MXPA96005266A - Proceso para producir poliprenoles completamentede forma trans - Google Patents
Proceso para producir poliprenoles completamentede forma transInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un poliprenol completamente de forma trans por medio de:(A) someter un derivado de 3,7-dimetil-6-hidroxi-7-octen-1-ol a m-tiempos de reacción de alargamiento de cincoátomos de carbono que comprende hacer reaccionar con 2-metil-3,3-dimetoxi-1-buteno y reducir el grupo de carbonilo del compuesto resultante, para obtener un derivado de alcohol de alilo;(B) halogenar el grupo de hidroxilo del derivado de alcohol de alilo para convertir el mismo a fin de formar un derivado de haluro de alilo;(C) permitir que el derivado de haluro de alilo reaccione con un derivado de sulfona de poliisoprenilo a fin de formar un derivado de poliprenol sulfonado;y (D) someter el derivado de poliprenol sulfonado a desulfonilación para obtener el poliprenol completamente de forma trans.
Description
"PROCESO PAIRA PRODUCIR POLIPRENOLES COMPLETAMENTE DE FORMA TRANS"
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se relaciona con poliprenoles totalmente de forma trans, tales como 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27-heptametil-6, 10, 14, 18, 22, 26 - octacosahexaen-1-ol (a continuación "DHP") .
2. DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA
El OHP se da a conmocer como siendo útil como un preventivo o remedio para enfermedades ocasionadas por inmunodeficiencia de los seres humanos o animales (Solicitud de Patente Japonesa Número 62-169724) . Este DHP es una clase de poliprenoles y tiene una particularidad estructural de que las posiciones beta y gamma del grupo de hidroxilo están saturadas y también que todos los enlaces dobles en la molécula se colocan en la forma de trans . Como un proceso para producir el DHP que tiene esta particularidad estructural, se conoce en la técnica solamente un proceso como se muestra mediante la gráfica 1 (Solicitud de Patente Japonesa Número 59-73533) . El proceso mostrado mediante la gráfica 1, es un proceso en el cual un compuesto de un material de partida de la Fórmula (10) se somete a reacción de alargamiento de dos átomos de carbono para obtener un DHP de la Fórmula
(1) . Aqui, el compuesto del material de partida de la
Fórmula (10) puede sintetizarse mediante un proceso como se muestra mediante la gráfica 2 [Isler y otros., Helv. Chem. Acta., 42, p2616 (1959)].
f ^ Ahora, en la Gráfica 2, a fin de obtener el compuesto de la fórmula (10), todos los enlaces dobles del material de partida, hexaprenol, de la fórmula (20) deben colocarse en la forma trans. El hexaprenol que tiene esta 5 estructura no ocurre de manera natural y no es un material de partida que pueda obtenerse fácilmente. Por consiguiente, se considera que es preferible la producción del compuesto de la fórmula (10) usando como el material de partida, un compuesto que tiene una unidad
de prenilo corta, v.gr., geraniol, que puede obtenerse fácilmente como un producto natural o un material sintético. En este caso, son posibles dos vias para su síntesis. Una de ellas es un proceso en el cual las cadenas de carbono se alargan sucesivamente utilizando parcialmente
el proceso mostrado mediante la Gráfica 2 para sintetizar el compuesto de la fórmula (10) como se muestra mediante la gráfica 3. El otro es un proceso en el cual como reacciones clave, la reacción para oxidar el acetato de geranilo de la fórmula (40) en presencia de dióxido de selenio, y la
reacción de acoplamiento en presencia de butil-litio se utilizan para sintetizar el hexaprenol de la fórmula (20) como se muestra mediante la Gráfica 4, siendo usado el producto como el material de partida para el proceso de la Gráfica 2 [J. Chem. soc. Perkin Trans. I, p761
(1981)].
* GRÁFICA 3
* 3 (33)
} hidrogenación brominacion » * 4 * 3 OH (35)
(36) f . n
(38)
(10) GRÁFICA 4
(1 ! L rJ""? .? reducción ?A? - OliC ^ UAc ?*1
< -i (,, (41
i i bromación •* t » 11 > ' . ' --,._. - _ ' OAc s* *2
(47)
d
(20) ,<•"*-
En el caso del proceso mostrado mediante la Gráfica 3, sin embargo, se requieren seis pasos a fin de llevar a cabo la reacción de alargamiento de cinco átomos 5 de carbono que corresponden a una unidad de prenilo de compuesto [de la Fórmula (33) al compuesto de la Fórmula (38)], de manera que se requiren veinte o más pasos a fin de obtener finalmente el compuesto de la Fórmula (10) a partir de geraniol, dando por resultado una operación
complicada para la síntesis y también un rendimiento total bajo que deja un problema. Además, en el paso de converitir el compuesto de la Fórmula (35) en el compuesto de la Fórmula (36), hay el problema de que los enlaces dobles en las posiciones beta y gamma del grupo de bromo formen
también isómeros de tipo cis como sub-productos . Consecuentemente, el rendimiento de los compuestos en donde todos los enlaces dobles se colocan en la forma trans es muy bajo cuando se produce el compuesto de la Fórmula (10) mediante el proceso de la Gráfica 3. To ando en cuenta el
nivel presente de técnicas, es también muy difícil separar y obtener el compuesto de la Fórmula (10) de una mezcla con isómeros en donde los enlaces dobles se colcocan en la forma cis, en una buena eficiencia y en una escala industrial.
En cuanto al caso del proceso mostrado mediant la gráfica 4, se usa un dióxido de selenio perjudicial en el paso en donde se obtiene el compuesto de la Fórmul-a (41) y también el rendimiento del compuesto es tan bajo así como del 44 por ciento. Además, la reacción para desulfonilar el compuesto de la Fórmula (48) se lleva a cabo bajo condiciones de reacción de una temperatura muy baja de -78°C y hay el problema de que la reacción puede llevarse a cabo con dificultad en una escala industrial. Por consiguiente, como la reacción de desulfonilación, se puede proponer el llevar a cabo producir la reacción de desulfonilación en el compuesto de la Fórmula (47) mediante el uso de litio, y un metal comúnmente obtenible. En este caso, sin embargo, hay el problema de que aún cuando se introduce un grupo protector, el alcohol ocasiona competitivamente la reacción de eliminación para formar el compuesto de la Fórmula (51) como un sub-producto, tal y como se muestra mediante la Gráfica 5. GR FICA 5
(51) Por lo tanto, es difícil producir el compuesto de la Fórmula (10), el material de partida para producir el DHP, a un costo bajo y en buena eficiencia utilizando el proceso de la Gráfica 3 o 4. Como el proceso para producir el DHP, es posible otro proceso en el cual los enlaces dobles en las posiciones beta y gamma con un alcohol, se hidrogenan selectivamente en parte directament de un alcohol de poliprenilo correspondiente. Esta hidrogenación, sin embargo, comúnmente tiene una regioselectividad tan deficiente que aún otros enlaces dobles no destinados a reducirse se hidrogenan en exceso y consecuentemente es difícil obtener selectivamente solamente el DHP. En relación con los procesos para producir el DHP, se, desea también desarrollar un proceso industrialmente vetajoso para producir compuestos en los cuales todos los enlaces dobles en la molécula se colocan en la forma trans, que son poliprenoles útiles como materiales de partida para una co-enzima Q]_? o beta, gamma -dihidropoliprenoles útiles como agentes de conservación o remedios para enfermedades ocasionadas por la in unodeficiencia de los seres humanos o animales. Correspondiendo a esto, se desea también hacer posible producir de una manera industrialmente ventajosa, un derivado de haluro de halilo del (poli)prenol que sirva como un material de partida para su síntesis, y asimismo llevar a cabo de una manera industrialmente ventajosa la reacción de desulfonilación utilizada cuando se - producen los poliprenoles, como se detallará a continuación. Es decir, como un proceso usado comúnmente para sintetizar los poliprenoles, se conoce un proceso en el cual, como se muestra mediante la Gráfica 6, un compuesto de la Fórmula (113) obtenido de un compuesto de sulfona de alilo de la Fórmula (111) y un compuesto de haluro de alilo de la Fórmula (112) se desulfonila.
GRÁFICA 6
(111) (112)
(113)
En las fórmulas anteriormente citadas, p y q representan un entero de 0 o 1 o más. R1 representa un grupo de alquilo o un grupo de arilo, y A representa un grupo protector del grupo de hidroxilo. X representa un átomo de halógeno y R^ representa un átomo de hidrógeno o el mismo grupo protector del grupo de hidroxilo que aquél de A. El proceso de síntesis mostrado en la Gráfica 6 es un proceso de síntesis en el cual se construye una cadena de poliprenilo larga mediante combinaciones de compuestos que tienen cadenas de prenilo cortas. Este es un proceso de síntesis ventajoso para sintetizar poliprenoles que tienen una cadena larga. Este proceso de síntesis es un proceso que se aplica también a la síntesis de un beta, gamma -dihidropoliprenol obtenido hidrogenenando las posiciones beta y gamma del grupo de hidroxilo del poliprenol. Como procesos para sintetizar el compuesto de haluro de alilo anteriormente citado de la Fórmula (112) en la Gráfica 6, se conocen en la técnica los siguientes procesos. (I) Un proceso en el cual el grupo de hidroxilo de un poliprenol correspondiente se protege para formar un compuesto de la Fórmula (120) que luego se oxida en presencia de dióxido de selenio para convertir el mismo en un compuesto de la Fórmula (121) que tiene un grupo de aldehido en el terminal, subsecuentemente, el grupo de aldehido se reduce con un hidruro de metal, por ejemplo, borohidruro de sodio, y el alcohol de la Fórmula (122) producido de esta manera sea halógeno usando un agente de halogenación, tal como cloruro de tionilo o tribromuro de fósforo (veáse la gráfica 7) [Sato y otros., J. Cíiem. Soc. Perkin Trans. I, p761 (1981)].
GR FICA 7 introducción del i , ? , grupo protector ^ oH ?^ ^0A > * , í ( 1 2 0 ) * i - > 2 HOC^ k J ? > % ^ OA ( 1 2 1 )
( 1 2 2 ) ( 1 1 2)
(II) Un proceso en el cual el grupo de hidroxilo del poliprenol se protege para formar un compuesto de la Fórmula (120), que luego se hace reaccionar con el ácido hipocloroso, N-cloroacetamida o N-bromosuccinimida para convertirlo en una halohidrina de la Fórmula (123), que subsecuentemente se somete a cierre de anillo con una base para obtener un compuesto epoxídico de la Fórmula (124), y el compuesto epoxídico de la Fórmula (124) obtenido de esta manera se hidroliza para conducirlo hacia un compuesto de diol de la Fórmula (125), que ee somete además a una reacción de deshidratación, y el alcohol de alilo secundario de la Fórmula (126) obtenido de esta manera se halógena (veáse la Gráfica 8) (veáse la Solicitud de Patente Japonesa Número 53-84908) .
GRÁFICA 8 introducción del grupo protector
( 1 2 0 ) cierre de X * 1 . - * 2 ( 1 2 3 ) ( 1 2 4 )
( 1 2 5 ) (126)
* 3 — -» X /q • OA (112) (III) En relación con el proceso (II) anteriormente citado, se conoce también un proceso en el cual el compuesto de la
Fórmula (120) obtenido protegiendo el grupo de hidroxilo del poliprenol se oxida con ácido peracético para obtener el compuesto epoxídico de la Fórmula (124), seguido por reacción de transposición para conducir al mismo hacia el alcohol del alilo secundario de la Fórmula (126) [veáse de Terao y otros., Synthesis, página 467 (1979)]. En el proceso descrito en (I) anterior, sin embargo, se usa dióxido de selenio perjudicial y también el rendimiento del compuesto deseado no puede decirse que es elevado. El proceso (I) ocasiona también una disminución en la selectividad de la reacción con un aumento en la longitud de cadena del poliprenol, el material de partida. En cuanto al proceso descrito en (II) anteriormente citado, es una reacción de pasos múltiples dando por resultado un bajo rendimiento del compuesto de haluro de alilo de la Fórmula (112) . El material de partida, el poliprenol no queda disponible a un costo bajo cuando tiene una longitud de cadena grande, en particular, cuando q es 2 o más. La combinación del proceso (II) con el proceso descrito en (III) anteriormente citado, hace posible disminuir el número de pasos de reacción para sintetizando el compuesto de haluro de alilo de la Fórmula (112) . Sin embargo, cuando q es dos o más, la selectividad en cuanto al enlace doble terminal al tiempo de epoxidación es tan baja que se obtiene una mezcla con un isómero diferente en la posición del grupo epoxídico. Como resultado, el compuesto de haluro de alilo deseado de la Fórmula (112) no puede obtenerse selectivamente. Por lo tanto es difícil decir que la producción del compuesto de haluro de alilo de la Fórmula (112) usando el proceso descrito (I) o (II) anteriormente citados, sea industrialmente ventajosa. De esta manera, cuando va a producirse el poliprenol a escala industrial de conformidad con el proceso mostrado mediante la Gráfica 6, es un objeto técnico el establecer un proceso para producir selectivamente de una manera industrialmente ventajosa el compuesto de haluro de alilo intermedio de síntesis de la Fórmula (112), en particular, aquel en donde q es 2 o más. El proceso de síntesis mostrado mediante la
Gráfica 6 es, como se ha manifestado anteriormente, un proceso de síntesis en el cual se construye una cadena de poliprenilo larga mediante combinación de compuestos que tienen cadenas de prenilo cortas. Esto puede decirse que es un proceso de síntesis ventajoso para sintetizar los poliprenoles que tienen una cadena larga. Este proceso de síntesis es un proceso que es aplicable también a la síntesis de un beta, gamma-dihidropoliprenol obtenido saturando los enlaces dobles en las posiciones beta y gamma del grupo de hidroxilo del poliprenol.
