MXPA04012577A

MXPA04012577A - Derivados de piridin-triacina como sustancias microbicidas activas.

Info

Publication number: MXPA04012577A
Application number: MXPA04012577A
Authority: MX
Inventors: Preuss Andrea
Original assignee: Ciba Sc Holding Ag
Priority date: 2002-07-31
Filing date: 2003-07-22
Publication date: 2005-03-23
Also published as: CN100537562C; AU2003254560A1; CN1671689A; AU2003254560B2; US20050267109A1; EP1525196A1; WO2004013124A1; BR0313047A; KR20050025625A; JP2006505514A; US7208597B2

Abstract

Derivados de triacina de formula(Ver formula I)dondeR1 es alquilo de C1-C20; cicloalquilo de C3-C7; o perfluoroalquilo de C1-C20;R2 es hidrogeno; alquilo de C1-C20; o cicloalquilo de C3-C7; yR3 es hidrogeno; alquilo de C1-C20; alquil de C1-C20-carbonilo; cicloalquil de C3-C7-carbonilo; perfluoroalquil de C1-C20-carbonilo; o fenilcarbonilo; son descritos.Los compuestos exhiben accion pronunciada contra bacterias gram positiva y gram negativa y tambien contra levaduras y hongos. Tambien son adecuados para el tratamiento o prevencion de biopeliculas sobre superficies dentales y mucosa oral humanas.

Description

DERIVADOS DE PIRIDIN-TRIACINA COMO SUSTANCIAS MICROBICIDAS ACTIVAS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con derivados de 2 -alquil -4 -amino-6 -piridil- 1 , 3 , 5 -triacina seleccionados, para la preparación de esos compuestos, y con el uso de esos compuestos en el tratamiento antimicrobiano de superficies, como sustancias an imicrobianas activas contra bacterias gram positivas y gram negativas, levaduras y hongos y también en la preservación de cosméticos, productos para el hogar, textiles y plásticos y para usarse en desinfectantes.

