MXPA04010549A - Compuestos de 3,4-dihidroquinolin-2(1h)-ona como antagonistas del receptor nr2b. - Google Patents

Abstract

La presente invencion provee un compuesto que es (R)-6 -[2-[4- (3-fluorofenil) 4-hidroxi-1 -piperidinil]-1 -hidroxi-etil] -3, 4-dihidro-2 (1H)- quinolinona o un ester farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; el compuesto es util para el tratamiento de enfermedades causadas por sobreactivacion del receptor NR2B de NMDA, tales como dolor, accidente cerebrovascular, lesion cerebral traumatica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, depresion, ansiedad, migrana o similares en un mamifero, es especial, en seres humanos; esta invencion tambien provee una composicion farmaceutica que comprende el compuesto anterior.

Description

COMPUESTOS DE 3,4-DIHIDROQUINOLIN-2(1 H)-ONA COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR NR2B CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a nuevos compuestos de 3,4-dihidroquinolin-2 (1 H) -ona. Estos compuestos son útiles como antagonistas del receptor NR2B del NMDA (N-metil-D-aspartato) y, por consiguiente, resultan útiles para el tratamiento del dolor, el accidente cerebrovascular, la lesión cerebral traumática, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la depresión, la ansiedad, la migraña o similares en los mamíferos, en especial, en los seres humanos. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende los compuestos anteriores.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El glutamato desempeña una doble función en el sistema nervioso central (SNC), como aminoácido esencial y como los principales neurotransmisores excitatorios. Hay por lo menos cuatro clases de receptores, específicamente, de N-metil-aspartato (NMDA), de ácido 2-amino-3-(metil-3-hidroxi-isoxazol-4-il) propiónico (AMPA), de cainato y metabotrópicos. Existe evidencia preclínica considerable respecto de que la hiperalgesia y alodinia posteriores a una lesión nerviosa o del tejido periférico no se deben sólo a un aumento en la sensibilidad de los nociceptores aferentes primarios en el sitio de la lesión, sino que también dependen de los cambios centrales mediados por los receptores de NMDA en la excitabilidad sináptica. En los seres humanos, también se descubrió que los antagonistas del receptor del NMDA reducen tanto la percepción como la sensibilización del dolor. Además, la sobreactivación del receptor del NMDA es un evento clave para desencadenar la muerte de las células neuronales en enfermedades de las formas agudas y crónicas de la neurodegeneración. No obstante, si bien la inhibición del receptor del NMDA tiene utilidad terapéutica en el tratamiento del dolor y las enfermedades neurodegenerativas, muchos de los antagonistas de los receptores del NMDA disponibles son los responsables de causar efectos colaterales potencialmente serios. Las subunidades del NMDA se distribuyen en forma diferencial en el SNC. En especial, se cree que el NR2B está restringido al prosencéfalo y a las láminas I y II del asta dorsal. La distribución más discreta de la subunidad NR2B en el SNC puede sustentar un perfil de efectos colaterales más reducidos de los agentes que actúan selectivamente en este lugar. Por ejemplo, los antagonistas selectivos NR2B del NMDA pueden tener una utilidad clínica para el tratamiento de condiciones neuropáticas y otras de dolor en los seres humanos, con un perfil de efectos colaterales más reducido que con los antagonistas de NMDA existentes (S. Boyce, y colaboradores, Neuropharmacology, 38, páginas 61 1-623 (1999)).

El documento de patente que lleva el Número de Publicación Internacional WO 91/17156 y WO94/10166 describe una variedad de compuestos de 3,4-dihidroquinolin-2( H)-ona. En especial, un compuesto representado por la siguiente fórmula se presenta en el documento de patente WO 94/10166: COMPUESTO A no obstante, los compuestos conocidos tienen el potencial de prolongar el intervalo QT debido a su potente actividad inhibidora en los canales de potasio del gen HERG (Human Ether-a-go-go Related Gene). Se sabe que la prolongación del QT es una potencial causante de las arritmias cardíacas fatales de Torsades de Pointes (TdP). La aptitud de prolongar la duración del potencial de la acción cardiaca se identificó como la consecuencia de una acción en el canal de potasio del gen HERG. Por ejemplo, se sabe que las drogas retiradas del mercado por una prolongación del QT, tales como Cisaprida y Terfenadina, son potentes bloqueadores del canal de potasio del gen HERG (Expert Opinión of Pharmacotherapy; 2, páginas 947-973, 2000). Por lo tanto, sería conveniente suministrar un nuevo antagonista selectivo NR2B del NMDA con actividad analgésica, mediante la administración sistemática y con actividad inhibidora reducida en el canal de potasio del gen HERG.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Asombrosamente se ha descubierto ahora que un subgrupo de compuestos específicos, cubiertos en general por el documento de patente WO 91/17156, son los antagonistas selectivos NR2B del NMDA, que tienen una actividad superior y una menor actividad inhibidora en el canal del gen HERG. La actividad inhibidora en el canal del gen HERG se calculó partiendo de la afinidad para el canal de potasio del tipo HERG y se investigó verificando la unión [3H] dofetilide, que puede predecir la actividad inhibidora en el canal del gen HERG (Eur. J. Pharmacol., 430, páginas 147-148, 2001 ). La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I): * ( en la que R1 es fluoro, cloro, bromo, alquilo C -3 o alcoxi C-i-3; y R2 es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo C1-3 o alcoxi d-3; o un áster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con la fórmula (I), R1 es preferiblemente fluoro, Ci-3, por ejemplo, metilo o alcoxi Ci-3, por ejemplo metoxi. Lo más preferiblemente, R1 es fluoro. De acuerdo con la fórmula (I), R2 es preferiblemente hidrógeno. De acuerdo con la fórmula (I), el centro asimétrico -C(OH) - está preferiblemente en la configuración (R) Un subgrupo adecuado de compuestos de la fórmula (I) son aquellos representados por la fórmula (l-a) (l-a) en la que R1 es fluoro o metoxi; y R2 es hidrógeno o fluoro. Tal como se usa en la presente, el término "alquilo C1.3" incluye metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo.

