MXPA06014235A - N-(2-bencil)-2-fenilbutamidas como moduladores del receptor de androgeno. - Google Patents

N-(2-bencil)-2-fenilbutamidas como moduladores del receptor de androgeno.

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MXPA06014235A
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trifluoro
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Jiabing Wang
Barbara Hanney
Yuntae Kim
Michael R Krout
Robert S Meissner
Helen J Mitchell
Jeffrey Musselman
James J Perkins
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Abstract

Los compuestos de formula estructural I son moduladores del receptor de androgeno (RA) de un modo selectivo de tejido; estos compuestos son utiles en la mejora del tono muscular debilitado y en el tratamiento de afecciones provocadas por deficiencia en androgeno o que se pueden aliviar por administracion de androgeno, incluyendo osteoporosis, osteopenia, osteoporosis inducida por glucocorticoides, enfermedad periodontal, fractura osea, dano oseo que sigue a cirugia reconstructiva del hueso, sarcopenia, fragilidad, piel envejecida, hipogonadismo masculino, sintomas posmenopausicos en mujeres, ateroesclerosis, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, obesidad, anemia aplasica y otros trastornos hematopoyeticos, artritis inflamatoria y reparacion de las articulaciones, consuncion por VIH, cancer de prostata, hiperplasia prostatica benigna (BPH), adiposidad abdominal, sindrome metabolico, diabetes de tipo II, caquexia cancerosa, enfermedad de Alzheimer, distrofias musculares, disminucion cognitiva, disfuncion sexual, apnea del sueno, depresion, insuficiencia ovaricas prematura y enfermedad autoinmune, solo o junto con otros agentes activos.

Description

?/-(2-BENCIL)-2-FENILBUTAMIDAS COMO MODULADORES DEL RECEPTOR DE ANDROGENO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de ?/-(2-bencil)-2-fenilbutanamida, su síntesis y su uso como moduladores del receptor de andrógeno. Más particularmente, los compuestos de la presente invención son moduladores del receptor de andrógeno selectivos de tejido (SARM, tissue-selective androgen receptor modulators) y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de afecciones provocadas por la deficiencia de andrógeno o que se pueden mejorar mediante la administración de andrógenos, como por ejemplo osteoporosis, enfermedad períodontal, fractura de huesos, fragilidad y sarcopenia. De forma adicional, los SARM de la presente invención se pueden usar para tratar trastornos mentales asociados con bajos niveles de testosterona, como por ejemplo depresión, disfunción sexual y deterioro cognitivo. SARM, siendo antagonistas en tejidos específicos, son también útiles en afecciones en los que el tono o actividad androgénicos elevados provocan síntomas, como por ejemplo hiperplasia benigna de próstata y apnea del sueño.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El receptor de andrógeno (RA) pertenece a la superfamilia de receptores nucleares de hormonas esteroideas/tiroideas, cuyos otros miembros incluyen el receptor de estrógeno, el receptor de progesterona, el receptor de glucocorticoides y el receptor de mineralocortícoides. El RA se expresa en numerosos tejidos del cuerpo y es el receptor a través del cual se median los efectos fisiológicos, así como los patofisiológicos, de los andrógenos, como por ejemplo testosterona (T) y dihidrotestosterona (DHT). Estructuralmente, el RA se compone de tres dominios funcionales: el dominio de unión a ligando (DUL), el dominio de unión a ADN y el dominio amino terminal. A un compuesto que se une al RA y que imita los efectos de un ligando endógeno de RA se hace referencia como un antagonista de RA, mientras que un compuesto que inhibe los efectos de un ligando endógeno de RA se le denomina antagonista de RA. La unión del ligando androgénico al RA induce un complejo ligando/receptor, que, después de la translocacíón al interior del núcleo de la célula, se une a secuencias reguladoras de ADN (a las que se hace referencia como elementos de respuesta a andrógenos) dentro de las regiones promotora o potencíadora de los genes diana presentes en el núcleo. Otras proteínas denominadas cofactores se reclutan después uniéndose al receptor, conduciendo a la transcripción de genes.
La terapia con andrógeno ha tenido que tratar una serie de trastornos masculinos como por ejemplo trastornos reproductivos e hipogonadismo masculino primario y secundario. Además, se han investigado una serie de agonistas de RA naturales y sintéticos para el tratamiento de trastornos musculoesqueléticos, como por ejemplo enfermedad ósea, trastornos hematopoyéticos, enfermedad neuromuscular, enfermedad reumatológica, enfermedad de consunción y para la terapia por reposición de hormonas (TRH), como por ejemplo la deficiencia de andrógenos en mujeres. Además, los antagonistas de RA, como por ejemplo la flutamida y la bicalutamida, se usan para tratar cáncer de próstata. Sería útil por lo tanto tener disponibles compuestos que puedan activar ("agonizar") la función del RA con selectividad de tejido, que produciría los efectos osteo- y mioanabólicos de los andrógenos sin las propiedades androgénicas negativas, como por ejemplo la virilización y la represión de las lipoproteínas de alta densidad del colesterol (HDL, high density lipoprotein). Los efectos beneficiosos de los andrógenos en el hueso en la osteoporosis menopáusica se documentaron en estudios recientes usando una administración combinada de testosterona y estrógenos [Hofbauer, et al., Eur. J. Edocrinol. 140: 271-286 (1999)]. En un estudio extensor doble ciego de dos años, se demostró que las combinaciones orales de estrógenos conjugados (CEE) y metiltestosterona eran efectivas a la hora de promover la acumulación de masa ósea en la espina dorsal y cadera, mientras que la terapia de estrógenos conjugados sola prevenía la pérdida ósea [J. Reprod. Med., 44: 1012-1020 (1999)]. De forma adicional, existe evidencia de que los sofocos disminuyen en mujeres tratadas con CEE y metiltestoterona; sin embargo, un 30% de las mujeres tratadas padecían aumentos significativos en acné y en vello facial, una complicación de todas las farmacoterapias con andrógenos actuales [Watts, et al., Obstet. Gynecol., 85: 529-537 (1995)]. Se encontró también que la adición de metiltestosterona a CEE disminuía los niveles de HDL, tal y como se ha visto en otros estudios. De esta forma, el potencial virilizante y los efectos sobre el perfil lipídico de las terapias con andrógenos actuales proporcionan un fundamento para desarrollar agonistas del receptor de andrógeno selectivos de tejido. Los andrógenos desempeñan un papel importante en el metabolismo óseo en los hombres [Anderson, et al., "Androgen supplementation in eugonadal men with osteoporosis - effects of six months of treatment on bone mineral density and cardiovascular risk factors," Bone, 18: 171-177 (1996)]. Incluso en hombres eugonádicos con osteoporosis, la respuesta terapéutica al tratamiento con testosterona revela que los andrógenos ejercen efectos osteoanabólicos importantes. La densidad mineral ósea lumbar media aumentó de 0.799 gm/cm2 a 0.839 gm/cm2 en 5 a 6 meses en respuesta a 250 mg de éster de testosterona administrado por vía intramuscular. Por lo tanto, se pueden usar SARM para tratar la osteoporosis en hombres.
La deficiencia en andrógenos se da en hombres en la etapa D del cáncer de próstata (metastático) que se someten a terapia por privación de andrógeno (TPA). La orquiectomía endocrina se logra por una actuación prolongada de agonistas de GnRH, mientras que el bloqueo del receptor de andrógeno se lleva a cabo con antagonistas de RA. En respuesta a la privación hormonal, estos hombres padecen sofocos, pérdida ósea significativa, debilidad y fatiga. En un estudio piloto de hombres en la etapa D del cáncer de próstata, la osteopenia (50% frente a un 38%) y la osteoporosis (38% frente a un 25%) fueron más comunes en hombres que habían sufrido TPA durante más de un año que en los pacientes que no se sometieron a TPA [Wei, et al., Urology, 54: 607-611 (1999)]. La densidad mineral ósea de la espina dorsal lumbar fue significativamente inferior en hombres que se habían sometido a TPA. De esta forma, los antagonistas del RA selectivos de tejido en la próstata que carecen de acción antagonista en el hueso y músculo pueden ser agentes útiles para el tratamiento del cáncer de próstata, solos o como adjuntos a la TPA tradicional [véase también A. Stoch, et al., J. Clin. Endocrin. Metab.. 86: 2787-2791 (2001 )]. Los antagonistas del RA selectivos de tejido pueden tratar también el síndrome policístíco de ovario en mujeres posmenopáusicas. Véase C.A. Eagleson, et al., "Polycystic ovarian syndrome: evidence that flutamide restores sensitivity of the gonadotropin-releasíng hormone pulse generator to inhibition by estradiol and progesterone," J. Clin. Endocrinol. Metab., 85: 4047-4052 (2000).
Los SARM pueden tratar también ciertos trastornos hematopoyéticos tal y como los andrógenos estimulan la hipertrofia renal y la producción de eritropoyetina (EPO). Antes de la introducción de la EPO humana recombinante, los andrógenos se empleaban para tratar anemia provocada por una insuficiencia renal crónica. Además, los andrógenos aumentan los niveles de EPO en suero en pacientes anémicos con anemia aplásica no grave y síndromes mielodisplásicos. El tratamiento para anemia requerirá una acción selectiva como la que la pueden proporcionar los SARM. Los SARM pueden tener también valor como un adjunto al tratamiento de la obesidad. Esta aproximación de disminuir la grasa corporal se apoya en las observaciones publicadas de que la administración de andrógenos redujo la grasa subcutánea y visceral en pacientes obesos [J.C. Lovejoy, et al., "Oral anabolic steroid treatment, but not parenteral androgen treatment, decreases abdominal fat in obese, older men," Int. J. Obesity, 19: 614-624 (1995)], [J.C. Lovejoy, et al., "Exogenous Androgens Influence Body Composition and Regional Body Fat Distribution in Obese Postmenopausal Women - A Clinical Research Center Study," J. Clin. Endocrinol. Metab., 81 : 2198-2203 (1996)]. Por lo tanto, los SARM desprovistos de efectos androgénícos no deseados pueden ser beneficiosos en el tratamiento de la obesidad. Los agonistas del receptor de andrógeno pueden tener también valor terapéutico frente al síndrome metabólico (síndrome de resistencia a la insulina, síndrome X), particularmente en hombres. Niveles bajos de testosterona total y libre y de globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG, sex hormone-binding globuline) en hombres se han asociado con la diabetes tipo 2, obesidad visceral, resistencia a la insulina (hiperinsulinemia, dislipidemia) y síndrome metabólico. D. Laaksonen, et al., Diabetes Care. 27 (5): 1036-1041(2004); véanse también D. Laaksonen, et al. Euro. J Endocrin. 149: 601-608 (2003); P. Márin, et al. Int. J. Obesitv. 16: 991-997 (1992), y P. Márin, et al. Obesitv Res., 1(4): 245-251 (1993). Los agonistas del receptor de andrógeno pueden tener también valor terapéutico frente a enfermedades neurodegenerativas como por ejemplo la enfermedad de Alzheímer (EA). J. Hammond, et al., "Testosterone-mediated neuroprotection through the androgen receptor in human primary neurons," J. Neurochem., 77: 1319-1326 (2001 ) recogió la capacidad de los andrógenos para inducir neuroprotección a través del receptor de andrógeno. Gouras et al. informó que la testosterona reduce la secreción de péptidos ß-amiloides de Alzheimer, y por lo tanto se puede usar en el tratamiento de EA r(Proc. Nat. Acad. Sci.. 97: 1202-1205 (2000)]. Se ha descrito también un mecanismo vía inhibición de la hiperfosforilación de proteínas implicadas en el avance de la EA [S. Papasozomenos, "Testosterone prevents the heat shock-induced over activation of glycogen synthase kinase-3ß but not of cyclín-dependent kinase 5 and c-Jun NH2-terminal kinase and concomitantly abolishes hyperphosphorylation of T: Implications for Alzheimer's disease," Proc. Nat. Acad. Sci.. 99: 1140-1145 (2002)].
Los agonistas del receptor de andrógeno pueden tener también un efecto beneficioso sobre el tono y la fuerza muscular. Recientes estudios han demostrado que "la reposición fisiológica de andrógenos en hombres sanos hipogonádicos se asocia con ganancias significativas de masa libre de grasa, desarrollo muscular y fuerza voluntaria máxima" [S. Bhasin, et al., J. Endocrin., 170: 27-38 (2001 )]. Los moduladores del receptor de andrógeno pueden ser útiles a la hora de tratar la libido disminuida en hombres y mujeres. La deficiencia de andrógeno en hombres se relaciona con una libido disminuida. S. Howell et al., Br. J. Cáncer, 82: 158-161. Los niveles bajos de andrógeno contribuyen a la disminución en el interés sexual en muchas mujeres durante sus últimos años reproductivos. S. Davis, J. Clin. Endocrinol. Metab., 84: 1886-1891 (1999). En un estudio, la testosterona circulante libre se correlacionaba de forma positiva con el deseo sexual. ídem. En otro estudio, se proporcionó una reposición de DHEA fisiológica (50 mg/día) a mujeres con insuficiencia renal primaria o secundaria. En comparación con las mujeres que tomaron placebo, las mujeres a las que se les administró DHEA mostraron un aumento en la frecuencia de pensamientos, interés y satisfacción sexuales. W. Arlt, et al., N Engl. J. Med. 341 :1013-1020 (1999), véase también K. Miller, J. Clin. Endocrinol. Metab.. 86: 2395-2401 (2001 ). De forma adicional, los moduladores del receptor de andrógeno pueden ser también útiles a la hora de tratar una alteración cognitiva. En un estudio reciente, se administró una dosis oral elevada de estrógeno sola o junto con una dosis oral elevada de metiltestosterona a mujeres posmenopáusicas durante un período de cuatro meses. Se administraron pruebas cognitivas antes y después del tratamiento hormonal de cuatro meses. La investigación encontró que las mujeres que recibieron una combinación de estrógeno (1 ,25 mg) y metiltestosterona (2,50 mg) mantuvieron un nivel constante en la modalidad de la tarea de construir memoria, pero las mujeres que recibieron estrógeno (1 ,25 mg) solo mostraron una modalidad disminuida. A. Wisniewski, Horm. Res. 58:150-155 (2002).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula estructural I: o una de sus sales o estereoísómeros farmacéuticamente aceptables, sus usos y composiciones farmacéuticas. Estos compuestos son eficaces como agonistas del receptor de andrógeno, y son particularmente eficaces como SARM. Por lo tanto, son útiles para el tratamiento de afecciones provocadas por deficiencia en andrógeno, o que puedan mejorar mediante la administración de andrógenos.
La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En esta invención, se han identificado compuestos que funcionan como SARM usando una serie de ensayos celulares in vitro que, mediante un perfil de ligandos, mediaron la activación de RA, como por ejemplo (i) interacción C-N, (ii) represión transcripcional y (iii) activación transcripcional. Los compuestos SARM en esta invención, que se identifican con los métodos enumerados anteriormente, muestran agonismo selectivo de tejido frente al RA in vivo, es decir, agonismo en hueso (estimulación de formación ósea en un modelo roedor de osteoporosis) y antagonismo en próstata (efectos mínimos sobre el crecimiento de la próstata en roedores castrados, y antagonismo de crecimiento de la próstata por agonistas del RA). Los compuestos de la presente invención identificados como SARM son útiles para tratar enfermedades o afecciones provocadas por la deficiencia en andrógenos que se pueden mejorar por administración de andrógenos. Tales compuestos son ideales para el tratamiento de osteoporosis en mujeres y hombres como una monoterapia, o junto con inhibidores de resorción ósea, como por ejemplo bisfosfonatos, estrógenos, SERM, inhibidores de la catepsina K, antagonistas del receptor integrina avß3, calcitonina e inhibidores de la bomba de protones. También se pueden usar con agentes que estimulen la formación ósea, como por ejemplo la hormona partirodiea o análogos de la misma. Los compuestos SARM de la presente invención se pueden emplear también para el tratamiento de la enfermedad de la próstata, como por ejemplo cáncer de próstata e hiperplasia prostática benigna (HPB). Además, los compuestos de esta invención muestran efectos mínimos sobre la piel (acné y crecimiento de vello facial) y pueden ser útiles para el tratamiento del hirsutismo. De forma adicional, los compuestos de esta invención pueden estimular el desarrollo muscular y pueden ser útiles para el tratamiento de la sarcopenia y la fragilidad. Se pueden emplear para reducir la grasa visceral en el tratamiento de la obesidad. Además, los compuestos de esta invención pueden mostrar agonismo androgénico en el sistema nervioso central y pueden ser útiles para tratar síntomas vasomotores (sofoco) y para aumentar la energía y libido. Se pueden usar en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en el tratamiento del cáncer de próstata, solos o como adjuntos a una terapia por agonistas/antagonistas de GnRH, por su capacidad para restaurar hueso o como una reposición para terapia antiandrogénica como consecuencia de su capacidad para antagonizar andrógeno en la próstata y minimizar la depleción ósea. Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar por su capacidad para restaurar hueso en el tratamiento de cáncer pancreático como un adjunto para el tratamiento con antiandrógeno, o como monoterapia por sus propiedades antiandrogénicas, ofreciendo la ventaja sobre los antiandrógenos tradicionales de ser repuesto de hueso. De forma adicional, los compuestos de esta invención pueden aumentar el número de células sanguíneas, como por ejemplo glóbulos rojos y plaquetas, y pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos hematopoyéticos, como por ejemplo la anemia aplásica. De esta forma, considerando su agonismo selectivo de tejido frente al receptor de andrógeno citado anteriormente, los compuestos de esta invención son ideales para la terapia por reposición hormonal en hombres hipogonádicos (deficientes en andrógenos). Esta invención está relacionada también con tratar de forma segura y específica un sujeto masculino con adiposidad abdominal, síndrome metabólico (también conocido como el "síndrome de resistencia a insulina" y "Síndrome X") y diabetes tipo II.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como moduladores del receptor de andrógeno, en particular, como moduladores del receptor de andrógeno selectivos (SARM). Los compuestos de la presente invención se describen por la fórmula estructural I: o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, en la que: X es -CH-, o -N-; n es 0, 1 , 2 ó 3; m es 0, 1 ó 2; R1, R4 y R5 se eligen cada uno de forma independiente de hidrógeno, halógeno, ciano, perfluoroalquilo de C?-6, perfluoroalcoxí de d-6, alquilo de C?-?o, alquenilo de C2.?o, alquinilo de C2-?0, alquiltío de C?-10, aril alquilo de Co-io, cicloalquíl C3-8 alquilo C0-?o, heterociclil C3-8 alquilo C2-?0, heterocicloalquil C3-8 alquilo C2-?0, (alquil Co-?o)?-2 amino alquilo Co-10, (aril alquil Co-?o)?-2 amino alquilo Co-io, (cícloalquil C3-8 alquil Co-?o)?-2 amino alquilo C0-?o, (heterociclil C3-8 alquil C0-?o)?-2 amino alquilo C0-?o> (heterocicloalquil C3-8 alquil Co-?o)?-2 amino alquilo Co-10, (alquil Co-?o)?-2 aminocarbonilamino alquilo C0-?o, (aril alquil Co-?o)?-2 aminocarbonilamino alquilo C0-?o> heterociclil C3-8 alquil C0-?o aminocarbonilamino alquilo C0-?o> heterocicloalquil C3-8 alquil C0-?o aminocarbonilamino alquilo C0-?o> cicloalquil C3-8 alquil Co-10 aminocarbonilamino alquilo C0-10, (alquil C0-?o)?-2 aminocarbonil alquilo Co-?o> (aril alquil Co-?o)?-2 aminocarbonil alquilo C0-?o, cicloalquil C3-8 alquil Co-10 aminocarbonil alquilo C0-?o, heterociclil C3-8 alquil C0-?o aminocarbonil alquilo C0-?o, heterocicloalquil C3-8 alquil C0-?o aminocarbonil alquilo C0-?o, alquil C0-?o carbonilamino alquilo C0-?o, cicloalquil C3-8 alquil Co-10 carbonilamino alquilo C0-?o, heterociclil C3-8 alquil C0-10 carbonilamino alquilo C0-10, heterocicloalquil C3-8 alquil Co-10 carbonilamino alquilo C0-?o, aril alquil C0.?0 carbonilamino alquilo C0-?o> alquiloxi C0-10 carbonilamino alquilo C0.10, cicloalquil C3-8 alquiloxi C0-?o carbonilamino alquilo C0.?o> heterociclil C3-8 alquiloxi C0-10 carbonilamino alquilo C0-?o> heterocicloalquil C3-8 alquiloxi C0-?o carbonilamino alquilo C0-?o, aril alquíloxi C0-?o carbonilamino alquilo C0-?o, alquiloxi C0-?o carboniloxi alquilo C0-?o, cicloalquil C3-8 alquiloxi C0-?o carboniloxi alquilo Co-?o> heterociclil C3-8 alquiloxi C0.?o carboniloxi alquilo Co-io, heterocicloalquil C3-8 alquiloxi C0-?o carboniloxi alquilo C0-?o. aril alquiloxi C0-?o carboniloxi alquilo Co-10, alcoxi CMO (carbonil)0-? alquilo C0-?o, alquil Co-10 carboxi alquilamino C0-?o> hidroxicarbonil alquilo de C0-?o, hidroxicarboníl alquenilo de C2-?0, hidroxicarbonil alquinilo de C2-?0, alcoxi de CM0, alquiloxi CMO alquilo C0-?o, ariloxi alquilo de Co-10, cicloalquiloxi C3-8 alquilo Co-10, heterociclil C3-8 alquiloxi C2-10 alquilo Co-10, heterocicloalquil C3-8 alquilox¡ C2-10 alquilo C0.?o> alquilcarboniloxi C?-?0 alquilo Co-10, (alquil C?_?o)?-2 aminosulfonil alquilo C0-?o> (aril alquil C?-?o)?-2 aminosulfonil alquilo C0-?o, cicloalquil C3-8 alquil C?-?0 aminosulfonil alquilo C0-10, heterociclil C3-8 alquil C?