MXPA05003387A

MXPA05003387A - Proceso e intermediarios para la preparacion de derivados de tienopirrol.

Info

Publication number: MXPA05003387A
Application number: MXPA05003387A
Authority: MX
Inventors: Stocker Andrew
Original assignee: Aztrazeneca Ab
Priority date: 2002-10-03
Filing date: 2003-09-29
Publication date: 2005-06-22
Also published as: US20050272938A1; US7307174B2; BR0314312A; AU2003267656A1; NO20051047L; WO2004031193A1; JP2006503077A; EP1549653A1; KR20050061490A; ZA200501742B; GB0222909D0; CA2498843A1; CN1688588A

Abstract

Un proceso para preparar un compuesto de la formula (I) en la R4 y R5 son como se ha definido en la descripcion; y R6 es hidrogeno o un grupo protector, el proceso se caracteriza por ciclizar el compuesto de la formula (II) en la que R4, R5 y R6 son como se ha definido en relacion al de la formula (I), y R7 en un grupo protector de nitrogeno, y eliminar el grupo R7, y despues de esto si desea, eliminar cualquier grupo protector R6. Nuevos intermediarios y el uso de estos en la formacion de compuestos farmaceuticos es tambien descrito y reclamado.

Description

PROCESO E INTERMEDIARIOS PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE TIENOPIRROL CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un nuevo proceso para preparar intermediarios para compuestos terapéuticamente eficaces, junto con los nuevos intermediarios para su uso en el proceso. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Compuestos con actividad glucógeno fosforilasa son descritos en WO 02/20530. Éstos compuestos tienen la fórmula general qué puede representarse como fórmula (A) (A) en la que X, Y y Z se seleccionan de entre otros -S-CR4=CR5-, R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidróxilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo , amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, ureido, alquilo de Ci- 6 , alquenilo de C2- 6 , alquinilo de C2-0, alcoxilo de C1- 6 , alcanoilo de C1- 6 , alcanoiloxi de C1-0, N- (alquilo de Ci-6 ) amino, N,N- (alquilo de Ci- 6)2amino, alcanoilamino de C1- 6 , N- REF.: 162418 (alquilo Ci-s) carbamoilo, N,N- (alquilo de Ci-6) 2carbamoilo, alquilo de Ci-óS(0)a en la que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de Ci-6, alcoxicarbonilamino de Ci-6, N- (alquilo de Ci-6) sulfamoilo, N,N(alquilo de Ci-6) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de Ci-6 y alquilsulfonilo de Ci-6-?- (alquilo de Ci-e) amino; n es 0-4, y R1, R2 y R3 son varios grupos orgánicos especificados. Estos compuestos son preparados generalmente reaccionando un ácido de la fórmula (B) con una amina apropiada. Los ácidos de la fórmula (B) son preparados de acuerdo al esquema de reacción siguiente: (B) Sin embargo, este proceso es difícil de efectuar porque puede ser explosivo. Los solicitantes han encontrado un proceso mejorado para la producción de ciertos intermediarios.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) (D en la que R4 y R3 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidróxilo, fluorometilo, dif luoromet i lo , trifluorometilo , trifluorometoxilo , amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, ureido, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-0, alcoxilo de C1-6, alcanoilo de C1-6, alcanoiloxi de C1-6, N- (alquilo de Ci-6) amino, N,N- (alquilo de Ci-6)2amino, alcanoilamino de C1-6, N-(alquilo C:-e) carbamoilo, N,N- (alquilo de Ci-c ) 2carbamoi lo, alquilo de Ci-6S(0)a en la que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de C1-6, alcoxicarbonilamino de Ci-e, N- (alquilo de Ci-6) sul amoilo, N,N- (alquilo de Ci-e) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C1-6 y alquilsulfonilo de C1-6-N-(alquilo de C1-6) amino; y Re es hidrógeno o un grupo protector, en el proceso el compuesto de la fórmula (II) es ciclizado (II) en la que R4, R5 y R° son como se ha definido en relación al de la fórmula (I) , y R7 es un grupo protector de nitrógeno, y eliminar el grupo R7 , y si se desea después de esto, eliminar cualquier grupo protector R6. El ciclizado es efectuado adecuadamente en un solvente orgánico tal como dimetilf ormamida (DMF) , N-me t i 1 p i r r o 1 i dona o dimet i lacetamida , en la presencia de una base, de preferencia débil tal como un carbonato de metal alcalino o bicarbonato, tal como carbonato de potasio. La reacción se lleva a cabo adecuadamente a temperaturas elevadas, por ejemplo desde 40 a 100°C, y de p eferencia desde 60°C. Bajo estas condiciones, R' es eliminado en la misma etapa de reacción. Dependiendo en la naturaleza del grupo empleado sin embargo, podría ser necesario eliminar a R7 en una subsecuente etapa,' por ejemplo por reacciones- de hidrólisis ácida o básica. Reacciones de hidrólisis ácida pueden llevarse a cabo usando métodos convencionales, y en particular usando ácidos tales como ácido trifluorometanosulfonico, ácido acético o ácido clorhídrico. Reacciones de hidrólisis básica son efectuadas adecuadamente en la presencia de bases, tales como hidruros o hidróxidos de metal alcalino, y en particular hidróxido de sodio o potasio. Ejemplos convenientes de protección de grupos R' son listados en T.W. Grenn, Protecting Groups in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons, 1991 y en particular son aquéllos designados como grupos protectores de nitrógeno. Ejemplos particulares de protección de grupos R' son grupos de sub-fórmuia (i) en la que R' es un grupo hidrocarbilo o heterocíclico, cualquiera que puede ser opcionalmente substituido. Tal como es usado aquí, la expresión "hidrocarbilo" incluye cualquier estructura que comprende átomos de carbono e hidrógeno. Por ejemplo, éstos pueden ser alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo tal como fenilo o naftilo, arilalquilo tal como bencilo, o cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinil .

Grupos hidrocarbilos convenientes contienen de 20 y de preferencia 10 átomos de carbono. El termino "arilo" se refiere a anillos aromáticos tales como fenilo o naftilo. El termino "hererociclico" incluye anillos aromáticos o no-aromáticos, por ejemplo que contengan de 4 a 20, anillos adecuados de 5 a 8 átomos, por lo menos uno de los cuales, y adecuado de 1 a 4 qué es un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno. Ellos pueden ser monocíclicos o tener anillos fusionados, tale como sistemas de anillos bicíclicos o tricíclicos. . Ejemplos de tales grupos incluye furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolidinilo , imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo , pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo , quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo o benzofurilo. El término "heteroarilo" se refiere a grupos heterocíclicos qué son aromáticos en la naturaleza. Así éstos pueden comprender hidrocarburos aromáticos cíclicos en la cual uno o más átomos de carbono han sido remplazados con un heteroátomo. Sí el grupo heteroarilo contiene más de un heteroátomo, los heteroátomos pueden ser los mismos o diferente. Ejemplos de grupos heteroarilo incluye piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirazinilo, pirrolilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, triazolilo, piridazinilo , indazolilo, purinilo, quinolizinilo , isoquinolilo, quinolil oftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, isotiazolilo, y benzo (b¡ tienilc . Los grupos heteroarilos preferidos son anillos de cinco o seis miembros y contienen uno a :res heteroátomos . Substituyentes opcionales adecuados para grupos R8 heterocí clicos y hidrocarbi lo incluyen nitro, ciano, halogéno, oxo , = CR13R14, C(0)xR12, OR12, S (0)yR12, NR13R14, C(0)NR13R14, OC ( O ) NR13R14 , =NOR12 , -NR12 C ( O ) XR13 , -NR12CONR13R14 , -N = CR13R14, S ( O ) yNR13R14 o -NR12 S ( O ) yR13 en la que R12, R13 y R14 son seleccionados independientemente de hidrógeno o un subs t i t uyent e opcional de hidrocarbi lo , o R13 y R14 juntos forma un anillo opcionalmente sustituido qué opcionalmente contiene además heteroátomos tales como S(0) y oxígeno y nitrógeno, x es un entero de 1 o 2 , y es 0 o un entero de 1-3. Grupos R8 hidrocarbi lo pueden también incluir subs ituyentes he t eroc í c 1 i eos , qué pueden ser ellos mismos opcionalmente substituidos por uno o más de los substituyentes opcionales listados arriba. Grupos heterocíclicos pueden también ser substituidos con grupos hidrocarbilos qué pueden también ser opcionalmente substituidos por cualquiera de los grupos listados arriba. De preferencia R8 es un grupo hidrocarbilo tal como alquilo, arilo o arilalquilo. De más preferencia R8 es un grupo alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, y particularmente es un grupo de cadena lineal alquilo de Ci-4, tal como metilo. Ejemplos de grupos R7 de protección son grupos de sub-fórmula (i) en la que R8 es un grupo alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, y en particular es un grupo alquilo de Ci-4 de cadena lineal, tal como metilo. Ejemplos particulares de grupos R6 de protección éster son cualquier grupo orgánico qué puede ser eliminado por hidrogenación o hidrólisis. Estos incluyen opcionalmente grupos hidrocarbilo substituido o heterociclicos opcionalmente substituidos. Tales grupos pueden ser similares a aquellos listados arriba en relación a R7. Ejemplos convenientes de grupos R6 de protección son también listados en T.W. Grenn, Protecting Groups in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons, 1991 y en particular son aquéllos designados como grupos protectores de ácido. En particular R6 es un grupo hidrocarbilo tal como alquilo de Ci-ß, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, tal como fenilo, o arilalquilo tal como bencilo. La conversión de un grupo R6 de protección a hidrógeno se efectúa adecuadamente usando métodos convencionales, por ejemplo como se describe en WO 02/20530. En particular, el compuesto es reaccionado con una base tal como hidróxido de litio, en un solvente orgánico tal como metanol, a temperaturas desde 20-80°C, y convenientemente a temperatura de reflujo del solvente. Ejemplos particulares de grupos R4 y R5 son hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, fluorometilo , difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , carboxilo, carbamoilo, sulfamoilo, ureido, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxilo de Ci-ß, alcanoilo de Ci-s y alcanoiloxi de Ci-e. Adecuados R4 y R5 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, fluorometilo, difluorometilo , trifluorometilo, trifluorometoxi , carboxilo, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, alcoxilo de C1-4, alcanoilo de C1-4 y alcanoiloxi de C1-4. De preferencia R4 y R5 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno tales como cloro, flúor y bromo, y en particular cloro. De más preferencia R4 y R5 son halógenos tales como cloro . Compuestos de la fórmula (II) son preparados convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III) (III) en la que R4 , R5 y R6 son como se ha definido en relación a la fórmula (I), y R12 es un grupo de protección directa de nitrógeno, con un compuesto de fórmula (IV) ( R1 ) 20 (IV) en la que R7 es como se definió arriba, bajo condiciones ácidas, por ejemplo en un solvente que comprende un ácido orgánico, tal como ácido acético. A temperaturas elevadas por ejemplo desde 80-150°C y de preferencia de 110-130°C son empleadas . Grupos de protección directa de nitrógeno son grupos qué pueden actuar como grupos de protección de nitrógeno, pero son suficientemente voluminosos en la naturaleza para prevenir cualquier substitución en el átomo de nitrógeno, o el átomo del anillo que se ataca. Reacciones, por ejemplo de desprotonacion por un reactivo de organolítio, son por eso dirigidas a la posición adyacente en el anillo. Asi ejemplos particulares de grupos R12 directa de nitrógeno son grupos de sub-fórmula (ii) (ii) en la que R14 es un grupo ramificado de alquilo de C4-10 tal como butilo terciario, o un arilo o un grupo alquilarilo de C1-4 tal como bencilo. Compuestos de la fórmula (III) son preparados convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) (V) en la que R4 y R5 son como se ha definido en relación a la fórmula (I), y R12 es como se ha definido en relación a la fórmula (III), con un compuesto de fórmula (VI) LCH2COOR6 (VI) en la que L es un grupo saliente tal como halógeno y en particular bromo. La reacción es efectuada convenientemente en la presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino, bicarbonato, hidróxido o alcoxido, por e emplo bicarbonato de potasio en un solvente orgánico tal como dimetilfornamida. La reacción puede ser conducida a temperaturas elevadas, por ejemplo desde 40 a 100°C, de preferencia desde 50 a 70°C y de más preferencia sobre 60°C. Compuestos de fórmula (V) son preparados convenientemente por una reacción directa orto metalación (J.Org. Chem.20001, 66, 3662-3670). En este caso, el compuesto de fórmula (V) es preparado haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII) (VII) en la que R4 y R5 son como se ha definido en relación a la fórmula (I), y R12 es como se ha definido en relación a la fórmula (III), con un agente de litiado, tal como N-butil litio y subsecuentemente con un agente de formilación, tal como un compuesto de fórmula (VIII) (VIII) en la que R9 y R10 son grupos alquilo y en particular grupos alquilo inferiores de 1 a 4 átomos, tal como metilo. La reacción con el agente de litiado es efectuada convenientemente en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano (THF) , a baja temperatura por ejemplo desde -100° a 0°C y de preferencia desde -80° a -10°C. La adición subsecuente del agente de formilación es también convenientemente efectuada a bajas temperaturas, pero en este caso, temperaturas desde -20° a 0°C son adecuadas. Compuestos de la fórmula (VII) son preparados convenientemente sometiendo un compuesto de fórmula (IX) (IX) en la que R4 y R5 son como se ha definido arriba en relación a la fórmula (I), a una reacción de transposición de Curtís, en la presencia de un alcohol de fórmula R1 OH en la que R14 es como se ha definido en relación a la fórmula (ii) . En esta reacción, el compuesto de la fórmula (IX) se hace reaccionar con di fenilfosforílazida de fórmula (X) para convertir el grupo ácido a un carbonil azida, qué se