Tal como se usa en la presente, el término "alcoxi Ci-3" incluye metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi. Los compuestos adecuados de acuerdo con la presente invención se seleccionan entre: 6-[1 -hidroxi-2-[4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)-1 -piperidinil]etil]-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona; 5- fluoro-6-[1-hidroxi-2-[4-hidroxi-4-(3-metox¡fenil)-1-piperidinil]etil]-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona; y 6- [1 -hidroxi-2-[4-hidroxi-4-(3-met¡lfenil)piperidin-1-il]etil]-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona; o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto individual preferido de esta invención es: (R)-6-[2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]-1-hidroxietil]-3,4-d¡hidroquinolin-2(1 H)-ona o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de 3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona de la presente invención tienen una acción antagonística hacia el subtipo de receptor NR2B del NMDA selectivamente y, por ende, son útiles en la terapéutica, particularmente, para el tratamiento del accidente cerebrovascular o lesión cerebral, enfermedad neurodegenerativa crónica, tal como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington o la esclerosis lateral amiotrófica (ALS, Amyotrophic Lateral Sclerosis), epilepsia, trastorno convulsivo, dolor, ansiedad, lesión neuronal relacionada con el virus de inmunodeficiencia humano (VIH), migraña, depresión, esquizofrenia, tumor, declinación cognitiva posterior a la anestesia (PACD, Post-Anesthesia Cognitive Decline), glaucoma, acúfeno, discinesia tardía, encefalomielitis alérgica, tolerancia a los opioides, abuso de drogas, alcoholismo o similares en mamíferos, en especial, en seres humanos. Los compuestos de la presente invención resultan de utilidad para el tratamiento general del dolor, particularmente, del dolor neuropático. El dolor fisiológico es un importante mecanismo protector diseñado para alertar sobre un peligro por estímulos potencialmente nocivos del ambiente extemo. El sistema funciona a través de un grupo específico de neuronas sensoriales primarias y se activa exclusivamente por estímulos nocivos mediante los mecanismos de transducción periféricos (Millan 1999 Prog. Neurobio. 57: 1-164 para una revisión ¡ntegradora). Estas fibras sensoriales se conocen como nociceptores y se caracterizan por axones de pequeño diámetro con velocidades de conducción lentas. Los nociceptores codifican la intensidad, duración y calidad de los estímulos nocivos y, en virtud de su proyección topográficamente organizada hacia la columna, la ubicación del estímulo. Los nociceptores se encuentran en las fibras nerviosas nociceptoras de las cuales hay dos tipos, las fibras A-delta (mielinadas) y las fibras C (no mielinadas). La actividad generada por el aporte de los nociceptores se transfiere -luego de un complejo procesamiento en el asta dorsal, ya sea directamente o mediante los núcleos de transmisión del tallo cerebral- al tálamo ventrobasal y luego a la corteza, donde se genera la sensación de dolor. El dolor crónico y el dolor agudo intenso pueden involucrar a las mismas vías accionadas por los procesos patofisiológicos y, como tales, dejan de proporcionar un mecanismo protector y en cambio contribuyen a debilitar los síntomas asociados con una amplia gama de estados morbosos. El dolor es una característica de muchos estados traumáticos y morbosos. Cuando por una enfermedad o trauma se produce una lesión sustancial al tejido corporal, las características de la activación de los nociceptores se alteran. Hay una sensibilización en la periferia, localmente alrededor de la lesión y centralmente donde terminan los nociceptores. Esto conlleva a la hipersensibilidad del sitio del daño y en el tejido normal cercano. En el dolor agudo, estos mecanismos pueden ser útiles y permitir que tengan lugar los procesos de reparación y que la hipersensibilidad vuelva a la normalidad una vez que la lesión se haya curado. No obstante, en muchos estados de dolor crónico, la hipersensibilidad dura mucho más que el proceso de curación y normalmente se debe a la lesión del sistema nervioso. Esta lesión a menudo conlleva a una mala adaptación de las fibras aferentes (Wolf & Salter 2000 Science 288: 1765-1768). El dolor clínico aparece cuando se presentan una molestia y sensibilidad anormales entre los síntomas del paciente. Los pacientes tienden a ser bastante heterogéneos y pueden manifestar varios síntomas de dolor. Hay una serie de subtipos típicos de dolor: 1 ) el dolor espontáneo, que puede ser monótono, del tipo ardor o punzante; 2) se exageran las respuestas de dolor a los estímulos nocivos (hiperalgesia); 3) el dolor se produce por estímulos normalmente inocuos (alodinia) (Meyer y colaboradores, 1994 Textbook ofPain 13-44). Aunque los pacientes con dolor de espalda, dolor por artritis, trauma del SNC, o dolor neuropático pueden tener síntomas similares, los mecanismos subyacentes son distintos y, por ende, pueden requerir estrategias de tratamiento diferentes. Por lo tanto, el dolor puede dividirse en varias áreas diferentes, según las distintas patofisiologías, las cuales incluyen el dolor nociceptivo, inflamatorio, neuropático, etc. Cabe destacar que algunos tipos de dolor tienen múltiples etiologías y, por lo tanto, se pueden clasificar en más de un área, por ejemplo, dolor de espalda, y el dolor espalda tienen componentes nociceptivos y neuropáticos. El dolor nociceptivo se induce por lesión tisular o por estímulos intensos con el potencial de causar lesiones. Los aferentes del dolor se activan por la transducción de estímulos por los nociceptores en el sitio de la lesión y sensibilizan la médula espinal al nivel de la terminación de los mismos. Luego esto se retransmite en forma ascendente, por los tractos espinales hasta el cerebro, donde se percibe el dolor (Meyer y colaboradores, 1994 Textbook of Pain 13-44). La activación de los nociceptores activa dos tipos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras A-delta mielinadas, se transmiten rápidamente y son las responsables de las sensaciones de dolor intensas y punzantes, mientras que las fibras C no mielinadas se transmiten a una menor velocidad y comunican el dolor monótono o difuso. El dolor nociceptivo agudo moderado a severo es una característica prominente del dolor por distensiones/esguinces, el dolor postoperatorio (dolor posterior a cualquier procedimiento quirúrgico), dolor post-traumático, quemaduras, infarto de miocardio, pancreatitis aguda, y cólicos renales, aunque no se limita a ellos. También los síndromes de dolor agudo relacionados con el cáncer comúnmente debidos a las interacciones terapéuticas, tales como la toxicidad por quimioterapia, la inmunoterapia, la terapia hormonal y la radioterapia. El dolor nociceptivo agudo moderado a severo es una característica prominente del -aunque no se limita al- dolor por cáncer, que puede ser un dolor relacionado con un tumor, (por ejemplo dolor de huesos, cefalalgia y dolor facial, dolor visceral) o que puede estar vinculado a la terapia para el cáncer (por ejemplo, los síndromes post-quimioterapéuticos, los síndromes de dolor post-quirúrgicos crónicos, los síndromes post-radiación), dolor de espalda que puede deberse a hernias o rupturas de los discos intervertebrales o anormalidades de las carillas articulares lumbares, articulaciones sacroilíacas, músculos paraespinales o el ligamento posterior longitudinal. El dolor neuropático se define como aquel dolor iniciado o causado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso (definición de la IASP, Internacional Associatlon for the Study of Pain®). El daño nervioso puede ser el resultado de un trauma y de una enfermedad y de allí que el término "dolor neuropático" abarque muchos trastornos con diversas etiologías. Estas incluyen, aunque en forma no limitativa, neuropatía diabética, neuralgia post-herpética, dolor de espalda, neuropatía cancerosa, neuropatía por VIH, dolor del miembro fantasma, síndrome del túnel carpiano, alcoholismo crónico, hipotiroidismo, neuralgia de trigémino, uremia o deficiencias vitamínicas. El dolor neuropático es patológico dado que no desempeña ninguna función protectora. A menudo se presenta mucho después que la causa original se ha disipado y, por lo general dura años, reduciendo significativamente la calidad de vida de los pacientes (Woolf y Mannion 1999 Lancet 353:1959-1964). Los síntomas del dolor neuropático son difíciles de tratar, pues a menudo son heterogéneos incluso entre los pacientes que padecen la misma enfermedad (Wolf & Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S141-S147; Wolf y Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964). Estos incluyen el dolor espontáneo, que puede ser continuo o paroxismal, y el dolor anormal evocado, tal como la hiperalgesia (mayor sensibilidad a un estímulo nocivo) y alodinia (sensibilidad a un estímulo normalmente inocuo). El proceso inflamatorio es una serie compleja de eventos bioquímicos y celulares activados en respuestas a la lesión tisular o a la presencia de sustancias extrañas, que resultan en hinchazón y dolor (Levine y Taiwo 1994: Textbook of Pain 45-56). El dolor artrítico representa la mayoría de la población del dolor inflamatorio. La enfermedad reumatoide es una de las condiciones crónicas más comunes en los países desarrollados y la artritis reumatoide es una causa común de discapacidad. La etiología exacta de la AR se desconoce, pero las hipótesis actuales sugieren que los factores genéticos y microbiológicos pueden ser importantes (Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407). Se ha estimado que casi 16 millones de estadounidenses tienen osteoartritis (OA) sintomática o enfermedad articular degenerativa, siendo la mayoría de ellos de más de 60 años de edad, y se espera que esto aumente a 40 millones a medida que avance la edad de la población, lo cual hará de esto un problema de salud pública de una enorme magnitud) Houge & Mersfelder 2002 Ann Pharmacother. 36: 679-686; McCarthy y colaboradores, 1994 Textbook o f Pain 387-395). La mayoría de los pacientes con OA buscan atención médica por el dolor. La artritis tiene un impacto significativo en la función psico-social y física y se sabe que es la causa principal de la discapacidad e la últimas etapas de la vida. Otros tipos de dolor inflamatorio incluyen, aunque sin limitarse a ellos, las enfermedades intestinales inflamatorias (Ell). Otros tipos de dolor incluyen, aunque no en forma limitativa, los siguientes: - Los trastornos musculoesqueléticos, que incluyen, aunque sin limitarse a ellos: mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías sero-negativas (no reumatoides) artropatías, reumatismo no articular, distrofinopatía Glucogenólisis, poliomiositis, piomiositis. - Dolor central o "dolor talámico" que se define como el dolor causado por una lesión o disfunción del sistema nervioso incluso, aunque en forma no limitativa, el dolor central post accidente cerebrovascular, la esclerosis múltiple, la lesión de la médula espinal, la enfermedad de Parkinson y la epilepsia.

- El dolor cardíaco y vascular incluso, aunque en forma no limitativa, angina, infarto de miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, esclerodoma, isquemia muscular esquelética. - Dolor visceral y trastornos gastrointestinales. Las visceras comprenden los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, el bazo y parte del sistema digestivo. El dolor relacionado con las visceras puede dividirse en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Los trastornos gastrointestinales (Gl) que se encuentran comúnmente incluyen los trastornos intestinales funcionales (TIF) y las enfermedades intestinales inflamatorias (Ell). Estos trastornos Gl incluyen una amplia gama de estados morbosos que hoy en día sólo pueden controlarse en forma moderada, incluso -para los TIF, reflujo gastro-esofágico, dispepsia, el síndrome del intestino irritable (Sil) y el síndrome del dolor abdominal funcional (SDAF), y -para Til, la enfermedad de Crohn, ileitis y colitis ulcerante, todas normalmente causantes del dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral comprenden el dolor relacionado con la dismenorrea, el dolor pélvico, la cistitis y la pancreatitis. - Dolor de cabeza, incluso, aunque en forma no limitativa, la migraña, migraña con aura, migraña sin aura, cefalea en "clúster" o racimos, cefalea del tipo tensión. - Dolor orofacial incluso, aunque en forma no limitativa, dolor dental, dolor miofascial temporomandibular.

De este modo, como otro aspecto más, la presente invención posibilita el uso de un compuesto de esta invención o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un medicamento. Como otro aspecto de la presente invención se provee el uso de un compuesto de la presente invención o de una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad causada por la sobreactivación del receptor NR2B del NMDA. Como aspecto alternativo de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de enfermedades causadas por la sobreactivación del receptor NR2B del NMDA, en un mamífero, que comprende la administración al citado mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o de un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como un aspecto adicional o alternativo de la presente invención se contempla el uso de un compuesto de esta invención o de una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del accidente cerebrovascular o lesión cerebral, la enfermedad neurodegenerativa crónica, tal como la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington o la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), epilepsia, trastorno convulsivo, dolor, ansiedad, lesión neuronal relacionada con el virus de inmunodeficiencia humano (VIH), migraña, depresión, esquizofrenia, tumor, declinación cognitiva post-anestesia (DCPA), glaucoma, acúfeno, discinesia tardía, encefalomielitis alérgica, tolerancia a los opioides, abuso de drogas, alcoholismo. Otro aspecto alternativo de la presente invención provee un método para el tratamiento del accidente cerebrovascular o lesión cerebral, la enfermedad neurodegenerativa crónica, tal como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntíngton o la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), epilepsia, trastorno convulsivo, dolor, ansiedad, lesión neuronal relacionada con el virus de inmunodeficiencia humano (VIH), migraña, depresión, esquizofrenia, tumor, declinación cognitiva post-anestesia (DCPA), glaucoma, acúfeno, discinesia tardía, encefalomielitis alérgica, tolerancia a los opioides, abuso de drogas, alcoholismo, en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También, la presente invención provee un método para el tratamiento de enfermedades causadas por la sobreactivación del receptor NR2B del NMDA, en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I). Asimismo, la presente invención provee un método para el tratamiento del accidente cerebrovascular o la lesión cerebral, la enfermedad neurodegenerativa crónica tal como, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington o la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), epilepsia, trastorno convulsivo, dolor, ansiedad, lesión neuronal relacionada con el virus de inmunodeficiencia humano (VIH), migraña, depresión, esquizofrenia, tumor, declinación cognitiva post-anestesia (DCPA), glaucoma, acúfeno, discinesia tardía, encefalomielitis alérgica, tolerancia a los opioides, abuso de drogas, alcoholismo, o similares en un mamífero, que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I).

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Síntesis general Los compuestos de 3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona de la fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse mediante una variedad de métodos sintéticos que resultan conocidos para los expertos en la técnica.