Como métodos para la desulfonilación en la Gráfica 6, se conoce en la técnica los siguientes métodos:
(a) Un método en el cual el compuesto de la Fórmula (113) se hace reaccionar con sodio metálico en etanol o tetrahidrofurano [véase de Yamazaki y otros, Chem. Parm. Bull., Volumen 32, páginas 3959 (1984)]. (b) Un método en el cual el compuesto de la Fórmula (113) se hace reaccionar con amalgama de sodio [véase de Sato y otros, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, página 761 (1981)]. (c) Un método en el cual el compuesto de la Fórmula (113) se hace reaccionar con metal alcalino tal como litio metálico o sodio metálico en amoníaco o una alquilamina inferior tal como metilamina anhidra o etilamina anhidra
(que es llamada la reducción de Birch ( [véase de Sato y otros, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, página 761 (1981) y la
Solicitud de Patente Japonesa Número 53-84908] . (d) Un método en el cual el compuesto de al Fórmula (113) se hace reaccionar con un hidruro de metal o un hidruro de metal orgánico en presaencia de un catalizador de paladio [véase de Inomata y otros, Chem. Lett., página 1177 (1986). Cuando el poliprenol en donde todos los enlaces dobles en la molécula se colocan en la forma trans que se va a producir mediante el proceso mostrado mediante la
Gráfica 6, se hace necesario no solamente llevar a cabo la desulfonilación en buena eficiencia sino también para construir los enlaces dobles estereoselectiva y regioselectivamente . Sin embargo, cuando el método de desulfonilación mostrado en (a) anterior se emplea al tiempo de la 5 desulfonilación en la Gráfica 6, es necesario usar sodio metálico y alcohol en gran exceso, y además el producto de reacción obtenido contiene 30 por ciento de isómero en la posición de enlace doble, presentando el problema de una selectividad baja. 10 En el método de desulfonilación en (b) , anteriormente citado asimismo, el producto de reacción obtenido contiene 30 por ciento del isómero de la posición de enlace doble, presentando el problema de una baja selectividad. Sin embargo, se produce mercurio que
contiene un desperdicio, y hay una posibilidad de ocasionar contaminación ambiental. En cuando al método de desufonilación de (c) anteriormente citado, que utiliza la reducción de Birch, el compuesto deseado puede obtenerse en una selectividad tan
buena así como del 90 por ciento, pero es necesario usar amoníaco o alquilamina inferior, que tiene una temperatura de ebullición baja. Además, a fin de mejorar la selectividad de la reacción, es necesario llevar a cabo la reacción a temperatura muy baja. Esta reacción a
temperatura muy baja es una reacción que puede llevarse a cabo con dificultad a escala industrial. Asimismo, por lo general, la alquilamina inferior, que tiene una temperatura de ebullición baja, se puede recuperar con dificultad en un estado anhidro, y por lo tanto tiene dificultad con respecto a la recuperación y reutilización de los solventes. Además, en el método (d) anteriormente citado, que utiliza un hidruro de metal o un hidruro de metal orgánico, la selectividad de la reacción es tan buena así como del 95 por ciento, pero deben usarse juntos tanto el trietilborohidruro de litio que es costoso como el catalizador de paladio costoso. Por lo tanto, este método no puede decirse que es ventajoso cuando se lleva a cabo a escala industrial. De esta manera, cuando el poliprenol en donde todos los enlaces dobles en la molécula se colocan en la forma trans va a producirse selectivamente y a escala industrial utilizando el proceso mostrado mediante la Gráfica 6, un objeto técnico es establecer condiciones apropiadas para la desulfonilación.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
Un objeto de la presente invención es proporcionar un proceso mediante el cual los poliprenoles completamente de forma trans por ejemplo DHP se pueden producir a un costo bajo, en buena eficiencia y a escala industrial. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un proceso mediante el cual los derivados de haluro de alilo del poliisoprenol se pueden producr de una manera industrialmente ventajosa. Todavía otro objeto de la presente invención es proporcionar un proceso mediante el cual la reacción de desulfonilación se puede llevar a cabo de una manera industrialmente ventajosa para producir poliisoprenol. Es decir, de conformidad con una primera modalidad, la presente invención proporciona un proces para producir un poliprenol completamente de forma trans, representado por la Fórmula (1) :
en donde Y y Z cada una representa un átomo de hidrógeno, o se combinan para formar un enlace de carbono-carbono; el proceso comprende los pasos de: (A) someter un compuesto representado por la Fórmula (2) : en donde Y y Z son como se define anteriormente, y A representa un grupo protector del grupo de hidroxilo; a m-veces la reacción de alargamiento a cinco átomos que comprende hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (2) con 2-metil-3, 3-dimetoxi-l-buteno y reducir el grupo de carbonilo del compuesto resultante a fin de obtener un
compuesto representado por la Fórmula (3) :
en donde Y, Z y A son como se define anteriormen¬
te, y m representa un entero de 1 a 4; (B) someter el compuesto representado por la
Fórmula (3), a halogenación para convertir el mismo en un compuesto representado por la Fórmula (4) :
en donde Y, Z y A son como se define anterior e- te, y X representa un átomo de halógeno;
(C) permitir que el compuesto representado por la Fórmula (4) reaccione con un compuesto representado por la Fórmula (5) :
H
en donde m es como se define anteriormente, y Rx representa un grupo de alquilo o un grupo de arilo; a fin de obtener un compuesto representado por la Fórmula
(6) :
en donde Y, Z, A, m y R1 son como se define en lo que antecede; y (D) someter el compuesto representado por la Fórmula (6) a desulfonilación y desprotección para obtener poliprenol completamente en forma trans representado por la Fórmula (1) . De conformidad con una segunda modalidad, la presente invención proporciona un proceso para producir un compuesto representado por la Fórmula (101) :
-
Ty en donde X representa un átomo de halógeno; Y y Z cada uno representa un átomo de hidrógeno, o se combina para formar un enlace de carbono-carbono; A representa un grupo protector del grupo de hidroxilo; y n representa un entero de 1 o más; el proceso que comprende los pasos de: (A1 ) someter un compuesto representado por la
Fórmula (2) :
en donde Y, Z y A son como se ha definido anteriormente; 15 a n-veces la reacción de alargamiento a cinco átomos de carbono que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (2) con 2-metil-3, 3-dimetoxi-l-buteno y reducir el grupo de carbonilo del compuesto resultante, a fin de obtener un compuesto representado por la Fórmula (103) :
en donde Y, Z, A y n son como se ha definido anteriormente; y (B1) someter el compuesto representado por la Fórmula (103), a halogenación a fin de obtener el compuesto representado por la Fórmula (101) . De conformidad con una tercera modalidad, la presente invención proporciona un proceso que comprende tratar un compuesto representado por la Fórmula (202) :
en donde p y q cada uno representa un entero de 0 o 1 o más; Y y Z cada uno representa un átomo de hidrógeno, o se combinan para formar un enlace de carbono-carbono; R1 representa un grupo de alquilo o un grupo de arilo; y A representa un grupo protector del grupo de hidroxilo; con un metal alcalino y un compuesto aromático policíclico a fin de producir un compuesto representado por la Fórmula (201) :
en donde p, q, Y y Z son como se ha definido anteriormente; y R¿ representa un átomo de hidrógeno del mismo grupo protector del grupo de hidroxilo que aquel representado por A.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Primero, se describirá en detalle para cada paso, el proceso de producción de conformidad con la primera modalidad de la presente invención. Paso (A) En la presente invención, el compuesto de la Fórmula (2) se somete a m-veces la reacción de alargamiento a cinco átomos de carbono (aquí, m es un entero de 1 a 4) que comprende hacer reaccionar el compuesto.de la Fórmula (2) con 2-metil-3, 3-dimetoxi-l-buteno y reducir el grupo de carbonilo del compuesto resultante, a fin de obtener el compuesto de la Formula (3) . En este paso, el grupo protector para el grupo de hidroxilo, representado por A en la Fórmula (2), puede incluir grupos protectores conocidos usados con el objeto de proteger los alcoholes, y pueden incluir, v.gr, un grupo de acetilo, un grupo de tetahidropiranilo, un grupo de bencilo y un grupo de t-butildimetilsililo. En particular, se prefiere un grupo de bencilo que es simultáneamente factible para desprotección al tiempo de la desulfonilación en el paso D, que se describirá posteriormente. La reacción de alargamiento a cinco átomos de carbono en este paso, se describirá en mayor detalle con referencia a la Gráfica 9.
GRÁFICA 9
Como se muestra en la Gráfica 9, en la reacción de alargamiento a cinco átomos de carbono en este paso, el compuesto de la Fórmula (2) primero se deja reaccionar con 2-metil-3, 3-dimetoxi-l-buteno a fin de obtener un compuesto de la Fórmula (61) . Luego, el grupo de carbonilo del compuesto de la Fórmula (61) se reduce para convertir el mismo en un compuesto de la Fórmula (62). Este compuesto de la Fórmula (62) corresponde al compuesto de la Fórmula (3) en donde m es 1. Luego, el compuesto de la Fórmula (62) obtenido de esta manera se somete a la misma reacción de alargamiento a cinco átomos de carbono como en el caso del compuesto de la ' Fórmula (2), a fin de obtener un compuesto de la Fórmula (64), que corresponde al compuesto de la Fórmula (3) en donde m es 2. En el compuesto de la Fórmula (64) obtenido, se repite además la reacción de alargamiento a cinco átomos de carbono semejante para obtener un compuesto de la Fórmula (66), que corresponde al compuesto de la Fórmula (3) en donde m es 3, y además un compuesto de la Fórmula (68) que corresponde al compuesto de la Fórmula (3) en donde m es . Aquí, el 2-metil-3, 3-dimetoxi-l-buteno usado en esta reacción de alargamiento a cinco átomos de carbono es un compuesto conocido, y se puede sintetizar fácilmente, v.gr., por ejemplo, mediante el método descrito en J. Am. Chem. Soc., 92, página 4663 (1970). Con respecto a la cantidad de 2-metil-3,3-dimetoxi-1-buteno usado, basándose en la cantidad del compuesto de la' Fórmula (2), la Fórmula (62), la Fórmula (64) o la Fórmula (66) (a continuación denominado "substrato"), el primero de preferencia puede usarse en un peso equivalente molar de 1 a 10, y de mayor preferencia en un peso equivalente molar de 1.1 a 1.5, basado en el substrato. En la reacción del substrato con el 2-metil-3,3-dimetoxi-1-buteno, debe usarse de preferencia un catalizador acídico. Como el catalizador acídico, pueden usarse una variedad de ácidos minerales, o ácidos orgánicos utilizados comúnmente, incluyendo, v.gr., ácido sulfúrico concentrado, ácido fosfórico y ácido p-toluensulfónico. En particular, pueden usarse de preferencia las sales de piridinio del ácido p-toluensulfónico. El catalizador acídico se puede usar por lo general en una cantidad de 0.01 por ciento a 10 por ciento en peso, y de preferencia de 0.05 a 1 por ciento en peso, basado en el peso del substrato. En la reacción del substrato con el 2-metil-3,3-dimetoxi-1-buteno, se prefiere usar un solvente. Como el solvente, pueden usarse de preferencia los solventes aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno. En particular, puede usarse de preferencia tolueno. El solvente de preferencia puede usarse en una cantidad de 0.5 a 20 veces en peso, y de mayor preferencia de 2 a 8 veces en peso, basado en el peso del substrato. En la reacción del substrato con 2-metil-3,3-dimetoxi-1-buteno, la reacción se puede llevar a cabo en una temperatura usualmente de 50° a 150°C, y de preferencia de 80° a 110°C, y durante un período de tiempo usualmente de 1 a 5 horas. En la reacción del substrato con el 2-metil-3,3-dimetoxi-1-buteno, se produce metanol durante el avance de la reacción. Correspondientemente, a fin de permitir que la reacción continué con buena eficiencia, se prefiere llevar a cabo la reacción mientras que se destila fuera del sistema, el metanol que se está produciendo. Los compuestos de la Fórmula (61), Fórmula (63), Fórmula (65) y Fórmula (67) se pueden reducir mediante métodos conocidos. Por ejemplo estos compuestos se pueden reducir en los compuestos de la Fórmula (62), Fórmula (64), Fórmula (66) y Fórmula (68), respectivamente, en altos rendimientos mediante la reducción de Meerwein-Ponndorf que utiliza un alcohol secundario y un alcóxido de aluminio. Aquí, la reducción de Meerwein-Ponndorft también puede llevarse a cabo después de que el compuesto que vaya a reducirse se separa y se obtiene mediante un método convencional, de una mezcla de reacción de la reacción del substrato con el 2-metil-3, 3-dimetoxi-l-buteno. Desde los puntos de vista del rendimiento del compuesto deseado y la simplificación de la operación, la mezcla de reacción de preferencia puede someterse a una reacción de reducción tal y como está. El alcohol secundario usado en esta reacción de reducción puede incluir, v.gr, isopropanol y 2-butanol. En particular, se prefiere el isopropanol. El alcohol secundario de preferencia puede usarse en una cantidad de 1 a 10 veces en peso, y de mayor preferencia de 2 a 6 veces en peso, basado en el peso del compuesto de la Fórmula (61), Fórmula (63), Fórmula (65) o Fórmula (67) . El alcóxido de aluminio puede incluir, v.gr., etóxido de aluminio, isopropóxido de aluminio y 2-butóxido de aluminio. El alcóxido de aluminio de preferencia puede usarse en una cantidad de 1 por ciento a 100 por ciento molar, y de preferencia de 5 por ciento a 40 por ciento molar, basado en el compuesto de la Fórmula (61), Fórmula
(63), Fórmula (65) o Fórmula (67).
~- La reacción de reducción puede llevarse a cabo a una temperatura dentro de la escala de usualmente de 50°C a 150°C, de preferencia de 80°C a 110°C. La acetona se produce con el avance de la
reacción de reducción. Por consiguiente, a fin de permitir que la reacción continué con buena eficiencia, se prefiere llevar a cabo la reacción mientras que la acetona se destila fuera del sistema. Después de completarse la reacción, se añade a la 0 mezcla de reacción una solución de ácido acuoso tal como ácido clorhídrico diluido o ácido sulfúrico diluido en una cantidad que es en exceso con respecto al alcóxido de aluminio usado en la reacción para de esta manera descomponer el alcóxido de aluminio, y la capa orgánica 5 obtenida se separa. Esta capa orgánica se trata mediante un método convencional para obtener el compuesto de la Fórmula (3) . Los enlaces dobles recién formados como un resultado de la reacción de alargamiento a cinco átomos de 0 carbono anteriormente citada, se colocan en la forma trans en 95 por ciento o más. Por lo tanto, aún cuando la reacción de alargamiento a cinco átomos de carbono se lleve a cabo repetidamente, la proporción de los isómeros cis sub-producidos se puede controlar hasta un nivel muy bajo.
/ < -. El compuesto de la Fórmula (2) se puede producir de conformidad con los siguientes pasos (a), (b) y (c) como se muestra mediante la Gráfica 10, que se puede producir de citronelol, que puede obtenerse fácilmente en caso cuando Y y Z son átomos de hidrógeno, o de geraniol que también puede obtenerse fácilmente en el caso cuando se combinan Y y Z para formar un enlace de carbono-carbono [Solicitud de Patente Japonesa Número 53-84908; Synthesis, página 467 (1979) ] 10 GRÁFICA 10
(70) (71)
0 Paso (a) : Primero, un compuesto de la Fórmula (70) se convierte en un compuesto de la Fórmula (71) introduciendo un grupo protector A en el grupo de hidroxilo. Aquí, el grupo A protector puede introducirse 5 mediante un método que se selecciona apropiadamente de cualesquiera de los métodos conocidos de conformidad con los grupos protectores, v.gr., mediante el método descrito en una publicación "Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición, John Wiley & Sons (1991)". Por ejemplo, cuando se introduce un grupo de bencilo como el grupo protector, un haluro de bencilo tal como cloruro de bencilo o bromuro de bencilo se puede dejar que reaccione con el compuesto de la Fórmula (70) (citronelol o geraniol) en presencia de un catalizador de transferencia de fase en una solución acuosa de un compuesto alcalino incluyendo hidróxidos de metal alcalino por ejemplo hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. Esto es ventajoso desde un punto de vista económico. En este caso, el compuesto alcalino en la solución alcalina acuosa de preferencia puede estar en una concentración de 40 por ciento a 50 por ciento en peso. El compuesto alcalino se puede usar en un peso equivalente molar de 1 a 10, y de mayor preferencia en un peso equivalente molar de 3 a 5, basado en el compuesto de la Fórmula (70) . El haluro de bencilo puede ser suficiente cuando se usa en una cantidad que está en exceso leve con respecto al compuesto de la Fórmula (70) en términos del peso equivalente molar. Como el catalizador de transferencia de fase, por ejemplo, pueden usarse de preferencia las sales de amonio cuaternario tales como cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio y sulfato de tetrabutilamonio. No hay limitaciones específicas a la cantidad del catalizador de transferencia de fase usada. Por lo general, puede graduarse hasta una cantidad que proporciona una concentración dentro de la escala de 0.01 por ciento a 1 por ciento molar, basada en la mezcla de reacción. La temperatura de reacción puede graduarse dentro de la escala de 0° a 100°C, y de preferencia de 40° a 60°C. El tiempo de reacción usualmente puede quedar dentro de la escala de 1 a 10 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se somete a extracción con un solvente orgánico tal como éter de hexano, tolueno o isopropilo, seguido por tratamiento para la separación mediante un método convencional a fin de obtener el compuesto de la Fórmula (71) . Paso (b) : Luego, el compuesto de la Fórmula (71) se convierte en un compuesto de la Fórmula (72) . El compuesto de la Fórmula (71) puede dejarse reaccionar con ácido hipocloroso, N-cloroacetamida, N-bromosuccinimida o semejantes para formar un derivado de halohidrina, seguido por la reacción con una base ara efectuar el cierre del anillo para de esta manera obtener el compuesto de la Fórmula (72) . En el caso en donde Y y Z son átomos de hidrógeno en la Fórmula (71), el compuesto de la Fórmula (71) en donde Y y Z son átomos de hidrógeno [al cual se hará referencia a continuación como "el compuesto de la Fórmula
(71-1)"] se deja reaccionar con un agente de epoxidación para convertirlo en el compuesto de la Fórmula (72) en donde Y y Z son átomos de hidrógeno [al cual se hará referencia a continuación como "el compuesto de la Fórmula
(72-1) "] Aquí, como el agente de epoxidación, por ejemplo pueden usarse peróxidos orgánicos tales como ácido metacloroperbenzoico, ácido monoperftalico y t- butilhidroperóxido, peróxidos tales como peróxido de hidrógeno, y aire. En vista de la facilidad industrial para su manejo, el t-butilhidroxiperóxido se puede usar de preferencia. Como el t-butilhidroperóxido, se puede usar de preferencia una solución al 70 por ciento acuosa comercialmente obtenible o una solución de tolueno. El agente de epoxidación puede ser suficiente _ cuando se usa en una cantidad ligeramente en exceso con respecto al compuesto de la Fórmula (71-1), en términos del peso equivalente molar.
