MXPA06009196A - Metodo para estimulacion del crecimiento de pelo - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al descubrimiento de que (3S, 4R)-3, 4-dihidro-4-(2, 3-dihidro-2-metil -3-oxopiridazin -6-il)oxi-3-hidroxi -6-(3-hidroxifenil) sulfonil-2, 2, 3-trimetil-2H -benzo[b]pirano se puede usar para promover el crecimiento de pelo y aliviar la alopecia.

Description

MÉTODO PARA ESTIMULACIÓN DEL CRECIMIENTO DE PELO CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere al uso de un compuesto para promover el crecimiento de pelo, aliviar la alopecia, y a las formulaciones farmacéuticas que contienen este compuesto.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La alopecia, o calvicie es un problema común que la ciencia médica todavía tiene que curar. Aunque los andrógenos están asociados a la calvicie, el mecanismo fisiológico por el que se produce esta pérdida de pelo no se conoce. Sin embargo, se sabe que el crecimiento de pelo está alterado en individuos aquejados de alopecia. El pelo no crece continuamente sino que experimenta ciclos de actividad que implican períodos de crecimiento, reposo, y muda. El cuero cabelludo humano típicamente contiene entre 100.000 y 350.000 fibras de pelo o ejes centrales, que experimentan metamorfosis en tres fases distintas: (a) durante la fase de crecimiento (anágeno) el folículo (es decir, la raíz del pelo) penetra en la profundidad de la dermis con las células del folículo dividiéndose rápidamente y diferenciándose en el proceso de síntesis de queratina, el componente predominante del pelo. En los seres humanos no calvos, esta fase de crecimiento dura entre uno y cinco años; (b) la fase de transición (catágeno) está marcada por el cese de la mitosis y dura entre dos y tres semanas; y (c) la fase de reposo (telógeno) en la que el pelo se mantiene dentro del cuero cabelludo durante hasta 12 semanas, hasta que es desplazada por el nuevo crecimiento folicular desde debajo del cuero cabelludo. En seres humanos, este ciclo de crecimiento no está sincronizado. Un individuo tendrá miles de folículos en cada una de estas tres fases. Sin embargo, la mayoría de los folículos pilosos estará en la fase de anágeno. En adultos jóvenes sanos, la relación anágeno a telógeno puede ser tan alta como 9 a 1. En individuos con alopecia, esta relación se reduce hasta tan baja como 2:1. La alopecia androgenética proviene de la activación de una sensibilidad heredada a la circulación de hormonas androgénicas. Es el tipo más común de alopecia. Afecta tanto a hombres (50%) como a mujeres (30%), principalmente de origen caucásico. Con el tiempo se experimentan cambios graduales en la anchura y longitud del eje central del pelo y al aumentar la edad, prematuramente en algunos. El pelo terminal gradualmente se convierte en pelo velloso incoloro, corto y fino. Como consecuencia, los hombres a los veinte y las mujeres a los 30 y los 40 comienzan a notar que su pelo se hace más fino y corto. En los varones, la mayoría de la pérdida del pelo se produce en la coronilla de la cabeza. Las hembras experimentan un despoblamiento en la totalidad del cuero cabelludo. Como se ha descrito anteriormente, la relación anágeno a telógeno se reduce significativamente, dando como resultado un menor crecimiento de pelo. Minoxidil, un abridor de canales de potasio, promueve el crecimiento de pelo. Minoxidil está comercialmente disponible en los Estados Unidos con la marca registrada, Rogaine ®. Aunque el mecanismo exacto de acción de minoxidil es desconocido, su impacto sobre el ciclo de crecimiento de pelo está bien documentado. Minoxidil promueve el crecimiento del folículo piloso e incrementa el período de tiempo que el folículo piloso está en la fase de anágeno (es decir, incrementa la relación anágeno a telógeno). Aunque el minoxidil promueve el crecimiento de pelo, la eficacia cosmética de este crecimiento puede variar ampliamente. Por ejemplo, Roenigk describió los resultados de un ensayo clínico que implicaba 83 varones que usaban una solución tópica de minoxidil al 3% durante un período de 19 meses. Se produjo crecimiento de pelo en el 55% de los sujetos. Sin embargo, solamente el 20% de los sujetos consideraron que el crecimiento era cosméticamente relevante. (Clin. Res., 33, N° 4, 914A, 1985). Tosti reseñó un crecimiento de nuevo cosméticamente aceptable en el 18.1% de sus sujetos. (Dermatológica, 173, N° 3, 136 - 138, 1986). Así pues, existe la necesidad en la técnica de compuestos que tengan la capacidad de producir tasas mayores de crecimiento de pelo cosméticamente aceptable en pacientes con alopecia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente ¡nvención, se ha descubierto un nuevo método para promover el crecimiento de pelo. El método comprende la administración de un compuesto de fórmula: una- sal del mismo, un solvato del mismo, o una mezcla del mismo, a un mamífero que muestra alopecia. Típicamente, el mamífero será un ser humano que padece alopecia, especialmente alopecia androgenética. Sin embargo el compuesto se puede administrar a cualquier mamífero que se beneficiará de una estimulación en el crecimiento de su pelo. Una modalidad adicional de la ¡nvención se refiere a una formulación tópica que contiene una cantidad eficaz del compuesto en una mezcla con un vehículo dermatológicamente aceptable. Esta formulación se aplicará al cuero cabelludo de un ser humano, durante un período de tiempo suficiente para promover el crecimiento de pelo. Una modalidad adicional de la invención se refiere a una formulación farmacéutica que contiene el compuesto, envasado