MXPA06013188A - Compuesto analogo de ritonavir util como inhibidor de proteasa retroviral, preparacion del compuesto analogo de ritonavir y composicion farmaceutica para el compuesto analogo de ritonavir. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un nuevo compuesto analogo de ritonavir que presenta actividad significantemente superior en la inhibicion de la proteasa del VIH. Tambien se describen el empleo del compuesto analogo de ritonavir de la presente invencion o sal, ester o profarmaco del mismo, asi como tambien el empleo del compuesto y sus composiciones farmaceuticas en medicina, particularmente, en el tratamiento de la infeccion por VIH, por si mismo o en combinacion con otros farmacos anti-VIH.

Description

COMPUESTO ANÁLOGO DE RITONAVIR UTIL COMO INHIBIDOR DE PROTEASA RETROVIRAL, PREPARACIÓN DEL COMPUESTO ANÁLOGO DE RITONAVIR Y COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA EL COMPUESTO ANÁLOGO DE RITONAVIR CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un nuevo compuesto, inhibidor de proteasa del VIH, o sal o profármaco o éster del mismo, al proceso de preparación para este nuevo compuesto, composición farmacéutica del mismo, y uso terapéutico de tal compuesto.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Particularmente, el compuesto de la presente invención, esto es, un análogo de ritonavir, tiene actividad enzimática para inhibir la proteasa del VIH, una enzima esencial involucrada en los procesos de replicación del VIH, como se muestra posteriormente en este documento. Consecuentemente, el compuesto de esta invención puede ser usado en el tratamiento por infección del VIH, en sí mismo o en combinación con otros medicamentos anti-VIH. El Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) , es un retrovirus (constituido por ARN) , que pertenece a la subfamilia Lentivirinae, capaz de esponjar el sistema inmunológico humano, causando los estados infecciosos conocidos por el acrónimo SIDA (Síndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida) [Pe?anha, E.P.; Antunes, O.A.C; Tanuri, A.; Quim Nova, Vol. 25, No. 6B, 1108-1116, 2002]. El genoma del VIH tiene tres regiones principales: región gag, que codifica sus proteínas estructurales internas pl7, p24, p7 y pß; región pol, que codifica la proteasa (Pll, PR) , transcriptasa inversa (p66/p51, RT) y la integrasa (p21, IN/ y, finalmente, la región env, responsable de las proteínas de revestimiento, codificación de qpl20 y gp41. El genoma del VIH-1, además codifica otras seis proteínas accesorias, en donde dos de ellas (tat y rev) , están relacionadas con la regulación de la expresión del gen [Frankel, A.D.; Young, J.A.T.; Annu. Rev. Biochem. 61, 1, 1998] . La infección celular ocurre cuando el virus del VIH se enlaza a un receptor celular, generalmente a T CD4+, por medio de la proteína gpl20; entonces, el virus emerge a la membrana celular y el contenido de cápsido es liberado en el citoplasma de la célula. La enzima del VIH, transcriptasa inversa, cataliza la producción de copia de ADN, partiendo del ARN del virus del VIH. La copia de ADN de la doble hélice, es entonces transportada al núcleo celular, en donde una segunda enzima del VIH, la integrasa, cataliza la incorporación del ADN viral al material genético hospedero. La expresión de genes virales subsecuente, resulta en la transcripción de ARN partiendo del ADN del VIH en la traducción de las proteínas virales. Sin embargo, las proteínas virales recientemente formadas son producidas en la forma de precursores de poliproteínas que son unidades largas que consisten den enzimas virales y proteínas estructurales agregadas entre sí. Las poliproteínas y el ARN viral, se mueven a la superficie celular, en donde se incorporan a los nuevos virus que saltan de la membrana celular tomando parte de ésta con ellas para formar la capa externa de los virus. Los virus recientemente formados, sin embargo, no podrían ser infecciosos sin la acción de una tercera enzima del VIH esencial, la proteasa, que cambia las poliproteínas virales en proteínas funcionales y estructurales y enzimas [Nora de Souza, M.V.; Almeida, M.V.; Quim. Nova, Vol. 26, No. 3, 366-373, 2003] . Las proteasas son enzimas que desdoblan otras proteínas en sitios altamente específicos. Las proteasas del VIH, una proteasa aspartilo, desdobla poliproteínas virales en proteínas funcionales esenciales durante el proceso de maduración del "virión" (partícula viral completo) . Este proceso ocurre cuando cada nuevo "virión" salta al exterior de la membrana celular infectada y continúa después de la liberación del virus inmaduro por la célula.