-?0 aminosulfonil alquilo C0-?o> heterocicloalquil C3-8 alquil Ci.io aminosulfonil alquilo Co-10-alquil Co-10 sulfonilamino alquilo C0-?o, cicloalquil C3-8 alquil C0-?o sulfonilamino alquilo C0-?o, heterociclil C3-8 alquil Co-io sulfonilamino alquilo Co-10, heterocicloalquil C3-8 alquil C0-?o sulfonilamino alquilo Co-10. aril alquil Co-10 sulfonilamino alquilo C0-?o, alquiloxi C^o (carbonil)0-? alquil C0-?o amino, heterociclil C3-8 alquiloxi C0-?o (carbonil)0.? alquilamino C0.?o, heterocicloalquil C3-8 alquiloxi C0-?o (carbonil)0-? alquilamino C0-10, cicloalquil C3-8 alquiloxi C0-?o (carbonil)o-? alquilamino Co-10, aril alquiloxi Co-10 (carbonil)0-? alquilamino C0-?o, (alquil C0-?o)?-2 aminocarboniloxi, (aril alquil C0-?o)?-2 aminocarboniloxi, (heterociclil C3.8 alquil C0-?o)?-2 aminocarboniloxi, (heterocicloalquil C3-8 alquil Co-?o)?-2 aminocarboniloxi, (cicloalquil C3-8 alquil C0-?o)?-2 aminocarboniloxi, hidroxialquilo de C0-10. y con la condición de que cuando X es -N- entonces R5 es diferente de un resto elegido de (alquil Co-?o)?-2 amino, alquiloxi C0-?o carbonilamino, cicloalquil C3-8 alquiloxi C0-?o carbonilamino, aril alquiloxí C0-10 carbonilamino, alquiloxi CM0 (carbonil)0-? alquilamino C0-?o> alquiloxi Co-10 (carbonil)0-? alquilamino Co-10, cicloalquil C3-8 alquiloxi Co-10 (carbonil)0-? alquilamino C0-?o y aril alquiloxi Co-10 (carbonil)0-? alquilamino Co-10; R2 y R3 se eligen cada uno de forma independiente de hidrógeno, halógeno, ciano, amino, hidroxíalquilo de Co-10, perfluoroalquilo de C?.6, perfluoroalcoxi de C?-6, alquilo de CM O, alquenilo de C2-?o, alquinilo de C2.?o, aril alquilo de C0-?o, cicloalquil C3-8 alquilo Co-?o> heterociclil C3,8 alquilo C2-10, heterocicloalquil C3-8 alquilo C2-?0, (alquil C0-?o)?-2 amino alquilo C0-?o> (aril alquil C0-?o)?-2 amino alquilo C0-?o, (cicloalquil C3-8 alquil Co-?o)?-2 amino alquilo C0-?o. (heterociclil C3-8 alquil Co-?o)?-2 amino alquilo Co-10, (heterocicloalquil C3-8 alquil C0-?o)?-2 amino alquilo C0-?o, (alquil Co-?o)?-2 aminocarboniloxi alquilo C0.10. (aril alquil C0.?o)?-2 ann¡nocarbon¡lox¡ alquilo C0-?o, (cicloalquil C3-8 alquil Co-?o)?-2 aminocarboníloxi alquilo Co-?o> (heterociclil C3-8 alquil Co-?o)?-2 aminocarboniloxi alquilo C0-?o. (heterocicloalquil C3-8 alquil C0-?o)?-2 aminocarboniloxi alquilo Co- 10, (alquil C0-?o)?-2 aminocarbonilamino alquilo C0-?o. (aril alquil C0-?o)?-2 aminocarbonilamino alquilo C0-?o, (cicloalquil C3-8 alquil C0-?o)?-2 aminocarboniloxi alquilo Co-io, (heterociclil C3-8 alquil Co-?o)?-2 aminocarboniloxi alquilo C0-?o, (heterocicloalquil C3-8 alquil Co-?o)?-2 aminocarboniloxi alquilo C0. 0, (alquil C0-?o)?-2 aminocarbonílamino alquilo C0-?o, (aril alquil Co-?o)?-2 aminocarbonilamino alquilo Co-10, (cicloalquil C3.8 alquil C0-?o)?-2 aminocarbonilamino alquilo C0-?o, (heterociclil C3-8 alquil Co-?o)?-2 aminocarbonilamino alquilo Co-io, (heterocicloalquil C3-8 alquil Co-?o)?-2 aminocarbonilamino alquilo '0-10, (alquil Co-?o)?-2 aminocarbonil alquilo C0-?o, (aril alquil Co-?o)?-2 aminocarbonil alquilo C0-10, cicloalquil C3-8 alquiloxi C0-?o aminocarbonil alquilo Co-io. heterociclil C3-8 alquiloxi C0-?o aminocarbonil alquilo C0-?o> heterocicloalquil C3-8 alquiloxi C0-?o aminocarbonil alquilo C0-?o. alquil C0-?o carbonilamino alquilo Co-10, cicloalquil C3-8 alquil C0-?o carbonilamino alquilo C0-?o, heterociclil C3-8 alquil C0-?o carbonilamíno alquilo C0-?o, heterocícloalquil C3-8 alquil C0-?o carbonilamíno alquilo C0-?o> aril alquil Co-io carbonilamino alquilo C0-?o, alquiloxi C0-?o carbonilamino alquilo C0-?o, cicloalquil C3-8 alquiloxi Co-10 carbonilamino alquilo C0-?o> heterociclil C3-8 alquiloxi C0-?o carbonilamino alquilo C0.?o, heterocicloalquil C3-8 alquiloxi C0-?o carbonilamino alquilo C0-10. aril alquiloxi C0-?o carbonilamíno alquilo C0-?o, alquiloxi Co-10 carboniloxi alquilo C0.?o, cicloalquil C3.8 alquiloxi C0-?o carboniloxi alquilo Co-10, heterociclil C3-8 alquiloxi Co-10 carboniloxi alquilo C0.?o, heterocicloalquil C3-8 alquiloxi C0.?o carboniloxi alquilo Co-io, aril alquiloxi Co-io carboniloxi alquilo C0-?o, alcoxi C1.10 (carbonil)o-? alquilo Co-10. alquilcarboxi Ci. o alquilamino C0-?o, alquiloxi C1.10 alquilo Co-10. ariloxi alquilo de Co-10, cicloalquiloxi C3-8 alquilo Co-10, heterocicliloxi C3-8 alquilo Co-10. heterociclil C3-8 alquiloxi C0-?o alquilo Co-10, alquilcarboniloxi CMO alquilo C0-?o> alquiloxi C1.10 (carbonil)0-? alquilamino C0-10, heterociclil C3-8 alquiloxi C0-10 (carbonil)0-? alquilamino Co-10. heterocicloalquil C3-8 alquiloxi C0-?o (carbonil)0-? alquilamino C0-?o, cicloalquil C3-8 alquilox¡ C0-?o (carbonil)0-? alquilamíno Co-10, aril alquiloxí Co-10 (carbonil)0-? alquilamino Co-10, en los que en R1, R2, R3, R4 y R5, dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente cada uno con uno o más grupos elegidos de hidroxi, alquilo de C1-6, alcoxi de C?-6, halógeno, CO2H, ciano, O(C=O)alquilo C?-C6, NO2, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, -O(0-i) perfluoroalquilo (CM0), alquilaminocarbonilamino de CMO, alquiloxicarbonilamino de C1.10, alquilcarbonilamino de C?-?0, alquilaminosulfonilamino de C1.10, alquilsulfonilamino de Ci.io, alquilsulfonilo de C^o, alquilaminosulfonilo de C?. 10, alquilaminocarbonilo de CM0 y NH2. En otra modalidad de la invención, los compuestos se describen por la fórmula estructural II: o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, en la que: A y B se eligen cada uno de forma independiente de -CH-, -N- y -O-; R6 y R7 se eligen cada uno de forma independiente de hidrógeno, halógeno, ciano, amino, hidroxialquilo de C0-9, perfluoroalquilo de C?-6, perfluoroalcoxi de Ci-ß, alquilo de C1.9, alquenilo de C2.9, alquinilo de C2.9, aril alquilo de C0-9, cicloalquil C3-8 alquilo C0-9, heterociclil C3-8 alquilo C2-9, heterocicloalquil C3-8 alquilo C2-g, (alquil Co-?o)?-2 amino alquilo C0-9, (aril alquil C0-?o)?-2 amino alquilo C0-9, (cicloalquil C3-8 alquil C0-?o)?-2 amino alquilo C0.9, (heterociclil C3-8 alquil C0-?o)?-2 amino alquilo C0-9, (heterocicloalquil C3.8 alquil C0-?o)?-2 amino alquilo C0-g, (alquil C0-?o)?-2 aminocarboniloxi alquilo C0-g, (aril alquil C0-?o)?-2 aminocarboniloxi alquilo C0-9, (cicloalquil C3-8 alquil C0-?o)?-2 aminocarboniloxi alquilo Co-g, (heterociclil C3.8 alquil C0-?o)?-2 aminocarboniloxi alquilo C0-9, (heterocicloalquil C3-8 alquil C0.?o)?-2 aminocarboníloxi alquilo Co-9, (alquil C0-?o)?-2 aminocarbonilamino alquilo C0-9, (aril alquil Co-?o)?-2 amínocarbonilamíno alquilo C0-g, (cicloalquil C3-8 alquil C0-?o)?-2 aminocarbonílamino alquilo Co-g, (heterociclil C3-8 alquil C0-?o)?-2 aminocarbonilamíno alquilo Co-g, (heterocicloalquil C3-8 alquil C0-?o)?-2 aminocarbonilamino alquilo Co-9, (alquil Co-?o)?-2 aminocarbonil alquilo C0-g, (aril alquil Co-?o)?-2 aminocarbonil alquilo Co-g, cicloalquil C3-8 alquil C0-?o aminocarboníl alquilo C0.g, heterociclil C3-8 alquil Co-10 aminocarbonil alquilo C0.g, heterocicloalquil C3-8 alquil C0-?o aminocarbonil alquilo C0-g, alquil Co-10 carbonilamino alquilo C0-9, cicloalquil C3-8 alquil C0-?o carbonilamino alquilo Co-g, heterociclil C3-8 alquil C0-?o carbonilamino alquilo C0-g, heterocicloalquil C3-8 alquil C0-?o carbonilamino alquilo C0-9, aril alquil C0-?o carbonilamino alquilo C0-g, alquiloxi C0-?o carbonilamino alquilo Co-g, cicloalquil C3-8 alquiloxi Co-10 carbonilamino alquilo C0-9, heterociclil C3-8 alquiloxi Co-10 carbonilamino alquilo C0-9, heterocicloalquil C3-8 alquiloxi Co-10 carbonilamino alquilo Co-g, aril alquiloxi C0-?o carbonilamino alquilo C0-g, alquiloxi C0-?o carboníloxi alquilo Co-g, cicloalquil C3-8 alquiloxi Co-10 carboniloxi alquilo C0-g, heterociclil C3-8 alquiloxi C0-?o carboniloxi alquilo Co-g, heterocicloalquil C3-8 alquiloxi Co-io carboniloxi alquilo Co-g, aril alquiloxí C0-?o carboniloxi alquilo Co-g, alcoxi C io (carbonil)0-? alquilo C0-g, alquiloxi C^o alquilo C0-9, ariloxi alquilo C0-9, cicloalquiloxi C3-8 alquilo C0-9, heterocicliloxí C3.8 alquilo C0-9, heterociclil C3-8 alquiloxi C0-?o alquilo C0-9, alquílcarboniloxi C^o alquilo C0.g, alquiloxi CMO (carbonil)o-? alquilamíno C0.g y alquilcarboniloxi C0-?o alquilo C0-g, en los que en R6 y R7, dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente cada uno con uno o más grupos elegidos de hídroxi, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, halógeno, CO2H, ciano, O(C=O)alquilo CrC6> NO2, trifluorometoxí, trifluoroetoxi, -O(0-i) perfluoroalquilo (Ci.io), alquil C?-?0 aminocarbonilamino, alquil C- O oxicarbonilamino, alquil Ci.io carbonilamino, alquil CMO aminosulfonilamino, alquil C?-10 sulfonilamino, alquil CMO sulfonilo, alquil C1.10 aminosulfonilo, alquil C?-?0 aminocarbonilo y NH2; y R8 se elige de hidrógeno hidroxi, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, halógeno, CO2H, ciano, O(C=O)alquilo CrC6, NO2, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, -O(0-i) perfluoroalquilo (CMO), alquilaminocarbonilamino de C?_?o, alquiloxicarbonilamino de CMO, alquilcarbonilamino de Ci.io, alquilaminosulfonilamino de CM0, alquilsulfonílamino de CMO, alquilsulfonilo de CMO, alquilamínosulfonilo de CMO, alquilaminocarbonilo de C?-?0 y NH2; Los siguientes son ejemplos ilustrativos pero no limitantes de la presente invención: (S)-?/-(2-fluoro-5-(trifluorometíl)benc¡l)-2-fenilbutanam¡da; ?/-(2-fluoro-5-metilbencil)-2-fenilbutanamida; (S)-?/-((2-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-2-fenilbutanamída; (S)-?/-(5-bromo-2-fluorobencil)-2-fenílbutanamida; /V-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-fenilbutanamida; ?/-(5-etil-2-fluorobencil)-2-fenilbutanamida; (S)-?/-(5-etil-2-fluorobencil)-2-fenilbutanamida; A/-(5-cíclopropil-2-fluorobencil)-2-fenilbutanamida; ?/-(2-fluoro-5-vinilbencil)-2-fenílbutanamida; ?/-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-(3-fluorofenil)butanamida; ?/-(5-etil-2-fluorobencil)-2-(4-clorofenil)butanamida; ?/-((2-fluoro-5-metilpiridin-3-íl)metil)-2-fenilbutanamida; (S)-?/-((2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil)-2-fenilbutanamida; (S)-A/-((5-etil-2-fluoropiridin-3-il)metil)-2-fenilbutanamida; ?/-(5-bromo-2-fluorobencil)-2-fenilbutanamida; ?/-(5-etíl-2-fluorobencil)-2-(3-clorofenil)butanamída; ?/-(5-etil-2-fluorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)butanamida; (S)-/V-((5-cíclopropil-2-fluoropiridin-3-il)metil)-2-fenilbutanamida; (2R o 2S)-?/-[(5-ciclopropil-2-fluoropiridin-3-il)metil]-2-(3,4-diclorofenil)butanamída; (2R o 2S)-?/-[(5-etil-2-fluoropiridin-3-il)metil]-2-(3,4-diclorofenil)butanamida; (2R o 2S)-?/-[(5-metil-2-fluoropir¡din-3-il)metil]-2-(3,4-diclorofenil)butanamida; (2R o 2S)-?/-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-(3-bromofenil)butanamida; (2R o 2S)-?/-(5-bromo-2-fluorobencil)-2-(3-bromofenil)butanamida; (2R o 2S)-?/-(5-(ciclopropil)-2-fluorobencil)-2-(3-bromofenil)butanamida; (2R o 2S)-?/-(5-cloro-2-fluorobencil)-2-(4-bromofenil)butanamida; (2R o 2S)-?/-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-(4-bromofenil)butanamida; (2R o 2S)-/V-(5-bromo-2-fluorobencil)-2-(4-bromofenil)butanamida; (2R o 2S)-?/-(5-(ciclopropil)-2-fluorobencil)-2-(4-bromofenil)butanamida; ?/-[5-(1 ,1-difluoroetil)-2-fluorobencil]-2-fenilbutanamida; (2R o 2S)-/V-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-hidrox¡-2-fenílbutanamida; (2R o 2S)-?/-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxibutanamída; (2R o 2S)-?/-((2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil)-2-hidroxi-2-fenilbutanamida; (2R o 2S)-2-ciclopropil-?/-((2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil)-2-hidroxi-2-fenilacetamida; (2R o 2S)-?/-((5-etil-2-fluoropir¡din-3-¡l)metil)-2-hidroxi-2-fenilbutanamida; (2f?)-3,3,3-trifluoro-?/-[(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil]-2-hídroxi- 2-fenilpropanamida; (2R o 2S)-3,3,4,4,4-pentafluoro-?/-[(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil]-2-hidroxi-2-fenilbutanamida; (2 )-3,3,3-trifluoro-?/-(2-fluoro-5-trifluorometílbencil)-2-hidrox¡-2-fenilpropanamida; (2 )-3,3,3-trifluoro-?/-(2-fluoro-5-etilbencil)-2-hidroxi-2-fenilpropanamida; (2 )-3,3,3-trifluoro-/V-(2-fluoro-5-bromobencil)-2-hídroxi-2-fenilpropanamida; (2 ?)-3,3,3-trifluoro-?-(2-fluoro-5-clorobencil)-2-hidroxi-2-fenilpropanamida; (2f?)-3,3,3-trifluoro-?/-(2-fluoro-5-trifluorometilbencil)-2-hidroxi-2-fenilpropanamída; (2R o 2S)-3,3,4,4,4-pentafluoro-?/-(2-fluoro-5-ciclopropilbencil)-2-hidroxi-2-fenilbutanamida; (2f? o 2S)-3,3,4,4,4-pentafluoro-?/-(2-fluoro-5-trifluorometilbencil)-2-hidroxi-2-fenilbutanamida; (2R)-3,3,3-trifluoro-?/-(2,3,5-trifluorobencil)-2-hidroxi-2-fenilpropanamida; (2R o 2S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-3,3,3-trífluoro-[2-fluoro-5-(tr¡fluorometil)bencil]-2-hidroxipropanamida; (2R o 2S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-3,3,3-trifluoro-[2-fluoro-5- (trífluorometil)bencil]-2-hidroxipropanamida; (2 )-3,3,3-trifluoro-?/-(2-fluoro-3-bromo-5-trifluorometilbencil)-2-hídroxi-2-fenilpropanamida; (2R)-3,3,3-trifluoro-/V-(2-fluoro-3-cyano-5-trifluorometílbencil)-2-hidroxi-2-fenilpropanamida; (2 )-3,3,3-trifluoro-? -(2-fluoro-4-cyano-5-etilbencil)-2-hidroxi-2-fenilpropanamida; y sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos, ejes quirales y planos quírales (tal y como se describe en: E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbón Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, páginas 1119-1190), y aparecen como racematos, mezclas racémicas y como díastereómeros individuales, con todos los posibles isómeros y mezclas de los mismos, incluyendo isómeros ópticos, incluyéndose en la presente invención. El término "alquilo" querrá decir alcanos con cadenas lineales o ramificadas de uno a diez átomos de carbono en total, o cualquier número dentro de este intervalo (es decir, metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, n-butilo, s-butilo, /-butilo, etcétera). El término "alquilo de Co" (como en "alquil C0.8 arilo") se referirá a la ausencia de un grupo alquilo. El término "alquenilo" querrá decir alquenos con cadenas lineales o ramificadas de dos a diez átomos de carbono en total, o cualquier número dentro de este intervalo. El término "alquinilo" se refiere a un radical de hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Puede haber presentes hasta tres triples enlaces carbono-carbono. Por lo tanto, "alquinil de C2-C6" quiere decir un radical alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butínilo, 3-metilbutinilo, etcétera. La parte lineal, ramificada cíclica del grupo alquinilo puede contener triples enlaces y se puede sustituir si se indica un grupo alquinilo sustituido. Tal y como se usa "cicloalquilo" en la presente memoria descriptiva trata de incluir grupos de hidrocarburos cíclicos no aromáticos que 22tengan el número especificado de átomos de carbono, los cuales se pueden o no unir o restringir estructuralmente. Ejemplos de cicloalquilos de ese tipo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, ciclooctilo, cícloheptilo, tetrahidro-naftaleno, metilenciciohexilo y similares. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, los ejemplos de "cicloalquilo deC3-C?o" pueden incluir, pero no se limitan a: "Alcoxi" representa un grupo alquilo cíclico o no cíclico de número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. "Alcoxi" abarca por lo tanto las definiciones anteriores de alquilo y cicloalquilo. "Perfluoroalquilo" representa cadenas de alquilo de hasta 10 átomos de carbono que tienen una sustitución exhaustiva de sus correspondientes hidrógenos con átomos de flúor. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, "arilo" trata de querer decir cualquier anillo carbonado monocíclico o bicíclico de hasta 7 átomos en cada anillo, en el que al menos un anillo es aromático. Ejemplos de elementos arílicos de ese tipo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, tetrahidro-naftilo, indanilo o bifenilo. En los casos en los que el sustituyente arílico es bicíclico y un anillo es no aromático, se entiende que el coplamiento es a través del anillo aromático. El término heteroarilo, tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, representa un anillo monocíclzico o bicíclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo, en el que al menos un anillo es aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos de O, N y S. Los grupos heteroarilo dentro del alcance de esta definición incluyen, pero no se limitan a: azabencimidazol, acridinilo, carbazolilo, cinnolinil bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotíazolilo, benzodihidrofuranilo, 1 ,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo, indolilo, quinolilo, quinoxalinilo, isoquinolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrahidroquinolinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, imidizopiridinilo, tetrazolilo e indanilo. Del mismo modo que con la definición posterior de heterociclo, se entiende también que "heteroarilo" incluye el derivado N-óxido de cualquier heteroarilo que contiene nitrógeno. En los casos en los que el sustítuyente heteroarílico es bicíclico y un anillo es no aromático o no contiene heteroátomos, se entiende que la unión es a través del anillo aromático o a través del anillo que contiene el heteroátomo respectivamente. Cada vez que el término "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus prefijos aparezca en un nombre de un sustituyente (por ejemplo aril alquilo de Co-8), se interpretará como que incluye esas limitaciones dadas anteriormente para "alquilo" y "arilo". Los números de átomos de carbono designados (por ejemplo, Co-8) se referirán de forma independiente al número de átomos de carbono en un resto alquílico o cíclico o a la parte alquílica de un sustituyente de mayor tamaño en el que alquilo aparece como su prefijo.
Tal y como aprecian los expertos en la técnica, "halo" o "halógeno", tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, trata de incluir cloro, fluoro, bromo y yodo. Tal y como se usa el término "heterociclo" o "heterociclilo" en esta memoria descriptiva trata de querer decir un sistema de anillo aromático o no aromático de 5 a 14 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por O, N y S, e incluye grupos bicíclicos. Por lo tanto, "heterociclilo" incluye los heteroarilos mencionados anteriormente, así como análogos de tipo dihidro y tetrahidro de los mismos. Ejemplos adicionales de "heterociclilo" incluyen, pero no se limitan a los siguientes: azabencimidazol, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzothiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, nafthpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolína, isoxazolína, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinílo, piridazinilo, piridinilo, pirímidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolílo, quinoxalinílo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tetrazolopiridílo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienílo, triazolilo, azetidínilo, aziridinilo, 1 ,4-díoxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinílo, tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, díhidrofuranilo, dihidroimidazolilo, díhidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolílo, dihídrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolílo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, metilendioxibenzoílo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo y N-óxidos de los mismos. La unión de un sustituyente de tipo heterociclilo puede darse a través de un átomo de carbono o a través de un heteroátomo. Los términos "arilalquilo" y "alquilarilo" incluyen una parte alquílica, en la que alquilo es tal y como se ha definido anteriormente, e incluyen una parte arílica, en la que arilo es tal y como se ha definido anteriormente. Ejemplos de arilalquilo incluyen, pero no se limitan a bencilo, feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo y naftiletilo. Ejemplos de alquilarilo incluyen, pero no se limitan a tolueno, etilbenceno, propilbenceno, metilpiridina, etilpiridina, propilpiridina y butilpiridina. El término "oxi" quiere decir un átomo de oxígeno (O). El término "tio" quiere decir un átomo de azufre (S). El término "oxo" quiere decir "=O". El término "carbonilo" quiere decir "C=O". El término "sustituido" considerará incluir múltiples grados de sustitución por un sustituyente conocido. Cuando se describen o se reivindican múltiples porciones sustituyentes, el compuesto sustituido se puede sustituir de forma independiente por uno o más de las porciones sutituyentes descritas o reivindicadas, singular o pluralmente. Independientemente sustituido quiere decir que los (dos o más) sustituyentes pueden ser el mismo o diferentes.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R5, R6, etcétera) se da más de una vez en cualquier sustítuyente o en la fórmula I, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición cada vez que aparece otras veces. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables también son permisibles solamente si tales combinaciones dan lugar a compuestos estables. Según la nomenclatura estándar usada a lo largo de esta descripción, la parte terminal de la cadena lateral designada se describe en primer lugar, seguida del grupo funcional adyacente hacia el punto de unión. Por ejemplo, un sustituyente alquil C?-5 carbonilamíno alquilo d-ß es equivalente a O -alquilo C(.6-HN " X"""^ alquilo C1.5 A la hora de elegir los compuestos de la presente invención, un experto en la técnica reconocerá que los numerosos sustituyentes, es decir R , R2, R3, R4, R5 y similares, se deben elegir conforme a los principios bien conocidos de conectividad de estructuras químicas. Las líneas trazadas dentro de los sistemas de anillo de los sustituyentes, indican que el enlace indicado puede dirigirse a cualquiera de los átomos sustituibles del anillo. Si el sistema de anillo es policíclico, se trata de que el enlace se dirija a cualquiera de los átomos de carbono adecuados en el anillo proximal solamente.