para distribución al por menor, asociado a instrucciones que advierten al consumidor de cómo usar el producto con el fin de estimular el crecimiento de pelo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A) Definiciones Como se usa a lo largo de esta solicitud, incluyendo las reivindicaciones, los siguientes términos tienen los significados definidos más adelante, salvo que específicamente se indique otra cosa. El plural y singular se deben tratar de manera intercambiable, independientemente de la indicación de número a. "Mamífero" ¡ncluye seres humanos, primates tales como macacos de cola cortada, animales de compañía tales como perros, gatos, jerbos, etc., y ganado tal como ganado vacuno, cerdos, caballos, llamas, y ovejas. b. "Promover el crecimiento de pelo" incluye la estimulación de un incremento en la masa y/o longitud de pelo total. Tal incremento ¡ncluye aumento de la longitud y/o velocidad de crecimiento de sus ejes centrales (es decir, folículos), incremento de número de pelos, y/o incremento de espesor del pelo. Alguno o todos los resultados finales anteriores se pueden lograr prolongando o activando el anágeno, la fase de crecimiento del ciclo de pelo, o acortando o retrasando las fases catágeno y telógeno. "Promover el crecimiento de pelo" se debe también considerar que ¡ncluye prevención, detención, disminución, retraso y/o inversión de la caída de pelo. c. "Alopecia", como se usa en la presente, abarca calvicie parcial o total, pérdida de pelo, y/o afinamiento de pelo. d. "Tratamiento o alivio de alopecia" se refiere a promover el crecimiento de pelo en mamíferos que han experimentado, o se consideran en riesgo de experimentar, alopecia. e. "Farmacéuticamente aceptable" significa adecuado para uso en mamíferos. f. "cualquier referencia al compuesto de fórmula I" se entenderá en todo momento que ¡ncluye todas las formas activas del compuesto, incluyendo, por ejemplo, la forma libre del mismo, por ejemplo, la forma de ácido o base libre, y también, todos los profármacos, polimorfismos, hidratos, solvatos, tautómeros, estereoisómeros, por ejemplo, diastereómeros y enantiómeros, y similares, y todas las sales farmacéuticamente aceptables, y las mezclas de tales formas físicas, salvo que específicamente se establezca otra cosa. Todas estas formas se describen en la patente de Estados Unidos N° 5.912.244, el contenido de la cual se incorpora en la presente como referencia. También se apreciará que los metabolitos activos adecuados de tal compuesto, en cualquier forma adecuada, también se ¡ncluyen en la presente. g. "solvato" es una forma cristalina de un compuesto o sal del mismo, que contiene una o más moléculas de un solvente de cristalización, es decir, un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, que contiene solvente combinado en la forma molecular. Un "hidrato" es un solvato en el que el solvente es agua. h. "polimorfismo" es un compuesto o la sal del mismo, tal como el compuesto de fórmula I o una sal del mismo, que se presenta en al menos una forma cristalina. i. "sales farmacéuticamente aceptables" propone referirse a bien "sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" o "sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables". "Sales" propone referirse a "sales farmacéuticamente aceptables" o a sales adecuadas para uso en procedimientos industriales, que podrían no ser farmacéuticamente aceptables. j. "sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" propone aplicarse a cualquier sal de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos del compuesto base representados por la fórmula I o cualquiera de sus intermedios. Los ácidos inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, y fosfórico y sales metálicas de ácidos tal como ortofosfato monoácido de sodio, y sulfato ácido de potasio. Los ácidos orgánicos ilustrativos, que forman sales adecuadas ¡ncluyen los ácidos mono-, di-, y tricarboxílicos. Los ilustrativos de tales ácidos son por ejemplo, el ácido acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinnámico, salicílico, 2-fenoxibenzoico, p-toluenosulfónico, y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico y 2-hidroxietanosulfónico. Tales sales pueden existir en bien forma hidratada o sustancialmente anhidra. En general, las sales de adición de ácidos de estos compuestos son solubles en agua y en diversos solventes orgánicos hidrófilos. k. "sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables" propone aplicarse a cualquier sal de adición básica orgánica o inorgánica no tóxica del compuesto representado por la fórmula I, o cualquiera de sus intermedios. Las bases ilustrativas que forman sales adecuadas ¡ncluyen hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos tales como hidróxido de sodio, potasio, calcio, magnesio, o de bario; amoníaco y aminas orgánicas, alifáticas, alicíclicas, o aromáticas tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, y picolina. I. "profármaco" se refiere a los compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto precursor de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Una descripción minuciosa se proporciona en el documento de T. Higuchi y V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 de la A. C. S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers ¡n Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos se incorporan en la presente como referencia. m. "compuesto de fórmula I", "compuestos de la invención", y "compuestos" se usan de forma indistinta a lo largo de esta solicitud y se deben tratar como sinónimos.

