el paso de granulación por fusión, por el cual el clorhidrato de tiagabina se mantiene en condiciones de baja presión de vapor de agua. Un edulcorante puede ser un azúcar natural tal como la sucrosa o el sorbitol, o un producto sintético tal como la sacarina o el aspartame. Para tomar ventaja se usará la sacarina . Cuando el antioxidante seleccionado es el a-tocoferol, el cual es hidrofóbico, se puede emulsi ficario ventajosamente en un solvente apropiado, tal como por ejemplo agua, o un solvente orgánico compatible con el clorhidrato de tiagabina. También se pueden usar, para crear la emulsión, varios agentes emulsificantes usados convenientemente en farmacia. La presente invención se ilustrará con los siguientes ejemplos no exhaustivos.

EJEMPLO 1 Tabletas de clorhidrato de tiagabina estabilizadas con a-tocoferol El monohidrato de clorhidrato de tiagabina, el a-tocoferol, el polietilenglicol 6000 y la lactosa anhidra, se mezclan en un mezclador de alta velocidad y se granulan mediante granulación en estado fundido. Después de enfriar, los granulos se mezclan con talco y se comprimen, para formar tabletas, en una máquina formadora de tabletas. La estabilidad de las tabletas se mejora en comparación a la de las tabletas sin a-tocoferol. Esto se observa a partir de estudios de estabilidad, en donde el grado de degradación del clorhidrato de tiagabina se expresa como la suma total de los productos de degradación. Los resultados se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1: Estabilidad de las Tabletas de clorhidrato de tiagabina Suma de los productos de degradación después de 18 meses, almacenadas a 25°C/60% de HR Tabletas con a-tocoferol 0.5% Tabletas sin a-tocoferol 1.9% EJEMPLO 2 Tabletas de clorhidrato de tiagabina estabilizadas con a-tocoferol y palmitato de ascorbilo El monohidrato de clorhidrato de tiagabina, el a-tocoferol, el palmitato de ascorbilo, el polietilenglicol 6000 y la lactosa anhidra, se mezclan en un mezclador de alta velocidad y se granulan mediante granulación en estado fundido. Después de enfriar, los granulos se mezclan con talco y se comprimen, para formar tabletas, en una máquina formadora de tabletas.

EJEMPLO 3 Tabletas de clorhidrato de tiagabina, recubiertas con película, estabilizadas con a-tocoferol El monohidrato de clorhidrato de tiagabina, el a-tocoferol, el polietilenglicol 6000 y la lactosa anhidra, se mezclan en un mezclador de alta velocidad y se granulan mediante granulación en estado fundido. Después de enfriar, los granulos se mezclan con talco y se comprimen, para formar tabletas, en una máquina formadora de tabletas.

Para proteger en contra de la luz y mejorar la apariencia de las tabletas, las tabletas se recubren con película. Las tabletas se recubrieron con la siguiente composición para recubrimiento de película, en donde se escogió, como satisfactoria, respecto a la estabilidad de las tabletas, una cantidad del material de recubrimiento, de 5 mg/cm : Metilhidroxipropilcelulosa, Farm. Eur.... - 4.34 mg/tableta Polietilenglicol 6000, NF ~ 5.20 Dióxido de titanio, Farm. Eur ~ 1.73 Agua purificada, Farm. Eur c.s. Talco, Farm. Eur. (Adicionado como agente de pulido al final del proceso de recubrimiento con película (0.5 % p/p del núcleo de la tableta) . La cantidad absorbida no se cuantif ica.

EJEMPLO 4 Ta bletas de cl or hidrato de tiagabina , recubiertas con p elí cula, estabili zadas con a-tocoferol y palmitato de ascorbilo El monohidrato de clorhidrato de tiagabina, el a-tocoferol, el palmitato de ascorbilo, el polietilenglicol 6000 y la lactosa anhidra, se mezclan en un mezclador de alta velocidad y se granulan mediante granulación en estado fundido. Después de enfriar, los granulos se mezclan con talco y se comprimen, para formar tabletas, en una máquina formadora de tabletas.

Para proteger en contra de la luz y mejorar la apariencia de las tabletas, las tabletas se recubren con película. Las tabletas se recubrieron con la siguiente composición para recubrimiento de película, en donde se escogió, como satisfactoria respecto a la estabilidad de las tabletas, una cantidad del material de recubrimiento, de 5 mg/c : Metilhidroxipropilcelulosa, Farm. Eur.... - 4.34 mg/tableta Polietilenglicol 6000, NF - 5.20 Dióxido de titanio, Farm. Eur ~ 1.73 Agua purificada, Farm. Eur c.s. Talco, Farm. Eur. (Adicionado como agente de pulido al final del proceso de recubrimiento con película (0.5 % p/p del núcleo de la tableta) . La cantidad absorbida no se cuantif ica.