Si las poliproteínas no tienen fisuras, la formación del virus no termina y comienza a ser incapaz de infectar una nueva célula. Los inhibidores de proteasa, como su nombre lo implica, son sustancias capaces de inhibir la función de la enzima proteasa. Realizan su efecto inhibidor deshabilitando la enzima antes de que desdoble la poliproteína gag/pol para formar sus productos esenciales. El genoma del VIH codifica precursores de proteínas conocidos como gag y gag-pol, que son procesados por proteasas virales, para obtener la proteasa, transcriptasa inversa, integrasa y proteínas estructurales del núcleo del virus. Muchos estudios estuvieron y todavía están dedicados al control del VIH por la inhibición de las enzimas codificadas virales. Los compuestos disponibles hoy en día como fármacos anti-VIH, son capaces de inhibir diferentes fases de replicación viral, siendo clasificados de conformidad con las enzimas virales que están inhibiendo. Son distribuidas en tres categorías: inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósido-nucleótido (NRTIs), inhibidores de la transcriptasa inversa de no nucleósidos (NRTIs) , e inhibidores de la proteasa (PIs) . Particularmente, se han dedicado muchos estudios a la inhibición de la proteasa del VIH y los inhibidores de proteasas saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir y lopinavir, son ejemplos de compuestos de esta categoría que han sido aprobados por la agencia Norteamericana de control de productos farmacéuticos, FDA ("Administración de Alimentos y Fármacos") , para el tratamiento de la infección del VIH. Debido a la aparición de cepas resistentes durante la monoterapia, el tratamiento actual de pacientes incluye el empleo de tales inhibidores de tales proteasas en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa. Las formulaciones antiretrovirales son comercialmente disponibles para cada agente individualmente o en la forma de combinaciones de agentes antiretrovirales . Aunque los fármacos anti-VIH son fácilmente disponibles a pacientes, no son totalmente eficientes al tratamiento de enfermedades y/o revisión y muchos fármacos usados hoy en día para el tratamiento del SIDA, causan efectos adversos colaterales que incluyen, conteo bajo de plaquetas, toxicidad renal y citopenia de médula ósea. Estos factores agregados a la resistencia viral para terapia anti-VIH disponible, demuestran la necesidad del desarrollo de nuevos inhibidores de enzimas objetivo eficientes, así como también fármacos que actúan en otras etapas del ciclo de replicación viral. Uno de los requerimientos para que un fármaco sea considerado adecuado para un empleo terapéutico, es su eficacia terapéutica, así que, para lograr tal requerimiento, el fármaco debe presentar características adecuadas de bioabsorción y biodisponibilidad. Los inhibidores de proteasas son sustancias de alto peso molecular, normalmente tienen carácter lipofílico, baja solubilidad en agua y, normalmente presentan baja absorción y baja biodisponibilidad cuando se administran terapéuticamente en un estado sólido. Por lo tanto, el desarrollo de composiciones farmacéuticas concentradas para la administración de estos fármacos es muy difícil y, además, altas dosis y frecuentes de estas sustancias, son necesarias para mantener el nivel terapéutico del fármaco dentro del cuerpo. El compuesto inhibidor de proteasa, ritonavir, (CAS NO. 155213-67-5), cuyo nombre químico es (2S,3S,5S)- [N- [N- [ [N-metil-N- [ (2-isopropil-4-tiazolil) metil] amino] carbonil] vanilil] amino-2- [N[ (5-tiazolil)metoxicarbonil] amino-1, 6-difenil-3-hidroxihexano, es descrito en el documento PCT número WO 94/14436, (Kempf, D. J.), así como también varios compuestos análogos del mis o . El ritonavir presenta polimorfismo, que tiene una diferencia marcada de solubilidad entre cada polimorfo. Tal característica, fue responsable de la discontinuidad de la primera composición comercial en la cual, a lo largo de los años, comenzó a presentar una cantidad creciente de ritonavir en la forma de cristales polimorfos menos solubles. Tal incidencia perjudica la eficacia de la supresión del VIH de este medicamento. Dos polimorfos conocidos como polimorfo I y polimorfo II, son descritos en el documento PCT WO 00/04016. Como el ritonavir presenta formas polimórficas con diferentes propiedades físicas-químicas, se desarrolló una nueva composición, en la forma de cápsulas de gelatina suave que suprimen considerablemente la cristalización de polimorfos menos solubles. Tal composición, descrita en el documento WO 98/22106, es la composición farmacéutica disponible actual de ritonavir en el mercado. A pesar de esto, esta composición todavía presenta algunas desventajas, tales como estabilidad física-química reducida, baja concentración de ritonavir en cada cápsula, y tamaño muy voluminoso de las cápsulas . En la terapia actual, el ritonavir en su composición farmacéutica comercial en la forma de cápsula de gelatina suave, debe ser administrado a dosis diarias de 1200 mg, divididas en dos administraciones de 600 mg cada una. Las cápsulas de gelatina suave comercialmente disponibles, contiene ritonavir en una cantidad de 100 mg por cápsula. Por lo tanto, un paciente en terapia, debe ingerir un total de 12 cápsulas diariamente. El uso de ritonavir para inhibir una infección del VIH, se describe en la patente Estadounidense 5,541,206 (Kempf, D. J.) . El uso de ritonavir en combinación de uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa, para suprimir una infección de VIH, se describe en la patente Estadounidense 5,635,523 (Kempf, D.J.). El uso de ritonavir en combinación con uno o más inhibidores de la proteasa del VIH, para suprimir una infección del VIH, se describe en la patente Estadounidense 5,674,882 (Kempf, D.J.). En la búsqueda de nuevos y mejores fármacos anti-VIH, se encuentran comúnmente en la literatura, compuestos designados como análogos o derivados de inhibidores de la proteasa ya consagrada. La Patente Estadounidense 5,354,866 (Kempf, D.J.), describe compuestos que tienen un grupo 1,6-difenil-3-hidroxihexano en su estructura. Tales compuestos de dichos derivados de ritonavir, incluyen por ejemplo, los compuestos A-83962, A-81-525, y A-80987, cuyas estructuras están representadas abajo: A-83962 A-80987 en donde, Ph representa un grupo fenilo.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En otras palabras, este documento presenta el compuesto A-83962, en el cual, solo el grupo 5-tiazolilo del ritonavir es sustituido por un grupo 3-piridinilo; el compuesto A-81525 en el cual el grupo (2-isopropil-4-tiazolil) -CH2-N (CH3) del ritonavir, es sustituido por el grupo 2-piridinil-CH2-0; y el compuesto A-80987 en el cual, con respecto al ritonavir, los grupos sustituidos en C2 y C5 del grupo 1, 6-difenil-3-hidroxihexano están invertidos, el grupo 5-tiazolilo es sustituido por 3-piridinilo y el grupo (2-isopropil-4-tiazolil) -CH2-N(CH3) es sustituido por 2-piridinil-CH2-0. La patente Estadounidense 5,541,206 (Kempf, D.J.), se refiere a compuestos inhibidores de la proteasa retroviral que tienen una formula general I : Esta patente describe grupos sustituyentes para cada X, Y y radicales R1-R7 de fórmula I, y proporciona ejemplos de combinación entre los sustituyentes que resultan en diferentes compuestos, que incluyen el inhibidor de proteasa de ritonavir (Ejemplo 1U, IC50 = 0.025-0-040 µM) , cuya fórmula estructura está representada abajo: en donde Ph representa un grupo fenilo. Las alteraciones simples o adiciones de grupo sustituyente a la fórmula I, ejemplificadas por el ritonavir, resultan en compuestos diferentes que responden en formas diferentes a la prueba de actividad anti-VIH. Por ejemplo, la adición de un sustituyente de 2-isopropilo al anillo 5-tiazolilo del ritonavir, prácticamente no altera el valor IC50 (ejemplo 45C, IC50 = 0.036-0-040 uM) , sin embargo, la sustitución del grupo 2-isopropilo por el grupo 2-isobutilo en el anillo 4-tiazolilo del ritonavir, ocasiona un incremento significante del valor IC50 (ejemplo 59 G, IC5o = 0.11-0.13 µM) , en otras palabras, la actividad anti-VIH disminuye. La fórmula general I no prevé compuestos " (2S, 3S, 5S) -2, 5-bis-sustituido-1, 6-difenil-3-hidroxihexano". La Patente Estadounidense 5,648,497 (Kempf D.J.), se refiere a compuestos inhibidores retrovirales de fórmula