TW200406402A - 3,4-Dihydroquinolin-2(1H)-one compounds as NR2B receptor antagonists - Google Patents

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200406402 玖、發明說明： 【發明戶斤屬之技術領域3 發明領域 本發明係有關新穎的3,4-二氫喳啉-2(//〇-酮（3,4-5 dihydroquinolin-2(7//)-one)化合物。這類化合物作為 NMDA (N-methyl-D-aspartate) NR2B受體的拮抗劑是有用的，也因此 對於疼痛（pain)、中風(stroke)、外傷性腦傷害（traumatic brain injury)、帕金森氏症（parkinson’s disease)、阿茲海默氏症 (Alzheimer’s disease)、抑營（depression)、焦慮（anxiety)、偏頭 10 痛（migraine)，以及在哺乳類（maminalian)中之諸如此類之病症 的治療疋有用的’特別是人類。本發明亦有關一種包含上述化 合物之藥學組成物。 L·. ilyr 發明背景 15 麩胺酸鹽（glutamate)在中樞神經系統内扮演作為必需胺基 酸以及主要的刺激性神經傳導物（excitatory neurotransmitters) 之雙重角色。存在有至少四個類別的受體，特別地是N-甲基-天冬胺酸(NMDA)、2-胺基-3-(曱基-3-羥基異噚唑-4-基）丙酸 (AMPA)、紅澡胺酸鹽(kainate)以及代謝型的(metabotropic) 〇存 20 在有相當多的臨床前證據顯示：在周邊組織或神經的損傷之後 的痛覺過敏(hyperalgesia)與觸摸痛（all〇dynia)，並非僅是由於位 在損傷部位處之原發性傳入傷害受體（primary afferent nociceptors)的敏感度之一增高所致，還視在突觸興奮性 (synaptic exitability)中的NMDA受體調控的中樞變化而定。在 5 200406402 人體中’ nmda受體拮抗劑亦已被發現會降低疼痛感知性 (perception)與敏化性（sensitizati〇n)。此外，受體的過度 作用疋為在心〖生與丨艾性形式之神經退化（此ur〇(jegenerati〇n)的 病理學症狀下之一用以引發神經細胞死亡的關鍵性現象。然 而’ s NMDA文體抑制作用在疼痛及神經退化疾病之治療上具 有療效，許多可用的NMDA受體拮抗劑具有可導致潛在嚴重副 作用之重要傾向。NMDA次單元特別地分布在CNS内。尤其 地’ NR2B被認為是僅限於前腦（f〇rebrain)以及背角（d〇sai h〇rn) 的第一層與第二層。而在CNS中，NR2B次單元更有區別的分 ίο 布，可支持一個在此位置上選擇性地作用的藥劑之降低副作用 表現。 15 例如，NMDA NR2B選擇性拮抗劑在人體中對於神經病態 性疼痛（neuropathic pain)與其他疼痛症狀的治療，可能具有臨 床之療效，並較現存在之NMDA拮抗劑具有一降低副作用之表 現（S. Boyce，et al·，Neuropharmacology，38, ρρ· 611-623(1999)) 〇 國際公開案編號WO 91/17156以及WO 94/10166揭露了各 式的3,4-二氫ϋ奎琳-2(1H)-酮化合物。特別地，一以下述化學式 為代表的化合物，係被揭露於WO 94/10166中：

化合物A 然而，該等已知的化合物具有延長QT-間期（QT-interval) 6 200406402 的潛力’其係因匕們對於HERG (human ether-a-go-go related gene)鉀離子通道有潛在抑制作用。qt間期延長（QT prolongation)是已知具有產生尖端扭轉性室速（T〇rsades de Points ’ TdP)之心臟梓死（fatal cardiac arrhythmias)的潛在傾向。 5 延長心臟動作電位間期（cardiac action potential duration)的能力 被確認為係因HERG鉀離子通道的運作所致。例如，因qt間期 延長而自市面上移去的藥物，諸如西沙比利（cisapri(je)以及特