En la epoxidación, se prefiere usar un catalizador de metal por ejemplo acetilacetonato de molibdenilo u óxido de vanadio como un catalizador para acelerar la reacción. Este catalizador de metal de preferencia puede usarse en una cantidad de 0.01 por ciento a 10 por ciento en peso, y de mayor preferencia de 0.05 por ciento a 1 por ciento en peso, basada en el peso del compuesto de la Fórmula (71-1), que puede ajustarse apropiadamente tomando en cuenta el tiempo de reacción y la selectividad de la reacción. En la epoxidación, se prefiere usar un solvente. Como el solvente, pueden usarse de preferencia solventes aromáticos tales como benceno y tolueno. En particular, se prefiere el tolueno. Este solvente de preferencia puede usarse en una cantidad de 0.5 a 10 veces en peso, y de mayor preferencia, de 2.0 a 5 veces en peso basado en el peso del compuesto de la Fórmula (71-1) . La epoxidación se puede llevar a cabo a una temperatura de reacción usualmente de 50°C a 150°C, y de preferencia de 70° a 100°C. El tiempo de reacción puede variar dependiendo del tipo y cantidad del solvente, la temperatura de la reacción y el tipo y cantidad del catalizador usado, y por lo general puede ser de 1 a 20 horas .
Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se somete a descomposición de un exceso del agente de epoxidación usando un agente reductor tal como hidrosulfito o sulfito de sodio, y luego a extracción con un solvente orgánico tal como éter de hexano, tolueno o diisopropilo, seguido por tratamiento para la separación mediante un método convencional a fin de obtener un compuesto de la Fórmula (72-1) . Paso (c) : Luego, con respecto al compuesto de la Fórmula
(72), su grupo epoxídico se somete a transposición hacia un alcohol de alilo para convertirlo en el compuesto de la Fórmula (2) . Aquí, la reaacción de transposición se puede llevar a cabo bajo condiciones conocidas. Por ejemplo, se puede llevar a cabo en un alto rendimiento sometiendo el compuesto a reflujo térmico en tolueno en presencia de isopropóxido de aluminio como un catalizador [véase Synthesis, página 467 (1979)]. A través de los pasos anteriormente citados (a) a
(c) , el compuesto de la Fórmula (2) se puede obtener en buena eficiencia a escala industrial. Paso (B) El compuesto de la Fórmula (3) obtenido en el Paso (A) se halógena para convertir el mismo del compuesto de la Fórmula (4) . El átomo de halógeno representado por X en la Fórmula (4) puede incluir un átomo de cloro y un átomo de bromo . Puede halogenizarse por cualesquiera de los métodos convencionales para convertir los alcoholes en haluros. Por ejemplo, se puede hacer permitiendo que una gente de halogenación tal como cloruro de tionilo reaccione con el compuesto de la Fórmula (3) en un solvente tal como éter de isopropilo, de conformidad con el método descrito en la Solicitud de Patente Japonesa Número 54-76507. El compuesto de la Fórmula (4) de esta manera puede obtenerse en un alto rendimiento. El agente de halogenación de preferencia se usa en un peso equivalente molar de 0.9 a 2, y de mayor preferencia en un peso equivalente molar de 1.0 a 1.8, basado en el compuesto de la Fórmula (3) . No hay limitaciones específicas en la cantidad del solvente usada, y el solvente se puede usar por lo general en una cantidad de 0.5 a 5 veces en peso, basada en el compuesto de la Fórmula (3) . La halogenación se puede llevar a cabo a una temperatura por lo general de -20°C a 50°C, y durante un tiempo de usualmente de 0.5 a 24 horas. Paso (C) t j Luego, el compuesto de la Fórmula (4) obtenida en el Paso (B) se deja reaccionar con el compuesto de la
Fórmula (5) para obtener el compuesto de la Fórmula (6) . En el compuesto de la Fórmula (5) , el grupo de
alquilo representado por R de preferencia puede incluir grupos de alquilo inferior tales como un grupo de metilo, un grupo de etilo y un grupo de butilo. El grupo de arilo de preferencia puede incluir hidrocarburos aromáticos tales como un grupo de fenilo, un grupo de tolilo y un grupo de
naftilo. Estos grupos de alquilo o grupos de arilo se pueden substituir con una variedad de substituyentes siempre y cuando no afecten perjudicialmente la reacción. La reacción del compuesto de la Fórmula (4) con el compuesto de la Fórmula (5) , se puede llevar a cabo de
conformidad con las condiciones de reacción conocidas. Por ejemplo, una base tal como metilato de sodio, t-butóxido de sodio o t-butóxido de potasio se pueden hacer reaccionar en un solvente polar aprótico tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilimidazolidinona o N- 20 metilpirrolidona. El compuesto de la Fórmula (6) puede obtenerse de esta manera en un alto rendimiento. La base de preferencia puede usarse en un peso equivalente molar de 0.8 a 4, y de mayor preferencia en un peso equivalente molar de 1.0 a 2, basado en el compuesto
de la Fórmula (5) .
El compuesto de la Fórmula (5) de preferencia puede usarse en un peso equivalente molar de 0.5 a 2, y de mayor preferencia en un peso equivalente molar de 0.8 a 1.2, basado en el compuesto de la Fórmula (4). No hay limitaciones específicas en la cantidad del solvente polar aprótico usado, y el solvente puede utilizarse por lo general en una cantidad de 0.5 a 10 veces en peso, basado en el compuesto de la Fórmula (4) . La reacción se puede llevar a cabo a temperatura por lo general de -20°C a 50°C, y durante un período de tiempo usualmente de 1 a 24 horas. El compuesto de la Fórmula (5) es un compuesto conocido, y puede obtenerse mediante v.gr., bromando un alcohol de poliprenilo correspondiente con tribromuro de fósforo, seguido por reacción con un sulfinato tal como bencensulfinato de sodio o toluensulfinato de sodio, de conformidad con el método descrito en J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, página 761 (1981). Manifestado de manera específica, los compuestos de la Fórmula (5) en donde m es 4, 3, 2 y 1, se pueden obtener de prenol, geraniol, farnesol y geraniol de geranilo, respectivamente, que pueden obtenerse fácilmente. Paso (D) El compuesto de la Fórmula (6) obtenido en el Paso (C) se someta a desulfonilación y también a desprotección para convertir el mismo en el compuesto de la Fórmula (1) . Aquí, la desulfonilación y la desprotección se pueden llevar a cabo sucesivamente en una manera dividida en dos pasos. Desde un punto de vista industrial, se prefiere llevar a cabo la desulfonilación y desprotección simultáneamente bajo selección apropiada del grupo protector. La desulfonilación (y desprotección) del compuesto de la Fórmula (6) se puede llevar a cabo mediante métodos de desulfonilación conocidos como se ejemplifica mediante el método en el cual el compuesto de la Fórmula
(6) se hace reaccionar con un metal alcalino en alclhol, un método en el cual el compuesto de la Fórmula (6) se hace reaccionar con un metal alcalino en una alquilamina inferior (que se llama reducción de Birch), un método en el cual el compuesto de la Fórmula (6) se hace reaccionar con un hidruro de metal, un método en el cual el compuesto de la Fórmula (6) se hace reaccionar con una amalgama de un metal alcalino, un método en el cual el compuesto de la Fórmula (6) se hace reaccionar con un metal alcalino y un compuesto aromático policíclico. En particular, se prefiere llevar a cabo la desulfonilación mediante el uso de un metal alcalino y un compuesto aromático policíclico. Como el metal alcalino, por ejemplo, se puede usar litio, sodio y potasio. Como el compuesto aromático ¡TV policíclico, pueden usarse naftaleno, antrateno, bifenilo y semejantes. Desde el punto de vista de ventaja económica y facilidad de manejo, se prefiere usar sodio como el metal alcalino y naftaleno como el compuesto aromático 5 policíclico. Cuando se usa en el metal alcalino y el compuesto aromático policíclico en la reacción de desulfonilación, cada uno puede añadirse solo en el sistema de reacción, o puede añadirse después, v.gr., el metal de sodio se
dispersa en naftaleno fundido seguido por solidificación para formar un complejo tal como un complejo de sodio- naftaleno. El metal alcalino de preferencia puede usarse en un peso equivalente molar de 4 a 20, y de mayor preferencia
en un peso equivalente molar de 5 a 10, basado en el compuesto de la Fórmula (6) . Asimismo, el compuesto aromático policíclico de preferencia puede usarse en un peso equivalente molar de 4 a 20, y de mayor preferencia en un peso equivalente molar de 5 a 10, basado en el compuesto
de la Fórmula (6) . La desulfonilación (y desprotección) de preferencia puede llevarse a cabo en la presencia de un solvente. Como el solvente, pueden usarse de preferencia solventes de tipo de éter tales como éter de dietilo,
tetrahidrofurano, dimetoxietano y diglima. En particular, ? se prefiere el tetrahidrofurano. El solvente de preferencia se puede usar en una cantidad de 2 a 50 veces en peso, y de mayor preferencia de 4 a 10 veces en peso, basada en el compuesto de la Fórmula (6) . 5 En la desulfonilación (y desprotección) , se prefiere añadir una alquilamina inferior en el sistema de reacción. Esto permite la mejora en el contenido de poliprenoles tales como el DHP completamente de forma trans, en el producto de reacción. 10 Como la alquilamina, por ejemplo, se pueden usar de preferencia butilamina, dietilamina y diisopropilamina. en particular, puede usarse la dietilamina. La alquilamina inferior de preferencia puede usarse en un peso equivalente molar de 1 a 10, y de mayor preferencia en un peso
equivalente molar de 2 a 4, basado en el compuesto de la Fórmula (6) . La desulfonilación (y desprotección) se pueden llevar a cabo de preferencia a una temperatura por lo general de -50°C a 50°C, y de mayor preferencia de -30°C a
0°C. Las condiciones para la désulfonilación (y desprotección) descritas en lo que antecede son más leves y también industrialmente más ventajosas que los métodos convencionales, en los cuales los metales alcalinos se
hacen reaccionar en solventes de tipo de amina tales como amoníaco, metilamina y etilamina a temperaturas muy bajas de -70°C a -50°C. En el caso cuando el grupo protector se desprotege subsecuentemente después de la desulfonilación, 5 se puede desproteger utilizando cualesquiera de los métodos conocidos de conformidad con los grupos protectores, v.gr., mediante el método descrito en la publicación "Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición, John Wiley & Sons (1991)". 10 Después de que se completa la desulfonilación (y desprotección) los poliprenoles tales como DHP se pueden separar y purificar de la mezcla de reacción vaciando la mezcla de reacción en agua, seguido por extracción con un solvente de hidrocarburo tal como n-hexano o un solvente
aromático tal como benceno, y destilando el solvente del extracto resultante mediante un método convencional. Los poliprenoles tales como DHP aislados de esta manera se pueden someter a un medio tal como destilación o cromatografía de columna de gel de sílice para que se
purifiquen más altamente. A continuación, se describirá en detalle para cada paso, el proceso de producción de conformidad con la segunda modalidad de la presente invención para producir un derivado de haluro de alilo de (poli) prenol . 25 Paso (A') <h+ En este paso, al igual que en el Paso (A) de la primera modalidad de la presente invención, el alcohol de alilo secundario representado por la Fórmula (2) se somete a n-veces la reacción de alargamiento a cinco átomos de « 5 carbono (aquí, n es un entero de 1 o más) que comprende hacer reaccionar el alcohol de alilo secundario representado por la Fórmula (2) con 2-metil-3, 3-dimetoxi-l- buteno y reducir el grupo de carbonilo del compuesto resultante, a fin de obtener el compuesto de la Fórmula
(103) . En este paso, el grupo protector para el grupo de hidroxilo, representado por A en la Fórmula (2) puede incluir grupos protectores conocidos usados con el objeto de proteger los alcoholes, y puede incluir, v.gr., un grupo
de acetilo, un grupo de benzoilo, un grupo de tetrahidropiranilo, un grupo de bencilo y un grupo de t- butildimetilsililo. La reacción de alargamiento a cinco átomos de carbono en este paso se describirá en mayor detalle
haciendo referencia a la Gráfica 11.
GRÁFICA 11
(82)
(83)
A (84)
Como se muestra en la Gráfica 11, en la reacción de alargamiento a cinco átomos de carbono en este paso, el alcohol de alilo secundario de la Fórmula (2) se deja reaccionar con 2-metil-3, 3-dimetoxi-l-buteno para obtener un compuesto de la Fórmula (81) . Luego, el grupo de t'r* carbonilo del compuesto de la Fórmula (81) se reduce para convertir el mismo en un compuesto de la Fórmula (82) . Este compuesto de la Fórmula (82) corresponde al compuesto de la Fórmula (103) en donde n es 1. 5 El compuesto de la Fórmula (82) es un alcohol de alilo secundario, y se somete a una reacción de alargamiento a cinco átomos de carbono semejante, mediante lo cual puede conducir a un compuesto de la Fórmula (84) , en donde la unidad de prenilo se ha extendido mediante una
unidad más, Este compuesto de la Fórmula (84) corresponde al compuesto de la Fórmula (103) en donde n es 2. Como en lo que antecede, los compuestos obtenidos aplicando sucesivamente la reacción de alargamiento a cinco átomos de carbono, son todos alcoholes de alilo secundarios
y mediante una reacción de alargamiento a cinco átomos de carbono adicional, de pueden convertir en los compuestos en donde la unidad de prenilo se ha extendido mediante una unidad más . Por lo tanto, el compuesto representado por la
Fórmula (103) se puede obtener sometiendo el alcohol de alilo secundario de la Fórmula (2) a n-veces la reacción de alargamiento a cinco átomos de carbono. El 2-metil-3, 3-dimetoxi-l-buteno se puede usar en la reacción de alargamiento a cinco átomos de carbono y de
preferencia puede usarse en un peso equivalente molar de 1 _ a 10, y de mayor preferencia en un peso equivalente molar de 1.1 a 1.5 basado en el peso del compuesto de la Fórmula
(2), la Fórmula (82), la Fórmula (84) o la Fórmula (103) (a continuación estos compuestos se denominarán como
"substrato") . En la reacción del substrato con el 2-metil-3, 3- dimetoxi-1-buteno, puede usarse de preferencia un catalizador acídico. Como el catalizador acídico, pueden usarse una variedad de ácidos minerales o ácidos orgánicos 10 utilizados comúnmente incluyendo, v.gr., ácido sulfúrico concentrado, ácido fosfórico y ácido p-toluensulfónico. En particular, de preferencia pueden usarse las sales de piridinio del ácido p-toluensulfónico. El catalizador acídico puede usarse por lo 15 general en una cantidad de 0.01 por ciento a 10 por ciento en peso, y de preferencia de 0.05 a 1 por ciento en peso basado en el peso del substrato. En la reacción del substrato con el 2-metil-3,3- dimetoxi-1-buteno, se usa de preferencia un solvente. Como 20 el solvente, de preferencia pueden usarse solventes aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno. En particular se prefiere el tolueno. El solvente de preferencia se puede usar en una cantidad de 0.5 a 20 veces en peso, y de mayor preferencia de 2 a 8 veces en peso 25 basada en el peso del substrato.