Método de preparación A: Por ejemplo, los compuestos de 3,4-dihidroquinolin-2(IH)-ona de la fórmula (I), pueden prepararse por reducción del compuesto (II) con un agente reductor adecuado, como el que se indica en el siguiente esquema I: Esquema 1 (donde R1 y R2 son tales como se definieran anteriormente.) Los intermediarios cetónicos (II) se convierten convenientemente en los alcoholes correspondientes (I) mediante una reducción convencional con un agente reductor tal como, borohidruro sódico (NaBH4), aluminio-hidruro de litio (LAH), diborano, hidrógeno y un catalizador metálico, ácido clorhídrico y de zinc, ácido fórmico, complejo de borano dimetilsulfuro, borano-THF, (preferiblemente NaBH4), por lo general, en exceso, en un disolvente inerte a la reacción tal como el metanol, etanol, propanol, butanol, tetrahidrofurano (THF) (preferiblemente metanol o etanol), generalmente a una temperatura de -78°C a 60°C, preferiblemente de alrededor de 0°C a 45°C durante 5 minutos a 24 horas, preferiblemente 60 minutos a 12 horas. Las cetonas precursoras (II), pueden prepararse por la reacción del compuesto (III) con el compuesto (IV) tal como se indica en el siguiente esquema II: Esquema II (donde X1 es halo, alcansulfoniloxi, arilsulfoniloxi (preferiblemente cloro o bromo); y los otros símbolos son tales como ya se los definiera previamente). Las cetonas precursoras (II) se preparan generalmente por desplazamiento nucleofílico de una 2-halo, 2-alcansulfoniloxi- o 2-arilsulfoniloxi-1-alcanona adecuadamente sustituida con derivados de piperidina apropiadamente sustituidos (IV). Esta reacción se lleva a cabo en condiciones típicas de desplazamientos nucleofílicos en general. Cuando dos reactivos son casi equivalentes en cuanto a la disponibilidad, es posible usar equivalentes sustancialmente molares; no obstante, cuando uno de ellos presenta mayor disponibilidad, por lo general se prefiere usar el que está en exceso, para forzar esta reacción bimolecular a completarse en un período más corto. La reacción normalmente se realiza en presencia de por lo menos 1 equivalente molar de una base, el derivado de piperidina en sí, si estuviera fácilmente disponible, pero es más común que sea una amina terciaria, carbonato de sodio, o carbonato de potasio, que es por lo menos comparable en fuerza de base a la piperidina nucleofílica; y en un disolvente inerte a la reacción, tal como metanol, etanol, propanol, dimetilformamida (DMF), THF, (preferiblemente etanol, DMF). Si se desea, la reacción se cataliza por el agregado de hasta un equivalente molar o más de una sal yoduro, tal como Nal, Kl, o yoduro de amonio cuaternario. La temperatura no es crítica, pero generalmente será un tanto elevada para forzar a la reacción a que se complete dentro de un período más breve, -aunque no tan elevada como para conducir a una descomposición indebida. Por lo general, una temperatura comprendida en el intervalo de 0-120°C (preferiblemente, desde la temperatura ambiente hasta los 100°C) resulta satisfactoria. Convenientemente, la temperatura puede ser la de reflujo de la mezcla de reacción. Los materiales de partida en las síntesis generales antes mencionadas se pueden obtener por métodos convencionales conocidos para los expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula (I), y los intermediarios obtenidos por los métodos de preparación antes mencionados pueden aislarse y purificarse por procedimientos convencionales, tales como recristalización o purificación cromatográfica. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse a través de una variedad de procedimientos que son bien conocidos para la preparación de compuestos de este tipo, por ejemplo, como se muestran en los siguientes esquemas de reacción 1-5. A menos que se indique de otra manera R y R2 en los esquemas de reacción y en el análisis subsiguiente son tales como se definieran anteriormente. Un ejemplo de un "grupo protector", tal como se usa en la presente más adelante, es un grupo protector hidroxi o amino que se selecciona de grupos protectores hidroxi o amino descritos en Protective Groups in Organic Síntesis, editado por T. W. Greene y colaboradores (John Wiley & Sons, 1991 ; compuestos en el documento de patente EP 709384 donde el alcohol es, por ejemplo, metanol o etanol.

EP 709384 donde P es un grupo protector y DMF representa ?,?-dimetilformamida.

O) donde el alcohol es, por ejemplo, metanol o etanol. donde DIBAL es diisopropil-azodicarboxilato; y THF es 5) tetrahidrofurano. donde THF es tetrahidrofurano. Los compuestos ópticamente activos de la presente invención pueden prepararse mediante varios métodos. Por ejemplo, los compuestos ópticamente activos de la presente invención se pueden obtener por separación cromatográfica, resolución enzimática o cristalización fraccional, partiendo de los compuestos finales. La reducción asimétrica de la cetona (II) usando reactivos de hidruro quirales o catalizadores quirales para la hidrogenacion también puede producir compuestos ópticamente activos. De un modo opcional, un racemato de la invención se puede tratar con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, el ácido mandélico, en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, y la forma de sal resultante de los enantiómeros separados por cromatografía. Los compuestos de 3,4-d¡hidroquinolin-2(IH)-ona de esta invención poseen un centro asimétrico. Así pues, los compuestos pueden existir en formas (+)- y (-)-ópticamente activas separadas, como así también, en una forma racémica de las mismas. La presente invención todas estas formas comprendidas dentro de su alcance. Es posible obtener isómeros individuales por métodos conocidos, tales como la reacción ópticamente selectiva o la separación cromatográfica en la preparación del producto final o de su intermediario. La presente invención incluye las formas de sal de un compuesto de la invención, tal como se obtuvieran anteriormente. Un compuesto de la invención puede convertirse de su forma de base libre a una forma de sal farmacéuticamente aceptable mediante métodos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, la formación del mesilato es un procedimiento típico y se lleva a cabo de la siguiente manera. La base libre de un compuesto de la invención se disuelve con ácido metansulfónico en IPA con calor, y la solución se filtra. El filtrado se enfría y se recogen los sólidos resultantes para obtener el mesilato, ya fuera como cristales o como un sólido. En la medida que los compuestos de 3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona de la presente invención sean compuestos básicos, con capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición del ácido farmacéuticamente aceptable de los compuestos base de 3,4-dihidroquinol¡n-2(1 H)-ona de esta invención de la fórmula (I) son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contengan aniones farmacéuticamente aceptables, tales como cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bi-tartrato, succinato, malato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, ptoluensulfonato y pamoato (es decir, 1.1 '-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato). Las sales de adición de ácido pueden prepararse mediante procedimientos convencionales.

Método para evaluar las actividades biológicas Ensayo de unión del NR2B La actividad de los compuestos de 3,4-dihidroquinoiin-2(1 H)-ona de la presente invención, como antagonistas NR2B, se determina por su aptitud de inhibir la unión de la subunidad NR2B en sus sitios de receptor que emplean ligandos radioactivos. La actividad antagonista del NR2B de los compuestos de 3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona se evalúa usando el procedimiento de ensayo estándar que se describe en, por ejemplo, J. Pharmacol., 331 , páginas 117-126, 1997. Este método comprende esencialmente determinar la concentración del compuesto individual requerido para reducir la cantidad de ligandos NR2B radiomarcados en un 50% en sus sitios receptores, ofreciendo de este modo valores IC50 característicos para cada compuesto probado. Más específicamente, el ensayo se realiza de la siguiente manera.

Se prepararon las membranas por homogenizaclón del prosencéfalo de ratas CD macho, cuyo peso fluctuaba entre 170-190 g usando un homogenizador de vidrio -Teflón en sacarosa 0.32 M a 4°C. El pelet nuclear en bruto se separó por centrifugación a 1000 x g durante 10 minutos, y el sobrenadante se centrifugó a 17000 x g durante 25 minutos. El pelet resultante volvió a suspenderse en Tris acetato 5 mM pH 7.4 a 4°C durante 10 minutos para lisar las partículas celulares y se centrifugó otra vez a 17000 x g. El pelet resultante (membrana P2) se lavó dos veces en Tris acetato, se resuspendió a 5.5 mg de proteína/ml y se conservó a -20°C hasta el momento de su utilización. Toda la manipulación se realizó en hielo y la solución madre y el equipo de mantuvieron en hielo en todo momento. Para el ensayo de saturación, la saturación del receptor se determinó incubando [3H]-CP-98,113 y 50 µ9 de proteína de membrana P2 durante 60 minutos a temperatura ambiente, en 100 µ? finales de búfer de incubación (Tris HCI 50 mM, pH: 7.4). Las uniones totales y no específicas (en presencia de 10 µ? de CP-98.1 13 sin marcar) se determinaron en un intervalo de concentraciones [3H]-CP-98113 (0.625 nM a 60 nM). El [3H] CP-98,1 13 es tal como se muestra a continuación: (en la que T es tritio (3H) ) Para el ensayo de competencia, los compuestos de la prueba se incubaron por duplicado con [3H]-CP-98.113 5 nM y 50 µ9 de proteína de membrana P2 durante 60 minutos a temperatura ambiente, en 100 µ? finales de búfer Tris HCI 50 mM (pH: 7.4). La unión no específica se determinó por 10 µ? de CP-98.113 no marcado (25 µ?). El KD derivado por saturación, obtenido en el ensayo de saturación se usó para todos los cálculos Ki. Todas las incubaciones terminaron por filtración al vacío rápida en un papel de filtro de fibra de vidrio GF/B Wahtman, embebido en polietilenimina al 0.2% usando un cosechador celular SKATRON, seguida por tres lavados con búfer para filtración helado (Tris HCI 5 mM, pH 7.4.). La radioactividad unida a los receptores se cuantificó por recuento por centello líquido usando un contador Packard LS. Los ensayos de competencia se llevaron a cabo contando los filtros Wallac GF/B en un contador de centelleo Betaplate (Wallac).