芬那定(Terfenadine)，係為已知作為強力的HERG鉀離子通道阻 斷劑（Expert Opinion of Pharmacotherapy.; 2? pp947-973, 10 2000)。因此，所欲的是，若有一被提供之新穎的NMDANR2B 選擇性拮抗劑，藉由有系統的投藥而具有止痛作用，且具有對 HERG鉀離子通道之經降低的抑制作用。 I：發明内容3 發明概要 15 已被驚喜地發明的是，概括地揭露於WO 91/17156之化合 物的化合物之一特定子單元，是為具有較大活性，並對HERG 通道具有經降低的抑制作用之NMDA NR2B選擇性拮抗劑。對 HERG通道的抑制作用，自對於herg形式的鉀離子通道之親合 力而被估計，藉由檢驗[3H]多非利特（[3H]dofetilide)結合，其可 20預測對HERG通道之抑制效用（Eur. J. Pharmacol·，碰， ppl47_148, 2001)。 本發明提供一種下列化學式(I)的化合物： 7 200406402

其中R1係為F、Cl、Br、Cw之烷基或Cw之烷氧基，且R2 係為Η、F、α、Br、Cw之烷基或Cy之烷氧基； 5 或此化合物之一藥學上可接受的酯類； 或其等之一藥學上可接受的鹽類。 根據化學式（I )，R1係較佳地為F、Cm之烷基，例如，甲 基；或Cw之烷氧基，例如，甲氧基。R1係最佳地為F。 根據化學式（I )，R2係較佳地為Η ; 10 根據化學式（I )，該不對稱中心（asymmetric centre)-C(OH)- 較佳地係呈（R)之構形。 一種適當之具化學式(I)的化合物的次群組係以化學式（la) 表不者·