Se entiende que un experto en la técnica puede seleccionar los sustituyentes y patrones de sustitución en los compuestos de la presente invención para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que se puedan sintetizar fácilmente por técnicas conocidas en la técnica, así como aquellos procedimientos establecidos posteriormente, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Sí un sustituyente se sustituye él mismo con más de un grupo, se entiende que estos múltiples grupos pueden estar en el mismo carbono o en carbonos diferentes, mientras resulte una estructura estable. La frase "opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes" se debería tomar como que es equivalente a "opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente", y en tales casos, una modalidad tendrá de cero a ningún sustituyente. En una modalidad, X es -CH. En otra modalidad, X es -N. En una modalidad de la invención, R1, R4 y R5 se eligen cada uno de forma independiente de hidrógeno, halógeno, cíano, perfluoroalquilo de C1-6, alquilo de Ci.io, alquenilo de C2-?o> aril alquilo de C0-?o, cicloalquil C3-8 alquilo Co-10, heterociclil C3.8 alquilo C2-?o> heterocicloalquil C3-8 alquilo C2-10. alquil Co-10 amino alquilo C0-?o, cicloalquíl C3-8 alquil C0-?o amino alquilo Co-10, aril alquil C0-?o amino alquilo C0-?o, heterociclil C3-8 alquil C0-10 amino alquilo Co. 10, heterocicloalquil C3-8 alquil C0-?o amino alquilo Co-10, alquil C0-?o aminocarbonil alquilo Co-io, cicloalquil C3-8 alquil Co-io aminocarbonil alquilo Co-10, heterocíclil C3-8 alquil C0-?o aminocarbonil alquilo Co-10, heterocicloalquíl C3-8 alquil Co-10 aminocarboníl alquilo Co-10, aril alquil C0-?o aminocarboníl alquilo C0- ?o, alquil C0-?o carbonilamino alquilo C0-10, cicloalquil C3-8 alquil C0-?o carbonilamino alquilo C0-?o, heterocíclíl C3-8 alquil C0-?o carbonilamino alquilo Co-10, heterocicloalquil C3-8 alquil C0-?o carbonilamino alquilo C0-?o, aril alquil C0. 10 carbonilamino alquilo C0-?o, alquil Co-10 carboxí alquilo C0-?o, hídroxicarbonil alquilo de CMO, hidroxicarbonil alquenílo de C2-?0, alcoxi de C1.10, alquiloxi C0- 10 alquilo C0-?o, ariloxi alquilo de C0-?o, cicloalquiloxi C3-8 alquilo C0-?o, heterociclil C3.8 alquiloxi C2-?0 alquilo Co-10, heterocicloalquil C3-8 alquiloxi C2.10 alquilo Co-io, alquil C1-10 carboniloxi alquilo Co-10. alquil Co-10 aminosulfonil alquilo C0-?o, alquil C0-?o sulfonilamíno alquilo Co-10, aril alquil C0.?o sulfonilamino alquilo C0-?o, alquiloxi C?-10 (carbonil)0-? alquilamino Co-10. heterociclil C3-8 alquiloxi C0-10 (carbonil)0-? alquilamino C0-?o, heterocicloalquil C3.8 alquiloxi C0.?o (carbonil)o-? alquil Co-10 amino, cicloalquil C3-8 alquiloxi C0-?o (carbonil)0-? alquil C0-?o amino, aril alquiloxi CMO (carbonil)o-? alquil Co-10 amino e hidroxialquilo de C0-?o; en los que en R1, R4 y R5, dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente cada uno con uno o más grupos elegidos de hidroxí, alquilo de alcoxi de C?-6, halógeno, CO2H, cíano, O(C=O)alquilo C?-C6, NO2, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, -O(0-i) perfluoroalquilo de (C?-?o), alquilaminocarbonilamino de C^o, alquiloxícarbonilamino de C1.10, alquilcarbonilamíno de CMO, alquilaminosulfonilamino de CMO, alquilsulfonilamino de C?.10l alquilsulfonilo de CM0, alquilaminosulfonílo de C?. 10, alquilaminocarbonilo de C?-?0 y NH2.
En otra modalidad de la invención, R1, R4 y R5 se eligen cada uno de forma independiente de perfluoroalcoxi de C?-6, alquinilo de C2-?o, alquitío de CMO, (alquil C0-?o)2 amino alquilo C0-?o, (aril alquil C0-?o)2 amino alquilo C0.?o, (cicloalquíl C3-8 alquil C0-?o)2 amíno alquilo C0-?o, (heterociclíl C3.8 alquil C0-?o)2 amino alquilo Co-10, (heterocicloalquil C3-8 alquil Co-?o)2 amino alquilo C0-?o, (alquil C0-?o)2 aminocarbonilamino alquilo C0.?o, (aril alquil C0-?o)2 aminocarbonilamino alquilo C0-10, alquil C0-?o aminocarbonilamino alquilo C0-10, cicloalquil C3-8 alquil C0-?o aminocarbonilamino alquilo C0-?o, heterociclil C3-8 alquil Co-10 aminocarbonilamíno alquilo C0-?o, heterocicloalquil C3-8 alquil C0-?o aminocarbonilamino alquilo C0.?o, (alquil C0-?o)2 aminocarbonil alquilo C0-?o, (aril alquil C0-?o)?-2 aminocarbonil alquilo Co-10, alquiloxi C0-?o carbonilamino alquilo C0-?o, cicloalquil C3-8 alquiloxi Co-io carbonilamíno alquilo Co-10, heterociclil C3-8 alquiloxi C0-?o carbonilamíno alquilo C0-?o, heterocicloalquil C3-8 alquiloxi C0-?o carbonilamino alquilo Co-10, aril alquiloxi Co-io carbonilamino alquilo C0-?o, alquiloxi C0-?o carboniloxi alquilo C0.?o, cicloalquil C3-8 alquiloxí C0-?o carboniloxi alquilo C0-?o, heterociclil C3-8 alquiloxi C0-?o carboniloxi alquilo C0-?o, heterocicloalquil C3-8 alquiloxi Co-10 carboniloxí alquilo C0-?o, aril alquíloxi C0-?o carboniloxi alquilo C0-?o, alcoxi CMO (carbonil)0-? alquilo C0-?o, (alquil C?-?o)2 aminosulfonil alquilo C0-?o, (aril alquil C?- 0)?-2 aminosulfonil alquilo Co-10, cicloalquil C3-8 alquil C0-?o aminosulfonil alquilo C0-?o, heterociclil C3-8 alquil C0-?o aminosulfonil alquilo Co-10, heterocicloalquil C3-8 alquil C0-?o aminosulfonil alquilo C0-?o, aril alquil C?-?0 aminosulfonil alquilo C0-?o, cicloalquil C3-8 alquil C0. 10 sulfonilamino alquilo C0-?o, heterociclil C3-8 alquil C0-?o sulfonilamino alquilo Co-?o, heterocicloalquil C3-8 alquil C0-?o sulfonilamino alquilo C0-?o, (alquil C0.?o)2 aminocarboniloxi, (aril alquil C0-?o)?-2 aminocarboniloxi, (heterociclil C3-8 alquil C0-?o)?-2 aminocarboniloxi, (heterocicloalquil C3.8 alquil C0-?o)?-2 aminocarboniloxi y (cícloalquil C3-8 alquil C0-?o)?-2 aminocarboniloxi, en los que en R1, R4 y R5, dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente cada uno con uno o más grupos elegidos de hidroxi, alquilo de C?-6, alcoxi de d-ß, halógeno, CO2H, ciano, O(C=O)alquílo CrC6, NO2, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, -O(0.i) perfluoroalquilo de (CMO), alquilaminocarbonilamino de d-10, alquiloxicarbonilamino de CMO, alquilcarbonilamino de C?.10, alquilaminosulfonilamino de CMO, alquilsulfonilamino de CMO, alquilsulfonilo de C1-10, alquilamínosulfonilo de CMO, alquilaminocarbonilo de Ci.io y NH2. En una modalidad de la invención, R2 y R3 se eligen cada uno de forma independiente de hidrógeno, halógeno, amino, hidroxialquilo de C0- ?o, perfluoroalquilo de C?-6, perfluoroalcoxi de C?-6, alquilo de CMO, alquenilo de C2-?o, aril alquilo de Co-io, heterociclil C3-8 alquilo Co-io, (alquil Co-?o)?-2 amino alquilo C0-?o, (aril alquil Co-?o)?-2 amino alquilo Co-io, (heterociclil C3-8 alquil C0. 10)1-2 amino alquilo C0-?o, (alquil C0-?o)?-2 aminocarboniloxi alquilo C0.?o, (aril alquil Co-?o)?-2 aminocarboniloxí alquilo C0-?o, (alquil C0-?o)?-2 aminocarbonílamino alquilo Co-io, (aril alquil Co-?o)?-2 aminocarbonilamino alquilo C0-?o, (heterociclil C3-8 alquil C0-?o)?-2 aminocarboniloxi alquilo C0-?o, (alquil C0-?o)?-2 aminocarbonil alquilo C0-?o, (aril alquil C0-?o)?-2 aminocarbonil alquilo C0.?o, heterociclil C3-8 alquil C0-?o aminocarbonil alquilo C0-?o, (heterociclil C3-8 alquil C0-?o)?-2 aminocarbonílamino alquilo C0-?o, aril alquil C0-?o carbonilamino alquilo C0.?o, alquil Co-10 carboxi alquil C0-?o amino, alquíloxi C1. 10 alquilo C0-10, ariloxi, heterociclil C3-8 alquiloxi C0-?o, alquil C0-?o carboniloxi, aril alquiloxi C0-?o (carbonil)0.? alquilamino C0-10, (alquil C0-?o)2 aminocarboniloxi, (aril alquil C0-?o)2 aminocarboniloxi, en los que en R2 y R3, dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente cada uno con uno o más grupos elegidos de hidroxi, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, halógeno, CO2H, ciano, O(C=O)alquilo CrC6, NO2, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, -O(o-i) perfluoroalquilo de (C?-?0), alquilaminocarbonilamino de C?-?o> alquiloxicarbonilamino de CMO, alquilcarbonilamino de C1.10, alquilaminosulfonilamino de d-10, alquilsulfonilamino de C1-10. alquilsulfonilo de C1-10, alquilaminosulfonilo de C1. 10, alquilaminocarbonilo de CMO y NH2. En una modalidad, R2 y R3 se eligen cada uno de forma independiente de ciano, alquinilo de C2-10, cicloalquil C3-8 alquilo Co-10, heterocícloalquil C3-8 alquilo Co-10, (cicloalquíl C3-8 alquil C0-?o)?-2 amino alquilo Co-10. (heterocicloalquil C3-8 alquil C0-?o)?-2 amino alquilo C0-?o, (cicloalquil C3-8 alquil Co-?o)?-2 aminocarboniloxi alquilo C0-?o, (heterocicloalquil C3-8 alquil C0- ?o)?-2 aminocarboniloxi alquilo Co-10. (cicloalquil C3-8 alquil Co-?o)?-2 aminocarbonílamino alquilo C0-?o, (heterocícloalquil C3-8 alquil Co-?o)?-2 aminocarbonilamíno alquilo Co-io, cicloalquil C3-8 alquil Co-10 aminocarbonil alquilo C0.?o, heterocicloalquil C3-8 alquil C0-?o aminocarbonil alquilo C0-?o, alquil Co-10 carbonilamino alquilo C0-?o, cícloalquil C3-8 alquil C0-10 carbonilamino alquilo Co-10. heterociclil C3-8 alquil C0-?o carbonilamino alquilo C0-?o, heterocícloalquil C3.8 alquil Co-10 carbonilamino alquilo C0-?o, alquiloxi C0-?o carbonilamino alquilo C0-?o, cicloalquil C3.8 alquiloxi C0-?o carbonilamino alquilo C0-?o, heterociclil C3.8 alquiloxi Co-10 carbonilamíno alquilo C0-?o, heterocicloalquil C3-8 alquiloxi C0-?o carbonilamino alquilo C0.?o, aril alquiloxi C0. 10 carbonilamino alquilo C0.?o, alquiloxi C0-?o carboniloxi alquilo Co-10, cicloalquil C3-8 alquiloxi C0-?o carboniloxi alquilo Co-io, heterociclil C3-8 alquiloxi C0-?o carboniloxi alquilo C0-?o, heterocicloalquil C3-8 alquiloxi C0.10 carboniloxi alquilo C0-10, aril alquiloxi Co-10 carboniloxi alquilo C0-10, alcoxi C?.?0 (carbonil)o-? alquilo Co-10, cicloalquiloxi C3.8, heterocicliloxi de C3.8, alquiloxi CMO (carbonil)0-? alquil C0-10 amino, heterociclil C3.8 alquiloxi C0-?o (carbonil)0-? alquil Co-10 amino, heterocicloalquil C3-8 alquiloxi C0-?o (carbonil)0-? alquil C0-?o amino, cicloalquil C3-8 alquiloxi C0-?o (carbonil)0-? alquil C0-?o amino, (heterociclil C3-8 alquil Co-?o)?-2 aminocarboniloxi, (heterocicloalquil C3-8 alquil C0-?o)?-2 aminocarboniloxi, y (cicloalquil C3-8 alquil Co-?o)?-2 aminocarboniloxi; arilcaroníloxi alquilo Co-10, heterocicloalquil C3-8 carboniloxi alquilo C0-?o, cicloaquil C3-8 carboniloxi alquilo Co-10, y heterociclilcarboniloxi C3-8 alquilo C0-?o, y en donde en R2 y R3, dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo se sustituyen opcíonalmente cada uno con uno o más grupos elegidos de hidroxi, alquilo de d-6, alcoxi C?-6, halógeno, CO2H, ciano, O(C=O)alquílo d-C6, NO2, trifluorometoxí, trifluoroetoxi, -O(o-i) perfluoroalquilo (Ci.io), alquilaminocarbonilamino de C1.10, alquiloxícarbonilamino de CMO, alquilcarbonilamino de CMO, alquilaminosulfonilamino de CMO, alquilsulfonilamino de C O, alquilsulfonilo de CMO, alquilaminosulfonilo de CO¬ TO, alquilaminocarbonilo de Co-10 y NH2. En una modalidad de los compuestos de fórmula estructural II, R6 y R7 se eligen cada uno de forma independiente de hidrógeno, halógeno, ciano, amino, hidroxialquilo de C0.g, perfluoroalquilo de C?-6, perfluoroalcoxi d. 6, alquilo de Ci. , aril alquilo de Co-g, cicloalquil C3-8 alquilo C0.g, heterociclil C3-8 alquilo Co-g, (alquil C0-?o)?-2 amino alquilo Co-g, (aril alquil Co-?o)?-2 amino alquilo Co-g, (heterociclil C3-8 alquil C0-?o)?-2 amino alquilo C0.g, (alquil C0-?o)?-2 amínocarboniloxí alquilo C0-g, (aril alquil C0.?o)?-2 aminocarboniloxi alquilo C0-g, (alquil C0-?o)?-2 aminocarbonilamino alquilo C0-g, (aril alquil C0-?o)?-2 aminocarbonilamino alquilo C0-g, alquil C0-?o carbonilamino alquilo C0-9, aril alquil Co-io carbonilamino alquilo Co-g, alquiloxi Co-io carbonilamino alquilo C0-g, heterociclil C3-8 alquiloxi C0-?o carbonilamino alquilo C0-9, aril alquiloxi C0-?o carbonilamino alquilo Co-g, alquiloxi C0-?o carboniloxi alquilo C0-9, heterociclil C3- 8 alquiloxi C0-?o carboniloxi alquilo C0-g y alquil CMO carboniloxi alquilo C0-g, en los que en R6 y R7, dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente cada uno con uno o más grupos elegidos de hidroxi, alquilo de C?.6, alcoxi d-6, halógeno, CO2H, ciano, O(C=O)alquilo C?-C6, NO2, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, -O(0-i) perfluoroalquilo (CM0), alquilaminocarbonilamíno CMO, alquiloxicarbonilamino C O, alquilcarbonilamino CMO, alquilaminosulfonilamino CMO, alquilsulfonilamino C O, alquilsulfonilo de d-?o> alquilaminosulfonílo de C1-10, alquilaminocarbonilo de CMO y NH2.
En otra modalidad, R6 y R7 se eligen cada uno de forma independiente de hidrógeno, alquenilo de C2-g, heterocicloalquil C3-8 alquilo C0. 9, (cicloalquil C3-8 alquil C0-?o)?-2 amino alquilo C0.g, (heterocicloalquil C3.8 alquil C0-?o)?-2 amino alquilo C0-g, (cicloalquil C3-8 alquil C0-?o)?-2 aminocarboniloxi alquilo Co-g, (heterociclil C3-8 alquil Co-?o)?-2 aminocarboniloxi alquilo C0.g, (heterocícloalquil C3-8 alquil Co-?o)?-2 aminocarboniloxi alquilo C0.g, (cicloalquil C3-8 alquil C0-?o)?-2 aminocarbonilamino alquilo C0-g, (heterociclil C3-8 alquil Co-10)1-2 aminocarbonílamino alquilo C0-g, (heterocicloalquil C3.8 alquil Co-?o)?-2 aminocarbonílamino alquilo Co-g, (alquil C0-?o)?-2 aminocarbonil alquilo C0-g, (aril alquil Co-?o)?-2 aminocarbonil alquilo C0-9, cicloalquil C3-8 alquil C0.?o aminocarbonil alquilo C0-9, heterociclil C3-8 alquil Co-10 aminocarbonil alquilo Co-g, heterocicloalquil C3-8 alquil C0.?o aminocarbonil alquilo C0-9, cicloalquil C3-8 alquil C0-?o carbonilamino alquilo C0-9, heterociclíl C3-8 alquil Co-io carbonilamino alquilo Co-g, heterocicloalquil C3-8 alquil Co-10 carbonilamino alquilo C0.g, cicloalquil C3-8 alquiloxí C0.10 carbonilamino alquilo C0-9, heterocicloalquil C3-8 alquiloxi Co-io carbonilamino alquilo C0-g, cicloalquil C3-8 alquiloxi C0-?o carboniloxi alquilo C0-g, heterociclil C3-8 alquiloxi Co-io carboniloxí alquilo C0.g, heterocicloalquil C3.8 alquiloxi C0-?o carboniloxi alquilo Co-g, aril alquiloxi Co-io carboniloxi alquilo C0-g, alcoxi CMO (carbonil)o-? alquilo Co-g, alquiloxi CM O alquilo Co-g, ariloxi alquilo de Co-g, cicloalquiloxi C3-8 alquilo C0-g, heterocicliloxi C3-8 alquilo Co-g, heterocíclil C3-8 alquiloxi Co-10 alquilo C0-g y alquil Co-10 carboniloxi alquilo C0-g, cen los que en R6 y R7, dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente cada uno con uno o más grupos elegidos de hidroxi, alquilo de C?-6, alcoxi C?-6, halógeno, CO2H, ciano, O(C=O)alquilo C?-C6, NO2, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, -O(0-i) perfluoroalquilo (CM O), alquílaminocarbonilamino CMO, alquiloxicarbonilamino d.10l alquilcarbonilamino CM O, alquilaminosulfonilamino CMO, alquilsulfonilamino CMO, alquilsulfonilo de C O, alquilaminosulfonilo de d.10, alquilaminocarbonilo de CMO y NH2. En una modalidad, los compuestos de la presente invención se eligen de (2f?)-?/-[(5-ciclopropil-2-fluoropiridín-3-il)met¡l]-2-(3,4-diclorofenil)butanamida; (2f?)-?/-[(5-etil-2-fluoropiridin-3-il)metil]-2-(3,4-diclorofenil)butanamida; (2R)-?/-[(5-metil-2-fluoropiridin-3-il)metil]-2-(3,4-diclorofenil)butanamida; (2 ?)-/V-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-(3-bromofenil)butanamida; (2R)-?/-(5-bromo-2-fluorobencil)-2-(3-bromofenil)butanamida; (2R)-?/-(5-(ciclopropil)-2-fluorobencíl)-2-(3-bromofenil)butanamida; (2 ?)-3,3,3-trifluoro-?/-(2-fluoro-5-trifluorometilbencil)-2-hídroxi-2-fenilpropanamida; (2/?)-?/-(5-cloro-2-fluorobencíl)-2-(4-bromofenil)butanamída (2R)-/V-(2-fluoro-5-(trifluorometíl)bencil)-2-(4-bromofenil)butanamida (2f?)-?/-(5-bromo-2-fluorobencil)-2-(4-bromofenil)butanamida (2R)-/V-(5-(ciclopropil)-2-fluorobencil)-2-(4-bromofenil)butanamida (2f?)-A/-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-hidroxi-2-fenilbutanamida; (2R)-?/-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxibutanamida; (2 )-?/-((2-fluoro-5-metilpíridin-3-il)metil)-2-hidroxi-2-fenilbutanamida; (2f?)-2-ciclopropil-?/-((2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil)-2- hidroxi-2-fenilacetamida; (2 ?)-?/-((5-etil-2-fluoropiridin-3-il)metil)-2-hídroxi-2-fenilbutanamida; (2R)-3,3,4,4,4-pentafluoro-?/-[(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil]-2-hidroxi-2-fenilbutanamida; (2R)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-3,3,3-trifluoro-[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-2-hídroxipropanamida; dimetilcarbamato de (2f?)-3-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]amino}-3-oxo-2-fenilpropilo; (2f?)-3-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencíl]amino}-3-oxo-2-fenilpropil pirrolidin-1 -carboxilato; (2/?)-3-{[(2-fluoro-5-met¡lpiridin-3-il)metil]amino}-3-oxo-2-fenilpropil pirrolídin-1 -carboxilato; dímetilcarbamato de (2f?)-3-{[(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil]amino}-3-oxo-2-fenilpropilo; 3-{[2-fluoro-5-(trifluorometíl)bencil]amino}-1-metil-3-oxo-2-fenilpropilpirrolidin-1 -carboxilato; 3-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]amino}-2-hídroxi-3-oxo-2-fenilpropilpirrolidin-1 -carboxilato; y sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad, el compuesto de fórmula I se elige de (2R)-3,3,3-trifluoro-?/-(2-fluoro-5-trifluorometilbencil)-2-hídroxi-2-fenilpropanamida, (2R)-3-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]amino}-3-oxo-2-fenilpropil pirrolidin-1 -carboxilato, y (2f?)-2-c¡clopropil-?/-((2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil)-2-hidroxi-2-fenilacetamida y sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una variante de esta modalidad, el compuesto según la invención es (2R)-3,3,3-trifluoro-?/-(2-fluoro-5-trifluorometilbencil)-2-h¡droxi-2-fenilpropanamida y sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra variante es el compuesto de formula I (2R)-2-ciclopropil-/V- ((2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil)-2-hidroxi-2-fenilacetamida y sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad, los compuestos de la presente invención se eligen de (S)-/V-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-fenilbutanamida; (S)-N-((2-fluoro-5-(trifluorometil)p¡ridin-3-il)metil)-2-fenilbutanamida; (S)-?/-(5-bromo-2-fluorobencil)-2-fenilbutanamída; (S)-?/-(5-etil-2-fluorobencil)-2-fenilbutanamida; (S)-?/-((2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil)-2-fenilbutanamida; (S)-?/-((5-etil-2-fluoropiridin-3-il)metil)-2-fenílbutanamida; (S)-?/-((5-ciclopropil-2-fluoropiridin-3-il)metil)-2-fenilbutanamida; (2S)-?/-[(5-ciclopropil-2-fluoropiridin-3-il)metíl]-2-(3,4-diclorofenil)butanamida; (2S)-?/-[(5-etil-2-fluoropiridin-3-il)metil]-2-(3,4-diclorofenil)butanamida; (2S)-?/-[(5-metil-2-fluoropiridín-3-¡l)metil]-2-(3,4-diclorofenil)butanamida; (2S)-?/-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-(3-bromofenil)butanamida; (2S)-?/-(5-bromo-2-fluorobencil)-2-(3-bromofeníl)butanamida; (2S)-?/-(5-(ciclopropil)-2-fluorobencil)-2-(3-bromofenil)butanamida; (2S)-?/-(5-cloro-2-fluorobencil)-2-(4-bromofeníl)butanamida; (2S)-?/-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencíl)-2-(4-bromofenil)butanamida; (2S)-?/-(5-bromo-2-fluorobencil)-2-(4-bromofenil)butanamida; (2S)-?/-(5-(ciclopropil)-2-fluorobencil)-2-(4-bromofenil)butanamida; (2S)-?/-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-hidroxi-2-fenílbutanamida; (2S)-? -(2-fluoro-5-(trifluorometíl)bencil)-2-(3-clorofen¡l)-2-hídroxibutanamida; (2S)-A/-((2-fluoro-5-metilpíridin-3-il)metil)-2-hidroxi-2-fenílbutanamida; (2S)-2-ciclopropil-?/-((2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil)-2-hidroxi-2-fenílacetamida; (2S)-?/-((5-etil-2-fluoropiridin-3-il)metil)-2-hidroxi-2- fenilbutanamida; (2S)-3, 3,4,4, 4-pentafluoro-?/-[(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil]-2-hidroxi-2-fenilbutanamida; (2S)-3,3,4,4,4-pentafluoro-?/-(2-fluoro-5-ciclopropilbencil)-2-hidroxí-2-fenilbutanamida; (2S)-3, 3,4,4, 4-pentafluoro-?/-(2-fluoro-5-trifluoromet.ilbencil)-2-hidroxi-2-fenilbutanam¡da; (2S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-3,3,3-trifluoro-[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-2-hidroxipropanamida; (2S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-3,3,3-trifluoro-[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-2-hidroxipropanamida; dimetilcarbamato de (2S)-3-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]amino}-3-oxo-2-fenilpropil; (2S)-3-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]amíno}-3-oxo-2-fenilpropil pirrolidin-1 -carboxilato; (2S)-3-{[(2-fluoro-5-met¡lpiridin-3-il)metil]amino}-3-oxo-2-fenilprop¡l pirrolidin-1 -carboxilato; dimetilcarbamato de (2S)-3-{[(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil]amino}-3-oxo-2-fenilpropilo; y sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad, el compuesto de fórmula I se elige de dimetilcarbamato de (2S)-3-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]amino}-3-oxo-2-fenilpropilo, (2S)-/V-[(5-metil-2-fluoropiridin-3-il)metil]-2-(3,4-diclorofenil)butanamida y (S)-?/-((2-fluoro-5-(trifluorometil)pírid¡n-3-il)metil)-2-fenilbutanamída y sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una variante de esta modalidad, el compuesto según esta invención es (2S)-?/-[(5-metil-2-fluoropiridin-3-il)metil]-2-(3,4-diclorofenil)butanamida y sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. Outra variante es el compuesto de fórmula I (S)-N- ((2-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-2-fenilbutanamida y sales y estereoísómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son moduladores selectivos de tejido del receptor de andrógeno (SARM). En un aspecto, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para activar la función del receptor de andrógeno en un mamífero, y en particular para activar la función del receptor de andrógeno en tejido óseo y/o muscular, y bloquear o inhibir ("antagonizar") la función del receptor de andrógeno en la próstata de un individuo masculino, o en el útero de un individuo femenino. Un aspecto adicional de la presente invención es el uso de compuestos de fórmula I para atenuar o bloquear la función del receptor de andrógeno en la próstata de un individuo masculino, o en el útero de un individuo femenino inducida por agonistas del RA, pero no en la piel donde crece vello o cuerdas vocales, y activar la función del receptor de andrógeno en el tejido óseo y/o muscular, pero no en los órganos que controlan los niveles de lípidos en sangre (por ejemplo el hígado). Los compuestos representativos de la presente invención muestran típicamente una afinidad de unión submícromolar para el receptor de andrógeno. Por lo tanto, los compuestos de esta invención son útiles a la hora de tratar mamíferos que padecen trastornos relacionados con la función del receptor de andrógeno. Se administran al mamífero cantidades terapéuticamente eficaces, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para tratar trastornos relacionados con la función del receptor de andrógeno, como por ejemplo, deficiencia en andrógeno, trastornos que se pueden aliviar por reposición de andrógeno, o que se pueden mejorar por reposición de andrógeno, incluyendo: aumento del tono muscular debilitado, osteoporosís, osteopenia, osteoporosis inducida por glucocorticoides, enfermedad periodontal, fractura ósea (por ejemplo, fracturas vertebrales y no vertebrales), daño óseo que sigue a cirugía reconstructiva del hueso, sarcopenia, fragilidad, piel envejecida, hipogonadismo masculino, síntomas posmenopáusicos en mujeres, ateroesclerosis, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, obesidad, anemia aplásica y otros trastornos hematopoyéticos, cáncer de páncreas, artritis inflamatoria y reparación de las articulaciones, consunción por VIH, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna (HPB), caquexia cancerosa, enfermedad de Alzheimer, distrofias musculares, disminución cognitiva, disfunción sexual, apnea del sueño, depresión, insuficiencia ovárica prematura y enfermedad autoinmune. El tratamiento se lleva a cabo por la administración de una cantidad de un compuesto de fórmula estructural I a un mamífero en necesidad de un tratamiento de ese tipo. Además, estos compuestos son útiles como ingredientes en composiciones farmacéuticas solas o junto con otros agentes activos. En otra modalidad, se pueden usar los compuestos de la presente invención para tratar afecciones en individuos masculinos que son provocadas por la deficiencia en andrógeno, o que se pueden aliviar por reposición de andrógeno, incluyendo, pero no limitado a osteoporosis, osteopenia, osteoporosis inducida por glucocorticoides, enfermedad periodontal, consunción por VIH, cáncer de próstata, caquexia cancerosa, obesidad, afecciones artríticas, anemias como por ejemplo anemia aplásica, distrofias musculares y enfermedad de Alzheimer, disminución cognitiva, disfunción sexual, apnea del sueño, hiperplasia prostática benigna (HPB), obesidad abdominal, síndrome metabólico, diabetes de tipo II y ateroesclerosis, solos o junto con otros agentes activos. El tratamiento se lleva a cabo por la administración de una cantidad de un compuesto de fórmula estructural I a un individuo masculino en necesidad de un tratamiento de ese tipo. "Afección artrítica" o "afecciones artríticas" se refiere a una enfermedad en la que las lesiones inflamatorias quedan localizadas en las articulaciones o a cualesquier afecciones inflamatoria de las articulaciones, siendo las más notables osteoartritis y artritis reumatoide (Academic Press Dictionary of Science Technology; Academic Press; 1st edition, January 15, 1992). Los compuestos de fórmula I son también útiles, solos o en combinación, para tratar o prevenir afecciones artríticas como por ejemplo la enfermedad de Behcet; bursitis y tendinitis; enfermedad de depósito de CPPD; síndrome del túnel carpiano; síndrome de Ehlers-Danlos; fibromialgia; gota; artritis infecciosa; enfermedad inflamatoria del intestino; artritis juvenil; lupus eritematoso; enfermedad de Lyme; síndrome de Marfan; miositis; osteoartritís; osteogénesis imperfecta; osteonecrosis; poliarteritís; polimialgia reumática; artritis soriática; fenómeno de Raynaud; síndrome de distrofia simpática reflexiva; síndrome de Reiter; artritis reumtoide; esclerodermia; y síndrome de Sjogren. Una modalidad de la invención abarca el tratamiento o prevención de una afección artrítica que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I. Una submodalidad es el tratamiento o prevención de osteoartritis, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I. Véanse: Cutolo M, Seriólo B, Villaggio B, Pizzorni C, Craviotto C, Sulli A. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2002 Jun; 966: 131-42; Cutolo, M. Rheum Dis Clin North Am 2000 Nov; 26(4): 881-95; Bijlsma JW, Van den Brink HR. Am J Reprod Immunol 1992 Oct-Dec; 28(3-4): 231-4; Jansson L, Holmdahl R.; Arthritis Rheum 2001 Sep; 44(9): 2168-75; and Purdie DW. Br Med Bull 2000; 56(3): 809-23. Véase también Merck Manual, 17th edition, pp. 449-451. Cuando se usan en combinación para tratar afecciones artríticas, los compuestos de fórmula I se pueden usar con cualquiera de los fármacos descritos en la presente memoria descriptiva como útiles para terapia de combinación, o se pueden usar con fármacos conocidos para tratar o prevenir afecciones artríticas, como por ejemplo corticosteroides, fármacos citotóxicos (u otros fármacos que inducen la modificación o la remisión de la enfermedad), tratamiento con oro, metotrexato, NSAID e inhibidores de COX-2. En otra modalidad, se pueden usar los compuestos de la presente invención para tratar afecciones en individuos femeninos que son provocadas por la deficiencia en andrógeno, o que se pueden aliviar por reposición de andrógeno, incluyendo, pero no limitado a osteoporosis, osteopenia, piel envejecida, osteoporosis inducida por glucocorticoides, síntomas posmenopáusicos, enfermedad periodontal, consunción por VIH, caquexia cancerosa, obesidad, anemias como por ejemplo anemia aplásica, distrofias musculares, enfermedad de Alzheimer, insifuciencia ovárica prematura, disminución cognitiva, disfunción sexual, depresión, artritis inflamatoria y reparación de las articulaciones, ateroesclerosis y enfermedad autoinmune, solos o junto con otros agentes activos. El tratamiento se lleva a cabo por la administración de una cantidad de un compuesto de fórmula estructural I a un individuo femenino en necesidad de un tratamiento de ese tipo. Los compuestos de fórmula I son también útiles en el aumento del tono muscular en mamíferos, como por ejemplo seres humanos. Los compuestos de fórmula estructural I se pueden emplear también como adjuntos a una terapia tradicional por depleción de andrógeno en el tratamiento del cáncer de próstata para restituir hueso, minimizar la pérdida ósea y mantener la densidad mineral ósea. De este modo, se pueden emplear junto con una terapia tradicional por privación de andrógeno, incluyendo agonistas/antagonistas de GnRH, como por ejemplo aquellos descritos en P. Limonta, et al., Exp. Opin. Invest. Druqs, 10: 709-720 (2001 ); H.J. Stricker, Uroloqy, 58 (Suppl. 2A): 24-27 (2001 ); R.P. Millar, et al., British Medical Bulletin, 56: 761-772 (2000); y A.V. Schally et al., Advanced Druq Delivery Reviews, 28: 157-169 (1997). Los compuestos de fórmula estructural I se pueden usar en el tratamiento del cáncer de próstata junto con antiandrógenos, como por ejemplo flutamida, 2-hidroxiflutamida (el metabolito activo de la flutamida), nilutamida y bicalutamida (Casodex™). Además, los compuestos de la presente invención se pueden emplear también en el tratamiento del cáncer de páncreas, por sus propiedades antagonistas del andrógeno o como un adjunto a un antiandrógeno, como por ejemplo flutamida, 2-hidroxiflutamida (el metabolito activo de la flutamida), nilutamida y bicalutamida (Casodex™). El término "tratar cáncer" o "tratamiento de cáncer" se refiere a la administración a un mamífero afectado de una afección cancerosa, y se refiere a un efecto que alivie la afección cancerosa matando las células cancerosas, pero también a un efecto que de lugar a la inhibición del desarrollo y/o metástasis del cáncer. Los compuestos de fórmula estructural I pueden minimizar los efectos negativos en el metabolismo de lípidos. Por lo tanto, considerando sus propiedades agonísticas de andrógenos selectivas de tejido, los compuestos de esta invención exhiben ventajas sobre las aproximaciones existentes para la terapia por reposición de hormonas en individuos masculinos hipogonádicos (deficientes en andrógenos). De forma adicional, los compuestos de la presente invención pueden aumentar el número de células sanguíneas, como por ejemplo glóbulos rojos y plaquetas, y se pueden usar para el tratamiento de trastornos hematopoyéticos, como por ejemplo la anemia aplásica.
En una modalidad de la invención, se administran al mamífero cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de fórmula I para tratar o mejorar trastornos seleccionados de aumento del tono muscular debilitado, osteoporosis, osteopenia, osteoporosis inducida por glucocorticoides, enfermedad periodontal, fractura ósea, daño óseo que sigue a cirugía reconstructiva del hueso, sarcopenia, fragilidad, piel envejecida, hipogonadismo masculino, síntomas posmenopáusicos en mujeres, ateroesclerosis, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, obesidad, anemia aplásica y otros trastornos hematopoyéticos, cáncer de páncreas, artritis inflamatoria y reparación de las articulaciones, consunción por VIH, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna (HPB), caquexia cancerosa, enfermedad de Alzheimer, distrofias musculares, disminución cognitiva, disfunción sexual, apnea del sueño, depresión, insuficiencia ovárica prematura y enfermedad autoinmune. En otra modalidad, se pueden usar cantidades terapéuticamente eficaces para tratar o mejorar un trastorno seleccionado de tono muscular debilitado, osteoporosis, osteopenia, osteoporosis inducida por glucocorticoides, enfermedad periodontal, fractura ósea, daño óseo que sigue a cirugía reconstructiva del hueso, sarcopenia, enfermedad de Alzheimer y fragilidad. En una modalidad de la invención, el compuesto según la invención se puede usar para tratar o mejorar un trastorno como por ejemplo el hipogonadismo masculino, síntomas posmenopáusicos en mujeres, ateroesclerosis, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, obesidad, anemia aplásica y otros trastornos hematopoyéticos, cáncer de páncreas, artritis inflamatoria y reparación de las articulaciones, consunción por VIH, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna (HPB), caquexia cancerosa, distrofias musculares, disminución cognitiva, disfunción sexual, apnea del sueño, depresión, insuficiencia ovárica prematura y enfermedad autoinmune. Los compuestos de la presente invención de pueden administrar en su forma enantioméricamente pura. Las mezclas racémicas se pueden separar en sus enantiómeros individuales por cualquiera de una serie de procedimientos convencionales. Estos incluyen cromatografía quiral, derivatización con un centro quiral auxiliar seguido de la separación por cromatografía o cristalización, y cristalización fraccionada de sales diastereoméricas. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, un compuesto de la presente invención que funciona como un "agonista" del receptor se puede unir al receptor de andrógeno e iniciar una respuesta fisiológica o farmacológica característica del receptor. El término "modulador del receptor de andrógeno selectivo de tejido" se refiere a un ligando del receptor de andrógenos que imita la acción de un ligando natural en algunos tejidos pero no en otros. Un "agonista parcial" es una agonista que es incapaz de inducir una activación máxima de la población de receptores, independientemente de la cantidad de compuesto aplicada. Un "agonista completo" induce una activación completa de la población de receptores de andrógeno a una concentración dada. Un compuesto de la presente invención que funciona como un "agonista" del receptor de andrógeno puede unirse al receptor de andrógeno y bloquear o inhibir las respuestas asociadas a andrógenos normalmente inducidas por un ligando del receptor de andrógeno natural. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales representativas no limitantes derivadas de bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, sales férricas, sales ferrosas, litio, magnesio, sales mangánicas, sales manganosas, potasio, sodio, cinc y similares. En una variante de la invención, las sales se eligen de sales de amonio, calcio, litio, magnesio, potasio y sodio. Ejemplos no limitantes de sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primaria, secundaria y terciaria, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que se dan en la naturaleza, aminas cíclicas, y resinas básicas de intercambio iónico, como por ejemplo arginina, betaína, cafeína, colina, A/,A/'-dibencilet¡lendiamina, dietilamina, 2-dietílaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, ?/-etil-morfolina, ?/-et¡lpiper¡dina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es básico, las sales se pueden preparar a partir a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos representativos que se pueden emplear incluyen acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, malónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, propiónico, succínico, sulfúrico, tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético y similares. En otra variante, los ácidos se seleccionan de los ácidos cítrico, fumárico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico. La preparación de las sales farmacéuticamente aceptables descritas anteriormente y otras sales farmacéuticamente aceptables típicas se describe en mayor detalle en Berg et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977: 66: 1-19. Se debería apreciar que los compuestos de la presente invención son sales potencialmente internas o iones híbridos, dado que en afecciones fisiológicas una porción acida desprotonada en el compuesto, como por ejemplo un grupo carboxilo, puede ser ¡ónico, y esta carga electrónica se puede anular internamente contra la carga catióníca de una porción básica protonada o alquilada, como por ejemplo un átomo de nitrógeno cuaternario.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" quiere decir la cantidad del compuesto de fórmula estructural I que provocará la respuesta biológica y médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que el investigador, veterinario, médico u otro clínico busca. El término "composición" tal y como se usa en la presente memoria descriptiva trata de abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. "Farmacéuticamente aceptable" quiere decir que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudicial al destinatario de los mismos. Se debería entender que los términos "administración de un compuesto" y "administrar un compuesto" quieren decir proporcionar un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención al individuo en necesidad del tratamiento. El término "modular una función mediada por el receptor de andrógeno de un modo selectivo de tejido" quiere decir modular una función mediada por el receptor de andrógeno de forma selectiva (o discriminativa) en un tejido (óseo o muscular) anabólico (óseo y/o muscular) en ausencia de tal modulación en un tejido androgénico (reproductivo), como por ejemplo la próstata, testículos, vesículas seminales, ovarios, útero y otros tejidos sexuales accesorios. En una modalidad, la función del receptor de andrógeno en tejido anabólico se activa, mientras que la función del receptor de andrógeno en tejido androgénico se bloquea o suprime. En otra modalidad, la función del receptor de andrógeno en tejido anabólico se bloquea o suprime, mientras que la función del receptor de andrógeno en tejido androgénico se activa. La administración de un compuesto de fórmula estructural de fórmula I con el fin de llevar a la práctica los presentes procedimientos de terapia se lleva a cabo administrando una cantidad eficaz del compuesto de fórmula estructural I al paciente en necesidad de tal tratamiento o profilaxis. La necesidad de una administración profiláctica según los procedimientos de la presente invención se determina a través del uso de factores de riesgo bien conocidos. El médico a cargo del caso determina la cantidad eficaz de un compuesto individual en el análisis final, pero depende de factores tal como la enfermedad exacta que se va a tratar, la gravedad de la enfermedad y otras enfermedades o afecciones que padezca el paciente, la ruta de administración elegida, otros fármacos y tratamientos que el paciente pueda requerir de forma concomitante, y otros factores a juicio del médico. Sí se formula en forma de una dosis fijada, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito posteriormente, el/los otro(s) agente(s) dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Los compuestos de la presente invención se pueden usar de forma alternativa secuencialmente con un/unos agente(s) farmacéuticamente aceptable(s) conocido(s) cuando una formulación de combinación sea inapropiada. Generalmente, la dosificación diaria de un compuesto de fórmula estructural I puede variar a lo largo de un amplio intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1000 mg por ser humano adulto por día. Por ejemplo, las dosificaciones varían de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 200 mg/día. Para administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos que contengan de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 mg, tal como por ejemplo 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 3.0, 5.0, 6.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al mamífero que se va a tratar. La dosis se puede administrar en una única dosis diaria, o la dosificación total diaria se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al dia. Además, en base a las propiedades del compuesto individual seleccionado para la administración, la dosis se puede administrar menos frecuentemente, por ejemplo, semanalmente, dos veces a la semana, mensualmente, etcétera. La unidad de dosificación unitaria será, por supuesto, correspondiente mayor para la administración menos frecuente. Cuando se administra vía rutas intranasales, rutas transdérmicas, por supositorios rectal o vaginal, o a través de una solución intravenosa, la administración de la dosificación será, por supuesto, preferiblemente continua a intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Sirve de ejemplo de la invención una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. También sirve de ejemplo de la invención una composición farmacéutica elaborada combinando cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una ilustración de la invención es un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprenda combinar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones del modulador del receptor de andrógeno selectivo de tejido empleado en el presente procedimiento para uso médico comprenden un compuesto de fórmula estructural I junto con uno de sus vehículos aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticamente activos. El vehículo puede ser farmacéuticamente aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación, y de no ser perjudicial al sujeto destinatario de la formulación. Por lo tanto, la presente invención proporciona además una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula estructural I junto con uno de sus vehículos farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, intravaginal, intranasal, tópica y parenteral (incluyendo la administración subcutánea, intramuscular e intravenosa). En una modalidad, las formulaciones son aquellas adecuadas para administración oral.
Las formulaciones tópicas adecuadas de un compuesto de fórmula I incluyen dispositivos transdérmicos, aerosoles, cremas, soluciones, pomadas, geles, lociones, polvos finos y similares. Las composiciones farmacéuticas tópicas que contienen los compuestos de la presente invención incluyen normalmente de aproximadamente un 0.005% a aproximadamente un 5% en peso del compuesto activo en la mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los parches cutáneos transdérmicos útiles para administrar los compuestos de la presente invención incluyen aquellos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las formulaciones se pueden presentar en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica de farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de portar el compuesto activo junto con un vehículo, que constituye uno o más ingredientes. En general, las formulaciones se preparan portando de forma uniforme e íntima portando el compuesto activo junto con un vehículo líquido, un vehículo sólido céreo o un vehículo sólido finamente dividido, y entonces, si fuera necesario, dando forma al producto en la forma de dosificación deseada. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar en forma de unidades discretas como por ejemplo cápsulas, pastillas en forma de sello, comprimidos o pastillas romboidales, conteniendo cada una cantidad predeterminada del compuesto activo; en forma de polvo o granulos; o una suspensión o solución en un líquido acuoso o líquido no acuoso, por ejemplo, un jarabe, un elixir o una emulsión. Un comprimido se puede fabricar por compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos comprimidos se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el compuesto activo en forma de flujo libre, por ejemplo un polvo o granulos, opcionalmente mezclado con ingredientes accesorios, por ejemplo aglutinantes, lubricantes, diluyentes inertes, agentes disgregantes y agentes colorantes. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto activo, preferiblemente en forma pulverulenta, con un vehículo adecuado. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales como por ejemplo glucosa o beta-lactosa, edulcorantes a base de maíz, gomas naturales y sintéticas como por ejemplo goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes representativos no limitantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Las formas orales líquidas, como por ejemplo jarabes o suspensiones en agentes adecuadamente aromatizados de suspensión o dispersantes como por ejemplo tragacanto, goma arábiga, metilcelulosa y similares, se pueden preparar añadiendo el compuesto activo a la solución o suspensión. Los agentes dispersantes adicionales que se pueden emplear incluyen glicerina y similares. Las formulaciones para administración vaginal o rectal se pueden presentar en forma de supositorio con un vehículo convencional, es decir, una base que es no tóxica y no irritante para las membranas de las mucosas, compatible con un compuesto de fórmula estructural I, y que es estable en el almacenamiento y no se une o interfiere con la liberación del compuesto de fórmula estructural I. Las bases adecuadas incluyen: mantequilla de cacao (aceite de Theobroma), polieilenglicoles (como por ejemplo Carbowax y poliglicoles), combinaciones de glicol-agente tensioactivo (como por ejemplo Tween, Myrj y Arlacel), gelatina glicerinada y aceites vegetales hidrogenados. Cuando se usan supositorios de gelatina glicerinada, se puede emplear un conservador como por ejemplo metilparabeno o propilparabeno. Las preparaciones tópicas que contienen el componente farmacológico activo se pueden mezclar con una serie de materiales vehículo bien conocidos en la técnica, tal como, por ejemplo alcoholes, gel de aloe vera, alantoína, glicerina, aceites ricos en vitamina A y E, aceite mineral, propionato de PPG2 miristilo y similares, para formar, por ejemplo, soluciones alcohólicas, limpiadores tópicos, cremas limpiadoras, geles para la piel, lociones para la piel y champúes en crema o formulaciones en gel.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en forma de sistemas de liberación de liposomas, como por ejemplo pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una serie de fosfolípídos, como por ejemplo colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Los compuestos de la presente invención se pueden proporcionar también por el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención se pueden acoplar también con polímeros solubles como vehículos de fármacos que sirven de diana. Polímeros de ese tipo pueden incluir polivinil-pirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxi-etilaspartamidafenol o polietilen-óxido polilisina sustituida con residuos de palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles a la hora de lograr una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo ácido poliláctico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxíbutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques entrelazados o antipáticos de hidrogeles. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen formulaciones que comprenden una preparación acuosa estéril del compuesto activo que puede ser isotónica con la sangre del destinatario. Formulaciones de ese tipo adecuadas comprenden una solución o suspensión de un compuesto que es isotónica con la sangre del sujeto destinatario. Formulaciones de ese tipo pueden contener agua destilada, dextrosa a un 5% en agua destilada o en solución salina, y el compuesto activo. A menudo resulta útil emplear una sal de adición de ácido farmacéutica y farmacológicamente aceptable del compuesto activo que tenga una solubilidad adecuada para los solventes adecuados. Las formulaciones útiles comprenden también soluciones concentradas o sólidos que comprenden el compuesto activo, que en dilución con un solvente adecuado, da una solución adecuada para administración parenteral. La composición farmacéutica y el procedimiento de la presente invención pueden comprender además otros compuestos terapéuticamente activos, generalmente aplicados en el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente, incluyendo osteoporosis, enfermedad periodontal, fractura ósea, daño óseo que sigue a cirugía reconstructiva del hueso, sarcopenia, fragilidad, piel envejecida, hipogonadismo masculino, síntomas posmenopáusicos en mujeres, ateroesclerosis, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, trastornos hematopoyéticos como por ejemplo anemia aplásica, cáncer de páncreas, enfermedad de Alzheimer, artritis inflamatoria y reparación de articulaciones. Para el tratamiento y prevención de la osteoporosis, los compuestos de la presente invención se pueden administrar junto con al menos un agente de fortalecimiento de los huesos seleccionado de agentes anti-resortivos, agentes osteoanabólicos y otros agentes beneficiosos para el esqueleto a través de mecanismos que no se definen de forma precisan, como por ejemplo suplementos de calcio, flavonoides y análogos de la vitamina D. Las afecciones de enfermedad periodontal, fractura ósea y daño óseo que sigue a cirugía reconstructiva del hueso pueden beneficiarse también de estos tratamientos combinados. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden administrar eficazmente junto con cantidades eficaces de otros agentes como por ejemplo estrógenos, bisfosfonatos, SERM, inhibidores de catepsina K, antagonistas del receptor integrina avß3, inhibidor de la ATPasa vacuolar, el polipéptido de osteoprotegerina, antagonistas de VEGF, tiazolidinedionas, calcitonina, inhibidores de la proteín quinasa, hormona paratiroide (PTH, para thyroid hormone) y análogos, antagonistas del receptor de calcio, secretagogas de la hormona del crecimiento, hormona que libera a la hormona del crecimiento, factor de crecimiento de tipo insulina, proteína morfogenética del hueso (BMP, bone morphogenetic protein), inhibidores de antagonismo de BMP, derivados de prostaglandina, factores de crecimiento del fibroblasto, vitamina D y derivados de la misma, vitamina K y derivados de la misma, isoflavonas de soya, sales de calcio y sales de fluoruro. Las afecciones de enfermedad períodontal, fractura ósea y daño óseo que sigue a cirugía reconstructiva del hueso pueden beneficiarse también de estos tratamientos combinados. En una modalidad de la presente invención, un compuesto de la presente invención puede administrarse eficazmente junto con una cantidad eficaz de al menos un agente de fortalecimiento de los huesos elegido de estrógeno y derivados de estrógeno, solos o junto con progestina o derivados de progestina; bisfosfonatos; antiestrógenos o moduladores selectivos del receptor de estrógeno; antagonistas del receptor integrina avß3; inhibidores de catepsina K; inhibidor de la ATPasa vacuolar de osteoclastos; calcitonina; y osteoprotegerina. En el tratamiento de la osteoporosis, la actividad de los compuestos de la presente invención es distinta de aquella de los agentes anti-resortivos: estrógenos, bisfosfonatos, SERM, calcitonina, inhibidores de catepsina K, inhibidor de la ATPasa vacuolar, agentes que interfieren con la ruta RANK RANKL/Osteoprotegerina, inhibidores de p38 o cualquier otros inhibidores de generación de osteoclastos o activación de osteoclastos. Mejor que inhibir la resorción ósea, los compuestos de fórmula estructural I ayudan en la estimulación de formación ósea, actuando, por ejemplo, sobre el hueso cortical, que es responsable de una parte significativa de la fuerza del hueso. El engrosamiento del hueso cortical contribuye de forma sustancial a una reducción en el riesgo de fractura, especialmente fracturas de la cadera. La combinación de los SARM de tejido de fórmula estructural I con agentes anti-resortivos tal como por ejemplo estrógeno o derivados de estrógeno, bisfosfonatos, antiestrógenos, SERM, calcitonina, antagonistas del receptor integrina avß3, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la ATPasa vacuolar e inhibidores de catepsina K, resulta particularmente útil debido al efecto complementario de las acciones anabólica y anti-resortiva del hueso.