A-X-B, que incluyen ritonavir. Entre una lista de variaciones posibles para X, la fórmula A-X-B que incluye ritonavir y compuestos relacionados (que tiene un grupo 1, 6-difenil-3-hidroxihexano en su estructura), es exhibido abajo en una forma simplificada representada por la fórmula II: En donde, para ritonavir: Ri y R2 son -CH2Ph (Ph es un grupo fenilo) ; A es 5-tiazolil-CH2-0; y B es -CH(isopropil)-NH-C(0)-N(CH3)-CH2- (2-isopropil-4-tiazolilo) . Esta patente también describe compuestos de fórmula II en la cual, los sustituyentes A-C(0)-NH- y B-C(0)-NH unidos a C2 y C5, respectivamente, están invertidos con relación al ritonavir. Por ejemplo, el compuesto reivindicado en esta patente en donde A es -CH (isopropil) -NH-C(0)-N(CH3)-CH2- (2-amino-tiazolilo) y B es 5-tiazolil-CH2-0, es representado abajo: en donde Ph representa un grupo fenilo. Además de los compuestos en donde los sustituyentes A y B en la fórmula II están invertidos, también se describen compuestos en donde los sustituyentes A y B son los mismos, por ejemplo, el compuesto del ejemplo 79 en donde A = B = (2-metil-5-tiazolil) -CH2-0- cuya fórmula molecular estructura se muestra abajo: en donde Ph representa un grupo fenilo. Aunque existen muchos compuestos probados como inhibidores de proteasa o inhibidores potenciales protegidos por patentes y estos documentos, en general, incluyen varias variantes de estos compuestos, el conocimiento acerca de ellos y el desarrollo científico creciente puede siempre abrir las posibilidades para la investigación y creación de nuevos compuestos. Como todos los nuevos compuestos, es necesario probar acerca de varios aspectos, desde la viabilidad de síntesis hasta los estudios clínicos y pre-clínicos . No existen referencias completas en la literatura acerca de la actividad antiviral de varios compuestos análogos de ritonavir en la cual se realiza la sustitución del grupo A por el grupo B o el grupo B por el grupo A, o aún, en donde un grupo A y grupo B son los mismos. Aunque algunos 2,5-bis o di-sustituidos fueron previstos en la literatura en una forma genérica, no fueron sintetizados y/o probados para determinar la actividad de inhibición de la proteasa del VIH. De manera sorprendente, se verificó en la presente invención, que compuestos análogos de ritonavir en donde A y B son los mismos, esto es, 2,5-bis o disustituidos, presentan un perfil de actividad anti-VIH muy superior que el perfil de ritonavir y, por lo tanto, son interesantes para el tratamiento por la infección del VIH. El ámbito de la presente invención es proponer un nuevo compuesto análogo de ritonavir, así como también un proceso para la preparación del mismo. El compuesto análogo de ritonavir de conformidad con la presente invención, tiene la fórmula estructural representada por la fórmula II que contiene el núcleo 1, 6-difenil-3-hidroxihexano. También es objetivo de la presente invención, mostrar que el nuevo compuesto presenta actividad de inhibición de la proteasa del VIH y puede ser usado en el tratamiento de la infección del VIH solo o en combinación con otros fármacos anti-VIH.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención describe el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, éter o profármaco del mismo, que tiene la fórmula estructural: en donde Ph representa un grupo fenilo. El compuesto de la presente invención contiene átomos de carbono asimétricamente sustituido, así que, todas las formas estereoisoméricas del compuesto que incluyen mezclas racémicas, mezclas diastereoisoméricas y diastereoisómeros aislados del mismo, son insertados en el alcance de la presente invención. El compuesto preferido de la presente invención es uno que la configuración del átomo de carbono además del -bencilo es MS" (C2 y C5 de 1, 6-difenil-3-hidroxihexano) y la configuración del átomo de carbono unido al grupo hidroxilo es "S". El término configuración "S" como se usa en este documento, es aquel definido por IUPAC [G.P. Moss Puré and Applied Chemistry, 68, 2193-2222 (1996)]. El aminoácido valina es preferiblemente el isómero natural L. El compuesto preferido de conformidad con la presente invención es (2S, 3S, 5S) -2, 5-bis- [N- [N- [ [N-metil-N- [ (2-isopropil-4-tiazolil) metil] amino] carbonil] anilil] amino-1, 6-difenil-3-hiroxihexano o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo. El compuesto de la presente invención puede ser preparado por métodos conocidos en la técnica como se ejemplifica en la Figura 1. En una forma general, el compuesto (4) se puede obtener acoplando el compuesto (1) y (2) , en donde Y puede ser OH o un grupo éster activado y P es un grupo N-protector, para la formación de (3), después de la N-desprotección. Finalmente, el compuesto (4) es acoplado al compuesto (5) , en donde Z puede ser OH o un grupo de éster activado para proporcionar el compuesto análogo (6) . Por ejemplo, el compuesto (4) se puede obtener de conformidad con el proceso descrito en la Patente Estadounidense 5,914,332 (Sham, H. L.), por la reacción de (1, Y=OH) y (2) (P es un grupo protector, preferiblemente t-butiloxicarbonilo) , usando tetrahidrofurano (THF) como solvente en la presencia de hidroxibenzotriazol (HOBT) y diclorohexilcarbodiimida (DCC) , conduciendo a la formación del compuesto (3) . En la siguiente etapa, el compuesto (3) en la presencia de ácido trifluoroacético (CF3COOH) y diclorometano (CHC12) es N-protegido, resultando en la formación del compuesto (4) . El compuesto (4) es proporcionado a la reacción con el compuesto (5, Z=OH) , usando tetrahidrofurano (THF) como solvente en la presencia de hidroxibenzotriazol (HOBT) y diclorohexilcarbodiimida (DCC), para proporcionar el compuesto análogo deseado (6). De conformidad con la presente invención, el término "N-protector" como se usa en este documento, se refiere a grupos usados para proteger el nitrógeno de un grupo amina contra reacciones indeseables durante los procesos sintéticos. Los grupos N-protectores comúnmente usados se describen en Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York, 1991), incorporado en esta invención por referencia. Los grupos N-protectores comprenden grupos acilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, a-clorobutirilo, benzoilo, 4-cloro-benzoilo, 4-bromobenzoilo, 4-nitrobenzoilo y otros; grupos sulfonilo tales como bencensulfonilo, p-toluensulfonilo y otros; grupos que forman carbamatos tales como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3, 4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3, 5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2, 4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4, 5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3, , 5-trimetoxibenciloxicarbonilo, 1- (p-bifenil) -1-metiletoxilcarbonilo, , -dimetil-3, 5-dimetoxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, feniltiocarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo y otros; grupos alquilo, tales como bencilo, trifenilmetilo, bencilmetil y otros; grupos sililo tales como trimetilsililo y otros. Grupos N-protectores preferidos son formilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, bencilo, t-butiloxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz) . De conformidad con la presente invención, el término "grupo éster activado", como se usa en este documento, se refiere a haluros de ácido tales como cloruro ácido y esteres activados que incluyen pero no se limitan a anhídridos derivados de ácido fórmico y acético, anhídridos derivados de haluros de alcoxicarbonilo tales como cloruro de isobutiloxicarbonilo y otros; esteres derivados de N-hidroxisuccinamida, esteres derivados de N-hidroxiftali ida, esteres derivados de N-hidroxibenzotriazol, esteres derivados de N-hidroxi-5-norboneno-2, 3-dicarboxamida, esteres derivados de 2,4,5-triclorofenilo y otros. Para comparar la actividad anti-VIH, otros compuestos análogos de ritonavir de fórmula II, se preparan en donde A y B son los mismos para uno de ellos, y A es diferente de B para el otro compuesto, usando la figura 1, adaptada para cada caso. Los compuestos seleccionados fueron: a) A = B b) A ? B Los siguientes ejemplos presentados aquí posteriormente, ilustran la preparación de los nuevos compuestos, así como también pruebas de actividad de la inhibición de proteasa del VIH, de conformidad con la presente invención.