En la reacción del substrato con el 2-metil-3,3-dimetoxi-1-buteno, la reacción se puede llevar a cabo a una temperatura dentro de la escala usualmente de 50°C a 150°C y de preferencia de 80°C a 110°C, y durante un período de tiempo usualmente de 1 a 5 horas. En la reacción del substrato con el 2-metil-3,3-dimetoxi-1-buteno, se produce metanol durante el avance de la reacción. Por consiguiente, a fin de permitir que la reacción contin é con buena eficiencia, se prefiere llevar a cabo la reacción mientras que se destila fuera del sistema, el metanol que está siendo producido. Los compuestos de la Fórmula (81), la Fórmula (83) y así sucesivamente obtenidos mediante la reacción del substrato con 2-metil-3, 3-dimetoxi-l-buteno (a continuación estos compuestos se denominan los "compuestos de carbonilo alfa,beta-insaturados") se pueden reducir mediante métodos conocidos, v.gr., un método en el cual se hace reaccionar el borohidruro de sodio en metanol [véase de Falkner y otros, J. Am. Chem. Soc., Volumen 95, página 553 (1973)]. Los compuesos de la Fórmula (82), Fórmula (84) y Fórmula (103) se pueden obtener en altos rendimientos utilizando lo que es llamada la reducción de Meerwein-Ponndorf, que usa un alcohol secundario y un alcóxido de aluminio. Aquí, la reducción de Meerwein-Ponndorf también puede llevarse a cabo después de que el compuesto de carbonilo alfa,beta-insaturado se separe y se obtiene un método convencional, a partir de una mezcla de reacción de la reacción del substrato con el 2-metil-3, 3-dimetoxi-l-buteno. Desde los puntos de vista del rendimiento del compuesto deseado y la simplificación de la operación, la mezcla de reacción de preferencia puede someterse a una reacción de reducción tal y como está. El alcohol secundario usado en la reducción de Meerwein-Ponndorf puede incluir, v.gr., isopropanol y 2-butanol. En particulaar, se prefiere el isopropanol. El alcohol secundario también puede usarse en una cantidad de 1 a 10 veces en peso, y de preferencia de 2 a 6 veces en peso, basado en el peso del compuesto de carbonilo alfa, beta, insaturado. El alcóxido de aluminio usado en la reducción de
Meerwein-Ponndorf puede incluir, v.gr., alcóxidos inferiores de aluminio tales como etóxido de aluminio, isopropóxido de aluminio y 2-butóxido de aluminio. El alcóxido de aluminio de preferencia puede usarse en una cantidad de 5 por ciento a 100 por ciento molar, y de preferencia de 10 por ciento a 40 por ciento molar, basada en el compuesto de carbonilo alfa,beta-insaturado. La reducción del compuesto de carbonilo alfa,beta-insaturado se puede llevar a cabo a una temperatura dentro de la escala usualmente de 50°C. a 150°C, y de preferencia de 80°C. a 110°C. Se produce acetona con el avance de la reacción de reducción. Por consiguiente, a fin de permitir que la reacción continué con buena eficiencia, se prefiere llevar a cabo la reacción mientras que se destila fuera del sistema, la acetona que se está produciendo. Después de completarse la reacción, se añade a la mezcla de reacción un ácido tal como ácido clorhídrico diluido o ácido sulfúrico diluido en una cantidad que es en exceso con respecto al alcóxido de aluminio usado en la reacción, para de esta manera descomponer el alcóxido de aluminio, y se separa la capa orgánica obtenida. Esta capa orgánica se trata mediantae un método convencional a fin de obtener el compuesto de la Fórmula (103) . La reacción de alargamiento a cinco átomos de carbono anteriormente citada continua estereoselectivamente y los enlaces dobles recién formados se regulan en la forma trans mediante 95 por ciento o más. El compuesto de la Fórmula (2), que sirve como el material de partida en este paso, se puede producir de la manera descrita haciendo referencia a la Gráfica 10 en la Figura 10. Paso (B'l Al igual que el paso (B) en la primera modalidad de la presente invención, el compuesto de la Fórmula (103) obtenido en el Paso (A1 ) se halogeniza para convertir el mismo en el compuesto de la Fórmula (101) . Aquí, el átomo de halógeno representado por X en la Fórmula (101) , puede incluir un átomo de cloro y un átomo de bromo. Se puede halogenizar mediante cualesquiera de los métodos convencionales para convertir los alcoholes en haluros. Por ejemplo esto puede hacerse permitiendo que un agente de halogenación tal como cloruro de tionilo reaccione con el compuesto de la Fórmula (103) en un solvente tal como éter de isopropilo de conformidad con el método descrito en la Solicitud de Patente Japonesa Número 54-76507. El compuesto de la Fórmula (101) de esta manera se puede obtener en un alto rendimiento. El agente de halogenación de preferencia se usa en un peso equivalente molar de 0.9 a 2, y de mayor preferencia en un peso equivalente molar de 1 a 1.8, basado en el compuesto de la Fórmula (103) . No hay limitaciones específicas en la cantidad del solvente usada, y el solvente se puede utilizar por lo general en una cantidad de 0.5 a 5 veces en peso basada en el compuesto de la Fórmula (103) .
La halogenación se puede llevar a cabo a una temperatura por lo general de -20° a 50°C, y durante un tiempo usualmente de 0.5 a 24 horas. Después de completarse la reacción, el compuesto deseado se puede aislar de la mezcla de reacción mediante un método convencional. Por ejemplo, la mezcla de reacción se vacía en una solución acuosa de bicarbonato de sodio, y se somete a destilación con un solvente que incluye solventes de hidrocarburo alifáticos tales como n-hexano, solventes de hidrocarburo aromático tales como tolueno y solventes de éter tal como éter de diisopropilo, seguido por destilación del solvente del extracto obtenido. Luego, el proceso de producción de conformidad con la tercera modalidad de la presente invención para producir poliprenoles de una manera industrialmente ventajosa, utilizando la reacción de desulfonilación caracterizada por usar un metal alcalino y un compuesto aromático policíclico se describirá detalladamente. En los compuesots de la Fórmula (201) y de la Fórmula (202) , el grupo de alquilo representado por R puede incluir, v.gr., un grupo de metilo, un grupo de etilo y un grupo de butilo, El grupo de arilo alternativamente representado por Rx puede incluir, v.gr, un grupo de fenilo, un grupo de tolilo y un grupo de naftilo. Estos grupos de alquilo o grupos de arilo se pueden substituir **- con una variedad de substituyentes siempre que no afecten perjudicialmente la reacción. El grupo protector para el grupo de hidroxilo, representado por A en la Fórmula (2), puede incluir grupos 5 protectores conocidos usados con el objeto de proteger los alcoholes, y pueden incluir, v.gr., un grupo de acetilo, un grupo de benzoilo, un grupo de tetrahidropiranilo, un grupo de bencilo, y un grupo de t-butildimetilsililo. En el compuesto de la Fórmula (202) usado en la
invención presente, el compuesto obtenido cuando se combinan Y y Z para formar un enlace de carbono-carbono es un compuesto conocido y se puede producir mediante, v.gr., el método descrito en la Solicitud de Patente Japonesa Número 53-84908. De manera más específica, como se muestra
mediante la Gráfica 6 en la Figura 6, el compuesto de sulfona de alilo de la Fórmula (111) se deja reaccionar con el compuesto de haluro de alilo de la Fórmula (112), en presencia de una base tal como n-butil-litio. El compuesto de sulfona de alilo de la Fórmula
(111) es un compuesto conocido como se ha manifestado anteriormente, y se puede obtener, v.gr., mediante bromación de un alcohol de poliprenilo correspondiente con un tribromuro de fósforo, seguido por reacción con un sulfinato tal como bencensulfinato de sodio o
toluensulfinato de sodio de conformidad con el método descrito en la publicación anteriormente mencionada, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, página 761 (1981). Manifestándose de manera específica, los compuestos de la Fórmula (111) en donde m es 0, 1, 2 y 3 se pueden obtener de prenol, geraniol, farnesol y geraniol de geranilo, respectivamente . El compuesto de haluro de alilo de la Fórmula (112) también se puede producir, como se ha descrito con anterioridad, protegiendo el grupo de hidroxilo de un poliprenol correspondiente, epoxidando luego selectivamente el enlace doble terminal, sometiendo el compuesto epoxídico resultante a reacción de transposición para convertir el mismo en un alcohol secundario, y halogenando el alcohol producido con un agente de halogenación tal como cloruro de tionilo o tribromuro de fósforo [véase la Solicitud de Patente Japonesa Número 53-84908 y la Publicación de Terao y otros, Synthesis, página 467 (1979)]. La vía para la síntesis se muestra mediante la Gráfica 12.
GRÁFICA 12
íntroducción del
En el compuesto representado por la Fórmula (202) , el compuesto en donde Y y Z son ambos átomos de hidrógeno también se puede obtener de la misma manera que anteriormente. Es decir, puede obtenerse permitiendo que el compuesto de sulfona de alilo de la Fórmula (111) reaccione con un compuesto de haluro de alilo de la Fórmula (112') que se deriva de un beta, gamma-dihidropoliprenol correspondiente (véase la Gráfica 13) . El compuesto de haluro de alilo de la Fórmula (112') se puede obtener también hidrogenando selectivamente el enlace doble en las posiciones beta y gamma del compuesto de haluro de alilo de la Fórmula (112) .
- -
*A- GRAFICA 13
(1 1 1) (112' )
(202)
La desulfonilación de conformidad con la presente invención se lleva a cabo tratando el compuesto representado por la Fórmula (202) (a continuación llamado simplemente un "subtrato"), con un metal alcalino y un compuesto aromático policíclico. 15 El metal alcalino usado en la presente invención puede incluir, v.gr., litio, sodio y potasio. El compuesto aromático policíclico usado en la presente invención puede incluir, v.gr., hidrocarburos aromáticos policíclicos tales como naftaleno, antraceno y bifenilo. Desde el punto de
vista de ventaja económica y facilidad de manejo, se prefiere usar sodio como el metal alcalino y naftaleno como el compuesto aromático policíclico. Cuando el metal alcalino y el compuesto aromático policíclico se usan, cada uno se puede añadir solo en el
sistema de reacción o puede añadirse después de que, v.gr., el metal de sodio se dispersa en naftaleno fundido seguido por solidificación para formar una complejo tal como un complejo de naftaleno de sodio. El metal alcalino de preferencia puede usarse en un peso equivalente molar de 4 a 20, y de mayor preferencia en un peso equivalente molar de 5 a 10, basado en el substrato. El compuesto aromático policíclico de preferencia puede usarse en un peso equivalente molar de 4 a 20, y de mayor preferencia en un peso equivalente molar de 5 a 10, basado en el compuesto de la Fórmula (6). La desulfonilación de conformidad con la presente invención de preferencia se lleva a cabo en presencia de un solvente. Como el solvente, pueden usarse de preferencia los solventes de tipo de éter tales como éter de dietilo, tetrahidrofurano, dimetoxietano y diglima. En particular se prefiere el tetrahidrofurano. El solvente puede usarse de preferencia en una cantidad de 2 a 50 veces en peso, y de mayor preferencia de 4 a 10 veces en peso, basado en el substrato. En la presente invención, puede añadirse al sistema de reacción una alquilamina inferior. Esto permite la mejora en el contenido del compuesto en donde todos los enlaces dobles en la molécula se colocan en la forma trans. Como la alquilamina inferior, por ejemplo puede usarse ?y*. — butilamina, dietilamina y diisopropilamina. En particular, se prefiere la dietilamina. La amina inferior de preferencia puede usarse en un peso equivalente molar de 1 a 10, y de mayor preferencia 5 en un peso equivalente molar de 2 a 4, basado en el substratro. La desulfonilación de conformidad con la presente invención, se puede llevar a cabo a una temperatura dentro de la escala usualmente de -50°C a 50°C, y de mayor 10 preferencia de -30°C a 0°C. Después de que se completa la reacción, el compuesto deseado se puede aislar de la mezcla de reacción mediante un método convencional. Por ejemplo, la mezcla de reacción se vacía en agua y se somete a destilación con un
solvente que incluye solventes de hidrocarburo alifático tales como n-hexano, solventes de hidrocarburo aromático tales como tolueno y solventes de éter tales como éter de diisopropilo, seguido por destilación del solvente del extracto obtenido. 20 En el caso cuando se obtiene el producto de reacción en el cual el grupo de hidroxilo se ha protegido mediante el grupo protector A, el grupo protector A del grupo de hidroxilo puede desprotegerse utilizando cualesquiera de los métodos conocidos, v.gr., mediante el
método descrito en la publicación "Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición, John iley & Sons (1991)", de manera que el producto puede conducirse hacia los poliprenoles que tienen un grupo de hidroxilo libre. En la desulfonilación de conformidad con la presente invención, cuando se usa un grupo de bencilo como el gurpo A protector del grupo de hidroxilo, el grupo A protector del grupo de hidroxilo puede desprotegerse simultáneamente al tiempo de la desulfonilación y por lo tanto los poliprenoles que tienen un grupo de hidroxilo libre se pueden obtener a través de una etapa. Los poliprenoles de la Fórmula (201) obtenidos mediante el proceso anteriormente citado, se pueden someter a un medio tal como destilación o cromatografía de columna de gel de sílice para quedar más altamente purificados.
EJEMPLOS
La presente invención se describirá a continuación en mayor detalle proporcionando Ejemplos.
Ejemplo Al de Referencia (i) Síntesis de bromuro de farnesilo: En un recipiente de reacción de capacidad de 1 litro reemplazado con argón, se cargaron 66.6 gramos (0.3 mol) de farnesol (completamente en forma trans) y se añadieron 300 mililitros de éter de isopropilo adicionalmente para disolver el farnesol. La solución resultante se enfrió a -20°C, y luego se añadieron 32.5 gramos (0.12 mol) de tribromuro de fósforo para llevar a cabo la reacción a temperatura de -20°C a -10°C durante 2 horas. La mezcla de reacción obtenida de esta manera se vació en 400 mililitros de una solución de carbonato de sodio acuosa al 5 por ciento y el líquido se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada seguido por destilación del solvente para obtener 77.0 gramos de bromuro de farnesilo (rendimiento: 90 por ciento) . Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se muestran a continuación. FD-masa: m+ = 285 (ii) Síntesis de sulfona de fenilo de farnesilo (m = 2) ; R±= grupo de fenilo en la Fórmula (5) ) : En un recipiente de reacción de capacidad de 2 litros reemplazado con argón, se cargaron 77.0 gramos (0.27 mol) del bromuro de farnesilo obtenido en lo que antecede y 59.4 gramos (0.297 mol) de dihidrato de bencensulfinato de sodio, y se añadieron además 250 mililitros de dimetilformamida para disolver los mismos a fin de llevar a cabo la reacción a temperatura de 20°C a 30°C. durante 3 horas . Luego, a la mezcla de reacción obtenida de esta manera se añadieron 500 mililitros de agua seguido por t^ extracción con tolueno. El extracto obtenido se lavó con salmuera saturada seguido por destilación del solvente para obtener 88.7 gramos de la sulfona de fenilo de farnesilo (rendimiento: 95 por ciento) . Los datos de las propiedades 5 físicas de este compuesto se muestran a continuación FD-masa: M+ = 346 -^-H-Resonancia Magnética Nuclear [300 MHz, CDCI3, delta (ppm)]: 1.30 (s, 3H, CH3) , 1.58 (s, 3H, CH3) , 1.59 (s, 3H, CH3), 1.67 (s, 3H, CH3), 1.92-2.12 (m, 8H) , 3.81 (d, J = 10 8.0 Hz, 2H) , 5.02-5.13 (m, 2H) , 5.14-5.24 (m, 1H) , 7.48- 7.90 (m, 5H) .