其中R1係為F或甲氧基；R2係為Η或F ; 如此處所使用，術語"Cu之烷基〃包含甲基、乙基、正 200406402 丙基、異丙基； 如此處所使用，術語之烷氧基〃包含甲氧基、乙氧 基、正丙氧基、異丙氧基； 根據本發明之適合的化合物係擇自於：6-[1-羥基-2-[4-羥基 5 -4-(3-甲氧苯基）-1-吼啶基]乙基]-3,4-二氫喳啉-2(1H)-酮；5-氟 -6-[l-羥基-2-[4-羥基-4-(3-甲氧苯基)-1-哌啶基]乙基]-3,4-二氫 喳啉-2(1H)-酮；以及6-[1-羥基-2-[4-羥基-4-(3-甲基本基）哌啶 -1-基]乙基>3,4-二氫喳啉-2(1H)-酮；或該化合物之一藥學上可 接受之酯類，或此等之一藥學上可接受之鹽類。 10 本發明之一較佳的個別化合物係為：（R)-6-[2-[4-(3-氟苯 基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-羥乙基]-3,4-二氫喳啉-2(1H)-酮或該化 合物之一藥學上可接受之酯類，或此等之一藥學上可接受之鹽 類。 本發明之3,4-二氫喳啉-2(1H)-酮化合物具有選擇性地對於 15 NMDA NR2B受體次常型（subtype)之拮抗作用，且因此在治療 上是有用的，特別地是對於用以治療在一哺乳動物個體體内之 一由N-甲基-天冬胺酸(NMDA) NR2B受體的過度作用所引起 之疾病病狀，諸如中風或腦部損傷，諸如帕金森氏症的慢性神 經退化疾病，阿茲海默氏症，亨丁頓式症或肌萎縮性脊髓側索 20 硬化症（ALS)，癲癇，痙攣失調，疼痛，焦慮，與人類免疫缺 乏病毒(HIV)有關之神經性傷害，偏頭痛，抑鬱，精神分裂症， 腫瘤，麻醉後知能缺損（PACD)，青光眼，耳鳴，遲發性運動 障礙症，過敏性腦脊髓炎，鸦片類耐受性，藥物濫用，酒精濫 用或類似之物。 9 200406402 本發明之化合物係有用於疼痛之一般治療，特別是神經病 態性疼痛（neuropathic pain)。生理上之疼痛係被設計為一種重 要的保護機制，俾以警告來源自外界環境之來自潛在傷害性刺 激的危險。該系統之運作係透過一套特定的原發性感覺神經元 5 (Primary sensory neurones)，該系統並係藉由經周邊傳導機轉 (peripheral transducing mechanisms)的傷害性刺激，而被單一地 作用（Millan 1999 Prog· Neurobio· 57: 1-164 for an integrative Review)。此等感應纖維(sensory fibres)係已知作為神經元受體 (nociceptors)，並藉由具有低傳送速率之小直徑的軸突（axons) 10 而表現其特徵。神經元受體編碼（encode)傷害性刺激的強度、 期間（duration)，以及品質，並藉由其等之地形學上經組織過之 投射效能（topographically organised projection)至脊髓（spinal cord)(也就是該刺激的位置）的效力。神經元受體在感覺傷害的 神經纖維（nociceptive nerve fibres)上被找到，感覺傷害的神經 15 纖維係有兩種主要的型式：Α-δ神經纖維，髓鞘神經(A-delta fibres, myelinated)以及C神經纖維，無髓鞘神經（C fibres, non-myelinated)。藉由神經元受體輸入端（nociceptor input)而產 生的作用，在背角中的複合程序之後被直接地轉換，或是經由 腦幹（brain stem)傳輸給核（nuclei)，至該下腹丘（ventrobasal 20 thalamus)，繼而至大腦皮質（cortex)上而轉換，疼痛的感覺在此 被產生。 激烈的急性疼痛以及慢性疼痛可能涉及相同的路徑，其係 藉由病理生理過程而驅動，且就其本身而言，停止提供一保護 機制，並反而促成與一廣泛的疾病狀況有關之漸趨衰弱的症 10 200406402 狀。疼痛是許多外傷與疾病狀況的一種特色，當一大量，經由 疾病或是外傷，對身體組織之傷害出現，神經元受體活性化 (nociceptor activation)的特徵已被改變。在神經末梢已有起敏化 作用係局部性地在傷處的四周，並主要地於神經元受體末端 5處。起敏作用導致了在傷害之位置上，以及在正常組織近處中 的過敏性(hypersensitivity)。在急性疼痛中，這些機制可為有用 的，且允許修復過程來置換，而一旦傷害已然痊癒，過敏性則 回歸正常。然而，在許多慢性疼痛的狀況中，過敏性比痊癒的 過程更為長久，且一般地，係起因於神經系統的傷害。此種傷 10害通常導致傳入纖維（afferent fibres)的適應不良 (maladaptation)(Woolf & Salter 2000 Science 288: 1765-1768)。 當不舒適（discomfort)與異常的敏感性特徵出現在病患的症狀 中時’則臨床疼痛出現。病患傾向於相當龐雜的，且可能與各 式相異之疼痛症狀一同顯現。有一些典型之疼痛的次常型態： 15 (1)自發性疼痛：可能是不明顯的、灼燒的，或是刺痛的；（2) 對有害的刺激性反應被誇大之疼痛（痛覺過敏）；（3)藉由一般無 害之刺激所產生的疼痛（觸摸痛）(Meyer et al·，1994 Textbook of