Ejemplo 1 Preparación del compuesto (2S,3S,5S) -2,5-bis- [N- [N- [ [N- metil-N- [ (2-isopropil-4- tiazolil)metilamino] carbonil]valinil]amino-l,6-difenil-3- hidroxihexano A. (2S,3S,5S)-2-[N-[N-[[N-metil-N-[ (2-isopropil-4-tiazolil)metilamino] carbonil]vanilil]amino] -5- (t-butiloxicarbonilamina) -1 , 6-difenil-3-hidroxihexano En un matraz de bola de 6.0 1, equipado con un sistema agitador y bajo atmósfera de N2, se agregó (2S, 3S, 5S) -2-amino-3-hidroxil-5- (t-butiloxicarbonilamina) -1,6-difenil hexano (100 g, 0.26 mol) y cloroformo (1.9 1) . Después de la disolución completa de los sólidos, se agregó una solución de éster hidroxisuccinimida de N- [ [N-metil-N- [ (2-isopropil-4-tiazolil)metil] amino] carbonil] -L-vanililo (107 g, 0.26 mol) en cloroformo (630 ml) . La reacción se monitoreó por cromatografía de capa delgada y al final de la reacción, se agregó una solución de carbonato de sodio al 10% (1.9 1). Las fases se separaron y se usó la fase orgánica sin purificación previa directamente en la siguiente etapa.