Ejemplo A2 de Referencia (i) Síntesis de bromuro de prenilo: 15 Se repitió el procedimiento de (i) en el Ejemplo
Al de referencia para obtener bromuro de prenilo, con la excepción de que el farnesol se reemplazó por prenol (0.3 mol) . Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se mostrarán a continuación. 20 FD-masa: M+ = 149 (ii) Síntesis de sulfona de fenilo de prenilo (m = 4; Rl= grupo de fenilo en la Fórmula (5) ) : Se repitió el procedimiento de (ii) en el Ejemplo
Al de referencia para obtener sulfona de fenilo de prenilo
(rendimiento: 87 por ciento), con la excepción de que el bromuro de farnesilo se reemplazó por una cantidad total de bromuro de prenilo obtenido en la reacción anteriormente citada. Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se mostrarán a continuación. FD-masa: M+ = 210
Ejemplo A3 de Referencia (i) Síntesis de bromuro de geranilo: Se repitió el procedimiento de (i) en el Ejemplo Al de Referencia para obtener bromuro de geranilo, con la excepción de que el farnesol se reemplazó por geraniol (0.3 mol) . Los datos de las propiedades físicas de estos compuestos se muestran a continuación. FD-masa: M+ = 217 (ii) Síntesis de sulfona de fenilo de geranilo (m = 3; Rl = grupo de fenilo en la Fórmula (5) ) : Se repitió el procedimiento de (ii) en el Ejemplo Al de Referencia para obtener sulfona de fenilo de geranilo (rendimiento: 85 por ciento), con la excepción de que el bromuro de farnesilo se reemplazó por bromuro de geranilo obtenido en la reacción anteriormente citada. Los datos de las propiedades físicas de estos compuestos se mostrarán a continuación. FD-masa: M+ = 278 - - Ejemplo A4 de Referencia (i) Síntesis de bromuro de geranilo de geranilo: Se repitió el procedimiento de (i) en el Ejemplo Al de Referencia para obtener bromuro de geranilo-geranilo, 5 con la excepción de que el farnesol se reemplazó por geraniol de geranilo (completamente en forma trans) (0.3 mol) . Los datos de las propiedades físicas de este compuesto de mostratrán a continuación. FD-masa: M+ = 353 10 (ii) Síntesis de sulfona de fenilo de geranilo- geranilo (m = 1; R1=grupo de fenilo en la Fórmula (5) ) : Se repitió el procedimiento de (ii) en el Ejemplo Al de Referencia para obtener sulfona de fenilo de 15 geranilo-geranilo (rendimiento: 82 por ciento), con la excepción de que el bromuro de farnesilo se reemplazó por bromuro de geranilo-geranilo obtenido en la reacción anteriormente citada. Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se muestran a continuación. 20 FD-masa: M+ = 414
Ejemplo Al (a) Síntesis de éter de bencilo de citronelilo (Y,Z = H) átomos; A = grupo de bencilo de la 25 Fórmula (71) ) :
En un recipiente de reacción reemplazado con argón, se añadieron sucesivamente a temperatura ambiente 156 gramos (1 mol) de citronelol, 139 gramos (1.1 moles) de cloruro de bencilo, 240 gramos de una solución de hidróxido de sodio acuoso al 50 por ciento (3 moles en términos de hidróxido de sodio) y 3.37 gramos (0.01 mol) de sulfato de tetra-n-butilamonio. La temperatura se elevó a 50°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se enfrió, seguido por adición de tolueno para llevar a cabo la extracción. La capa de tolueno se lavó con agua hasta que la capa acuosa se hizo neutral, y luego el tolueno se destiló. El residuo obtenido se sometió a destilación al vacío para obtener del mismo 216.2 gramos de éter de bencilo de citronelilo (rendimiento: 87.9 por ciento) . Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se mostrarán a continuación. FD-masa: M+ = 246 (b) Síntesis del compuesto epoxídico (Y, Z = átomos de H; A = grupo de bencilo en la Fórmula (72) ) : En un recipiente de reacción de capacidad de 2 litros, se cargaron 196.8 gramos (0.8 mol) del éter de bencilo de citronelilo obtenido en (a) anteriormente citado, 123.4 gramos (0.96 mol) de una solución de hidroperóxido de butilo terciario al 70 por ciento acuosa y 0.21 gramo de acetilacetonato de molibdenilo (0.1 por ciento en peso basado en éter de bencilo de citronenilo) , y se añadieron 650 mililitros de tolueno para disolverlos. La temperatura se elevó hasta 75°C a 80°C y la reacción se llevó a cabo a la misma temperatura durante 8 horas. Después de completarse la raeacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, seguido por la adición de 500 mililitros de una solución acuosa al 5 por ciento de sulfito de sodio para descomponer el exceso de hidroperóxido de butilo terciario, y luego el líquido se separó. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y luego el solvente se destiló. El residuo obtenido de sometió a destilación al vacío para obtener 171.9 gramos del compuesto epoxídico [Y,Z = átomos de H; A = grupo de bencilo en la Fórmula (72)] (rendimiento: 82.0 por ciento). Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se mostrarán a continuación. FD-masa: M+ = 262. (c) Síntesis del compuesto de alcohol de alilo (Y, Z = átomos de H; A = grupo de bencilo en la Fórmula (2) ) : En un recipiente de reacción de capacidad de 2 litros reemplazado con el argón se cargaron 157.2 gramos (0.6 mol) del compuesto epoxídico obtenido en (b) anteriormente citado y 42.9 gramos (0.21 mol) de isopropóxido de aluminio, y se añadieron 850 mililitros de tolueno para disolver los mismos. La temperatura de la solución obtenida se elevó a 100°C hasta 110°C y la 5 reacción se llevó a cabo a la misma temperatura durante 8 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, seguido por la adición de 300 mililitro de una solución acuosa al 10 por
ciento de ácido clorhídrico y luego el líquido se separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 5 por ciento de carbonato de sodio y con salmuera saturada en este orden, y luego el solvente se destiló. El residuo obtenido de sometió a destilación al vacío para obtener del
mismo 140.7 gramos del compuesto de alcohol de alilo [Y, Z =
- «_ átomos de H; A = grupo de bencilo en la Fórmula (2) ]
(rendimiento: 85.0 por ciento). Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se mostrarán a continuación. 20 FD-masa:M+ = 262 -"-H-Resonancia Magnética Nuclear [300 MHz, CDCI3, delta (ppm)]: 0.88 (dd, J = 1.0, 6.5 Hz, 3H, CH3) , 0.98-1.72 (m, 7H) , 1.68 (s, 3H, CH3), 2.22 (brs,lH, OH), 3.40-3.54 (m, 2H) , 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.46 (s, 2H) , 4.77-4.80 (m,
1H), 4.87-4.90 (brs, 1H) , 7.20-7.40 (m, 5H) .
(aa) Síntesis de éter de bencilo de geranilo: En un recipiente de reacción reemplazado con argón, se añadieron a temperatura ambiente sucesivamente 154 gramos (1 mol) de geraniol, 139 gramos (1.1 moles) de cloruro de bencilo, 240 gramos (3 moles en términos de hidróxido de sodio) de una solución acuosa al 50 por ciento de hidróxido de sodio y 3.37 gramos (0.01 mol) de sulfato de tetra-n-butilamonio. La temperatura se elevó a 50°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se enfrió, seguido por adición de 300 mililitros de tolueno para llevar a cabo la extracción. La capa de tolueno se lavó con agua hasta que la capa acuosa se convirtió en neutral y luego el tolueno se destiló. El residuo obtenido se sometió a destilación al vacío para obtener de mismo 217.2 gramos de éter de bencilo de geranilo [Y+Z = enlace de carbono-carbono; A = grupo de bencilo en la Fórmula (71)] (rendimiento: 89.0 por ciento). Los datos de las propiedades físicas de este compuesto de mostrarán a continuación. FD-masa: M+ = 244 (bb) Síntesis del compuesto epoxídico: En un recipiente de reacción de capacidad de 3 litros, se cargaron 195.2 gramos (0.80 mol) de éter de bencilo de geranilo obtenido en (aa) anteriormente citado, 1 litro de diclorometano y 1 litro de una solución acuosa al 1.0 M de hidrogenocarbonato de sodio, seguido por la adición poco a poco de 161.6 gramos (0.8 mol: pureza: 85 por ciento) de ácido m-cloroperbenzoico con agitación, y la mezcla se agitó adicionalmente durante 2 horas. La mezcla de reacción obtenida se dejó reposar y el líquido se separó para formar una capa orgánica. La capa orgánica obtenida se lavó con 300 mililitros se una solución acuosa de hidróxido de sodio de ÍM y con 300 mililitros de agua en este orden, y luego el diclorometano se destiló. El residuo obtenido se sometió a destilación al vacío para obtener 191.0 gramos del compuesto epoxídico [Y+Z = enlace de carbono-carbono; A = grupo de bencilo en la Fórmula (72)] (rendimiento: 91.8 por ciento) . Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se muestran a continuación. FD-masa: M+ = 260 (ce) Síntesis del compuesto (Y+Z = enlace de carbono-carbono; A = grupo de bencilo en la Fórmula (2) ) : En un recipiente de reacción de capacidad de 2 litros reemplazado con argón, se cargaron 156 gramos (0.60 mol) del compuesto epoxídico obtenido en (bb) anteriormente citado y 42.9 gramos (0.21 mol) de isopróxido de aluminio, se añadieron 850 mililitros de tolueno para disolver los mismos. La temperatura de la solución obtenida se elevó a de 100°C a 110°C y la reacción se llevó a cabo a la misma temperatura durante 3 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, seguido por la adición de 300 mililitros de una solución acuosa al 10 por ciento de ácido clorhídrido y luego el líquido se separó para formar una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato de sodio al 5 por ciento y con salmuera saturada en este orden, y luego el solvente se destiló. El residuo obtenido se sometió a destilación al vacío para obtener del mismo 134.1 gramos del compuesto (Y+Z = enlace de carbono-carbono; A = grupo de bencilo en la Fórmula (2)) (rendimiento: 86.0 por ciento) . Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se muestran a continuación. FD-masa: M+ = 260
Ejemplo A2
(a) Síntesis del compuesto de alcohol de alilo (Y,Z = átomos de H; m = 1; A = grupo de bencilo en la Fórmula (3) ) : En un recipiente de reacción de capacidad de 2 litros, se cargar n 131.0 gramos (0.5 mol) del compuesto de alcohol de alilo obtenido en (c) del Ejemplo Al, 78.0 gramos (0.6 mol) de 2-metil-3, 3-dimetoxi-l-buteno y 0.14 gramo de p-toluensulfonato de piridinio y se añadieron 450 mililitros de tolueno para disolver los mismos. La solución obtenida se calentó a temperatura de 90°C a 110°C, y la reacción se llevó a cabo durante 3 horas mientras que se destilaba fuera del sistema de reacción, el metanol producido. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, seguido por la adición de 20.4 gramos (0.1 mol) de isopropóxido de aluminio y 450 mililitros de isopropanol, y luego de nuevo se calentó a temperatura de 75°C a 90°C. en donde la reacción se llevó a cabo durante 5 horas mientras que se destilaba fuera del sistema de reacción la cetona producida. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, seguido por la adición de 300 mililitros de una solución acuosa de ácido clorhídrico al 5 por ciento y luego el líquido se separó. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución acuosa de carbonato de sodio al 5 por ciento y la salmuera saturada en este orden, y luego el solvente se destiló. El residuo obtenido se sometió a destilación al vacio para obtener del mismo 145.2 gramos del compuesto de alcohol de alilo (temperatura de ebullición: 130-132°C/0.045 torr;
rendimiento: 88.0 por ciento). Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se muestran a continuación FD-masa: M+ = 330 -?-H-Resonancia Magnética Nuclear [300 MHz, CDCI3, delta (ppm)]: 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH3) , 1.02-1.74 (m, 7H) , 1.59 (s, 3H, CH3), 1.69 (s, 3H, CH3) , 1.80-2.10 (m, 4H) , 2.36 (brs, 1H, OH), 3.40-3.50 (m, 2H) , 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 1H) , 4.46 (s, 2H) , 4.77-4.80 (m, 1H) , 4.90 (brs, 1H) , 5.14 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.20-7.35 (m, 5H) . (b) Síntesis del compuesto de alcohol de alilo (Y,Z = átomos de H; m = 2; A = grupo de bencilo en la Fórmula (3) ) : Se repitió el procedimiento de (a) anteriormente citado para obtener el compuesto de alcohol de alilo (Y,Z = átomos de H; m = 2; A = grupo de bencilo en la Fórmula (3) ) que se ha alargado a cinco átomos de carbono (temperatura de ebullición: de 145° a 147°C/0.015 torr; rendimiento: 87.0 por ciento), con la excepción de que el compuesto del alcohol de alilo [Y, Z = átomos de H; A - grupo de bencilo en la Fórmula (2) ] se reemplazó por el compuesto de alcohol de alilo [Y,Z = átomos de H; m = 1; A = grupo de bencilo en la Fórmula (3) ] obtenido en (a) anterior. Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se muestran a continuación.