Ejemplos representativos no limitantes de estrógeno y derivados de estrógeno incluyen compuestos esteroídicos que tienen actividad estrogénica tal como, por ejemplo, 17ß-estradiol, estrona, estrona conjugada (PREMARIN®), estrógeno equino, 17ß-etinilestradiol y similares. El estrógeno o derivado de estrógeno se puede emplear solo o junto con una progestína o derivado de progestina. Son ejemplos no limitantes de derivados de progestina la noretindrona y el acetato de medroxi-progesterona. Ejemplos no limitantes de compuestos de tipo bisfosfonato que se pueden emplear también junto con un compuesto de la presente invención incluyen: (a) alendronato (también conocido como ácido alendrónico, ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1 ,1-bisfosfónico, alendronato de sodio, trihidrato de alendronato monode sodio o trihidrato monode sodio del ácido 4-amino-1 -hidroxíbutiliden-1 ,1-bisfosfónico. El alendronato se describe en las patentes de E.U.A. 4,922,007, de Kieczykowski et al., expedida el 1 de mayo de 1990; 5,019,651 , de Kieczykowski, expedida el 28 de mayo de 1991 ; 5,510,517, de Dauer et al., expedida el 23 de abril de 1996; 5.648.491 , de Dauer et al., expedida el 15 de julio de 1997; (b) [(cicloheptilamino)-metilen]-bis-fosfonato (incadronato), el cual se describe en la patente de E.U.A. 4,970,335, de Isomura et al., expedida el 13 de noviembre de 1990; (c) ácido (diclorometilen)-bis-fosfónico (ácido clodrónico) y la sal dide sodio (clodronato), los cuales se describen en la patente belga 672,205 (1966) y J. Org. Chem 32, 4111 (1967); (d) [1-hidroxi-3-(1-pirrolidinil)-propiliden]-bis-fosfonato (EB-1053); (e) (l-hidroxietiliden)-bis-fosfonato (etidronato); (f)[1-hidroxí-3-(metilpentilamino)propiliden]-bis-fosfonato (ibandronato), el cual se describe en la patente de E.U.A. n° 4,927,814, expedida el 22 de mayo de 1990; (g) (6-amino-1-hidroxihexiliden)-bis-fosfonato (neridronato); (h) [3-(dimetilamino)-1-hidroxipropiliden]-bis-fosfonato (olpadronato); (i) (3-amino-1-hidroxipropiliden)-bis-fosfonato (pamidronato); (j) [2-(2-piridinil)etiliden]-bis-fosfonato (piridronato), el cual se describe en la patente de E.U.A. n° 4,761 ,406; (k) [1-hidroxi-2-(3-piridinil)-etilíden]-bis-fosfonato (risedronato); (I) {[(4-clorofenil)tío]metilen}-bis-fosfonato (tiludronato), el cual se describe en la patente de E.U.A. 4,876,248, de Breliere et al., 24 de octubre de 1989; (m) [1 -hidroxi-2-(1 /-/-imidazol-1 -il)etiliden]-bis-fosfonato (zoledronato); y (n) [1-hidroxi-2-imidazopiridin-(1 ,2-a)-3-iletiliden]-bis-fosfonato (minodronato).
En una modalidad de los procedimientos y composiciones de la presente invención, el bifosfonato se elige de alendronato, clodronato, etidronato, ibandronato, incadronato, minodronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, piridronato, risedronato, tiludronato, zoledronato, sales farmacéuticamente aceptables de estos bisfosfonatos y mezclas de los mismos. En una variante, el bifosfonato se elige de alendronato, risedronato, zoledronato, ibandronato, tiludronato y clodronato. En una subclase de esta clase, el bífosfonato es alendronato, sales farmacéuticamente aceptables e hidratos del mismo, y mezclas de los mismos. Una sal particular farmacéuticamente aceptable de alendronato es el alendronato monode sodio. Los hidratos farmacéuticamente aceptables de alendronato monode sodio incluyen el monohidrato y el trihidrato. Una sal particular farmacéuticamente aceptable de risedronato es el risedronato monode sodio. Los hidratos farmacéuticamente aceptables de risedronato monode sodio incluyen el hemi-pentahidrato. Aún más, los compuestos antiestrogénicos como por ejemplo raloxífeno (véase, por ejemplo, la patente de E.U.A. n° 5,393,763), clomifeno, zuclomifeno, enclomifeno, nafoxideno, CI-680, CI-628, CN-55,945-27, Mer-25, U-11 ,555A, U-100A, y sales de los mismos y similares (véase, por ejemplo, las patentes de E.U.A. nos 4,729,999 y 4,894,373) pueden emplearse junto con un compuesto de fórmula estructural I en los procedimientos y composiciones de la presente invención. A estos agentes se les conoce también como SERM, o moduladores selectivos del receptor de estrógeno (selective estrogen receptor modulators), agentes conocidos en la técnica para prevenir pérdida ósea inhibiendo la resorción ósea vía rutas que se cree que son similares a aquellas de estrógenos. Ejemplos representativos no limitantes de SERM incluyen, por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, toremifeno, azorxifeno, EM-800, EM-652, TSE 424, clomifeno, droloxifeno, idoxifeno y levormeloxifeno [Goldstein, et al., "A pharmacological review of selective estrogen receptor modulators," Human Reproduction Update, 6: 212-224 (2000); Lufkin, et al., Rheumatic Disease Clinics of North America, 27: 163-185 (2001 ), y "Targeting the Estrogen Receptor wíth SERMs," Ann. Rep. Med. Chem. 36: 149-158 (2001 )]. Los antagonistas del receptor integrina avß3 suprimen la resorción ósea y pueden emplearse junto con los SARM de formula structural I para el tratamiento de trastornos óseos, incluyendo osteoporosis. Los antagonistas de tipo peptidilo, así como peptidomiméticos, del receptor integrina avß3 se han descrito ambos en la bibliografía científica y de patente. Por ejemplo, se hace referencia a W.J. Hoekstra and B.L. Poulter, Curr. Med. Chem. 5: 195-204 (1998) y a referencias citadas en la misma; WO 95/32710; WO 95/37655; WO 97/01540; WO 97/37655; WO 98/08840; WO 98/18460; WO 98/18461 ; WO 98/25892; WO 98/31359; WO 98/30542; WO 99/15506; WO 99/15507; WO 00/03973; EP 853084; EP 854140; EP 854145; patentes de E.U.A. nos 5,204,350; 5,217,994; 5,639,754; 5,741 ,796; 5,780,426; 5,929,120; 5,952,341 ; 6,017,925; y 6,048,861.
Otros antagonistas de avß3 se describen en R.M. Keenan et al., J. Med. Chem. 40: 2289-2292 (1997); R.M. Keenan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 3165-3170 (1998); y R.M. Keenan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 3171 -3176 (1998). Otros ejemplos representatives no limitantes de patente publicada y solicitudes de patente que describen varios antagonistas del receptor integrina avß3 incluyen: aquellos que comprenden benzazepina, benzodiazepina y benzociclohepteno - solicitudes de patente del PCT nos WO 96/00574, WO 96/00730, WO 96/06087, WO 96/26190, WO 97/24119, WO 97/24122, WO 97/24124, WO 98/14192, WO 98/15278, WO 99/05107, WO 99/06049, WO 99/15170, WO 99/15178, WO 97/34865, WO 99/15506, y la patente de E.U.A. n° 6,159,964; aquellos que comprenden dibenzociclohepteno y dibenzoxapina - solicitudes de patente del PCT nos WO 97/01540, WO 98/30542, WO 99/11626, WO 99/15508, y las patentes de E.U.A. nos 6,008,213 y 6,069,158; aquellos que tienen una restricción de fenol - solicitudes de patente del PCT nos WO 98/00395, WO 99/32457, WO 99/37621 , WO 99/44994, WO 99/45927, WO 99/52872, WO 99/52879, WO 99/52896, WO 00/06169, patentes europeas nos EP 0,820,988, EP 0 820,991 , y patentes de E.U.A. nos 5,741.796, 5,773,644, 5,773,646, 5,843,906, 5,852,210, 5,929,120, 5,952,281 , 6,028,223 y 6,040,311 ; aquellos que tienen una restricción de anillo monocíclíco - solicitudes de patente del PCT nos WO 99/26945, WO 99/30709, WO 99/30713, WO 99/31099, WO 99/59992, WO 00/00486, WO 00/09503, patentes europeas nos EP 0 796,855, EP 0 928,790, EP O 928,793 y patentes de E.U.A. nos 5,710,159, 5,723,480, 5,981 ,546, 6,017,926 y 6,066.648; y aquellos que tienen una restricción de anillo bicíclico - solicitudes de patente del PCT nos WO 98/23608, WO 98/35949 y WO 99/33798, patente europea n° EP 0 853.084 y patentes de E.U.A. nos 5,760.028, 5.919,792 y 5,925,655. La catepsina K, antiguamente conocida como catepsina 02, es una cisteín proteasa y se describe en la publicación de la solicitud de patente del PCT n° WO 96/13523; patentes de E.U.A. nos 5,501 ,969 y 5,736,357. Las cisteín proteasas, específicamente las catepsinas, van unidas a una serie de afecciones patológicas, como por ejemplo metástasis tumoral, inflamación, artritis y remodelado óseo. A pH ácidos, las catesins pueden degradar colágeno de tipo-l. Los inhibidores de proteasa catepsina pueden inhibir la resorción ósea osteoclástica inhibiendo la degradación de fibras de colágeno y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con resorción ósea, como por ejemplo la osteoporosis. Se pueden encontrar ejemplos no limitantes de inhibidores de catepsina K en las publicaciones internacionales del PCT WO 01/49288 y WO 01/77073. Se ha encontrado que miembros de la clase de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, conocidos como las "estatinas", provocan el crecimiento de hueso nuevo, reponiendo masa ósea perdida como resultado de la osteoporosis (véase The Wall Street Journal, Fríday, December 3, 1999, page B1 ). Por lo tanto, las estatinas mantienen la promesa para el tratamiento de resorción ósea. Los ejemplos de inhibidores de la HMG-CoA reductasa incluyen estatinas en sus formas de lactona o acida dihidroxi abierta y sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo, pero no limitado a lovastatina (véase la patente de E.U.A. n° 4,342,767); simvastatina (véase la patente de E.U.A. n° 4,444,784); forma acida abierta dihídroxi de la simvastatina, particularmente las sales de amonio o calcio de la misma; pravastatina, particularmente la sal de sodio de la misma (véase la patente de E.U.A. n° 4,346,227); fluvastatina, particularmente la sal de sodio de la misma (véase la patente de E.U.A. n° 5,354,772); atorvastatin, particularmente la sal calcica de la misma (véase la patente de E.U.A. n° 5,273,995); cerívastatina, particularmente la sal de sodio de la misma (véase la patente de E.U.A. n° 5,177,080), rosuvastatina, también conocida como ZD-4522 (véase la patente de E.U.A. n° 5,260,440) y pitavastatina, a la que también se le hace referencia como NK-104, itavastatina o nisvastatina (véase la publicación de la solicitud internacional del PCT n° WO 97/23200). Los inhibidores de la ATPasa vacuolar de osteoclastos, llamados también inhibidores de la bomba de protones, pueden emplearse junto con los SARM de fórmula estructural I. Se ha visto que la ATPasa de protones que se encuentra sobre la membrana apical del osteoclasto juega un papel significativo en el proceso de resorción ósea. Por lo tanto, esta bomba de protones representa una diana atractiva para el diseño de inhibidores de resorción ósea que son potencialmente útiles para el tratamiento y prevención de la osteoporosis y están relacionados con enfermedades metabólicas [véase C. Fariña et ai, DDT, 4: 163-172 (1999)].
Se ha visto que el factor angiogénico VEGF estimula la actividad de resorción ósea de osteoclastos maduros aislados de conejo a través de la unión a sus receptores en los osteoclastos [véase M. Nakagawa et al., FEBS Letters, 473: 161-164 (2000)]. Por lo tanto, el desarrollo de antagonistas de la unión de VEGF a los receptores en el osteoclasto, como por ejemplo KDR/Flk-1 y Flt-1 , puede proporcionar aún una estrategia adicional para el tratamiento o prevención de la resorción ósea. Los activadores del receptor y activado por el proliferador de peroxisomas (PPARy), como por ejemplo tiazolidinedionas (TZD), inhiben in vitro la formación de células tipo osteoclasto y la resorción ósea. Los resultados recogidos por R. Okazaki et al. en Endocrinology, 140: 5060-5065 (1999) apuntan a un mecanismo local en células de médula ósea así como a uno sistémico en el metabolismo de la glucosa. Ejemplos no limitantes de activadores del PPARy incluyen las glitazonas, como por ejemplo troglitazona, pioglitazona, rosíglitazona y BRL 49653. Puede emplearse también calcitonina junto con los SARM de fórmula estructural I. La calcitonina se emplea preferentemente como pulverizador nasal de salmón (Azra et al., Calcitonin. 1996. In: J. P. Bilezikían, et al., Ed., Principies of Bone Biology, San Diego: Academic Press; and Silverman, "Calcítonin," Rheumatic Disease Clinics of North America, 27: 187-196, 2001). Los inhibidores de la proteín quínasa pueden emplearse también junto con los SARM de fórmula estructural I. Los inhibidores de quinasa incluyen aquellos descritos en el documento WO 01/17562 y se seleccionan en una modalidad a partir de inhibidores de p38. Ejemplos no limitantes de inhibidores de una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable útiles en la presente invención incluyen SB 203580 [Badger et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 279: 1453-1461 (1996)]. Los agentes osteoanabólicos son aquellos agentes que se conoce que construyen hueso aumentando la producción de la matriz proteica ósea. Tales agentes osteoanabólicos incluyen, por ejemplo, la hormona paratiroide (PTH) y fragmentos de la misma, como por ejemplo la PTH que se da en la naturaleza (1-84), PTH (1-34), análogos de las mismas, nativos o con sustituciones, y particularmente inyección subcutánea de la hormona paratiroide. Se ha encontrado que PTH aumenta la actividad de los osteoblsatos, las células que forman el hueso, promoviendo por lo tanto la síntesis de hueso nuevo (Modern Druq Discovery, Vol. 3, No. 8, 2000). Una forma recombinante inyectable de PTH humana, Forteo (teriparatida) ha recibido aprobación reguladora en E.U.A. para el tratamiento de la osteoporosis. También resultan útiles junto con los SARM de la presente invención los antagonistas del receptor de calcio que inducen la secreción de PTH tal y como se describe por Gowen et al., J. Clin. Invest. 105: 1595-604 (2000). Agentes osteoanabólicos adicionales incluyen secretagogas de la hormona del crecimiento, hormona del crecimiento, hormona que libera la hormona del crecimiento y similares pueden emplearse con los compuestos según la fórmula estructural I para el tratamiento de la osteoporosis. Secretagogas de la hormona del crecimiento representativas se describen en las patentes de E.U.A. nos 3,239,345, 4,036,979, 4,411 ,890, 5,206,235, 5,283,241 , 5,284,841 , 5,310,737, 5,317,017, 5,374,721 , 5,430,144, 5,434,261 , 5,438,136, 5,494,919, 5,494,920, 5,492,916 y 5,536,716; publicaciones de patentes europeas nos 0,144,230 y 0,513,974; publicaciones de patentes del PCT nos WO 94/07486, WO 94/08583, WO 94/11012; WO 94/13696, WO 94/19367, WO 95/03289, WO 95/03290, WO 95/09633, WO 95/11029, WO 95/12598, WO 95/13069, WO 95/14666, WO 95/16675, WO 95/16692, WO 95/17422, WO 95/17423, WO 95/34311 , y WO 96/02530; artículos, Science, 260, 1640-1643 (June 11 , 1993); Ann. Rep. Med. Chem., 28: 177-186 (1993); Bioorg. Med. Chem. Lett., 4: 2709-2714 (1994); y Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 92: 7001-7005 (1995). El factor de crecimiento de tipo insulina (IGF, insuline-like growth factor) puede emplearse también junto con los SARM de fórmula estructural I. Los factores de crecimiento de tipo insulina pueden seleccionarse a partir del factor de crecimiento de tipo insulina I, solo o junto con la proteína de unión a IGF 3 e IGF II [See Johannson and Rosen, "The IGFs as potential therapy for metabolic bone diseases," 1996, en: Bilezikian, et al., Ed., Principies of Bone Biology, San Diego: Academic Press; and Ghiron et al., J. Bone Miner. Res. 10: 1844-1852 (1995)].
La proteína morfogenética de hueso (BMP) puede emplearse también junto con los SARM de fórmula estructural I. La proteína morfogenética de hueso incluye BMP 2, 3, 5, 6, 7, así como moléculas relacionadas TGF beta y GDF 5 [Rosen et al., "Bone morphogenetic proteins," 1996. In: J. P. Bilezikian, et al., Ed., Principies of Bone Bioloqy, San Diego: Academic Press; y Wang EA, Trends Biotechnol., 11 : 379-383 (1993)]. Los inhibidores de antagonismo de BMP pueden emplearse también junto con los SARM de fórmula estructural I. En una modalidad, los inhibidores de antagonistas de BMP se eligen de los inhibidores de los antagonistas de BMP SOST, noggina, cordina, gremlina y dan [véase Massague and Chen, "Controllíng TGF-beta signaling," Genes Dev., 14: 627-644, 2000; Aspenberg et al., J. Bone Miner. Res. 16: 497-500, 2001 ; y Brunkow et al., Am. J. Hum. Genet. 68: 577-89 (2001 )]. Los moduladores selectivos de tejido del receptor de andrógeno de la presente invención pueden combinarse también con el polipéptido de osteoprotegerina para el tratamiento de afecciones asociadas con la pérdida ósea, como por ejemplo la osteoporosis. La osteoprotegerina puede seleccionarse de osteoprotegerina de mamífero y de osteoprotegerina humana. El polipéptido de osteoprotegerina, un miembro de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral, es útil para tratar enfermedades óseas caracterizadas por un aumento de pérdida ósea, como por ejemplo la osteoporosis. Se hace referencia a la patente de E.U.A. n° 6.288.032.