Ensayo de unión de Dofetilide Una pasta celular de células HEK-293 que expresan el producto del gen HERG se suspendió en un volumen de 10 veces de búfer de lavado helado (base Tris 50 mM, KCI 10 mM, MgCI2 1 MM, pH ajustado 7.4). Las células se homogenizaron usando un homogenizador Politron y se centrifugaron a 48.000 g durante 20 minutos a 4°C. El pelet se resuspendió, homogenizó y centrifugó una vez más de la misma manera. El sobrenadante resultante se desechó y el pelet final se resuspendió (volumen de diez veces de búfer de lavado helado) y se homogenizó. El homogenato de la membrana se separó en alícuotas y se conservó a -80°C hasta que se usó. Toda la manipulación se realizó en hielo, y la solución madre y el equipo se mantuvieron en hielo en todo momento. Para el ensayo de saturación, los experimentos se llevaron a cabo en un volumen total de 1 mi bloques de 48 cavidades, y 200 µ? en placas de 96 cavidades por el método de Brandel y Skatron, respectivamente. En el método Brandel, la saturación del receptor se determinó incubando 100 µ? de [3H]-dofetilide y 750 µ? del homogenato de HERG (25-35 µ9 de proteína/tubo) durante 60 minutos a 22°C en el búfer de incubación (base Tris 50 mM, KCI 10 Mm, MgCI2 1 mM, pH ajustado 7.4). En el método de Skatron, se determinó incubando 20 µ? de [3H]-dofetilide y 160 µ? del homogenato de HERG (25-35 µ9 de proteína/cavidad) durante 60 minutos a 22°C en búfer de incubación. Las uniones totales y no específicas (en presencia de 10 µ? de dofetilide) se determinaron por duplicado en un intervalo de concentraciones de [3H]-dofetilide (1 nM a 50 nM). Para el ensayo de competencia, se usaron placas de 96 cavidades y un volumen final del ensayo fue 200 µ?. Se incubaron varias concentraciones de los compuestos de prueba por duplicado con [3H]-dofetilide 5 nM (20 µ?) y 25-35 µ9 de proteína del homogenato de HERG (160 µ?) durante 90 minutos, a 22°C en el búfer de incubación. La unión no específica se determinó por 10 µ? de dofetilide (20 µ?). El KD derivado por saturación obtenido en el ensayo de saturación se usó para todos los cálculos K¡. Todas las incubaciones se determinaron por filtración al vacío rápida en papel de filtro de fibra de vidrio embebido en polietilenimida al 0.2% usando un cosechador celular Brandel seguido por tres lavados con búfer de filtración helado (base Tris 50 mM KCI 10 mM MgCI2 1 mM pH ajustado 7.4), o usando una cosechadora Skatron con el mismo búfer de lavado. Se cuantificó la radioactividad unida al receptor por recuento de centelleo líquido usando un contador Packard LS. Los ensayos de competencia se llevaron a cabo contando los filtros Wallac GF/B en el contador de centelleo Betaplate (Wallac).

Ensayo Las células HEK 293 que expresan en forma estable el canal de potasio del gen HERG se usaron para un estudio electrofisiológico. Estas líneas celulares se mantuvieron en Pfizer. Antes el día de la experimentación, las células se cosecharon de los frascos de cultivo y con ellas se recubrieron unos cubreobjetos de vidrio en un medio MEM estándar con FCS al 10%. Este recubrimiento celular se conservó en una incubadora a 37°C, mantenido en una atmósfera de 95% de 02/5% de C02. Las células se estudiaron 15-28 horas después de la cosecha. Se estudiaron las corrientes HERG usando técnicas "patch clamp" estándar en el modo de célula completa. Durante el experimento, las células se superfundieron con una solución externa estándar de la siguiente composición (mM); NaCI, 130; KCI, 4; CaCI2, 2; MgCI2, 1 ; Glucosa, 10; HEPES, 5; pH 7.4 con NaOH. Se hicieron registros de células enteras usando un amplificador de "patch clamp" y pipetas de parche que tienen una resistencia de 1-3 MOhm cuando se llena con solución interna estándar de la siguiente composición (nM); KCI, 130; MgATP, 5; M9CI2, 1.0; HEPES, 10; EGTA 5, pH 7.2 con KOH. Sólo aquellas células con resistencias de acceso inferiores a los 15 ?O y resistencias al cierre >1 TO se aceptaron para la nueva experimentación. La compensación de resistencia senada se aplicó hasta un máximo de 80%. No se hizo sustracción por fugas. Sin embargo, la resistencia de acceso aceptable dependía del tamaño de las corrientes registradas y del nivel de compensación de resistencia seriada que puede usarse en forma segura. Luego de lograr la configuración de células enteras y suficiente para la diálisis celular con solución de pipeta (>5 min), se aplicó un protocolo de voltaje estándar a la célula para evocar las corrientes de la membrana. El protocolo de voltaje es tal como se explica a continuación. La membrana se despolarizó de un potencial de retención de -80 mV a +20mV durante 1000 ms. A esto siguió una rampa de voltaje descendente (velocidad 0,5mV mseg.i) nuevamente hacia el potencial de retención. El protocolo de tensión se aplicó a una célula en forma continua en todo el experimento, cada 4 segundos (0.25 Hz). Se midió la amplitud de la corriente pico producida a unos -40 mV durante la rampa. Una vez que se obtuvieron respuestas de corriente estables evocadas en la solución externa, se aplicó el vehículo (DMSO al 0.5% en la solución externa estándar) durante 10-20 min., mediante una bomba peristáltica. Siempre y cuando hubiera cambios mínimos en la amplitud de la respuesta de corriente evocada en la condición del control del vehículo, se aplicaba el compuesto de prueba de 0.3, 1 , 3, 10 µ? durante un período de 10 minutos. El período de 10 minutos incluía el tiempo en el que la solución de suministro pasaba a través del tubo, desde el depósito de la solución hacia la cámara de registro a través de la bomba. El tiempo de exposición de las células a la solución del compuesto fue mayor que 5 minutos después que la concentración de la droga en la cámara había alcanzado la concentración intentada. Allí, reversibilidad [SIC]. Por último, las células se expusieron a una alta dosis de dofetilide (5 µ?), un bloqueador de IKr específico, para evaluar la corriente endógena insensible. Todos los experimentos se llevaron a cabo a temperatura ambiente (23 ± 1 °C). Las corrientes de membrana evocadas se registraron en línea en una computadora, se filtraron a 500-1 KHz (Bessel -3dB) y se muestrearon a 1 -2 KHz usando el amplificador patch clamp y un software de análisis de datos específico. La amplitud de la corriente pico, que se produjo aproximadamente a los -40 mV, se midió fuera de línea en la computadora. La media aritmética de los diez valores de amplitud se calculó en condiciones de control y en presencia de la droga. La reducción porcentual de IN en cada experimento se obtuvo por el valor de corriente normalizado, usando la siguiente fórmula: lN = (1- lD/lc) x 100, donde lD es el valor de la corriente media en presencia de la droga e lc es el valor de corriente media bajo condiciones de control. Se llevaron a cabo experimentos separados para cada concentración de droga o control pareado en tiempo y la media aritmética en cada experimento se define como el resultado de estudio. El resultado de la prueba se resume de la siguiente manera: (donde TI es un valor de {Ki que se une a Dofetilide [µ?]/?? que se i NR2B [nM]x1000}). Por otra parte, los compuestos de los ejemplos 2, 3 denotaron un valor TI comprendido en el intervalo 1300-2900.

La actividad de los compuestos de la invención puede determinarse por otros medios, de la siguiente manera: Método de la PSL de los ratones Se realizó una cirugía de la ligadura parcial del nervio ciático (PSL, Partial Sciatic Nerve Ligation) de acuerdo con Seltzer y colaboradores (Pain 43, 1990, 205-218). Se aplicó la prueba con pelos de Von Fray, lentamente, a la superficie plantar de la pata trasera operada hasta que los pelos se doblaron. Cada pelo se probó 10 veces en orden ascendente de fuerza en lugares diferentes de la pata, con intervalos de uno a dos segundos entre cada aplicación. Una vez que se estableció una repuesta de retiro, la pata se volvió a someter a prueba con el mismo pelo. Se registró la fuerza mínima requerida para provocar una respuesta con el umbral de retiro de la pata, medido en gramos.

Unión de la protefna sérica La unión de la proteína sérica de los compuestos tópicos NR2B (1 uM) en seres humanos y ratones ddY se midió en un método de diálisis de equilibrio usando un equipo del tipo placa con 96 cavidades. Unas membranas de celulosa regeneradas Spectra-Por® (corte de peso molecular 12.000 -14.000, 12 mm x 120 mm) se embebieron durante toda la noche en agua destilada, luego durante 20 minutos en etanol al 30%, y finalmente, durante 15 minutos en búfer para diálisis (PBS 0.10 M: solución salina con búfer fosfato, pH 7.4). Se prepararon sueros frescos de humanos y ratones ddY (20 mi cada uno). La diálisis se preparó teniendo cuidado de no pinchar ni desgarrar las membranas y se añadieron 150 µ? de suero a un lado de cada cavidad y 150 µ? de búfer de diálisis en el otro lado de cada cavidad. Luego de 4 horas de incubación a 37°C, a 60 r.p.m, se separaron las muestras de suero y búfer y una alícuota de las muestras de suero y búfer recogidas se mezclaron para el búfer y el suero en las siguientes proporciones: 1 ) 40 µ? de muestras de suero se mezclaron con 120 µ? de búfer. 2) 120 µ? de muestras de búfer se mezclaron con 40 µ? de suero. Luego las muestras combinadas se extrajeron con 600 µ? de acetonitrilo que contenía CP-96344 a razón de 25 ng/ml (como estándar interno HPLC- S-MS) y se midió en el análisis LC/MS/MS.

Cálculos La fracción de sustrato no ligado fu=1-{([plasma]eq- [búfer]eq)/([plasma]eq)} En la que [plasma]eq y [búfer]eq son las concentraciones del sustrato en plasma y búfer, respectivamente.

