MXPA05004076A - Moduladores de receptor de androgeno selectivos halogenados y metodos de uso de los mismos. - Google Patents

Moduladores de receptor de androgeno selectivos halogenados y metodos de uso de los mismos.

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MXPA05004076A
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Abstract

Esta invencion proporciona una clase de agentes objetivo de receptor de androgeno (ARTA). Los agentes definen una nueva sub-clase de compuestos, los cuales son moduladores de receptor de androgeno selectivos (SARM). Varios de los compuestos SARM se ha encontrado que tienen actividad anabolica y androgenica inesperada de un ligante no esteroidal para el receptor de androgeno. Otros compuestos SARM se ha encontrado que tienen una actividad antiandrogenica inesperada de un ligante no esteroidal para el receptor de androgeno. Los compuestos SARM, ya sea solos o como una composicion, son utiles para a) la anticoncepcion masculina; b) el tratamiento de una variedad de condiciones relacionadas a la hormona, por ejemplo, condiciones asociadas con Consuncion de Androgeno en Hombres en Envejecimiento (ADAM), tales como fatiga, depresion, libido reducida, disfuncion sexual, disfuncion erectil, hipogonadismo, osteoporosis, perdida de cabello, anemia, obesidad, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, hiperplasia de prostata benigna, alteraciones en el caracter y conocimiento y cancer de prostata; c) el tratamiento de condiciones asociadas con Consuncion de Androgeno en Mujeres (ADIF), tales como disfuncion sexual, libido sexual reducida, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, alteraciones en el caracter y conocimiento, depresion, anemia, perdida de cabello, obesidad, endometriosis, cancer de mama, cancer uterino y cancer ovarico; d) el tratamiento y/o prevencion de condiciones de desgaste muscular cronico y/o agudo; e) la prevencion y/o el tratamiento de condiciones de ojo seco; f) la terapia de reemplazo de androgeno oral; g) la reduccion de la incidencia de, interrumpir u originar una regresion del cancer de prostata y/o h) la induccion de apoptosis en celula cancerigena.

Description

MODULADORES DE RECEPTOR DE AN DRÓGENO SELECTIVOS HALOGENADOS Y MÉTODOS DE USO DE LOS MISMOS CAMPO DE LA I NVENCIÓN La presente invención se refiere a una nueva clase de agentes objetivo de receptor de andrógeno (ARTA), que son moduladores de receptor de andrógeno selectivos (SARM). Los compuestos SARM son útiles para a) la anticoncepción masculina; b) el tratamiento de una variedad de condiciones relacionadas a la hormona, por ejemplo, condiciones asociadas con Consunción de Andrógeno en Hombres en Envejecimiento (ADAM), tales como fatiga, depresión, libido reducido, disfunción sexual, disfunción eréctil, hipogonadismo, osteoporosis, pérdida de cabello, anemia, obesidad, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, hiperplasia de próstata benigna, alteraciones en el carácter y conocimiento y cáncer de próstata; c) el tratamiento de condiciones asociadas con Consunción de Andrógeno en Mujeres (AD IF), tales como disfunción sexual, libido sexual reducido, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, alteraciones en el carácter y conocimiento, depresión , anemia, pérdida de cabello, obesidad, endometriosis, cáncer de mama, cáncer uterino y cáncer ovárico; d) el tratamiento y/o prevención de condiciones de desgaste muscular crónico y/o agudo; e) la prevención y/o el tratamiento de condiciones de ojo seco; f) la terapia de reemplazo de andrógeno oral ; g) la reducción de la incidencia de, interrumpir u originar una regresión del cáncer de próstata y/o h) la inducción de apoptosis en célula cancerígena.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El receptor de and rógeno ("AR") es una proteína reguladora transcripcional activada por ligante que media la inducción de la función y desarrollo sexual masculino a través de su actividad con andrógenos endógenos. Los andrógenos se conocen generalmente como las hormonas sexuales masculinas. Las hormonas androgénicas son esteroides que se producen en el cuerpo por los testículos y la corteza de la glándula adrenal o pueden sintetizarse en el laboratorio. Los esteroides androgénicos juegan un papel importante en muchos procesos fisiológicos, incluyendo el desarrollo y mantenimiento de las características sexuales masculinas tales como masa ósea y muscular, crecimiento de próstata, espermatogénesis, y el patrón de cabello masculino ( atsumoto, Endocrinol, Met. Clin. N. Am. 23:857-75 (1994)). Los andrógenos esteroidales endógenos incluyen testosterona y dihidrotestosterona ("DHT"). La testosterona es el esteroide principal secretado por los testículos y es el andrógeno circulante primario, encontrado en el plasma de hombres. La testosterona se convierte en DHT por la enzima 5 alfa-reductasa en muchos tejidos periféricos. DHT de esta manera sirve como el mediador intracelular para la mayoría de las acciones de andrógeno (Zhou , et al., Molec. Endocrinol . 9:208-1 8 (1 995)). Otros andrógenos esteroidales incluyen ésteres de testosterona , tales como el éster de cipionato, propionato, fenilpropionato, ciclopentilpropionato, isocarporato, enantato, y decanoato, y otros andrógenos sintéticos tales como 7-Metil-Nortestosterona ("MENT") y su éster de acetato (Sundaram et al., "7 Alpha- ethyl-Nortestosterone (MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception", Ann. Med. , 25: 199-205 (1 993) ("Sundaram")). Debido a que AR se incluye en la función y desarrollo sexual masculino, AR es un probablemente un objetivo para efectuar la anticoncepción masculina u otras formas de terapia de reemplazo de hormonas. El crecimiento de la población mundial y la conciencia social de planeación familiar han estimulado un gran trato de búsqueda en la anticoncepción. La anticoncepción es un asunto difícil bajo cualq uier circunstancia. Se llena de estigmas sociales y culturales, implicaciones religiosas, y más ciertamente, intereses significativos en la salud . Esta situación se exacerba solamente cuando el asunto se enfoca en la anticoncepción masculina. A pesar de la disponibilidad de los dispositivos anticonceptivos adecuados, históricamente, la sociedad ha mirado a las mujeres como responsables de las decisiones anticonceptivas y sus consecuencias. Aunque el interés sobre las enfermedades sexualmeníe transmitidas ha hecho a los hombres más conscientes de la necesidad de desarrollar hábitos sexuales responsables y seguros, las mujeres aún llevan con frecuencia el impacto de elección contraceptiva. Las mujeres tienen un número de elecciones, de dispositivos mecánicos temporales tales como esponjas y diafragmas a dispositivos químicos temporales tales como espermicidas. Las mujeres también tienen a su disposición más opciones permanentes, tales como dispositivos físicos incluyendo D I Us y capas cervicales así como también más tratamientos q uímicos más permanentes tales como pildoras de control natal e implantes subcutáneos. Sin embargo, a la fecha, las únicas opciones d isponibles para los hombres incluyen el uso de condones y la vasectomía. El uso del condón , sin embargo, no se favorece por muchos hombres debido a la sensibilidad sexual reducida, la interrupción en espontaneidad sexual, y la posibilidad significativa de embarazo causada por rompimiento o mal uso. Las vasectomías también no se favorecen. Si métodos más convenientes de control natal estuvieran disponibles para hombres, particularmente los métodos a largo plazo que req uieren actividad no preparativa inmediatamente antes de un acto sexual, tales métodos podrían incrementar significativamente la probabilidad de que los hombres tendrían más responsabilidad en la anticoncepción. La administración de los esferoides sexuales masculinos (por ejemplo, testosterona y sus derivados) ha mostrado promesa particular en este aspecto debido a las propiedades de substitución de andrógeno y supresión de gonadotropina combinadas de estos compuestos (Steinberger ef al., "Effect of Chronic Administration of Testosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone, and Luteinizing Hormone Levéis: A Preliminary Evaluation of a Posible Male Contraceptive, Fertility and Sterility 28: 1 320-28 (1 977)). La administración crónica de altas dosis de testosterona completamente anula la producción de espermas (azoospermia) o la reduce a un nivel muy bajo (oligospermia). El grado de supresión espermatogénica necesaria para producir la infertilidad no se conoce de manera precisa. Sin embargo, un reporte reciente por la Organización Mundial de la Salud mostró que las inyecciones intramusculares semanales de enantato de testosterona resultan en la azoospermia u oligospermia severa (es decir, menos de 3 millones de espermas por mi) e infertilidad en 98% de los hombres que reciben terapia (World Health Organizaron Task Forcé on Methods And Regulation of Male Fertility, "Contraceptive Efficacy of Testosterone-lnduced Azoospermia and Oligospermia in Normal Men", Fertility and Sterility 65:821 -29 (1996)). Una variedad de ésteres de testosterona se han desarrollado, los cuales se absorben más lentamente después déla inyección intramuscular y de esta manera resultan en mayor efecto androgénico. El enantato de testosterona es el más ampliamente utilizado de estos ésteres. Aunque el enantato de testosterona ha sido valuabie en términos de establecer la viabilidad de los agentes hormonales para anticoncepción masculina, tiene varias desventajas, incluyendo la necesidad de inyecciones semanales y la presencia de niveles máximos suprafisiológicos de testosterona inmediatamente después de la inyección intramuscular (Wu, "Effects of Testosterone Enanthate in Normal Men: Experience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study", Fertility and Sterility 65:626-36 (1996)). Los ligantes esteroidales que se unen a AR y actúan como andrógenos (por ejemplo, enantato de testosterna) o como antiandrógenos (por ejemplo, acetato de ciproterona) se han conocidos por muchos años y se utilizan clínicamente (Wu 1988). Aunque los antiandrógenos no esteroidales están en uso clínico para cáncer de próstata dependiente de la hormona, los andrógenos no esteroidales no se han reportado. Por esta razón, la búsqieda en contraceptivos masculinos se ha enfocado solamente en compuestos esteroidales. El cáncer de próstata es uno de los cánceres que ocurren más frecuentemente entre hombres en los Estados Unidos, con cientos de miles de nuevos casos diagnosticados cada año. Desafortunadamente, más del sesenta por ciento de casos recientemente diagnosticados de cáncer de próstata se encuentran que están patológicamente avanzados, sin cura y un pronóstico depresivo. Un planteamiento para este problema es encontrar el cáncer de próstata de manera temprana a través de programas de examinacion y reducir así el número de pacientes con cáncer de próstata avanzado. Otra estrategia, sin embargo, es desarrollar medicamentos para prevenir el cáncer de próstata. Un tercio de todos los hombres arriba de los 50 años de edad tienen una forma latente de cáncer de próstata que puede activarse en la forma de cáncer de próstata clínico que amenaza la vida. La frecuencia de los tumores prostéticos latentes se ha mostrado que aumenta substancialmente con cada década de vida de los 50s (5.3-14%) a los 90s (40-80%). El número de personas con cáncer de próstata latente es el mismo para todas las culturas, grupos étnicos y razas, aún la frecuencia de cáncer clínicamente agresivo es marcadamente diferente. Esto sugiere que los factores ambientales pueden jugar un papel en la activación del cáncer de próstata latente. De esta manera, el desarrollo de tratamiento y estrategias preventivas contra el cáncer de próstata puede tener el mayor impacto total tanto médicamente como económicamente contra cáncer de próstata. La osteoporosis es un provocador de enfermedad esquelético sistémico caracterizado por baja masa ósea y deterioro del tejido óseo, con un incremento subsecuente en fragilidad ósea y susceptibilidad a fractura. En los EE.UU. , la condición afecta a más de 25 millones de personas y causa más de 1 .3 millones de fracturas cada año, incluyendo 500,000 de espina, 250,000 de cadera y 240,000 fracturas de muñeca, anualmente. Las fracturas de cadera son la consecuencia más seria de la osteoporosis, con 5-20% de pacientes muriendo dentro de un año, y más del 50% de los sobrevivientes se quedan incapacitados. Los más viejos están en mayor riesgo de osteoporosis, y el problema por lo tanto se predice que aumenta significativamente con el envejecimiento de la población. Se pronostica que la incidencia de fracturas en todo el mundo aumenta tres veces durante los siguientes 60 años, y un estudio estimó que existirán 4.5 millones de fracturas de cadera en el mundo en el 2050. Las mujeres están en mayor riesgo de osteoporosis que los hombres. Las mujeres experimentan una aceleración aguda de pérdida ósea durante los cinco años después de la menopausia. Otros factores que incrementan el riesgo incluyen el fumar, abuso de alcohol, una estilo de vida sedentario y baja toma de calcio. Sin embargo, la osteoporosis también ocurre frecuentemente en hombres. Se establece bien que la densidad mineral ósea de los hombres disminuye con la edad. Las cantidades disminuidas de contenido mineral óseo y densidad se correlacionan con la resistencia ósea disminuida, y predispone a la fractura. Los mecanismos moleculares que sustentan los efectos pleiotrópicos de las hormonas sexuales en tejidos no reproductivos están apenas comenzando a entenderse, pero está claro que las concentraciones fisiológicas de andrógenos y estrógenos juegan un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis ósea por todo el ciclo de vida. Consecuentemente, cuando ocurre la privación de estrógeno o andrógeno existe un incremento resultante en la velocidad de remodelación ósea que inclina la balanza de resorción y formación a favor de la resorción que contribuye a la pérdida total de la masa ósea. En hombres, la consunción natural en hormonas sexuales en la madurez (consunción directa en andrógenos así como también niveles inferiores de estrógenos derivados de aromatización periférica de andrógenos) se asocia con la debilidad de los huesos. Este efecto también se observa en hombres que se han castrado. La Consunción de Andrógeno en Hombres en Envejecimiento (ADAM) se refiere a una disminución progresiva en producción de andrógeno, común en hombres después de la edad mediana. El síndrome se caracteriza por alteraciones en los dominios intelectuales y físicos que se correlacionan con y pueden corregirse mediante la manipulación del medio andrógeno. ADAM se caracteriza bioquímicamnente por una disminución no solamente en suero, andrógeno, sino que también en otras hormonas, tales como la hormona de crecimiento, melatonina y dehidroepiandrosterona. Las manifestaciones clínicas incluyen fatiga, depresión, libido reducido, disfunción sexual, disfunción eréctil, hipogonadismo, osteoporosis, pérdida de cabello, obesidad, sarcopenia, osteopenia, hiperplasia de próstata benigna y alteraciones en el carácter y conocimiento. La Deficiencia de Andrógeno en Mujeres (ADIF) se refiere a una variedad de condiciones relacionadas con la hormona, común en mujeres después de la edad mediana. El síndrome se caracteriza por disfunción sexual, libido sexual reducido, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, alteraciones en conocimiento y carácter, anemia, depresión, anemia, pérdida de cabello, obesidad, endometriosis, cáncer de mama, cáncer uterino y cáncer ovárico. El desgaste muscular se refiere a la pérdida progresiva de masa muscular y/o al debilitamiento progresivo y degeneración de músculos, incluyendo los músculos voluntarios o esqueléticos, que controlan el movimiento, músculos cardiacos, que controlan el corazón (cardiomiopáticos), y músculos lisos. El desgaste muscular crónico es una condición crónica (es decir, que persiste durante un largo periodo de tiempo) caracterizado por la pérdida progresiva de masa muscular, debilitamiento y degeneración del músculo. La pérdida de la masa muscular que ocurre durante el desgaste muscular puede caracterizarse por una degradación o colapso de la proteína muscular. La degradación de proteína ocurre debido a una proporción inusualmente alta de degradación de proteína, una proporción inusualmente baja de síntesis de proteína, o una combinación de ambas. La degradación de proteína, ya sea causada por un alto grado de degradación de proteína o un bajo grado de síntesis de proteína, conduce a una disminución en la masa muscular y a desgaste muscular. El desgaste muscular se asocia con patologías, enfermedades, padecimientos o condiciones, crónicas, neurológicas, genéticas o infecciones. Estas incluyen Distrofias Musculares tales como Distrofia Muscular Duchenne y Distrofia Miotónica; Atrofias Musculares tales como Atrofia Muscular Post-Polio (PPMA); Caquexias tales como Caquexia Cardiaca, Caquexia de SIDA y Caquexia de Cáncer, mala nutrición, Lepra, Diabetes, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica del Provocador de Enfermedad Renal (COPD), cáncer, falla renal en etapa final, Efisema, Osteomalacia, Infección por VIH, SIDA, y Cardiomiopatia. Además, otras circunstancias y condiciones se relacionan con y pueden causar desgaste muscular. Estas incluyen dolor de espalda baja crónico, edad avanzada, lesión del sistema nervioso central (CNS), lesión del nervio periférico, lesión química de la médula espinal, daño del sistema nervioso central (CNS), daño del nervio periférico, daño químico de la médula espinal, quemaduras, no acondicionamiento de desuso que ocurre cuando se inmoviliza un limbo, hospitalización por largo tiempo debido a enfermedad o lesión, y alcoholismo. El desgaste muscular, si se deja no mitigado, puede conducir a consecuencias de salud fatales. Por ejemplo, los cambios que ocurren durante el desgaste muscular pueden conducir a un estado físico debilitado que es dañino a la salud del individuo, resultando en susceptibilidad incrementada a infección, estado de desempeño deficiente y susceptibilidad a lesión. Nuevos planteamientos innovadores se necesitan urgentemente tanto en la ciencia básica como en los niveles clínicos para desarrollar compuestos que sean útiles para a) anticoncepción masculina; b) tratamiento de una variedad de condiciones relacionadas con la hormona, por ejemplo, condiciones asociadas con Consunción de Andrógeno en Hombres en Envejecimiento (ADAM), tales como fatiga, depresión, libido reducido, disfunción sexual, disfunción eréctil, hipogonadismo, osteoporosis, pérdida de cabello, anemia, obesidad, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, hiperplasia de próstata benigna, alteraciones en el carácter y conocimiento y cáncer de próstata; c) tratamiento de condiciones asociadas con ADIF, tales como disfunción sexual, libido sexual reducido, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, alteraciones en el carácter y conocimiento, depresión, anemia, pérdida de cabello, obesidad, endometriosis, cáncer de mama, cáncer uterino y cáncer ovárico; d) tratamiento y/o prevención de condiciones de desgaste muscular crónico y/o agudo; e) prevención y/o el tratamiento de condiciones de ojo seco; f) la terapia de reemplazo de andrógeno oral; y/o g) la reducción de la incidencia de, interrumpir u originar una regresión del cáncer de próstata.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA I NVENCIÓN Esta invención proporciona una clase de agentes objetivo de receptor de andrógeno (ARTA). Los agentes definen una nueva sub-clase de compuestos, los cuales son moduladores de receptor de andrógeno selectivos (SARM). Varios de los compuestos SARM se ha encontrado que tienen una actividad anabólica y androgénica inesperada de un ligante no esteroidal para el receptor de andrógeno. Otros compuestos SARM se ha encontrado que tienen una actividad antiandrogénica inesperada de un ligante no esteroidal para el receptor de andrógeno. Los compuestos SARM, ya sea solos o como una composición, son útiles para a) la anticoncepción masculina; b) el tratamiento de una variedad de condiciones relacionadas a la hormona, por ejemplo, condiciones asociadas con Consunción de Andrógeno en Hombres en Envejecimiento (ADAM), tales como fatiga, depresión, libido reducido, disfunción sexual, disfunción eréctil, hipogonadismo, osteoporosis, pérdida de cabello, anemia, obesidad, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, hiperplasia de próstata benigna, alteraciones en el carácter y conocimiento y cáncer de próstata; c) el tratamiento de condiciones asociadas con Consunción de Andrógeno en Mujeres (ADIF), tales como disfunción sexual, libido sexual reducido, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, alteraciones en el carácter y conocimiento, depresión, anemia, pérdida de cabello, obesidad, endometriosis, cáncer de mama, cáncer uterino y cáncer ovárico; d) el tratamiento y/o prevención de condiciones de desgaste muscular crónico y/o agudo; e) la prevención y/o el tratamiento de condiciones de ojo seco; f) la terapia de reemplazo de andrógeno oral; g) la reducción de la incidencia de, interrumpir u originar una regresión del cáncer de próstata y/o h) la inducción de apoptosis en célula cancerígena. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) representado por la estructura de la fórmula (Ha): en donde X es O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; T es OH, OR, -N HCOCH3, o NHCOR; Z es N02; CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3, I, Br, CI, CN, CR3 o SnR3; o Z y Y junto con la cadena de benceno a la cual se unen forman un sistema en cadena heterocíclico o carbocíclico, bicíclico, fusionado; Q es F, CI, Br o I; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, F, CI, Br, I, alquenilo u OH; y R1 es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3; con la condición de que cuando Q es F, Z no es N02. En otra modalidad, la presente invención proporciona análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, impureza, promedicamento, polimorfo o cristal del compuesto de la fórmula (lia), o cualquier combinación de los mismos. una modalidad de la fórmula (lia), Q es F. En otra modalidad de la fórmula (l ia), Q es Cl. En otra modalidad de la fórmula (Ha), Q es Br. En otra modalidad de la fórmula (Ha), Q es I. una modalidad, X en el compuesto (l ia) es O. En otra modalidad, Z en el compuesto (la) es N02. En otra modalidad, Z en el compuesto (lia) es CN. En otra modalidad, Z en el compuesto (lia) es N02, con la condición de que Q no sea F. En otra modalidad, Y en el compuesto (l ia) es CF3. En otra modalidad, T en el compuesto (I) es OH. En otra modalidad, en el compuesto (lia) es CH3. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (l ia) representa por la estructura: En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (l ia) presenta por la estructura: En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (l ia) se representa por la estructura: En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (lia) representa por la estructura: En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (l ia) representa por la estructura: En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (Ha) representa por la estructura: En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (l ia) se representa por la estructura: En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) representado por la estructura de la fórmula (l lb): Hb en donde X es O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; T es OH, OR, -NHCOCHs, o NHCOR; Z es H, F, Cl, Br o I; Y es CF3, I, Br, Cl, CN, CR3 o SnR3; Q es alquilo, F, I, Br, Cl, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONH2, NHCONHR, NHCONR2, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHCSNH2, NHCSNHR, NHCSNR2, NHS02CH3j NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con la cadena de benceno a la cual se une es un sistema en cadena fusionado representado por la estructura A, B o C: A B R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, F, Cl, Br, I, alquenilo u OH; y R-, es CH3, CH2F, CHF2, CF3l CH2CH3, o CF2CF3. En otra modalidad, la presente invención proporciona un análogo, isómero, .metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, impureza, promedicamento, polimorfo o cristal del compuesto de la fórmula (llb), o cualquier combinación de los mismos. En una modalidad de la fórmula (l lb), Z es H. En otra modalidad de la fórmula (l lb), Z es F. En otra modalidad de la fórmula (llb), Z es Cl. En otra modalidad de la fórmula (llb), Z es Br. En otra modalidad de la fórmula (l lb), Z es I.