B) El compuesto El compuesto útil en la presente invención es (3S,4R)-3,4-dihidro-4-(2,3-dihidro-2-metil-3-oxopiridazin-6-il)oxi-3-h¡drox¡-6-(3- hidroxifenil)sulfonil-2,2,3- tr¡metil-2H-benzo[b]pirano (de aquí en adelante el "compuesto"). Se puede representar por la fórmula inmediatamente a continuación: Este compuesto y métodos para su preparación se describen en la patente de Estados Unidos N° 5.912.244, el contenido de la cual se incorpora en la presente como referencia. El ejemplo 7 de la patente '244 ejemplifica un método para producir este compuesto. Además del compuesto de fórmula I anterior, la patente '244 describe un género de derivados de benzopirano. La patente '244 describe que estos compuestos son abridores de los canales de potasio que muestran actividad relajante de los músculos lisos. La patente '244 también describe que estos compuestos se pueden usar para tratar enfermedades asociadas a tono o motilidad alterada de los músculos lisos. Los ejemplos de tales afecciones incluyen enfermedad crónica obstructiva de las vías respiratorias, asma, incontinencia urinaria, hipertensión, isquemia miocárdica, isquemia cerebral, glaucoma, y calvicie de patrón masculino. Un ensayo para determinar la eficacia de los compuestos como abridores de los canales de potasio se describe en la columna 9 de la solicitud 244, en las líneas 3 - 41. Los datos para los compuestos seleccionados se muestran en el cuadro que está entre las columnas 30 y 31. No se presenta ningún dato para el producto del ejemplo 7, que es el compuesto de fórmula I.