Solubilidad acuosa La solubilidad acuosa en los medios (a)-(c) se determinó por los métodos (1 ) ó (2). (1 ) Unos frascos ampolla que contenían aproximadamente 1 mg del compuesto y 1 mL de cada medio se agitaron durante 24 horas a temperatura ambiente. Los materiales ¡nsolubles se separaron por centrifugación a 10.000 rpm durante 10 minutos, dos veces. Los sobrenadantes se sometieron a un análisis por HPLC. (1 ) Unas cámaras Mini-UniPrep de Whatman (Clifton, NJ, EE.UU.) que contenían más de 0.5 mg de compuesto y 0.5 mL de cada medio se agitaron durante toda la noche (más de 8 horas) a temperatura ambiente. Todas las muestras se filtraron a través de una membrana de PVDF de 0.45 µ?? en un Whatman Mini-UniPrep émbolo antes del análisis. Los filtrados se analizaron por HPLC. <Medios> (a) Fluido gástrico simulado (FGS) sin enzima a un pH de 1.2: se disuelven 2.0 g de NaCI en 7.0 mL de HCI 10N y agua suficiente para completar 1000 mL. (b) Solución salina con búfer fosfato (PBS, Phosphate bufíered saline) a un pH de 6.5: se disuelven 6.35 g de KH2P04, 2.84 g de Na2HP04 y 5.50 g de NaCI en agua suficiente para completar 1000 mL, ajusfando el pH de esta solución a 6.5. (c) Agua para inyección (API). Los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación, por separado, en forma simultánea o secuencial, con uno o más agentes farmacológicamente activos adicionales. Los agentes adecuados, en particular, para el tratamiento de dolor, incluyen: (i) Analgésicos opioides, por ejemplo morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfan, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefene, nalorfina, naloxone, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina y pentazocina; (ii) Drogas antiinflamatorias no esteroideas (NSAID, Nonsteroidal Antünflammatory Drugs), por ejemplo aspirina, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolac, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulindac, tolmetin, zomepirac, y sus sales farmacéuticamente aceptables; (¡ii) Sedantes barbitúricos, por ejemplo amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabiral, mefobarbital, metarbital metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, "theamylal", tiopental y sus sales farmacéuticamente aceptables; (iv) Benzodiazepinas con una acción sedante, por ejemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam, triazolam y sus sales farmacéuticamente aceptables; (v) Antagonistas H-, que tengan una acción sedante, por ejemplo, difenhidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina, clorciclizina y sus sales farmacéuticamente aceptable; (vi) Sedantes varios, tales como glutetimida, meprobamato, metacualona, dicloralfenazona y sus sales farmacéuticamente aceptables; (vi¡) Relajantes de los músculos esqueléticos, por ejemplo, baclofen, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol, orfrenadina y sus sales farmacéuticamente aceptables; (viii) Ligandos alfa-2-delta, por ejemplo gabapentin y pregabalin; (ix) Compuestos activos alfa-adrenérgicos, por ejemplo doxazosina, tamsulosina, clonidina y 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metansulfonamido-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-¡l)-5-(2-p¡ridil) quinazolina; (x) Antidepresivos tricíclicos, por ejemplo desipramina, imipramina, amitriptilina y nortriptilina; (xi) Anticonvulsantes, por ejemplo, carbamazepina y valproato; (xii) Inhibidores de la recaptación de la serotonina, por ejemplo, fluoxetina, paroxetina, citalopram y setralina; (xiii) Inhibidores de la recaptación de la serotonina-noradrenalina en combinación, por ejemplo, milnacipran, venlafaxina y duloxetina; (xiv) inhibidores de la recaptación de la noradrenalina, por ejemplo, reboxetina; (xv) Antagonistas de taquícinina (NK, Tachykinin), particularmente, los antagonistas NK-3, NK-2 y NK-1 , por ejemplo. (aR, 9R)-7-[3,5-bis(trifluoro-metil)bencil]-8,9, 10,1 1 -tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1 ,4]diazocino-[2.1 g] [1 ,7]naftridin-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1 R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4^^ 3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (MK-869), lanepitant, dapitant y 3[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenil-piperidina (2S,3S). (xvi) Antagonistas muscarínicos, por ejemplo, oxibutina, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio y darifenacina; (xvii) Inhibidores COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib y valdecoxib; (xviü) Inhibidores COX no selectivos (preferiblemente con protección Gl), por ejemplo, nitroflurbiprofeno (HCT-1026); (xix) Analgésicos de alquitrán de hulla [coal tar], en particular, paracetamol; (xx) Neurolépticos, tales como droperidol; (xxi) Agonistas del receptor Vanilloide, por ejemplo, resinferatoxina; (xxii) Compuestos beta-adrenérgicos, tales como propranolol; (xxiii) Anestésicos locales, tales como mexiletina; (xxiv) Corticosteroides, tales como dexametasona; (xxv) Agonistas y antagonistas de los receptores de serotonina; (xxvi) analgésicos colinérgicos (nicotínicos); y (xxvii) agentes analgésicos varios, tales como Tramadol®. Por lo tanto, la invención provee, además, una combinación que comprende un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o un profármaco del mismo, y un compuesto o clase de compuestos seleccionados de los grupos (i) a (xxvii) anteriormente citados. También se provee una composición farmacéutica que comprende dicha combinación, junto con un excipiente, diluyente, o vehículo farmacéuticamente aceptable, en particular, para el tratamiento de una enfermedad que involucra al ligando alfa-2-delta. Las combinaciones de los compuestos de la presente invención y otros agentes terapéuticos pueden administrarse por separado, en forma secuencial o simultánea. De este modo, la presente invención abarca un equipo que comprende un compuesto de la invención, uno o más agentes terapéuticos distintos, tales como aquéllos enumerados anteriormente, y un envase adecuado. Los compuestos de la presente invención pueden formularse mediante cualquier medio conveniente, usando vehículos y excipientes ampliamente conocidos. De este modo, la presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o un éster farmacéuticamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. La presente invención provee asimismo, una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades causadas por una sobreactivación del receptor NR2B del NMDA en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Asimismo, la presente invención provee también una composición farmacéutica para el tratamiento del accidente cerebrovascular o lesión cerebral, enfermedad neurodegenerativa crónica, tal como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington o la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), epilepsia, trastorno convulsivo, dolor, ansiedad, lesión neuronal relacionada con el virus de inmunodeficiencia humano (VIH), migraña, depresión, esquizofrenia, tumor, declinación cognitiva post-anestesia (DCPA), glaucoma, acúfeno, descinesia tardía, encefalomielitis alérgica, tolerancia a los opioides, abuso de drogas, alcoholismo, o similares, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona de la invención o su sal farmacéuticamente aceptable junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Entre ellos, la composición es preferiblemente para el tratamiento del dolor, el accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. Para la administración oral pueden emplearse comprimidos que contengan diversos excipientes, tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dipotásico y glicina junto con varios desintegrantes, tales como almidón, y, preferiblemente, almidón de maíz, papa o tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes para la granulación, como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. De un modo adicional, los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, sulfato de laurilo sódico y talco, a menudo resultan muy útiles a los efectos del tabletado. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como cargas en las cápsulas de gelatina; los materiales preferidos con relación a esto incluyen lactosa o azúcar lácteo, como así también los polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones y/o elíxires acuosos para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o saborizantes, materiales colorantes o tintes y, en caso de que se desee, agentes emulsionantes y/o de suspensión, como así también, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos. Para la administración parenteral, pueden emplearse soluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben estar convenientemente amortiguadas (preferiblemente, con pH>8) si fuera necesario y el diluyente líquido primero debe convertirse en isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para los propósitos de la inyección endovenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para las inyecciones intra-articulares, intra-musculares y subcutáneas. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se logra fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales, que son bien conocidas para los expertos en la técnica. De un modo adicional, también es posible administrar los compuestos de la presente invención en forma tópica cuando se tratan condiciones inflamatorias de la piel, y esto puede realizarse preferiblemente mediante cremas, jaleas, geles, pastas, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional.

EJEMPLOS La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitativos, en los cuales, a menos que se indique de otro modo, todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, a temperaturas comprendidas en el intervalo de 18-25°C; la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un evaporador giratorio, bajo presión reducida, con un temperatura del baño de hasta 60°C; las reacciones se controlaron por cromatografía de capa delgada (tic, thin layer chromatography) y los tiempos reacción se suministran sólo a los efectos ilustrativos; los puntos de fusión (p.f.) se proporcionan sin corrección (puede haber polimorfismo en diferentes puntos de fusión); la estructura y pureza de todos los compuestos aislados se garantizó por lo menos mediante una de las siguientes técnicas: tic (placas de TLC pre-recubiertas con gel de sílice F254 de Merck o placas de HPTLC pre-recubiertas con NH2 F25 S de Merck), espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear (RMN), espectros de absorción infrarroja (IR) o microanálisis. Los rendimientos se suministran sólo con fines ilustrativos. Se realizó la cromatografía flash en columna usando gel de sílice 60 de Merck (mesh 230-400 ASTM) o Fuji Silysia Chromatorex ® DU3050 (Tipo Amino, 30-50 µ??). Se obtuvieron datos espectrales de masa de baja resolución (El) en un espectrómetro de masas Automass 120 (JEOL). Los datos espectrales de masa de baja resolución (ESI) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Quattro II (Micromass). El punto de fusión se obtuvo usando un Seiko Instruments Inc. Exstar 6000. Los datos de la RMN se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA 270) o a 300 MHz (JEOL JNM-LA300) usando cloroformo deuterado (99.8% D) o sulfóxido de dimetilo (99.9% D) como disolvente, a menos que se indique de otro modo, con relación al tetrametilsilano (TMS) como estándar interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales utilizadas son: s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = [quartet] cuarteto, m = multiplete, br. = [broad] amplio, etc. Los espectros IR se midieron con un espectrómetro infrarrojo (IR-470) de Shimazu. Las rotaciones ópticas se midieron usando un Polarímetro Digital DIP-370 de JASCO (Japan Spectroscopic CO, Ltd.). Los símbolos químicos tienen sus significados habituales p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), I (litro(s)), mi (mililitro(s)), g (gramo(s)), mg (miligramo(s)), mol (moles), mmol (milimoles), eq. (equivalente(s)).