Pain 13-44)。雖然具有背痛（back pain)、關節炎疼痛（arthritis pain)、中樞神經系統外傷（CNS trauma)，或是神經病態性疼痛 2〇的病人可能具有相似的症狀，而潛在的機制是難以治療的， 且，因此，可能會要求不同的治療策略。因此疼痛可因不同的 病理生理，被區分為一些不同的領域，包括感覺傷害的 (nociceptive)、發炎的（infjanlmatory)、神經病態痛等等而應被 注意的是’某些型態的疼痛具有多樣的病原學(aeti〇i〇gies)，因 11 200406402 而可以多於一的類別而分類，例如，背痛、具有感覺傷害及神 經病悲兩者之組成的癌症痛。 感覺傷害的疼痛係被組織傷害或具有會造成傷害之潛力 的激烈刺激所誘發。疼痛的傳入係藉由在傷害部位上之神經元 5 受體的刺激傳導所達成，並促進脊髓在末端之感受性的程度， 疼痛繼而被向上傳達經脊椎(spinal tracts)直至大腦，在此，疼 痛被感覺到（Meyer et al·，1994 Textbook of Pain 13-44)。神經元 受體的作用，係活化兩種型式的傳入神經纖維（afferent nerve fibres)。有髓;鞘之 Α-δ 纖維(myelinated A_delta fibres)迅速地傳 10 送，並且擔負急劇而刺痛之痛覺，但相反地，無髓鞘之c纖維 (unmyelinated C fibres)以一較慢的速率傳送，並且傳送不明顯 或持續性的（aching)的疼痛。緩和(moderate)而至激烈急性感覺 傷害的疼痛’是一個疼痛之顯著特徵，但係非受限於，源自扭 傷/挫傷（strains/sprains)的疼痛、手術後(p0St-0perative)疼痛（在 15 任何形式的手術步驟之後的疼痛）、受外傷後(posttraumatic)之 疼痛、燒傷、心肌梗塞(myocardial infarction)、 急性胰臟炎 (acute pancreatitis)，以及腎痛（renai colic)。與急性痛症候群有 關之癌症亦通常起因於治療之交互作用（therapeutic interactions)，諸如化學療法（chem〇therapy)、免疫療法 20 (immunotheraPy)、荷爾蒙療法(hormonal therapy)以及放射性療 法(radiotherapy)之毒性。緩和而至激烈急性感覺傷害的疼痛， 是一個疼痛之顯著特徵，但係非受限於，可能與腫瘤有關之疼 痛的癌症疼痛[例如，骨痛（b〇ne pain)、頭痛以及面部疼痛、内 臟疼痛（viscera pain)]或者與癌症治療有關[例如，化學療法後症 12 200406402 候群（postchemotherapy sendromes)、慢性手術後疼痛症候群 (chronic postsurgical pain sendromes)、放射線療法後症候群 (post radiation sendromes)]，可能因已脫出（herniated)或已破裂 (ruptured)之椎間盤（intervertebral disc)或背部截面關節（lumber 5 facet joints)之異常（abnormalities)、抵藤關節（sacroiliac joints)、 肌肉（paraspinal muscles)或後縱行韋刃帶（posterior longitudinal ligament)所引起之背痛。 神經病態性疼痛係被定義為在神經系統中藉由一初期病 害（primary lesion)或官能障礙（dysfunction)所起始或造成之疼 10 痛（IASP定義）。神經傷害可藉由外傷與疾病所造成，且因此該 術語「神經病態性疼痛」包含許多具有不同病原學之失調。這 些包括，但不限定於，糖尿病性神經病（Diabetic neuropathy)、 後疮療神經痛（Post herpetic neuralgia)、背痛、癌症性神經病 (Cancer neuropathy)、HIV 性神經病（HIV neuropathy)、幻想肢 15 疼痛（Phantom limb pain)、腕小管症候群（Carpal Tunnel Syndrome)、慢性酒精中毒(chronic alcoholism)、甲狀腺機能不 足（hypothyroidism)、神經痛（trigeminal neuralgia)、尿毒症 (uremia)、或維生素缺乏(vitamin deficiencies)。