DESCRIPCION DE LA INVENCION Los compuestos de acuerdo a la invención corresponden a la fórmula Ri es alquilo de Ci-C2o; cicloalquilo de C3-C7; o perfluoroalquilo de C;L-C2O; R2 es hidrógeno; alquilo de Ci-C2o; o cicloalquilo de C3-C7; y ¾ es hidrógeno; alquilo de Ci-C20; cicloalquilo de C3-C7; perfluoroalquilo de Ci-C2o; alquil de Cx-C2o-carbonilo; cicloalquil de C3 -C7- carbonilo ; perfluoroalquil de Ci-C2o-carbonilo; o fenilcarbonilo . Los radicales alquilo de C1-C20 son radicales alquilo de cadena lineal o ramificada, como por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, amilo, isoamilo o ter-amilo, hexilo, 2-etilhexilo, heptilo, octilo, isooctilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecil o eicosilo. Cicloalquilo de C3-C7 es, por ejemplo, ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, cicloheptilo y, especialmente, ciclohexilo. Aquellos radicales pueden estar sustituidos, por ejemplo por uno o más radicales alquilo de C1 idénticos o diferentes, especialmente por metilo, y/o por hidroxi . Cuando los radicales .cicloalquilo están sustituidos por uno o mas sustituyentes , ellos están sustituidos preferiblemente por uno, dos o cuatro, especialmente uno o dos, sustituyentes idénticos o diferentes. La invención se relaciona preferiblemente con compuestos de fórmula (1) donde Ri es alquilo de Cx - C4 ; R2 es hidrógeno; y R3 es alquilo de C6-C2C; cicloalquilo de C3-C7; perfluoroalquilo de Ci -C20 ; alquil de Ci-C20-carbonilo; cicloalquil de C3-C7-carbonilo; o perfluoroalquil de Ci -C20 -carbonilo . Se da preferencia muy especial a los compuestos de fórmula ( 1 ) donde Ri es alquilo de Cj-C4; Ra es hidrógeno; y R3 es alquilo de C2-Ce; perfluoroalquilo de C1-C12; alquil de Ci -Ci2-carbonilo ; o perfluoroalquil de C1-C3.2-carbonilo . Se da preferencia muy especial a los compuestos de acuerdo a la invención que corresponden a la fórmula donde Ri es alquilo de Ci - C4 ; especialmente metilo; o r-butilo,- y R3 es alquilo de C6-C3o; alquilo de C2-C3; cloalquilo de C3-C7; perfluoroalquilo de Ci -C20 ; alquil de -C20-carbonilo ; cicloalquil de C3-C7-carbonilo; o rfluoroalquil de Ci -C2C-carbonilo; o con la fórmula donde Ri es alquilo de Ci-C ; especialmente metilo; y R3 es alquilo de C6-C20; cicloalquilo de C3-C7; perfluoroalquilo de Ci-C20; alquil de Ci -C2o-carbonilo ; cicloalquil de C3 -C7-carbonilo ; o perfluoroalquil de Ci-C20-carbonilo; o con la fórmula donde Ri es alquilo de Ci-C ; especialmente ter-butilo; y R3 es alquilo de C3-C20; cicloalquilo de C3-C7; perfluoroalquilo de Ci-C20; alquil de C1-C20 -carbonilo ; cicloalquil de C3 -C7-carbonilo ; o perfluoroalquil de Ci-C20-carbonilo . Se da preferencia muy especial a los compuestos de fórmula (2) donde R es ter-butilo y R3 es alquilo de C6-C2o; especialmente octilo. La preparación de los derivados de triacina de acuerdo a la invención se lleva a cabo usando procesos conocidos per se, y dependiendo de la estructuras básica, puede llevarse a cabo de acuerdo con uno o má3 de los métodos descritos aquí más adelante. La síntesis de las triacinas de fórmula general (1) donde Ri = metilo se lleva a cabo preferiblemente como sigue: primero, piridilamidinas conocidas de la literatura (por ejemplo, de Medwid, J.Med.Chem., 1990 (33) . 1230) , donde sea apropiado en forma de sus sales, se hacen reaccionar con ciano- imidatos , los cuales han sido preparados de acuerdo con los datos en la literatura, por ejemplo, como se describe en la WO/0014056, o que se encuentran comercialmente disponibles, preferiblemente ciano-metil-imidatos de fórmula (ic) , en un solvente inerte, preferiblemente metanol, para formar las amino-metil -triacinas de fórmula (Id) . En estos últimos compuestos son entonces, de acuerdo con los proceso conocidos de la literatura (por ejemplo, Beckwith, The Chemistry of Amides, Wiley, 1970 (8j>) ) , acilados con ácidos carboxí lieos o derivados de los mismos, preferiblemente con anhídridos carboxílicos, para formar las N-acil -amino-triacinas de fórmula (le) , las cuales son reducidas posteriormente usando agente reductores como, por ejemplo, hidrógeno, hidruros de metal simples o complejos, metales de transición o sales de los mismos, pero preferiblemente usando borano, para formar las N-alquil-amino-triacinas de fórmula (la) . La secuencia de reacción puede ser ilustrada por el siguiente Esquema de Reacción: de) En otro proceso, las 2-alquil-triacinas pueden ser preparadas por condensación de imino esteres N-acilados con