EJEMPLO 1 (R)6-r2-r4-(3-Fluorofenil)-4-hidroxi-1 -piperidin¡n-1 -hidroxietin-3,4- dihidroqu8nolin-2(1H)-ona, mesilato y (S)-6-f2-r4-(3-Fluorofenil)-4-hidroxi- 1 -piperidinil-1 -hidroxietin-3,4-dihidro-2(1 H)-quinolinona, mesilato.

A (i). 6-rr4-(3-Fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidin¡nacetill-3,4-dihidroquinolin-2( 1 H)-ona. A una solución agitada de 6-(cloroacetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona (documento de patente WO9302052) (8.0 g, 36 mmoles) en DMF (50 mi) se añadieron 4-(3-FIuorofenil)-4-piperidinol (documento de patente de EE.UU. 4292321 ) (7.0 g, 36 mmoles) y carbonato de potasio (7.5 g, 54 mmoles) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y la mezcla se agitó durante 5 horas a 60°C. La mezcla de reacción se vertió en agua (150 mi) y el precipitado se recogió por filtración. El sólido se suspendió en ¡sopropanol (100 mi) y la mezcla se enfrió a 0°C. La suspensión se filtró para proveer el compuesto del título como un sólido amarillo claro (9.1 g, 67%). 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 10.43 (s, H), 7.89-7.85 (m,2H), 7.40-7.25 (m, 3H), 7.06-6.92 (m, 2H), 4.97 (s, 1 H), 3.77 (s, 2H), 2.96 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.78-2.46 (m, 6H), 2.02-1.86 (m, 2H), 1.62-1 .52 (m, 2H) ppm. A (ii). La reacción puede repetirse con 6-(cloroacetil)-3,4-dihidroquinolin(1 H)-ona (34.1 kg) y 4-(3-Fluorofenil)-4-piperid¡nilo (28 kg) usando carbonato de sodio en agua e ¡sopropanol, para proporcionar el compuesto del título en un rendimiento de 44%.

B(i). (±)-6-r2-r4-(3-FluorofenilV4-hidroxi-1-p¡per¡din¡n-1-hidroxietin-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona Se añadió 6-[[4-(3-Fluorofen¡l)-4-hidroxi-1-p¡per¡d¡nil]acetil]-3,4-dihidroquinol¡n-2(1 H)-ona (10.0 g, 26.1 mmoles) de a porciones a una solución de borohidruro de sodio (1 .48 g, 39.2 mmoles) en etanol (73 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante toda la noche. El precipitado se recogió por filtración y el sólido resultante se vertió en metanol (40 mi) a 0°C. La suspensión resultante se filtró para proveer el compuesto del título. (7.2 g, 72%). 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d = 10.03 (s,1 H), 7,40-7.24 (m, 3H), 7.18-6.98 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.93 (s, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 4.68-4.59 (m, 1 H), 2.86 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.62-2.36 (m, 6H), 2.02-1.86 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 2H) ppm.

B(ii). La reacción se puede repetir con 6-[[4-(3-Fluorofenil)-4-hidroxi-1-piper¡dinil]acetil]-3,4-dihidroquinoIin-2(1 H)-ona (25.2 kg) usando borohidruro de sodio en tetrahidrofurano y metanol para proporcionar el compuesto del título, que se puede aislar con su sal hidrocloruro usando HCI 1 N ac. (91 %).

C. (R)-6-r2-r4-(3-Fluorofenil)-4-h¡droxi-1-p¡peridinill-1-hidroxiet¡n-3,4-dihidroqu¡nolin-2(1 H)-ona, mesilato y (S)-6-(2-f4-(3-Fluorofenil)-4-hidroxi-1-p¡perid¡nin-1-hidrox¡etin-3,4-diriidro-2f 1 H)-guinolinona, mesilato. Los enantiómeros del título se obtuvieron mediante la separación preparativa del racemato, 6-[2-[4-(3-FluorofeniI)-4-hidroxi-1-p¡peridenil]-1-hidroxietil]-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona, una columna de HPLC quiral (DAICEL CHIRALCEL OF, 20 x 250 mm, fase móvil; n-hexano/2-propanol/dietilamina = 50/50/0.1 ).

(R -enantiómero (libre) H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 10.01 (s, 1 H), 7.40-7.24 (m, 3H), 7.18-6.98 (m, 3H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 4.81 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.68-4.59) (m, 1 H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.62-2.36 (m, 6H), 2.02-1.86 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 2H) ppm.

(SV-enantiómero (libre) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) S =10.00 (s, 1 H), 7.40-7.24 (m, 3H), 7.15 (s, 1 H), 7.11 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1 H), 7.06-6.98 (m, 1 H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, i H), 4.92 (s, 1 H), 4.82 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 4.69-4.58 (m, 1 H), 2.86 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.65-2.35 (m, 6H), 2.04-1.84 (m, 2H), 1.62-1 .50 (m, 2H) ppm. Se añadió ácido metansulfónico (1 eq.) a una suspensión de cada uno de los enantiómeros en 2-propanol para disolver. Luego de la filtración, el filtrado se dejó en reposo durante toda la noche. El sólido se recogió por filtración y se secó al vacío a 70°C para proveer el compuesto del título.

(R) -enantiómero (mesilato) H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 10.14 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.32-7.18 (m, 4H), 7.15-7.07 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.03 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.52-3.14 (m, 7H), 2.93-2.84 (m, 102H), 2.32 (s, 3H), 2.53-2.21, (m, 2H), 1.92-1.70 (m,2H)ppm. S (ESI); M+H+ = 385.15, M-H+ = 383.20 IR (KBr); 3261 , 3050, 2737, 1655 cm'1 [ctD] D24 = -29.46 (c = 0.1154, metanol) p.f.180- 182°C (S) -enantiómero (mesilato) H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 3= 10.14 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.32-7.18 (m, 4H), 7.15-7.07 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.03 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.52-3.14 (m, 7H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.53-2.21, (m, 2H), 1.92-1.70 (m, 2H) ppm. MS (ESI); M+H+ = 385.15, M-H+ = 383.17 IR (KBr); 3258, 3038, 2731, 1654 cm-1 [CCD] D = +38.69 (c = 0.1034, metanol) p.f. 178-179°C D. (R) -6-r2-r4-(3-Fluorofen¡n-4-hidroxi-1 -piperidinilM -hidroxietill-3.4-dihidroquinolin-2( 1 H)-ona (±)-6-[2-[4-(3-Fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]-1-hidroxietil]-3,4-dihidroqu¡nolin-2(1 H)-ona se aisló de su hidrocloruro con carbonato de potasio ac. para obtener la amina libre en un rendimiento del 99%. A una mezcla de (±)-6-[2-[4-(3-Fluorofenil)-4-h¡droxi-1 -p¡peridinil]-1-hidroxietil]-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona (2.1 kg) y ácido (D)-(-)madélico (989 g) se adicionó acetonitrilo (80 L). La mezcla se agitó a temperatura ambiente para facilitar la disolución, luego a 55-65°C durante 4-6 horas. La mezcla posterior se enfrió, luego se filtró, se lavó con acetonitrilo y se secó para proporcionar la sal de ácido mandélico (1.5 kg). El enantiómero deseado se obtuvo por cromatografía quiral de la sal de ácido mandélico racémico (3.82 kg) (Chiralpak AD, (partículas de 20 µp?), eluyendo con acetonitrilo/metanol/dietilamina (75/25/0.1 ) y el material resultante se trató con una mezcla de carbonato de sodio, isopropanol, metanol y agua para proporcionar el producto del título (840 g).

EJEMPLO 2 6-f1 -Hidroxi-2-r4-hidroxi^-(3-metoxifenin-1-piperidinilletil -3,4- dihidroquinolin-2(1 H)-ona, hidrocloruro A. 6-(f4-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-1 -piperiden¡llacetil}3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona A una solución agitada de 6-(Cloroacetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona (7.30 g, 32.7 mmoles) en D F (32 mi) se adicionaron 4-(3-metoxifenil)-4-piperidinol (J. Labellde Compd. Radiopharm., 41 , p464, 1998). (8.12 g, 39.2 mmoles) y trietilamina (13.7 mi, 98.0 mmoles) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y se vertió en agua (80 mi). El precipitado se recogió por filtración y se lavó con diclorometano (20 mi). El sólido se agitó en NaOH 0,5N (65 mi) durante 1 hora a temperatura ambiente y la suspensión se filtró para proveer el compuesto del título (5.98 g, 46%) como un sólido amarillo. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 10.43 (s, 1 H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.37 Hz, 1 H), 6.81-6.74 (m, 1 H), 4.81 (s, 1 H), 3.76 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.05-2.43 (m, 8H), 2.01-1.85 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 2H) ppm. MS (ESI); (M+H)+ (395.06), (M-H)"(393. 3) B. 6-{1-Hidroxi-2-r4-Hidroxi-4-(3-rnetoxifenil)-1-piperidinin etil)-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona A una solución agitada de borohidruro de sodio (1.15 g, 30.3 mmoles) en etanol (100 mi) se añadió una suspensión de 6-{[4-Hidrox¡-4-(3-metoxifenil)-1-p¡peridinil]acet¡l}-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona (5.98 g, 15.2 mmoles) en etanol (40 mi) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El precipitado se filtró y se añadió al metanol (20 mi). El precipitado se recogió por filtración para proveer el compuesto del título (4.13 g, 69%) como un sólido blanco. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 10.03 (s, 1 H), 7.29-7.18 (m, 1 H), 7.18-7.08 (m, 2H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.83-6.73 (m, 2H), 4.90^1.71 (m, 2H), 4.69^1.57 (m, 1 H), 5 3.75 (s, 3H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.80-2.64 (m, 2H), 2.64-2.32 (m, 6H), 2.04-1.84 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 2H) ppm. MS (ESI); (m+Hf (397.08), (m-H)' (395.15).