En una modalidad, X en el compuesto (l lb) es O. En otra modalidad, Y en el compuesto (I) es CF3. En otra modalidad, T en el compuesto (llb) es OH. En otra modalidad, en el compuesto (llb) es CH3. En otra modalidad, Q en el compuesto (l lb) es F. En otra modalidad, Q en el compuesto (llb) es Cl. En otra modalidad, Q en el compuesto (l lb) es Br. En otra modalidad, Q en el compuesto (llb) es I. En otra modalidad, Q en el compuesto (l lb) está en la posición para. En otra modalidad, Z en el compuesto (llb) está en la posición para. En otra modalidad, Y en el compuesto (llb) está en la posición meta. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (llb) se representa por la estructura: En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (llb) se representa por la estructura: En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (llb) representa por la estructura En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (llb) se representa por la estructura: En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (llb) se representa por la estructura: En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (llb) se representa por la estructura: En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (l lb) representa por la estructura: En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) representado por la estructura: y/o su análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, impureza, promedicamento, polimorfo o cristal del compuesto de la fórmula (llb), o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) representado por la estructura: y/o su análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, impureza, promedicamento, polimorfo o cristal del compuesto de la fórmula (Hb), o cualquier combinación de los mismos. En una modalidad, el compuesto SARM de cualquiera de las fórmulas anteriores es un agonista del receptor de andrógeno. En una modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos; y un diluyente o vehículo adecuado. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, producto farmacéutico, hidrato o N-óxido o cualquier combinación de los mismos, y un diluyente o vehículo adecuado. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para unir un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo a un receptor de andrógeno, que comprende la etapa de contactar el receptor de andrógeno con el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para unir el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo al receptor de andrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para suprimir la espermatogénesis en un sujeto que comprende contactar un receptor de andrógeno del sujeto con el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para suprimir la producción de esperma. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para anticoncepción en un sujeto macho, que comprende la etapa de administrar al sujeto el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para suprimir la producción de esperma en el sujeto, efectuando así la anticoncepción en ei sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método de terapia de hormona que comprende la etapa de contactar un receptor de andrógeno de un sujeto con el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para efectuar un cambio en la condición dependiente de andrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método de terapia de reemplazo de hormona que comprende la etapa de contactar un receptor de andrógeno de un sujeto con el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para efectuar un cambio en la condición dependiente de andrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un sujeto que tiene una condición relacionada con la hormona, que comprende la etapa de administrar al sujeto el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para efectuar un cambio en la condición dependiente de andrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un sujeto que padece cáncer de próstata, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar cáncer de próstata en el sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para prevenir el cáncer de próstata en un sujeto, que comprende la etapa de administrar al sujeto el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para prevenir el cáncer de próstata en el sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para retrasar la progresión del cáncer de próstata en un sujeto que padece cáncer de próstata, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para retrasar la progresión de cáncer próstata en el sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para prevenir la recurrencia de cáncer de próstata en un sujeto que padece cáncer de próstata, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para prevenir la recurrencia de cáncer próstata en el sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar la recurrencia de cáncer de próstata en un sujeto que padece cáncer de próstata, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar la recurrencia de cáncer próstata en el sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar una condición de ojo seco en un sujeto que padece de ojos secos, que comprende la etapa de contactar un receptor de andrógeno de un sujeto con el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar ojos secos en el sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para prevenir una condición de ojo seco en un sujeto, que comprende la etapa de contactar un receptor de andrógeno de un sujeto con el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para prevenir ojos secos en el sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para inducir apoptosis en una célula cancerígena, que comprende la etapa de contactar la célula con el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para inducir apoptosis en la célula cancerígena. Los nuevos compuestos moduladores de receptor de andrógenos selectivo de la presente invención, ya sea solos o como una composición farmacéutica, son útiles para a) la anticoncepción masculina; b) el tratamiento de una variedad de condiciones relacionadas a la hormona, por ejemplo, condiciones asociadas con ADA , tales como fatiga, depresión, libido reducido, disfunción sexual, disfunción eréctil, hipogonadismo, osteoporosis, pérdida de cabello, obesidad, sarcopenia, osteopenia, hiperplasia de próstata benigna y alteraciones en el carácter y conocimiento; c) el tratamiento de condiciones asociadas con ADIF, tales como disfunción sexual, libido sexual reducido, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, alteraciones en el carácter y conocimiento, depresión, anemia, pérdida de cabello, obesidad, endometríosis, cáncer de mama, cáncer uterino y cáncer ovárico; d) el tratamiento y/o prevención de condiciones de desgaste muscular crónico y/o agudo; e) la prevención y/o el tratamiento de condiciones de ojo seco; f) la terapia de reemplazo de andrógeno oral; g) la reducción de la incidencia de, interrumpir u originar una regresión del cáncer de próstata y/o h) la inducción de apoptosis en célula cancerígena. Los compuestos moduladores de receptor de andrógeno selectivo de la presente invención ofrecen un avance significativo sobre el tratamiento de andrógeno esteroidal. Varios de los compuestos moduladores de receptor de andrógeno selectivo de la presente invención tienen actividad anabólica y androgénica inesperada de un ligante no esteroidal para el receptor de andrógeno. Otros compuestos moduladores de receptor de andrógeno selectivo de la presente invención tienen actividad antiandrogénica inesperada de un ligante no esteroidal para el receptor de andrógeno. De esta manera, el tratamiento con los compuestos moduladores de receptor de andrógeno selectivo de la presente invención no se acompañará por efectos secundarios serios, modos inconvenientes de administración, o altos costos y aún tendrá las ventajas de biodisponibilidad oral, falta de reactividad cruzada con otros receptores de esteroide, y vidas medias biológicas largas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIG URAS La presente invención se entenderá y apreciará más completamente a partir de la siguiente descripción detallada tomada junto con las figuras anexas que representan: Figura 1 : Actividad androgénica y anabólica de los Compuestos 1 -4. Las ratas se dejan sin tratar (control intacto), se castran (0 mg/día control), o tratan con 0.1 , 0.3, 0.5, 0.75 y 1.0 mg/día de compuesto 1 (Fig. 1 A), compuesto 2 (Fig. 3B), compuesto 3 (Fig 1 C) o compuesto 4 (Fig 1 D), y el peso de los tejidos responsivos a andrógeno (próstata, vesículas seminales y músculo anal elevador) se determina. Figura 2: Actividad androgénica y anabólica del Compuesto 5. Las ratas se dejan sin tratar (control intacto), se castran (0 mg/día control), o tratan con 0.1 , 0.25, 0.5, 0.75 y 1.0 mg/día de compuesto 5, y el peso de los tejidos responsivos a andrógeno (próstata, vesículas seminales y músculo anal elevador) se determina. Figura 3: Actividad androgénica y anabólica del Compuesto 6 en ratas. Las ratas se dejan sin tratar (control intacto), se castran (control castrado), tratan con 0.1 , 0.3, 0.5, 0.75 y 1.0 mg/día de propionato de testosterona (TP), o tratan con 0.1 , 0.3, 0.5, 0.75 y 1.0 mg/día Compuesto V, y el peso de los tejidos responsivos a andrógeno (próstata, vesículas seminales y músculo anal elevador) se determina. Figura 4: Actividad androgénica y anabólica del Compuesto 1 en ratas. Las ratas se dejan sin tratar (control intacto), se castran (control castrado), tratan con 0.1 , 0.3, 0.5, 0.75 y 1.0 mg/día de propionato de testosterona (TP), o tratan con 0.1 , 0.3, 0.5, 0.75 y 1 .0 mg/día Compuesto 1 , y el peso de los tejidos responsivos a andrógeno (próstata, vesículas seminales y músculo anal elevador) se determina. Figura 5: Efectos del Compuesto 1 y Compuesto 21 en niveles LH. Figura 6: Efectos del Compuesto 1 y Compuesto 21 de Niveles FSH. Figura 7: Esquema de síntesis del Compuesto 21 .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, esta invención proporciona una de clase de agentes objetivo de receptor de andrógeno (ARTA). Los agentes definen una nueva subclase de compuestos, que son moduladores de receptor de andrógeno selectivos (SARM). Varios de los compuestos SARM se han encontrado como teniendo una actividad inesperada androgénica y anabólica de un ligante no esteroidal para el receptor de andrógeno. Otros compuestos SARM se han encontrado teniendo una actividad antiandrogénica inesperada de un ligante no esteroidal para el receptor de androgeno. Los compuestos SARM, ya sea solos o como una composición, son útiles para a) la anticoncepción masculina; b) el tratamiento de una variedad de condiciones relacionadas a la hormona, por ejemplo, condiciones asociadas con Consunción de Androgeno en Hombres en Envejecimiento (ADAM), tales como fatiga, depresión, libido reducido, disfunción sexual, disfunción eréctil, hipogonadismo, osteoporosis, pérdida de cabello, anemia, obesidad, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, hiperplasia de próstata benigna, alteraciones en el carácter y conocimiento y cáncer de próstata; c) el tratamiento de condiciones asociadas con Consunción de Androgeno en Mujeres (ADIF), tales como disfunción sexual, libido sexual reducido, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, alteraciones en el carácter y conocimiento, depresión, anemia, pérdida de cabello, obesidad, endometriosis, cáncer de mama, cáncer uterino y cáncer ovárico; d) el tratamiento y/o prevención de condiciones de desgaste muscular crónico y/o agudo; e) la prevención y/o el tratamiento de condiciones de ojo seco; f) la terapia de reemplazo de androgeno oral; g) la reducción de la incidencia de, interrumpir u originar una regresión del cáncer de próstata y/o h) la inducción de apoptosis en célula cancerígena. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto modulador de receptor de androgeno selectivo (SARM) representado por la estructura de la fórmula (l ia): en donde X es O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; Z es N02; CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3, I, Br, Cl, CN, CR3 o SnR3; o Z y Y junto con la cadena de benceno a la cual se unen forman un sistema en cadena heterocíclico o carbocíclico, bicíclico, fusionado; Q es F, Cl, Br o I; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3) arilo, fenilo, F, Cl, Br, I, alquenilo u OH; y R1 es CH3 > CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3; con la condición de que cuando Q es F, Z no es N02. En una modalidad, esta invención proporciona un análogo del compuesto de la fórmula (la). En otra modalidad, esta invención proporciona un derivado del compuesto de la fórmula (la). En otra modalidad, esta invención proporciona un isómero del compuesto de la fórmula (la). En otra modalidad, esta invención proporciona un metabolito del compuesto de la fórmula (la). En otra modalidad , esta invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (la). En otra modalidad, esta invención proporciona un producto farmacéutico del compuesto de la fórmula (la). En otra modalidad, esta invención proporciona un hidrato del compuesto de la fórmula (la). En otra modalidad, esta invención proporciona un N-óxido del compuesto de la fórmula (la). En otra modalidad, esta invención proporciona una impureza del compuesto de la fórmula (la). En otra modalidad, esta invención proporciona un promedicamento del compuesto de la fórmula (la). En otra modalidad, esta invención proporciona un polimorfo del compuesto de la fórmula (la). En otra modalidad, esta invención proporciona un cristal del compuesto de la fórmula (la). En otra modalidad, esta invención proporciona una combinación de cualquiera de un análogo, derivado, metabolito, isómero, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, impureza, promedicamento, polimorfo o cristal del compuesto de la fórmula (la). En una modalidad de la fórmula (la), Q es F. En otra modalidad de la fórmula (la), Q es Cl. En otra modalidad de la fórmula (la), Q es Br. En otra modalidad de la fórmula (la), Q es I. En una modalidad, X en el compuesto (la) es O. En otra modalidad, Z en el compuesto (la) es N02. En otra modalidad, Z en el compuesto (la) es CN. En otra modalidad, Z en el compuesto (la) es N02, con la condición de que Q no sea F. En otra modalidad, Y en el compuesto (la) es CF3. En otra modalidad, T en el compuesto (I) es OH. En otra modalidad, en el compuesto (la) es CH3. En otra modalidad, Q en el compuesto (la) está en la posición para. En otra modalidad, Z en el compuesto (la) está en la posición para. En otra modalidad, Y en el compuesto (la) está en la posición meta. En una modalidad, el compuesto de la fórmula (la) se representa por la estructura de la fórmula (lia): Ha en donde Z, Y y Q son como se definen arriba para la fórmula (la). En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (la) representa por la estructura: En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (la) se representa por la estructura: En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (la) se representa por la estructura: En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (la) representa por la estructura: En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (la) se representa por la estructura: En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (la) representa por la estructura: En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (la) representa por la estructura: En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) representado por la estructura de la fórmula (Ib): en donde X es O, CH2l NH, Se, PR, NO o NR; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; Z es H, F, Cl, Br o I; Y es CF3, I , Br, Cl, CN, CR3 o SnR3; Q es alquilo, F, I , Br, Cl, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3) NHCOCF3, NHCOR, NHCONH2, NHCONHR, NHCONR2, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3 l NHCSCF3, NHCSR, NHCSNH2, NHCSNHR, NHCSNR2, NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con la cadena de benceno a la cual se une es un sistema en cadena fusionado representado por la estructura A, B o C: A B R es alquilo, haloalquilo, dihaloalqullo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, F, Cl, Br, I, alquenilo u OH; y R-, es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3. En una modalidad, esta invención proporciona un análogo del compuesto de la fórmula (Ib). En otra modalidad, esta invención proporciona un derivado del compuesto de la fórmula (Ib). En otra modalidad, esta invención proporciona un isómero del compuesto de la fórmula (Ib). En otra modalidad, esta invención proporciona un metabolito del compuesto de la fórmula (Ib). En otra modalidad, esta invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (Ib). En otra modalidad, esta invención proporciona un producto farmacéutico del compuesto de la fórmula (Ib). En otra modalidad, esta invención proporciona un hidrato del compuesto de la fórmula (Ib). En otra modalidad, esta invención proporciona un N-óxido del compuesto de la fórmula (Ib). En otra modalidad, esta invención proporciona una impureza del compuesto de la fórmula (Ib). En otra modalidad, esta invención proporciona un promedicamento del compuesto de la fórmula (Ib). En otra modalidad, esta invención proporciona un polimorfo del compuesto de la fórmula (Ib). En otra modalidad, esta invención proporciona un cristal del compuesto de la fórmula (Ib). En otra modalidad, esta invención proporciona una combinación de cualquiera de un análogo, derivado, metabolito, isómero, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, impureza, promedicamento, polimorfo o cristal del compuesto de la fórmula (Ib). En una modalidad de la fórmula (Ib), Z es H. En otra modalidad de la fórmula (Ib), Z es F. En otra modalidad de la fórmula (Ib), Z es Cl. En otra modalidad de la fórmula (Ib), Z es Br. En otra modalidad de la fórmula (Ib), Z es I . En una modalidad, X, en el compuesto (Ib) es O. En otra modalidad, Y en el compuesto (I) es CF3. En otra modalidad, T en el compuesto (Ib) es OH. En otra modalidad, en el compuesto (Ib) es CH3. En otra modalidad, Q en el compuesto (Ib) es F. En otra modalidad, Q en el compuesto (Ib) es Cl. En otra modalidad, Q en el compuesto (Ib) es Br. En otra modalidad, Q en el compuesto (Ib) es I. En otra modalidad, Q en el compuesto (Ib) está en la posición para. En otra modalidad, Z en el compuesto (Ib) está en la posición para. En otra modalidad, Y en el compuesto (Ib) está en la posición meta. En una modalidad, el compuesto de la fórmula (Ib) se representa por la estructura de la fórmula llb: Hb donde Z, Y y Q son como se definen arriba para la fórmula (Ib).