Los derivados de prostaglandína pueden emplearse también junto con los SARM de fórmula estructural I. Ejemplos representativos no limitantes de derivados de prostaglandina se seleccionan de los agonistas de los receptores de prostaglandina EP1 , EP2, EP4, FP, IP y derivados de los mismos[Pilbeam et al., "Prostaglandins and bone metabolism," 1996. En: Bilezikian, et al. Ed. Principies of Bone Biology, San Diego: Academic Press; Weinreb et al., Bone, 28: 275-281 (2001 )]. Los factores de crecimiento de fibroblasto pueden emplearse también junto con los SARM de fórmula estructural I. Los factores de crecimiento de fibroblasto incluyen aFGF, bFGF y péptidos relacionados con actividad FGF [Hurley Florkiewicz, "Fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor families," 1996. En: J. P. Bilezikian, et al., Ed. Principies of Bone Biology, San Diego: Academic Press]. Además de los inhibidores de resorción ósea y agentes osteoanabólicos, se conocen también otros agentes que son beneficiosos para el esqueleto a través de mecanismos que no se definen de forma precisa. Estos agentes pueden combinarse también favorablemente con los SARM de fórmula estructural I. La vitamina D, derivados de vitamina D y análogos pueden emplearse también junto con los SARM de fórmula estructural I. La vitamina D y derivados de la vitamina D incluyen, por ejemplo, D3 (colecalciferol), D2 (ergocalciferol), 25-OH-vitamína D3, 1a,25(OH)2-vitamina D3, 1a-OH-vitamina D3, 1a-OH-vitamina D2, dihidrotaquisterol, 26,27-F6-1a,25(OH)2-vitamina D3, 19-nor-1a,25(OH)2-vitamina D3, 22-oxacalcitriol, calcipotriol, 1a,25(OH)2-16-en-23-in-vitamina D3 (Ro 23-7553), EB1089, 20-epi-1a,25(OH)2-vitamina D3, KH1060, ED71 , 1a,24(S)-(OH)2-vitamina D3, 1a,24(R)-(OH)2-vitamina D3 [véase, Jones G., "Pharmacological mechanísms of therapeutics: vitamin D and analogs," 1996. En: J. P. Bilezikian, et al. Ed. Principies of Bone Biology, San Diego: Academic Press]. La vitamina K y derivados de la vitamina K pueden emplearse también junto con los SARM de fórmula estructural I. La vitamina K y derivados de la vitamina K incluyen menatetrenona (vitamina K2) [véase Shiraki et al., J. Bone Miner. Res., 15: 515-521 (2000)]. Las ¡soflavonas de soya, incluyendo la ¡priflavona, pueden emplearse también junto con los SARM de fórmula estructural I. Las sales de tipo fluoruro, incluyendo el fluoruro de sodio (NaF) y el fluorofosfato monode sodio (FFM), pueden emplearse también junto con los SARM de fórmula estructural I. Pueden emplearse también suplementos de calcio en la dieta junto con los SARM de fórmula estructural I. Los suplementos de calcio en la dieta incluyen carbonato de calcio, citrato de calcio y sales naturales de calcio (Heaney. Calcium. 1996. En: J. P. Bilezikian, et al., Ed., Principies of Bone Biology, San Diego: Academic Press). Los intervalos de dosificación diarios para los inhibidores de resorción ósea, agentes osteoanabólicos y otros agentes que se pueden usar para mejorar el esqueleto, cuando se usan junto con un SARM de fórmula estructural I, son aquellos que se conocen en la técnica. En tales combinaciones, el intervalo de dosificación diario para los SARM de fórmula estructural I generalmente varía de aproximadamente 0.01 a 1000 mg por ser humano adulto por día, tal como por ejemplo, de aproximadamente 0.1 a 200 mg/día. Sin embargo, se pueden hacer ajustes para disminuir la dosis de cada agente debido al aumento de eficacia del agente combinado. En particular, cuando se emplea un bisfosfonato, las dosificaciones de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 100 mg/día (medidas como el ácido bísfosfónico libre) resultan apropiadas para el tratamiento, tal como por ejemplo variando de 5 a 20 mg/día o aproximadamente 10 mg/día. Profilácticamente se deberían emplear dosis de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 10 mg/día, y especialmente aproximadamente 5 mg/día. Para una reducción en los efectos secundarios, puede ser deseable administrar la combinación de un compuesto de fórmula estructural I y el bisfosfonato una vez a la semana. Para una administración de una vez a la semana, pueden emplearse dosis que varían de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 700 mg por semana de bisfosfonato, y de aproximadamente 0.07 a aproximadamente 7000 mg de un compuesto de fórmula estructural I, por separado o en una forma de dosificación combinada. Un compuesto de fórmula estructural I puede administrarse favorablemente en un dispositivo de suministro por liberación controlada, particularmente para una administración de una vez a la semana. Para el tratamiento de ateroesclerosis, hipercolesterolemia e hiperlipídemia, los compuestos de fórmula estructural I pueden administrarse eficazmente junto con uno o más agentes activos adicionales. El agente o agentes activos adicionales pueden elegirse de compuestos alterantes de lípidos, como por ejemplo inhibidores de la HMG-CoA reductasa, agentes que tienen otras actividades farmacéuticas y agentes que tienen efectos alterantes de lípidos y otras actividades farmacéuticas. Ejemplos no limitantes de inhibidores de la HMG-CoA reductasa incluyen estatinas en sus formas de lactona o de ácido abierto dihidroxi y sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo, pero no limitado a lovastatina (véase la patente de los E.U.A. No. 4,342,767); simvastatina (véase la patente de los E.U.A. No. 4,444,784); simvastatina en su forma de ácido abierto dihidroxi, particularmente las sales de amonio o calcio de la misma; pravastatina, particularmente la sal de sodio de la misma (véase la patente de los E.U.A. No. 4,346,227); fluvastatina, particularmente la sal de sodio de la misma (véase la patente de los E.U.A. No. 5,354,772); atorvastatina, particularmente la sal de calcio de la misma (véase la patente de los E.U.A. No. 5,273,995); cerívastatina, particularmente la sal de sodio de la misma (véase la patente de los E.U.A. No. 5,177,080) y nisvastatina, a la que también se le hace referencia como NK-104 (véase la publicación de la solicitud internacional del PCT No. WO 97/23200). Agentes activos adicionales que pueden emplearse junto con un compuesto de fórmula estructural I incluyen, pero no se limitan a inhibidores de la HMG-CoA reductasa; inhibidores de la escualeno epoxidasa; inhibidores de la escualeno sintetasa (conocidos también como inhibidores de la escualeno sintasa), acil-coenzima A: inhibidores de la colesterol aciltransferasa (ACAT), incluyendo los inhibidores selectivos de ACAT-1 o ACAT-2, así como inhibidores duales de ACAT-1 y -2; inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (MTP); probucol; niacina; inhibidores de absorción del colesterol, como por ejemplo SCH-58235, conocido también como ezetimibe y 1-(4-fluorofenil)-3(f?)-[3(S)-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil)]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-azetidinona, el cual se describe en las patentes de los E.U.A. No. 5;767,115 y 5,846,966; secuestradores de ácidos biliares; inductores del receptor de LDL (lipoproteína de baja densidad); inhibidores de agregación de plaquetas, por ejemplo antagonistas del receptor de glicoproteína llb/llla fibrinógeno y aspirina; agonistas del receptor gamma humano activado de proliferador de peroxisomas (PPARY), incluyendo los compuestos a los que comúnmente se hace referencia como glítazonas, por ejemplo troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona e, incluyendo aquellos compuestos incluidos dentro de la clase estuctural conocida como tiazolidinodionas, así como aquellos agonistas de PPARy fuera de la clase estructural tiazolidinodiona; agonistas de PPARa, como por ejemplo clofibrto, fenofibrato, incluyendo fenofibrato micronizado y gemfibrocilo; agonistas dobles de PPAR a/?; vitamina B6 (conocida también como piridoxina) y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, como por ejemplo la sal clorhidrato; vitamina B?2 (conocida también como cianocobalamina); ácido fólico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, como por ejemplo la sal de sodio y la sal de metilglucamina; vitaminas antioxidantes, como por ejemplo vitamina C y E y beta-caroteno; bloqueantes beta; antagonistas de la angiotensina II como por ejemplo losarían; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, como por ejemplo enalapril y captopril; bloqueantes del canal de calcio, como por ejemplo nifedipina y diltiazem; antagonistas de endotelina; agentes como por ejemplo ligandos de LXR que potencian la expresión de genes ABC1 ; compuestos de tipo bisfosfonato, como por ejemplo alendronato de sodio; e inhibidores de la ciclooxigenasa-2, como por ejemplo rofecoxib y celecoxib, así como otros agentes que se sabe que son útiles en el tratamiento de estas afecciones. Los intervalos de dosificación diaria para los inhibidores de la HMG-CoA reductasa cuando se usan junto con los compuestos de fórmula estructural I corresponden a aquellos que se conocen en la técnica. De forma similar, intervalos de dosificación diaria para los inhibidores de la HMG-CoA reductasa; inhibidores de la escualeno epoxídasa; inhibidores de la escualeno sintetasa (conocidos también como inhibidores de la escualeno sintasa), acil-coenzíma A: inhibidores de la colesterol acíltransferasa (ACAT), incluyendo los inhibidores selectivos de ACAT-1 o ACAT-2, así como inhibidores duales de ACAT-1 y -2; inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (MTP); probucol; niacina; inhibidores de absorción del colesterol, incluyendo ezetimibe; secuestradores de ácidos biliares; inductores del receptor de LDL (lipoproteína de baja densidad); inhibidores de agregación de plaquetas, incluyendo antagonistas del receptor de glicoproteína llb/llla fibrinógeno y aspirina; agonistas del receptor humano gamma activado de proliferador de peroxisomas (PPARY); agonistas de PPARa; agonistas dobles de PPAR a/?; vitamina B6; vitamina B?2; ácido fólico; vitaminas antioxidantes; bloqueantes beta; antagonistas de la angiotensina II; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; bloqueantes del canal de calcio; antagonistas de endotelina; agentes como por ejemplo ligandos de LXR que potencian la expresión de genes ABC1 ; compuestos de tipo bisfosfonato; e inhibidores de la ciclooxigenasa-2, corresponden también a aquellos que se conocen en la técnica, aunque debido a la acción combinada con los compuestos de fórmula estructural I, la disminución puede disminuir de alguna forma cuando se administra en combinación. Una modalidad de la invención es un procedimiento para influir en un marcador de renovación ósea en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I. Ejemplos no limitantes de marcadores de renovación ósea pueden seleccionarse de productos de degradación del C-telopéptido urinario de colágeno de tipo I (CTX), reticulados de N-telopéptido urinario de colágeno de tipo I (NTX), osteocalcína (proteína G1a del hueso), absorciometría por rayos X de doble energía (DXA), fosfatas alcalina específica de hueso (BSAP, bone specific alkaline phosphatase), ultrasonido cuantitativo (QUS, quantitative ultrasound) y reticulados de deoxipiridinolina (DPD). Según el procedimiento de la presente invención, los componentes individuales de la combinación pueden administrarse por separado a diferentes tiempos durante el transcurso de la terapia, o de forma concurrente en formas de combinación divididas o individuales. Se entiende por lo tanto que la presente invención abarca todos los regímenes de ese tipo de tratamiento simultáneo o alterno, y el término "administrar" debe interpretarse según eso. Se entenderá que el alcance de combinaciones de los compuestos de esta invención con otros agentes útiles para tratar enfermedades provocadas por la deficiencia en andrógeno o que se pueden aliviar por adición de andrógeno.
Abreviaturas usadas en la descripción de la preparación de los compuestos de la presente invención AcOH Ácido acético Dess-Martin Periodinano Dess Martin DHT Dihidrotestosterona DIPEA Diisopropiletilamina DMAP 4-Dimetilaminopiridina DMEM Medios eagle modificados por Dulbecco DMSO Dimetilsulfóxído DMF A/,?/-Dimetilformamida AE Acetato de etilo EDC Clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)3-etilcarbodiimida EDTA Ácido etilendiaminotetraacético EtOH Etanol Et3B Trietílborano Et3N Trietilamina FCS Suero fetal b hora HEPES Ácido (2-hidroxietil)-1 -piperazinetano-sulfónico HOAt o HOAT 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol HPLC Cromatografía líquida de alta resolución KHMDS Bistrimetilsililamida de potasio LC/MS Cromatografía líquida/espectroscopia de masas LDA Diísopropilamida de litio GS Grupo saliente MeOHMetanol NBS N-bromosuccinimida n-Bu4NI Yoduro de tetra-n-butilamonio Pd(PPh3)4 Tetrakis(trífenil fosfina) paladio(O) PMBCL Cloruro de p-metoxibencilo p-TosCI Cloruro de p-toluensulfonilo PyBop Hexafluorofosfato de benzotriazol- 1-iloxitripirrolidinfosfonio Ta or ta Temperatura ambiente 'BuSONH2 f-butilsulfinamida TFA Ácido trifluoroacético CCF Cromatografía en capa fina Los compuestos de esta invención pueden prepararse empleando reacciones tal y como se muestran en los siguientes esquemas, además de otras manipulaciones convencionales que se conocen en la bibliografía o que se ilustran con ejemplos en los procedimientos experimentales. Los esquemas ilustrativos a continuación, por lo tanto, no están limitados por los compuestos que aparecen en la lista o por algunos sustituyentes en particular empleados con fines ilustrativos. La numeración de los sustituyentes, tal y como se muestra en los esquemas, no se correlaciona necesariamente con aquella usada en las reivindicaciones y a menudo, por motivos aclaratorios, se muestra un solo sustituyente unido al compuesto en lugar de múltiples sustituyentes que se dejan bajo las definiciones de Fórmula I definidas previamente. Los esquemas A-F proporcionan las pautas para producir compuestos de fórmula I. El esquema A muestra las preparaciones de las amidas partiendo del cloruro 2-fenilbutanoico o del ácido (2S)-fenílbutanoico disponibles en el mercado. El esquema B indica las rutas sintéticas para funcionalizar la posición 3 e introducir varios grupos 5-alquilo a la porción 2-piridina partiendo de la 5-bromo-2-fluoropiridina (B-1 ) disponible en el mercado. El esquema C son las rutas sintéticas para construir la parte 2-fluoropirídina con varios R4 partiendo de las 2-aminopiridínas sustituidas en la posición (C-1 ) disponibles en el mercado. El esquema D muestra la metodología sintética para introducir los grupos difluorometileno en la posición 5 de la porción bencilamina. Las transformaciones químicas mostradas en el esquema E ponen en relieve la preparación de los ácidos 2-alquil-2-hídroxifenilacéticos (E-3) partiendo de los ácidos benzoilfórmicos (E-1 ) disponibles en el mercado. El esquema F muestra dos rutas sintéticas diferentes para sintetizar el ácido 2-hidroxi-2-perfluoroalquil-2-arilacético (F-5) a partir de F-1 o de F-3. El esquema G, indica que R3, el cual se puede elegir a partir de haluros o de cualquier grupo que pueda introducirse por las reacciones de acoplamiento cruzado, puede añadirse a la parte bencilamína (G-1 ). El esquema H pone en relieve las rutas sintéticas para introducir el grupo aminoacicloximetilo en la posición 2 de la porción de ácido fenilacético partiendo del ácido trópico (H-1 ) disponible en el mercado.
ESQUEMA A A-1 A-2 A-3 [* = racemato o (S)] ESQUEMA B B-1 B-2 B-3. R = alquilo C, r, B-4 3) HCl. EtOH B-6 perfluoro alquilo C.
ESQUEMA C C-1 C-2 C-3 ESQUEMA D ESQUEMA E E-1 E-2 ESQUEMA F F-2 F-3 F-« F-7 F-8 ESQUEMA G s Etapa Etaoa B . F-5 H2N . Y Í> y 1. PyBop, DMF G-1 G-2 G-3 G-4 ESQUEMA H H-1 H-2 H-3 R3 H-4 H-5 EJEMPLOS EJEMPLO 1-1 Los ejemplos 1 -1 y 1 -2 se sintetizaron según el esquema 1 .
ESQUEMA 1 1-a 1-b 1 -c R = fenilo sustituido o pipdilo sustituido en la posición 3 * = racemato o (S) (S)-?/-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-fenilbutanamida (1-1 ) Una solución de ácido (S)-2-fenilbutanoico (1-d, 50 mg, 0.30 mmoles, Sigma-Aldrich, Milwaukee, Wisconsin) y diisopropiletilamina (98 µl, 0.60 mmoles) en ?/,?/-dimetilformamida (1 ml) se trató a temperatura ambiente con hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrol?dinofosfonio (PyBop, 158 mg, 0.30 mmoles). Después de 15 minutos, se añadió (2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)metanamina (1-g, 60 mg, 0.30 mmoles, Synthesis, Inc., Wyndham, New Hampshire). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se repartió entre diclorometano y NaOH 0.5N. Se retiró la fase acuosa y la fase orgánica se lavó con HCl 0.5N. La fase acuosa se retiró por filtración a través de un elemento sinterizado de plástico. La fase orgánica se concentró a vacío para dar el producto deseado (1-1 ). HRMS (M+1 ) = 340.1294d-9 . 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.49 (s a, 1 H), 7.41 (d, 1 H, J = 6.5 Hz), 7.34 - 7.26 (m, 5 H), 7.10 (t, 1 H, J = 9.0 Hz), 5.77 (s b, 1 H), 4.47 (d, 1 H, J = 3.0 Hz), 3.30 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.22 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 0.89 (t, 3 H, J = 7.5 Hz).
EJEMPLO 1-2 ?/-(2-fluoro-5-metilbencil)-2-fenilbutanamfda (1-2) Una solución de (2-fluoro-5-metilfenil)metanamina (1-f, 50 mg, 0.26 mmoles, Oakwood Products, Inc., West Columbia, Calorina del Sur) y diisopropiletilamina (88 µl, 0.52 mmoles) en diclorometano (1 ml) se trató a temperatura ambiente con cloruro de 2-fenilbutanoílo (1-a, 47 mg, 0.26 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se repartió entre diclorometano y NaOH 0.1 N. Se retiró la fase acuosa y la fase orgánica se lavó con HCl 0.5N. La fase acuosa se retiró por filtración a través de un elemento sinterizado de plástico. La fase orgánica se evaporó a vacío para dar el producto deseado (1-2). HRMS (M+1 ) = 286.1586. De forma adicional, los ejemplos 1-3 a 1-28 en el cuadro 1 posterior se prepararon por los protocolos generales descritos en el esquema 1. Los detalles específicos de la síntesis de compuestos particulares se presentan posteriormente Los ejemplos 1-6 a 1-9 se obtuvieron por introducción directa de un grupo etilo, vinilo o ciclopropilo al bromuro correspondiente (1-4 ó 1-15) por el protocolo mostrado en el esquema 2 (1-6 y 1-7) o procedimientos sintéticos conocidos descritos en Weichert, A. et al., Synlett 1996, 473, y Krolski, M. E., et al. J. Org. Chem. 1988, 53, 1171 (1-8 and 1 -9). La parte de ácido 2-arilbutanoico en los compuestos de los ejemplos 1-10, 1-11 , 1-16 y 1-17 se preparó por alquilación (diisopropilamida de litio; yoduro de etilo) del arilacetato de etilo correspondiente seguido de la hidrólisis (KOH en MeOH). La parte de ácido 2-arilbutanoico en los 1-19 y 1-20 a 1 -28 se prepare según el procedimiento descrito en Myers, A. G., et al.; J Am Chem. Soc, 1994, í 76, 9361. Las partes bencilamina de los compuestos de los ejemplos 1-13, 1-14 y 1-18 (2-e, 2-g y 2-k), respectivamente, se sintetizaron tal y como se muestra en el esquema 2.
ESQUEMA 2 2-a 2-b 2 -b. R = Et 2-f. = Et 2 -g. R = Et 2-¡. R = cP( 2-j. R = <P? 2 - , R = cPr Etapa A 5-Etil-2-fluoropiridina (2-b) Una mezcla de 5-bromo-2-fluoropiridina (2-a, 5.03 g, 28.6 mmoles) (Lancaster Synthesis, Inc., Wyndham, New Hampshire), trietilborano (1 M en tetrahidrofurano, 42.8 ml, 42.8 mmoles), K2CO3 (15.8 g, 114.2 mmoles) y Pd(PPh3) (1.65 g, 1.43 mmoles) en ?/,?/-dimetilformamida se calentó a 85°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con hexanos. La fase orgánica se lavó entonces con agua (x2), se separó, se secó (MgSO ) y se concentró a vacío. La cromatografía (CH2CI2 al 50% en hexanos) dio el producto deseado (2-b). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.04 (d, 1 H, J = 1.0 Hz), 7.60 (t d, 1 H, J = 8.0, 2.5 Hz), 6.85 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.8 Hz), 2.65 (c, 2 H, J = 7.8 Hz), 1.21 (t, 3 H, J = 7.7 Hz).
Etapa B 5-Etil-2-fluoropiridin-3-carbaldehído (2-f) Una solución de diisopropilamina (1.01 ml, 7.19 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) se trató en un baño de hielo con n-butil-litio (2.5 M, 2.9 ml, 7.19 mmoles) y se agitó durante 30 minutos. La solución resultante se hizo reaccionar a -78°C con 5-etil-2-fluoropiridina (2-b, 0.75 g, 5.99 mmoles), se agitó durante 4 horas y se trató con ?/,?/-dimetilformamida (482 mg, 6.59 mmoles). La mezcla de reacción se inactivo con ácido acético (1 ml) y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica de lavó con HCl 0.5N y después con salmuera, se separó, se secó (MgSO ) y se concentró a vacío. La cromatografía (acetato de etilo al 30% en hexanos) dio el producto deseado (2-f). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 10.3 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 8.12 (dd, 1 H, J = 9.0, 2.5 Hz), 2.73 (c, 2 H, J = 7.8 Hz), 1.29 (t, 3 H, J = 7.5 Hz).
Etapa C Clorhidrato de (5-etil-2-fluoropiridin-3-il)metanamina (2-g) Una solución de 5-etil-2-fluoropiridin-3-carbaldehído (2-f, 152 mg, 0.99 mmoles), í-butilsulfinamida (144 mg, 1.19 mmoles) y tetraetóxido de titanio (679 mg, 2.98 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se introdujo borohidrato de sodio (150 mg, 3.97 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se inactivo con metanol. La suspensión espesa se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con acetato de etilo. La solución del filtrada se lavó con salmuera, se secó (MgSO ) y se concentró a vacío para dar la sulfinamida intermedia (148 mg, 58 %). El intermedio (148 mg, 0.57 mmoles) se trató con etanol saturado con HCl (5 ml). Se dejó a temperatura ambiente la mezcla de reacción para agitar durante 30 minutos y se diluyó con etanol (20 ml). Todos los volátiles se eliminaron a vacío para dar clorhidrato de (5-etil-2-fluoropirídin-3-il)metanamina (2-g). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.49 (s a, 3 H), 8.10 (s a, 1 H), 8.03 (dd, 1 H, J = 9.5, 2.5 Hz), 4.05 (d, 2 H, J = 5.0 Hz), 2.64 (c, 2 H, J = 7.5 Hz), 1.21 (t, 3 H, J = 7.7 Hz). (2-Fluoro-5-metilp¡ridin-3-il)metanam¡na (2-e) Se preparó (2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metanamina (2-e) por la misma ruta sintética que aquella de (2-g) pero utilizando como material de partida la 2-fluoro-5-metilpiridina (2-c) disponible en el mercado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.65 (s a, 3 H), 8.07 (d, 1 H, J = 1.0 Hz), 8.01 (dd, 1 H, J = 15.5, 3.0 Hz), 4.02 (s, 2 H), 2.30 (s, 3 H).
EJEMPLO 1-3 El compuesto 1-3 se sintetizó tal y como se muestra en el esquema 3 y como se describe posteriormente.
ESQUEMA 3 3-a 3-b 3-c Etapa A (S)-?/-((2-amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-2-fenilbutanamida (3-g) Una solución de 5-(trifluorometil)piridin-2-amina (3-a con R = CF3, 1.6 g, 9.87 mmoles) (Maybridge Chemical Company, Cornwall, Inglaterra) en ?/,/V-dimetilformamida (30 ml) se trató a temperatura ambiente con sulfato de plata (3.1 g, 9.87 mmoles) y yodo (2.5 g, 9.87 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 14 horas y se filtró. La solución del filtrado se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2, acetato de etilo al 25% en hexanos) para dar 5-(trifluorometil)-3-yodopiridin-2-amina (3-b, con R = CF3l). El yoduro (3-b, con R4 = CF3, 1.0 g, 3.47 mmoles) y cianuro cuproso (CuCN, 78 g, 8.68 mmoles) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (6 ml) y se calentó en la región de microondas a 100°C durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Los precipitados se retiraron por filtración. La solución del filtrado se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La trituración del residuo con hexanos dio el producto deseado, 2-amino-5-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (3-c, con R = CF3). Se agitó el 2-amino-5-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (3-c, con R = CF3, 545 mg, 29.2 mmoles) en metanol (10 ml, saturado con amoníaco) en atmósfera de hidrógeno en presencia de Pd/C (200 mg) durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y la solución del filtrado se concentró a vacío para dar la amina bruta (3-d). Se trató una solución de ácido (S)-2-fenilbutanoico (1-d, con R4 = CF3, 300 mg, 18.3 mmoles) y diisopropiletilamina (888 µl, 52.4 mmoles) en ?/,/V-dimetilformam¡da (5 ml) a temperatura ambiente con hexafluorofosfato de benzotriazol- 1-iloxitripirrolidinofosfonio (PyBop, 953 mg, 18.3 mmoles). Después de 15 minutos, se añadió 3-(amínometil)-5-(tr¡fluorometil)piridin-2-amina (3-d, con R4 = CF3, 500 mg, 26.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y se repartió entre acetato de etilo y NaOH 0.5N. Se retiró la fase acuosa y la fase orgánica se lavó con salmuera. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el producto deseado (3-g).
HRMS (M+1 ) = 338.1405.
Etapa B (S)-/V-((2-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-2-fenilbutanamida (1-3) Se añadió nitrito de sodio (61.5 mg, 0.89 mmoles) en partes a una solución de 3-g (100 mg, 0.30 mmoles) en fluorohidrato de piridina (2 ml, en un tubo de cultivo con PEG) mientras estaba en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se vertió en hielo, se repartió entre acetato de etilo y se llevó a saturación en bicarbonato de sodio acuoso.
La fase orgánica se lavó con salmuera, se separó (MgSO ) y se concentró a vacío. La cromatografía (Si?2, acetato de etilo al 15% en hexanos) dio (S)-N- ((2-fluoro-5-(trifluorometil)pi din-3-il)metil)-2-fenilbutanamida (1-3) HRMS (M+1 ) = 341.1283. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.37 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.37 - 7.34 (m, 2 H), 7.31 - 7.26 (m, 3 H), 5.84 (s a, 1 H), 4.50 (dd, 1 H, J = 16.0, 6.0 Hz), 4.40 (dd, 1 H, J = 16.0, 6.0 Hz), 3.31 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 2.20 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 0.88 (t, 3 H, J = 7.5 Hz).
EJEMPLOS 1-29 El compuesto 1-29 se sintetizó tal y como se muestra en el esquema 4 y como se describe posteriormente.