神經病態性疼痛 (Neuropathic pain)係為病理學的，如同它並無保護性角色。當 2〇 起始的因素已入膏肓後，神經病態性疼痛通常被積極地呈現， 常常神經病態性疼痛持續數年之久，嚴重地降低患者的生活品 質（Woolf & Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964)。這些神經病 態性疼痛的症狀難以治療，就如即使是兩病人患有相同之疾 病’症狀通常是異質性的（Woolf & Decosterd 1999 Pain Supp· 6: 13 200406402 S141-S147; Woolf & Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964)。它 們包括自發性疼痛’其可為連績地、或陣發性(paroxysmal)，以 及異常引起(abnormal evoked)之疼痛，諸如痛覺過敏（對一傷害 性刺激被增加的敏感度）以及觸摸痛（對一通常無害之刺激的敏 5 感度）。 發炎過程是一系列被活化之複雜的生化以及細胞事件，以 回應組織損害，或是導致腫脹以及疼痛之外來物質的存在 (Levine and Taiwo 1994: Textbook of Pain 45-56)。關節炎的疼痛 粉飾了大部分發炎性疼痛的整體。風濕性疾病（rheumatoid 10 disease)在已開發國家中，是一最普遍之慢性發炎疾病，且風濕 性關節（rheumatoid arthritis)是殘疾（disability)的一種常因。風濕 性關節炎（RA)之精確的病原學係為未知，但現行的假說 (hypotheses)則臆測遺傳因子以及微生物學因子皆可能是重要 的（Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407)。已被估計 15 的是，幾乎一千六百萬的美國人患有症狀性骨關節炎 (symptomatic osteoarthritis, OA)或退化性關節病症，大部分的 患者係超過60歲的年齡，而被預計的是，當人口老化時，患 者人數會增至四千萬人，而造成患者人數嚴重超量之公共衛生 問題(Houge & Mersfelder 2002 Ann Pharmacother. 36: 679-686; 20 McCarthy et al·，1994 Textook of Pain 387-395)。大部分患有 〇A 的患者因疼痛之故而尋求醫療。關節炎在社會心理學以及身體 功能上具有一個重要的暗示，而關節炎並已知悉為在往後人生 中殘疾的導致因素。其他型式之發炎性疼痛，包含但非限定 於，發炎性腸道疾病（inflammatory bowel diseases，IBD)。 14 200406402 其他型式之疼痛，包含但非限定於： --肌肉與骨路之失調（musculo-skeletal disorders)，包括但非 限於，肌痛（myalgia)、纖維肌痛（fibromyalgia)、脊椎炎 (spondylitis)、血清陰性[sero-negative arthropathies(非風濕性 5 non-rheumatoid)]關節病症、非關節之風濕性疾病（non-articular rheumatism)、肌肉失養症（dystrophinopathy)、糖原分解 (Glycogenolysis)、多肌炎（polymyositis)、膿性肌炎 (pyomyositis) 〇 ―中央疼痛（central pain)，或如被神經系統的病害或官能障 10 礙所造成之疼痛而界定之「丘腦疼痛」（thalamic pain)。包括但 不限定於，主要之中風後疼痛（central post-stroke pain)、複合性 硬化(multiple sclerosis)、脊髓損傷（spinal code injury)、巴金森 氏症，以及癲癇。 --心臟與血管之疼痛，包括但不限定於，咽峽炎(angina)、 15 心肌梗塞、僧帽瓣狹窄（mitral stenosis)、心包炎(pericarditis)、 雷諾氏現象（Raynaud’s phenomenon)、硬肉腫瘤病（原文為 scleredoma)、骨路肌局部缺血(skeletal muscle ischemia)。 --内臟疼痛（visceral pain)，以及腸胃失調（gastrointestinal disorders)。内臟係包含腹腔(abdominal cavity)的器官，該等器 20 官包括性器官、脾臟（spleen)，與部分的消化系統（digestive system)。與内臟有關的疼痛可被區分為消化性内臟疼痛 (digestive visceral pain)及非消化性内臟疼痛（non- digestive visceral pain)。常見的腸胃（gastrointestinal，GI)失調包含功能性 腸道失調（functional bowel distorders，FBD)以及發炎性腸道疾 15 200406402 病（IBD)。此等腸胃失調包含一種廣泛的疾病狀況範圍，而目前 僅能適度控制，包括-針對FBD、腸胃-食道逆流 (gastro-esophageal reflux)、消化不良（dyspepsia)、腸道過敏症候 群（irritable bowel syndrome, IBS)與功能性腹部疼痛症候群 5 (functional abdominal pain syndrome，FAPS)，以及-針對 IBD、 克隆氏病（Crohn’s disease)、迴腸炎（ileitis)，以及潰癌性結腸炎 (ulcerative colitis)，它們皆規則性地產生内臟疼痛。其他型式 的内臟疼痛包含與痛經（dysmenorrhea)、骨盆疼痛（pelvic pain)、膀胱炎(cystitis)以及胰臟炎有關之疼痛。 10 —頭痛，包含但不限定於，與偏頭痛、有前兆之偏頭痛 (migraine with aura)、無前兆之偏頭痛、密集性偏頭痛（cluster headache)、緊張型頭痛（tension-type headache)。 —血清面部疼痛（orofacial pain)，包含但不限定於，齒痛 (dental pain)、顳骨與下頜肌筋膜疼痛（temporomandibular 15 myofascial pain) 〇 因此，作為一進一步之方面，本發明提供了 一個本發明之 化合物的使用，或一種藥學上可接受的此化合物之酯類，或其 一藥學上可接受之鹽類，以作為一藥劑。 作為一本發明進一步之方面，提供本發明的一個化合物， 20 或是該化合物之一鹽類，在一藥劑製程中的使用方法，以用於 治療因NMDANR2B受體過度作用所造成之疾病。 作為一本發明另擇之方面，提供了一個方法，以用於治療 一哺乳類個體内因NMDANR2B受體過度作用所造成之疾病症 狀，該方法包括對該個體投以一本發明化合物，或該化合物之 16 200406402 —種藥學上可接受的s旨類，或—其藥學上可接受的鹽類之一治 療有效量。 人乍為本么月進—步或另擇之方面’提供了本發明之一化 。物’或是其之一鹽類，在—藥劑製程中的使用方法，以用於 治=風或腦㈣傷、慢性神經退化軸：諸如齡森氏症、 -每氏症τ 丁頓式症’或肌萎縮性側索硬化(als)、痛 痛、瘦擎失調、疼痛、焦慮、與神經性傷害有關之人類免疫力 :乏病毒(mv)、偏頭痛、抑鬱、精神分裂症、腫瘤、麻醉後知 ίο ::損(_)、青光眼、耳鳴、遲發性運動障礙症、變應性腦 脊鳙炎、鸦片類耐受性、藥物濫用、酒精濫用。 15 —更進-步另擇之方面，本發明提供了_個方法，以用於 治療-哺乳類個體内之中風或腦部損傷、慢性神經退化疾病. 諸如帕金森氏症、阿兹海默氏症、？丁頓式症，或肌萎縮性側 索硬化(ALS)、瘤癇、痙攣失調、疼痛、焦慮、與神經性傷害 有關之人類免疫力缺乏病毒(HIV)、偏頭痛、抑鬱、精神分裂^ 腫瘤、麻醉後知能缺損(PACD)、青光眼、耳嘆、遲發性運動障 礙症、變應性腦脊Μ、鸦片綱受性、藥物濫用、酒精濫用， 該方法包括對該個體投以—本發明化合物，或該化合物之—種 20 藥學上可接受的_ ’或—其藥學上可接受的鹽類之—治療有 效量。 且，本發明提供了一個方法，以用於治療-哺乳類個體内 因NMDANR2B受體過度作用所造成之疾病症狀，該方法包括 對該個體H具有化學式(I)之化合物的療有效量。 進一步地’本發明提供了一個方法’以用於治療-哺导I類個體 17 200406402