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (Ib) presenta por la estructura: En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (Ib) se representa por la estructura: En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (Ib) se representa por la estructura: En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (Ib) representa por la estructura: En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (Ib) representa por la estructura: En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (Ib) representa por la estructura: En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (Ib) se representa por la estructura: En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) representado por la estructura de la fórmula (le): en donde X es O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; Z es N02, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es F, Cl, Br o I ; Q es F, Cl, Br o I; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, F, Cl, Br, I, alquenilo u OH; y R-, es CH3, CH2F, CHF2l CF3, CH2CH3, o CF2CF3. En una modalidad, esta invención proporciona un análogo del compuesto de la fórmula (le). En otra modalidad, esta invención proporciona un derivado del compuesto de la fórmula (le). En otra modalidad, esta invención proporciona un isómero del compuesto de la fórmula (le). En otra modalidad, esta invención proporciona un metabolito del compuesto de la fórmula (le). En otra modalidad, esta invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (le). En otra modalidad, esta invención proporciona un producto farmacéutico del compuesto de la fórmula (le). En otra modalidad, esta Invención proporciona un hidrato del compuesto de la fórmula (le). En otra modalidad , esta invención proporciona un N-óxido del compuesto de la fórmula (le). En otra modalidad, esta invención proporciona una impureza del compuesto de la fórmula (le). En otra modalidad, esta invención proporciona un promedicamento del compuesto de la fórmula (le). En otra modalidad, esta invención proporciona un polimorfo del compuesto de la fórmula (le). En otra modalidad, esta invención proporciona un cristal del compuesto de la fórmula (le). En otra modalidad, esta invención proporciona una combinación de cualquiera de un análogo, derivado, metabolito, isómero, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, ?-óxldo, impureza, promedicamento, polimorfo o cristal del compuesto de la fórmula (le). En una modalidad de la fórmula (le), Y es F. En otra modalidad de la fórmula (le), Y es Cl. En otra modalidad de la fórmula (le), Y es Br. En otra modalidad de la fórmula (le), Y es I. En otra modalidad de la fórmula (le), Q es F. En otra modalidad de la fórmula (le), Q es Cl. En otra modalidad de la fórmula (le), Q es Br. En otra modalidad de la fórmula (le), Q es I . En una modalidad de la fórmula (le), Y es F y Z es F. En una modalidad de la fórmula (le), Y es F y Z es Cl. En una modalidad de la fórmula (le), Y es F y Z es Br. En una modalidad de la fórmula (le), Y es F y Z es I. En una modalidad de la fórmula (le), Y es Cl y Z es F. En una modalidad de la fórmula (le), Y es Cl y Z es Cl. En una modalidad de la fórmula (le), Y es Cl y Z es Br. En una modalidad de la fórmula (le), Y es CI y Z es I . En una modalidad de la fórmula (le), Y es Br y Z es F. En una modalidad de la fórmula (le), Y es Br y Z es Cl. En una modalidad de la fórmula (le), Y es Br y Z es Br. En una modalidad de la fórmula (le), Y es Br y Z es I . En una modalidad de la fórmula (le), Y es I y Z es F. En una modalidad de la fórmula (le), Y es I y Z es Cl. En una modalidad de la fórmula (le), Y es I y Z es Br. En una modalidad de la fórmula (le), Y es I y Z es I . En una modalidad, X, en el compuesto (le) es O. En otra modalidad , Z en el compuesto (le) es N02. En otra modalidad , Z en el compuesto (le) es CN . En otra modalidad , T en el compuesto (le) es OH. En otra modalidad, R] en el compuesto (le) es CH3. En otra modalidad, Q en el compuesto (le) está en la posición para. En otra modalidad , Z en el compuesto (Ic) está en la posición para. En otra modalidad, Y en el compuesto (Ic) está en la posición meta. En una modalidad , el compuesto de la fórmula (Ic) se representa por la estructura de la fórmula (Me): He en donde Z, Y y Q son como se definen arriba para la fórmula (Ic).
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (le) representa por la estructura: En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (le) se representa por la estructura: En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) representado por la estructura de la fórmula (Id): en donde X es O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; Z es H, F, I , Br, Cl, N02, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3> F, I, Br, Cl, CN, CR3 o SnR3; o Z y Y junto con la cadena de benceno a la cual se unen forman un sistema en cadena heterocíclico o carbocíclico, bicíclico, fusionado; Q es alquilo, F, I, Br, Cl, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONH2, NHCONHR, NHCONR2, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHCSNH2, NHCSNHR, NHCSNR2, NHSO2CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con la cadena de benceno a la cual se une es un sistema en cadena fusionado representado por la estructura A, B o C: R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, F, Cl, Br, I, alquenilo u OH; y Ri es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3. En una modalidad, esta invención proporciona un análogo del compuesto de la fórmula (Id). En otra modalidad, esta invención proporciona un derivado del compuesto de la fórmula (Id). En otra modalidad, esta invención proporciona un isómero del compuesto de la fórmula (Id). En otra modalidad, esta invención proporciona un metabolito del compuesto de la fórmula (Id). En otra modalidad, esta invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (Id). En otra modalidad, esta invención proporciona un producto farmacéutico del compuesto de la fórmula (Id). En otra modalidad , esta invención proporciona un hidrato del compuesto de la fórmula (Id). En otra modalidad , esta invención proporciona un N-óxido del compuesto de la fórmula (Id). En otra modalidad , esta invención proporciona una impureza del compuesto de la fórmula (Id). En otra modalidad, esta invención proporciona un promedicamento del compuesto de la fórmula (Id). En otra modalidad , esta invención proporciona un polimorfo del compuesto de la fórmula (Id). En otra modalidad , esta invención proporciona un cristal del compuesto de la fórmula (Id). En otra modalidad , esta invención proporciona una combinación de cualq uiera de un análogo, derivado, metabolito, isómero, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, impureza, promedicamento, polimorfo o cristal del compuesto de la fórmula (Id). En una modalidad, X en el compuesto (Id) es O. En otra modalidad , Z en el compuesto (Id) es N02. En otra modalidad , Z en el compuesto (Id) es CN . En otra modalidad , Z en el compuesto (Id) es H . En otra modalidad, Z en el compuesto (Id) es Cl. En otra modalidad , Z en el compuesto (Id) es Br. En otra modalidad, Z en el compuesto (Id) es F. En otra modalidad , Z en el compuesto (Id) es I . En otra modalidad, Y en el compuesto (Id) es CF3. En otra modalidad, Y en el compuesto (Id) es Cl. En otra modalidad, Y en el compuesto (Id) es Br. En otra modalidad , Y en el compuesto (Id) es F. En otra modalidad , Y en el compuesto (Id) es I . En otra modalidad , Q en el compuesto (Id) es N HCOCH3. En otra modalidad, Q en el compuesto (Id) es F. En otra modalidad, Q en el compuesto (Id) es CI. En otra modalidad, Q en el compuesto (Id) es Br. En otra modalidad, Q en el compuesto (Id) es I. En otra modalidad, T en el compuesto (Id) es OH. En otra modalidad, R1 en el compuesto (Id) es CH3. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) representado por la estructura de la fórmula (l id): en donde Z, Y y Q son como se representan arriba para el compuesto (le). En una modalidad, esta invención proporciona un análogo del compuesto de la fórmula (lid). En otra modalidad, esta invención proporciona un derivado del compuesto de la fórmula (lid). En otra modalidad, esta invención proporciona un isómero del compuesto de la fórmula (l id). En otra modalidad, esta invención proporciona un metabolito del compuesto de la fórmula (lid). En otra modalidad, esta invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (lid). En otra modalidad, esta invención proporciona un producto farmacéutico del compuesto de la fórmula (Md). En otra modalidad, esta invención proporciona un hidrato del compuesto de la fórmula (l id). En otra modalidad, esta invención proporciona un N-óxido del compuesto de la fórmula (lid). En otra modalidad, esta invención proporciona una impureza del compuesto de la fórmula (l id). En otra modalidad, esta invención proporciona un promedicamento del compuesto de la fórmula (lid). En otra modalidad, esta invención proporciona un polimorfo del compuesto de la fórmula (l id). En otra modalidad, esta invención proporciona un cristal del compuesto de la fórmula (l id). En otra modalidad, esta invención proporciona una combinación de cualquiera de un análogo, derivado, metabolito, isómero, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, impureza, promedicamento, polimorfo o cristal del compuesto de la fórmula (l id). En una modalidad, X en el compuesto (l id) es O. En otra modalidad, Z en el compuesto (I) es N02. En otra modalidad, Z en el compuesto (l id) es CN. En otra modalidad, Z en el compuesto (l id) es H. En otra modalidad, Z en el compuesto (l id) es Cl. En otra modalidad, Z en el compuesto (lid) es Br. En otra modalidad, Z en el compuesto (lid) es F. En otra modalidad, Z en el compuesto (lid) es I. En otra modalidad, Y en el compuesto (l id) es CF3. En otra modalidad, Y en el compuesto (l id) es Cl. En otra modalidad, Y en el compuesto (lid) es Br. En otra modalidad, Y en el compuesto (lid) es F. En otra modalidad, Y en el compuesto (lid) es I. En otra modalidad, Q en el compuesto (lid) es NHCOCH3. En otra modalidad, Q en el compuesto (lid) es F. En otra modalidad, Q en el compuesto (lid) es Cl. En otra modalidad, Q en el compuesto (l id) es Br. En otra modalidad, Q en el compuesto (lid) es I. En otra modalidad, T en el compuesto (l id) es OH. En otra modalidad, F en el compuesto (lid) es CH3. Los substituyentes Z y Y pueden estar en cualquier posición de la cadena que lleva estos substituyentes (de aquí en adelante "cadena A"). En una modalidad, el substituyente Z está en la posición para de la cadena A. En otra modalidad, el substituyente Y está en la posición meta de la cadena A. En otra modalidad, el substituyente Z está en la posición para de la cadena A y el substituyente Y está en la posición meta de la cadena A. En otra modalidad, el substituyente Z es N02 y está en la posición para de la cadena A. En otra modalidad, el substituyente Z es CN y está en la posición para de la cadena A. En otra modalidad, el substituyente Z es F y está en la posición para de la cadena A. En otra modalidad, el substituyente Z es Cl y está en la posición para de la cadena A. En otra modalidad, el substituyente Z es Br y está en la posición para de la cadena A. En otra modalidad, el substituyente Z es I y está en la posición para de la cadena A. En otra modalidad, el substituyente Z es H. En otra modalidad, el substituyente Y es CF3 y está en la posición meta de la cadena A. En otra modalidad, el substituyente Y es F y está en la posición meta de la cadena A. En otra modalidad, el substituyente Y es Cl y está en la posición meta de la cadena A. En otra modalidad, el substituyente Y es Br y está en la posición meta de la cadena A. En otra modalidad, el substituyente Y es I y está en la posición meta de la cadena A.
En otra modalidad, uno de Z o Y junto con la cadena de benceno a la cual se une es un sistema en cadena heterocíclico o carbocíclico bicíclico, fusionado, tal como, pero no limitándose a: naftilo, quinalzolilo, pirimidinilo y lo similar. El substituyente Q puede estar en cualquier posición de la cadena que lleva estos substituyentes (de aquí en adelante "cadena B"). En una modalidad, el substituyente Q está en la posición para de la cadena B. En otra modalidad, Q es F y está en la posición para de la cadena B. En otra modalidad, Q es Cl y está en la posición para de la cadena B. En otra modalidad, Q es Br y está en la posición para de la cadena B. En otra modalidad, Q es I y está en la posición para de la cadena B. En otra modalidad, Q es NHCOCH3 y está en la posición para de la cadena B. El substituyente R se define en la presente como un alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3; arilo, fenilo, F, Cl, Br, I, alquenilo o hidroxilo (OH). Un grupo "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado, incluyendo grupos alquilo cíclicos, de cadena ramificada y de cadena recta. En una modalidad, el grupo alquilo tiene 1 -12 carbonos. En otra modalidad, el grupo alquilo tiene 1 -7 carbonos. En otra modalidad, el grupo alquilo tiene 1 -6 carbonos. En otra modalidad, el grupo alquilo tiene 1 -4 carbonos. El grupo alquilo puede substituirse o no substituirse por uno o más grupos seleccionados de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I), hidroxi, alcoxi, carbonilo, amido, alquilamido, dialquilamiodo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, tio y tioalquilo. El grupo "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se define arriba, que se substituye por uno o más átomos de halógeno, por ejemplo, por F, Cl, Br o I. Un "halógeno" se refiere a elementos del Grupo VI I o la tabla periódica, por ejemplo, F, Cl, Br o I. Un grupo "arilo" se refiere a un grupo aromático que tiene al menos un grupo aromático carboxilico o heterocíclico, que puede substituirse o no substituirse por uno o más grupos seleccionados de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I), haloalquilo, hidroxi, alcoxi carbonilo, amido, alquilamido, dialquilamido, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi o tio o tioalquilo. Los ejemplos no limitantes de cadenas de arilo son fenilo, naftilo, piraniio, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, piridinilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo y lo similar. Un grupo "hidroxilo" se refiere a un grupo OH. Un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo que tiene al menos un enlace doble de carbono a carbono. Un grupo "arilalquilo" se refiere a un alquilo unido a un arilo, en donde alquilo y arilo son como se define arriba. Un ejemplo de un grupo aralquilo es un grupo bencilo. Como se contempla en la presente, la presente invención se refiere al uso de un compuesto SARM y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo o cristal o combinación de los mismos. En una modalidad, la invención se refiere al uso de un análogo del compuesto SARM. En otra modalidad, la invención se refiere al uso de un derivado del compuesto SARM. En otra modalidad, la invención se refiere al uso de un isómero del compuesto SARM. En otra modalidad, la invención se refiere al uso de un metabolito del compuesto SARM. En otra modalidad, la invención se refiere al uso de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto SARM. En otra modalidad, la invención se refiere al uso de un producto farmacéutico del compuesto SARM. En otra modalidad, la invención se refiere al uso de un hidrato del compuesto SARM. En otra modalidad, la invención se refiere al uso de un N-óxido del compuesto SARM. En otra modalidad, la invención se refiere al uso de un promedicamento del compuesto SARM. En otra modalidad, la invención se refiere al uso de un polimorfo del compuesto SARM. En otra modalidad, la invención se refiere al uso de un cristal del compuesto SARM. En otra modalidad, la invención se refiere al uso de cualquier combinación de un análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato o N-óxido, promedicamento, polimorfo o cristal de los compuestos SARM de la presente invención. Como se define en la presente, el término "isómero" incluye, pero no se limita a, isómeros ópticos y análogos, isómeros estructurales y análogos, isómeros conformacionales y análogos y lo similar.