ESQUEMA 4 R1 = H, F, Cl, alquilo C1 6, cicloalquilo C, 6 R2 , R3 = independientemente H, OH, alquilo C, 6, cicloalquilo C1 6 perfluoroalquilo C,_( R4 = independientemente H, alquilo C1 6, o forman juntos un anilló de 5,6 miembros Etapa A 5-acetil-2-fluorobenzonitrilo (4-d) A una solución agitada de 2-fluoro-5-formilbenzonitplo (110 mg, 0.74 mmol) en THF (5 ml) se añadió a -78 C una solución de bromuro de metilmagnesio (3M en THF, 0.27 ml, 0.81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 6 horas, se calentó a temperatura ambiente, se repartió entre acetato de etilo y NH CI saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el producto bruto que se oxidó a la cetona. Se hizo reaccionar una solución del alcohol bruto obtenido anteriormente en CH2CI2 (10 ml) a temperatura ambiente con periodinano Dess-Martin (493 mg, 1.16 mmol) durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre CH2CI2 y NaOH 0.5N. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el producto bruto que se trituró con hexanos (4-d, 106 mg). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.26 - 8.21 (m, 2 H), 7.34 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 2.63 (s, 3 H).
Etapa B ?/-r5-(1 ,1-difluoroetil)-2-fluorobencin-2-fenilbutanam¡da (1-29) 1-29 A una solución agitada de la cetona (4-d, 106 mg, 0.65 mmol) en CH2CI2 (5 ml) se añadió trifluoruro de [bis(2-metoxietil)amino]azufre (717 mg, 3.25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El producto bruto se diluyó en MeOH (10 ml) y se agitó en atmósfera de H2 en presencia de Pd/C (50 mg). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se filtró y la solución del filtrado se concentró a vacío. La amina bruta se diluyó con CH2CI2 (5 ml) y se hizo reaccionar con cloruro de 2-fenilbutanoílo (119 mg) en presencia de DIEA (0.45 ml, 2.6 mmol). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se concentró a vacío y se sometió a cromatografía (SiO2, acetato de etilo al 20% en hexanos) para dar el producto deseado (1-29); HRMS (M+1 ) = 336.1573. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.27 (m, 7 H), 7.04 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 5.78 (s, 1 H), 4.47 (d, 1 H, J = 6.0 Hz), 3.28 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 2.21 (m, 1 H), 1.82 (t, 1 H, J = 18.0 Hz), 0.89 (t, 1 H, J = 7.5 Hz).
CUADRO 1 EJEMPLO 2-1 El Compuesto 2-1 se sintetizó según el procedimiento mostrado squema 5 y descrito posteriormente.
ESQUEMA 5 5^a 5-b R, = H, F, Cl, alquilo C1 6, cicloalquilo C1 6 R2= CH?, C2H6, cPr R3 = fenilo sustituido, piridilo sustituido en la posición 3 (2R o 2S)-?/-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-hidroxi-2-fenilbutanamida (2-1 ) 2-1 Una solución de ácido 2-oxo-2-fenilacético (10 g, 66.6 mmol) (Acros Organics B.V.B.A., Bélgica) en tetrahidrofurano (THF, 200 ml) se trató a temperatura ambiente con bromuro de etilmagnesio (2.5 M, 80 ml, 200 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas, se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO ) y se concentró a vacío para dar ácido 2-hidroxi-2-fenilbutanoico. Una solución de ácido 2-hidroxi-2-fenilbutanoico (100 mg, 0.55 mmol) y diisopropiletilamina (188 µl, 1.11 mmol) en ?/,?/-dimetilformamida (2 ml) se trató a temperatura ambiente con hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxithpirrolidínofosfonio (PyBop, 290 mg, 0.55 mmol). Después de 15 minutos, se añadió (3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)metanamina (107 mg, 0.55 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se repartió entre diclorometano y NaOH 0.5N. Se retiró la fase acuosa y la fase orgánica se lavó con HCl 0.5N. Se retiró la fase acuosa filtrando a través de un elemento sinterizado de plástico. La fase orgánica se evaporó a vacío para dar la mezcla racémica de la amida que se resolvió usando una columna quiral (CiralPak AD) para dar el producto deseado (2-1); HRMS (M+H-H2O) = 338.1167. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.59 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.51 (m, 1 H), 7.42 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 7.37 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.32 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.13 (t, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.01 (bs, 1 H), 4.52 (de, 2 H, J = 15.6, 6.4 Hz), 2.83 (s, 1 H), 2.36 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 0.94 (t, 3 H, J = 7.2 Hz). Los compuestos 2-1 a 2-5 puestos de ejemplo en el cuadro 2 se sintetizaron tal y como se muestra en el Esquema 5. La parte acida del compuesto del Ejemplo 2-2 se preparó por un método conocido (Negishi, E., et al., Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5181 ) seguido por una reacción de Grignard (EtMgBr) y por la hidrólisis del éster (KOH en solución acuosa de EtOH).
CUADRO 2 EJEMPLO 3-1 El Compuesto 3-1 se sintetizó según el procedimiento general mostrado en el Esquema 6 a continuación.
ESQUEMA 6 R, = H, F, Cl, alquilo C, 6, cicloalquilo C, 6 R2 = CF3 C2F5 R3= fenilo sustituido, pipdilo sustituido en la posición 3 (2f?)-3,3,3-trifluoro-A/-f(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metill-2-hidroxi-2-fenilpropanamida (3-1) Una solución de ácido (2/?)-3,3,3-thfluoro-2-hídroxi-2-fenilpropanoico (6-e con R = CF3 y R' = H, 105 mg, 0.48 mmol), la amina (2-e, 67 mg, 0.48 mmol) y diisopropiletilamina (415 µl, 2.4 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se trató a temperatura ambiente con hexafluorofosfato de benzot azol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (PyBop, 274 mg, 0.53 mmol). Después de 14 horas, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y NaOH 0.5N. Se retiró la fase acuosa y la fase orgánica se lavó con HCl 0.5N. La fase acuosa se retiró filtrando a través de un elemento sinterizado de plástico. La fase orgánica se evaporó a vacío para dar el producto deseado (3-1); HRMS (M+H) = 343.1059. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.89 (s a, 1 H), 7.63 (m, 2 H), 7.43 (m, 3 H), 7.39 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.67 (a, 1 H), 4.72 (m, 1 H), 4.48 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 2.26 (s, 3 H); el compuesto 3-3 [(2R)-3,3,3-trifluoro-?/-(2-fluoro-5-trifluorometilbencil)-2-hidroxi-2-fenilpropanamida] se preparó por el mismo procedimiento (se adquirió 2-fluoro-5-trifluorometilbencilamina de Alfa Aesar); HRMS (M+H) = 396.0825. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.95 (t, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.65 (m, 3 H), 7.39 (m, 5 H), 4.40 (de, 2 H). Las porciones de ácido carboxílico de 3-1 a 3-10, 3-11 en el cuadro 3 se prepararon a partir de 6-a tal y como se muestra en el Esquema 6 por un método conocido (Mosher, H. S., et al., J. Org. Chem. 1969, 34, 2543). La resolución de la mezcla enantiomérica del éster se llevó a cabo con ChiralPack AD [360 nm, 95% de Hexanos (dietilamina al 0.1 %) y 5% de MeOH/EtOH (1 :1 )] en lugar de la cristalización fraccionada del ácido tal y como se reporta en la bibliografía. La configuración absoluta del ácido (2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-fenilpropanoico (6-e con R1 = H y R2 = CF3) se determinó que era R (medida [a]D +24.8, c 0,1 , MeOH; bibliográfica [a]D +29.8, c 0.8, MeOH, Sharpless, K. B. et al., Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1473). La configuración absoluta del ácido 3,3,4,4,4-pentafluoro-2-hidroxi-2-fenilbutanoico resuelto no se ha establecido. En las mismas condiciones de resolución, el análogo pentafluoroetilo (6-d con R-i = H y R2 = C2F5) dio dos picos a 18 y 21 minutos respectivamente. El ácido (6-e con R-t = H y R2 = C2F5) que dio el compuesto acoplado activo (por ejemplo, (2 )-3-2 o (2S)-3-2, cuadro 3) en los ensayos bioquímicos resultó aquel del segundo pico (TR = 21 minutos, [a]D +4.4, c ?.1 , MeOH).
EJEMPLO 3-12 El Compuesto 3-12 se sintetizó también según el procedimiento general mostrado en el Ejemplo 6. (2R o 2S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-3,3.3-trifluoro-r2-fluoro-5- (trifluorometil)bencil1-2-hidroxipropanamida (3-12) A una solución del piruvato (6-c con R = CF3, 4 g, 23.5 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se añadió a -78°C una solución del reactivo de Grignard (6-b con R' = 4-cloro-3-fluoro, 1 M, 24.7 mL, 24.7 mmol). Después de 1 hora, se retiró el baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se inactivo con HCl 1 N, se repartió entre dietiléter, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La cromatografía (SiO2, acetato de etilo al 20% en hexanos) dio 4.5 g del éster deseado que se resolvió posteriormente [6-d, Chiracel AD, 10 cm, 5%-(EtOH/MeOH, 1 :1 ) / hexanos (con dietilamina al 1 %)], se hidrolizó (6-e, KOH, solución acuosa de etanol) y se acopló a la amina para dar 3-12, HRMS (M+H) = 448.0340. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.57 (m, 1 H), 7.50 - 7.44 (m, 3 H), 7.40 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.17 (t, 1 H, J = 9.0 Hz), 6.67 (s a, 1 H), 4.60 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 4.58 (d, 1 H, J = 2.0 Hz).
EJEMPLOS 3-13, 3-14 y 3-15 Los Compuestos 3-13, 3-14 y 3-15 en el cuadro 3 se prepararon tal y como se muestra en el Esquema 7.
ESQUEMA 7 7-a 7-b R, = H, F, Cl, alquilo C1 6, cicloalquilo C, R2 = CF3, C2F5 R3 = Br, CN R. = CF„ Et Etapa A: 7-e 7-f A una suspensión de 2-fluoro-5-trifluorometilbencilamina (0.2 g, 1.0 mmol) y 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (0.15 g, 0.5 mmol) en 3 ml de CH2CI2 anhidro se añadió ácido tríflíco (0.4 g, 2.9 mmol). La mezcla de reacción se protegió de la luz y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron 10 ml de agua. Se separó la fase orgánica. La fase acuosa se basificó con K2C?3 y se concentró para dar un sólido que se extrajo con éter. La fase combinada de éter se concentró para dar el producto deseado (7-e, LC/MS encontrada: 273.9); 7-f se preparó con el mismo protocolo; LC/MS: 232.03.
Etapa B: Un protocolo descrito para la preparación de 3-1 , de 7-e o 7-f, se usó para preparar 3-13 y 7-g, respectivamente (MS encontrada: 473.9924 para 3-13 y 434.0 para 7-g).
Etapa C: En una mezcla de 3-13 (0.2 g, 0.4 mmol), Zn(CN)2 (0.1 g, 0.8 mmol), Zn (0.003 g, 0.04 mmol), Pd2(dba)3 (0.02 g, 0.02 mmol) y dppf (0.02 g, 0.04 mmol) en 3ml de DMF se burbujeó N2 durante 5 minutos. La mezcla se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 30 minutos. La mezcla se filtró y se cargó a una cromatografía en fase inversa Gilson™ (Acetonítrilo al 5-85% durante 20 minutos) para dar el producto deseado 3-14 (MS encontrada: 421.0780); 3-15 se preparó por el mismo método a partir de 7-g (MS encontrada: 381.1216). Los Compuestos en el cuadro 3 se prepararon tal y como se muestra en el Esquema 6 (3-1 a 3-12) o en el Esquema 7 (3-13 a 3-15).
CUADRO 3 EJEMPLO 4-1 El Compuesto 4-1 en el cuadro 4 se preparó según el Esquema 8.
ESQUEMA 8 R, = H, F, Cl, alquilo C, 6, cicloalquilo C,_ß R2 = fenilo sustituido, piridilo sustituido en la posición 3 R3, R4 = independientemente H, alquilo C1 6 o forman juntos un anillo de 5,6 miembros Dimetilcarbamato de (2R o 2S)-3-([2-fluoro-5- (trifluorometil)bencil1amino)-3-oxo-2-fenilpropilo (4-1 ) Una solución de ácido trópico (8-a con Ri = H, 1.00 g, 6.02 mmol) y (3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)metanamina (1.28 g, 6.62 mmol) en ?/,?/-dimetilformamida (10 ml) se trató a temperatura ambiente con 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt, 0.98 g, 7.22 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, 1.38 g, 7.22 mmol). Después de 14 horas, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y NaOH 0.5N. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (SiO2, acetato de etilo al 0-80% en hexanos) dio 1.7 g del alcohol deseado que se resolvió posteriormente [Chiracel AD, 10 cm, isopropanol al 15%/ hexanos (con dietilamina al 1%)], para dar el alcohol 8-e. Una solución del alcohol (8-e, 53 mg, 0.146 mmol) y DMAP (2.5 mg, 0.015 mmol) en diclorometano (1 ml) se trató a temperatura ambiente con carbonildiimidazol (CDI, 33 mg, 0.205 mmol.) en diclorometano (1 ml). Después de 1 hora, se añadió dimetilamina (0.44 ml, 0.438 mmol, 1 M en THF). Después de 14 horas, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y NaOH 0.5 N. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (SiO2, acetato de etilo al 0-80% en hexanos) dio el producto deseado 4-1 ; LRMS (M+H) = 413.1491. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.51 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.26 (m, 5 H), 7.11 (t, 1 H, J = 9.0 Hz), 6.01 (br, 1 H), 4.61 (m, 1 H), 4.52 (m, 2 H), 4.42 (dd, 1 H, = 11.0, 6.1 Hz), 3.86 (m, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 2.70 (s, 3 H), 2.60 (bs, 1 H). De forma adicional, los compuestos 4-2 a 4-6 en el cuadro 4 se prepararon por una simple modificación de los protocolos descritos anteriormente para sintetizar el compuesto 4-1 y en el Esquema 8. La simple modificación incluye el uso de diferentes ácidos, diferentes bencilaminas o piridinilaminas para la formación de amidas y diferentes aminas en la formación de carbamatos. El ácido usado para 4-5 se preparó a partir de fenilacetoacetato de etilo por reducción con borohidruro de sodio e hidrólisis del éster, y el ácido usado para 4-6 se preparó por un método conocido descrito en Wang, Z.-M., et al., Synlett. 1993, 8, 603, seguido de la hidrólisis del ácido.
CUADRO 4 EJEMPLO S Composición farmacéutica A modo de una modalidad específica de esta invención, se formulan 100 mg de (2R o 2S)-3-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]amino}-3-oxo-2-fenilpropilo, con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una capsula de gelatina dura de tamaño 0. Mientras que la anterior especificación muestra los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados con el fin de ilustrar, se entiende que la práctica de la invención abarca la totalidad de las variaciones, adopciones o modificaciones normales, estando de esta forma dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.
ENSAYOS Ensayos in vitro e in vivo para identificación de actividad SARM en compuestos Los compuestos que sirven de ejemplo en la presente aplicación mostraron actividad en uno o más de los siguientes ensayos.
Ensayo de desplazamiento de ligando radiactivo a base de hidroxilapatito de afinidad de compuesto para RA expresado de forma endógena Materiales: Regulador de pH de unión: TEGM (Tris-HCl 10 mM, AEDT 1 mM, glicerol al 10%, beta-mecaptoetanol 1 mM, molibdato de sodio 10 mM, pH 7.2) Pasta de HAP al 50%: hidroxilapatito Calbiochem, flujo rápido, en Tris 10 mM, pH 8.0 y AEDT 1 mM. Regulador de pH de lavado: Tris 40 mM, pH 7.5, KCI 100 mM, AEDT 1 mM y AEGT I mM. 95% EtOH Metiltríenolona, [17a-metil-3H], (R1881*); NEN NET590 Metiltrienolona (R1881 ), NEN NLP005 (disuélvase en EtOH al 95%) Dihidrotestosterona (DHT) [1 , 2, 4, 5, 6, 7-3H(N)] NEN NET453 Flujo rápido de hidroxilapatito; Calbiochem Cat # 391947 Molibdato = ácido molíbdico (Sigma, M1651 ) Medios de cultivo celular MDA-MB-453: RPMI 1640 (Gibco 11835-055) w/23.8 mM NaHCO3, L-glutamina 2 mM en 500 ml de medios completos conc. final 10 ml (1 M Hepes 1 M) 20 mM 5 ml (L-glu 200 mM) 4 mM 0.5 ml (insulina humana 10 mg/mL) 10 µg/ml en HCl 0.01 N Calbiochem # 407694-S) 50 ml de FBS (Sigma F2442) 10% 1 ml (gentamicina 10 mg/ml 20 µg /ml Gibco # 15710-072) Subcultivos celulares Las células (Hall R. E., et al., European Journal of Cáncer, 30A: 484-490 (1994)) se enjuagan dos veces en PBS y se diluye fenol libre de rojo tripsina-AEDT el mismo PBS 1 :10. Las capas de células se enjuagan 1 vez con tripsina, se echa tripsina adicional y las capas de células se incuban a 37°C durante aproximadamente 2 minutos. Se golpea ligeramente el matraz y se observan señales de desprendimiento celular. Una vez que las células comienzan a deslizarse por el matraz, se añaden los medios completes para matar la tripsina. En este punto se hace un recuento celular, se diluyen después a la concentración adecuada y se reparten en matraces o platos para cultivar después (Generalmente, dilución 1 :3 a 1 :6).
Preparación del lisado celular MDA-MB-453 Cuando las células MDA tienen una confluencia de un 70 a un 85%, se desprenden tal y como se ha descrito anteriormente y se recogen para centrifugar a 1000 g durante 10 minutos a 4°C. La pella celular se lava dos veces con TEGM (Tris-HCl 10 mM, AEDT 1 mM, glicerol al 10%, beta-mercaptoetanol 1 mM, molibdato de sodio 10 mM, pH 7.2). Después del lavado final, las células se resuspenden en TEGM a una concentración de 107 células/ml. La suspensión celular se rompe por congelación en nitrógeno líquido o en baño de etano/hielo seco, y se transfiere a un congelador a -80°C sobre hielo seco. Antes de establecer el ensayo de unión, las muestras congeladas se dejan en una mezcla de agua-hielo hasta justo descongelarse (aproximadamente 1 hora). Las muestras se centrifugan entonces a 12.500 g a 20.000 g durante 30 minutos a 4°C. El sobrenadante se usa para dejar el ensayo listo para continuar. Si se usan 50 µl de sobrenadante, el compuesto de ensayo se puede preparar en 50 µl del regulador de pH TEGM.
Procedimiento para selección múltiple de compuestos Se prepara el regulador de pH TEGM 1x y la mezcla de ensayo que contiene el isótopo se prepara en el siguiente orden: EtOH (concentración final al 2% en reacción), 3H-R1881 o 3H-DHT (concentración final 0.5 nM en reacción) y TEGM 1x. [por ejemplo para 100 muestras, 200 µl (100 x 2) de EtOH + 4.25 µl de solución madre 3H-R1881 1 :10 + 2300 µl (100 x 23) TEGM 1x]. El compuesto se diluye en series, por ejemplo si la concentración final de partida es 1 µM y el compuesto está en 25 µl de solución, para muestras por duplicado, se hace una solución de 75 µl de 4x1 µM y se añaden 3 µl de 100 µM a 72 µl de regulador de pH y dilución 1 :5 en serie. Se mezclan juntos primero 25 µl de señal 3H-R1881 y 25 µl de la solución del compuesto, seguido de la adición de 50 µl de la solución receptora. La reacción se mezcla en condiciones suaves, se remueve brevemente a aproximadamente 200 rpm y se incuba a 4°C durante una noche. Se preparan 100 µl de pasta de HAP al 50% y se añade a la reacción incubada que se agita en vórtex después y se incuba en hielo durante 5 a 10 minutos. La mezcla de reacción se agita en vórtex dos veces más para resuspender HAP mientras se incuba la reacción. Las muestras en formato de 96 pocilios se lavan entonces en regulador de pH de lavado usando el lavador de placas FilterMate™ Universal Harvester (Packard). El procedimiento de lavado transfiere la pella de HAP que contiene el receptor expresado unido a ligando a la placa filtrante Unifilter-96 GF/B (Packard). La pella de HAP en la placa filtrante se incuba con 50 µl de MICROSCINT (Packard) escintilante durante 30 minutos antes de contarse en un contador de microescintilación TopCount (Packard). Se calculan Cl50 usando como referencia R1881. Los compuestos, Ejemplos 1-1 a 1-19, y Ejemplos 2-1 a 2-15, que se encuentran en los cuadros 1 y 2, se probaron en el ensayo anterior y se encontró que tienen un valor C?'50 de 1 micromolar o menor.
Ensayo de dos híbridos en mamíferos para la interacción inducida por ligando de los dominios N-terminal y C-terminal del receptor de andrógeno (modo agonista: VIRCON) Este ensayo determina la capacidad de los agonistas de RA de inducir la interacción entre el dominio N-terminal (DNT) y el dominio C-terminal (DCT) de rhAR que refleja in vivo el potencial virilizante mediado por los receptores activados de andrógeno. La interacción de DNT y DCT de rhAR se cuantifica como asociación inducida por ligando entre una proteína de fusión Gal4DBD-rhARCTD y una proteína de fusión VP16-rhARNTD como un ensayo de dos híbridos en mamíferos en células de riñon de mono CV-1. El día antes de la transfección, las células CV-1 se tripsinizan y se cuentan, y luego se disponen en placas a razón de 20.000 células/pocilio en placas de 96 pocilios o en placas de mayor tamaño (aumentar a escala según esto) en DMEM + FCS al 10%. A la mañana siguiente, las células CV-1 se transfectan conjuntamente con pCBB1 (construcción de fusión Gal4DBD-rhARLBD expresada por debajo del promotor temprano de SV40), pCBB2 (construcción de fusión VP16-rhAR expresada por debajo del promotor temprano de SV40) y pFR (molécula informadora Gal4 sensible a luciferasa, Promega) usando el reactivo LIPOFECTAMINE PLUS (GIBCO-BRL) siguiendo el procedimiento recomendado por el vendedor. En pocas palabras, la mezcla de ADN de 0.05 µg de pCBB1 , 0.05 µg de pCBB2 y 0.1 µg de pFR se mezcla en 3.4 µl de OPTI-MEM (GIBCO-BRL) mezclado con reactivo "PLUS Reagent" (1.6 µl, GIBCO-BRL) y se incuba a temperatura ambiente (TA) durante 15 minutos para formar el ADN pre-complejado. Para cada pocilio, se diluyen 0.4 µl de reactivo LIPOFECTAMINE (GIBCO-BRL) en 4.6 µl de OPTI-MEM en un segundo tubo y se mezclan para formar el reactivo LIPOFECTAMINE diluido. Se combinan el ADN pre-complejado (anterior) y el reactivo LIPOFECTAMINE diluido (anterior), se mezclan y se incuban durante 15 minutos a temperatura ambiente. El medio en las células se repone con 40 µl/pocillo de OPTI-MEM, y se añaden 10 µl de complejos ADN-lípido en cada pocilio. Los complejos se mezclan suavemente en el medio y se incuban a 37°C en CO2 al 5% durante 5 horas. Después de la incubación, se añaden 200 µl/pocillo de D-MEM y FCS despojado de carbón vegetal al 13%, seguido de incubación a 37°C en CO2 al 5%. Después de 24 horas, los compuestos de ensayo se añaden en la(s) concentración/concentraciones deseada(s) (1 nM - 10 µM). Cuarenta y ocho horas más tarde, se mide la actividad luciferasa usando el sistema LUC-Screen (TROPIX) siguiendo el protocolo del fabricante. El ensayo se lleva a cabo directamente en los pocilios por adición secuencial de 50 µl en cada uno de la solución de ensayo 1 seguida por la solución de ensayo 2. Después de incubar durante 40 minutos a temperatura ambiente, se mide directamente la luminiscencia con una integración de 2-5 segundos. La actividad de los compuestos de ensayo se calcula como la Emáx relativa a la actividad obtenida con R1881 3 nM. Los moduladores del receptor de andrógeno selectivos de tejido típicos de la presente invención muestran débil o ninguna actividad en este ensayo con menos de un 50% de actividad agonista a 10 micromolar. Véase He B, Kemppainen J A, Voegel J J, Gronemeyer H, Wilson E M, "Activation function in the human androgen receptor ligand binding domain mediates inter-domain communication with the NH(2)-terminal domain," J. Biol. Chem. 274: 37219-37225 (1999). Modulación por transactivación del receptor de andrógeno (TAMAR, Trans-Activation Modulation of Androgen Receptor) Este ensayo determina la capacidad de los compuestos de ensayo para controlar la transcripción del gen reportero MMTV-LUC en células MDA-MB-453, una línea celular de cáncer de mama humano que expresa de forma natural el RA humano. El ensayo mide la inducción de un promotor LTR de MMTV modificado unido al gen reportero LUC. Se colocan en una placa blanca de 96 pocilios de fondo transparente 20.000 a 30.000 células/pocilio en un "medio de crecimiento exponencial" que consta de fenol libre de rojo RPMI 1640 que contiene FBS al 10%, L-glutamina 4 mM, HEPES 20 mM, insulina humana 10 µg/ml y gentamicina 20 µg/ml. Las condiciones del incubador son 37°C y CO2 al 5%. La transfección se hace en modo discontinuo. Las células se tripsinizan y se cuentan hasta el número correcto de células en la cantidad apropiada de medios recién preparados, y después se mezclan suavemente con el cóctel de mezcla Fugeno/ADN y se colocan en una placa de 96 pocilios. Todos los pocilios reciben 200 TI de medio + complejo lípido/ADN y después se incuban a 37°C durante una noche. El cóctel de transfección consta de Optimem libre de suero, reactivo Fugeno 6 y ADN. Se sigue el protocolo del fabricante (Roche Biochemical) para el sistema de cóctel. La relación de lípido (TI) respecto a ADN (Tg) es aproximadamente 3:2 y el tiempo de incubación es de 20 minutos a temperatura ambiente. Dieciséis a 24 horas después de la transfección, las células se tratan con compuestos de ensayo de forma que la concentración final DMSO (vehículo) es < 3%. Las células quedan expuestas a los compuestos de ensayo durante 48 horas. Después de 48 horas, las células se lisan por un regulador de pH de lisis en cultivo celular Promega durante 30-60 minutos y después se somete a ensayo la actividad luciferasa en los extractos en el luminómetro de formato de 96 pocilios. La actividad de los compuestos de ensayo se calcula como la Emá relativa a la actividad obtenida con R1881 100 nM. Véase R.E. Hall, et al., "MDA-MB-453, an androgen-responsive human breast carcinoma cell line with high androgen receptor expressíon," Eur. J. Cáncer, 30A: 484-490 (1994) y R.E. Hall, et al., "Regulation of androgen receptor gene expression by steroids and retinoic acid in human breast-cancer cells," Int. J. Cáncer., 52: 778-784 (1992). La actividad de los compuestos de ensayo se calcula como la Emá? relativa a la actividad obtenida con R1881. Los moduladores del receptor de andrógeno selectivos de tejido que se ilustran a modo de ejemplo de la presente invención muestran actividad agonista parcial en este ensayo de más de un 10%.