C.6-(1-H¡droxi-2-(4-hidroxi-4-(3-metoxifenin-1-piperidin¡netilV314-dihidroquinolin-2(1 H)-ona, hidrocloruro A una suspensión de 6-{1-Hidroxi-2-[4-hidroxi-4-(-metoxifenil)-1-p¡peridinil}-3,4-dih¡droquinolin-2(1 H)-ona (1.10 g, 2.77 mmoles) en metanol (1 1 mi) se añadió HCI etilacetato 4N (0.76 mi, 3.05 mmoles) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de diluyó con metanol (20 mi) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el sólido obtenido se recristalizó a partir de 2-propanol para proveer el compuesto del título (1.10 g, 92%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 10.20-10.01 (m, 2H), 7.36-7.16 (m, 3H), 7.13-6.97 (m, 2H), 6,91-6.76 (m, 2H), 6.17 (brs, 11 - 1 ), 5.50 (s, 1 H), 5.18-4.99 (m, 1-H), 3.77 (s, 3H), 3.67-3.10 (m, 5H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.59-2.27 (m, 5H), 1.87-1 .66 (m, 2H) ppm. MS (ESI); (m+H)+ (397.07), (m-H)' (395.14). IR (KBr) 3327, 2964, 2740, 1688, 1670, 1603, 1508, 1433, 1377, 1259, 1175, 1138, 1038, 978, 835, 783, 700 cm'1 p.f. 246.9 °C EJEMPLO 3 5-Fiuoruro-6- { 1 -hidroxi-2-r4-hidrox¡-4-(3-metoxifenil)-1 -piperidininetiH- 3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona, hidrocloruro.

A. Diet¡l-2-(2-fluoruro-6-n¡trobencil)malonato A una suspensión de NaH (5.2 g, 130 mmoles) en D F/THF (1 10 ml/45 mi) se añadió maionato dietílico (19 mi, 125 mmoles) por goteo y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla se adicionó 2-(Bromometil)-1-fluoro-3-nitrobenceno (29 g, 124 mmoles) en DMF/THF (40 ml/30 mi) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, el reactivo excedente se extinguió con salmuera y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para proveer dietil-2-(2-Fluoro-6-nitrobencil) malonato (48 g) como un aceite marrón. Este producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d = 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.50-7.24 (m, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 3.55 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm.

B Acido 3-(2-Fluoro-6-nitrofeniP propanoico La mezcla de dietil-2-(2-fluoro-6-nitrobencil) malonato (en bruto 48 g) y 6N HCI ac. (100 mi) en ácido acético (100 mi) se sometió a reflujo durante 7 horas. Después de evaporar el disolvente, el sólido resultante se recogió y se trituró con agua para proveer una mezcla de ácido 3-(2-Fluoro-6-nitrofenil) propanoico y etil 3-(2-fluoro-6-nitrofenil) propanoato (18 g). La mezcla (18 g) y NaOH 2N ac. (450 mi) en etanol (450 mi) se sometieron a reflujo durante una hora. Después de enfriar, la mezcla se acidificó con HCI ac. 2N y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para proveer ácido 3-(2-Fluoro-6-nitrofenil) propanoico (15 g) como un sólido marrón. Este producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación. H RMN (300 MHz, d-DMSO) d = 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.66- 7.50 (m, 2H), 3.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H).

C. 5-Fluoro-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona La suspensión de ácido 3-(2-fluoro-6-nitrofenil) propanoico (6.0 g, 28 mmoles) y Pd-C al 10% (300 mg) en McOH se hidrógeno bajo H2 (4 atm) durante 3 horas. Luego de la filtración, el filtrado se concentró al vacío para proveer 5-Fluoro-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona (4.6 g) como un sólido levemente marrón. Este producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación. H R N (300 MHz, D SO- d6) d = 10.2 (s, 1 H), 7.16 (dd, J = 14.5, 8.2 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.3 Hz, 2H) ppm.

D. 6-(BromoacetilV5-fluoro-3,4-dihidroquinolin-2(1 HVona A una suspensión en agitación de cloruro de aluminio (8.0 g, 60 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (16 mi) se adicionó bromuro de bromoacetilo (4.2 mi, 48 mmoles) a 0°C. Después de 30 minutos, a una suspensión se adicionó 5-Fluoro-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona (4.0 g, 24 mmoles) de a porciones, luego la mezcla se dejó entibiar a 50°C y se agitó durante 4 horas. Después de enfriar, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo extinguió con agua helada y se extrajo con acetato de tilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 1/1 ) para proveer 6-(Bromoacetil)-5-fluoro-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona (2.0 g) como un sólido amarillo. 1 H RMN (300 MHz, DMSO- d6) d = 10.7 (s, 1 H), 7.75 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, H), 4.74 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 8.1 Hz, 2H) ppm.

E.5-Fluoro-6-[[4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)-1-piperidín¡nacetill-3.4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona A una solución enfriada de 6-(Bromoacetil)-5-fluoro-3,4-dihidro-2(1 H)-quinolina (990 mg, 3.1 mmoles) y trietilamina (0.88 mi, 6.3 mmoles) en DMF (15 mi) se adicionó por goteo una solución de 4-(3-Metoxifenil)-4-piperidinol (650 mg, 3.1 mmoles) en DMF (15 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se adicionó agua y el precipitado resultante se filtró par proveer 5-Fluoro-6-[[4~hidroxi-4-(3-metoxifenil)-1-piperidinií]acetil]-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona (360 mg) como un sólido marrón. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 20/1) para proveer 5-Fluoro-6-[[4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)-1-piperidinil]acetil]-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona como un sólido amarillo (270 mg). Los productos obtenidos se combinaron y usaron en la siguiente etapa sin más purificación.

F. 5-Fluoro-6-n-hidroxi-2-f4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)-1-piperidinil1etin-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona La mezcla de 5-FIuoro-6-[[4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)-1-p¡per¡din¡l]acetil]-3,4-dih¡droquinolin-2(1 H)-ona (630 mg, 1.5 mmoles) y borohidruro de sodio (57 mg, 1.5 mmoles) en etanol (17 mi) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A la mezcla se adicionó agua y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1 ) para proveer 5-Fluoro-6-[1-hidroxi-2-[4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)-1 -piperidinil]etil]-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona como un sólido amarillo (220 mg). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 10.2 (s, 1 H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 5 2H), 6.80-6.74 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.10-4.90 (br, 2H), 4.78 (s, 1 H), 3.74 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.8-2.65 (br, 2H), 2.64-2.40 (br, 6H), 2.00-1.80 (br, 2H), 1.60-1.50 (br, 2H) ppm.

G 5-Fluoro-6-f1-hidroxi-2-r4-hidroxi-4-(3-metoxifenin-1-piperidininetil1-3,4-dihidroqu¡nolin-2(1 H)-ona, hidrocloruro. A una suspensión de 5-Fluoro-6-[1-hidroxi-2-[4-hidrox¡-4-(3-metoxifenil)-1-piperidinil]etil]-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona (216 mg, 0.522 mmoles) en metanol (5 mi) se adicionó HCI-AcOEt 4N (137 µ?, 0.548 mmoles) y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se cristalizó dos veces a partir de 2-propanol para proveer 5-Fluoro-6-[1-hidroxi-2-[4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)-1- piperidinil]etil]-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona, hidrocloruro como un sólido blanco (190 mg, 81 %). 1H RMN (DMSO-de) d = 10.3 (s, 1 H), 9.85-9.65 (br, H), 7.40-7.25 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.88-6.80 (m, 1 H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.48 (s, 1 H), 5.40-5.25 (m, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.80-3.45 (m, 2H), 3.40-3.10 (m, 4H), 2.90 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.65-2.20 (m, 4H), 1.90-1.65 (m, 2H) ppm. MS (ESI) 415 (M+H)+, 413 (M-H)" IR (KBr) 3339, 3211 , 2945, 1697, 1636, 1603, 1379, 1261 , 1041 , 829, 783, 698 crn'1.

EJEMPLO 4 6-ri-Hidroxi-2-r4-hidroxi^-(3-metilfen¡J)p¡per¡din-1-inetin-3.4- dihidroquinolin-2(1 H)-ona, mesilato A, 6-rr4-Hidroxi-4-(3-metilfenil)piperidin-1-illacetin-3,4-díhidroquinolin-2(1 H)-ona Este compuesto se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1-A como un sólido blanco. La 4-Hidrox¡-4-(3-metilfenil)p¡peridina se preparó de acuerdo con la literatura (WO-9738665). H-R N (DMSO-d6) d = 10.42 (s, 1 H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.32-7. 5 (m, 3H), 7.04-6.91 (m, 2H), 4.75 (s, 1 H), 3.75 (s, 2H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.75-2.45 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 2H) ppm.

B. 6-ri-Hidroxi-2-r4-hidroxi-4-(3-metilfenin-pipendin-1-in-etin-3,4-dihidroquinolin-2(1 HVona Este compuesto se preparó mediante un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 1-B como un sólido blanco. H-RMN (DMSO-de) d = 10.00 (s, 1 H), 7.30-6.96 (m, 6H), 6.80- 6.74 (m, 1 H), 4.79 (s, H), 4.69 (s, 1H), 4.66^1.57 (m, 1 H), 2.89-2.33 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 1.99-1.82 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 2H) ppm.

C. 6-n-H¡droxi-2-r4-hidroxi-4-(3-metilfenil)-piperidin-1-inetill-3.4-dihidroquinolin-2(1 HVona, mesilato. Este compuesto se preparó mediante un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 2-C, como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-de) d = 10.11 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 7.30-7.02 (m, 6H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.17 (d, J = 3.3 Hz, 1 H). 5.05 (m, 1 H), 3.64-3.15 (m, 6H), 2,91-2.83 (m, 2H), 2.50-2.18 (m, 8H), 1.88-1.67 (m, 2H) ppm. IR; 3236, 1668, 1375, 1198, 1045, 785 Masa (ESI); (M+H)+ 381.16, (M-H)' 379.27 p.f. 98-100°C (descompuesto) Las estructuras químicas de los compuestos preparados en los ejemplos 1 a 4 se resumen en el siguiente cuadro.

CUADRO EJEMPLOS DE COMPIS1CIONES FARCACEUTICAS En los siguientes Ejemplos, la expresión "compuesto activo" o "ingredientes activos" se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o a una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, de acuerdo con la presente invención. (i) Composiciones para comprimidos Las siguientes composiciones A y B se pueden preparar por granulación húmeda de los ingredientes (a) a (c) y (a) a (d) con una solución de povidona, seguida por la adición de estearato de magnesio y compresión.