C) Farmacología y usos médicos Como se ha indicado anteriormente, el compuesto de fórmula I es un abridor de los canales de potasio. Se ha descubierto que este compuesto tiene una actividad inesperada en la promoción del crecimiento de pelo, cuando se compara con otros abridores de canales de potasio. El compuesto estimulará el crecimiento del folículo piloso, incrementará del número de folículos en la fase de anágeno e incrementará el período de tiempo en que los folículos permanecen en la fase de anágeno (es decir, incremento de la relación anágeno a telógeno). El compuesto se puede usar para promover crecimiento de pelo en seres humanos. Así pues se puede usar para aliviar alopecia. Con el fin de aliviar la alopecia en el sujeto, el compuesto necesita administrarse en una cantidad suficiente para promover el crecimiento de pelo. Esta cantidad puede variar dependiendo del tipo de alopecia que se está tratando, la gravedad de la alopecia del paciente, el paciente, la duración de la alopecia, la vía de administración, y la presencia de otros estados patológicos que subyacen en el paciente, etc. Cuando se administran de manera sistémica, el compuesto típicamente muestra su efecto a un intervalo de dosificación de entre aproximadamente 0.1 mg/kg/día y aproximadamente 100 mg/kg/día. Puede ser deseable una administración diaria repetitiva y variará según las condiciones indicadas anteriormente. El compuesto se puede administrar mediante una diversidad de vías. Se puede administrar por vía oral. También se puede administrar por vía parenteral (es decir, por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, o intratecal), rectal, o tópica. En una modalidad típica, el compuesto se administra por vía tópica para promover el crecimiento de pelo. El compuesto en general se aplicará directamente al cuero cabelludo, especialmente a aquellas áreas en las que el pelo está ausente o afinado. La dosis variará, pero como línea general, el compuesto estará presente en un vehículo dermatológicamente aceptable en una cantidad de entre 0.01 y 10% en peso, y la preparación dermatológica se aplicará al área afectada entre 1 y 4 veces al día. Más típicamente, el compuesto estará presente en una cantidad entre 1 y 3% p/p, y el compuesto se aplicará una vez o dos veces al día. "Dermatológicamente aceptable" se refiere a un vehículo que se puede aplicar a la piel o al pelo, y que permitirá que el fármaco se difunda en el sitio de acción. En una modalidad adicional, el compuesto también se puede usar en los pacientes que todavía no han experimentado pérdida de pelo, pero que se cree que están en riesgo de experimentar alopecia. Los ejemplos de tales pacientes incluyen los que estarán sometidos a tratamiento de cáncer por quimioterapia con un régimen de fármacos que se conoce que inducen alopecia. Los adultos jóvenes que experimentan ansiedad mental ante el pensamiento de la calvicie, especialmente aquellos con un historial familiar de calvicie, pueden también beneficiarse de tal tratamiento profiláctico. Tal tratamiento profiláctico está abarcado por el término "promover el crecimiento de pelo". El tipo más común de alopecia es alopecia androgenética. Esta afección también se denomina comúnmente calvicie de patrón masculino y calvicie de patrón femenino. El compuesto también se puede usar para promover el crecimiento de pelo en individuos que padecen este tipo de alopecia. El efluvio en anágeno, es la pérdida de pelo debida a compuestos químicos o radiación, tales como tratamiento de cáncer por quimioterapia o radiación. También comúnmente se denomina alopecia "inducida por fármacos" o "inducida por radiación". El compuesto se puede usar en esta afección. La alopecia areata es un trastorno autoinmune que presenta inicialmente pérdida de pelo en una zona redondeada del cuero cabelludo. Puede progresar hacia la pérdida de todo el pelo del cuero cabelludo, que se conoce como alopecia total y hacia la pérdida de todo el pelo del cuero cabelludo y del cuerpo, que se conoce como alopecia universal. El compuesto se puede utilizar para estos tipos de alopecia. La alopecia traumática es el resultado de lesión en el folículo piloso. También denominada comúnmente "alopecia cicatrizante". La alopecia psicogénica se produce debido a estrés emocional agudo. Por inducción del anágeno, el compuesto también puede ser beneficioso en estos tipos de alopecia. Así pues, la invención no se debe considerar como limitada al tratamiento de la alopecia androgenética. El compuesto se puede usar para aliviar cualquier tipo de pérdida de pelo. El compuesto se puede usar para promover crecimiento de pelo en otros mamíferos además de seres humanos. Por ejemplo, el compuesto se puede usar con animales de granja tales como ovejas, en los que el crecimiento de piel (pelo) mostraría un beneficio económico. El compuesto también se puede usar para estimular crecimiento de pelo en animales de compañía tales como perros, gatos, jerbos, etc. Las dosificaciones requeridas para obtener este efecto se ajustarán dentro de las directrices descritas anteriormente. De manera similar, el compuesto se puede administrar usando las formulaciones típicamente usadas para aplicaciones veterinarias, teniendo en cuenta el animal que se está tratando. Otras aplicaciones del compuesto para promover crecimiento de pelo se harán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica basándose en la descripción de esta solicitud y se debe considerar que están abarcadas por las reivindicaciones.

C) Formulaciones Si se desea, el compuesto se puede administrar directamente sin ningún vehículo. Sin embargo, para facilitar la administración, típicamente se formulará con al menos un vehículo (de aquí en adelante descrito colectivamente como un "vehículo") farmacéuticamente aceptable o cosméticamente aceptable. El término "vehículo", como se usa en la presente, significa una o más cargas, diluyentes, vehículos o sustancias encapsuladoras líquidas o sólidas compatibles, que son adecuadas para la administración a un mamífero. El término "compatible" como se usa en la presente, significa que los componentes de la composición son capaces de mezclarse con un compuesto como se describe en la presente, y entre sí, de manera que no exista interacción que pudiera reducir sustancialmente la eficacia de la composición en situaciones de uso ordinario. Los vehículos deben, naturalmente, ser de pureza suficientemente de alta y toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para administración al mamífero (preferiblemente el ser humano) que se está tratando. El propio vehículo puede ser inerte o puede poseer beneficios farmacéuticos y/o cosméticos propios. El compuesto se puede formular en cualquiera de una diversidad de formas adecuadas, por ejemplo, administración oral, tópica o parenteral. Se pueden usar técnicas habituales de formulación farmacéutica, tales como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, (1990).

Dependiendo de la vía particular de administración, se puede usar una diversidad de vehículos bien conocidos en la técnica. Estos incluyen cargas, diluyentes, hidrótropos, agentes tensioactivos y sustancias encapsuladoras sólidas o líquidas. Se pueden ¡ncluir materiales farmacéuticamente activos o cosméticamente activos opcionales que no interfieren sustancialmente con la actividad del compuesto usado en los métodos de la presente invención. La cantidad del vehículo empleado junto con el compuesto usado en los métodos de la presente ¡nvención es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para administración por dosis unitaria del compuesto. Las técnicas y composiciones para preparar formas de dosificación útiles en los métodos de la presente invención se describen en las siguientes referencias: Modern Pharmaceutics, capítulos 9 y 10, eds. Banker y Rhodes. (1979). Lieberman y col., Pharmaceutical Dosaqe Forms: Tablets (1981 ); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosaqe Forms, 2a ed., (1976). Típicamente, el compuesto se administra por vía tópica. El vehículo de la composición tópica puede ayudar a la penetración del compuesto en la piel para que alcance el entorno del folículo piloso. Tales composiciones tópicas pueden estar en cualquier forma incluyendo, por ejemplo, soluciones, aceites, cremas, pomadas, geles, lociones, pastas, champúes, acondicionadores de pelo permanentes y de enjuague, leches, limpiadores, cremas hidratantes, pulverizaciones, aerosoles, parches cutáneos y similares.