En una modalidad, esta invención comprende el uso de varios isómeros ópticos de los compuestos SARM. Se apreciará por aquellos expertos en la materia que los compuestos SARM de la presente invención contienen al menos un centro quiral. De acuerdo con lo anterior, los compuestos SARM utilizados en los métodos de la presente invención pueden existir en, y aislarse en, formas racémicas u ópticamente activas. Algunos compuestos pueden también mostrar polimorfismo. Debe entenderse que la presente invención comprende cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, o estereoisomérica, o mezclas de las mismas, tal forma posee propiedades útiles en los métodos como se describen en la presente. En una modalidad, los compuestos SARM son los isómeros (R) puros. En otra modalidad, los compuestos SARM son los isómeros (S) puros. En otra modalidad los compuestos SARM son una mezcla de los isómeros (R) o (S). En otra modalidad, los compuestos SARM son una mezcla racémica que comprende una cantidad igual a los isómeros (R) y (S). Se conoce bien en la materia como preparar las formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante resolución de la forma racémica mediante técnicas de cristalización, por síntesis de materiales iniciales ópticamente activos, por síntesis quiral, o por separación cromatográfica utilizando una fase fija quiral). La invención incluye sales farmacéuticamente aceptables de compuestos amino-substituidos con ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo, ácido cítrico y un ácido hidroclórico. La invención también incluye N-óxidos de los substituyentes amino de los compuestos descritos en la presente. Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden prepararse de los compuestos fenólicos por tratamiento con bases inorgánicas, por ejemplo, hidróxido de sodio. También, los ésteres de los compuestos fenólicos pueden hacerse con ácidos carboxílicos aromáticos o alifáticos , por ejemplo, ácido acético y ésteres de ácido benzoico. Esta invención incluye además derivados de los compuestos SARM. El término "derivados" incluye pero no se limita a derivados de éter, derivados de ácido, derivados de amida, derivados de éster y lo similar. Además, esta invención incluye además hidratos de los compuestos SARM. El término "hidrato" incluye pero no se limita a hemihidrato, monohidrato, dihirato, trihidrato y lo similar. Esta invención incluye además metabolitos de los compuestos SARM. El término "metabolito" significa cualquier substancia producida de otra substancia por metabolisto o un proceso metabólico. Esta invención incluye además productos farmacéuticos de los compuestos SARM. El término "producto farmacéutico" significa cualquier composición adecuada para uso farmacéutico (composición farmacéutica), como se define en la presente. Esta invención incluye además promedicamentos de los compuestos SARM. El término "promedicamento" significa una substancia que puede convertirse in vivo en un agente biológicamente activo mediante tales reacciones como hidrólisis, esterificación , desterificación , activación , formación de sal y lo similar.
Esta invención incluye además cristales de los compuestos SAR . Además, esta invención proporciona polimorfos de los compuestos SARM. El término "cristal" significa una substancia en un estado cristalino. El término "polimorfo" se refiere a un estado cristalino particular de una substancia, que tienen propiedades físicas particulares tales como difracción de rayos X, espectros IR, punto de fusión, y lo similar.
ACTIVIDAD BIOLÓGICA DE COMPUESTOS MODULADORES DE RECEPTOR DE ANDRÓGENO SELECTIVOS Los compuestos moduladores de receptor de andrógeno selectivos (SARM) son una nueva clase de agentes objetivo de receptor de andrógeno ("ARTA"), que se han mostrado previamente por ser útiles en a) la anticoncepción masculina; b) el tratamiento de una variedad de condiciones relacionadas a la hormona, por ejemplo, condiciones asociadas con Consunción de Andrógeno en Hombres en Envejecimiento (ADAM), tales como fatiga, depresión, libido reducido, disfunción sexual, disfunción eréctil, hipogonadismo, osteoporosis, pérdida de cabello, anemia, obesidad, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, hiperplasia de próstata benigna, alteraciones en el carácter y conocimiento y cáncer de próstata; c) el tratamiento de condiciones asociadas con Consunción de Andrógeno en Mujeres (ADIF), tales como disfunción sexual, libido sexual reducido, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, alteraciones en el carácter y conocimiento, depresión, anemia, pérdida de cabello, obesidad, endometriosis, cáncer de mama, cáncer uterino y cáncer ovárico; d) el tratamiento y/o prevención de condiciones de desgaste muscular crónico y/o agudo; e) la prevención y/o el tratamiento de condiciones de ojo seco; f) la terapia de reemplazo de andrógeno oral; g) la reducción de la incidencia de, interrumpir u originar una regresión del cáncer de próstata y/o h) la inducción de apoptosis en célula cancerígena. Como se utiliza en la presente, los receptores para moléculas de señalización extracelular se refieren de manera colectiva a "receptores de señalización celular". Muchos receptores de señalización celular son proteínas de transmembrana en una superficie celular; cuando se unen a una molécula de señalización extracelular (es decir, un ligante), se activan para generar una cascada de señales intracelulares que alteran la conducta de la célula. En contraste, en algunos casos, los receptores se encuentran dentro de la célula y el ligante de señalización tiene que entrar en la célula para activarlos; estas moléculas de señalización por lo tanto deben ser suficientemente pequeños e hidrofóbicos para difundirse a través de la membrana de plasma de la célula. Las hormonas de esferoide son un ejemplo de moléculas hidrofóbicas pequeñas que se difunden directamente a través de la membrana de plasma de células objetivo y se unen a receptores de señalización de célula intracelular. Estos receptores se relacionan estructuralmente y constituyen la superfamilia de receptor intracelular (o superfamilia de receptor de hormona esferoide). Los receptores de hormona esteroide incluyen receptores de progesterona, receptores de estrógeno, receptores de andrógeno, receptores de glucocorticoide, y receptores de corticoide mineral. La presente invención se dirige particularmente a receptores de andrógeno. Además del ligante uniéndose a los receptores, los receptores pueden bloquearse para prevenir la unión del ligante. Cuando una substancia se une a un receptor, la estructura tridimensional de la substancia se ajusta en un espacio creado por la estructura tridimensional del receptor en una configura de bola y encastre. Mientras mejor se ajuste la bola en el encastre, se mantiene de manera más apretada. Este fenómeno se llama afinidad. Si la afinidad de una substancia es mayor que la hormona original, competirá con la hormona y se unirá al sitio de unión más frecuentemente. Una vez unidas, las señales pueden enviarse a través del receptor en la célula, causando que la célula responda en alguna manera. Esto se llama activación, el receptor activado regula entonces directamente la transcripción de genes específicos. Pero la susbtancia y el receptor pueden tener ciertos atributos, diferentes a afinidad, para activar la célula. Las uniones químicas entre átomos de la substancia y los átomos de los receptores pueden formarse. En algunos casos, esto conduce a un cambio en la configuración del receptor, que es suficiente para comenzar el proceso de activación (llamado transducción de señal). En una modalidad, la presente invención se dirige a compuestos moduladores de receptor de andrógeno selectivo que son compuestos agonistas. Un agonista receptor es una substancia que une receptores y los activa. De esta manera, en una modalidad, los compuestos SARM de la presente invención son útiles para unirse a y activar los receptores de hormona esteroidal. En una modalidad, el compuesto agonista de la presente invención es un agonista que une el receptor de andrógeno. En otra modalidad, el compuesto tiene alta afinidad para el receptor de andrógeno. En otra modalidad, el compuesto agonista también tiene actividad anabólica. En otra modalidad, ia presente invención proporciona compuestos moduladores de andrógeno selectivo que tienen actividad anabólica y agonística de un compuesto no esteroidal para el receptor de andrógeno. En otra modalidad, la presente invención se dirige a compuestos moduladores de receptor de andrógeno selectivo que son compuestos antagonistas. Un antagonista receptor es una substancia que une receptores y los inactiva. De esta manera, en una modalidad, los compuestos SARM de la presente invención son útiles para unirse a e inactivar los receptores de hormona esteroidal. En una modalidad , el compuesto antagonista de la presente invención es un antagonista que une el receptor de andrógeno. En otra modalidad, el compuesto tiene alta afinidad para el receptor de andrógeno. En todavía otra modalidad, los compuestos SARM de la presente invención pueden clasificarse como agonistas/antagonistas AR parciales. Los SARMs son agonistas AR en algunos tejidos, para causar transcripción incrementada de genes responsivos a AR (por ejemplo, efecto anabólico muscular). En otros tejidos, estos compuestos sirven como inhibidores en AR para prevenir los efectos agonísticos de los andrógenos nativos. Los ensayos para determinar si los compuestos de la presente invención son agonistas AR o antagonistas son bien conocidos por una persona experta en la materia. Por ejemplo, la actividad agonística AR puede determinarse al monitorear la habilidad de los compuestos SARM para mantener y/o estimular el crecimiento de AR que contiene tejido tales como próstata y vesícula seminal, según se mide en peso. La actividad antagonística AR puede determinarse al monitorear la habilidad de los compuestos SARM para inhibir el crecimiento del tejido que contiene AR. Los compuestos de la presente invención se unen ya sea reversible o irreversiblemente a un receptor de androgeno. En una modalidad, el receptor de androgeno es un receptor de androgeno de un mamífero. En otra modalidad, el receptor de androgeno es un receptor de androgeno de un humano. En una modalidad, los compuestos SARM se unen reversiblemente a un receptor de androgeno de un mamífero, por ejemplo, un humano. La unión reversible de un compuesto a un receptor significa que un compuesto puede separarse del receptor después de la unión. En otra modalidad, los compuestos SARM se unen irreversiblemente al receptor de androgeno de un mamífero, por ejemplo, un humano. De esta manera, en una modalidad, los compuestos de la presente invención pueden contener un grupo funcional (por ejemplo, marca de afinidad) que permite la alquilacion del receptor de andrógeno (es decir, formación de enlace covalente). De esta manera, en este caso, los compuestos son agentes de alquilacion que se unen irreversiblemente al receptor y, de acuerdo con lo anterior, no pueden desplazarse por un esteroide, tales como DHT de ligantes endógenos y testosterona. Un "agente de alquilacion" se define en la presente como un agente que alquila (forma un enlace covalente) con un componente celular, tal como ADN, ARN o enzima. Es un químico altamente reactivo que introduce radicales de alquilo en moléculas biológicamente activas y evita así su funcionamiento apropiado. La porción de alquilacion es un grupo electrofílico que interactúa con porciones nucleofílicas en componentes celulares. De acuerdo con una modalidad de la presente invención, un se proporciona un método para unir los compuestos SARM de la presente invención a un receptor de andrógeno al contactar el receptor con un compuesto SARM y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, bajo condiciones efectivas para causar el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo para unir el receptor de andrógeno. La unión de los compuestos moduladores de receptor de andrógeno selectivos al receptor de andrógeno permite a los compuestos de la presente invención ser útiles como un anticonceptivo masculino y en un número de terapias de hormona.
Los compuestos agonistas se unen a e inactivan el receptor de andrógeno. La unión de los compuestos antagonistas o agonistas es ya sea reversible o irreversible. De acuerdo a una modalidad de la presente invención, un se proporciona un método para suprimir espermatogénesis en un sujeto al contactar un receptor de andrógeno del sujeto con un compuesto SARM de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para unir el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo al receptor de andrógeno y suprimir la espermatogénesis. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método de anticoncepción en un sujeto masculino, que comprende la etapa de administrar al sujeto un compuesto SARM de la presente intención, y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, trióxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para suprimir la producción de esperma en el sujeto, efectuando así la anticoncepción en el sujeto. De acuerdo a otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para terapia hormonal en un paciente (es decir, uno que padece de una condición dependiente de andrógeno) que incluye contactar un receptor de andrógeno de un paciente con un compuesto SARM de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para unir el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo al receptor de andrógeno y efectuar un cambio en la condición dependiente de andrógeno. De acuerdo a otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para terapia de reemplazo hormonal en un paciente que incluye contactar un receptor de andrógeno de un paciente con un compuesto SARM de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de ios mismos, en una cantidad efectiva para unir el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo al receptor de andrógeno y efectuar un cambio en la condición dependiente de andrógeno. De acuerdo a otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar un sujeto que tiene condición relacionada a la hormona que incluye administrar al sujeto un compuesto SARM de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para unir el compuesto SARM al receptor de andrógeno y efectuar un cambio en la condición dependiente de andrógeno.
Las condiciones dependientes de andrógeno que pueden tratarse de acuerdo a la presente invención incluyen aquellas condiciones que se asocian con la edad, tales como hipogonadismo, sarcopenia, eritropoyesis, osteoporosis, y cualquier otra condición determinada para ser dependiente en bajos niveles de andrógeno (por ejemplo, testosterona). De acuerdo a otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar un sujeto que padece cáncer de próstata, que comprende la etapa de administrar al sujeto un compuesto SARM de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar el cáncer de próstata en el sujeto. De acuerdo a otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para prevenir el cáncer de próstata en un sujeto, que comprende la etapa de administrar al sujeto un compuesto SARM de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedlcamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar el cáncer de próstata en el sujeto. De acuerdo a otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para retrasar la progresión de cáncer de próstata en un sujeto que padece cáncer de próstata, que comprende la etapa de administrar al sujeto un compuesto SARM de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para retrasar la progresión de cáncer de próstata en el sujeto. De acuerdo a otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para prevenir la recurrencia de cáncer de próstata en un sujeto que padece cáncer de próstata, que comprende la etapa de administrar al sujeto un compuesto SARM de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para prevenir la recurrencia de cáncer de próstata en el sujeto. De acuerdo a otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar la recurrencia de cáncer de próstata en un sujeto que padece cáncer de próstata, que comprende la etapa de administrar al sujeto un compuesto SARM de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar la recurrencia de cáncer de próstata en el sujeto. Además, la estimulación del Receptor de Andrógeno estimula la producción de lagrimas, y de esta manera los compuestos SARM de la presente invención pueden utilizarse para tratar condiciones de ojos secos. Por lo tanto, de acuerdo a otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar una condición de ojo seco en un sujeto que padece de ojos secos, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar ojos secos en el sujeto. De acuerdo a otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para prevenir una condición de ojo seco en un sujeto, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para prevenir ojos secos en el cristal. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para inducir la apoptosis en una célula cancerígena, que comprende la etapa de contactar la célula con el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para inducir la apoptosis en dicha célula cancerígena. Como se define en la presente, "contactar" significa que el compuesto SARM de la presente invención se introduce en una muestra que contiene la enzima en un tubo de prueba, matraz, chip cultivador de tejido, conjunto, placa, microplaca, capilar o lo similar, e incuba a una temperatura y tiempo suficiente para permitir la unión del SARM a la enzima. Los métodos para contactar las muestras con SARM u otros componentes de unión específicos se conocen por aquellos expertos en la materia y pueden seleccionarse dependiendo del tipo de procedimiento de ensayo a utilizarse. Los métodos de incubación también son estándar y se conocen bien por aquellos expertos en la materia. En otra modalidad, el término "contactar" significa que el compuesto SARM de la presente invención se introduce en un sujeto que recibe tratamiento, y el compuesto SARM se deja entrar en contacto con el receptor de andrógeno in vivo. El término "libido", como se utiliza en la presente, significa deseo sexual. El término "eréctil", como se utiliza en la presente, significa capaz de ponerse erecto. Un tejido erecto es un tejido, que es capaz de dilatarse grandemente y hacerse rígido por la distensión de los numerosos vasos sanguíneos que contiene. "Hipogonadismo" es una condición que resulta de o se caracteriza por actividad funcional anormalmente reducida de las gónadas, con retraso de crecimiento y desarrollo sexual. "Osteopenia" se refiere a una calcificación reducida o densidad de hueso. Es un término que comprende todos los sistemas esqueléticos en los cuales tal condición se observa. "Osteoporosis" se refiere a un adelgazamiento de los huesos con reducción en masa ósea debido a la reducción de calcio y proteína ósea. La osteoporosis predispone a una persona a fracturas, que con frecuencia tardan en sanar y sanan deficientemente. La osteoporosis no revisada puede conducir a cambios en la postura, anormalidad física, y movilidad reducida. "BPH (hiperplasia de próstata benigna" es un alargamiento no maligno de la glándula de próstata, y es la anormalidad proliferativa no maligna más común encontrada en un cualquier órgano interno y es Ja causa principal de morbidez en el macho adulto. BPH ocurre en arriba del 75% de los hombres arriba de 50 años de edad, alcanzando 88% de frecuencia por la novena década. BPH frecuentemente resulta en apriete gradual de la porción de la uretra que atraviesa la próstata (uretra prostética). Esto causa que los pacientes experimenten una urgencia frecuencia para orinar debido al vaciado incompleto de la vejiga y urgencia de orina. La obstrucción de flujo urinario también puede conducir a una falta general de control en la orina, incluyendo dificultad para iniciar la orina cuando se desee, así como también dificultad para prevenir el flujo urinario debido a la inhabilidad de vaciar la orina de la vejiga, una condición conocida como incontinencia urinaria de sobreflujo, que conduce a la obstrucción urinaria y a falla urinaria. "Conocimiento" se refiere al proceso de conocer, específicamente el proceso de observar, conocer, pensar, aprender y juzgar. El conocimiento se relaciona con los campos de sicología, lingüística, ciencia computacional, neurociencia, matemáticas, etología y filosofía. El término "carácter" se refiere a un temperamento o estado de la mente. Como se contempla, las alteraciones significan cualquier cambio positivo o negativo, en conocimiento y/o carácter. El término "depresión" se refiere a una enfermedad que incluye el cuerpo, carácter y pensamientos, que afectan la manera en que una persona come, duerme y la manera en que se siente acerca de si mismo, y piensa otras cosas. Las señales y síntomas de depresión incluyen pérdida de interés en actividades, pérdida de apetito o sobrealimentación, pérdida de expresión emocional, un carácter vacío, sentimientos de desesperanza, pesimismo, culpa o sin ayuda, alejamiento social, fatiga, perturbación del sueño, problemas para concentrarse, recordar, o tomar decisiones, inquietud, irritabilidad, dolores de cabeza, desordenes digestivos o dolor crónico. El término "pérdida de cabello", medicamento conocido como alopecia, se refiere a la calvicie como en el tipo muy común de calvicie de patrón masculino. La calvicie típicamente comienza con pérdida de cabello por partes en el cuero cabelludo y algunas veces progresa para aumentar la calvicie y pérdida uniforme de cabello corporal. La pérdida de cabello afecta tanto a hombres como mujeres. "Anemia" se refiere a la condición de tener menos que el número real de glóbulos rojos o menos de la cantidad normal de