guanidinas sustituidas. Para ese propósito, los esteres de piridilimino de fórmula (lf ) , los cuales han sido preparados de acuerdo con los datos en la literatura o que se encuentran comercialmente disponibles, son acilados de acuerdo con los métodos acostumbrados, y los N-acil-imino esteres resultantes de fórmula (lg) se hacen reaccionar con guanidinas mono- o di- sustituidas o sales de las mismas en un solvente inerte, preferiblemente isopropanol o ter-butanol, para formar las piridil-triacinas de fórmula (la) : C9) (1h) (1a) La invención se relaciona también con procesos para la preparación de derivados de 2 -alquil -4 -amino- 6 -piridil -1 , 3 , 5 -triacina de acuerdo a la invención. Los derivados de triacina de fórmula (I) de acuerdo a la invención exhiben acción antimicrobiana pronunciada, especialmente contra bacterias gram positivas y gram negativas y contra bacterias de la flora de la piel y también contra levaduras y mohos. Ellos son, en consecuencia, especialmente adecuadas para la desinfección, desodorización, y para el tratamiento general y antimicrobiano de la piel y mucosa y de apéndices integumentarios (pelo) , de manera más especial para la desinfección de manos y heridas. Ellos son en consecuencia adecuados como sustancias antimicrobianas activas y preservativos en preparaciones para el cuidado personal como, por ejemplo, champús, aditivos de baño, preparaciones para el cuidado del pelo, jabones líquidos y sólidos (basados en tensoactivos sintéticos y sales de ácidos grasos saturados y/o insaturados) , lociones y cremas, desodorantes, otras soluciones acuosas o alcohólicas, por ejemplo soluciones limpiadoras para la piel, paños limpiadores húmedos, aceites o polvos. La invención en consecuencia se relaciona también con una preparación para el cuidado personal que comprende al menos un compuesto de fórmula (1) y portadores o adyuvantes cosméticamente tolerables. La preparación para el cuidado personal de acuerdo a la invención contiene de 0.01 a 15 % en peso, preferiblemente de 0.1 a 10 % en peso, sobre la base del peso total de la composición de un compuesto de fórmula (1) , y adyuvantes cosméticamente tolerables. Dependiendo de la forma de la preparación para el cuidado personal, esta comprende además del derivado de triacina de fórmula (1), constituyentes adicionales como, por ejemplo, agentes secuestrantes, colorantes, aceites perfumados, espesantes o solidificantes (reguladores de S consistencia) , emolientes, absorbentes de UV, agentes protectores de la piel, antioxidantes, aditivos que mejoran las propiedades mecánicas como ácidos dicarboxílicos y/o sales de aluminio, zinc, calcio o magnesio de ácidos grasos de y, opcionalmente , preservativos. La preparación para el cuidado personal de acuerdo a la presente invención también puede ser formulada como una emulsión agua en aceite o aceite en agua, una formulación alcohólica o que contenga alcohol, una dispersión vesicular de un líquido anfifílico iónico o no iónico, un gel, una barra sólida o una formulación en aerosol. Como una emulsión agua en aceite o aceite en agua, el adyuvante cosméticamente tolerable contiene, de manera preferible, de 5 a 50% de una fase oleosa, de 5 a 20% de un eniulsificante y de 30 a 90% de agua. La fase oleosa puede comprender cualquier aceite adecuado para formulaciones cosméticas como, por ejemplo, uno o más aceites hidrocarbúricos , una cera, un aceite natural, un aceite de s licón, un éster de ácido graso o un alcohol graso. Los mono- o polioles preferidos son el etanol, isopropanol, propilen glicol, hexilen glicol, glicerol y sorbitol . Las formulaciones cosméticas de acuerdo a la invención son usadas en varios campos. Entran en consideración, por ejemplo, especialmente las siguientes consideraciones : preparaciones para el cuidado de la piel, por ejemplo preparaciones para lavar y limpiar la piel en forma de tableta o . jabones líquidos, detergentes sintéticos o pastas para lavar, preparaciones de baño, por ejemplo preparaciones para baño líquidas (baños de espuma, leches, preparaciones para duchas) o sólidas, por ejemplo cubos para baño y sales para baño; preparaciones para el cuidado se la piel, por ejemplo emulsiones para la piel, multiemulsiones o aceites para la piel ; preparaciones cosméticas para el cuidado personal, por ejemplo maquillaje facial en forma de cremas de día o cremas en polvo, polvos faciales (sueltos o comprimidos) rubor o maquillaje en crema, preparaciones para el cuidado de