FD-masa. M+ = 398 ^H-Resonancia Magnética Nuclerar [300 MHz, CDCI3, delta (ppm)]: 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH3) , 1.02-1.74 ( , 7H) , 1.59 (s, 6H, 2xCH3), 1.69 (s, 3H, CH3) , 1.80-2.10 (m, 8H) , 2.36 (brs. 1H, OH), 3.40-3.50 (m, 2H) , 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 1H) , 4.47 (s, 2H), 4.78-4.82 (m, 1H) , 4.90 (brs, 1H) , 5.06-5.17 (m, 2H) , 7.20-7.35 (m, 5H) . (c) Síntesis del compuesto de alcohol de alilo (Y,Z = átomos de H; m = 3; A = grupo de bencilo en la Fórmula (3) ) : Se repitió el procedimiento de (a) anterior para obtener el compuesto de alcohol de alilo (Y,Z = átomos de H; m = 3; A = grupo de bencilo en la Fórmula (3) ) que se ha_ alargado a cinco átomos de carbono (rendimiento: 83 por ciento) , con la excepción de que el compuesto de alcohol de alilo [Y,Z = átomos de H; A = grupo de bencilo en la Fórmula (2) ] se reemplazó con el compuesto de alcohol de alilo (Y, Z = átomos de H; m = 2; A = grupo de bencilo en la Fórmula (3) obtenida en (b) anteriormente citado. Los datos de la propiedades físicas de este compuesto se muestran a continuación. FD-masa: M+ = 466 (d) Síntesis del compuesto de alcohol de alilo (Y,Z = átomos de H; = 4; A = grupo de bencilo en la Fórmula (3) ) :
Se repitió el procedimiento de (a) anteriormente citado para obtener el compuesto de alcohol de alilo (Y,Z = átomos de H; m = 4, A = grupo de bencilo en la Fórmula (3) ) que se ha alargado a cinco átomos de carbono (rendimiento: 79 por ciento) con la excepción de que el compuesto de alcohol de alilo [Y,Z = átomos de H, A = grupo de bencilo en la Fórmula (2) ] se reemplazó con el compuesto de alcohol de alilo [Y, Z = átomos de H; m = 3; A = grupo de bencilo en la Fórmula (3)] obtenido en (c) anteriormente citado. Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se muestran a continuación. FD-masa: M+ = 534
Ejemplo A3
(a) Síntesis sel compuesto de haluro de alilo (Y,Z = átomos de H: m = 2; X = Cl; A = grupo de bencilo en la Fórmula (4)): En un recipiente de reacción de capacidad de 2 litros reemplazado con argón, se cargaron 119.4 gramos (0.3 mol) del compuesto de alcohol de alilo [Y,Z = átomos de H; m = 2; A = grupo de bencilo en la Fórmula (3) ] obtenido en
(b) en el Ejemplo A2 y 0.22 gramo (3 milimoles) de dimetilformamida, y se añadieron además 500 mililitros de éter de isopropilo para disolver los mismos. La solución resultante se enfrió a 0°C, y luego se añadieron a la misma temperatura 57.1 gramos (0.48 mol) de cloruro de tionilo. La reacción se llevó a cabo a temperatura de 0°C a 10°C durante 7 horas. Luego, la mezcla de reacción obtenida se vació en 1,000 mililitros de una solución acuosa al 10 por ciento de carbonato de sodio, y el líquido se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada seguido por destilación del solvente para obtener 100 gramos del compuesto de haluro de alilo [Y, Z = átomos de H; m = 2; X = Cl; A = grupo de bencilo en la Fórmula (4) ] (rendimiento: 80 por ciento) . Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se muestran a continuación. FD-masa: M+ = 416.5 •^H-Resonancia Magnética Nuclear [300 Mhz, CDCI3, delta (ppm)]: 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH3) , 1.06-1.80 (m, 5H) , 1.59 (s, 6H, 2XCH3), 1.71 (s, 3H, CH3) , 1.88-2.18 (m, 10H) , 3.42-3.58 (m, 2H) , 3.97 (s, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 5.11 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 5.48 (t, J = 6.7 Hz, 1H) , 7.20-7.34 (m, 5H) . (b) Síntesis del compuesto de haluro de alilo (Y,Z = átomos de H; m = 1; X = Cl; A = grupo de bencilo de la Fórmula (4) ) : Se repitió el procedimiento de (a) anteriormente citado para obtener el compuesto de haluro de alilo [Y, Z = átomos de H; m = 1; X = Cl; A = grupo de bencilo en la Fórmula (4)] (rendimiento: 82 por ciento), con la excepción de que el compuesto de alcohol de alilo [Y, Z = átomos de H; m = 2; A = grupo de bencilo en la Fórmula (3)] se reemplazó por el compuesto de alcohol de alilo [Y,Z = átomos de H; m = 1; A = grupo de bencilo en la Fórmula (3) ] obtenido en (a) del Ejemplo A2. Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se muestran a continuación. FD-masa: M+ = 348.5 (c) Síntesis del compuesto de haluro de alilo (Y,Z = átomos de H; m = 3; X = Cl; A = grupo de bencilo en la Fórmula (4)): Se repitió el procedimiento de (a) anteriormente citado para obtener el compuesto de haluro de alilo [Y, Z = átomos de H; m = 3; X = Cl; A = grupo de bencilo en la Fórmula (4)] (rendimiento: 78 por ciento), con la excepción de que el compuesto de alcohol de alilo [Y,Z = átomos de H; m = 2; A = grupo de bencilo en la Fórmula (3)] se reemplazó con el compuesto de alcohol de alilo [Y, Z = átomos de H; m = 3; A = grupo de bencilo en la Fórmula (3) ] obtenido en (c) del Ejemplo A2. Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se muestran a continuación. FD-masa: M+ = 484.5 (d) Síntesis del compuesto de haluro de alilo (Y,Z = átomos de H; m = 4; X = Cl; A = grupo de bencilo en la Fórmula (4) ) :
Se repitió el procedimiento de (a) anteriormente citado para obtener el compuesto de haluro de alilo [Y,Z = átomos de H; m = 4; X = Cl; A = grupo de bencilo en la
Fórmula (4)] (rendimiento: 75 por ciento), con la excepción de que el compuesto de alcohol de alilo [Y, Z = átomos de H; m = 2; = grupo de bencilo en la Fórmula (3) ] se reemplazó por el compuesto de alcohol de alilo [Y, Z = átomos de H; m
= 4; A = grupo de bencilo en la Fórmula (3) ] obtenido en
(d) del Ejemplo A2. Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se muestran a continuación. FD-masa: M+ = 552.5
Ejemplo A4
(a) Síntesis del condensado de la Fórmula- (6) (Y,Z = átomos de H; m = 2; A = grupo de bencilo) : En un recipiente de reacción de capacidad de 1 litro reemplazado con argón, se cargaron 83.3 gramos (0.2 mol) del compuesto de haluro de alilo de la Fórmula (4) (Y,Z = átomos de H; = 2; X = Cl) obtenido en (a) del Ejemplo A3 y 69.2 gramos (0.2 mol) de sulfona de fenilo de farnesilo de la Fórmula (5) (m = 2) obtenido en el Ejemplo Al de Referencia y se añadieron 300 mililitros de N-metilpirrolidona para disolver los mismos. La solución resultante se enfrió a 0°C, y subsecuentemente se añadieron 38.4 gramos (0.4 mol) de t-butóxido de sodio. La temperatura interna se elevó a temperatura ambiente, y la reacción se llevó a cabo adicionalmente a la misma temperatura durante 2 horas . La mezcla de reacción obtenida se vació en 1,000 mililitros de agua helada y se sometió a extracción con tolueno. El extracto obtenido se lavó con salmuera saturada, seguido por destilación del solvente para obtener 130.9 gramos del condensado de la Fórmula (6) (Y,Z = átomos de H; m = 2) (rendimiento: 90 por ciento) . Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se muestran a continuación. FD-masa: M+ = 726 •'-H-Resonancia Magnética Nuclear [300 MHz, CDCI3, delta (ppm)]: 0.88 (d, J = 6.5 Hz, CH3), 1.10-1.80 (m, 5H) , 1.15 (s, 3H, CH3), 1.52 (s, 3H, CH3) , 1.55 (s, 3H, CH3) , 1.58 (s, 3H, CH3), 1.59 (s, 6H, 2XCH3) , 1.67 (s, 3H, CH3) , 1.86-2.12 ( , 18H) , 2.29 (dd, J = 11.6, 12.8 Hz, 1H) , 2.88 (d, J = 13.1 Hz, 1H) , 3.43-3.55 (m, 2H) 3.88(ddd, J = 10.8, 10.8, 3.0 Hz, 1H) , 4.48 (s, 2H) , 4.91 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 5.00-5.18 (m, 5H) , 7.20-7.35 (m, 5H) , 7.42-7.62 (m, 3H) , 7.80-7.86 (m, 2H) . (b) Síntesis del condensado de la Fórmula- (6) (Y, Z = átomos de H; m = 1; A = grupo de bencilo) :
Se repitió el procedimiento de (a) anteriormente citado para obtener el condensado de la Fórmula (6) (Y,Z = átomos de H; m = 1) (rendimiento: 91 por ciento), con la excepción de que el compuestode haluro de alilo de la Fórmula (4) (Y, Z = átomos de H; m = 2; X = Cl) se reemplazó con el compuesto de haluro de alilo de la Fórmula (4) (Y,Z = átomos de H; = 1; X = Cl) obtenido en (b) del Ejemplo A3 y también la sulfona de fenilo de farnesilo de la Fórmula (5) (m = 2) se reemplazó por la sulfona de fenilo de geranilo-geranilo de la Fórmula (5) (m = 1) obtenido en el Ejemplo A4 de Referencia. Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se muestran a continuación. FD-masa: M+ = 726 (c) Síntesis del condensado de la Fórmula- (6) (Y,Z = átomos de H; m = 3; A = grupo de bencilo) : Se repitió el procedimiento de (a) anterior para obtener el condensado de la Fórmula (6) (Y,Z = átomos de H; m = 3) (rendimiento: 88 por ciento), con la excepción de que el compuesto de haluro de alilo de la Fórmula (4) (Y, Z = átomos de H; m = 2; X = Cl) se reemplazó con el compuesto de haluro de alilo de la Fórmula (4) (Y,Z = átomos de H; m = 3; X = Cl) obtenido en (c) del Ejemplo A3 y también la sulfona de fenilo de farnesilo de la Fórmula (5) (m = 2) se reemplazó por la sulfona de fenilo de geranilo de la Fórmula (5) (m = 3) obtenida en el Ejemplo A3 de Referencia. (d) Síntesis del condensado de la Fórmula- (6) (Y,Z = átomos de H; m = 4; A = grupo de bencilo) : 5 Se repitió el procedimiento de (a) anteriormente citado para obtener el condensado de la Fórmula (6) (Y,Z = átomos H; m = 4) (rendimiento: 88 por ciento), con la — excepción de que el compuesto de haluro de alilo de la Fórmula (4) (Y,Z = átomos de H; m = 2; X = Cl) se reemplazó 10 por el compuesto de haluro de alilo de la Fórmula (4) (Y,Z = átomos de H; m = 4; X = Cl) obtenido en (d) del Ejemplo A3 y también la sulfona de fenilo de farnesilo de la Fórmula (5) (m = 2) se reemplazó por la sulfona de fenilo de prenilo de la Fórmula (5) (m = 4) obtenida en el Ejemplo 15 A2 de Referencia. Los datos de las propiedades físicas de ^ este compuesto se muestran a continuacón. FD-masa: M+ = 726
Ejemplo A5 20 (a) Síntesis de DHP: Dentro de un recipiente de reacción de capacidad de 2 litros reemplazado con argón, se cargaron 72.7 gramos
(0.1 mol) del condensado de la Fórmula (6) (Y, Z = átomos de
H; m = 2; A = grupo de bencilo) obtenido en (a) del Ejemplo A4 y 14.6 gramos (0.2 mol) de dietilamina y se añadieron 600 mililitros de tetrahidrofurano para disolver los mismos, seguido por enfriamiento a temperatura de -30°C a -20°C. A la solución obtenida, 77.0 gramos (0.6 mol en términos de sodio) de un complejo de sodio-naftaleno (contenido de sodio: aproximadamente 18 por ciento en peso) se añadió a la misma temperatura, y la reacción se llevó a cabo a temperatura de -10°C a 0°C durante 2 horas. Luego, la mezcla de reacción obtenida se vació en 1,000 mililitros de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se sometió a extracción con n-hexano. El extracto obtenido se lavó con salmuera saturada, y luego el solvente se destiló. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice [solución de elución: acetato de n-hexano-etilo; n-hexano/acetato de etilo = 4:1 (relación en volumen)] para obtener 31.8 gramos de DHP (rendimiento: 64 por ciento). Los datos de las propiedades físicas de DHP obtenidos se muestran a continuación. FD-masa: M+ = 496 1-H-Resonancia Magnética Nuclear [300 MHz, CDCI3, delta (ppm)]: 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH3) , 1.10-1.70 (m, 5H) , 1.59 (s, 18H, 6XCH3), 1.67 (s, 3H, CH3) , 1.90-2.14 ( , 22H) , 3.57-3.72 (m, 2H) , 5.05-5.16 (m, 6H) (b) Síntesis de DHP:
Se repitió el procedimiento de (a) anteriormente citado para obtener DHP (rendimiento: 70 por ciento), con la excepción de que el condensado de la Fórmula (6) (Y,Z = átomos de H; m = 2; A = grupo de bencilo) se reemplazó por el condensado de la Fórmula (6) (Y,Z = átomos de H; m = 1; A = grupo de bencilo) obtenido en (b) del Ejemplo A4. Los datos de las propiedades físicas de este DHP eran iguales que aquellos obtenidos en (a) anteriormente citado. (c) Síntesis de DHP: Se repitió el procedimiento de (a) anteriormente citado para obtener DHP (rendimiento: 65 por ciento), con la excepción de que el condensado de la Fórmula (6) (Y, Z = átomos de H; m = 2; A = grupo de bencilo) se reemplazó con el condensado de la Fórmula (6) (Y, Z = átomos de H; m = 3; A = grupo de bencilo) obtenido en (c) del Ejemplo A4. Los datos de las propiedades físicas de este DHP eran iguales que aquellos obtenidos en (a) anteriormente citado. (d) Síntesis de DHP: Se repitió el procedimiento de (a) anteriormente citado para obtener DHP (rendimiento: 67 por ciento), con la excepción de que el condensado de la Fórmula (6) (Y,Z = átomos de H; m = 2; A = grupo de bencilo) se reemplazó con el condensado de la Fórmula (6) (Y, Z = átomos de H; m = 4; A = grupo de bencilo obtenido en (d) en el Ejemplo A4. Los datos de las propiedades físicas de este DHP eran iguales que aquellos obtenidos en (a) anteriormente citado.
Ejemplo A6
Se repitió el procedimiento de (a) en el Ejemplo A5 para llevar a cabo la reacción y el tratamiento para obtener 30.8 gramos de DHP (rendimiento: 62 por ciento), con la excepción de que el compuesto de la Fórmula (6) en donde A es un grupo de bencilo se reemplazó por el compuesto de la Fórmula (6) en donde A es un grupo de acetilo.
Ejemplo A7
Se repitió el procedimiento de (a) en el Ejemplo A5 para llevar a cabo la reacción con la excepción de que el compuesto de la Fórmula (6) en donde A es un grupo de bencilo se reemplazó por el compuesto de la Fórmula (6) en donde A es un grupo de tetrahidropiranilo. La mezcla de reacción obtenida se vació en 1,000 mililitros de una solución acuosa saturada de cloruro de* amonio, y se sometió a extracción con n-hexano. El extracto obtenido se lavó con salmuera saturada y luego el solvente se destiló. Al residuo obtenido se añadieron 500 mililitros de metanol y 1 gramo de ácido p-toluensulfónico, y la reacción se llevó a cabo durante 5 horas. Luego, la mezcla de reacción obtenida se vació en
100 mililitros de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se sometió a extracción con n-hexano. El extracto obtenido se lavó con salmuera saturada y luego el solvente se destiló. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice
[solución de elución: n-hexano y acetato de etilo; n-hexano/acetato de etilo = 4:1 (relación en volumen)] para obtener 33.7 gramos de DHP (rendimiento: 68 por ciento).
Ejemplo A8
Se repitió el procedimiento de (a) en el Ejemplo
A5 para llevar a cabo la reacción, con la excepción de que el compuesto de la Fórmula (6) en donde A es un grupo de bencilo se reemplazó por el compuesto de la Fórmula (6) en donde A es un grupo de t-butildimetilsililo. La mezcla de reacción obtenida se vació en 1,000 mililitros de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se sometió a extracción con n-hexano. El extracto obtenido se lavó con salmuera saturada, y luego el solvente se destiló. Al residuo obtenido se añadieron 500 mililitros de tetrahidrofurano y 100 mililitros de una solución de tetrahidrofurano (1 M) de fluoruro de tetrabutilamonio se añadieron, y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, la mezcla de reacción obtenida se vació en 1,000 mililitros de agua, y se sometió a extracción con n-hexano. El extracto obtenido se lavó con salmuera saturada y luego el solvente se destiló. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice
[solución de elución: n-hexano y acetato de etilo; n-hexano/acetato de etilo = 4:1 (relación en volumen)] para obtener 32.7 gramos de DHP (rendimiento: 66 por ciento).