Para preparar tales formulaciones se puede usar una diversidad de materiales vehículos bien conocidos en la técnica para aplicación tópica, tales como, por ejemplo, agua, alcoholes, gel de aloe vera, alantoína, glicerina, aceites de vitaminas A y E, aceite mineral, propilenglicol, y similares. Las referencias indicadas anteriormente describen un número de excipientes que se pueden usar para preparar tales formas de dosificación tópica. El compuesto también se puede administrar por vía tópica en la forma de sistemas de distribución de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Una formulación potencial para distribución tópica del compuesto usado en los métodos de la presente invención utiliza liposomas tales como los descritos en Dowton et al., "Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. A in vitro Study Using Hairless Mouse Skin", S. T. P. Pharma Sciences, Vol. 3, pp. 404 - 407 (1993); Wallach y Philippot, "New Type of Lipid Vesicle: Novasome ®", Liposome Technology, Vol. 1 , pp. 141 -156 (1993); la patente de Estados Unidos N° 4.911.928; y la patente de Estados Unidos N° 5.834.014. Los vehículos para administración sistémica incluyen, por ejemplo, azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones reguladoras de pH de fosfato, emulsionantes, solución salina ¡sotónica y agua exenta de pirógenos. Los vehículos adecuados para administración parenteral incluyen, por ejemplo, propilenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de sésamo Se pueden usar diversas formas de dosificación oral, incluyendo las formas sólidas tales como comprimidos, cápsulas, granulos y polvos a granel. Estas formas orales comprenden una cantidad eficaz, usualmente al menos aproximadamente 5% del compuesto. Los comprimidos pueden ser, comprimidos, triturados de comprimidos, con recubrimiento entérico, con recubrimiento azucarado, con recubrimiento de película, o comprimidos múltiples, que contienen aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes disgregantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes inductores de flujo y agentes de fusión adecuados. Las formas de dosificación oral líquidas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de granulos no efervescentes, y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de granulos efervescentes, que contienen solventes, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes de fusión, agentes colorantes, y agentes aromatizantes adecuados. Las composiciones administradas por vía oral también incluyen soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones, polvos, granulos, elixires, tinturas, jarabes y similares. Los vehículos adecuados para la preparación de tales composiciones se conocen bien en la técnica. Los componentes típicos de los vehículos para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, Avicel RC - 591 , tragacanto y alginato sódico; los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservantes típicos incluyen metilparabeno y benzoato sódico. Las composiciones líquidas orales también pueden contener uno o más componentes tales como edulcorantes, agentes aromatizantes o colorantes cómo se ha descrito anteriormente. Otras composiciones útiles para lograr la distribución sistémica del compuesto útil en los métodos de la presente invención incluyen formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Tales composiciones típicamente comprenden una o más sustancias de cargas solubles tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes tales como goma arábiga, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. También se pueden ¡ncluir agentes deslizantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y aromatizantes descritos anteriormente. Las formas de dosificación descritas anteriormente se pueden envasar para distribución al por menor directamente al consumidor (es decir, un artículo de fabricación o equipo). Tales artículos se marcarán y envasarán de una manera que advierta al paciente cómo usar el producto para promover crecimiento de pelo. Tales ¡nstrucciones incluirán la duración de tratamiento, programa de dosificación, precauciones, etc. Estas ¡nstrucciones pueden estar en forma de ilustraciones, ¡nstrucciones escritas, o una combinación de las mismas. Pueden estar impresos sobre el lateral del envase, estar insertados, o cualquier otra forma de comunicación apropiada para el mercado al por menor. Los compuestos de fórmula I también pueden ser una mezcla con cualquier vehículo inerte y utilizarse en ensayos de laboratorio con el fin de determinar la concentración de los compuestos dentro del suero, orina, etc., del paciente como se conoce en la técnica. El compuesto también se puede usar como una herramienta de investigación. Aunque la ¡nvención se ha descrito en relación con modalidades específicas de la misma, se entenderá que es capaz de modificaciones adicionales y esta solicitud pretende cubrir cualquier variación, uso, o adaptación de la invención siguiendo, en general, los principios de la invención e incluyendo tales desviaciones de la presente descripción como están dentro del conocimiento o de la práctica convencional dentro de la técnica a la que la invención se refiere. Los siguientes ejemplos y datos biológicos se presentan con el fin de ilustrar adicionalmente la invención. Esta descripción no se debe considerar como limitante de la invención de ninguna manera.