los ojos, por ejemplo preparaciones de sombras de ojos, rimel, delineadores de ojos, cremas para los ojos o cremas fijadoras para los ojos; preparaciones para el cuidado de los labios, por ejemplo lápices labiales, brillo labial, lápices para contornear labios, preparaciones para el cuidado de las uñas, como barniz de uñas, removedores de barniz de uñas, endurecedores de uñas o removedores de cutícula ,- preparaciones para la higiene íntima, por ejemplo lociones para lavados íntimos o rocíos íntimos; preparaciones para el cuidado de los pies, por ejemplo baños de pies, polvos para los pies, cremas para los pies o bálsamos para los pies, especialmente desodorantes y antitranspirantes o preparaciones para remover callos; preparaciones fotoprotectoras , como leches, lociones, cremas o aceites, bloqueadores solares o tropicales, preparaciones de prebronceado, o preparaciones para después de tomar el sol ; preparaciones despigmentantes, por ejemplo preparaciones para blanquear la piel o preparaciones para aclarar la piel; repelentes de insectos, por ejemplo aceites, lociones, rocíes o barras repelentes de insectos; desodorantes, como rocíos desodorantes, rocíos de acción de bombeo, geles desodorantes, barras o giratorios; - antitranspirantes, por ejemplo barras antitranspirantes, cremas o giratorios; preparaciones para limpieza y cuidado de piel manchada, por ejemplo detergentes sintéticos (sólidos o líquidos) , preparaciones exfoliantes o abrasivas o mascaras exfoliantes; preparaciones para la remoción de pelo en forma química (depilación), por ejemplo polvos para remover pelo, reparaciones líquidas para remover pelo, preparaciones er_ forma de crema o pasta para remover pelo, preparaciones para remover pelo en forma de gel o espumas en aerosol; preparaciones para afeitar, por ejemplo jabón para afeitar, cremas espumantes para afeitar, cremas no espumantes para afeitar, espumas y geles, preparaciones para antes de afeitarse para afeitar en seco, preparaciones para después de afeitarse o lociones para después de afeitarse; preparaciones de fragancias, por ejemplo fragancias (agua de Colonia, agua de tocador, agua de perfume, perfume de tocador, perfume) , aceites perfumados o cremas perfumadas; - preparaciones para el cuidado dental, el cuidado de la dentadura y cuidado de la boca, por ejemplo pastas de dientes, pastas de dientes en gel, polvos para dientes, concentrados para lavados bucales, lavados bucales antiplaca, limpiadores de dentaduras o fijadores de dentaduras; preparaciones cosméticas para el tratamiento del pelo, por ejemplo preparaciones para lavar el pelo en forma de champús y acondicionadores, preparaciones para el cuidado del pelo, por ejemplo preparaciones pretratamiento, tónicos para el pelo, cremas estilizantes, geles estilizantes, pomadas, enjuagues para el pelo, paquetes de tratamiento, tratamientos intensivos para el pelo, preparaciones para estructurar el pelo, por ejemplo preparaciones para ondular el pelo para ondulados permanentes (ondulado en caliente, ondulado moderado, ondulado en frío), preparaciones para alaciar el pelo, preparaciones? líquidas para fijar el pelo, espumas para el pelo, rocíos para el pelo, preparaciones blanqueadoras, por ejemplo soluciones de peróxido de hidrógeno, champús aclaradores, cremas blanqueadoras, polvos blanqueadores, pastas o aceites blanqueadores, colorantes para el pelo temporal, semipermanentes o permanentes, preparaciones que contienen tintes autooxidantes , o colorantes natales para el pelo, como alheña o manzanilla. Un jabón antimicrobiano tiene por ejemplo, la siguiente composición: 0.01 a 5 % en peso de un compuesto de fórmula (1) 0.3 a 1 % en peso de dióxido de titanio, 1 a 10 % en peso de ácido esteárico, jabón base ad 100 %, por ejemplo de una sal sódica de ácido graso de cebo o ácido graso de coco, o glicerol . Un champú tiene por ejemplo, la siguiente composición : 0.01 a 5 % en peso de un compuesto de fórmula (1), 12.0 % en peso de lauret - 2 - sulfato de sodio, 4.0 % en peso de cocamidopropilo betaina, 3.0 % en peso de NaCl y agua ad 100 %. Un desodorante tiene, por ejemplo, la siguiente composición: 0.O1 a 5 % en peso de un compuesto de fórmula (1), 60 % en peso de etanol, 0.3 % en peso de aceite permudado, y agua ad 100 %. La invención también se relaciona con una composición oral que contiene de 0.01 a 15 % en peso, sobre la base del peso total de la composición, de un conpuesto de fórmula (1), y adyuvantes oralmente tolerables.