Composición A mg/ comprimido mq/comprimido (a) Ingrediente activo 250 250 (b) Lactosa B.P. 210 26 (c) Glicolato de almidón sódico 20 12 (d) Povidona B.P. 15 9 (e) Estearato de magnesio J5 _3 500 300 Composición B mg/ comprimido mg/comprimido (a) Ingrediente activo 250 250 (b) Lactosa 150 (c) Avicel PH 60 26 (d) Glicolato de almidón sódico 20 12 (e) Povidona B.P. 15 9 (f) Estearato de magnesio 5 3 500 300 Composición C mg/ comprimido Ingrediente activo Lactosa Almidón Povidona Estearato de magnesio 359 Las siguientes composiciones D y E se pueden preparar por compresión directa de los ingredientes mezclados. La lactosa usada en la formulación E es del tipo compresión directa.

Composición D mg/ comprimido Ingrediente activo 250 Estearato de magnesio 4 Almidón pregelatinizado NF15 146 400 Composición E mq/ comprimido Ingrediente activo 250 Estearato de magnesio 5 Lactosa 145 Avicel 100 500 Composición F (composición de liberación controlada) mq/ comprimido (a) Ingrediente activo 500 (b) Hidroxipropilmetilcelulosa 1 12 (Methocel K4M Premium) (c) Lactosa B.P. 53 (d) Povidona B.P.C. 28 (e) Estearato de magnesio _7 700 La composición se puede preparar por granulación húmeda de los ingredientes (a) a (c) con una solución de povidona, seguida por la adición del estearato de magnesio y compresión.

Composición G (comprimido con recubrimiento entérico) Los comprimidos con recubrimiento entérico de la composición C pueden prepararse recubriendo los comprimidos con 25 mg/comprimido de un polímero entérico, tal como ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, o polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metil-éster de ácido metacrílico (Eudragit L). Con excepción de Eudragit L, estos polímeros también deberían incluir 10% (en peso de la cantidad de polímero usado) de un plastificante para evitar la rotura de la membrana durante la aplicación o en el almacenamiento. Los plastificantes adecuados incluyen ftalato de dietilo, citrato de tributilo y triacetina.

Composición H (comprimido con recubrimiento entérico de liberación controlada) Los comprimidos con recubrimiento entérico de la composición F pueden prepararse recubriendo los comprimidos con 50 mg/comprimido de un polímero entérico, tal como ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, o polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metil-éster de ácido metacrílico (Eudragit L). Con excepción de Eudragit L, estos polímeros también deberían incluir 10% (en peso de la cantidad de polímero usado) de un plastificante para evitar la rotura de la membrana durante la aplicación o en el almacenamiento. Los plastificantes adecuados incluyen ftalato de dietilo, citrato de tributilo y triacetina. (¡i) Composiciones para cápsulas Composición A Las cápsulas pueden prepararse mezclando los ingredientes de la composición D anterior y llenando cápsulas de gelatina dura en dos partes con la mezcla resultante. La composición B (abajo, puede prepararse de una manera similar).

Composición B mq/ cápsula (a) Ingrediente activo 250 (b) Lactosa B.P. 143 (c) Glicolato de almidón sódico 25 (d) Estearato de magnesio 2 420 Composición C mq/ cápsula (a) Ingrediente activo 250 (b) Macrogol 350 600 Las cápsulas pueden prepararse fundiendo el Macrogol 4000 BP, dispersando el ingrediente activo en la solución fundida y llenando cápsulas de gelatina dura en dos partes con este material.

Composición D mg/ cápsula Ingrediente activo 250 Lecitina 100 Aceite de arachis 100 450 Las cápsulas pueden prepararse dispersando el ingrediente activo en la lecitina y el aceite de cacahuete y llenando cápsulas de gelatina blanda y elástica con la dispersión.

Composición E (cápsula de liberación controlada) mg/ cápsula (a) Ingrediente activo 250 (b) Celulosa microcristalina 125 (c) Lactosa BP 125 (d) Etil-celulosa _13 513 La formulación para cápsulas de liberación controlada puede prepararse por extrusión de los ingredientes mezclados (a) a (c) usando una extrusora, luego dando forma de esfera y secando el material extrusado. Los pelets secos se recubren con una membrana controladora de la liberación del producto (d) y se usan para llenar cápsulas de gelatina dura de dos partes.

Composición F (cápsula entérica) (a) Ingrediente activo 250 (b) Celulosa microcristalina 125 (c) Lactosa BP 125 (d) Ftalato de acetato de celulosa 50 (e) Ftalato de dietilo _5 555 La formulación para cápsulas entéricas puede prepararse por extrusión de los ingredientes mezclados (a) a (c) usando una extrusora, luego dando forma de esfera y secando el material extrusado. Los pelets secos se recubren con una membrana entérica (d) que contiene un plastificante (e) y se usan para llenar cápsulas de gelatina dura de dos partes.

Composición G (cápsula con recubrimiento entérico, de liberación controlada) Las cápsulas entéricas de la composición E pueden prepararse recubriendo los pelets de liberación controlada con 50 mg/ cápsula de un polímero entérico, tal como ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metil-éster de ácido metacrílico (Eudragit L). Con excepción del Eudragit L, estos polímeros también deberían incluir 10% (en peso de la cantidad de polímero usado) o un plastificante para evitar la rotura de la membrana durante la aplicación o en el almacenamiento. Los plastificantes adecuados incluyen ftalato de dietilo, citrato de tributilo y triacetina. (iií) Composición para invección endovenosa Ingrediente activo Búfer de fosfato estéril, sin pirógenos )pH 9.0) a 10 mi El ingrediente activo se disuelve en la mayor parte del búfer fosfato a 35-40°C, luego se lleva a volumen y se filtra a través de un filtro de microporo estéril en frascos ampolla de vidrio de 10 mi (del tipo 1 ) que se sellan con cierres y sobre-cierres estériles. (iv) Composición para inyección intramuscular Ingrediente activo 0.20 g Alcohol bencílico 0.10 g Glicofurol 75 1.45 g Agua para inyección, cantidad suficiente 3.00 mi El ingrediente activo se disuelve en el glicofurol. Luego se adiciona el alcohol bencílico y se disuelve y se añade agua a 3 mi. La mezcla después se filtra a través de un filtro de microporos estéril y se sella en frascos ampolla de vidrio, de 3 mi estériles (del Tipo 1 ). (v) Composición para jarabe Ingrediente activo 0.25 g Solución de Sorbitol 1.50 g Glicerol 1.00 g Benzoato de sodio 0.005 g Saborizante 0.0125 g Agua purificada, cantidad suficiente para 5.0 mi El benzoato de sodio se disuelve en una porción del agua purificada y se añade la solución de sorbitol. El ingrediente activo se adiciona y se disuelve. La solución resultante se mezcla con el glicerol y luego se lleva al volumen requerido con el agua purificada. (vi) Composición para supositorios mq/ supositorio Ingrediente activo 250 Grasa dura BP (Witepsol H15 - Dynamit NoBel) 1770 2020 Un quinto de Witepsol H15 se funde con un recipiente con camisa de vapor a 450°C como máximo. El ingrediente activo se tamiza a través de un tamiz 2001 m y se añade a la base fundida mezclando, usando una Silverson provista de un cabezal de corte, hasta que se logra una dispersión suave. Manteniendo la mezcla a 45°C, se añade lo que resta del Witepsol H15 a la suspensión, que se agita para garantizar una mezcla homogénea. Toda la suspensión se hace pasar luego por un tamiz de acero inoxidable de 2501 m y, con agitación continua, se deja enfriar a 40°C. A una temperatura de 38-40°C, se utilizan alícuotas de 2.02 g de la mezcla para llenar moldes plásticos adecuados y los supositorios se dejan enfriar a temperatura ambiente. (vii) Composición para pésanos mg/ pesario Ingrediente activo (631 m) 250 Dextrosa anhidra 380 Almidón de papa 363 Estearato de magnesio _7 1000 Los ingredientes anteriores se mezclan directamente y los pesarios se preparan por compresión de la mezcla resultante. (viiQ Composición transdérmica Ingrediente activo 200 mg Alcohol USP 0.1 mi Hidroxietil-celulosa El ingrediente activo y el alcohol USP se gelifican con hidroxietil-celulosa y se comprimen en un dispositivo transdérmico con una superficie de 10 cm2

Claims (4)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto que es (R)-6-[2-[4-(3-fluorofenil)-4-h¡drox¡-1-piperidinil]-1-hidrox¡etil]-3,4-dihidro-2(1 H)-quinolinona o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para usar como un medicamento.

3. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o u éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

4.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades causadas por una sobreactivación del receptor NR2B del NMDA, en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque la enfermedad es un accidente cerebrovascular o una lesión cerebral, una enfermedad neurodegenerativa crónica, tal como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington o la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), epilepsia, trastorno convulsivo, dolor, ansiedad, lesión neuronal relacionada con el virus de inmunodeficiencia humano (VIH), migraña, depresión, esquizofrenia, tumor, declinación cognitiva post-anestesia (DCPA), glaucoma, acúfeno, discinesia tardía, encefalomielitis alérgica, tolerancia a los opioides, abuso de drogas o alcoholismo, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5 para el tratamiento del dolor, accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, depresión, ansiedad o migraña. 7.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades causadas por la sobreactivación del receptor NR2B del NMDA, en un mamífero. 8.- El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde la enfermedad es un accidente cerebrovascular o lesión cerebral, enfermedad neurodegenerativa crónica, tal como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington o la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), epilepsia, trastorno convulsivo, dolor, ansiedad, lesión neuronal relacionada con el virus de inmunodeficiencia humano (VIH), migraña, depresión, esquizofrenia, tumor, declinación cognitiva post-anestesia (PACD), glaucoma, acúfeno, discinesia tardía, encefalomielitis alérgica, tolerancia a los opioides, abuso de drogas o alcoholismo. 9.- El uso como se reclama en reivindicación 8, para el tratamiento del dolor, accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, depresión, ansiedad, o migraña.