descompone térmicamente a la amida adecuada vía un isocianato. Las condiciones de reacción convenientes se ilustran después. La reacción es efectuada convenientemente en la presencia de una base tal como t ietilamina . Compuestos de la fórmula (IX) son preparados convenientemente por oxidación de un compuesto de fórmula (XI) (XI) en la que R4 y R5 son como se ha definido en relación a la fórmula (I) por ejemplo usando un agente oxidante tal como permanganato de potasio en la presencia de una base tal como un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio. La reacción es efectuada convenientemente en solvente acuoso a temperaturas moderadas por ejemplo desde 10 a 80°C y de preferencia alrededor de 40°C. Compuestos de la fórmula (XI) en la que R4 y R5 son halógenos pueden ser preparados por halogenación de compuestos de la fórmula (XII) (XII) Esto se efectúa convenientemente usando un agente de halogenación tal como cloro, tricloruro de aluminio, en un solvente orgánico tal como diclorometano . Compuestos de fórmulas (II), (III), (V) y (VII) son nuevos y forman aspectos adicionales de la invención. Compuestos de fórmulas (IV), (VI), (VIII), (IX), (X) , (XI) y (XII) son compuestos conocidos o ellos pueden ser preparados de compuestos conocidos por métodos convencionales . Compuestos de fórmula (I) son usados convenientemente en la producción de compuestos farmacéuticos y en particular, compuestos con actividad glucógeno fosforilasa como se describe en WO 02/20530 y EP-A-1088824. Asi en un aspecto adicional, la invención proporciona un método como se describe arriba, para la producción de un compuesto de la fórmula (I) en la que R6 es hidrógeno, y adicionalmente comprende reaccionar el compuesto de la fórmula (I) obtenido con una amina de la fórmula (XIII) (XIII) en la que R14 es seleccionado de hidrógeno y alquilo de Ci-8, m es un entero desde 0 a 4, cada R15 es el mismo o diferente y es seleccionado de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidróxilo, araino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, ureido, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-0, alcoxilo de C1-6, alcanoilo de C1-6, alcanoiloxi de C1-0, N- (alquilo de Ci-6)amino, N,N- (alquilo de Ci-6)2aminc, alcanoilamino de C1-6, N- (alquilo Ci-e) carbamoilo, N,N- (alquilo de C1- ) 2carbamoilo, alquilo de Ci-6S(0)a en la que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de C1-6, alcoxicarbonilamino de Ci-s, N- (alquilo de C1-6) sulfamoilo, N, N- (alquilo de Ci-6) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C1-6, alquilsulfonilo de C1-6-N- (alquilo de Ci-6)amino, cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo de C3-salquilo de C1-6, arilo, aril alquilo de Ci-6, grupo heterociclico y (grupo heterociclico) alquilo de C1-6; en la que Rl5 puede ser opcionalmente substituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados de P y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene una porción - H- ese nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R; cada R1S es el mismo o diferente y es seleccionado de hidrógeno y alquilo de Ci-e; R17 se seleccionan de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidróxilo, fluorometilo , difluorometilo, trifluorometilo, trif luorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, ureido, alquilo de Ci-e, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxilo de Ci-s, alcanoilo de Ci-e, alcanoiloxi de Ci-s, N- (alquilo de Ci-e) amino, N,N- (alquilo de Ci-6)2amino, alcanoilamino de C1-6, N- (alquilo Ci-ß) carbamoilo, N,N- (alquilo de C1-4) 2carbamoilo, N- (alquilo de Ci-6) -N- (alcoxilo de Ci-ß ) carbamoilo , alquilo de Ci-6S(0)a en la que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de Ci-s, alcoxicarbonilamino de Ci-6, N- (alquilo de Ci-s) sulfamoilo, N,N- (alquilo de Ci-ß) 2sulfamoilo, sulfamoilamino , N- (alquilo de Ci- 6) sulfamoilamino, N,N- (alquilo de Ci-ß) 2sulfamoilamino, alquilsulfonilamino de C1-6, alquilsulfonilaminocarbonilo de Ci-e, alquilsulfonilo de Ci-ß-?- (alquilo de Ci-s)amino y un grupo -E-F.-G-H; En la que E y G son seleccionados independientemente de un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -C(0)0-, -C(O)-, -NRa-, -NRaC(0) -, -C(0)NRa-, -SOsNR3-, -NRaS02-, NRaC (O) NRb- , -OC(0)NRa-, -NRaC(0)O-, -NRaS02NRb- , -S02NRaC(0) - y - C ( O ) NR S02- ; en la que Ra y Rb son seleccionados independientemente de hidrógeno o alquilo de Ci-6 qué es substituido opcionalmente por un grupo V; F es alquileno de Ci-6 substituido opcionalmente con uno o más de Q o un enlace directo; H es seleccionado de arilo, cicloalquilo de C3-8 y un grupo heterocíclico; en la que H puede ser substituido opcionalmente en un carbón por uno o más grupos seleccionados de S y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene una porción de-NH- ese nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de T; P, S y Q son seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, hidróxilo, trifluorometilo , trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, ureido, alquilo de Ci-s, alquenílo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxilo de C1-6, alcanoilo de Ci-s, alcanoiloxi de C1-6, N~ (alquilo de Ci-6)amino, N,N- (alquilo de C1-6) 2amino, alcanoilamino de Ci -e , N- (alquilo Ci-ß) carbamoilo, N,N- (alquilo de Ci-e) 2carbamoilo, N- (alquilo de Ci-e) -N- (alcoxilo de Ci-e ) carbamoilo , alquilo de Ci-6S(0)a en la que a es 0 a 2 , alcoxicarbonilo de C1-6, alcoxicarbonilamino de C1-6, N- (alquilo de Ci- ß ) sulfamoilo, N,N (alquilo de C1-6) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C1-6, alquilsulfonilo de C1-6-N- (alquilo de Ci - e ) amino, cicloalquilo de C3-8, arilo y un grupo heterocíclico; en la que P, S y Q pueden ser opcionalmente e independientemente substituidos en un carbón por uno o más grupos seleccionados de V y en donde si dicho grupo he eroc í el i co contiene una porcíón-NH- ese nitrógeno puede ser substituido opc iona lment e por un grupo seleccionado de U; V es seleccionado de halógeno, nitro, ciano, hidróxilo, t r i f luorome t oxi 1 o , t r i f luorome t i lo , amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, acetilo, acetoxilo, metilamino, etilamino, dimet i 1 amino , dietilamino, N-me t i 1 - - e t i 1 amino , acetilamino, N - me t i 1 carbamoi lo , N-e t i 1 c a rbamo i 1 o , N , N- dimet i 1 carbamoi lo , N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-eti 1 carbamo i 1 o , tiometilo, tioetilo, me i 1 sul f ni lo , etilsul f inilo , mesilo, et i 1 sul f oni 1 o , metoxicarboni lo , e t oxi carboni 1 o , N - me t i 1 sul f amoi 1 o , - et i 1 sul f amo i 1 o , N , N - dime t i 1 s u 1 f amo i 1 o , N , N - di e t i 1 su 1 f amo i 1 o , N-metil-N-eti 1 s ul f amo i 1 o , morfolino, mor f ol inocarboni 1 o , N-benc i 1 c arbamo i 1 o , y 4 -hidroxipiperidinocarbonilo; R, T y U son seleccionados independientemente de alquilo de Ci-4 , alcanoilo de C1-4 , alqui 1 sul f oni 1 o de Ci-4, alcoxicarbonilo de C1-4, carbamoilo, N- (alquilo de Ci-4) carbamoilo, N,N- (alquilo de C1-4 ) carbamoilo , fenilo, bencilo, bencilcarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo en la que R, T y U pueden ser opcionalmente e independientemente substituidos en el carbono por uno o más grupos seleccionados de V; para producir un compuesto de la fórmula (XIV) (XIV) en la que R4, R5, R15, R16, R17 y m son como se ha definido arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un éster del mismo hidrolizable en vivo. Ejemplos particulares de compuestos de la fórmula (XIV) son compuestos en la que R14 es hidrógeno, como se describe en WO 02/20530. Por ejemplo, compuestos convenientes de fórmula (XIV) son compuestos en la que R4 y R5 son definidos arriba, R14 es hidrógeno, m es 0 y R11 es un grupo -E-F-G-H; en la que cada uno E, F y G esta unido directamente; H es un grupo cicloalquilo de C3-12 qué es fusionado opcionalmente a un anillo del benceno en la que H puede ser opcionalmente substituido en un carbono por uno o más grupos S qué son independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, hidróxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, ureido, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxilo de C1-6, alcanoilo de C1-6, alcanoiloxi de C1-6, N- (alquilo de C1-6) amino, N, N- (alquilo de Ci-6)2amino, alcanoilamino de C1-6, N- (alquilo Ci-ß) carbamoilo, ?,?