EJEMPLO A) Ensayo de conversión de telógeno El ensayo de conversión de telógeno mide el potencial de un compuesto (de aquí en adelante denominado "compuesto de ensayo") para convertir ratones en el estado de reposo del ciclo de crecimiento de pelo ("telógeno") en la fase activa del ciclo de crecimiento de pelo ("anágeno").

Este ensayo saca provecho del hecho de que la piel (es decir, pelo) de ratones C3H/HeN de 40 días de edad está en la fase de telógeno. Esta fase usualmente continúa hasta aproximadamente los 75 días de edad, punto en el que, el anágeno se produce naturalmente en estos animales. En este ensayo, se afeitan áreas seleccionadas de ratones de 40 días de edad (aproximadamente), se ponen en contacto con un agente de ensayo, o un control, y se mide la diferencia en la velocidad de crecimiento de pelo (es decir, inducción de la fase anágeno). El primer signo del anágeno es el oscurecimiento del color de la piel ya que los melanocitos- en los folículos comienzan a sintetizar melanina, en preparación para la producción de pelos pigmentados.

Compuestos de ensayo Como parte de un proyecto de investigación, los abridores de los canales de potasio seleccionados se evaluaron en el ensayo de conversión de telógeno. Todos los compuestos se habían descrito previamente en la bibliografía como abridores de los canales de potasio y se basaron en un núcleo de benzopirano común (véase las patentes de Estados Unidos Nos. .912.244 y 5.677.324). Los compuestos de ensayo se describen a continuación en el cuadro A.

CUADRO A Compuesto Estructura Cita bibliográfica N° 1 de la invención Ejemplo 7 de la patente de Estados Unidos N° 5.912.244 N° 2 Ejemplo 1 de la patente de Estados Unidos N° 5.677.324 N° 3 Ejemplo 2 de la patente de Estados Unidos N° 5.912.244 N° 4 Ejemplo 10 de la patente de Estados Unidos N° 5.912.244 Los compuestos se eligieron para prueba en el ensayo de conversión de telógeno basándose en su actividad in vitro como abridores de los canales de potasio. Cada compuesto tenía suficiente actividad para llevar a un experto en la técnica a esperar que los compuestos tuvieran un potencial significativo para mostrar actividad en modelos animales relevantes.

Procedimientos experimentales Se usaron para el estudio ratones hembras C3H/HeN, de 7 semanas de edad (Laboratorios Charles River, Raleigh, NC). La piel se esquiló de la región dorsal de los ratones antes del inicio del estudio. Solamente los ratones con la piel rosa, una indicación visual de la fase de telógeno, se seleccionaron para inclusión en el estudio. Los compuestos de ensayo (del cuadro A) se disolvieron en un vehículo constituido por propilenglicol (30%) y etanol (70%). Un compuesto de ensayo disuelto en el vehículo, o un vehículo de control (propilenglicol/etanol 30/70, salvo que se indique otra cosa) se aplicó por vía tópica a la región dorsal esquilada de los ratones en cada grupo de ensayo (7 a 10 ratones) en un volumen de 20 µl/cm2. La concentración del fármaco variaba como se muestra en los cuadros 1 a 15 más adelante. Los tratamientos se aplicaron una vez al día durante 5 días. Se observó el área de tratamiento y se evaluó en cuanto a signos de crecimiento de pelo. La respuesta de crecimiento de pelo se cuantificó registrando, para cada animal, el día en el que aparecían los primeros signos de crecimiento de pelo sobre el área tratada. El primer signo de anágeno era el oscurecimiento del color de la piel a medida que los melanocitos en los folículos comenzaban a sintetizar melanina. El tiempo de respuesta se midió como el número de días entre el inicio de tratamiento y cuando el crecimiento de pelo estaba presente en el 50% de los ratones en un grupo dado. Los ratones se observaron durante hasta 35 días, o más.