hemoglobulina en la sangre. La capacidad de llevar oxígeno de la sangre es, por lo tato, deseada. La persona con anemia puede sentirse cansada y fatigarse fácilmente, estar pálida, desarrollar palpitaciones y usualmente de aliento corto. La anemia se causa por cuatro factores básicos: a)hemorragia (sangrado); b) hemolisis (destrucción excesiva de glóbulos rojos); c) baja producción de glóbulos rojos; y d) hemoglobulina normal no suficiente. Existen muchas formas de anemia, incluyendo anemia aplástica, envenenamiento por benceno, anemia Fanconi, enfermedad hemolítica del recién nacido, esferocitosis hereditaria, anemia por deficiencia de hierro, osteoporosis, anemia perniciosa, enfermedad de la célula falciforme, talesemia, síndrome de mielodisplástico, y una variedad de enfermedades de la médula ósea. Como se contempla en la presente, los compuestos SARM de la presente invención son útiles para prevenir y/o tratar cualquiera o más de las formas de anemia arriba listadas. "Obesidad" se refiere al estado de bienestar arriba del peso normal. Tradicionalmente, una persona se considera obesa si está arriba del 20 por ciento de su peso ideal. La obesidad se ha definido más precisamente por el Instituto Nacional de Salud (NIH) como un índice de Cuerpo a Masa (BMI) de 30 o arriba. La obesidad con frecuencia es multifactorial, en base a tanto factores conductuales como genéticos. El sobrepreso debido a la obesidad es un contribuyente significativo a problemas de salud. Incrementa el riesgo de desarrollar un número de enfermedades incluyendo: diabetes Tipo 2 (inicio en adultos); alta presión sanguínea (hipertensión); apoplejía (accidente cerebrovascular o CVA); ataque cardiaco (infarto al miocardio o MI); falla cardiaca (falla cardiaca congestiva); cáncer (ciertas formas telas como cáncer de la próstata y cáncer del colón y recto), enfermedad de la vesícula biliar (colecistitis) y cálculo biliar; artritis gotosa o gota; osteoartritis (artritis degenerativa) de las rodillas, caderas, y la espalda baja; apnea de sueño (falla para respirar normalmente durante el sueño, disminución de oxígeno en la sangre); y síndrome de Pickwickian (obesidad, cara roja, baja ventilación y somnolencia). Como se contempla en la presente, el término "obesidad" incluye cualquiera de las enfermedades y condiciones relacionadas con la obesidad arriba listadas. De esta manera, los compuestos SARM de la presente invención son útiles para prevenir y/o tratar la obesidad y cualquiera o más de las enfermedades y condiciones relacionadas con la obesidad arriba listadas. El "cáncer de próstata" es uno de los cánceres que ocurren de manera más frecuente entre los hombres en los Estados Unidos, con cientos de miles de nuevos casos diagnosticados cada año. Arriba de sesenta' por ciento de casos recientemente diagnosticados de cáncer de próstata se encuentran que son patológicamente avanzados, sin cura y un pronóstico depresivo. Un tercio de todos los hombres arriba de 50 años de edad tienen una forma latente de cáncer de próstata que puede activarse en la forma de cáncer de próstata clínico que amenaza la vida. La frecuencia de los tumores prostéticos latentes se ha mostrado que aumenta substancialmente con cada década de vida de los 50s (5.3-14%) a los 90s (40-80%). El número de personas con cáncer de próstata latente es el mismo para todas las culturas, grupos étnicos y razas, aún la frecuencia de cáncer clínicamente agresivo es marcadamente diferente. Esto sugiere que los factores ambientales pueden jugar un papel en la activación del cáncer de próstata latente.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Los métodos de tratamiento de la presente invención comprende, en una modalidad, administrar una preparación farmacéutica que comprende el compuesto SAR y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en la presente, "composición farmacéutica" significa una composición que comprende una "cantidad efectiva" del ingrediente activo, es decir, el compuesto SARM, junto con un diluyente o vehículo farmacéutica aceptable. Una "cantidad efectiva" como se utiliza en la presente se refiere a aquella cantidad que proporciona un efecto terapéutico para una condición dada y régimen de administración. Una "cantidad efectiva" de los compuestos SARM como se utiliza en la presente puede encontrarse en el rango de 1 -500 mg/día. En una modalidad, la dosificación está en el rango de 1 -100 mg/día. En otra modalidad, la dosificación está en el rango de 100-500 mg/día. En otra modalidad, la dosificación está en el rango de 45-60 mg/día. En otra modalidad, la dosificación está en el rango de 15-25 mg/día. En otra modalidad, la dosificación está en el rango de 55-65 mg/día. En otra modalidad, la dosificación está en el rango de 45-60 mg/día. Los compuestos SARM pueden administrarse diariamente, en formas de dosificación únicas que contienen la cantidad total de dosis diaria, o pueden administrarse diariamente en múltiples dosis tales como dos veces o tres veces al día. Los compuestos SARM también pueden administrarse intermitentemente, por ejemplo, cada día, 3 días a la semana, cuatro días a la semana, cinco días a la semana y lo similar. Como se utiliza en la presente, el término "tratamiento" incluye preventivo así como también tratamiento remitente del desorden. Como se utiliza en la presente, los términos "reducción", "supresión" e "inhibición" tienen su significado comúnmente entendido de disminuir o reducir. Como se utiliza en la presente, el término "facilitar" está dando su significado comúnmente utilizado de incrementar la velocidad. Como se utiliza en la presente, el término "promover" está dando significado comúnmente entendido de incrementar. Como se utiliza en la presente, el término "progresión" significa incrementar en alcance o severidad, avanzar, desarrollar o volverse peor. Como se utiliza en la presente, el término "administrar" se refiere a traer a un sujeto en contacto con un compuesto SARM de la presente invención. Como se utiliza en la presente, la administración puede realizarse in vitro, es decir, en un tubo de prueba, o in vivo, es decir, en células o tejidos de organismos vivos, por ejemplo, humanos. En una modalidad, la presente invención comprende administrar los compuestos de la presente invención a un sujeto. En una modalidad, el sujeto es un sujeto mamífero. En otra modalidad, el sujeto es un humano. Las composiciones farmacéuticas que contienen el agente SARM pueden administrarse a un sujeto por cualquier método conocido por una persona experta en la materia, tales como, parenteral, paracanceral, transmuscular, transdérmica, intramuscular, intravenosa, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular, intracranial, intravaginal o intratumoralmente. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas se administrar oralmente, y de esta manera se formulan en una forma adecuada para administración oral, es decir, como un sólido o una preparación líquida. Las formulaciones orales sólidas adecuadas incluyen tabletas, cápsulas, pildoras, gránulos, pastillas y lo similar.
Las formulaciones orales líquidas adecuadas incluyen soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones, aceites y lo similar. En una modalidad de la presente invención, los compuestos SARM se formulan en una cápsula. De acuerdo con esta modalidad, las composiciones de la presente invención comprenden además del compuesto activo SARM y el diluyente o vehículo inerte, una cápsula de gelatina dura. Además, en otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se administran por inyección intravenosa, arterial o intramuscular de una preparación líquida. Las formulaciones líquidas adecuadas incluyen soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones, aceites y lo similar. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas se administran intravenosamente, y se formulan de esta manera en una forma adecuada para administración intravenosa. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se administran intraarterialmente, y de esta manera se formulan en una forma adecuada para administración intraarterial. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se administran intramuscularmente, y de esta manera se formulan en una forma adecuada para administración intramuscular. Además, en otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se administran tópicamente a superficies corporales, y de esta manera se formulan en una forma adecuada para administración tópica. Las formulaciones tópicas adecuadas incluyen geles, pomadas, cremas, lociones, gotas y lo similar. Para administración tópica, los agentes SERM o sus derivados fisiológicamente tolerados tales como sales, ásteres, N-óxidos, y lo similar se preparan y aplican como soluciones, suspensiones o emulsiones en un diluyente fisiológicamente aceptable con o sin un vehículo farmacéutico. Además, en otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se administran como un supositorio, por ejemplo, un supositorio rectal o un supositorio uretral. Además, en otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se administran por implantación subcutánea de una pastilla. En una modalidad adicional, la pastilla proporciona liberación controlada de agente SARM durante un periodo de tiempo. En otra modalidad, el compuesto activo puede suministrarse en una vesícula, en particular una liposoma (ver Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Treta et al., en Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cáncer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; ver generalmente ibid). Como se utiliza en la presente, "vehículos farmacéuticamente aceptables o diluyentes" se conocen bien por aquellos expertos en la materia. El vehículo o diluyente puede ser un vehículo sólido o diluyente para formulaciones sólidas, un vehículo líquido o diluyente para formulaciones líquidas, o mezclas de los mismos. Vehículos/diluyentes sólidos incluyen, pero no se limitan a, una goma, un almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón pregelatinizado), un azúcar (por ejemplo, lactosa, manitol, sucrosa, dextrosa), un material celulósico (por ejemplo, celulosa microcristalina), un acrilato (por ejemplo, polimetilacrilato), carbonato de calcio, óxido de magnesio, talco, o mezclas de los mismos. Para formulaciones líquidas, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones o aceites. Ejemplos de solventes no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, y ésteres orgánicos inyectables tal como oleato de etilo. Los vehículos acuosos incluyen agua, soluciones alcohólicas/acuosas, emulsiones o suspensiones, incluyendo medio regulado o salino. Ejemplos de aceites son aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de maní, aceite de semilla de soya, aceite mineral, aceite de olivo, aceite de girasol, y aceite de hígado de pescado. Los vehículos parenterales (para inyección subcutánea, intravenosa, intraarterial o intramuscular) incluyen solución de cloruro de sodio, dextrosa de Ringer, cloruro de sodio y dextrosa, aceites fijos y de Ringer lactados. Los vehículos intravenosos incluyen rellenos nutrientes y fluidos, rellenos de electrolito tales como aquellos en base a dextrosa de Ringer y lo similar. Ejemplos de líquidos estériles tales como agua y aceites, con o sin la adición de un agente tensoactivo y otros adyuvantes farmacéuticamente aceptables. En general, agua, salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionadas, y glicoles tales como propilenglicoles o polietilenglicoles son vehículos líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables. Ejemplos de aceites son aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal u origen sintético, por ejemplo, aceite de maní, aceite de semilla de soya, aceite mineral, aceite de olivo, aceite de girasol, y aceite de hígado de pescado. Además, las composiciones pueden comprender además aglutinantes (por ejemplo, acacia,, almidón de maíz, gelatina, carbómero, celulosa de etilo, goma guar, celulosa de hidroxipropilo, celulosa de metil hidroxipropilo, povidona), agentes desintegradores (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico, dióxido de silicona, sodio de croscarmelosa, crospovidona, goma guar, glicolato de almidón de sodio), reguladores (por ejemplo, Tris-HCI, acetato, fosfato) de varios pH y resistencia iónica, aditivos tales como albúmina o gelatina para prevenir absorción a superficies, detergentes (por ejemplo, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sales de ácido biliar), inhibidores de proteasa, agentes tensoactivos (por ejemplo, sulfato de lauril de sodio), intensificadores de permeación, agentes solubilizantes (por ejemplo, glicerol, polietilenglicerol), antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, hidroxianisola butilada), estabilizadores (por ejemplo, celulosa de hidroxipropilo, celulosa de hidroxipropilmetilo), agentes que incrementan la viscosidad (por ejemplo, carbómero, dióxido de silicona coloidal, celulosa de etilo, goma guar), endulzantes (por ejemplo, aspartamo, ácido cítrico), conservadores (por ejemplo, Timerosal, alcohol de bencilo, parabenos), lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico, estearato de magnesio, polietilnglicol, sulfato de lauril de" sodio), auxiliares de flujo (por ejemplo, dióxido de silicona coloidal), plastificadores (por ejemplo, eftalato de dietilo, citrato de trietilo), emulsificadores (por ejemplo, poloxámeros o poloxaminas), agentes formadores de película y revestimiento (por ejemplo, celulosa de etilo, acrilatos, polimetacrilatos) y/o adyuvantes. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas proporcionan en la presente son composiciones de liberación controlada, es decir, composiciones en las cuales el compuesto SARM se libera durante un periodo de tiempo después de la administración. Las composiciones de liberación sostenida o controlada incluyen formulación en depósitos lipofílicos (por ejemplo, ácidos grasos, ceras, aceites). En otra modalidad, la composición es una composición de liberación inmediata, es decir, una composición en la cual todo el compuesto SARM se libera inmediatamente después de la administración . En todavía otra modalidad, la composición farmacéutica puede suministrase en un sistema de liberación controlada. Por ejemplo, el agente puede administrarse utilizando infusión intravenosa, una bomba osmótica implantable, un parche transdérmico, liposomas, u otros modos de administración. En una modalidad, una bomba puede utilizarse (ver Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed . Eng . 14:201 (1987); Buchwald ef al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N . Engl . J . Med. 321 :574 (1 989). En otra modalidad , los materiales poliméricos pueden utilizarse. En aún otra modalidad, un sistema de. liberación controlada puede colocarse en proximidad al objetivo terapéutico, es decir, el cerebro, de esta manera requiriendo solamente un fracción de la dosis sistémica (ver, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Reléase, supra, vol. 2, pp. 1 15-138 (1984). Otros sistemas de liberación controlada se tratan en la revisión por Langer (Science 249: 527-1533 (1990)). Las composiciones también pueden incluir la incorporación del material activo en o sobre preparaciones particuladas de compuestos poliméricos tales como ácido poliláctico, ácido poliglicólico, hidrogeles, etc, o sobre liposomas, microemulsiones, micelas, vesículas multilamelares o unilamerales, fantasmas de eritrocito, o esferoplastos). Tales composiciones influenciarán el estado físico, solubilidad, estabilidad, velocidad de liberación in vivo, y velocidad de limpieza in vivo. También se comprende por la invención las composiciones particuladas revestidas con polímeros (por ejemplo, poloxámeros o poloxaminas) y el compuesto acoplado a anticuerpos dirigidos contra receptores específicos de tejido, ligantes o antígenos o acoplado a ligantes de receptores específicos de tejido. También se comprende por la invención los compuestos modificados por la unión covalente de polímeros solubles en agua tales como polietilenglicol, copolímeros de polietilenglicol y polipropilenglicol, celulosa de carboxlmetilo, dextran, alcohol de polivinilo, polivinilpirrolidona o poliprolina. Los compuestos modificados se conocen por exhibir vidas medias substancialmente largas en la sangre después de la inyección intravenosa como lo hacen los compuestos no modificados correspondientes (Abuchowski et al., 1 981 ; Newmark et al., 1 982; y Katre et al., 1987). Tales modificaciones también pueden incrementar la solubilidad del compuesto en solución acuosa, eliminar la ag regación, aumentar la estabilidad física y química del compuesto, y reducir grandemente la inmunogenicidad y reactividad del compuesto. Como un resultado, la actividad biológica deseada in vivo puede lograrse por la administración de tales abductores de compuesto de polímero menos frecuentemente o en dosis inferiores con el compuesto sin modificar. La preparación de composiciones farmacéuticas que contienen un componente activo se entiende bien en la materia, por ejemplo, al mezclar, granular, o procesos formadores de tableta. El ingrediente terapéutico activo con frecuencia se mezcla con excipientes q ue son farmacéuticamente aceptables y compatibles con el ingrediente activo. Para administración oral , los agentes SARM o sus derivados fisiológicamente tolerados tales como sales, ésteres, N-óxidos, y lo similar se mezclan con aditivos comunes para este propósito, tales como vehículos, estabilizadores, o diluyentes inertes, y convertirse por métodos comunes en formas adecuadas de administración, tales como tabletas, tabletas revestidas, cápsulas de gelatina duras o suaves, soluciones acuosas, alcohólicas o aceitosas. Para administración parenteral, los agentes SARM o sus derivados fisiológicamente tolerados tales como sales, ésteres, N-óxidos y lo similar se convierten en una solución, suspensión, o emulsión, si se desea con las substancias comunes y adecuadas para este propósito, por ejemplo, solubilizadores u otros. Un componente activo puede formularse en la composición como formas de sal farmacéuticamente aceptables neutralizadas. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición ácidas (formadas con los grupos amino libre del polipéptido o molécula de anticuerpo), que se forman con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácidos hidroclóricos o fosfóricos, o tales ácidos orgánicos como acético, oxálico, tartárico, mandélico y lo similar. Las sales formadas de los grupos carboxilo libres también pueden derivarse de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio o férrico, y tales bases orgánicas como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilamino etanol, histidina, procaína y lo similar. Para utilizarse en medicina, las sales de SARM serán sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo a la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición ácidas que pueden, por ejemplo, formarse al mezclar una solución del compuesto de acuerdo a la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tai como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido metanosuifónico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. En una modalidad, los métodos de la presente invención comprenden administrar un compuesto SARM como el único ingrediente activo. Sin embargo, también se comprenden dentro del alcance de la presente invención los métodos de a) la anticoncepción masculina; b) el tratamiento de una variedad de condiciones relacionadas a la hormona, por ejemplo, condiciones asociadas con Consunción de Andrógeno en Hombres en Envejecimiento (ADAM); c) el tratamiento de condiciones asociadas con Consunción de Andrógeno en Mujeres (ADIF); d) el tratamiento y/o prevención de condiciones de desgaste muscular crónico y/o agudo; e) la prevención y/o el tratamiento de condiciones de ojo seco; f) la terapia de reemplazo de andrógeno oral; g) la reducción de la incidencia de, interrumpir u originar una regresión del cáncer de próstata y/o h) la inducción de apoptosis en una célula cancerígena como se describe en la presente, que comprende administrar los compuestos SARM en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Estos agentes incluyen, pero no se limitan a: análogos LHRH, antiandrógenos reversibles, antiestrógenos, medicamentos anticáncer, inhibidores de 5-aIfa reductasa, inhibidores de aromatasa, progestinas, o agentes que actúan a través de otros receptores de hormona nucleares. De esta manera, en una modalidad, la presente invención proporciona composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo, en combinación con un análogo LHRH. En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo, en combinación con un antiandrógeno reversible. En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo, en combinación con un antiestrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones y composiciones farmacéuticas que comprendne un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo, en combinación con un medicamento anticáncer. En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo, en combinación con un inhibidor de 5-aIfa reductasa. En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones y composiciones farmacéuticas que comprende un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo, en combinación con un inhibidor de aromatasa. En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo, en combinación con una progestina. En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo, en combinación con un agente que actúa por otros receptores de hormona nuclear. Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar completamente las modalidades preferidas de la invención. No deben construirse en ninguna manera, sin embargo, como limitando el alcance amplio de la invención.