内之中風或腦部損傷、慢性神經退化疾病：諸如帕金森氏症、 阿茲海默氏症、亨丁頓式症，或肌萎縮性側索硬化(ALS)、癲 癇、痙攣失調、疼痛、焦慮、與神經性傷害有關之人類免疫力 缺乏病毒(HI V)、偏頭痛、抑營、精神分裂症、腫瘤、麻醉後知 5 能缺損（PACD)、青光眼、耳鳴、遲發性運動障礙症、變應性腦 脊髓炎、鴉片類耐受性、藥物濫用、酒精濫用，或諸如此類者。 該方法包括對該個體投以一具有化學式（I)之化合物的一治療 有效量。 I：實施方式3 10 較佳實施例之詳細說明 該本發明之化學式（I)之3,4-二氫奎啉-2(1H)-酮化合物可以 用熟習此項技術人士已知的各式不同之合成方法而被製備。

製備方法A

例如，化學式⑴之3,4-二氫奎啉-2(1H)-酮化合物，可藉由 15 以一適當的還原劑還原化合物（Π)而被製備，如下面途徑(I)所 指示： R1 R1

(其中R1與R2係被定義如下） 20 酮類中間物（Π)係與一還原劑，藉由習知之還原法，合宜 地轉變至相對之醇類（I)。該等還原劑諸如棚氫化鈉（sodium 18 200406402 borohydride，NaBH4)、鼠化銘裡（Lithium aluminumhydride， LAH)、二硼烷(diborane)、氫加上金屬催化劑、鋅加上氫氣酸、 蟻酸（formic acid)、二甲硫硼烷複合物（b〇rane dimethylsulfide complex)、删烧-THF (borane-THF)，（較佳地為 NaBH4)，通常 5 是在一反應惰性的溶劑，諸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氫 呋喃（THF)(較佳地為甲醇或乙醇）中過量使用，一般是在-78°c 至60°C，較佳地自0°C至45°C歷時5分鐘至24小時，較佳地 為60分鐘至12小時。 該前驅物酮類（Π)，可藉由化合物（ΠΙ)與化合物（VI)如下面 10 之途徑π所指示而被製備：

〔其中X1係為鹵素、烧磺酿氧基(alkanesulfonyloxy)(較佳地為 C1或B〇 ;以及其他如已被定義之符號〕 15 該前驅物酮類（Π )，一般可藉由一適當地以被取代之2-鹵 素、2-烧續醯氧基或2·芳基石黃醯氧-1-烧酮(2-arylsulfonyloxy-1 -alkanone)加上一適當地被取代之哌啶衍生物（IV)之親核取代 而被製備。此反應係在典型之親核取代的條件下一般地被進 行，在兩個反應物於效益上約為等效之處，莫耳當量可被大量 20 地使用，縱使當某一反應物為較快速而易取得的，通常較佳的 係將其過量使用，以迫使此雙分子反應（bimolecular reaction)在 19 200406402 一較短的時間内完成。該反應係一般地在至少一莫耳當量的鹼 之存在下旅淀衍生物本身，若其為可快速獲得者；但更通常係 以三級胺、碳酸納，或是碳酸#甲之至少可更勝於親核之哌啶的 鹼強度者]，且在一諸如甲醇、乙醇、丙醇、DMF、THF(較佳 5地為乙醇、DMF)之反應惰性溶劑中被進行。若為所欲的，該反 應係藉由加入達一莫耳當量’或者是更多量的一種碘鹽而被催 化，如碳化納（Nal)、蛾化_(KI)、硬化四級銨。溫度並不是很 重要，但一般地係稍高，俾以迫使該反應在一較短的時間内完 成，但並非高到會導致過度分解。一溫度在〇-12〇。〇範圍内（較 10 佳地為週遭溫度至1 〇〇 C) —般說來係為滿意的。便利地，該溫 度可為該反應混合物之迴流溫度。 該起始物在前述之一般合成中可藉由熟習於此項技術之 人士所知悉的慣用方法而被獲得。 具有該化學式(I)之化合物，與先前所提及之製備方法的中 15 間物，可藉由慣用程序而被分離並純化，諸如再結晶 (recrystallization)或層析純化法。 本發明之化合物可藉由熟知的各式不同製程以用來製備 此類型化合物；例如下面反應途徑1-5所示。除非有其他方式， 指出在該反應例及討論之中的R1以及R2，否則如上所定義。 20 一個「保護基」之例子，如下方所使用者，係為一羥基或胺基 保護基，其乃擇自於T. W. Greene等人（John Wiley以及 Sons，1991)所著之「Protective Groups in Organic Synthesis」中 所描述之典型的羥基或胺基保護基。 20 1)200406402

、N Η ΕΡ 709384中的化合物 醇類，約80eC

η 其中該醇類係例如為甲醇或乙醇。 2) R2:. Ο 2)保獲 R2...,

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Br Ν' ' Η Π1 7(]ί,ΙΊΗ4

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NH 其中P係為一個保護基且DMF代表N，N-二甲基甲醯胺。 3)