Resultados Los resultados se reseñaron como el número de días después del inicio del tratamiento cuando apareció el crecimiento de pelo en el 50% de los ratones en un grupo dado. Los cuadros 1 a 15 indican los resultados de estos experimentos. Se encontró una variación considerable en los resultados obtenidos en estos experimentos, basándose en el día cuando se observó anágeno en el 50% de los animales en el grupo de control de vehículo. Por ejemplo, en el experimento 2, se observó anágeno en el 50% de los animales en el grupo de control de vehículo el día 25. En el experimento 11 , llevó 56 días que el grupo de control alcanzara el percentil 50°. Basándose en esta variabilidad, los inventores han concluido que un número de experimentos se concluyó antes de tiempo, es decir, antes del día en el que el crecimiento de pelo estaba presente en el 50% de los animales de ensayo. Aquellos experimentos que se terminaron antes de tiempo no se deben evaluar de la misma manera que en aquellos en los que el grupo de control se dejó que alcanzara el percentil 50°. En aquellos experimentos que terminaron antes de tiempo, no se puede concluir que un compuesto es inactivo solamente debido a que no indujo anágeno (es decir crecimiento de pelo) antes de la terminación del experimento. Es posible que si el experimento se hubiera dejado continuar hasta la terminación, es decir, el día en que el grupo de control alcanzó el percentil 50°, el compuesto pudiera haber inducido anágeno más pronto que en el grupo de control. En aquellos experimentos en los que se observó anágeno con un compuesto de ensayo a pesar de la terminación antes de tiempo, se puede concluir que el compuesto es activo. También potencialmente se pueden detectar diferencias en la eficacia de los dos compuestos diferentes basándose en cuando el compuesto indujo anágeno en el 50% de los animales. Así pues, los experimentos 1 , 3, 5, 6, 8, 9, 10, y 15, que se terminaron antes de tiempo, se deben evaluar a la luz de estos comentarios.

EXPERIMENTO 1 En este experimento, el compuesto n° 1 se probó en el ensayo de conversión de telógeno. Se observaron los siguientes resultados: CUADRO 1 Este experimento se terminó demasiado pronto para deducir cualquier conclusión con relación a los resultados.

EXPERIMENTO 2 En este experimento, los compuestos n° 1 y 6 se evaluaron en el ensayo de conversión de telógeno. Se obtuvieron los siguientes resultados: CUADRO 2 Los ratones tratados con el compuesto n° 1 mostraron signos de anágeno más pronto que los que recibieron el compuesto n° 6.

EXPERIMENTO 3 En este protocolo, los compuestos n° 1 y 2 se evaluaron en el ensayo de conversión de telógeno. Se obtuvieron los siguientes resultados: CUADRO 3 Este experimento se terminó antes de tiempo, evitando que se sacara cualquier conclusión con relación a la eficacia relativa de estos compuestos.

EXPERIMENTO 4 En este protocolo, el compuesto n° 1 se probó en el ensayo de conversión de telógeno. Se observaron los siguientes resultados: CUADRO 4 A pesar de la terminación antes de tiempo de este experimento, el compuesto n° 1 indujo anágeno en cada una de las concentraciones de ensayo.

EXPERIMENTO 5 En este protocolo, los compuestos n° 1 y 6 se evaluaron en el ensayo de conversión de telógeno. Se obtuvieron los siguientes resultados: CUADRO 5 A pesar de la terminación antes de tiempo de este experimento, el compuesto n° 6 indujo anágeno en la concentración más alta probada. (0.3%).

EXPERIMENTO 6 En este protocolo, los compuestos n° 1 y 6 se evaluaron en el ensayo de conversión de telógeno. Se obtuvieron los siguientes resultados: CUADRO 6 El compuesto n° 1 indujo anágeno a pesar de la terminación antes de tiempo del experimento, mientras que no se observó ningún efecto del compuesto 6 hasta el día 35. EXPERIMENTO 7 En este protocolo, los compuestos n° 1 y 6 se evaluaron en el ensayo de conversión de telógeno. Se obtuvieron los siguientes resultados: CUADRO 7 Este experimento se dejó que continuara hasta la finalización. El compuesto n° 1 indujo anágeno en todas las concentraciones usadas. El compuesto n° 6 no indujo anágeno antes que el grupo de control y así se pudo concluir que era inactivo en este experimento.

EXPERIMENTO 8 En este protocolo, los compuestos n° 1 , 3, 4, 5 y 7 se evaluaron en el ensayo de conversión de telógeno. Se obtuvieron los siguientes resultados: CUADRO 8 El sistema solvente contiene 30% v/v de polietilenglicol, 30% v/v de etanol, y 40%o v/v de transcutanol.

En este experimento se usaron dos vehículos diferentes. Un experimento usó un solvente que contenía transcutanol (un potenciador de penetración), etanol y polietilenglicol. El otro solvente era una mezcla 30:70 de polipropilenglicol y etanol. Todos los compuestos se prepararon en el vehículo de transcutanol, etanol, polipropilenglicol y se debe comparar con el grupo de control que se trató con este vehículo. El experimento se continuó durante un período de tiempo suficiente para permitir que el grupo de control de transcutanol, etanol y polipropilenglicol alcanzara la puntuación del 50%o. El compuesto n° 1 mostró actividad a todas las dosis probadas en este vehículo. Los compuestos n° 3, 4 y 5 eran inactivos en estos experimentos. El compuesto n° 7 mostró actividad en este experimento.