Ejemplo de una composición oral: 10 % en peso de sorbitol, 10 % en peso de glicerol, 15 % en peso de etanol, 15 % en peso de propilen glicol, 0.5 % en peso de lauril sulfato de sodio, 0.25 % en peso de metilcocil taurato de sodio, 0.25 % en peso de copolímero de bloques de polioxipropileno/polioxietileno, 0.10 % en peso de sabor menta, 0.1 a 0.5 % en peso de un compuesto de fórmula (1), Y 48.6 % en peso de agua. La composición oral de acuerdo a la invención, puede estar, por ejemplo, en forma de un gel, una pasta, una crema o una preparación acuosa (lavado bucal) .

La composición oral de acuerdo a la invención también puede comprender compuestos que liberen iones flúor que son efectivos contra la formación de caries, por ejemplo sales orgánicas de flúor, fluoruro de sodio, potasio, amonio o calcio, o sales orgánicas de flúor, por ejemplo fluoruros de amina, los cuales son conocidos bajo el nombre comercial de Olafluor. Los derivados de triacina de fórmula (1) de acuerdo a la invención también son adecuados para tratar, especialmente preservar, materiales de fibra textil. Esos materiales son materiales de fibra no teñidos y teñidos o impresos, por ejemplo, de seda, lana, poliamida o poliuretanos, y especialmente materiales de fibra celulósica de todos los tipos. Esos materiales de fibra son, por ejemplo, fibras de celulosa naturales, como algodón, lino, yute, cáñamo, así como celulosa y celulosa regenerada. Los materiales de fibra textil adecuados preferidos están hechos de algodón. Los derivados de triacina de fórmula (1) de acuerdo a la invención son adecuados también para tratar plásticos, especialmente para impartir propiedades antimicrobianas a o preservar plásticos, como, por ejemplo, polietileno, polipropileno, poliuretano, poliéster, poliamida, pclicarbonato , látex, etc. Los campos de uso de los mismos sen, por ejemplo, cubiertas de piso, recubrimientos plásticos, recipientes plásticos y materiales de embalaje; utensilios de cocina y baño (por ejemplo, cepillos, cortinas para baño, esponjas, tapetes de baño), látex, materiales filtrantes (filtros de aire y agua), artículos plásticos usados en el campo de la medicina como, por ejemplo materiales para apositos, jeringas, catéteres, etc., llamados "dispositivos médicos"; guantes y colchones. El papel, por ejemplo papeles usados para propósitos de higiene, también puede ser provisto con propiedades antimicrobianas, usando los derivados de triacina de fórmula (1) de acuerdo a la invención. También es posible usar las telas no tejidas, por ejemplo, pañales, toallas sanitarias, revestimientos para pantaletas y paños para higiene y usos domésticos, se han provisto con propiedades antimicrobianas de acuerdo con la invención . Los derivados de triacina de fórmula (1) también son usados en formulaciones de lavado y limpieza como, por ejemplo, agentes de limpieza o ablandadores en líquido o en polvo. Los derivados de triacina de fórmula (1) también pueden ser usados especialmente en limpiadores domésticos y para propósitos generales para limpiar y desinfectar superficies duras. Una preparación de limpieza tiene, por ejemplo, la siguiente composición: 0.01 a 5 %de un compuesto de fórmula (1) 3.0 % de alcohol octílico 4EC 1.3 % de poliglucósido de Ca-Ci0 de alcohol graso 3.0 % de isopropanol agua ad 100 %. Además de preservar productos cosméticos y domésticos, la preservación de productos técnicos, la producción de productos técnicos con propiedades antimicrobianas y el uso con un biocida en procesos técnicos también son posibles, por ejemplo en el tratamiento de papel, especialmente licores de tratamiento de papel, espesantes de impresión de almidón o derivados de celulosa, recubrimientos superficiales y pinturas. Los derivados de triacina de fórmula (1) de acuerdo a la invención también son adecuados para el tratamiento antimicrobiano de madera y para el tratamiento antimicrobiano de cuero, la preservación de cuero y la provisión al cuero de propiedades antimicrobianas. Los derivados de triacina de fórmula (1) de acuerdo a la invención también son adecuados para la protección de protección de productos cosméticos y productos domésticos contra el daño microbiano. Además de su acción antimicrobiana general, los derivados de triacina de fórmula (1) de acuerdo a la invención son también capaces de penetrar sobre superficies vivientes y no vivientes, de prevenir la adhesión de bacterias a superficies y cualquier acumulación adicional de biopelícula, de ' desprender acumulación, y/o de inhibir el crecimiento adicional de los microorganismos formadores de la biopelícula en la matriz biológica o de matar esos microorganismos. Debe comprenderse que las biopelículas son, de manera muy general, agregaciones y microorganismos vivos y muertos, especialmente bacterias, que se adhieren a superficies vivientes y no vivientes, en conjunto con sus metabolitos en forma de sustancias poliméricas extracelulares (matriz EPS) por ejemplo polisacáridos . La actividad de sustancias antimicrobianas que normalmente exhiben una inhibición pronunciada del crecimiento o acción letal con respecto a células planctónicas puede reducirse en gran medida con respecto a los microorganismos que están organizados en biopelículas, por ejemplo debido a la penetración inadecuada de sustancia activa en la matriz biológica . En la presente invención, esto se relaciona, de manera muy especial, con biopelículas sobre superficies de dientes humanos y mucosa oral, que juegan un papel crucial en la aparición de enfermedades degenerativas en la cavidad oral, por ejemplo caries o periodontitis , como resultado de ios microorganismos que se forman o de sus metabolitos . Los siguientes ejemplos ilustran, pero no limitan la presente invención.