- (alquilo de Ci-ß) 2carbamoilo, N- (alquilo de Ci-6) -N- (alcoxilo de Ci-ß) carbamoilo, alquilo de Ci-6S(0)a en la que a es 0 a 2 , alcoxicarbonilo de Ci-6, alcoxicarbonilamino de Ci-6, N- (alquilo de Ci-ß) sulfamoilo, N,N(alquilo de Ci-ß) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de Ci-e, alquilsul foni lo de Ci-6-?- (alquilo de Ci-«) amino, cicloalquilo de C3-8 , grupos arilo y heterocíclico ; en la que S puede ser opcionalmente substituida en un carbono por una o más grupos seleccionados de V; V es seleccionado de halógeno, nitro, ciano, hidróxilo, trif luorometoxilo , trifluorometilo , amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, acetilo, acetoxilo, metilamino, atilamino, dimetilamino , dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoilo , N-metil-N-etilcarbamoilo, tiometilo, tioetilo, metilsulf inilo, etilsulf inilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo , etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo , N, N-dimetilsulfamoilo, ?,?-dietilsulfamoilo, N-metil -N-etilsulfamoilo, morfolino, morfolinocarbonilo , N-bencilcarbamoilo , y 4-hidroxipiperidinocarbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos convenientes de fórmula (XIV) son compuestos en la que R4 y R5 son como se ha definido arriba, Rl4 es hidrógeno, m es 0, y R17 es un grupo -E-F-G-H; en la que cada uno E, F y G esta unido directamente; y H es una amida cíclica de la fórmula en que el punto de unión es el átomo de carbono adyacente al grupo carbonilo, k es 0, 1 o 2 y 1 es 0, 1 o 2 tal que la suma de (k+1) es 1, 2 o 3 y en la que uno de los átomos de carbono gobernados por k o 1 puede ser reemplazado por azufre y en la que H es substituido opcionalmente en el átomo de carbono adyacente al del anillo aromático por un grupo seleccionado de S y puede ser independientemente substituido opcionalmente en nitrógeno por un grupo seleccionado de T; S es seleccionado halógeno, nitro, ciano, hidróxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo , amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, ureido, alquilo de Ci- 6 , alquenilo de Cz-e, alquinilo de C2- 6 , alcoxilo de Ci-e, alcanoilo de C1-0, alcanoiloxi de C1- 6 , N- (alquilo de Ci-6 ) amino, N,N- (alquilo de C1- 6 ) 2amino, alcanoilamino de C1- 6 , N-(alquilo Ci-e) carbamoilo, N,N- (alquilo de Ci-e) 2carbamoilo, N-(alquilo de Ci-e) -N- ( alcoxilo de C1- 6 ) carbamoilo, alquilo de Ci- sS(0)a en la que a es O a 2, alcoxicarbonilo de Ci-e, alcoxicarbonilamino de Ci-6, N- (alquilo de Ci-ß) sulfamoilo, N,N (alquilo de Ci-6) 2sulfamollo, alquilsulfonilamino de Ci-e, alquilsulfonilo de Ci-s-N- (alquilo de Ci-6)amino, cicloalquilo de C3-8, arilo y un grupo heterocíclico; en la que S puede ser opcionalmente e independientemente substituido en un carbono por uno o más grupos seleccionados de V y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene una mitad-NH- ese nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de U; T y U son seleccionados independientemente de alquilo de Ci-4, alcanoilo de C1-4, alquilsulfonilo de C1-4, alcoxicarbonilo de Ci-4, carbamoilo, N- (alquilo de Ci-4) carbamoilo, N,N- (alquilo de C1-4) carbamoilo, fenilo, bencilo, bencilcarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo en la que R, T y U pueden ser opcionalmente e independientemente substituidos en el carbono por uno o más grupos seleccionados de V; V es seleccionado de halógeno, nitro, ciano, hidróxilo, trifluorometoxilo , trifluorometilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, acetilo, acetoxilo, metilamino, atilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil -N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo , N-etilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo , N, N-dietilcarbamoilo , N-metil-N-etilcarbamoilo, tiometilo, tioetilo, metilsulfinilo, etilsulf inilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo , N, N-dimetilsulfamoilo, N, N-dietilsulfamoilo, N-metil -N-etilsulfamoilo, morfolino, morfolinocarbonilo, N-bencilcarbamoilo, y 4-hidroxipiperidinocarbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptableo un ester hidrolizable in vivo del mismo. Todavía adicionalmente ejemplos de compuestos de fórmula (XIV) son compuestos en la que R14 es hidrógeno, y en la que R4 y R5 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-e. m es 1; R15 es hidrógeno o arilalquilo de Ci-6, R16 es hidrógeno o alquilo de Ci-e, y R17 es seleccionado de un grupo -E-F-G-H; en la que cada uno E, F y G esta unido directamente . H es un grupo heterocíclo insaturado de cinco miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno y uno o dos anillos de átomos seleccionados de oxígeno y azufre y en la que H puede ser substituido opcionalmente en el carbono por uno o más grupos S qué es seleccionado independientemente de halógeno, nitro, ciano, hidróxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, ureido, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxilo de Ci-s, alcanoilo de C1-6, alcanoiloxi de C1-6, N- (alquilo de C1-6) amino, N,N- (alquilo de Ci-e) 2amino , alcanoilamino de Ci-ß, N- (alquilo Ci-e) carbamoilo, N,N- (alquilo de Ci - 6 ) 2 carbamoi lo , N- (alquilo de Ci-s) -N- (alcoxilo de Ci -6 ) carbamoilo , alquilo de Ci-6S (0)a en la que a es 0 a 2 , alcoxicarboni lo de C1-6 , alcoxicarbonilamino de Ci-e , N- (alquilo de Ci-6 ) su 1 f amo i 1 o , N, N (alquilo de Ci - s ) 2 su 1 f amo i 1 o , alquilsulf onilamino de C1-6 , al qui 1 sul f oni lo de C1-6-N- (alquilo de Ci-6)amino, cicloalquilo de C3-8, y grupos arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mi smo . Otros ejemplos particulares incluyen compuestos de fórmula (XIV) son compuestos en la que R14 es hidrógeno, R4 y R5 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno o alquilo m es 0; y R17 es un grupo -E-F-G-H; en la que E esta unido directamente; F es metileno; en la que G es -C (0)NRa-, en la que Ra es seleccionado de hidrógeno o alquilo de C1-6 qué es substituido opc i ona 1 ment e por un grupo V ,- H es arilo que puede ser substituido opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de S ; S es seleccionado del grupo de halógeno, nitro, ciano, hidróxilo, t r i f luorome i 1 o , tri f luorometoxilo , amino, carboxilo, carbamoi lo , mercapto, sulf amoilo, ureido, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxilo de Ci-e, alcanoilo de C1-6, alcanoiloxi de C1-6, N- (alquilo de Ci-d) amino, ?,?- (alquilo de Ci-e) 2amino, a 1 c ano i 1 ami no de Ci-e, N- (alquilo Ci-e ) carbamoilo , N,N- (alquilo de Ci-6 ) 2carbamoi 1 o , N- (alquilo de C1-6) -N- (alcoxilo de Ci-6 ) carbamoi lo , alquilo de Ci-6S (0)a en la que a es 0 a 2, al coxic arboni 1 o de Ci-ß, al coxi carboni 1 amino de Ci-6, N- (alquilo de Ci-e) sulf amoilo, N, N (alquilo de Ci-6 ) 2sul f amoi 1 o , al qui 1 sul foni lamino de Ci-e, a 1 qui 1 sul f oni lo de C1-6 -N- ( alqui lo de C1-6) amino, cicloalquilo de C3-8 , arilo y heterocíclicos ; en la que S puede ser opc ionalment e e independientemente substituido en un carbono por uno o más grupos seleccionados de V; V es seleccionado de halógeno, nitro, ciano, hidróxilo, t r i f luoromet oxi 1 o , t r i f luoromet i 1 o , amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulf amoilo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, acetilo, acetoxilo, metilamino, atilamino, dimet i lamino , dietilamino, time t i 1 -N- et i lamino , acetilamino, N-me t i 1 carbamo i lo , N-e t i 1 c arbamoi lo , , N - dimet i 1 carbamoi lo , N,N-di et i 1 carbamoi lo , N-metil-N-etil carbamoi 1 o , tiometilo, tioetilo, me t i 1 s u 1 f i n i 1 o , e t i 1 s ul f ini 1 o , mesilo, e t i 1 s u 1 foni lo , me t ox i ca rbon i 1 o , e t ox i ca rbon i lo , N-me t i 1 s u 1 f amo i 1 o , - e t i 1 s u 1 f amo i 1 o , N, N-dimet i 1 sul famoilo, , N-di et i 1 sul famoi 1 o , N-metil- - e t i 1 sul f amoi 1 o , morfolino, morfolinocarbonilo, N- bencilcarbamoilo, y 4 -hidroxipiperidinocarbonilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros ejemplos particulares de fórmula (XIV) son compuestos en la que el grupo Es un grupo de sub-fórmula (ii; en la que R es como se ha dcfinidoo arriba, R es arilo, arilo substituido, heteroarilo, o heteroarilo substituido, R19 es un enlace o un grupo -CH(OH)-, y R20 es un grupo -C(=0)-A o un grupo -CH (OH) -C (=0) -A en la que A es NRdRd, -NRaCH2CH20Ra, o cada Ra y R es independientemente hidrógeno o -alquilo de Ci-s; cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-s, alcoxilo de Ci-s, arilo, arilo substituido, heteroarilo, o heteroarilo substituido; cada R es independientemente hidrógeno, -C(=0)ORa, -0Ra, -SRa, o -NRaRa; y