B. (2S,3S,5S)-2-[N-[N-[[N-metil-N-[(2-isopropil- -tiazolil)metil]amino] carbonil]valinil]amino] -5-amino-l , 6-difeni1-3-hidroxihexano En un reactor de 6.0 1 equipado con un embudo de adición y sistema agitador, se agregó la solución obtenida en el ejemplo ÍA (~2.5 1) y ácido trifluoroacético (62.8 ml, 0.82 mol) lentamente. El sistema se mantuvo bajo agitación monitoreando la reacción por cromatografía de capa delgada (CCD) . Después, la reacción completa se agregó lentamente a una solución de carbonato de sodio (10%, pH = 7.0). Las fases se pararon y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se concentró bajo presión reducida y empleó el producto crudo directamente en la siguiente etapa sin purificación previa.

C. (2S,3S,5S) -2,5-bis- [N-[N-[ [N-metil-N-[ (2-isopropil-4-tiazolil)metil]amino] carbonil]valinil ]amino] -1 , 6-difenil-3-hidroxihexano En un reactor de 5.0 1 equipado con un sistema agitador y bajo atmósfera de N2, se agregó una solución que contiene el producto del ejemplo IB en cloroformo (2.5 1) y una solución de éster hidroxisuccini ida de N- [ [N-metil-N-[ (2-isopropil-4-tiazolil) metil] amino] carbonil] L-valinilo (107 g, 0.26 mol) en cloroformo (630 ml) . El sistema se mantuvo bajo agitación y se monitoreó la reacción por CCD. Al final de la reacción, se agregó una solución de carbonato de sodio (10%, 1.9 1), la fase orgánica se separó y secó con sulfato de sodio. Después de evaporar bajo presión reducida, se agregó al producto crudo, acetato de etilo (1.9 1). Se filtró bajo vacío el sólido blanco cristalizado y se secó en un horno a 40°C. Rendimiento: 205 g. ^-R N (500 MHz, CDC13) d 0.83 (d, J= 6.9 Hz, 3H) ; 0.85 (d, J= 6.7 Hz, 3H) ; 0.89 (d, J= 6.5 Hz, 3H) ; 0.90 (d, J= 6.7 Hz, 3H) ; 1.36 (d, J= 6.9 Hz, 6H) ; 1.37 (d, J= 6.8 Hz, 6H) ; 1.56-1.66 (m, 2H) ; 2.06-2.14 (m, J= 6.7 Hz, 1H) ; 2.16-2.26 (m, J= 6.6 Hz, 1H) ; 2.71 (dd, J= 6.7 e 14.0 Hz, 1H) ; 2.75 (dd, J= 6.8 e 14.0 Hz, 1H) ; 2.81 (dd, J= 7.6 e 13.7 Hz, 1H) ; 2.86 (dd, J= 7.4 e 13.6 Hz, 1H) ; 2.97 (s, 6H) ; 3.261 ( , J= 6.9 Hz, 1H) ; 3.263 (m, J= 6.9 Hz, 1H) ; 3.62-3.70 (m, 1H) ; 3.98- 4.10 ( , 3H) ; 4.16-4.26 (m, 1H) ; 4.36-4.48 (m, 4H) ; 4.48- 4.52 (m, 1, 1H) ; 5.94-6.04 (m, 1, 1H) ; 6.10-6.18 (m, 1, 1H) ; 6.67 (d, J= 8.3 Hz, 1H) ; 6.75 (d, J= 8.1 Hz, 1H) ; 6.94 (s, 1H) ; 6.98 (s, 1H) ; 7.02-7.06 (m, 2H) ; 7.06-7.12 (m, 4 H) ; 7.12-7.20 (m, 4 H) . 13C-RMN (125.7 MHz, CDCI3) : d 17.7; 18.0; 19.6; 19.6; 23.0; 23.1; 23.2; 29.8; 30.4; 33.2; 34.9; 34.9; 38.3; 39.8; 41.3; 49.1; 49.1; 49.2; 55.2; 60.3; 60.4; 69.4; 113.9; 114.1; 126.0; 126.2; 128.1; 129.2; 129.3; 137.7; 138.4; 151.9; 152.0; 158.5; 158.9; 172.2; 178.9; 179.1. Intervalo de fusión: 180-185°C [ ]D25 = -26.3° (C=l%, cloroformo).

Ejemplo 2 Preparación del compuesto (2S,3S,5S) -2- [N- [N[ [N-metil-N- [ (2-isopropil- -tiazolil)metil] amino] carbonil]vanilil] amino] -5- (N- ( (5-tiazolil)metoxicarbonil) amino) -1 , 6-difenil- 3-hidroxihexano En un reactor de 4.0 1 equipado con un sistema agitador y bajo atmósfera de N2, se agregó una solución que contiene el compuesto obtenido en el ejemplo IB en THF (2.9 1) y (N- (5-tiazolil)metil) - (4-nitrofenil) carbonato (76 g, 0.27 mol). La reacción se mantuvo bajo agitación a temperatura ambiente, monitoreando la reacción por CCD. El solvente se removió bajo presión reducida, el producto crudo se disolvió con acetato de etilo (2.0 1), la fase orgánica se lavó con solución de hidróxido de sodio 1 N (8 x 500 ml) y solución saturada de cloruro de sodio, y se secó con sulfato de sodio. El producto se concentró bajo presión reducida hasta lograr 1/3 del volumen y después cristalizó el producto agregando hexano. El sólido blanco se secó en un horno a 40°C. Proporcionando: 141 g.

^-RMN (500 MHz, CDC13) : d 0.85 (d, J= 6.8 Hz, 3H) ; 0.88 (d, J= 6.8 Hz, 3H) ; 1.36 (d, J= 6.8 Hz, 6H) ; 1.58-1.72 (m, 2H) ; 2.11 ( , J= 7.0 Hz, 1H) ; 2.76 (d, J= 6.0 Hz, 2H) ; 2.88 (d, J= 7.4 Hz, 2H) ; 2.91 (s, 3H) ; 3.26 (m, J=7.0 Hz, 1H) ; 3.72-3.82 (m, 1, 1H) ; 3.96-4.08 (m, 1H) ; 3.98 (t, J=7.4 Hz, 1H) ; 4.11 (q, J= 8.0 Hz, 1H) ; 4.36 (d, J= 16.1 Hz, 1H) ; 4.41 (d, J= 16.1 Hz, 1H) ; 5.15 (d, J=13.0 Hz, 1H) ; 5.20 (d, J=13.3 Hz, 1H) ; 5.56 (d, J=8.4 Hz, 1H) ; 6.04-6.24 ( , 1, 1H) ; 6.94 (s, 1H) ; 6.96 (s, 1H) ; 6.96-6.99 (m, 1, 1H) ; 7.00-7.20 (m, 2H) ; 7.20-7.21 (m, 8H) ; 7.77 (s, 1H) ; 8.74 (s, 1H) . 13C-RMN (125.7 MHz, CDC13) : d 18.1; 19.6; 23.0; 23.1; 30.0; 33.1; 34.8; 38.2; 38.7; 41.1; 49.1; 50.6; 54.5; 57.8; 60.9; 69.7; 114.2; 126.0; 126.2; 128.1; 128.2; 129.2; 129.4; 133.5; 137.6; 138.4; 143.1; 151.7; 154.4; 155.4; 158.7; 172.3; 179.1.

Ejemplo 3 Preparación del compuesto (2S,3S,5S) -2 , 5-bis (N- ( (5- tiazolil)metoxicarbonil) amino) -1 ,6-difenil-3-hidroxihexano A^ (2S,3S,5S)-2-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil) amino) -5- (t-butiloxicarbonilamina) -1 , 6-difenil-3-hidroxihexano En un matraz de bola de 6.0 1, equipado con un sistema agitador y bajo atmósfera de N2, se agregó una solución que contiene (2S, 3S, 5S) -2-amino-3-hidroxil-5- (t-butiloxicarbonilamina) -1, 6-difenil hexano (100 g, 0.26 mol) en THF (1.9 1) y una solución que contiene (N-(5-tiazolil)metil)-(4-nitrofenil) carbonato (76 g, 0.27 mol) en THF (630 ml) . La reacción se monitoreó por cromatografía de capa delgada, el solvente se removió bajo presión reducida, el producto crudo se disolvió con acetato de etilo (2.0 k) , la fase orgánica lavó usando solución de hidróxido de sodio ÍN (8 x 500 ml) y solución saturada de cloruro de sodio, y el producto se secó con sulfato de sodio. Las fases se separaron, el producto crudo se concentró y empleó directamente en la siguiente etapa sin purificación previa.