EJEMPLO 5 Tabletas de clorhidrato de tiagabina, estabilizadas con a-tocoferol y citrato de sodio como agente quelante El monohidrato de clorhidrato de tiagabina, el a-tocoferol, el citrato de sodio, el polietilenglicol 6000 y la lactosa anhidra, se mezclan en un mezclador de alta velocidad y se granulan mediante granulación en estado fundido. Después de enfriar, los granulos se mezclan con talco y se comprimen, para formar tabletas, en una máquina formadora de tabletas EJEMPLO 6 Tabletas de Clorhidrato de Tiagabina estabilizadas con a-tocoferol y EDTA(*) como agente quelante El monohidrato de clorhidrato de tiagabina, el a-tocoferol, el EDTA (*), el polietilenglicol 6000 y la lactosa anhidra, se mezclan en un mezclador de alta velocidad y se granulan mediante granulación en estado fundido.

Después de enfriar, los granulos se mezclan con talco y se comprimen, para formar tabletas, en una máquina formadora de tabletas.

(*) EDTA en su forma de Edetato Disódico.

EJEMPLO 7 Solución que contiene clorhidrato de tiagabina Composición: Clorhidrato de tiagabina 1.14 mg Monohidrato de glucosa 55.0 mg Hidróxido de sodio 2N c.s. Agua ad 1.00 mi a-tocoferol 0.250 mg Citrato de Na 0.250 mg Palmitato de ascorbilo 0.250 Método de fabricación: El clorhidrato de tiagabina, el citrato de Na y los antioxidantes se mezclan en un matraz con agua a temperatura ambiente, mediante agitación hasta que la substancia se disuelve (aproximadamente cinco minutos). Se adiciona a la solución, monohidrato de glucosa, agitando a temperatura ambiente durante dos minutos. Al final el pH se ajusta a 7.4 y la solución se diluye con agua. La solución se usa para la administración de clorhidrato de tiagabina como inyección y como infusión intravenosa. La formulación también se usa para el suministro nasal y pulmonar, como una solución oral o mezcla.

EJEMPLO 8 Solución que contiene clorhidrato de tiagabina Composición: Clorhidrato de tiagabina 1.14 mg Monohidrato de glucosa 55.0 mg Hidróxido de sodio 2N c.s. Agua estéril ad 1.00 mi a-tocoferol 0.250 mg Palmitato de ascorbilo 0.250 mg EDTA (Edetato disódico) 0.500 mg Método de fabricación El clorhidrato de tiagabina, los antioxidantes y el agente quelante se mezclan en un matraz con agua a temperatura ambiente, mediante agitación, hasta que la substancia se disuelve (aproximadamente cinco minutos) . Se adiciona a la solución, monohidrato de glucosa, agitando a temperatura ambiente durante dos minutos. Al final el pH se ajusta a 7.4 y la solución se diluye con agua. La solución se usa para la administración de clorhidrato de tiagabina como inyección y como infusión intravenosa. La formulación también se usa para el suministro nasal y pulmonar, como una solución oral o mezcla.

EJEMPLO 9 Gel que contiene clorhidrato de tiagabina Composición: Clorhidrato de tiagabina 1.14 mg Carbómero 940 5.00 mg Hidróxido de sodio 2N c.s. Agua . ad 1.00 mi a-tocoferol 0.250 mg Citrato de Na 0.250 mg Palmitato de ascorbilo 0.250 mg Método de fabricación: El clorhidrato de tiagabina, el citrato de Na y los antioxidantes, se mezclan en un matraz con agua, a temperatura ambiente, mediante agitación, hasta que la substancia se disuelve (aproximadamente cinco minutos) . Mientras se agita, el carbómero se adiciona poco a poco. Para hacer la viscosidad óptima, se adiciona hidróxido de sodio mientras se agita durante cinco minutos. El gel se usa para la administración dérmica, vaginal o rectal.

EJEMPLO 10 Gel que contiene clorhidrato de tiagabina Composición: Clorhidrato de tiagabina 1.14 mg Carbómero 940 5.00 mg Hidróxido de sodio 2N c.s. Agua ad 1.00 mi a-tocoferol 0.250 mg Palmitato de ascorbilo 0.250 mg EDTA (Edetato de sodio) 0.500 mg Método de fabricación: El clorhidrato de tiagabina, los antioxidantes y el agente quelante, se mezclan en un matraz con agua, a temperatura ambiente, mediante agitación, hasta que la substancia se disuelve (aproximadamente cinco minutos) . Mientras se agita, el carbómero se adiciona poco a poco. Para hacer la viscosidad óptima, se adiciona hidróxido de sodio mientras se agita durante cinco minutos. El gel se usa para la administración dérmica, vaginal o rectal.