cada n es independientemente 1-3, y X1 es NRa, -CH2-, 0 o S. Ejemplos de substituyentes arilo y heteroarilo para grupos Q y Rd incluyen halógeno, alcoxilo de Ci-8, alquilo de Ci-8, trifluorometilo , amino, mono o di -(alquilo de Ci-s) amino, nitro, ciano, carboxilo o alquilo de Ci-o ásteres de los mismos. La invención se describirá ahora particularmente por medio de ejemplos, en que, a menos que diga otra cosa: (i) Las temperaturas son dadas en grados Celsius (°C); las operaciones se llevaron a cabo a normal o temperatura ambiente, que es, a temperaturas en el rango de 18-25°C y bajo una atmósfera -de un gas inerte tal como argón; (ii.) soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del solvente se llevo a cabo usando un evaporador rotatorio bajo presión reducida (600-4000 Pascales; 4.5-30 mmHg) con un baño a temperatura de sobre 60 °C; (iii) cromatografía significa cromatografía rápida en sílica gel , cromatografí en capa fina (TLC) llevada a cabo en platos de sílica gel ; (iv) en general, el curso de las reacciones se siguió por TLC y los tiempos de reacción son dados por ilustración únicamente ; (v) los rendimientos son dados por ilustración únicamente y no necesariamente aquéllos que pueden obtenerse por el desarrollo del proceso diligente; se repitieron las preparaciones si más material fuera requerido; (vi) donde dieron, los datos de NMR es en la forma valores delta para mayor diagnostico de protones, se dieron en partes por millón (ppm) relativo a tetrametilsilano (T S) como un norma estándar, determinado a 300 MHz usando perdeuterio dimetil sulfoxido (DMSO-d6) como solvente u otros solventes (donde se indica en el texto) incluyendo cloroformo deuterado CDCI3; (vii) símbolos químicos tienen su significado usual; unidades y símbolos SI son usados; (viii) las presiones reducidas son dadas en presión absoluta en Pascales (Pa) ; presiones elevadas son dadas como medida de presión en bares; (ix) las proporciones de solventes se dan en volumen: término volumen (v/v) ; (x) el espectro de masa (MS) se corrió en energía de electrón de 70 electrón volts en la ionización química (CI) el modo de uso es exposición directa de la prueba; donde indicó ionización se efectuó por impacto de electrón (El), bombardeo atómico rápido (FAB) o electroaerosol (ESP); valores para m/z son dados; generalmente, únicamente iones qué indicaron la masa del padre son reportados y a menos que por otra parte declaró el valor citado (M-H)~; Las siguientes abreviaciones son usadas; DMSO= dimetilsulfoxido DCM= diclorometano THF= es tetrahidrofurano HPLC es cromatografía líquida en a alta resolución DMF es dimetilformamida THF es tetrahidrofurano Ejemplo 1 Etapa 1 (11.2g, 0.1 M) de tiofeno-3-carbaldehido se disolvió en (400ml) diclorometano y se enfría a 5°C. (33.25g, 0.25 ) de cloruro de aluminio fue entonces adicionado en porciones para que la' temperatura no suba alrededor de 10 °C. Después de que la adición fue completada la temperatura se ajusto a 15°C y cloro en gas fue burbujeado lentamente en la. mezcla de reacción. La temperatura fue mantenida entre 15 y 20°C enfriando con agua/hielo y la reacción se siguió por HPLC hasta que el contenido de la mezcla > 70% de 4,5-diclorotiofeno-3-carbaldehido . La mezcla de reacción fue vertida en agua con hielo (1000ml) y la capa orgánica se separo. La acuosa fue extraída con porciones adicionales de diclorometano (3X200ml) y los extractos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera, secado sobre sulfato de magnesio y se evapora para dar un aceite obscuro, qué se cristalizo en estado . Purificación por recristalización en hexano dando , 5-diclorotiofeno-3-carbaldehido como agujas café brillantes (14g, 78%) . lti NMR (300MHz, d6-DMS0 ) 9.9 ( s , 1H ) , 8.0 ( s , 1H ) Etapa 2 (0.47g)de NaOH se disolvió en (8ml) de H2O y (1.42g) de 4 , 5-diclorotiofeno-3-carbaldehido de la etapa 1 adicionado en una porción dando una suspensión. (1.24g)KMn04 se adiciono en porciones durante aproximadamente 25 minutos aunque calentando la suspensión de la reacción en el baño de agua a 40°C. Después de que la adición se completa la temperatura de baño de agua se elevo a 50°C por unos 15 minutos agitando. Sin enfriar el precipitado café se separo por filtración (filtro de nilón) y se lavó con agua. La solución resultante amarilla clara pálida se acidifico con ácido clorhídrico acuoso concentrado para dar una suspensión blanca espesa. El sólido blanco se separo por filtración y se lavó con H2O. El sólido blanco se disolvió en una mezcla de etil acetato y diclorometano, secado sobre MgSC , filtrado y evaporado bajo presión reducida para dejar el producto deseado, ácido 4,5-diclorotiofeno-3-carboxilico como un sólido blanco (1.34g) . Adicionalmente el producto fue extraído del licor madre acuoso usando diclorometano. Después secado sobre Na2SC , filtración y evaporación bajo presión reducida, un adicional de 0.19g del producto deseado, ácido , 5-dicloro iofeno-3-carboxilico fue obtenido como' un sólido blanco. 1H NMR (300MHz, d6-DMSO) 13.23 (br s , 1H) , 8.33 ( s , 1H) ; ESP" 195.12 Etapa 3 Bajo argón (10.91g) de ácido 4 , 5-diclorotiofeno-3-carboxilico se disolvió en (60ml) de butanol terciario caliente y seco y se adicionaron (7.76ml) trietanolamina seguido por (11.99ml) de difenilfosforil azida (DPPA) . La mezcla fue entonces calentada lentamente a reflujo y en reflujo por alrededor de 12 horas. Para enfriar la mezcla de reacción se vertió en (~300ml) de H2O. La suspención obscura resultante se filtro, y el sólido se lavo con H2O entonces se seco bajo succión dando un polvo café. Este se disolvió en dietil éter y la solución se seco sobre MgS04, filtrado y evaporado. Cromatografía - en silica gel (gradiente de eluyente-isohexano a CH2CI2) obteniendo ter-butil ( 4 , 5-dicloro-3-t íeni lo ) carbamato como un sólido amarillo pálido. El rendimiento 12.05g(78%) . 1H NMR (300MHz, CDCL3) 7.30 (br s, 1H) , 6.72 (br s,lH), 1.51 (s, 9H) Etapa 4 (445mg) del producto de la etapa 3 se disolvió en tetrahidrofurano (THF) bajo una atmósfera de argón, y enfriado en hielo seco/ baño de acetona. (2.5ml) ( 1.6M en hexano) de n-butil litio se adiciona por goteo y la mezcla izquierda a esta temperatura por 35 minutos entonces se permite calentar a -10°C(la temperatura de baño externo) sobre -15 minutos. (0.25ml) de dimetilformamida fue entonces adicionada por goteo y la temperatura se mantiene a 10°C por 30 minutos, antes debe permitirse calentar a temperatura ambiente. Esto fue mantenido a esta temperatura con agitación toda la noche. Una solución acuosa saturada de cloruro de sodio se adiciono entonces, y la mezcla entonces divida entre etil acetato y agua. La fase orgánica se seco sobre MgSCu, filtrado y evaporado para obtenerse un sólido café pálido. Cromatografía en silica gel (gradiente de eluyente-isohexano a CH2CI2) obteniendo ter-butil ( 4 , 5-dicloro-2-formilo-3-tienilo) carbamato como un sólido amarillo pálido. El rendimiento 0.31g(63%) . 1H RMN (300MHz, CDCI3) 10.01 (s, 1H) , 6.83 (br s,lH), 1.52 (s, 9H) ; ); ESP" 294.07 Etapa 5 (300mg) del producto de la etapa 4 se disolvió en (2ml) de DMF seco bajo una atmósfera de argón, y (102mg) de KHC03 se adiciono seguido por (96 µ?) de meril bromoacetato . La mezcla fue entonces calentada a 60°C, por 3i/2 horas. Después agitando toda la noche a temperatura ambiente, adicionalmente (51mg) de KHC03 y (48 µ? ) de metil bromoacetato fueron adicionados y la mezcla se calentó a 60°C adicionalmente por 1 hora 30 minutos. La mezcla de reacción fue entonces dividida entre etilacetato y H2O. La capa orgánica se seco sobre MgSC , filtrada y evaporada para dar un aceite anaranjado claro. Cromatografía en silica gel (gradiente de eluyente-isohexano a CH2CI2 entonces a Et20) obteniendo metil N- (ter-butoxicarbonilo) -N- ( 4 , 5-dicloro-2-formilo-3-tienilo) glici ato como un aceite amarillo claro ( 0.42g ) . XH R N (300MHz, CDCL3) (existe como 2:1 mezcla de esteroisomeros) 10.13 (s, 1H) , 4.78 (d, 1H) , 3.87 (d, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 1.38(s, 9H) (mayor esteroi somero ) ; 10.05 (s, 1H) , 4.58 (d, 1H) , 3.87 (d, 1H ) , 3.75 ( s , 3H) , 1.50(s, 9H) (menor esteroisomero) Etapa 6 Bajo atmósfera de argón, (746mg)del producto de la etapa 5 se disolvió en (5ml) de ácido acético. Después calentar a 120°C por 21 horas, la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre CH2CI2 y una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre MgS04, filtrada y evaporada bajo presión reducida.