Ensayo en próstata in vivo Se usan ratas macho Sprague-Dawley de 9-10 semanas de edad, la edad más temprana de madurez sexual, en modo de prevención. El objetivo es medir el grado al que los compuestos de tipo andrógeno retrasan el deterioro rápido (aproximadamente de un 85%) de la glándula prostática ventral y de las vesículas seminales que se da durante un período de siete días después de la eliminación de los testículos (orquiectomía [ORX]). Las ratas se orquiectomizan (ORX). Se pesa cada rata, después se anestesia con gas isoflurano que se mantiene para que haga efecto. Se hace una incisión anteropostehor de 1.5 cm en el escroto. El testículo derecho se deja hacia el exterior. La arteria espermática y los vasos deferentes se ligan con 0.5 cm de seda 4.0 próximo al testículo. Se libera el testículo con un corte de una pequeña tijera quirúrgica distal al sitio de ligazón. El tejido mutilado se devuelve al escroto. Lo mismo se repite con el testículo izquierdo. Cuando ambos muñones se devuelven al escroto, el escroto y la piel que lo cubre se cosen cerrando con seda 4.0. Para Sham-ORX, se completan todos los procedimientos exceptuando la ligazón y el corte con tijeras. Las ratas recuperan la consciencía completamente y la movilidad completa en 10-15 minutos. Una dosis del compuesto de ensayo se administra por vía subcutánea u oral a la rata inmediatamente después de que la incisión quirúrgica se cose. El tratamiento continúa durante seis días consecutivos adicionales.
Necropsia y objetivos Primero se pesa la rata, después se anestesia en una cámara de CO2 hasta casi provocar la muerte. Se obtienen aproximadamente 5 ml de sangre completa por punción cardiaca. La rata se somete a examen entonces para determinar ciertas señales de muerte y finalización de ORX. Después, se localiza la porción ventral de la glándula prostática y se extrae por disección libre en un modo estilizado. La próstata ventral se introduce en un frasco seco durante 3-5 segundos y se pesa después (PPV). Finalmente, se localiza la vesícula seminal y se extrae por disección. La vesícula seminal ventral se introduce en un frasco seco durante 3-5 segundos y se pesa después (PVS). Los datos principales para este ensayo son los pesos de la próstata ventral y vesícula seminal. Los datos secundarios incluyen LH (hormona luteinizante, luteinizing hormone) y FSH (hormona estimulante del folículo, follicle stimulating hormone) en suero, y posibles marcadores séricos de formación ósea y de virilización. Los datos se analizan por un ANOVA más una prueba PLSD de Fisher post-hoc para identificar diferencias entre los grupos. Se determina el alcance hasta donde los compuestos de la invención inhiben la pérdida inducida por ORX de PPV y PVS.
Ensayo de formación ósea in vivo: Se usan ratas hembra Sprague-Dawley de 7-10 meses de edad en modo de tratamiento para simular hembras humanas adultas. Las ratas se han ovariectomizado (OVX) 75-180 días antes para provocar pérdida ósea y simular hembras humanas adultas osteopénicas deficientes en estrógeno. Un pretratamiento con una dosis baja de un potente anti-resortivo, alendronato (0.0028 mpk SC, 2X/wk), comienza el Día 0. El tratamiento con el compuesto de ensayo comienza hacia el Día 15. El tratamiento con el compuesto de ensayo se da hacia los Días 15-31 con necropsia en el Día 32. El objetivo es medir el alcance hasta el que los compuestos de tipo andrógeno aumentan la cantidad de formación ósea, mostrada por una aumentada marcación de fluorocromo, en la superficie periosteal. En un ensayo típico, se estudian nueve grupos de siete ratas cada uno. Hacia los Días 19 y 29 (días quinto y decimoquinto de tratamiento), se administra una inyección subcutánea de calceína (8 mg/kg) a cada rata Necropsia y objetivos Primero se pesa la rata, después se anestesia en una cámara de CO2 hasta casi provocar la muerte. Se obtienen aproximadamente 5 ml de sangre completa por punción cardiaca. La rata se somete a examen entonces para determinar ciertas señales de muerte y finalización de OVX. Primero, se localiza el útero, se extrae por disección libre en un modo estilizado, se introduce en un frasco seco durante 3-5 segundos y se pesa después (PU). El útero se coloca en formalina regulada en su pH neutra. Después, la pata derecha se saca de la articulación a la altura de la cadera. El fémur y la tibia se separan a la altura de la rodilla, se retira la carne de forma sustancial y después se colocan en etanol al 70%. Se coloca un segmento de 1 cm de la parte central del fémur derecho, con el punto medio femoral proximal-distal en el centro, en un recipiente de escintilación y se deshidrata y se eliminan las grasas en alcoholes graduados y acetona y entonces se introduce en soluciones con concentraciones crecientes de metacrilato de metilo. Se embebe en una mezcla de 90% de metacrilato de metilo: 10% de ftalato de dibutilo que se deja polimerizar durante un período de 48-72 horas. El frasco se rompe y el bloque de plástico se recorta en una forma que encaja convenientemente con el soporte de muestra de tipo tornillo de un aparato Leica 1600 Saw Microtome, con el eje mayor del hueso preparado por sección cruzada. Se preparan tres secciones cruzadas de 85 µm de espesor y se montan en platinas de vidrio. Se selecciona una sección de cada rata que se aproxima al punto medio del hueso y se codifica a ciegas. La superficie periosteal de cada sección se determina por superficie periosteal total, un solo marcador de fluorocromo, doble marcador de fluorocromo y distancia entre marcadores. Los datos principales para este ensayo son el porcentaje de superficie periosteal que lleva doble marcador y la velocidad de deposición mineral (distancia entre marcas (µm)/10d), marcadores semi-independientes de formación ósea. Los datos secundarios incluyen peso y características histológicas del útero. Los objetivos terciarios pueden incluir marcadores séricos de formación ósea y virilización. Los datos se analizan por un ANOVA más una prueba PLSD de Fisher post-hoc para identificar diferencias entre los grupos. Se calcula el alcance al cual los compuestos de ensayo aumentan el objetivo de formación ósea.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de formula estructural (I) una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable, en la que: X es -CH-, o -N-; n es 0, 1 , 2 ó 3; m es 0, 1 ó 2; R1 y R4 se eligen cada uno de forma independiente de hidrógeno, halógeno, ciano, perfluoroalquilo de C1-6, alquilo de CMO, alquenilo de C
2.-?0, cicloalquilC
3.8 alquilo Co-10, heterocicloalquilC3-8 alquilo C2-?0, hidroxialquilo de Co-10; R5 es hidrógeno o CN; R2 y R3 se eligen cada uno de forma independiente de hidrógeno, halógeno, hidroxialquilo de C0-?o, perfluoroalquilo de C1-6, perfluoroalcoxi de C1-6l alquilo de C- O, alquenilo de C2-?0, cicloalquilC3-8 alquilo C0-?o> (alquil C0-?o)?-2 aminocarboniloxi alquilo Co-io, heterociclil C3-8 alquil C0-?o)?-2 aminocarboníloxi alquilo C0-?o. heterocicloalquilcarboniloxi C3.8 alquil C0-?o y heterociclilcarboniloxiC3-8 alquil Co-?o y en los que en R1, R2, R3, y R4 dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, heterocicloalquilo y cicloalquílo se sustituyen opcionalmente cada uno con uno o más grupos elegidos de hidroxi, alquilo de C?-6, alcoxi de d-6, halógeno, CO2H, ciano, O(C=O)alquilo CrC6, NO2, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, -O(o-i)perfluoroalquilo(C?-?o), alquilaminocarbonilamino de C0-?o, alquiloxicarbonilamino de Ci.io, alquilcarbonilamino de C?-10, alquilaminosulfonilamino de C0-?o, alquilsulfonilamíno de CMO, alquilsulfonilo de C- o, alquilaminosulfonilo de C0-?o, alquilaminocarbonilo C0-?o y NH2. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 elegido de: (S)-?/-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-fenilbutanamida; /V-(2-fluoro-5-metilbencil)-2-fenilbutanamida; (S)-?/-((2-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-2-fenilbutanamida; (S)-?/-(5-bromo-2-fluorobencil)-2-fenilbutanamida; ?/-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-fenilbutanamida; ?/-(5-etil-2-fluorobencil)-2-fenilbutanamida; (S)-A/-(5-etil-2-fluorobencil)-2-fenilbutanamida; ?/-(5-ciclopropil-2-fluorobencil)-2-fenilbutanamida; ?/-(2-fluoro-5-vinilbencil)-2-fenilbutanamida; ?/-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-(3-fluorofenil)butanamida; ?/-(5-etil-2-fluorobencil)-2-(4-clorofenil)butanamida; N-((2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil)-2-fenilbutanamida; (S)-?/-((2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil)-2-fenilbutanamida; (S)-?/-((5-etil-2-fluoropiridin-3-il)metil)-2-fenilbutanamida; ?/-(5-bromo-2-fluorobencil)-2-fenilbutanamida; ?/-(5-etil-2-fluorobencil)-2-(3-clorofenil)butanamida; ?/-(5-etil-2-fluorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)butanamida; (S)-?/-((5-ciclopropil-2-fluoropiridin-3-il)metil)-2-fenílbutanamida; (2R)-?/-[(5-ciclopropil-2-fluoropiridin-3-il)metil]-2-(3,4-diclorofenil)butanamida; (2 ?)-/V-[(5-etil-2-fluoropiridin-3-il)metil]-2-(3,4-diclorofenil)butanamida; (2f?)-?/-[(5-metíl-2-fluoropiridin-3-il)metil]-2-(3,4-diclorofenil)butanamida; (2f?)-?/-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-(3- bromofenil)butanamida; (2/ )-?/-(5-bromo-2-fluorobencil)-2-(3-bromofenil)butanamida; (2/?)-?/-(5-(ciclopropil)-2-fluorobencil)-2-(3-bromofenil)butanamida; (2f?)-?/-(5-cloro-2-fluorobencil)-2-(4-bromofenil)butanamida; (2ft)-?/-(2-fluoro-5-(trifluorometil)benc¡l)-2-(4-bromofenil)butanamida; (2R)-?/-(5-bromo-2-fluorobencíl)-2-(4-bromofenil)butanamida; (2R)-?/-(5-(ciclopropil)-2-fluorobencil)-2-(4-bromofenil)butanamida; (2S)-?/-[(5-ciclopropil-2-fluoropiridin-3-il)metil]-2-(3,4-diclorofenil)butanamida; (2S)-?/-[(5-etil-2-fluoropiridin-3-il)metil]-2-(3,4-diclorofenil)butanamida; (2S)-N-[(5-metil-2-fluoropihdin-3-il)metil]-2-(3,4-ddiicclloorrooffeenniill))bbuuttaannaammiiddaa;; (2S)-?/-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-(3-bromofenil)butanamida; (2S)-?/-(5-bromo-2-fluorobencil)-2-(3-bromofenil)butanamida; (2S)-?/-(5-(ciclopropil)-2-fluorobencil)-2-(3-bromofenil)butanamida; (2S)-?/-(5-cloro-2-fluorobencil)-2-(4-bromofeníl)butanamida; (2S)-?/-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-(4-bromofenil)butanamida; (2S)-?/-(5-bromo-2-fluorobencil)-2-(4-bromofenil)butanamida; (2S)-?/-(5-(ciclopropil)-2-fluorobencil)-2-(4-bromofenil)butanamida; ?/-[5-(1 ,1-difluoroetil)-2-fluorobencil]-2-fenilbutanamida; (2f?)-?/-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-hidroxi-2-fenilbutanamída; (2 )-?/-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxibutanamida; (2f?)-?/-((2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil)-2-hidroxi-2-fenilbutanamida; (2/?)-2-ciclopropíl-/V-((2-fluoro-5-metilpiridin-3-íl)metil)-2-hidroxi-2-fenilacetamída; (2 )-?/-((5-etil-2-fluoropiridin-3-il)metil)-2-hidrox¡-2-fenilbutanamida; (2S)-?/-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-hidroxi-2- fenilbutanamida; (2S)-?/-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxibutanamida; (2S)-?/-((2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil)-2-hidroxi-2-fenilbutanamida; (2S)-2-ciclopropil-?/-((2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil)-2-hidroxi-2-fenilacetamida; (2S)-?/-((5-etíl-2-fluoropirid¡n-3-il)metil)-2-hidroxi-2-fenilbutanamida; (2R)-3,3,3-trifluoro-?/-[(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil]-2-hidroxi-2-fenilpropanamida; (2R)-3, 3,4,4, 4-pentafluoro-?/-[(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil]-2-hidroxi-2-fenilbutanamida; (2S)-3, 3,4,4, 4-pentafluoro-?/-[(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil]-2-h¡droxi-2-fenilbutanamida; (2R)-3,3,3-trifluoro-/V-(2-fluoro-5-trifluorometilbencil)-2-hidroxi-2-fenilpropanamida; (2R)-3,3,3-trifluoro-?/-(2-fluoro-5-etilbencil)-2-hidroxi-2-fenilpropanamida; (2R)-3,3,3-trifluoro-?/-(2-fluoro-5-bromobencil)-2-hidroxi-2-fenilpropanamida; (2R)-3,3,3-trifluoro-?/-(2-fluoro-5-clorobencil)-2-hidroxi-2-fenilpropanamida; (2R)-3,3,3-trifluoro-?/-(2-fluoro-5-trifluorometilbencil)-2-hidroxi-2-fenilpropanamida; (2R)-3,3,4,4,4-pentafluoro-?/-(2-fluoro-5-ciclopropilbencíl)-2-hidroxi-2-fenilbutanamida; (2R)-3, 3,4,4, 4-pentafluoro- V-(2-fluoro-5-trifluorometilbencil)-2-hidroxi-2-fenilbutanamida; (2S)-3,3,4,4,4-pentafluoro-/V-(2-fluoro-5-ciclopropilbencil)-2-hídroxi-2-fenilbutanamida; (2S)-3, 3,4,4, 4-pentafluoro-?/-(2-fluoro-5-trifluorometílbencil)-2-hidroxi-2-fenilbutanamida; (2f?)-3,3,3-trifluoro-?/-(2,3,5-trifluorobencil)-2-hidroxi-2-fenilpropanamida; (2R)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-3,3,3-trifluoro~[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-2-hidroxipropanamida; (2R)-2-(4-fluorofenil)-3,3,3-trifluoro-[2-fluoro-5-ciclopentilbencíl]-2-hidroxipropanamida; (2S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-3,3,3-trifluoro--[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-2-hidroxipropanamida; (2S)-2-(4- fluorofenil)-3,3,3-trifluoro-[2-fluoro-5-(ciclopentilbencil]-2-hidroxipropanamida; (2/?)-3,3,3-trifluoro-?/-(2-fluoro-3-bromo-5-trifluorometilbencil)-2-hidroxi-2-fenilpropanamida; (2R)-3,3,3-trifluoro-?/-(2-fluoro-3-ciano-5-trifluorometilbencil)-2-hidroxi-2-fenilpropanamida; (2f?)-3,3,3-trifluoro-?/-(2-fluoro-4-ciano-5-etilbencil)-2-hidroxi-2-fenilpropanamida; dimetilcarbamato de (2R)-3-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]amino}-3-oxo-2-fenilpropilo; (2f?)-3-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]amino}-3-oxo-2-fenilpropil pirrolidin-1 -carboxilato; (2R)-3-{[(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil]amino}-3-oxo-2-fenilpropil pirrolidin-1-carboxilato; dimetilcarbamato de (2f?)-3-{[(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil]amino}-3-oxo-2-fer?ilpropilo; dimetilcarbamato de (2S)-3-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]amino}-3-oxo-2-fenilpropilo; (2S)-3-{[2-fluoro-5- (trifluorometil)bencil]amino}-3-oxo-2-fenilpropil pirrolidín-1 -carboxilato; (2S)-3-{[(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil]amino}-3-oxo-2-fenilpropil pirrolidin-1-carboxilato; dimetílcarbamato de (2S)-3-{[(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil]amino}-3-oxo-2-fenilpropilo; 3-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]amino}-1-metil-3-oxo-2-fenilpropilpirrolidin-1 -carboxilato; 3-{[2-fluoro-5- (trifluorometil)bencil]amino}-2-hidroxi-3-oxo-2-fenilpropilpirrolidin-1 -carboxilato; y sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. 3.- El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una afección seleccionada de: tono muscular debilitado, osteoporosis, osteopenia, osteoporosis inducida por glucocorticoides, enfermedad periodontal, fractura ósea, daño óseo que sigue a cirugía reconstructiva del hueso, sarcopenia, fragilidad, piel envejecida, hipogonadismo masculino, síntomas posmenopáusicos en mujeres, ateroesclerosis, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, obesidad, anemia aplásica, trastornos hematopoyéticos, afección artrítica y reparación de las articulaciones, consunción por VIH, cáncer de próstata, caquexia cancerosa, distrofias musculares, enfermedad de Alzheimer, disminución cognitiva, disfunción sexual, apnea del sueño, hiperplasia prostática benigna, adiposidad abdominal, síndrome metabólico, diabetes de tipo II, depresión, insuficiencia ovárica prematura y enfermedad autoinmune, en un mamífero en necesidad de los mismos.
4.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 3, en donde dicha afección es la osteoporosis.
5.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6.- La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque comprende además un ingrediente activo seleccionado de: un estrógeno o un derivado de estrógeno, solo o junto con una progestina o derivado de progestina, un bisfosfonato, un antiestrógeno o un modulador selectivo del receptor de estrógeno, un antagonista del receptor integrina avß3, un inhibidor de catepsina K, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la ATPasa vacuolar de osteoclastos, un antagonista de unión a VEGF a receptores de osteoclastos, un activador del receptor y activado por proliferador de peroxisomas, calcitonina, un antagonista del receptor de calcio, hormona paratiroide o análogo de la misma, un secretagogo de la hormona del crecimiento, hormona del crecimiento humana, factor de crecimiento de tipo insulina, un inhibidor de la proteína cinasa p38, proteína morfogenética de hueso, un inhibidor de antagonismo de BMP, un derivado de prostaglandina, vitamina D o un derivado de vitamina D, vitamina K o un derivado de vitamina K, ipriflavona, sales de fluoruro, suplementos de calcio en la dieta y osteoprotegerina.
7.- La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque dicho bisfosfonato es alendronato.
8.- Un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende combinar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9.- Un uso como el que se reclama en la reivindicación 3, en donde la afección artrítica se selecciona de artritis reumatoide y osteoartritis.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es hidrógeno, R3 es diferente del hidrógeno.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se elige de: 3,3,3-trifluoro-?/-[(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil]-2-hidroxi-2-fenilpropanamida; (2R)-3,3,3-trifluoro-? -[(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil]-2-hidroxi-2-fenilpropanamida; (2S)-3,3,3- trifluoro-?/-[(2-fluoro-5-metilpírid¡n-3-il)metil]-2-hidroxi-2-fenilpropanamida; 3,3,3-trifluoro-?/-(2-fluoro-3-bromo-5-trifluorometilbencil)-2-hidroxi-2-fenilpropanamida; (2R)-3,3,3-trifluoro-?/-(2-fluoro-3-bromo-5-trifluorometilbencil)-2-hidroxi-2-fenilpropanamida; (2S)-3,3,3-trifluoro-?/-(2-fluoro-3-bromo-5-thfluorometilbencil)-2-hidroxi-2-fenilpropanamida; 2-(4-fluorofenil)-3,3,3-trifluoro--[2-fluoro-5-ciclopropilbencil]-2-hidroxipropanamida; (2R)-2-(4-fluorofenil)-3,3,3-trifluoro--[2-fluoro-5-cilcopropilbencil]-2-hidroxipropanamida; (2S)-2-(4-fluorofenil)-3,3,3-trifluoro-[2-fluoro-5-ciclopropilbencíl]-2-hidroxipropanamida; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque se elige de: (2R)-2-ciclopropil-N-((2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil)-2-hidroxi-2-fenilacetamida; (2S)-2-ciclopropil-N-((2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil)-2-hidroxi-2-fenilacetamida; (2R)-3,3,3-trifluoro-?/-[(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil]-2-hidroxi-2-fen¡lpropanamida; (2R)-3,3,3-trifluoro-?/-(2-fluoro-3-bromo-5-trifluorometilbencil)-2-hidroxi-2-fenilpropanamida; (2R)-2-(4-fluorofenil)-3,3,3-trifluoro--[2-fluoro-5-cilcopropilbencil]-2-hidroxipropanamida; (2S)-2-(4-fluorofenil)-3,3,3-trifluoro--[2-fluoro-5-ciclopropilbencil]-2-hidroxipropanamida; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque se elige de: (2R)-3,3,3-trifluoro-?/-[(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil]-2-hidroxi-2-fenilpropanamida; (2R)-3,3,3-trifluoro-?/-(2- fluoro-3-bromo-5-trifluorometilbencil)-2-hidroxi-2-fenilpropanamida; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque se elige de: (2R)-3,3,3-trifluoro-?/-[(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil]-2-hidroxi-2-fenilpropanamida; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
15.- Un compuesto de (2R)-3,3,3-trifluoro-?/-[(2-fluoro-5-metilpihdin-3-il)metil]-2-hidroxi-2-fenilpropanamida.
MXPA06014235A 2004-06-07 2005-06-03 N-(2-bencil)-2-fenilbutamidas como moduladores del receptor de androgeno. MXPA06014235A (es)

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