EXPERIMENTO 9 En este experimento, los compuestos n° 1 y 7 se evaluaron en el ensayo de conversión de telógeno. Se obtuvieron los siguientes resultados: CUADRO 9 Este experimento se concluyó demasiado pronto para permitir que se sacara ninguna conclusión de los resultados.

EXPERIMENTO 10 En este experimento, los compuestos n° 1 y 7 se evaluaron en el ensayo de conversión de telógeno. Se obtuvieron los siguientes resultados: CUADRO 10 1 El sistema solvente contiene 30%) v/v de polietilenglicol, 30% v/v de etanol, y 40%> v/v de transcutanol.

Este experimento también se concluyó demasiado pronto para permitir que se sacara ninguna conclusión de los resultados.

EXPERIMENTO 11 En este experimento, el compuesto n° 1 se evaluó en el ensayo de conversión de telógeno. Se obtuvieron los siguientes resultados: CUADRO 11 Este experimento se llevó a cabo durante un período de tiempo suficiente para permitir que el grupo de control alcanzara el percentil 50°. El compuesto n° 1 indujo anágeno.

EXPERIMENTO 12 En este experimento, el compuesto n° 1 se evaluó en el ensayo de conversión de telógeno. Se obtuvieron los siguientes resultados: CUADRO 12 Este experimento se llevó a cabo durante un período de tiempo suficiente para permitir que el grupo de control alcanzara el percentil 50°. El compuesto n° 1 no indujo anágeno en este experimento.

EXPERIMENTO 13 En este experimento, el compuesto n° 1 se evaluó en el ensayo de conversión de telógeno. Se obtuvieron los siguientes resultados: CUADRO 13 Este experimento se llevó a cabo durante un período de tiempo suficiente para permitir que el grupo de control alcanzara el percentil 50°. El compuesto n° 1 indujo anágeno.

EXPERIMENTO 14 En este experimento, el compuesto n° 1 se evaluó en el ensayo de conversión de telógeno. Se obtuvieron los siguientes resultados: CUADRO 14 Este experimento se llevó a cabo durante un período de tiempo suficiente para permitir que el grupo de control alcanzara el percentil 50°. El compuesto n° 1 indujo anágeno.

EXPERIMENT0 15 En este protocolo, los compuestos n° 1 , 6 y 7 se evaluaron en el ensayo de conversión de telógeno. Se observaron los siguientes resultados: CUADRO 15 Este experimento se terminó antes de tiempo. El compuesto n° 1 indujo anágeno a ambas concentraciones probadas, a pesar de la terminación antes de tiempo. El compuesto n° 7 no mostró efecto en el momento de la terminación. El compuesto n° 6 indujo anágeno cuando se aplicó a la concentración 0.3% p/v. En resumen, (3S,4R)-3,4-dihidro-4-(2,3-d¡hidro-2-met¡l-3- oxopiridazin-6-il)oxi-3- hidroxi-6-(3-hidroxifenil)sulfonil-2,2,3-trimetil-2H- benzo[b]pirano (es decir el compuesto n° 1 ) se probó en el ensayo de conversión de telógeno en 15 ocasiones diferentes, a una dosis de una vez al día durante 5 días. Ocho de los experimentos se terminaron antes de tiempo, complicando la evaluación de los resultados. El compuesto n° 1 mostró la mayor eficacia relativa en el modelo, cuando se compara con los otros abridores de canales de potasio enumerados en el cuadro A. Este resultado fue inesperado. Basándose en su actividad in vitro como abridor de los canales de potasio, no existía ninguna base para predecir que este compuesto mostraría actividad superior en el ensayo de conversión de telógeno.

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Uso de un compuesto de fórmula: una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para alopecia.

2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicha alopecia se selecciona entre el grupo constituido por alopecia areata, efluvio en anágeno, pérdida de pelo auto-inducida, efluvio en telógeno, alopecia cicatrizante y alopecia androgenética.

3.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicha alopecia es alopecia androgenética.

4.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde dicho medicamento es tópico.

5.- Uso de un compuesto de fórmula una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para promover el crecimiento de pelo.

6.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde dicho medicamento es tópico.

7.- Una formulación farmacéutica tópica que comprende un compuesto de fórmula: una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en mezcla con al menos un vehículo tópico farmacéuticamente aceptable.

8.- Un artículo de fabricación que comprende una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7 envasada para la distribución al por menor, en asociación con instrucciones que explican cómo usar dicha formulación para tratar alopecia.

9.- Un artículo de fabricación que comprende una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7 envasada para la distribución al por menor, en asociación con instrucciones que explican cómo usar dicha formulación para promover crecimiento de pelo.

10.- Uso de un compuesto de fórmula: una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento tópico para alopecia androgenética.

11.- Uso de un compuesto de fórmula: una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento tópico para inducir anágeno.