Cromatografía en silica gel (gradiente de eluyente-isohexano a CH2CI2 entonces a Et20:CH2Cl2 (3.97)) obteniendo el metil N-acetil-N- ( 4 , 5-dicloro-2-formilo-3-tienilo) glicinato como un aceite amarillo claro(34mg). :H RMN (300MHz, CDCL3) 10.22 (s, 1H) , 5.00 (d, 1H) , 3.75 (d, 1H) , 3.72 ( s , 3H) , 1.39(s, 3H) Etapa 7 (103mg) del producto de la etapa 6 y (70mg) de K2CO3 bajo una atmósfera de argón sé mezclaron juntos y ( lml ) de DMF seco se adiciono. La suspensión rápidamente cambió a rojo. Después de 2 horas y a temperatura ambiente, la temperatura se elevó a 60°C por 165 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y agitación toda la noche. El producto fue entonces trabajado usando el proceso como se describe en la etapa 6, y la fase orgánica se secó sobre MgS0<!. Cromatografía en silica gel ( gradiente de eluyente-isohexano a CH2CI2 entonces a Et20) obteniendo el metil 2 , 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxilato como un sólido blanco (37mg) (45%). XH RMN (300MKz, d6-DMS0).12.86 (br s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 3.86 (s, 3H) ; ESP" 248.04 Etapa 8 (1.03g) de éster de la etapa 7 fue suspendido en (7.5 mi) de metanol y calentado a 60°C. Un solución de (346mg, 2eq) de LiOH en agua se adiciono por goteo obteniéndose una suspensión anaranjada. Después de completar la adición, la adición fue calentada a reflujo por 1 hora, después de lo cual se volvió una solución anaranjada clara. La mezcla de reacción se concentro a casi sequedad bajo presión reducida, entonces se acidifico con 2M de ácido clorhídrico acuoso, y extraído con etil acetato (dos veces) . La capa de etil acetato se secó sobre MgS04, filtrado y evaporado bajo presión reducida. Trazas residuales de MeOH (metanol ) fueron eliminadas por azeotrópica con tolueno obteniendo el deseado ácido 2 , 3 - d i c 1 o r o - 4 H -t i e no [ 3 , 2 -b ] p i r r ol -5-carboxilico como un sólido blanco descolorido (0.98g, 100%) . H RMN (300MHz, ds-DMSO) 12.79 (br s, 1H) , 12.63 (br s, 1H) , .09 (s, 1H) , 3.86; ESP" 234.21 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1.- Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en la que R4 y R5 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidróxilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo , amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, ureido, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxilo de C1-6, alcanoilo de Ci-e, alcanoiloxi de Ci-e, N- (alquilo de Ci-6) amino, N,N- (alquilo de Ci-6)2amino, alcanoilamino de C1-6, N-(alquilo C1-6) carbamoilo, N,N- (alquilo de Ci-ß) 2carbamoilo, alquilo de Ci-eS(0)a en la que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de C1-6, alcoxicarbonilamino de C1-6, N- (alquilo de Ci-6) sulfamoilo, N,N (alquilo de Ci-ß) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C1-6 y alquilsulfonilo de C1-6-N- (alquilo de Ci-e) amino; y R6 es hidrógeno o un grupo, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II) es ciclizado