Ejemplo 1; Síntesis de 2-amii-o-4-metil-6-pirid-2- 3,5-triacina: Esquema de Reacción! (101) Una solución de 17.0 g (0.32 mol) de metóxido de sodio en 60 mi de metanol es agregada por goteo, a temperatura ambiente, a una solución de 50.0 g (0.32 mol) de cloruro de pirid-2 - ilamidina en 240 mi de metanol. Después de agitar durante 20 minutos, se lleva a cabo la filtración y la solución se agrega entonces por goteo a 31.4 g (0.32 mol) de metil -N-cianoetanimidato, con agitación. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se lleva a cabo un enfriamiento a 0°C y el precipitado es filtrado posteriormente . El compuesto de fórmula (101) es purificado por recristalización de etanol .

Rendimiento : 30.0 g (50% del teórico) ¾ RMN (CDCI3) : 7.35-8.75 (m, 4H, arom. H) , 6.00 (s, 2H, N¾) , 2.50 (s, 3H, CH3) 13C RMN (CDCI3) : 177.8/171.0/167.7 (C de triacina) , 153.9/150.4/137.7/126.4/124.6 (C de piridina) , 26.0 (CH3) m/z = 187 (GC/MS) La síntesis de los homólogos del derivado de 3-piridilo de fórmula se lleva a cabo de manera análoga. 1H RMN (DMSO-d6) : 8.20-9.50 (m, 4H, arom. H) , 8.15 (s, 2H, NH2) , 2.45 (s, 3H, C¾) 13C RMN (DMSO-d6) : 174.8/166.0/165.2 (C de triacina), 145.3/144.1/142.3/133.8/127.6 (C de piridina), 24.5 (CH3) m/z = 187 (CG/EM) Ejemplo 2: Preparación de 2 -acetilamino-4 -metil- 6 -pirid-2-il-l, 3 , 5- triacina: Esquema de Reacción: (103) Se agitan 1.9 g (10 mmol) de fórmula (102) del Ejemplo 12 en 5 mi de acetanhidruro durante 12 horas a 100°C. Después de concentrar, el residuo es retirado en cloruro de metileno y lavado con solución de NaHC03. Se obtiene el compuesto de fórmula (103) cuantitativamente y con una pureza que es suficiente para la reacción posterior (>95 % CG) . ¾ RMN (CDC13) : 7.41-8.81 (m, 4H, arom. H) , 8.42 (S,1H,NH), 2.68 (s,3H,CH3), 2.58 (s,3H,C¾) 13C RMN (CDCI3) : 179.4/171.6/171.4/164.1 (C de triacina) , 153.0/150.7/137.7/127.0/125.0 (C de piridina) , 26.5 (CH3) , 26.2 (CH3) Las siguientes N-acilamino-triacinas se obtienen de manera análoga (Tabla 1) : Ejemplo 3: Síntesis general de 2-alquilamino-4- metil-6-piridil-l, 3 , 5-triacinas A l mmol de la acilamino-triacina en 1 mi de tolueno se agrega, a 0°C, la cantidad estequiométrica de una solución 2M de complejo de sulfuro de boran-dimetilo en tolueno, y entonces se lleva a cabo un calentamiento a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción tratada con solución de Na2C03 al 10%, secada y concentrada por evaporación. La identidad de los productos de reacción es confirmada por CG/E o CL/E y los compuestos son usados para seleccionar contra microorganismos sin purificación adicional . Los siguientes compuestos se obtienen de esta manera.

Ejemplo 4: Síntesis de 2-ter-butil-4-n-octilanu.no--pirid-2 - il- 1, 3 , 5-triacina (compuesto de fórmula (140)) (140) 2.60 g (21.5 mmol) de cloruro de pivaloilo en 10 mi de tolueno se agregan lentamente a 2.66 g (19.5 mmol) de 2-piridilimidometil éster y 2.17 g (21.5 mmol) de NEt3 en 30 mi de tolueno a 0°C. Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, se lleva a cabo la filtración y el solvente es extraído. El residuo es retirado en 10 mi de ter-butanol, y entonces se agrega una solución de 6.61 g (30 mmol) de n-oc ilguanidina en 20 mi de ter-butanol. Después de 24 horas a temperatura ambiente, el solvente es retirado y el compuesto de fórmula (140) es purificado por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 9/1) .

Rendimiento : 5.1 g (77 % del teórico) ¾ RMN (CDC13) : 7.33-8.73 (m, 4H, arom. H) , 5.79 :s,lH,NH), 1.54 (m,2H,C¾), 1.20-1.33 (m, 21H, CH2/C (C¾) 0.81 (t,3H,C¾) 13C RMN (CDCI3) : 186.3/169.7/166.8 (C de triacina) , 154.7/150.2/137.3/125.9/124.7 (C de piridilo) , 39.7/29.2 C(CH3)3), 14.5 (CH3) , 23.0-41.3 (C¾) m/z = 341 Ejemplo 5: Determinación de la concentración inhibidora mínima (CIM) en la prueba de incorporación de agar (prueba CIM) Medio.- Caseina/agar de peptona de harina de soya Merck) Agar de glucosa al 4% de *Sabouraud (Merck) Diluente: Solución estéril de NaCl al 0.85 % Organismos de prueba: Staphylococcus aureus ATCC •?538 Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Corynebacterium xerosis ATCC 373 C. minutissimum ATCC 23348 Propionibacterium acnes ATCC 6919 Escherichia coli ATCC 10536 Escheríchia coli NCTC 8196 Proteus vulgari s ATCC 6896 Klebsiella pneumoniae ATCC 4352 ¦Salwonella choleraesuis ATCC 9184 Pseudomonas aeruginosa ATCC 15442 Candida albicans ATCC 10231 ñspergillus niger ATCC 6275 Incubación: 24 horas a 37°C *3 días a 28°C Solución de prueba: 1 % las soluciones patrón al 1% de todas las sustancias de prueba se prepararon en un solvente y diluente adecuados en diluciones en serie hasta concentraciones finales de 1000 ppm a 10 ppra. Principio de la prueba: 0.3 mi de cada paso de dilución se mezclan con 15 mi de medio nutriente mientras este último está aún líquido. Después de que el medio nutriente ha solidificado, se manchan 10 µ? de una dilución de organismo adecuada de cada una de las cepas de muestra en solución de NaCl al 0.85% sobre el medio de agar: Staphylococcus aureus ATCC 6538 1:100 Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 1:1000 Corynebacte íuín xerosis ATCC 373 1:1000 C. minutissimum ATCC 23348 dilución 1:10 Propionibacterium acnés ATCC 6919 dilución 1:10 Las placas son incubadas · a 37°C durante 24 horas (A. niger a 28°C durante 3 días) y entonces se determina la dilución más alta (concentración más baja) de la sustancia de prueba a la cual ya no es detectable crecimiento (que corresponde a la CIM) .