B^ (2S,3S,5S)-2-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil) amino) -5-amino-l, 6-difenil-3-hidroxihexano En un matraz de bola de 3.5 1, equipado con un sistema agitador, se agregó una solución que contiene el producto obtenido en el ejemplo 3A en cloroformo (1.4 1), después se agregó lentamente cloruro de hidrógeno concentrado (36.9 ml) y agua destilada (550 ml) . La reacción se monitoreó por CCD y después, al final de la reacción, se agregó 820 ml de solución de carbonato de sodio al 10%. El sistema se mantuvo bajo agitación hasta la disolución completa de los sólidos, las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con solución de carbonato de sodio al 10% (3x820 ml) y se secó usando sulfato de magnesio. El producto se concentró bajo presión reducida y se empleó el producto crudo directamente en la siguiente etapa sin purificación previa. (2S,3S,5S) 2 ,5-bis- (N- ( (5-tiazolil)metoxicarbonil) amino) 1 , 6-di enil-3-hidroxihexano En un matraz de bola de 3.0 1, se equipó con un sistema agitado y bajo atmósfera de N2, se agregó una solución que contiene el producto obtenido en el ejemplo 3B en el THF (1.9 1) . La mezcla se mantuvo bajo agitación y se agregó una solución que contiene (N- (5-tiazolil)metil) - (4-nitrofenil) (76 g, 0.27 mol) en THF (630 ml) . La reacción se monitoreó por cromatografía de capa delgada, el solvente se removió bajo presión reducida, el producto crudo se disolvió con acetato de etilo (2.0 1), la fase orgánica se lavó usando solución de hidróxido de sodio ÍN (8x500 ml) y solución saturada de cloruro de sodio, y se secó usando sulfato de sodio. El producto se concentró bajo presión reducida hasta lograr 1/3 del volumen total y, después, se recristalizó el producto por adición de hexano. El sólido blanco se secó en un horno a 40°C. Rendimiento: 111 g. IV (KBr, cm"1) : 3376; 3316; 3264, 3052; 3024; 2924; 2860; 2788; 1704; 1552; 1545; 1496; 1456; 1396; 1352; 1288; 1248; 1192; 1124; 1048; 1004; 964; 876; 808; 756; 704; 616; 596. ^-RM (Brucker, 500 MHz, DMSO-d6) : 1.49 (t, J= 7.0 Hz, 2H) ; 2.56 (dd, J=9.2 e 13.7 Hz, 1H) ; 2.62-2.78 (m, 3H) ; 3.52-3.60 (m, 1H) ; 3.84-3.98 (m, 2H) ; 4.35 (d, J= 6.3 Hz, 1H) ; 5.09-5.24 (m, 4H, AA' ) ; 6.92 (d, J=9.4 Hz, 1H) ; 7.04-7.26 (m, 11H) ; 7.86 (s, 2H) ; 9.04 (s, 1H) ; 9.06 (s, 1H) . 13C-RMN (125.7 MHz, DMSO-d6) : d 37.0; 39.0; 39.9; 49.3; 55.3; 56.9; 57.1; 68.7; 125.7; 125.7; 127.8; 127.9; 128.9; 129.0; 134.0; 134.1; 138.9; 139.4; 142.9; 142.9; 155.0; 155.3; 155.4; 156.0.

Ejemplo 4 Proceso alternativo para la preparación del compuesto (2S,3S,5S) -2,5-bis [N-[N-[ [N-metil-N- [ (2-isopropil-4-tiazolil)metil] amino] carbonil]valinil] amino] -l,6-difenil-3- hidroxihexano A. (2S, 3S , 5S) -2- [N- [N- [ [N-metil-N- [ (2-isopropil-4-tiazolil)metil]amino] carbonil]valinil]amino] -5- (t-butiloxicarbonilamina) -1 , 6-difenil-3-hidroxihexano En un reactor de 2.5 1 con un sistema agitador y bajo atmósfera de N2, se agregó N- [ [metil-N- [ (2-isopropil- 4-tiazolil)metil] amino] carbonil] L-valina (98 g, 0.32 mol), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol y THF (1.7 1). Después de la disolución completa de los sólidos, se agregó N,N-diciclohexilcarbodiimida (76 g, 0.37 mol) en una porción única. La reacción se monitoreó por CCD, y después se filtró la mezcla para remover la diciclohexilurea precipitada. En un reactor de 5.0 1, con agitación y bajo atmósfera de N2, se agregó (1S, 3S, 5S) -2-amino-3-hidroxi-5- (t-butiloxicarbonilamina) -1, 6-difenil hexano (100 g, 0.26 mol), THF (1.9 1) y la solución que contiene el éster derivado activo HOBt se preparó como se menciona anteriormente. La reacción se monitoreó por cromatografía de capa delgada y, al final de la reacción, la mezcla se concentró bajo presión reducida, después se diluyó con acetato de etilo (1.0 1). Se lavó usando solución saturada de bicarbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio, después se concentró el producto bajo presión reducida y se diluyó con cloroformo (1.9 1). Se empleó esta solución de cloroformo directamente en la siguiente etapa.

B. (2S,3S,5S)-2-[N-[N-[ [N-metil-N- [ (2-isopropil- -tiazolil)metil 3 amino] carbonil]valinil]amino] -5-amino-1 , 6-di enil-3-hidroxihexano En un reactor de 5.0 1, equipado con un embudo de adición y sistema agitador, se agregó la solución obtenida en la etapa A (~1.9 1). El sistema se mantuvo bajo agitación, se agregó lentamente cloruro de hidrógeno concentrado (154 ml) monitoreando la reacción por cromatografía de capa delgada. Después que la reacción termina, como se indica por TLC, se agregó agua (1.0 1), las fases se separaron y la fase acuosa se ajustó a pH a 9, usando solución de carbonato de sodio al 10%. La fase acuosa se extrajo usando cloroformo (3x 640 ml) y la fase orgánica se secó bajo presión reducida, el producto crudo se diluyó con THF (1.9 1) y se empleó la solución final directamente en la siguiente etapa.