Ejemplo Bl
Síntesis del compuesto de la Fórmula- (103) (Y+Z = enlace de carbono-carbono; n = 1; A = grupo de bencilo) :. En un recipiente de reacción de capacidad de 2 litros, se cargaron 130 gramos (0.5 mol) del compuesto de la Fórmula (2) (Y+Z = enlace de carbono-carbono; A = grupo de bencilo) obtenido en (ce) del Ejemplo Al, 78.0 gramos
(0.6 mol) de 2-metil-3, 3-dimetoxi-l-buteno y 0.14 gramo de p-toluensulfonato de piridinio, y se añadieron 450 mililitros de tolueno para disolver los mismos, la solución obtenida se calentó a temperatura de 90° a 110°C, y la reacción se llevó a cabo durante 3 horas mientras que se destilaba fuera del sistema de reacción, el metanol producido. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, seguido por la adición de 20.4 gramos (0.1 mol) de isopropóxido de aluminio y 450 mililitros de isopropanol, y luego se calentó de nuevo a temperatura de 75°C a 90°C en donde la reacción se llevó a cabo durante 5 horas mientras que se destilaba fuera del sistema de reacción la acetona producida. Después de que se completó, la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente seguido por la adición de 300 mililitros de una solución acuosa al 5 por ciento de ácido clorhídrico para efectuar la hidrólisis, y luego el líquido se separó para formar una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 5 por ciento de carbonato de sodio y con salmuera saturada en este orden, y luego el solvente se destiló para obtener 141.0 gramos del compuesto de la Fórmula (103) (Y+Z = enlace de carbono-carbono; n = 1; A = grupo de bencilo) (rendimiento: 86 por ciento) . Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se muestran a continuación. FD-masa: M+ = 328
Ejemplo B2 Síntesis del Compuesto de la Fórmula- (103) (Y+Z = enlace de carbono-carbono; n = 2; A = grupo de bencilo) : En un recipiente de reacción de capacidad de 2 litros, se cargaron 131 gramos (0.4 mol) del compuesto de la Fórmula (103) (Y+Z = enlace de carbono-carbono; n = 1; A
= grupo de bencilo) obtenido en el Ejemplo Bl, 62.4 gramos
(0.48 mol) de 2-metil-3, 3-dimetoxi-l-buteno y 0.14 gramo de p-toluensulfonato de piridinio y se añadieron 450 mililitros de tolueno para disolver los mismos. La solución obtenida se calentó a temperatura de 90°C a 110°C, y la reacción se llevó a cabo durante 3 horas mientras que se destilaba al exterior del sistema de reacción el metanol producido . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, seguido por adición de 16.3 gramos (0.08 mol) de isopropóxido de aluminio y 450 mililitros de isopropanol, y luego de nuevo se calentó a temperatura de 75°C a 90°C en donde se llevó a cabo la reacción durante 5 horas mientras que se destilaba fuera del sistema de reacción la acetona producida. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente seguido por la adición de 250 mililitros de una solución acuosa al 5 por ciento de ácido clorhídrico para efectuar la hidrólisis, y luego el líquido se separó para formar una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 5 por ciento de carbonato de sodio y con salmuera saturada en este orden, y luego el solvente se destiló para obtener 135 gramos del compuesto de la Fórmula (103) (Y+Z = enlace de carbono-carbono; n = 2; A = grupo de bencilo) (rendimiento: 85 por ciento) . Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se muestran a continuación. FD-masa: M+ = 396
Ejemplo B3
Síntesis del compuesto de al Fórmula. (103) (Y+Z = enlace de carbono-carbono; n = 3; A = grupo de bencilo) : Se repitió el procedimiento del Ejemplo Bl para obtener 112.8 gramos del compuesto de la Fórmula (103) (Y+Z = enlace de carbono-carbono; n = 3; A = grupo de bencilo) (rendimiento: 81 por ciento), con la excepción de que el compuesto de la Fórmula (2) [Y+Z = enlace de carbono-carbono; A = grupo de bencilo] se reemplazó por 111.8 gramos (0.3 mol) del compuesto de la Fórmula (103) (Y+Z = enlace de carbono-carbono; n = 2; A = grupo de bencilo) obtenido en el Ejemplo B2 que fué el que se usó. Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se muestran a continuación. FD-masa: M+ = 464.
Ejemplo B4
Síntesis del compuesto de la Fórmula- (103) (Y+Z = enlace de carbono-carbono; n = 4; A = grupo de bencilo) : Se repitió el procedimiento del Ejemplo Bl para obtener 129.3 gramos del compuesto de la Fórmula (103) (Y+Z
= enlace de carbono-carbono; 'n = 4; A = grupo de bencilo
(rendimiento: 81 por ciento), con la excepción de que el compuesto de la Fórmula (2) [Y+Z = enlace de carbono-carbono; A = grupo de bencilo] se reemplazó por 139.2 gramos (0.3 mol) del compuesto de la Fórmula (103) (Y+Z = enlace de carbono-carbono; n = 3; A = grupo de bencilo) obtenido en el Ejemplo B3 se usó. Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se muestran a continuación. FD-masa: M+ = 532
Ejemplo B5 Síntesis del Compuesto de la Fórmula- (103) (Y,Z = átomos de H; n = 1; A = grupo de bencilo) : Se repitió el procedimiento del Ejemplo Bl para obtener 145 gramos del compuesto de la Fórmula (103) (Y, Z = átomos de H; n = 1; A = grupo de bencilo) (rendimiento: 88 por ciento) , con la excepción de que el compuesto de la Fórmula (2) [Y+Z = enlace de carbono-carbono; A grupo de bencilo] se reemplazó con 131 gramos (0.5 mol) del compuesto de la Fórmula (2) (Y, Z = átomos de H; A = grupo de bencilo) obtenido en (c) del Ejemplo Al se usó. Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se muestran a continuación. FD-masa: M+ = 330 ÍH-Resonancia Magnética Nuclear [300 MHz, CDCI3, delta (ppm)]: 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH3) , 1.02-1.74 (m, 7H) , 1.59 (s, 3H, CH3), 1.69 (s, 3H, CH3) , 1.80-2.10 (m, 4H) , 2.36 (brs, 1H, OH), 3.40-3.50 (m, 2H) , 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 1H) , 4.46 (s, 2H), 4.77-4.80 ( , 1H) , 4.90 (brs, 1H) , 5.14 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.20-7.34 (m, 5H)
Ejemplo B6
Síntesis del compuesto de la Fórmula- (103) (Y,Z átomos de H; n = 2; A = grupo de bencilo) :
Se repitió el procedimiento del Ejemplo Bl para obtener 139 gramos del compuesto de la Fórmula (103) (Y, Z = átomos de H; n = 2; A = grupo de bencilo) (rendimiento: 87 por ciento) , con la excepción de que se usó el compuesto de la Fórmula (2) [Y+Z = enlace de carbono-carbono; A = grupo de bencilo] se reemplazó con 132 gramos (0.4 mol) del compuesto de la Fórmula (103) (Y, Z = átomos de H; n = 1; A = grupo de bencilo) obtenido en el Ejemplo B5. Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se muestran a continuación. FD-masa: M+ = 398 ÍH-Resonancia Magnética Nuclear [300 MHz, CDC13, delta (ppm)]: 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH3) , 1.02-1.74 (m, 7H) , 1.59 (s, 6H, 2XCH3), 1.69 (s, 3H, CH3) , 1.80-2.10 (m, 8H) , 2.36 (brs, OH), 3.40-3.50 (m, 2H) , 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 1H) , 4.47 (s, 2H) , 4.78-4.82 (m, 1H) , 4.90 (brs. 1H) , 5.06-5.17 (m, 2H) , 7.20-7.35 ( , 5H) .
Ejemplo B7
Síntesis del compuesto de la Fórmula- (103) (Y, Z = átomos de H; n = 3; A = grupo de bencilo) : Se repitió el procedimiento del Ejemplo Bl para obtener 117.4 gramos del compuesto de la Fórmula (103) (Y, Z = átomos de H; n = 3; A = grupo de bencilo) (rendimiento: 83 por ciento) , con la excepción de que se usó el compuesto de la Fórmula (2) [Y+Z = enlace de carbono-carbono; A = grupo de bencilo] que se reemplazó con 119.4 gramos (0.3 mol) del compuesto de la Fórmula (103) (Y,Z = átomos de H; n = 2; A = grupo de bencilo) obtenido en el Ejemplo B6. Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se muestran a continuación. FD-masa: M+ = 466.
Ejemplo B8
Síntesis del compuesto de la Fórmula- (103) (Y, Z = átomos de H; n = 4; A = grupo de bencilo) : Se repitió el procedimiento del Ejemplo Bl para obtener 126.6 gramos del compuesto de la Fórmula (103) (Y, Z = átomos H; n = 4; A = grupo de bencilo) (rendimiento: 79 por ciento) , con la excepción de que se usó compuesto de la Fórmula (2) [Y+Z = enlace de carbono-carbono; A = grupo de bencilo] que se reemplazó con 139.8 gramos (0.3 mol) del compuesto de la Fórmula (103) (Y, Z = átomos H; n = 3; A = grupo de bencilo) obtenido en el Ejemplo B7. Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se muestran a continuación. FD-masa: M+ = 534 f '- Ejemplo B9
Síntesis del compuesto de la Fórmula- (103) (Y+Z = enlace de carbono-carbono; n = 1; A = grupo de t- 5 butildimetilsililo) : Se repitió el procedimiento del Ejemplo Bl para obtener 133.6 gramos del compuesto de la Fórmula (103) (Y+Z = enlace de carbono-carbono; n = 1; A = grupo de t- butildimetilsililo) (rendimiento: 83 por ciento), con la 10 excepción de que se usó el compuesto de la Fórmula (2) [Y+Z = enlace de carbono-carbono: A = grupo de bencilo] que se reemplazó con 127 gramos (0.5 mol) del compuesto de la Fórmula (2) (Y+Z = enlace de carbono-carbono: A = grupo de t-butildimetilsililo) . Los datos de las propiedades físicas 15 de este compuesto se muestran a continuación. FD-masa: M+ = 352
Ejemplo BIO
Síntesis del compuesto de la Fórmula- (103) (Y+Z = enlace de carbono-carbono; n = 1; A = grupo de benzoilo) : Se repitió el procedimiento del Ejemplo Bl para obtener 123.8 gramos del compuesto de la Fórmula (103) (Y+Z
= enlace de carbono-carbono; n = 1; A = grupo de benzoilo) " r (rendimiento: 75 por ciento), con la excepción de que se usó el compuesto de la Fórmula (2) [Y+Z = enlace de carbono-carbono; A = grupo de bencilo] que se reemplazó con 131 gramos (0.5 mol) del compuesto de la Fórmula (2) (Y+Z = 5 enlace de carbono-carbono; A = grupo de benzoilo) . Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se muestran a continuación. FD-masa M+ = 342
Ejemplo BU
Síntesis del compuesto de la Fórmula- (103) (Y,Z = átomos de H; n = 1; A = grupo de t- butildimetilsililo) : 15 Se repitió del procedimiento de Ejemplo Bl para obtener 137.7 gramos del compuesto de la Fórmula (103) (Y, Z = átomos de H; n = 1; A - grupo de t-butildimetilsililo) (rendimiento: 85 por ciento), excepto que se usó el compuesto de la Fórmula (2) [Y+Z = enlace de carbono- 20 carbono; A = grupo de bencilo] que se reemplazó con 128 gramos (0.5 mol) del compuesto de la Fórmula (2) (Y, Z = átomos de H; A = grupo de t-butildimetilsililo) . Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se muestran a continuación. 25 FD-masa M+ = 354 Ejemplo B12
Síntesis del compuesto de la Fórmula- (103) (Y, Z = átomos de H; n = 1; A = grupo de benzoilo) : Se repitió el procedimiento del Ejemplo Bl para obtener 126.2 gramos del compuesto de la Fórmula (103) (Y, Z = átomos de H; n = 1; A = grupo de benzoilo) (rendimiento: 76 por ciento) , con la excepción de que se usó el compuesto de la Fórmula (2) [Y+Z = enlace de carbono-carbono; A = grupo de bencilo] que se reemplazó con 132 gramos (0.5 mol) del compuesto de la Fórmula (2) (Y, Z = átomos de H; A = grupo de benzoilo) . Los dtos de las propiedades físicas de este compuesto se muestran a continuación. FD-masa: M+ = 344
Ejemplo B13
Síntesis del compuesto de la Fórmula- (101) (Y, Z = átomos de H; X = Cl; n = 2; A = grupo de bencilo) : En un recipiente de reacción de capacidad de 2 litros reemplazado con argón, se cargaron 119.4 gramos (0.3 mol) del compuesto de la Fórmula (103) (Y,Z = átomos de H; n
= 2; A = grupo de benzoilo) obtenido en el Ejemplo B6 y 0,22 gramo (3 milimoles) de dimetilformamida y se añadieron 500 mililitros de éter de isopropilo para disolver los mismos. La solución resultante se enfrió a 0°C, y luego se añadieron a la misma temperatura 57.1 gramos (0.48 mol) de cloruro de tionilo. La reacción se llevó a cabo a temperatura de 0°C a 10°C durante 7 horas. La mezcla de reacción obtenida se vació en un litro de una solución acuosa al 10 por ciento de carbonato de sodio y el líquido se separó para formar una capa orgánica. La capa orgánica obtenida se lavó con salmuera saturada seguido por destilación del solvente para obtener 100 gramos del compuesto de la Fórmula (101) (Y,Z = átomos de H; X = Cl; n = 2; A = grupo de bencilo) (rendimiento: 80 por ciento) . Los datos de las propiedades físicas de este compuesto se muestran a continuación. FD-masa: M+ = 416.5
Ejemplos B14 a B20
Se repitió el procedimiento del Ejemplo B13 para obtener los compuestos correspondientes de la Fórmula
(101), con la excepción de que se usaron el compuesto de la
Fórmula (103) (Y, Z = átomos de H, n = 2; A = grupo de bencilo) que se reemplazó con 0.3 mol de los compuestos de la Fórmula (103) obtenidos en los Ejemplos B5, B7, B8 y los Ejemplos Bl a B4, respectivamente. El rendimiento y los datos de las propiedades físicas de estos se muestran en el Cuadro I. En el Cuadro 1, Bn representa un grupo de bencilo.