EJEMPLO 11 Influencia de iones metálicos, quelador y antioxidantes, en la estabilidad del clorhidrato de tiagabina en soluciones Introducción La pobre estabilidad de los fármacos en formas de dosificación a menudo se detecta después del almacenamiento por varios meses. En base a esto se estableció un modelo para la evaluación rápida del efecto de diferentes excipientes . Estudios introductorios mostraron que la substancia modelo, seleccionada para el trabajo (C20H26NO2S2CI, clorhidrato de tiagabina) podría ser oxidada. Por lo tanto, se seleccionó el peróxido de hidrógeno como un oxidante, par promover el proceso de oxidación.

Métodos Experimentales * Compuestos Químicos Para los experimentos se usó clorhidrato de tiagabina, Lote No. 9208L 315 (NN) . Todos los otros productos químicos usados fueron de grado analítico .

* Método Analítico Se llevaron a cabo análisis por HPLC, usando bombas Waters modelo 501 y 516, equipadas con un detector UV Waters 490 y un autoinyector Waters 700 WISP. La columna, 125 mm/4 mm, se empacó con Nucleosil CIT (5 µm) . La fase móvil fue ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua (35:65) . El flujo fue de 1.0 ml/min, el volumen de inyección 50 µl, la temperatura de la columna fue la ambiente y la longitud de onda del detector fue de 250 n .

* Degradación del Clorhidrato de Tiagabina en Soluciones de Referencia Se investigaron soluciones de clorhidrato de tiagabina (100 µg/ml (0.2 µmol/ml)), con un contenido de 60% v/v de etanol en agua. Se adicionó a la solución peróxido de hidrógeno 1% v/v, para iniciar la degradación del clorhidrato de tiagabina. Los frasquitos para HPLC se cerraron herméticamente y la degradación del clorhidrato de tiagabina se siguió a temperatura ambiente o a 50°C. A intervalos apropiados se realizaron inyecciones para la cuantificación por HPLC.

* Degradación del clorhidrato de tiagabina en la presencia de iones de metales ± quelador En algunos experimentos se adicionaron iones metálicos a las soluciones de referencia, para estudiar la posibilidad de que los iones metálicos catalizaran la degradación del clorhidrato de tiagabina. Se adicionaron cantidades de iones metálicos correspondientes a 35 ppm (aprox. 0.6 µmol/ml) de los cationes Cr2+, Fe3+, Zn2+, Ni2+, Mg2+, Cu2+ o Co2+. En otros experimentos se adicionaron 250 µg/ml (aprox. 0.9 µmol/ml)del quelador citrato de sodio, para prevenir el efecto catalizador de los iones metálicos.

* Degradación del clorhidrato de tiagabina en la presencia de antioxidantes Se realizó la adición de antioxidantes a las soluciones de referencia, para prevenir la degradación del clorhidrato de tiagabina. Las concentraciones de los antioxidantes seleccionados fueron tan altas como fueron posibles, en el medio etanol-agua. Los antioxidantes se analizaron en las soluciones de clorhidrato de tiagabina, solos o en combinación con otros antioxidantes.

* Cálculos La cinética de degradación siguió en todos los casos una cinética de orden cero y consecuentemente las constantes de velocidad K0bs se calcularon como la pendiente de la curva que repres.enta la disminución del clorhidrato de tiagabina como función del tiempo.

Resultados y Discusión Degradación del clorhidrato de tiagabina en la presencia de iones metálicos ± quelador Los valores que se presentan en la Tabla 2 muestran las constantes de velocidad (Kob3) de cero orden, observadas, para la degradación del clorhidrato de tiagabina en soluciones. El Fe 3 + el Cr 2 + catalizaron la degradación del clorhidrato de tiagabina, mientras que el Zn 2 + o Ni + no tienen ningún efecto notable en el proceso de degradación. El experimento mostró que el efecto catalizante del Cr y Fe fue reducido por la adición del citrato de sodio.

Tabla 2: Degradación de 100 µg/ml de clorhidrato de tiagabina, en 1% de peróxido de hidrógeno y 60% de etanol/agua, mediante la adición de 35 ppm de iones metálicos, a temperatura ambiente (TA) Kobs(µg»ml *h -i ) Kobs(µg*ml *h -" i + Citrato de Sodio Referencia -0.1 Ion Metálico La adición de Cu .2'+t o Co 2'+t no fue investigada ya que estos iones causaron precipitaciones en las soluciones.

Degradación del clorhidrato de tiagabina en la presencia de antioxidantes La Tabla 3 muestra las constantes de velocidad, de orden 0, observadas, para la degradación del clorhidrato de tiagabina, en soluciones que contienen varios antioxidantes. Se escogió para estudiar el efecto de una combinación de BHT, BHA y PG, debido a que se conoce que las tres substancias tienen un efecto antioxidante sinergista, en alimentos (Ref. 1) . El efecto antioxidante del a-tocoferol fue superior al efecto antioxidante del ácido ascórbico y de "BHT, BHA y PG" . La presencia de bisulfito de sodio redujo la estabilidad del clorhidrato de tiagabina en soluciones.