C. (2S,3S,5S) -2 ,5-bis- [N- [N- [ [N-metil-N- [ (2-isopropil- -tiazolil)metil]amino] carbonil]vanilil] amino] -1 , 6-difenil-3-hidroxihexano En un reactor de 5.0 1, equipado con un sistema agitador y bajo atmósfera de N2, se agregó N- [ [N-metil-N- [ (2-isopropil-4-tiazolil)metil] amino] carbonil] L-valina (98 g, 0.32 mol), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol y THF (1.7 1). Después de la disolución completa de los sólidos, se agregó N,N-diciclohexilcarbodiimida (76 g, 0.37 mol) en una porción única. La reacción se monitoreó por CCD, y al final de la reacción, la mezcla se filtró para remover la diciclohexilurea precipitada. La solución resultante se agregó a la solución obtenida en la etapa B (reactor de 5.0 1, con agitación bajo atmósfera de N2) . El sistema se mantuvo bajo agitación monitoreando la reacción por CCD. Al final de la reacción, la mezcla se concentró bajo presión reducida y después se diluyó con cloroformo (1.9 1). Se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica cruda se concentró bajo presión reducida y se agregó acetato de etilo (1.9 1) al producto crudo. El sólido blanco se filtró bajo vacío y se secó en un horno a 40°C. Proporcionando: 206 g. ^-RM (500 MHz, CDC13) d 0.83 (d, J= 6.9 Hz, 3H) ; 0.85 (d, J= 6.7 Hz, 3H) ; 0.89 (d, J= 6.5 Hz, 3H) ; 0.90 (d, J= 6.7 Hz, 3H) ; 1.36 (d, J= 6.9 Hz, 6H) ; 1.37 (d, J= 6.8 Hz, 6H) ; 1.56-1.66 (m, 2H) ; 2.06-2.14 (m, J= 6.7 Hz, 1H) ; 2.16-2.26 (m, J= 6.6 Hz, 1H) ; 2.71 (dd, J= 6.7 e 14.0 Hz, 1H) ; 2.75 (dd, J= 6.8 e 14.0 Hz, 1H) ; 2.81 (dd, J= 7.6 e 13.7 Hz, 1H) ; 2.86 (dd, J= 7.4 e 13.6 Hz, 1H) ; 2.97 (s, 6H) ; 3.261 (m, J= 6.9 Hz, 1H) ; 3.263 (m, J= 6.9 Hz, 1H) ; 3.62-3.70 ( , 1H) ; 3.98-4.10 ( , 3H) ; 4.16-4.26 (m, 1H) ; 4.36-4.48 (m, 4H) ; 4.48-4.52 (m, 1, 1H) ; 5.94-6.04 (m, 1, 1H) ; 6.10-6.18 (m, 1, 1H) ; 6.67 (d, J= 8.3 Hz, 1H) ; 6.75 (d, J= 8.1 Hz, 1H) ; 6.94 (s, 1H) ; 6.98 (s, 1H) ; 7.02-7.06 (m, 2H) ; 7.06-7.12 (m, 4 H) ; 7.12-7.20 (m, 4 H) . 13C-RMN (125, 7 MHz, CDC13) : d 17.7; 18.0; 19.6; 19.6; 23.0; 23.1; 23.2; 29.8; 30.4; 33.2; 34.9; 34.9; 38.3; 39.8; 41.3; 49.1; 49.1; 49.2; 55.2; 60.3; 60.4; 69.4; 113.9; 114.1; 126.0; 126.2; 128.1; 129.2; 129.3; 137.7; 138.4; 151.9; 152.0; 158.5; 158.9; 172.2; 178.9; 179.1. Intervalo de fusión: 180-185°C [ ]D25 = -26.3° (C=l%, cloroformo).