Los resultados de prueba se muestran en las Tablas 3 y 4.

Tabla 3 : CIM en [ppm] Compuesto de fórmula (140) Staphylococcus aureus ATCC 0.94 6?38 S aphylococcus epidermidis 120 AT3C 12228 Cc ynebacterium xerosís ATCC 0.94 373 C. minutissimum ATCC 23348 0.94 Propionibacterium acnés ATCC 0.94 6919 Escherichia coli ATCC 10536 60 Es:herichia coli NCTC 8196 60 Proteus vulgaris ATCC 6895 > 120 Tabla 3 : CIM en [ppm] Compuesto de fórmula (140) Klebsíella pneumoniae ATCC 120 4352 Salmonella choleraesuis ATCC 120 9184 Pseudomonas aeruginosa ATCC > 120 15442 Candida albicans ATCC 10231 > 120 Aspergillus niger ATCC 6275 > 120 Ejemplo 6: Prueba de la sustanti idad de la 2-ter-butil-4-n-octilamino- 6-pirid-2 - il-1, 3 , 5-triacina (140) sobre la hidroxiapatita y determinación de la acción de inhibición. del crecimiento Principio : Se colocan discos de hidroxiapatita (diámetro de 10 mm) en saliva artificial (Deutsche Zahn rztliche Zeitschrift DZZ 5/2002) durante 4 horas, se enjuaga 4 veces en solución de NaCl y entonces se incuba durante 30 minutos en una solución etanólica de la sustancia de prueba (140) a 5 ppm. Entonces son transferidos los discos a una placa de titulación de superficie de Nunclon (12 pozos) y se incuba a 37°C durante 24 horas en medio nutriente CASO inoculado con .Actinomyces viscosus ATCC 43146 (aproximadamente 105/ml) . Resultado : La Figura 1 muestra la inhibición del crecimiento de Actinomyces viscosus por la sustancia de prueba (140) después de la adsorción de la sustancia sobre discos de hidroxiapatita pretratados con saliva artificial, en comparación con el control no tratado. La sustantividad depende de la presencia de la saliva.

Ejemplo 7: Prueba de la actividad de 2 - ter-butil-4 -n-octilamino-6-pirid-2-il-l, 3 , 5-triacina (140) en el modelo de biopelícula Principio: Véase Guggenheim et ai. (2001), "Validation of an in vitro biofilm model of supragingival plaque", J. Dent Res. 80 (1) . Son pretratados discos de hidroxiapatita con saliva humana y una bíopelícula de un cultivo mezclado definido de varios microorganismos orales gram+ y gram- (Streptococci, Actinomyces sp . , Veillonella & Fusobacterium sp. y otros) y una levadura (Candida albicans) se dejan crecer sobre hidroxiapatita . Durante el curso de la prueba, la cual dura un total de cuadro días, los discos son sumergidos varias veces en una formulación de aplicación de la sustancia (0.5 % (140)). Finalmente, la bíopelícula es cosechada y se determina el conteo de células vivientes . Resultado : Los resultados se muestran en la Tabla 3. El compuesto de triacina produce una clara reducción en el conteo microbiano de la bíopelícula sobre los discos de hidroxiapatita, en comparación con la formulación placebo sin sustancia activa y un control que contiene etanol al 10 %. También se probó una sustancia de comparación, la cual no exhibe la acción correspondiente.