SECCIÓN DE DETALLES EXPERIMENTALES EJEMPLO 1 ACTIVIDAD AN DROGENICA Y ANABÓLICA DE COMPUESTOS 1 -4 Las afinidades de unión de cadena B selecta F, Cl, Br, SARMS yodados se determinan y se representan en la Tabla 1 : TABLA 1 MÉTODOS EXPERIMENTALES Animales. Ratas Sprague-Dawley macho inmaduras, q ue pesan de 90 a 100g , se compraron de Harían Biosciences (Indianápolis, IN). Los animales se mantuvieron en un ciclo de luz obscura por 12 horas con alimento y agua disponibles ad libitum. El procedimiento del animal se revisó y aprobó por el Comité de Uso y Cuidado Animal de Laboratorio Institucional . Diseño del Estudio. Las ratas se distribuyen aleatoriamente en grupos de tratamientos. Un día antes del inicio del tratamiento con medicamento, los animales se removieron individualmente de la caja, pesaron y anestesiaron con una dosis intraperitoneal de cetamina/xilazina (87/13 - mg/kg ; aproximadamente 1 mL por kg). Cuando se anestesiaron de manera apropiada (es decir, sin respuesta a punzada en la pata), las orejas de los animales se marcaron para propósitos de identificación . Los animales se colocaron entonces en un cojinete estéril y su abdomen y escroto se enjuagaron con betadina y 70% de alcohol. Los testículos se removieron a través de una incisión escrotal en la línea media, con sutura estéril utilizándose para ligar el tej ido supra-testicular antes del retiro quirúrgico de cada testículo. El sitio de herida quirúrgico se cierra con pasadores de herida de acero inoxidable, estériles, y el sitio se limpia con betadina. Los animales se dejaron recuperar en un cojinete estéril (hasta que fueron capaces de levantarse) y después se regresaron a su caja. Veinticuatro horas después, los animales se re- anestesiaron con cetamina/xilazina, y una bomba osmótica Alzet (modelo 2002) se colocó subcutáneamente en la región escapular. En este caso, la región escapular se rasuró y limpio (betadina y alcohol) y una incisión pequeña (1 cm) se hizo utilizando un escápelo estéril. La bomba osmótica se inserta y la herida se cierra con un pasador de herida de acero inoxidable, estéril. Los animales se dejaron recuperar y se regresaron a su jaula. Las bombas osmóticas contuvieron el tratamiento apropiado disuelto en poiietilenglicol 300 (PEG3000). Las bombas osmóticas se llenaron con la solución apropiada un día antes del implante. Los animales se monitorearon diariamente para señales de toxicidad aguda a tratamiento con medicamento (por ejemplo, letargía, revestimiento áspero). Después de 14 días de tratamiento con medicamento, las ratas se anestesiaron con cetamina/xilazina. Los animales se sacrificaron entonces mediante exsanguinaciones bajo anestesia. Una muestra de sangre se recolecta por venipunctura de la aorta abdominal, y se somete a análisis completo de la células sanguíneas. Una porción de la sangre se coloca en un tubo separado, centrifugado a 12,000 g por 1 minuto, y la capa de plasma se remueve y congela a -20°C. Las próstatas ventrales, vesículas seminales, músculo anal elevador, hígado, ríñones, bazo, pulmones, y corazón se remueven, despejan de tejido extraño, pesan, y colocan en frascos que contienen 10% de formalina regulada neutral. Los tejidos conservados se envían a GTx, Inc. , para análisis histopatológico. Para análisis de datos, los pesos de todos los órganos se normalizaron al peso corporal, y analizaron para cualquier diferencia significativa estadística por ANOVA de factor único. Los pesos de la próstata y vesícula seminal se utilizaron como índices para evaluación de actividad androgénica, y el peso del músculo elevador anal se utiliza para evaluar la actividad anabólica.
RESULTADOS Las actividades androgénicas y anabólicas de los compuestos 1 -4 se examinaron en un modelo de rata castrada después de 14 días de administración. Los resultados se muestran en la Figura 1 A-D como un por ciento del Control Intacto (no castrado, sin tratar). 0 mg/día denota Controles Castrados (castrados, sin tratar). Como se muestra en la Figura 1 , los pesos de próstata, vesícula seminal, y músculo anal elevador en ratas castradas disminuyó significativamente, debido a la ablación de producción de andrógeno endógena. El tratamiento con dosificaciones crecientes de compuestos 1 -4 (Figura 1 A-D respectivamente) resultó en un incremento selectivo de tejido en pesos del músculo anal elevador, con poco o nada de estimulación de próstata y crecimiento de ia vesícula seminal (es decir, los pesos de la vesícula seminal y próstata fueron menores a 40% de aquel observado en animales intactos para el compuesto 2, y menores a 20% de los compuestos 1 , 3 y 4). De esta manera, estos compuestos mostraron poca potencia y actividad intrínseca al incrementar los pesos de la próstata y vesícula seminal, pero una mayor potencia y actividad intrínseca al incrementar el peso del músculo anal elevador. Particularmente, el compuesto 2 fue capaz de mantener el peso del músculo anal elevador de animales castrados en el mismo nivel que aquel de animales intactos. De esta manera, los compuestos 1 -4 son agentes anabólicos no esteroidales potentes. Es decir, una mejora significativa sobre los compuestos previos, es que este compuesto estimula selectivamente el crecimiento muscular y otros efectos anabólicos mientras se tiene menos efecto en la próstata y vesículas seminales. Esto puede ser particularmente relevante en hombres de edad avanzada con intereses relacionados al desarrollo o progresión de cáncer de próstata.
EJE PLOO 2 ACTIVIDAD ANDROGÉNICA Y ANABÓLICA DEL COMPUESTO 5 La afinidad de unión del compuesto seleccionado 5 se representa en la Tabla 2: TABLA 2 Las actividades, androgénica y anabólica, del compuesto 5 se examina en un modelo de rata castrada después de 14 días de administración, utilizando el método subrayado en el Ejemplo 1 de arriba. Como se muestra en la Tabla 3 y en la Figura 2, el compuesto 5 demostró los efectos farmacológicos selectivos de tejido en ratas macho castradas, con eficiencia más alta en tejidos anabólicos (es decir, ano elevador) eh comparación con los tejidos androgénicos (es decir, próstata y vesículas seminales). El compuesto 5 demostró poca actividad farmacológica en la próstata (8.7+1 .39% de intacto a 1 .0 mg/día dosis) y vesículas seminales (10.7+0.91 % de intacto a 1 .0 mg/día dosis), sugiriendo que actúa como un agonista parcial débil en estos tejidos. De manera importante, el compuesto 5 demuestra actividad anabólica altamente eficaz a 1 .0 mg/día dosis, regresando el músculo anal elevador a 75.2 ± 9.51 % de aquel observado en animales intactos. TABLA 3 Pesos de Órgano Promedio (Promedio+S.D.) EJEMPLO 3 ACTIVIDAD ANDROGÉNICA Y ANABÓLICA DEL COMPUESTO 6 La afinidad de unión del compuesto seleccionado 6 se representa en la Tabla 4: TABLA 4 Las actividades androgénicas del compuesto 6 se examinaron en un modelo de rata castrado después de 14 días de administración, utilizando el método subrayado en el Ejemplo 1 de arriba. Como se muestra en la figura 3, los pesos de la próstata, vesícula seminal y músculo anal elevador en ratas tratadas con el vehículo, castradas, disminuyeron significativamente, debido a la ablación de producción de andrógeno endógena. La administración exógena de propionato de testosterona, un esferoide anabólico y androgénico, aumentó los pesos de la próstata, vesícula seminal, y músculo anal elevador en ratas castradas en una manera dependiente de dosis. El tratamiento con el compuesto 6 resultó en incrementos dependientes de dosis en pesos de la próstata, vesícula seminal y músculo anal elevador. En comparación con propionato de testosterona, el compuesto 6 actividad intrínseca y potencia inferior al incrementar los pesos de la próstata y vesícula seminal, pero una mayor potencia y actividad intrínseca al incrementar el peso del músculo anal elevador. Particularmente, el compuesto V, en una dosis tan baja como 0.3 mg/día, fue capaz de mantener el peso del músculo anal elevador de animales castrados al mismo nivel que aquel de los animales intactos. De esta manera, el compuesto 6 es un agente anabólico no esferoidal potente con menos actividad androgénica pero actividad más anabólica q ue el propionato de testosterona. Como en los compuestos 1 -5 de arriba, esta es una mejora significativa en q ue este compuesto estimula selectivamente el crecimiento muscular y otros efectos anabólicos mientras tiene menos efecto en la próstata y vesículas seminales. EJEMPLO 4 Afinidades de Unión de Moduladores de Receptor de Andrógeno Selectivos La afinidad de unión del receptor de andrógeno in vitro de otros compuestos SARM se estudia y los resultados se presentan en la Tabla 5. TABLA 5 Valor Ki DHT promedio: 0.36+0.1 5 EJEMPLO 5 Ligantes No Esteroidales con Actividad Androgénica y Anabólica La eficacia in vivo y toxicidad aguda de cuatro andrógenos no esteroidales (compuestos 1 , 21 , 22 y 23) en ratas se examina. Los análisis in vitro establecieron que estos compuestos se unen al receptor de andrógeno con afinidad muy alta. Las estructuras y nombres de los cuatro compuestos se presentan abajo: Compuesto 1 R=F Compuesto 21 R=NHCOCH3 Compuesto 22 R=COCH3 Compuesto 22 R=COC2H5 MÉTODOS EXPERIMENTALES Materiales. Los isómeros S de 1 , 21 , 22 y 23 e isómero R del compuesto I se sintetizan de acuerdo con el esquema como se establece en la figura 7. El propionato de testosterona (TP), polietilenglicoi (PEG300, grado de reactivo) y formalina regulada neutral (10% p/v) se compraron de Sigma Chemical Company (St Louis, MO). Las bombas osmóticas Alzet (modelo 2002) se compraron de Alza Corp. (Palo Alto, CA). Animales. Ratas Sprague-Dawley macho inmaduras, que pesan de 90 a 100g, se compraron de Harían Biosciences (Indianápolis, IN). Los animales se mantuvieron en un ciclo de luz obscura por 12 horas con alimento y agua disponibles ad Ubitum. El procedimiento del animal se revisó y aprobó por el Comité de Uso y Cuidado Animal de Laboratorio Institucional. Diseño del Estudio. Las ratas se distribuyen aleatoriamente en veintinueve (29) grupos, con 5 animales por grupo. Los grupos de tratamiento se describen en la Tabla 6. Un día antes del inicio del tratamiento con medicamento, los animales en los grupos 2 a 29 se removieron individualmente de la caja, pesaron y anestesiaron con una dosis intraperitoneal de cetamina/xilazina (87/13 mg/kg; aproximadamente 1 mL por kg). Cuando se anestesiaron de manera apropiada (es decir, sin respuesta a punzada en la pata), las orejas de los animales se marcaron para propósitos de identificación. Los animales se colocaron entonces en un cojinete estéril y su abdomen y escroto se enjuagaron con betadina y 70% de alcohol. Los testículos se removieron a través de una incisión escrotal en la línea media, con sutura estéril utilizándose para ligar el tejido supra-testicular antes del retiro quirúrgico de cada testículo. El sitio de herida quirúrgico se cierra con pasadores de herida de acero inoxidable, estériles, y el sitio se limpia con betadina. Los animales se dejaron recuperar en un cojinete estéril (hasta que fueron capaces de levantarse) y después se regresaron a su caja. Veinticuatro horas después, los animales en los grupos 2 a 29 se re-anestesiaron con cetamina/xilazina, y una bomba osmótica Alzet (modelo 2002) se colocó subcutáneamente en la región escapular. En este caso, la región escapular se rasuró y limpio (betadina y alcohol) y una incisión pequeña (1 cm) se hizo utilizando un escápelo estéril. La bomba osmótica se inserta y la herida se cierra con un pasador de herida de acero inoxidable, estéril. Los animales se dejaron recuperar y se regresaron a su jaula. Las bombas osmóticas contuvieron el tratamiento apropiado (designado en la Tabla 1 ) disuelto en polietilenglicol 300 (PEG3000). Las bombas osmóticas se llenaron con la solución apropiada un día antes del implante. Los animales se monitorearon diariamente para señales de toxicidad aguda a tratamiento con medicamento (por ejemplo, letargía, revestimiento áspero). Después de 14 días de tratamiento con medicamento, las ratas se anestesiaron con cetamina/xilazina. Los animales se sacrificaron entonces mediante exsanguinaciones bajo anestesia. Una muestra de sangre se recolecta por venipunctura de la aorta abdominal, y se somete a análisis completo de la células sanguíneas. Una porción de la sangre se coloca en un tubo separado, centrifugado a 12,000 g por 1 minuto, y la capa de plasma se remueve y congela a -20°C. . Las próstatas ventrales, vesículas seminales, músculo anal elevador, hígado, ríñones, bazo, pulmones, y corazón se remueven, despejan de tejido extraño, pesan, y colocan en frascos que contienen 10% de formalina regulada neutral. Los tejidos conservados se envían a GTx, Inc., para análisis histopatológico. Para análisis de datos, los pesos de todos los órganos se normalizaron al peso corporal, y analizaron para cualquier diferencia significativa estadística por ANOVA de factor único. Los pesos de la próstata y vesícula seminal se utilizaron como índices para evaluación de actividad androgénica, y el peso del músculo elevador anal se utiliza para evaluar la actividad anabólica.
RESULTADOS Las actividades, androgénica y anabólica, los isómeros S de los compuestos , 21 , 22 y 23 y el isómero R del compuesto 1 se examinan en un modelo de rata castrada después de 14 días de administración. El propionato de testosterona, en dosis crecientes, se utiliza como el control positivo de efectos anabólicos y androgénicos. Como se muestra en la figura 1 , los pesos de la próstata, vesícula seminal y músculo anal elevador en ratas tratadas con vehículo, castradas disminuyeron significativamente, debido a la ablación de producción de andrógeno endógeno. La administración exógena de propionato de testosterona, un esteroide anabólico y androgénico, incrementó los pesos de la próstata, vesícula seminal, y músculo anal elevador en ratas castradas en una manera dependiente de dosis. El isómero R del compuesto 1 , e isómeros S de los compuestos 22 y 23 no mostraron efecto en los pesos de la próstata, vesícula seminal y músculo anal elevador en animales castrados (datos no mostrados). El isómero R del compuesto 1 (figura 4) resultó en incrementos dependientes de dosis en pesos de la próstata, vesícula seminal y músculo anal elevador. El compuesto 1 mostró gran selectividad de tejido. El compuesto 1 incrementó significativamente los pesos del músculo anal elevador, pero mostró poca a nada de habilidad para estimular el crecimiento de la vesícula seminal y próstata (es decir, los pesos de la próstata y vesícula seminal fueron menores al 20% de aquellos observados en animales intactos o en animales tratados con propionato de testosterona). En resumen, el compuesto 1 mostró actividad anabólica selectiva en comparación con propionato de testosterona, y esteroide androgénico y anabólico. La actividad selectiva de tejido es actualmente una de las ventajas de andrógenos no esferoidales en términos de aplicaciones relacionadas con el anabólico. Ninguno de los compuestos examinados produjo efecto significativo en el peso corporal o los pesos de otros órganos (es decir, hígado, ríñones, bazo, pulmones y corazón). Ni ningún compuesto produjo alguna señal de toxicidad aguda, como se calibra por las pruebas de hematología de diagnóstico y examinación visual de animales que reciben tratamientos. De manera importante, el compuesto 21 no suprime la producción de hormona luteinizante (LH) u hormona estimulante del folículo (FSH) a una dosis de 0.3 mg/día (es decir, una dosis que mostró efectos anabólicos máximos). Estos estudios muestran el descubrimiento de que el compuesto 1 es un miembro de una clase de moduladores de receptor de andrógeno selectivos (SARMS) que demuestra efectos anabólicos potentes (por ejemplo, crecimiento muscular) con menos actividad androgénica (por ejemplo, crecimiento prostático). Esta nueva clase de medicamentos tiene varias desventajas sobre andrógenos no selectivos, incluyendo aplicaciones terapéuticas potenciales en machos y hembras para la modulación de fertilidad, eritropoyesis, osteoporosis, libido sexual y en hombres con o en alto riesgo de cáncer de próstata. Además, la figura 5 y 6 demuestra los efectos del compuesto 1 y el compuesto 21 en niveles de LH y FSH en ratas. Estos resultados demuestran además la novedad de estos SARMs, debido a sus efectos diferenciales en estas hormonas reproductivas, demostrando así la actividad farmacológica específica de tejido. En la figura 5, los niveles LH en animales castrados tratados con TP y el compuesto 1 fueron significativamente inferiores a aquellos de animales no tratados (es decir, controles castrados) a dosis mayores a o iguales a 0.3 mg/dla. Sin embargo, las dosis más altas (es decir, 0.5 mg/día o más altas) del compuesto 21 se requieren antes de que disminuciones significativas en niveles LH se observen. De esta manera, el compuesto 21 no suprime los niveles LH a dosis que son capaces de producir la estimulación máxima del crecimiento del músculo anal elevador. En la figura 6, los niveles FSH en animales castrados tratados con el compuesto 1 fueron significativamente inferiores que aquellos de animales no tratados (es decir, controles castrados) a dosis de 0.5 mg/día o más altas. De manera similar, los niveles FSH inferiores se observaron en animales tratados con TP. Sin embargo, solamente esta diferencia fue solamente significativa a una dosis de 0.75 mg/día. Los niveles FSH en animales tratados con el compuesto 21 no fueron significativamente diferentes de aquellos de animales no tratados a cualquier nivel de dosis probado. De esta manera, el compuesto 21 no suprime los niveles FSH a dosis que son capaces de producir estimulación máxima del crecimiento del músculo anal elevador. TABLA 6 Grupos de Animales y Diseño Experimental EJEMPLO 6 PROCEDIMI ENTOS SINTÉTICOS Ácido (2R)-1 -Metacriloilpirrol idin-2-carboxíl¡co (R-129) .