Ejemplo 5 Actividad Antiviral La actividad antiviral del compuesto de la presente invención se determinó usando enlace celular de MT-4, enlace linfocítico establecido en cultivó, CD4+, que expresan co-receptores del VIH-1 C5 y R . Se realizó una infección usando una placa que tiene 96 cavidades que contienen 104 células/cavidad. Las células fueron infectadas con MOI (Multiplicidad de Infección) de 0.002 (requerimiento de NIH = 0.001 a 0.01). Los fármacos fueron inicialmente diluidos en dimetil sulfóxido (DMSO) a una concentración final de 20 mM y después en medio de base de RPMl a concentración de 200 µM. Ocho cavidades que contienen células infectadas previamente con HIV pNL4-3 aislado (subtipo B) , fueron expuestas a concentraciones gradualmente disminuidas del fármaco partiendo de 10 µM usando un factor de dilución de 5. El medio de cultivo utilizado para este procedimiento fue RPMl 1640 agregado en adición al suero de bovino fetal al 10%, antibióticos estreptavidina/penicilina y L-glutamina. La cavidad más concentrada que tiene concentración final de 10.00 µM, es seguida por las diluciones indicadas: 2.0 µM, 0.400 µM; 0.0800 µM; 0.016 µM; 0.0032 µM; 0.00064 y 0.000128 µM. La novena cavidad es considerada como el control de infección, sin agregar el fármaco. Cada línea que tiene 10 cavidades infectadas se produce por triplicado para análisis estadísticos posteriores. La cuarta línea de células (que contiene 10 cavidades) , es expuesta a la dilución serial del fármaco como se describe anteriormente, pero sin inoculación del virus, para análisis de la citotoxicidad del fármaco en este intervalo de concentración. La prueba de infección es mantenida en horno que tiene 5% de C02 a 37°C y diariamente se monitorea usando un método de microscopio óptico de fases para verificar la aparición sincitial (células multinucleares) . En general, ocurre después del cuarto día de la infección. Se realizó la técnica de coloración usando bromuro de 3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il) -2, 5-difeniltetrazolio, designada como técnica MTT [Hertogs, K et al., Antimicrob. Agents Chemoter., 42(2), 269-275, 1998] al sexto día, para permitir la diferenciación de la viabilidad celular después de la formación sincitial. Después de la coloración, la placa de 96 cavidades es explorada en equipo ELISA que tiene 490 nm de filtro de absorción. Los valores fueron valorados en Microsoft Excel por matriz de Windows (Office 98) , después, se procedió la corrección del blanco y la construcción de la gráfica de proporción de emisión de ensayo (en porcentaje, usando como estándares el recipiente que contiene células viables sin infección que tiene 100% de emisión), como medida de viabilidad celular. El punto que indica 50% de la emisión estándar, fue considerado el valor "límite" para calcular EC50 (concentración del fármaco que causa la inhibición del 50% de la infección) que se obtiene en la ecuación de la curva de regresión logarítmica (o semi-logarítmica) . La Figura 2 presenta los valores EC50 obtenidos para cada compuesto análogo de ritonavir, junto con el valor obtenido para el ritonavir usado como el ensayo de control interno. Los resultados de las pruebas de actividad antivirales presentados en la figura 2, demuestran que el compuesto preferido de la presente invención (ejemplo 1C) , presenta una actividad superior sorprendente no solamente en comparación con ritonavir y análogos del mismo, aquí sintetizados, sino también en comparación con los otros compuestos análogos descritos en la técnica que tiene la actividad anti-VIH ya determinada. El compuesto de la presente invención es útil para inhibir la proteasa retroviral, particularmente la proteasa del VIH, in vi tro o in vivo . El compuesto análogo de la presente invención, puede ser administrado a un individuo como profilaxis y/o tratamiento de enfermedades causadas por retrovirus, especialmente síndrome de deficiencia inmuno adquirida o una infección por VIH, en una cantidad terapéuticamente efectiva para este tratamiento. El término "individual" usado en este documento, incluye preferiblemente, humano, pero también puede ser referido a animales, especialmente mamíferos. El término "cantidad terapéuticamente efectiva", es usado en este documento para referirse a la cantidad del compuesto análogo de ritonavir, en la forma de base libre o sal, éster o profármaco del mismo, que ocasiona la respuesta médica o biológica deseada. La dosis diaria total administrada a un humano u otro mamífero en una dosis única o dividida a lo largo del día, puede estar en la cantidad de, por ejemplo, 0.001 a 300 mg/kg (por peso corporal) y, más usualmente, 0.1 a 10 mg. La cantidad de ingrediente activo puede ser combinada con excipientes farmacéuticos adecuados, para producir una forma de dosificación y varias que dependen en general, de un estado de salud general del paciente y la forma adoptada de administración. El compuesto de la presente invención puede ser administrado a individuos vía rutas de administración convencional que incluyen, pero no se limitan a oral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, nasal, transdérmica, y tópica, entre otras. Preferiblemente, la ruta de administración es oral con el propósito de incrementar la predisposición de los individuos al tratamiento . El compuesto de la presente invención puede ser formulado en la forma de composiciones farmacéuticas adecuadas a la ruta de administración seleccionada. Por lo tanto, este compuesto puede ser formulado en la forma de pildoras, cápsulas, tabletas, polvos, granulos, aerosoles, elixires, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, etc. Composiciones farmacéuticas sólidas adecuadas a la administración oral incluyen, cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. Para la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas tales como tabletas o cápsulas, el compuesto activo es mezclado con excipientes farmacéuticos adecuados tales como almidón, lactosa, sacarosa, sorbitol, ácido esteárico, estearato de magnesio, entre otros, también incluye otros diluyentes farmacéuticos tales como agua o un solvente orgánico, para formar una composición homogénea. Adicionalmente, las tabletas y pildoras pueden ser preparadas con revestimiento entérico, el cual protege el medicamento contra una degradación indeseable del estómago, permitiendo su liberación en el duodeno . La composición farmacéutica líquida adecuada para administración oral incluye, por ejemplo, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes comúnmente usados en la técnica, tales como por ejemplo, agua y otros excipientes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y dispersantes, agentes endulzantes y saborizantes y agentes estabilizantes. El compuesto de la presente invención puede ser administrado como un ingrediente activo único, sino también puede ser usado en combinación con otros grupos anti-VIH. Cuando se administra en combinación, los ingredientes activos pueden ser formulados como composiciones separadas que son administradas simultáneamente o a diferentes periodos, o los ingredientes activos pueden ser administrados en una composición farmacéutica común.

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la presente se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un compuesto caracterizado porque es de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en donde Ph es un grupo fenilo.

2. El compuesto (2S, 3S, 5S) -2, 5-bis- [N- [N- [ [N-metil-N- [ (2-isopropil-4-tiazolil) metil] amino] carbonil] valinil] amino-1, 6-difenil-3-hidroxihexano, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque tiene una actividad muy superior de la inhibición de proteasa del VIH que el ritonavir.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es administrado como ingrediente activo único o en combinación con otros fármacos anti-VIH para tratar una infección del VIH.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque se emplea como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas y/o formulaciones empleadas en el tratamiento de una infección del VIH.

6. Un proceso para preparar el compuesto (2S, 3S, 5S) -2, 5-bis- [N- [N- [ [N-metil-N- [ (2-isopropil-4-tiazolil) metil] amino] carbonil] valinil] amino] -1, 6-difenil-3-hidroxihexano, el cual comprende la reacción de (2S, 3S, 5S) -2- [N- [N- [ [N-metil-N- [ (2-isopropil-4-tiazolil)metil] amino] carbonil] valinil] amino] -5-amino-3-hidroxi-1, 6-difenil hexano con éster hidroxi-succinimida de N- [ [N-metil-N- [ (2-isopropil-4-tiazolil) metil] amino] carbonil] L-valinila.

7. Composición farmacéutica para inhibir la proteasa del VIH que comprende un excipiente farmacéutico adecuado y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto (2S, 3S, 5S) -2, 5-bis- [N- [N- [ [N-metil-N- [ (2-isopropil-4-tiazolil)metil] amino] carbonil] valinil] amino-1, 6-difenil-3-hidroxihexano, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo.

8. Un método para inhibir una infección del VIH, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de (2S, 3S, 5S) -2, 5-bis-[N- [N- [ [N-metil-N- [ (2-isopropil-4-tiazolil) etil] amino] carbonil] valinil] amino-1, 6-difenil-3-hidroxihexano, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro compuesto inhibidor de la proteasa del VIH, a un paciente que necesita tratamiento.

9. Un método para inhibir una infección del VIH, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de (2S, 3S, 5S) -2, 5-bis- [N- [N- [ [N-metil-N- [ (2-isopropil-4-tiazolil) metil] amino] carbonil] vanilil] amino-1, 6-difenil-3-hidroxihexano, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inhibidor de la transcriptasa inversa, a un paciente en necesidad del tratamiento.