Tabla 3: Degradación de 100 µg/ml (0.2 µmol/ml) de clorhidrato de tiagabina, en 1% de peróxido de hidrógeno y 60% de etanol/agua, adicionando antioxidantes, a 50°C µmol/ml Koba (µg»ml"1*h"1) Referencia -0.12 BHT 0.45 BHA 0.55 > -0.05 PG 0.47 J a-tocoferol 0.53 -0.08 Acido ascórbico 14.0 -0.11 Bisulfito de sodio 14.0 -0.34 Tabla 3: Degradación de 100 µg/ml (0.2 µmol/ml) de clorhidrato de tiagabina, en 1% de peróxido de hidrógeno y 60% de etanol/agua, adicionando antioxidantes, a 50°C. (Continuación) . µmol/ml Koba (µg»ml~1«h~1) Referencia -0.12 a-tocoferol 0.53 Estable durante Palmitato de 0.60 el análisis ascorbilo Las combinaciones de los antioxidantes solubles en agua y solubles en lípidos no mejoraron la estabilidad del clorhidrato de tiagabina. La combinación del a-tocoferol y del palmitato de ascorbilo volvió estable al clorhidrato de tiagabina durante el periodo de ensayo. El efecto sinergista de los dos antioxidantes es conocido a partir de otros sistemas (Ref . 2 ) .

Conclus ion Se estableció un modelo para una evaluación, dentro de 24 horas, del efecto de diferentes iones metálicos, quelador y antioxidantes, en la estabilidad del clorhidrato de tiagabina en soluciones. El estudio indica que la adición de citrato de sodio como quelador y a-tocoferol y palmitato de ascorbilo como antioxidantes, al clorhidrato de tiagabina, en una dosificación relevante, incrementaría la estabilidad. Al iniciar el trabajo de formulación del clorhidrato de tiagabina en una forma de dosificación relevante, se encuentra disponible un modelo para investigar rápidamente la influencia de queladores y antioxidantes, en la estabilidad del clorhidrato de tiagabina.

Referencias [1] T.E. Furis. Handbook of Food Additives, 2* edición, Volumen I, CRC Press. [2] Marinova & Yanishlievd, Fat Sci. Technol. 94. Jahrgang No. 12. 1992. Páginas 448-452.

EJEMPLO 12 Se prepararon, como se describe en el Ejemplo 1, tabletas con un contenido de 0.04%, 0.4% y 1.0% en peso, del peso total de la tableta (320 mg) de a-tocoferol y galato de propilo, respectivamente. La estabilidad de las tabletas se analizó almacenando a 40°C y 75% de Humedad Relativa (HR) . Los resultados se muestran en la Tabla 4, en donde los productos de degradación s.e expresan como en la tabla 1.

Tabla 4 Suma de los Productos de Degradación en Tabletas, después del Almacenamiento a 40°C/75% de HR Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: (a) tiagabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, (b) uno o más antioxidantes farmacéuticamente aceptables, en una cantidad suficiente para estabilizar la tiagabina o su sal farmacéuticamente aceptable, y (c) opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable.

2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque se encuentra en la forma de un polvo o una tableta.

3. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el antioxidante se selecciona del grupo que consiste de antioxidantes solubles en grasas.

4. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, 2 o 3, caracterizada porque el antioxidante es el a-tocoferol.

5. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el antioxidante es el ácido ascórbico.

6. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el antioxidante es una mezcla de un antioxidante soluble en grasa y de un antioxidante soluble en agua .

7. Una composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el antioxidante es una mezcla de a-tocoferol y de palmitato de ascorbilo.

8. Una composición de conformidad con las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizada porque la cantidad de antioxidantes es de 5 a 25 partes en peso, por 100 partes de clorhidrato de tiagabina .

9. Un proceso para la preparación de una composición de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque comprende formar una mezcla de : (a) tiagabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, (b) uno o más antioxidantes farmacéuticamente aceptables, en una cantidad suficiente para estabilizar la tiagabina o su sal farmacéuticamente aceptable y (c) un portador farmacéuticamente aceptable .

10. Un proceso para la preparación de uaa composición de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque comprende: (a) formar una mezcla de conformidad con la reivindicación 9, (b) llevar a cabo una granulación en estado fundido, de la mezcla, usando aglutinantes para fusión a baja temperatura.

11. Un proceso de conformidad con la reivindicación 9 o 10, caracterizado porque los pasos se llevan a cabo a una baja presión de vapor de agua y a una baja presión de oxígeno.