Tabla 3: Muestra Control Sustancia Compuesto Formulación (etanol de de fórmula Placebo al 10%) comparación (140) (Mediad [UFC/disco] 4.9 x 10s 1.6 x 107 1.1 x 105 1.4 x 107 Breve descripción de las Figuras: La Figura 1 muestra la inhibición del crecimiento de Actinomyces viscosus por la sustancia de prueba (140) después de la adsorción de la sustancia sobre discos de hidroxiapatita pretratados con saliva artificial, en comparación con un control no tratado.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (1) caracterizado porque Ri es alquilo de Ci-C20; cicloalguilo de C3-C7; o perfluoroalquilo de Cx-Cjo; R2 es hidrógeno; alquilo de Ci-C2o; o cicloalquilo de y R3 es hidrógeno; alquilo de Ci-C20; cicloalquilo de C3-C7; perfluoroalquilo de C1 - C20 ; alquil de C1-C20-carbonilo; cicloalquil de C3-C7-carbonilo ; perfluoroalquil de Ci-C2a -carbonilo ; o fenilcarbonilo .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación "1 , caracterizado porque Ri es alquilo de C1-C4; R2 es hidrógeno ; y R3 es alquilo de C6-C20; cicloalquilo de C3-C7; perfluoroalquilo de Ci-C20; alquil de C1-C2D-carbonilo; cicloalquil de C3 -C7-carbonilo ; o perfluoroalquil de Ci-C20-carbonilo .
3. El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 , caracterizado porque Ri es alquilo de Ci-C4; R2 es hidrógeno; y R3 es alquilo de C2-C3; perfluoroalquilo de C alquil de C1-C12 - carbonilo ; o perfluoroalquil de C carbonilo . .
El compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque corresponde fórmula donde Ri es alquilo de Ci-C4; y R3 es alquilo de C6-C20; alquilo de C2-C6; cicioalquilo de C3-C7; perfluoroalquilo de C1-C2o; alquil de Ci-C20~ carbonilo; cicloalquil de C3-C7-carbonilo; o perfluoroalquil de Ci -C2o-carbonilo .
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Ri es ter-butilo; y R3 es alquilo de C6-C2o; especialmente octilo.
6. EL compuesto de conformidad con la reivindicación- 1, caracterizado porque corresponde fórmula donde Ri es alquilo de C1 y R3 es alquilo de C6-C20; cicloalquilo de C3-C7 perfluoroalquilo de Cj-Cao alquil de Ci-Cao-carbonilo; cicloalquil de C3-C7-carbonilo; o perfluoroalquil de C1-C20-carbonilo.
7. SI compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque corresponde a la fórmula (4) donde Ri es alquilo de Ci~C4; y R3 es alquilo de C6-C2o," cicloalquilo de C3 perfluoroalquilo de C1-C20 alquil de C1-C2o-carbonilo, cicloalquil de C3-C7-carbonilo ; o perfluoroalquil de Ci -C20 -carbonilo .
8. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende condensar una amidina de fórmula (Ib) con un cianoimidato de fórmula ( 1c ) para formar una aminotriacina de fórmula (Id), acilar el último compuesto, y entonces reducir la N-acilaminotriacina de fórmula (le) obtenida para formar un compuesto de fórmula (la), de acuerdo con el siguiente Esquema de Reacción: donde Ri -es alquilo de Ci - C2o ; cicloalquilo de C3 - C7 ; o perfluoroalquilo de CJ.-C20; R3 es hidrógeno; alquilo de Ci- C20 ; cicloalquilo de C3-C7; perfluoroalquilo de C1-C2o; alquil de Ci-C2o-carboni cicloalquil de C3-C7-carbonilo ; perfluoroalquil de Ci-carbonilo; o fenilcarbonilo; y R' es alquilo de C1
9. Ur. proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende acilar un áster de piridilimino de fórmula (lf) y hacer reaccionar el N-acilimino éster resultante de fórmula (lg) con una guanidina mono- o di-sustituida o una sal de la misma en un solvente inerte para formar una piridil-triacina de fórmula (la) , de acuerdo con el siguiente Esquema de Reacción: (1f) <1g) (ig) (1h) da) donde Ri y R3 son como se definen en la reivindicación a.
10. El uso de un compuesto de fórmula (1) de conformidad con la reivindicación 1, en el tratamiento antimicrobiano de superficies.
11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, donde el compuesto de fórmula (1) es usado en el tratamiento antimicrobiano, desodorización y desinfección de la piel, la mucosa oral y otras, superficies dentales y el pelo.
12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, donde el compuesto de fórmula (1) es usado en la desinfección y desodorización.
13. El uso de conformidad con la reivindicación 10, de un compuesto de fórmula (1) en el tratamiento de materiales de fibra textil.
14. El uso de conformidad con la reivindicación 10, de un compuesto de fórmula (1) en la preservación.
15. El uso de un compuesto de fórmula (1) de conformidad con la reivindicación 10 en formulaciones de lavado y limpieza.
16. El uso de conformidad con la reivindicación 10, de un compuesto de fórmula (1) para impartir propiedades antimicrobianas a, y preservar, plásticos, papel, telas no tejidas, madera o cuero.
17. El uso de conformidad con la reivindicación 10, de un compuesto de fórmula (1) para impartir propiedades antimicrobianas a, y preservar, productos técnicos, especialmente espesantes de impresión de almidón y derivados de celulosa, recubrimientos superficiales y pinturas.
18. El uso de conformidad con la reivindicación 10, de un compuesto de fórmula (1) como un biocida en procesos técnicos, especialmente en el tratamiento de papel.
19. El uso de conformidad con la reivindicación 10, de un compuesto de fórmula (1) para penetrar y remover biopelículas y también para prevenir la adhesión y formación de biopelículas sobre superficies dentales humanas y mucosa oral .
20. Una preparación para el cuidado personal, caracterizada porque comprende de 0.01 a 15% en peso, sobre la base del peso total de la composición, de un compuesto de fórmula (1) de conformidad con la reivindicación 1, y adyuvantes cosméticamente tolerables.
21. Una composición oral, caracterizada porque comprende de 0.01 a 15% en peso, sobre la base del peso total de la composición, de un compuesto de fórmula (1) de conformidad con la reivindicación 1, y adyuvantes oralmente tolerables.