(II) en la que R4, R5 y R6 son como se ha definido en relación al de la fórmula (I), y R7 es un grupo protector de nitrógeno, y eliminar el grupo R7, y si se desea después de esto, eliminar cualquier grupo protector R6. 2.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R7 es un grupo de la sub-fórmula (i) en la que R es un grupo alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono.

3.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R4 y R5 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, fluorometilo , difluorometilo, trifluorometilo, tri fluorometoxi , carboxilo, carbamoilo, sulfamoilo, ureido, alquilo de Ci-e, alquenilo de C2- 6 , alquinilo de C2- 6 , alcoxilo de C1- 6 , alcanoilo de C1- 6 y alcanoiloxi de C1- 6 .

4.- Un compuesto de la fórmula (II) como se define en la reivindicación 1.

5.- Un proceso para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (III)

III) en la que R4 y R5 son como se ha definido en relación al de la fórmula (I), y RL2 es un grupo de protección directa de nitrógeno, con un compuesto de la fórmula (IV) (R7) 2O (IV) en la que R7 es como se definió arriba, bajo condiciones ácidas. 6.- Un compuesto de la fórmula (III) como se define en' la reivindicación 5.

7.- Un proceso para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (V) (V) en la que R4 y R5 son como se ha definido arriba en la reivindicación 1 y R12 es como se ha definido en relación a la fórmula (III), con un compuesto de la fórmula (VI) LCH2COOR6 (VI) en la que L es un saliente.

8. - Un compuesto de la fórmula (V) como se ha definido en la reivindicación 7.