CUADRO 1
Ejemplo Cl de Referencia
Síntesis del compuesto de la Fórmula- (202) (Y+Z = enlace de carbono-carbono; p = 2; q = l; A = grupo de bencilo) : En un recipiente de reacción de capacidad de 1 litro reemplazado con argón, se cargaron 55.7 gramos (0.2 mol) del compuesto de haluro de alilo de la Fórmula (112)
(q = 1, X = Cl; A = grupo de bencilo) y 69.2 gramos (0.2 mol) del compuesto de sulfona de alilo (sulfona de fenilo de farnesilo) de la Fórmula (111) en donde de cargó P y se añadieron 300 mililitros de N-metilpirrolidona para disolver los mismos. La solución resultante se enfrió a
0°C y luego se añadieron 38.4 gramos (0.4 mol) de t-butirato de sodio. La temperatura interna se elevó a temperatura ambiente, y la reacción se llevó a cabo adicionalmente a la misma temperatura durante dos horas. La mezcla de reacción obtenida se vació en 1 litro de agua helada y se sometió a extracción con tolueno. El extracto obtenido se lavó con salmuera saturada seguido por destilación del solvente para obtener 101.1 gramos del compuesto de la Fórmula (202) (Y+Z = enlace de carbono a carbono; p = 2; q = 1; A = grupo de bencilo) (rendimiento: 86 por ciento) Los datos de las propiedades físicas del compuesto obtenido se muestran a continuación. FD-masa: M+ = 588
Ejemplo C2 de Referencia
Síntesis del compuest de la Fórmula- (202) (Y,Z = átomos de H; p = 2; q = 1; A = grupo de bencilo) : En un recipiente de reacción de capacidad de 1 litro reemplazado con argón, se cargaron 56.1 gramos (0.2 mol) del compuesto de haluro de alilo de la Fórmula (112')
(Y,Z = átomos de H; q = 1, X = Cl; A = grupo de bencilo) y
69.2 gramos (0.2 mol) del compuesto de sulfona de alilo
(sulfona de fenilo de farnesilo) de la Fórmula (111) en donde p es 2, y se añadieron 300 mililitros de N-metilpirrolidona para disolver los mismos. La solución resultante se enfrió a 0°C y luego se añadieron 38.4 gramos
(0.4 mol) de t-butóxido de sodio. La temperatura interna se elevó a temperatura ambiente, y la reacción se llevó a cabo» adicionalmente a la misma temperatura durante dos horas. La mezcla de reacción obtenida se vació en 1 litro de agua helada y se sometió a extracción con tolueno. El extracto obtenido se lavó con salmuera saturada, seguido por destilación del solvente para obtener 107.4 gramos del compuesto de la Fórmula (202) (Y,Z = átomos de H; p = 2; q = 1; A = grupo de bencilo) (rendimiento: 91 por ciento) . Las propiedades físicas del compuesto obtenido se muestran a continuación. FD-masa: M+ = 590
Ejemplo C3 a C5 de Referencia
Se repitió el procedimiento del Ejemplo Cl de Referencia para obtener los compuestos correspondientes de la Fórmula (202), con la excepción de que el compuesto de haluro de alilo de la Fórmula (112) (q = 1; x = Cl; A = grupo de bencilo) se reemplazó con los compuestos de haluro de alilo de la Fórmula (112) y se usaron respectivamente los compuestos de sulfona de alilo de la Fórmula (111) como se muestra en el Cuadro 2. Los compuestos de haluro de alilo de la Fórmula (112) y los compuestos de sulfona de alilo de la Fórmula (111) cada uno se usó en una cantidad de 0.2 mol. El rendimiento y los datos de las propiedades físicas (FD-masa) de estos se muestran juntos en el Cuadro
2. En el Cuadro 2, Bn represente un grupo de bencilo.
Ejemplos C6 a C8 de Referencia
Se repitió el procedimiento del Ejemplo C2 de Referencia para obtener los compuestos correspondientes de la Fórmula (202) con la excepción de que el compuesto de haluro de alilo de la Fórmula (112') (Y,Z = átomos H; q = 1; X = Cl; A = grupo de bencilo) se reemplazó por los compuestos de haluro de alilo de la Fórmula (112') y los compuestos de sulfona de .alilo de la Fórmula (111) como se muestra en el Cuadro 3, los cuales se usaron respectivamente. Los compuestos de haluro de alilo de la Fórmula (112') y los compuestos de sulfona de alilo de la Fórmula (111) cada no se usó en una cantidad de 0.2 mol. El rendimiento y los datos de las propiedades físicas (FD-masa) de estos se muestran juntos en el Cuadro 3. En el Cuadro 3, Bn representa un grupo de bencilo.
*y#» CUADRO 3
Ejemplo Cl
Síntesis del compuesto de la Fórmula- (201) (Y+Z = enlace de carbono-carbono; p = 2; q = 1; R2 = H) En un recipiente de reacción de capacidad de 2 litros reemplazado con argón, se cargaron 58.8 gramos (0.1 mol) del compuesto de la Fórmula (202) (Y+Z = enlace de carbono-carbono; p = 2; q = 1; A = grupo de bencilo) obtenidos en el Ejemplo Cl de Referencia y 14.6 gramos (0.2 mol) de dietilamina, y se añadieron 600 mililitros de tetrahidrofurano para disolver los mismos seguido por enfriamiento a -30°C a -20°C. A la mezcla de reacción obtenida, se añadieron a la misma temperatura 77 gramos (0.6 mol en términos de sodio) de un complejo de sodio-naftaleno (contenido de sodio: de aproximadamente 18 por ciento en peso) a la misma temperatura, y la mezcla de reacción se llevó a cabo además a temperatura de -10°C a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción obtenida se vació en 1 litro de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se sometió a extracción con n-hexano. El extracto obtenido se lavó con salmuera saturada, y luego el solvente se destiló. El residuo obtenido, se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice [solución de elución: n-hexano y acetato de etilo; n-hexano/acetato de etilo = 4:1 (relación en volumen)] para obtener 22.2 gramos de 3, 7, 11, 15, 19-pentametil-2, 6-10, 14, 18-eicosapentaen-l-ol (el compuesto de la Fórmula (201) ; Y+Z = enlace de carbono-carbono; p = 2; q = 1; R2 = H) (rendimiento: 62 por ciento) . Los datos de las propiedades físicas del DHP obtenidos se muestran a continuación. FD-masa: M+ = 358
Ejemplo C2
Síntesis del compuesto de la Fórmula- (201) (Y,Z = átomos de H; p = 2; q = 1; R2 = H) : En un recipiente del reacción de capacidad de 2 litros reemplazado con argón, se cargaron 59.0 gramos (0.1 mol) del compuesto de la Fórmula (202) (Y,Z = átomos de H; p = 2; q = 1; A = grupo de bencilo) obtenidos en el Ejemplo C2 de Referencia y 14.6 gramos (0.2 mol) de dietilamina; y se añadieron 600 mililitros de tetrahidrofurano para disolverlos seguido por enfriamiento a temperatura de -30°C a -20°C. A la mezcla de reacción obtenida, se añadieron a la misma temperatura, 77 gramos (0.6 mol en términos de sodio) de un complejo de sodio-naftaleno (contenido de sodio: de aproximadamente 18 por ciento en peso) y la reacción se llevó a cabo adicionalmente a temperatura de -10°C a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción obtenida se vació en 1 litro de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se sometió a extracción con n-hexano. El extracto obtenido se lavó con salmuera saturada y luego el solvente se destiló. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice [solución de elución: n-hexano y acetato de etilo; n-hexano/acetato de etilo = 4:1 (relación en volumen)] para obtener 24.8 gramos de 3, 7, 11, 15, 19-pentametil-2, 6-10, 14-eicosatetraen-l-ol (el compuesto de la Fórmula (1), Y,Z = átomos de H; P = 2; q = 1; R2 = H) (rendimiento: 69 por ciento) . Los datos de las propiedades físicas del DHP obtenidos se muestran a continuación. FD-masa: M+ = 360
Ejemplos C3 a C8
Se repitió el procedimiento del Ejemplo Cl para obtener los compuestos correspondientes de la Fórmula
(201), excepto que el compuesto de la Fórmula (202) (Y+Z = enlace de carbono-carbono; p = 2; q = l; A = grupo de bencilo) se reemplazó por 0.1 mol de los compuestos obtenidos en los Ejemplos C3 a C8 de referencia respectivamente, que se usaron como el compuesto de la Fórmula (202) . El rendimiento y los datos de las propiedades físicas de estos se muestran en el Cuadro 4. En el Cuadro 4, Bn representa un grupo de bencilo.
CUADRO 4
Ejemplo C9
Síntesis del compuesto de la Fórmula- (201) (Y,Z= átomos de H; p = 2; q = 1; R2 = H) : Se repitió el procedimiento del Ejemplo C2 para obtener 25.6 gramos de 3, 7, 11, 15, 19-pentametil-2, 6-10, 14-eicosatetraen-1-ol (el compuesto de la Fórmula (201); Y,Z = átomos de H: p = 2; q = 1; R2 = H) (rendimiento: 71 por ciento) , excepto que se usó el compuesto de la Fórmula (202) (Y,Z = átomos de H; p = 2; q = 1; A: grupo de bencilo) que se reemplazó con 55.4 gramos (0.1 mol) del compuesto de la Fórmula (202) (Y,Z = átomos de H; p = 2; q = 1; A: grupo de acetilo) .
Ejemplo CÍO
Síntesis del compuesto de la Fórmula- (201) (Y, Z= átomos de H; p = 2; q = 1; R2 = H) : En un recipiente de reacción de capacidad de 2 litros reemplazado con argón, se cargaron 50.8 gramos (0.1 mol) del compuesto de la Fórmula (202) (Y, Z = átomos de H; p = 2; q = 1; A = grupo de tetrahidropiranilo) y 14.6 gramos (0.2 mol) de dietilamina y se añadieron 600 mililitros de tetrahidrofurano para disolver los mismos, seguido por enfriamiento a temperatura de -30°C a -20°C. A la mezcla de reacción obtenida, se añadieron a la misma temperatura, 77 gramos (0.6 mol en términos de sodio) de un complejo de sodio-naftaleno (contenido de sodio: aproximadamente 18 por ciento en peso) y la reacción se llevó a cabo adicionalmente a temperatura de -10°C a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción obtenida se vació en 1 litro de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se sometió a extracción con n-hexano. El extracto obtenido se lavó con salmuera saturada, y luego el solvente se destiló. Al residuo obtenido se añadieron 500 mililitros de metanol y 1 gramo de ácido p-toluensulfónico y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción obtenida se vació en un litro de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se sometió a extracción con n-hexano. El extracto obtenido se lavó con salmuera saturada y luego el solvente se destiló. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice [solución de elución: n-hexano y acetato de etilo; n-hexano/acetato de etilo = 4:1 (relación en volumen)] para obtener 25.2 gramos de 3,7,11,15,19-pentametil-2, 6-10, 14-eicosatetraen-l-ol (el compuesto de la Fórmula (201); Y, Z = átomos de H; p = 2; q = 1; R2 = H) (rendimiento: 70 por ciento) .
Ejemplo Cll
Síntesis del compuesto de la Fórmula- (201) (Y,-Z = átomos de H; P = 2; q = 1; R2 = H) : En un recipiente de reacción de capacidad de 2 litros reemplazado con argón, se cargaron 62.6 gramos (0.1 mol) del compuesto de la Fórmula (202) (Y,Z = átomos de H; p = 2; q = 1; A = grupo de t-butildimetilsililo) y 14.6 gramos (0.2 mol) de dietilamina, y se añadieron 600 mililitros de tetrahidrofurano para disolver los mismos, seguido por enfriamiento a temperatura de -30°C a -20°C. A la mezcla de reacción obtenida, se añadieron a la misma temperatura, 77 gramos (0.6 mol en términos de sodio) de un complejo de sodio-naftaleno (contenido de sodio: aproximadamente 18 por ciento en peso), y la reacción se llevó a cabo adicionalmente a temperatura de -10°C a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción obtenida se vació en 1 litro de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se sometió a extracción con n-hexano. El extracto obtenido se lavó con salmuera saturada y luego el solvente se destiló. Al residuo obtenido, se añadieron 500 mililitros de tetrahidrofurao y 100 mililitros de la solución de tetrahidrofurano (1 M) de fluoruro de tetrabutilamonio, y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción obtenida se vació en un litro y se sometió a extracción con n-hexano. El extracto obtenido se lavó con salmuera saturada y luego el solvente se destiló. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice [solución de elución: n-hexano y acetato de etilo; n-hexano/acetato de etilo = 4:1 (relación en volumen)] para obtener 24.9 gramos de 3, 7, 11, 15, 19-pentametil-2, 6-10, 14-eicosatetraen-l-ol (el compuesto de la Fórmula (201); Y, Z = átomos de H; p = 2; q = 1; R2 = H) (rendimiento: 68 por ciento) .
Claims (9)
1. Un proceso para producir un poliprenol completamente de forma trans representado por la Fórmula (1) : en donde Y y Z cada uno representa un átomo de hidrógeno, o se combinan para formar un enlace de carbono-carbono; el proceso comprende los pasos de: (A) someter un compuesto representado por la Fórmula (2) : en donde Y y Z son como se define anteriormente, y A representa un grupo protector del grupo de hidroxilo; a m-veces de la reacción de alargamiento a cinco átomos de carbono que comprende hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (2) con 2-metil-3, 3-dimetoxi-l-buteno y reducir el grupo de carbonilo del compuesto resultante, a fin de obtener un compuesto reprerentado mediante la Fórmula (3) : en donde Y, Z y A son como se ha definido ante- riormente, y m repreeenta un entero de 1 a 4; (B) someter el compuesto representado por la Fórmula (3) , a halogenación para convertir el mismo compuesto representado por la Fórmula (4) : en donde Y, Z y A son como se ha definido en lo que antecede, y X representa un átomo de halógeno; (C) permitir si el compuesto representado por la
Fórmula (4) reaccione con un compuesto representado por la
Fórmula (5) : en donde m es como se define anteriormente, y R representa un grupo de alquilo o un grupo de arilo; a fin de obtener un compuesto representado por la Fórmula (6) : en donde Y, Z, A, m y R1 son como se define anteriormente; y (D) someter el compuesto representado por la Fórmula (6) a desulfonilación y desprotección para obtener el poliprenol completamente en forma trans representado por la Fórmula (1) . 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la Fórmula (2), el material de partida en el paso (A), se obtiene a través de los siguientes pasos (a) a (c) de: (a) introducir un grupo A protector al grupo de hidroxilo de un compuesto representado por la Fórmula (70) : en donde Y, Z cada uno representa un átomo de hidrógeno, o se combinn para formar un enlace de carbono-carbono; a fin de obtener un compuesto representado por la Fórmula (71) : en donde Y y Z son como se define anteriormente, y A representa un grupo protector -del grupo de hidroxilo; (b) someter el compuesto representado por la Fórmula (71) a epoxidación para obtener un compuesto representado por la Fórmula (72) : en donde A es como se define anteriormente; y (c) someter a reacción de transposición el grupo epoxídico del compuesto representado por la Fórmula (72) a un alcohol de alilo para convertir el compuesto en el compuesto representado por la Fórmula (2) . 3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde Y y Z cada uno representa un átomo de hidrógeno.
4. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde en el paso (A) el grupo de carbonilo se reduce usando un alcóxido de aluminio y un alcohol secundario.
5. Un proceso para producir un compuesto representado por la Fórmula (101) : en donde X representa un átomo de halógeno; Y y Z cada uno representa un átomo de hidrógeno o combinarse para formar un enlace de carbono-carbono; A representa un grupo protector del grupo de hidroxilo; y n representa un entero de 1 o más; el proceso comprende los pasos de: (A1 ) someter un compuesto representado por la Fórmula (2) en donde Y, Z y A son como se define anteriormente; - a n-veces de reacción de alargamiento a cinco átomos de carbono que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Formula (2) con 2-metil-3, 3-dimetoxi-l-buteno y reducir el grupo de carbonilo al compuesto resultante, a fin de obtener un compuesto representado por la Fórmula (103) : en donde Y, Z, A y n son como se define anteriormente; y (B') someter el compuesto representado por la Fórmula (103), a halogenación a fin de obtener el compuesto representado por la Fórmula (101) .
6. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, en donde Y y Z cada uno representa un átomo de hidrógeno.
7. El proceso de conformidad con la reivindicación 5 o 6, en donde el paso (A) el grupo de carbonilo se reduce usando un alcóxido de aluminio y un alcohol secundario.
8. Un proceso que comprende tratar un compuesto representado por la Fórmula (202) : en donde p y q cada uno representa un entero de 0 o 1 o más; Y y Z cada uno representa un átomo de hidrógeno, o se combinan para formar un enlace de carbono-carbono; R representa un grupo de alqui- lo o un grupo de arilo; y A representa un grupo protector del grupo de hidroxilo; con un metal alcalino y un compuesto aromático policíclico para producir un compuesto representado por la Fórmula (201) : en donde p, q, Y y Z son como se define en lo que antecede; y R2 representa un átomo de hidrógeno o el mismo grupo protector del grupo de hidroxilo que aquel representado por A.
9. El proceso de conformidad con la reivindicación 8 en donde Y y Z cada uno representa un átomo de hidrógeno .
Applications Claiming Priority (6)
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| JP7-308467 | 1995-10-31 | ||
| JP7308467A JPH09124525A (ja) | 1995-10-31 | 1995-10-31 | ３，７，１１，１５，１９，２３，２７−ヘプタメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６−オクタコサヘキサエン−１−オールの製造方法 |
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| JP7-334135 | 1995-11-29 |
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