D-Prolina (R-128, 4.93 g , 0.13 mol) se disuelve en 71 mL de 2 N NaOH y se enfría en un baño frío; la solución alcalina resultante se diluye con acetona (71 mL). Una solución de acetona (71 mL) de cloruro de metacrilolilo 127 (1 3.56 g , 0.13 mol) y solución 2N NaOH (71 mL) se agregan simultáneamente durante 40 min a la solución acuosa de D-prolina en un baño frío. El pH de la mezcla se mantiene a 1 0-1 1 °C durante la adición del cloruro de metacrilolilo. Después de agitar (3 h, temperatura ambiente) , la mezcla se evapora in vacuo a una temperatura a 35-45°C para remover acetona. La solución resultante se enjuaga con éter de etilo y se acidifica a pH 2 con HCI concentrado. La mezcla ácida se satura con NaCI y se extrae con EtOAc (100 mL x 3). Los extractos combinados se secan sobre Na2S04, filtran a través de Celite, y evaporan in vacuo para dar el producto crudo como un aceite sin color. La recristalización del aceite de éter de etilo y hexanos proporcionó 1 6.2 (68%) del compuesto deseada como cristales sin color: mp 102-103°C (lit. [214] mp 102.5-103.5°C); el espectro NMR de este compuesto demostró la existencia de dos rotámeros del compuesto principal. H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 5.28 (s) y 5.15 (s) para el primer rotámero, 5.15 (s) y 5.03 (s) para el segundo rotámero (totalmente 2H para ambos rotámeros, vinil CH2), 4.48-4.44 para el primer rotámero, 4.24-4.20 (m) para el segundo rotámero (totalmente 1H para ambos rotámeros, CH en el centro quiral), 3.57-3.38 (m, 2H, CH2), 2.27-2.12 (1H, CH), 1.97-1.72 (m, 6H, CH2, CH, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d para el rotámero mayor 173.3, 169.1, 140.9, 116.4, 58.3, 48.7, 28.9, 24.7, 19.5: para el rotámero menor 174.0, 170.0, 141.6, 115.2, 60.3, 45.9, 31.0, 22.3, 19.7; IR (KBr) 3437 (OH), 1737 (C=0), 1647 (CO, COOH), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 cm'1; [a]D26+80.8° (c = 1, MeOH); Anal. Caled, for C 59.00, H 7.15, N 7.65. Encontrado: C 59.13, H 7.19, N 7.61. (3R, 8aR)-3-Bromometil-3-metil-tetrahidro-pirrolo [2,1c] [1, 4] oxazina-1,4-diona (R, R-130). Una solución de NBS (23.5g, 0.132 mol) en 100 mL de DMF se agrega gota a gota a una solución agitada del compuesto R-129 (16.1g, 88 mmol) en 70 mL de DMF bajo argón a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agita 3 días. El solvente se remueve in vacuo, y un sólido amarillo se precipita. El sólido se suspende en agua, agita durante la noche a temperatura ambiente, filtra y seca para dar 18.6 (81%) (peso más pequeño cuando se seca ~34%) del compuesto principal como un sólido amarillo: mp 152-154 °C (lit. [214] mp 107-109°C para el isómero S); 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 4.69 (dd, J = 9.6 Hz, J = 6.7 Hz, 1H, CH en el centro quiral), 4.02 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHa), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHb), 3.53-3.24 (m, 4H, CH2), 2.30-2.20 (m, 1H, CH), 2.04-1.72 (m, 3H, CH2 y CH), 1.56 (s, 2H, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-de) d 167.3, 163.1, 83.9, 57.2, 45.4, 37.8, 29.0, 22.9, 21.6; IR (KBr) 3474, 1745 (C=0), 1687 (C=0), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062 cm'1; [ ]D26+124.5 0 (c = 1. 3, cloroformo); Anal. Caled, para C9H12BrN03: C 41.24, H 4.61, N 5.34. Encontrado: C 41.46, H 4.64, N 5.32. Ácido (2 )-3-Bromo-2-hidroxi-2-metilpropanóico (R- 131). Una mezcla de bromolactona R-130 (18.5g, 71 mmol) en 300 mL de 24% HBr se calienta a reflujo por 1 h. La solución resultante se diluye con salmuera (200 mL), y se extrae con acetato de etilo (100 mL x 4). Los extractos combinados se enjuagan con NaHC03 saturado (100 mL x 4). La solución acuosa se acidifica con HCI concentrado a pH=1, que a su vez, se extrae con acetato de etilo (100 mL x 4). La solución orgánica combinada se seca sobre Na2S04, filtra a través de Celite, y evapora ¡n vacuo hasta secarse. La recristalización de tolueno proporcionó 10.2 g (86%) del compuesto deseado como cristales sin color: mp 107-109°C (lit. [214] mp 109-113°C para el isómero S); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.63 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHa) 3.52 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHb), 1.35 (s, 3H, Me); IR (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=0), 1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085 cm' ; [a]D26+10.5° (c = 2.6, MeOH); Anal. Caled. Para C4H7Br03: C 26.25, H 3.86. Encontrado: C 26.28, H 3.75.
N-[4-Nitro-3-(trifluoromet¡l)fenil]-(2R)-3-bromo-2-hidroxi-2-metilpropanamida (R-132). Cloruro de tionilo (8.6 g, 72 mmol) se agrega gota a gota bajo argón a una solución de bromoácido R-131 (1 1 .0 g, 60 mmol) en 70 mL of DMA a -5 a -1 0 °C. La mezcla resultante se agita por 2 h bajo las mismas condiciones. Una solución de 4-nitro-3-trifIuorometil-anilina (12.4 g, 60 mmol) en 80 mL de DMA se agrega gota a gota a la solución anterior, y la mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se remueve en Rotovapor utilizando bomba de aceite al alto vacío; el residuo se diluye con solución NaHC03 saturada, y extrae con éter de etilo (100 mL x 3). Los extractos combinados se secan sobre Na2S04, filtran a través de Celite, y purifican por cromatografía instantánea en gel de sílice, utilizando cloruro de metileno como eluyente para proporcionar 18.0 g (80%) del compuesto deseado: mp 98-100°C (Rf = 0.2, gel de sílice, CH2CI2); H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.54 (s, 1 H, NH), 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1 H, ArH), 8.34 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.1 Hz, 1 H, ArH), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1 H, ArH), 6.37 (s, 1 H, OH), 3.82 (d, J = 10.4 Hz, 1 H, CHHa), 3.58 (d, J = 10. 4 Hz, 1 H, CHHb), 1 .48 (s, 3H, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 173.6 (C=0), 143.0, 127.2, 123.2, 122.6 (q, J = 33.0 Hz), 122.0 (q, J = 271 .5 Hz), 1 18.3 (q, J = 6.0 Hz), 74.4, 41 .4, 24.9 ; IR (KBr) 3344 (OH), 1680 (C=0), 1 599, 1548 (C=C, Ar), 1427, 1363, 1 161 cm"1 ; MS (ESI): m/z 370.8 (M)+ ; Anal. Caled, para C11H 0BrN2O4: C 35.60, H 2.72, N 7.55. Encontrado: C 35.68, H 2. 72, N 7.49. N-[4-n¡tro-3-trifluorometil)fenil]-(2S)-3-[4- (acetilamino)fenoxi]-2-hidro-2-metilpropanamida (S-147, Compuesto 21). El compuesto principal se prepara del compuesto R-132 (0.37 g, 1.0 mmol), 4-acetamidofenol (0.23 g, 1.5 mmol) K2C03 (0.28 g, 2.0 mmol), y 10% de cloruro de benciltributilamonio como un catalizador de transferencia de fase en 20 mL de cetona de etil metilo se calienta a reflujo durante la noche bajo argón. La reacción se sigue por TLC, la mezcla resultante se filtra a través de Celite y concentra in vacuo hasta secarse. La purificación de cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (hexanos-acetato de etilo, 3:1) produjo 0.38 g (86%) (Rf = 0.18 hexanos -acetato de etilo, 3:1) del compuesto deseado como un polvo amarillo: mp 70-74°C; El sólido puede recristalizarse de acetato de etilo y hexano); H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 10.62 (s, 1H, NH), 9.75 (s, 1H, NH), 8.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H, ArH), 8.36 (dd, J = 9.1 Hz, J = 1. 9 Hz, 1H, ArM, 8.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H, ArH), 7.45-7.42 (m, 2H, ArH), 6.85-6.82 (m, 2H, ArH), 6.25 (s, 1H, OH), 4.17 (d, J = 9.5 Hz, 1H, CHHa), 3.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H, CHHb), 1.98 (s, 3H, Me), 1.43 (s, 3H, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 174.6 (C=0), 167.7, 154.2, 143.3, 141.6, 132.8, 127.4, 123.0, 122.7 (q, J= 33.0 Hz), 122.1 (q, J = 271.5 Hz), 120.1, 118.3 (q, J = 6.0 Hz), 114.6, 74.9, 73.8, 23.8, 23.0; IR (KBr) 3364 (OH), 1668 (C=0), 1599, 1512 (C=C, Ar), 1457, 1415, 1351, 1323, 1239, 1150 1046 crrf1; MS (ESI): m/z 464.1 (M+Na)+; Anal. Caled, para C19Hn8F3N306: C 51.71, H 4.11, N 9.52. Encontrado : C 52.33, H 4.40, N 9.01. La síntesis de los diversos análogos de éter del Compuesto 21, tal como, pero sin limitarse a, compuestos 1-4, 22 y 23 proporcionados en la presente, utiliza el intermedio común que es la etapa de reacción final. Los bromo-intermedios se utilizan, los cuales permiten que varios compuestos fenólicos desplazan el bromuro para dar el producto de éter deseado. Bromohidrina se convierte en un epóxido y para abrir el epóxido para dar el mismo producto de éter deseado. Se apreciará por una persona experta en la materia que la presente invención no se limita por lo que se ha mostrado particularmente y descrito anteriormente. En su lugar, el alcance de la invención se define por las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) representado por la estructura de la fórmula lia: Ha en donde X es O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; T es OH, OR, -NHCOCH3 ) o NHCOR; Z es CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3 l I, Br, Cl, CN, CR3 o SnR3; o Z y Y junto con la cadena de benceno a la cual se unen forman un sistema en cadena eterocíclico o carbocíclico, bicíclico, fusionado; Q es F; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, F, Cl, Br, I, alquenilo u OH; y R-, es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3. 2. Un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) representado por la estructura de la fórmula lia: Ha en donde X es O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; T es OH, OR, -N HCOCH3, o NHCOR; Z es CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3, I, Br, Cl, CN, CR3 o SnR3; o Z y Y junto con la cadena de benceno a la cual se unen forman un sistema en cadena heterocíclico o carbocíclico, bicíclico, fusionado; Q es F; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2> CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, F, Cl, Br, I, alquenilo u OH; y R, es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3; o su análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos. 3. Un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) representado por la estructura de la fórmula lia: 2a en donde X es O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; T es OH, OR, -NHCOCHa, o NHCOR; Z es N02, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3, I , Br, Cl, CN, CR3 o SnR3; o Z y Y junto con la cadena de benceno a la cual se unen forman un sistema en cadena heterocíclico o carbocíclico, bicíclico, fusionado; Q es Cl; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, feni!o, F, Cl, Br, I, alquenilo u OH; y Rn es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3. 4. Un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) representado por la estructura de la fórmula lia: en donde X es O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; Z es N02, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3 l I, Br, Cl, CN, CR3 o SnR3; o Z y Y junto con la cadena de benceno a la cual se unen forman un sistema en cadena heterocíclico o carbocíclico, bicíclico, fusionado; Q es Cl; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, F, Cl, Br, I , alquenilo u OH; y R, es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3; o su análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos. 5. Un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) representado por la estructura de la fórmula lia: Ha en donde X es O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; Z es N02, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3, I , Br, Cl, CN, CR3 o SnR3; o Z y Y junto con la cadena de benceno a la cual se unen forman un sistema en cadena heterocíclico o carbocíclico, bicíclico, fusionado; Q es Br; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, F, Cl, Br, I, alquenilo u OH; y R1 es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3. 6. Un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) representado por la estructura de la fórmula lia: en donde X es O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; Z es N02, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3, I , Br, Cl, CN, CR3 o SnR3; o Z y Y junto con la cadena de benceno a la cual se unen forman un sistema en cadena heterocíclico o carbocíclico, bicíclico, fusionado; Q es Br; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3 ) arilo, fenilo, F, Cl, Br, I, alquenilo u OH; y R1 es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3; o su análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos. 7. Un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) representado por la estructura de la fórmula lia: Ha en donde X es O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; Z es N02, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3> I, Br, Cl, CN, CR3 o SnR3; o Z y Y junto con la cadena de benceno a la cual se unen forman un sistema en cadena heterocíclico o carbocíclico, bicíclico, fusionado; Q es I; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, F, Cl, Br, I, alquenilo u OH; y Ri es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3. 8. Un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) representado por la estructura de la fórmula lia: en donde X es O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; Z es N02, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3, I, Br, Cl, CN, CR3 o SnR3; o Z y Y junto con la cadena de benceno a la cual se unen forman un sistema en cadena heterocíclico o carbocíclico, bicíclico, fusionado; Q es I; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, F, Cl, Br, I, alquenilo u OH; y Ri es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3; o su análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos. 9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, caracterizado porque X es O. 10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, caracterizado porque T es OH. 1 1 . El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, caracterizado porque R-i es CH3. 12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 3-8, caracterizado porque Z es N02. 13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, caracterizado porque Z es CN. 14. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, caracterizado porque Y es CF3. 15. El compuesto según la reivindicación 3 o 4, caracterizado porque dicho compuesto se representa por la estructura: 16. El compuesto según la reivindicación 5 o 6, caracterizado porque dicho compuesto se representa por la estructura: 17. El compuesto según la reivindicación 7 u caracterizado porque dicho compuesto se representa por estructura: 18. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque dicho compuesto se representa por la estructura: 19. El compuesto según la reivindicación 3 o 4, caracterizado porque dicho compuesto se representa por la estructura: 20. El compuesto según la reivindicación 5 o 6, caracterizado porque dicho compuesto se representa por la estructura: 21 . El compuesto según la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque dicho compuesto se representa por la estructura: 22. Un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) representado por la estructura de la fórmula l lb: en donde X es O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR¡ T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; Z es H, F, Cl, Br o I ; Y es CF3, I, Br, Cl, CN, CR3 o SnR3; Q es alquilo, F, I, Br, Cl, CF3, CN, CR3, SnR3 ) NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONH2, NHCONHR, NHCONR2, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHCSNH2, NHCSNHR, NHCSNR2, NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con la cadena de benceno a la cual se une es un sistema en cadena fusionado representado por la estructura A, B o C: R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, F, Cl, Br, I, alquenilo u OH; y R1 es CH3, CH2F, CHF2> CF3, CH2CH3, o CF2CF3. 23. Un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) representado por la estructura de la fórmula llb: en donde X es O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; Z es H, F, C!, Br o I; Y es CF3, I, Br, Cl, CN, CR3 o SnR3; Q es alquilo, F, I, Br, Ci, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONH2, NHCONHR, NHCONR2, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHCSNH2, NHCSNHR, NHCSNR2, NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con la cadena de benceno a la cual se une es un sistema en cadena fusionado representado por la estructura A, B o C: R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, F, CI, Br, I, alquenilo u OH; y R es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3 o su análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos. 24. El compuesto según la reivindicación 22, caracterizado porque X es O. 25. El compuesto según la reivindicación 22, caracterizado porque T es OH. 26. El compuesto según la reivindicación 22, caracterizado porque F^ es CH3. 27. El compuesto según la reivindicación 22, caracterizado porque Z es H. 28. El compuesto según la reivindicación 22, caracterizado porque Z es F. 29. El compuesto según la reivindicación 22, caracterizado porque Z es Cl. 30. El compuesto según la reivindicación 22, caracterizado porque Z es Br. 31 . El compuesto según la reivindicación 22, caracterizado porque Z es I. 32. El compuesto según la reivindicación 22, caracterizado porque Y es CF3. 33. El compuesto según la reivindicación 22, caracterizado porque Q es F. 34. El compuesto según la reivindicación 22, caracterizado porque Q es Cl. 35. El compuesto según la reivindicación 22, caracterizado porque Q es Br. 36. El compuesto según la reivindicación 22, caracterizado porque Q es I. 37. El compuesto según la reivindicación 22, caracterizado porque Q es NHCOCH3. 38. El compuesto según la reivindicación 22, caracterizado porque dicho compuesto se representa por la estructura: 39. El compuesto según la reivindicación 22, caracterizado porque dicho compuesto se representa por la estructura: 40. El compuesto según la reivindicación 22, caracterizado porque dicho compuesto se representa por la estructura: 41 . El compuesto según la reivindicación 22, caracterizado porque dicho compuesto se representa por la estructura: 42. El compuesto según la reivindicación 22, caracterizado porque dicho compuesto se representa por la estructura: 43. El compuesto según la reivindicación caracterizado porque dicho compuesto se representa por estructura: 44. El compuesto según la reivindicación 22, caracterizado porque dicho compuesto se representa por la estructura: 45. Un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) representado por la estructura: 46. Un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) representado por la estructura: o su análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos. 47. Un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) representado por la estructura: 48. Un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) representado por la estructura: o su análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos. 49. El compuesto según cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque dicho compuesto es un agonista receptor de andrógeno. 50. Una composición que comprende el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo, según cualquiera de las reivindicaciones precedentes y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, o N-óxido o cualquier combinación de los mismos: y un diluyente o vehículo adecuado. 51 . Una composición que comprende el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo, según cualquiera de las reivindicaciones precedentes y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos: y un diluyente o vehículo adecuado. 52. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo, según cualquiera de las reivindicaciones precedentes y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos; y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 53. Un método para unir un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo a un receptor de andrógeno, que comprende la etapa de contactar el receptor de andrógeno con el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo según cualquiera de las reivindicaciones precedentes y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para unir el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo al receptor de andrógeno. 54. Un método para suprimir la espermatogénesis en un sujeto que comprende contactar un receptor de androgeno del sujeto con el compuesto modulador de receptor de androgeno selectivo según cualquiera de las reivindicaciones precedentes y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para suprimir la producción de esperma. 55. Un método de anticoncepción en un sujeto masculino, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador de receptor de androgeno selectivo según cualquiera de las reivindicaciones precedentes y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para suprimir la producción de esperma en dicho sujeto, afectado así la anticoncepción en dicho sujeto. 56. Un método de terapia de hormona que comprende la etapa de contactar un receptor de androgeno de un sujeto con el compuesto modulador de receptor de androgeno selectivo según cualquier reivindicación precedente y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectivo para efectuar un cambio en una condición dependiente de androgeno. 57. Un método de terapia de reemplazo de hormona que comprende la etapa de contactar un receptor de andrógeno de un sujeto con el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo según cualquiera de las reivindicaciones precedentes y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para aefectuar un cambio en una condición dependiente de andrógeno. 58. Un método para tratar un sujeto que tiene una condición relacionada a hormona, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo según cualquiera de las reivindicaciones precedentes y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sai farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de ios mismos, en una cantidad efectiva para efectuar un cambio en una condición dependiente de andrógeno. 59. Un método para tratar un sujeto que padece cáncer de próstata, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador de receptor de andrógeno según cualquiera de las reivindicaciones precedentes y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar cáncer de próstata en dicho sujeto. 60. Un método para prevenir cáncer de próstata en un sujeto, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo según cualquiera de las reivindicación precedentes y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para prevenir el cáncer de próstata en dicho sujeto. 61 . Un método para retrasar la progresión de cáncer de próstata en un sujeto q ue padece cáncer de próstata, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo según cualquiera de las reivindicación precedentes y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para retrasar la progresión de cáncer de próstata en dicho sujeto. 62. Un método para prevenir la recurrencia de cáncer de próstata en un sujeto que padece cáncer de próstata, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo según cualquiera de las reivindicación precedentes y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad para prevenir la recurrencia de cáncer de próstata en dicho sujeto. 63. Un método para tratar la recurrencia de cáncer de próstata en un sujeto que padece cáncer de próstata, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo según cualquiera de las reivindicación precedentes y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar la recurrencia de cáncer de próstata en dicho sujeto. 64. Un método para tratar una condición de ojo seco en un sujeto que padece de ojos secos, que comprende la etapa administrar a dicho sujeto el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo según cualquiera de las reivindicaciones precedentes y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar ojos secos en dicho sujeto. 65. Un método para prevenir una condición de ojo seco en un sujeto, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo según cualquiera de las reivindicaciones precedentes y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para prevenir ojos secos en dicho sujeto. 66. Un método para inducir apoptosis en una célula cancerígena, que comprende la etapa de contactar dicha célula con el compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo según cualquiera de las reivindicaciones precedentes y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, promedicamento, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para inducir apoptosis en dicha célula cancerígena. RESUMEN Esta invención proporciona una clase de agentes objetivo de receptor de andrógeno (ARTA). Los agentes definen una nueva sub-clase de compuestos, los cuales son moduladores de receptor de andrógeno selectivos (SARM). Varios de los compuestos SARM se ha encontrado que tienen una actividad anabólica y androgénica inesperada de un ligante no esteroidal para el receptor de andrógeno. Otros compuestos SARM se ha encontrado que tienen una actividad antiandrogénica inesperada de un ligante no esteroidal para el receptor de andrógeno. Los compuestos SARM, ya sea solos o como una composición , son útiles para a) la anticoncepción masculina; b) el tratamiento de una variedad de condiciones relacionadas a la hormona, por ejemplo, condiciones asociadas con Consunción de Andrógeno en Hombres en Envejecimiento (ADAM), tales como fatiga, depresión, libido reducida, disfunción sexual, disfunción eréctil, hipogonadismo, osteoporosis, pérdida de cabello, anemia, obesidad , sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, hiperplasia de próstata benigna, alteraciones en el carácter y conocimiento y cáncer de próstata; c) el tratamiento de condiciones asociadas con Consunción de Andrógeno en Mujeres (AD I F), tales como disfunción sexual, libido sexual reducida, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, alteraciones en el carácter y conocimiento, depresión, anemia, perdida de cabello, obesidad, endometriosis, cáncer de mama, cáncer uterino y cáncer ovárico; d) el tratamiento y/o prevención de condiciones de desgaste muscular crónico y/o agudo; e) la prevención y/o el tratamiento de condiciones de ojo seco; f) la terapia de reemplazo de andrógeno oral; g) la reducción de la incidencia de, interrumpir u originar una regresión del cáncer de próstata y/o h) la inducción de apoptosis en célula cancerígena.
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Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7759520B2 (en) * 1996-11-27 2010-07-20 University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US7855229B2 (en) * 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
US20070173546A1 (en) * 2000-08-24 2007-07-26 Dalton James T Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US20030232792A1 (en) * 2000-08-24 2003-12-18 Dalton James T. Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7645898B2 (en) * 2000-08-24 2010-01-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US8445534B2 (en) 2000-08-24 2013-05-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating androgen decline in aging male (ADAM)-associated conditions with SARMs
US7919647B2 (en) 2000-08-24 2011-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20040260108A1 (en) * 2001-06-25 2004-12-23 Dalton James T. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20070161608A1 (en) * 2001-12-06 2007-07-12 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting
US8853266B2 (en) * 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
KR100767317B1 (ko) * 2001-12-06 2007-10-17 지티엑스, 인코포레이티드 선택적 안드로겐 수용체 조절자를 이용한 근소모 치료방법
US7772433B2 (en) * 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
US20040197928A1 (en) * 2002-10-15 2004-10-07 Dalton James T. Method for detecting selective androgen receptor modulators
CA2502209A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 University Of Tennessee Research Foundation Methylene-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20060276539A1 (en) * 2002-10-16 2006-12-07 Dalton James T Treating Androgen Decline in Aging Male (ADAM)- associated conditions with SARMS
JP2006505564A (ja) * 2002-10-16 2006-02-16 ジーティーエックス・インコーポレイテッド Ｓａｒｍによる高齢男性のアンドロゲン減少に関連する病気の治療
US8080682B2 (en) 2006-08-24 2011-12-20 University Of Tennessee Research Foundation Substituted acylanilides and methods of use thereof
US8309603B2 (en) * 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
ES2420129T3 (es) * 2003-01-13 2013-08-22 University Of Tennessee Research Foundation Síntesis en gran escala de moduladores selectivos del receptor de andrógenos
CN1771031A (zh) * 2003-01-22 2006-05-10 Gtx公司 用sarms治疗与女性雄激素缺乏(ad if)相关的疾病
FI20030958A0 (fi) * 2003-06-27 2003-06-27 Orion Corp Uusia yhdisteitä
WO2005037201A2 (en) * 2003-10-14 2005-04-28 Gtx, Inc. Treating bone-related disorders with selective androgen receptor modulators
KR20060115325A (ko) * 2003-12-16 2006-11-08 지티엑스, 인코포레이티드 선택적 안드로겐 수용체 모듈레이터의 프로드럭 및 그의이용 방법
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US20110237664A1 (en) * 2004-06-07 2011-09-29 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
BRPI0511308B8 (pt) * 2004-06-07 2021-05-25 Univ Tennessee Res Found moduladores seletivos receptores de androgênio e seus métodos de uso
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
WO2007001448A2 (en) * 2004-11-04 2007-01-04 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
DK2425715T3 (da) * 2005-08-31 2014-04-28 Univ Tennessee Res Foundation Behandling af symptomer på nyresygdom med selektive, androgenreceptor modulatorer (SARM)
US9267937B2 (en) * 2005-12-15 2016-02-23 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
ES2776100T3 (es) * 2006-03-31 2020-07-29 Massachusetts Inst Technology Sistema para el suministro dirigido de agentes terapéuticos
CA2652280C (en) 2006-05-15 2014-01-28 Massachusetts Institute Of Technology Polymers for functional particles
WO2007137117A2 (en) * 2006-05-17 2007-11-29 Massachusetts Institute Of Technology Aptamer-directed drug delivery
US8288366B2 (en) 2006-06-20 2012-10-16 Chochinov Ronald H Formulation for hair growth
US9381477B2 (en) 2006-06-23 2016-07-05 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
MX2009000385A (es) * 2006-07-12 2009-04-06 Univ Tennessee Res Foundation Acil-anilidas sustituidas y metodos de uso de las mismas.
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
WO2008147456A2 (en) * 2006-11-20 2008-12-04 Massachusetts Institute Of Technology Drug delivery systems using fc fragments
EP2134830A2 (en) * 2007-02-09 2009-12-23 Massachusetts Institute of Technology Oscillating cell culture bioreactor
WO2008124634A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-encapsulated reverse micelles
US20090074828A1 (en) 2007-04-04 2009-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Poly(amino acid) targeting moieties
ME01579B (me) 2007-08-07 2014-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co Derivati pirolidin-2-ona kao modulatori androgenskih receptora
MX360801B (es) * 2007-09-11 2018-11-16 Gtx Inc Formas solidas de moduladores selectivos de receptor de androgenos.
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
PT2644192T (pt) 2007-09-28 2017-07-12 Pfizer Direcionamento a células cancerosas utilizando nanopartículas
BRPI0817664A2 (pt) * 2007-10-12 2015-03-24 Massachusetts Inst Technology Nanopartículas, método para preparar nanopartículas e método para tratar terapeuticamente ou profilaticamente um indivíduo
DK2222636T3 (da) 2007-12-21 2013-06-03 Ligand Pharm Inc Selektive androgenreceptormodulatorer (SARMS) og anvendelser deraf
US8506944B2 (en) 2008-05-07 2013-08-13 The Regents Of The University Of California Replenishment and enrichment of ocular surface lubrication
HUE024146T2 (en) * 2008-05-07 2016-02-29 Univ California Medical filling and enrichment of eye surface lubrication
US8343497B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics
US8343498B2 (en) * 2008-10-12 2013-01-01 Massachusetts Institute Of Technology Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics
US8591905B2 (en) 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US20110223201A1 (en) * 2009-04-21 2011-09-15 Selecta Biosciences, Inc. Immunonanotherapeutics Providing a Th1-Biased Response
MX2012008110A (es) * 2010-01-11 2012-10-03 Gtx Inc Metodos para tratar una disfuncion de glandula de meibomio.
US8395552B2 (en) 2010-11-23 2013-03-12 Metamagnetics, Inc. Antenna module having reduced size, high gain, and increased power efficiency
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
PT2872482T (pt) 2012-07-13 2020-09-22 Oncternal Therapeutics Inc Método de tratamento de cancro de mama com modulador seletivo do recetor de andrógeno (sarm)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
RU2483742C1 (ru) * 2012-07-18 2013-06-10 Татьяна Владимировна Буткова Способ лечения расстройств эрекции и расстройств полового влечения
NZ720499A (en) * 2013-12-23 2020-04-24 Bcn Peptides Sa Bicalutamide analogs or (s)-bicalutamide as exocytosis activating compounds for use in the treatment of a lysosomal storage disorder or glycogenosis
EP3613418A1 (en) * 2014-01-17 2020-02-26 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating hormone levels
RU2577225C1 (ru) * 2015-03-27 2016-03-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Парафарм" Препарат и способ для лечения дефицита андрогенов у женщин, содержащий энтомологические протеины
RU2620020C2 (ru) * 2015-10-06 2017-05-22 Рустем Фрунзевич Байкеев Способ идентификации сексуального статуса женщины с сексуальным либидо
CA3098873A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Phosphorex, Inc. Microparticles and nanoparticles having negative surface charges
SG11202111402PA (en) * 2019-05-14 2021-11-29 Nuvation Bio Inc Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
US11952349B2 (en) 2019-11-13 2024-04-09 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
US20230372384A1 (en) 2020-10-08 2023-11-23 Targimmune Therapeutics Ag Immunotherapy for the treatment of cancer
MX2023011241A (es) 2021-03-23 2023-10-03 Nuvation Bio Inc Compuestos dirigidos a receptores de hormonas nucleares contra el cancer.
IL308104A (en) 2021-05-03 2023-12-01 Nuvation Bio Inc Nuclear hormone receptor-targeted compounds against cancer
WO2023079142A2 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Targimmune Therapeutics Ag Targeted linear conjugates comprising polyethyleneimine and polyethylene glycol and polyplexes comprising the same
WO2024100040A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Targimmune Therapeutics Ag Psma-targeting linear conjugates comprising polyethyleneimine and polyethylene glycol and polyplexes comprising the same
WO2024100044A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Targimmune Therapeutics Ag Polyplexes of nucleic acids and targeted conjugates comprising polyethyleneimine and polyethylene glycol
WO2024100046A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Targimmune Therapeutics Ag Targeted linear conjugates comprising polyethyleneimine and polyethylene glycol and polyplexes comprising the same

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1360001A (en) 1971-06-16 1974-07-17 Scherico Ltd Pharmaceutical compositions comprising substituted anilides
US3875229A (en) * 1972-11-24 1975-04-01 Schering Corp Substituted carboxanilides
JPS6044294B2 (ja) 1976-04-15 1985-10-02 帝国臓器製薬株式会社 アニリド誘導体
US4139638A (en) * 1976-09-23 1979-02-13 Schering Corporation Methods for the treatment of hirsutism
EP0002309B1 (en) * 1977-10-12 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
US4191775A (en) * 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
NZ197008A (en) 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions
JPS57171904A (en) * 1981-04-15 1982-10-22 Mitsubishi Petrochem Co Ltd Tri- or tetra-substituted phenoxycarboxylic acid anilide type herbicide
EP0100172B1 (en) * 1982-07-23 1987-08-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
GB8617653D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
GB8617652D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
US5162504A (en) * 1988-06-03 1992-11-10 Cytogen Corporation Monoclonal antibodies to a new antigenic marker in epithelial prostatic cells and serum of prostatic cancer patients
DE9217131U1 (de) * 1992-12-08 1993-03-11 Chr. Berghöfer GmbH & Co. KG, 3500 Kassel Armatur für einen Schlauch oder ein flexibles Rohr mit einer profilierten Außenfläche
CA2181358A1 (en) 1994-01-21 1995-07-27 Nancy M. Gray Methods and compositions for treating androgen-dependent diseases using optically pure r-(-)-casodex
US5609849A (en) * 1994-03-11 1997-03-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Serotonin (5-HT1A) receptor ligands and imaging agents
US5656651A (en) * 1995-06-16 1997-08-12 Biophysica Inc. Androgenic directed compositions
WO1998005962A1 (en) 1996-08-02 1998-02-12 Panvera Corporation A method for quantitating competitive binding of molecules to proteins utilizing fluorescence polarization
US6492554B2 (en) * 2000-08-24 2002-12-10 The University Of Tennessee Research Corporation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6071957A (en) * 1996-11-27 2000-06-06 The University Of Tennessee Research Corporation Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer
US6160011A (en) * 1997-05-30 2000-12-12 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal agonist compounds and their use in male hormone therapy
AU7723198A (en) * 1997-06-04 1998-12-21 University Of Tennessee Research Corporation, The Non-steroidal radiolabeled agonist/antagonist compounds and their use in prostate cancer imaging
AU775928B2 (en) 1999-10-14 2004-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystallographic structure of the androgen receptor ligand binding domain
MXPA02003884A (es) 1999-10-19 2004-09-06 Nobex Corp Metodos de sintetizar asimetricamente enantiomeros de casodex, sus derivados e intermediarios de los mismos.
HUP0203186A2 (hu) 1999-10-27 2003-01-28 Nobex Corporation Intermedierek rezolválása lényegében tiszta bicamlutamid szintézisében
EP1118811A3 (de) * 2000-01-19 2003-05-21 Witzenmann GmbH Flexibles Leitungselement mit einer an mindestens einem Ende angebrachten Anschlussvorrichtung
KR20030016310A (ko) 2000-06-28 2003-02-26 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 및 그의 확인, 고안 및사용 방법
AU2001285230C1 (en) * 2000-08-24 2008-03-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6645974B2 (en) 2001-07-31 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Androgen receptor modulators and methods for use thereof
KR100767317B1 (ko) * 2001-12-06 2007-10-17 지티엑스, 인코포레이티드 선택적 안드로겐 수용체 조절자를 이용한 근소모 치료방법
KR101032661B1 (ko) * 2002-02-07 2011-05-06 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 선택적 안드로겐 수용체 조절자를 이용한 양성 전립선과형성증의 치료 방법
AR053090A1 (es) * 2004-07-20 2007-04-25 Osi Pharm Inc Imidazotriazinas como inhibidores de proteina quinasas y su uso para la preparacion de medicamentos

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Publication number Publication date
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AU2003287074A2 (en) 2004-05-04
CA2502355A1 (en) 2004-04-29

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