9.- Un proceso para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) en la que R1* y R5 son como se ha definido en la reivindicación 1 y R es como se ha definido en relación a la fórmula (III), con un agente de litiado, tal como N-butil litio, y subsecuentemente con un agente de formilación tal como un compuesto de la fórmula (VIII) (VIII) en la que R9 y R10 son grupos alquilo y en particular grupos alquilo bajos de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo.

10. - Un compuesto de la fórmula (VII) como se ha definido en la reivindicación 9.

11. - Un proceso para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado por someter un compuesto de la fórmula (IX) (IX) en la que R4 y R5 son como se ha definido arriba en relación a la fórmula (I), a una reacción de transposición de Curtís, en la presencia de un alcohol de fórmula Ri¿OH en la que R1' es como se ha definido en la reivindicación 5.

12.- Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para la producción de un compuesto de la fórmula (I) en la que R6 es hidróqeno, el método además esta caracterizado por la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) obtenido con una amina de fórmula (XIII) H (XIII) en la que R14 es seleccionado de hidrógeno y alquilo de Ci-8, m es un entero desde 0 a 4, cada R15 es el mismo o diferente y es seleccionado de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidróxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, ureido, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxilo de C1-6, alcanoilo de C1-6, alcanoiloxi de C1-6, N- (alquilo de C1-6) amino, N,N- (alquilo de C1-6) 2amino, alcanoilamino de C1-6, N- (alquilo C1-6) carbamoilo, N,N- (alquilo de C1-4 ) 2carbamoilo, alquilo de Ci-eS(0)a en la que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de C1-6, alcoxicarbonilamino de Ci-6, N- (alquilo de C1-6) sulfamoilo, N,N- (alquilo de Ci-6) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C1-6, alquilsulfonilo de Ci-6-?- (alquilo de Ci-s)amino, cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo de C3-salquilo de Ci-s, arilo, arilo alquilo de Ci-6, grupo heterocíclico y (grupo heterocíclico) alquilo de Ci-e; en la que R puede ser opcionalmente substituido en el carbón por uno o más grupos seleccionados de P y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene una porción de -NH- ese nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R; cada R16 es el mismo o diferente y es seleccionado de hidrógeno y alquilo de C1-6; R17 se seleccionan de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidróxilo, fluorometilo , difluorometilo, trif luorometilo, trifluorometoxilo , amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, ureido, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxilo de Ci-e, alcanoilo de Ci-e, alcanoiloxi de C1-6, N- (alquilo de Ci-ß) amino, N,N- (alquilo de Ci-6)2amino, alcano lamino de C1-6, N- (alquilo Ci-e) carbamoilo, N,N- (alquilo de C1-4) 2carbamoilo, N- (alquilo de Ci-ß) -N-(alcoxilo de Ci-s) carbamoilo, alquilo de Ci-sS (0)a en la que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de Ci-6, alcoxicarbonilamino de C1-6, N- (alquilo de Ci-ß) sulfamoilo, N,N- (alquilo de Ci-6) 2sulfamoilo, sulfamoilamino , N- (alquilo de Ci-d) sulfamoilamino, N,N- (alquilo de Ci-ß ) 2sulfamoilamino , alquilsulfonilamino de Ci-e, alquilsulfonilaminocarbonilo de C1-6, alquilsulfonilo de C1-6-N- (alquilo de Ci-ß) amino y un grupo -E-F-G-H; en la que E y G son seleccionados independientemente de un enlace directo, -0-, -S-, -SO-, -S02-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)-, -NRa-, -NRaC(0)-, -C(0)NRa-, -S02NRa- , -NRaS02-, NR C (0) MRb- , -0C(0)NRa-, -NRaC(0)0-, -NRaSChNRb- , -S02NRaC(0)- y -C (0) NRaS02- ; en la que Ra y Rb son seleccionados independientemente de hidrógeno o alquilo de Ci-ß qué es substituido opcionalmente por un grupo V; · F es alquileno de Ci-6 substituido opcionalmente por uno o más Q o un enlace directo; H es seleccionado de arilo, cicloalquilo de C3-8 y un grupo heterocíclico ; en la que H puede ser substituido opcionalmente en un carbón por uno o más grupos seleccionados de S y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene una porción de -NH- ese nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de T; P, S y Q son seleccionados independientemente del grupo de halógeno, nitro, ciano, hidróxilo, trifluoro etilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, ureido, alquilo de Ci-e, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxilo de Ci-s, alcanoilo de C1-6, alcanoiloxi de Ci-e, N- (alquilo de Ci-e) amino, N,N- (alquilo de Ci-6)2amino, alcanoilamino de C1-6, N- (alquilo Ci-e) carbamoilo, N,N- (alquilo de Ci- 2carbamoilo, N- (alquilo de Ci-e) -N-(alcoxilo de Ci-e) carbamoilo, alquilo de Ci-sS(0)a en la que a es O a 2, alcoxicarbonilo de Ci-e, alcoxicarbonilamino de Ci-6, N- (alquilo de Ci-e) sulfamoilo, N,N- (alquilo de Ci-e ) 2sul famoilo , alquilsulfonilamino de Ci-6 , alquilsulfonilo de Ci-6-?- (alquilo de Ci-ß) amino, cicloalquilo de C3-8, arilo y heterocíclico; en la que P, S y Q pueden ser opcionalmente e independientemente substituidos en un carbón por uno o más grupos seleccionados de V y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene una porción-NH- ese nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de U; V es seleccionado de halógeno, nitro, ciano, hidróxilo, trifluorometoxilo, trifluorometilo , amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, acetilo, acetoxilo, metilamino, etilamino, dimetilamino , dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo , N, -dimetilcarbamoilo, , -dieti lcarbamoilo , N-metil-N-etilcarbamoilo, tiometilo, tioetilo, metilsulf inilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N, N-dimetilsulfamoilo, ?,?-dietilsulfamoilo, N-metil-N-etilsulfamoilo, morfolino, morfolinocarbonilo, N-bencilcarbamoilo, y 4-hidroxipiperidinocarbonilo ; R, T y U son seleccionados independientemente de alquilo de C1-4, alcanoilo de Ci-4, alquilsulfonilo de C1-4, alcoxicarbonilo de C1-4, carbamoilo, N- (alquilo de Ci- 4 ) carbamoilo, ?,?- (alquilo de C1- 4 ) carbamoilo, fenilo, bencilo, bencilcarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo en la que R, T y U pueden ser opcionalmente e independientemente substituidos en el carbono por uno o más grupos seleccionados de V; Para producir un compuesto de fórmula (XIV) (XIV) en la que R4, R5, R15, R16, R y m son come se ha definido arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un éster del mismo hidrolizable en vivo.