CI

〇 NH(Me)OMe A^CI ο 、人α R1

室溫下，三乙基胺，二氣甲烷 OMe 醇類，約80 °C Ο OMe

其中該醇類係例如為甲醇或乙醇 21 4) 200406402 〇 NH(Me)OMe

A/C R1

Et3N, CH2CI2 於室溫下 Cl

其中DIBAL係為偶氮二甲酸二異丙酯（diis〇pr〇pyl azodicarboxylate)，且 THF 係為四氫呋喃。 5 5) ο …':Η" Η ”胺j匕 ,Μ 兔…Γ.Ι： Μ

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υ' n H ,.N, m 其中THF係為四氫呋喃。 本發明之光學活性化合物可被藉由數種方法而製備。例如， 本發明之光學活性化合物可自最終化合物，藉由層析分離、酶 10 解離法（enzymatic resolution)或分級結晶法（fracti〇nal 22 200406402 crystallization)而被獲得。使用對掌性氫化物試劑（chiral hydride reagents)或對掌性催化劑，以用於酮類（π )之不對稱還原 (asymmetric reduction)之氫化作用，亦可產生光學活性化合 物。任意地，本發明之一外消旋物可藉由一光學活性酸來處 5 理，例如，在一個諸如乙腈之適當溶劑中的苯乙醇酸，且該鏡 相異構物所形成之鹽類型式被以層析法分離。 本發明之3,4-二氫奎啉-2(1H)-酮化合物具有一個不對稱中 心，因此，該化合物可用獨立之(+)-與（_)_光學活性形式，以及 消旋的形式存在。本發明包含所有此類形式之範圍，各自的同 10分異構物可藉由已知的方法而被獲得，諸如在最終產物或其中 間物之製程中的光學選擇性反應或層析分離。 本發明包含一本發明之化合物如前述所得的鹽類形式。 本發明之一化合物可藉由此技藝已知的慣用方法，自其自 由鹼形式被轉換至一藥學上可接受的鹽類形式。例如，甲磺醯 15酯的生成係為典型的傳統製程，且其如下地被進行。本發明之 一化合物的自由鹼係被加熱而溶解於IpA内的甲磺酸 (methanesulfonic acid)，且該溶液被過濾。該濾液被冷卻且所形 成之固體被收集，而產生非晶體即固體的甲確醯醋。 在本發明之3,4-二氫奎啉-2(1H)-酮化合物的範圍内係為鹼性化 20合物。其等可與各種之無機酸與有機酸而合成幕多各式各樣之 不同鹽類。 用於製備本發明之化學式⑴的前述3，夂二氫奎啉-2(1H)-酮 鹼性化合物之藥學上可接受的酸加成鹽類，係為形成加無毒性 酸加成鹽類，亦即具有藥學上可接受之陰離子的鹽類的酸，諸 23 200406402 如氯化物、漠化物、蛾化物、墙酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、石粦 酸鹽(phosphate)或酸性鱗酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或 酸性檸檬酸鹽、酒石酸或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、 延胡索酸鹽（fumarate)、葡萄酸鹽、舊、糖鹽(saccharate)、苯甲酸 5 鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽以及雙經 萘酸鹽（pamoate){亦即1，1’-亞甲基-雙-(2-經基-3-萘酸鹽） [l，l’-methylene-雙-(2-hydroxy-3-naphthoate)]}。該酸加成鹽類 可藉由慣用之製作程序而被製備。 用以評估生物活性的方法： 10 NR2B結合實驗 本發明之用以作為NR2B括抗劑的3,4-二氫奎琳-2(1H)-酉同 化合物之活性，係藉由它們在其受體位置上抑制NMDA次單元 結合的能力而被偵測，所使用的為放射活性配位子。 該3,4-二氫喳啉-2(1H)-酮化合物之NR2B拮抗劑活性，係 15 使用，例如，被描述在 J. Pharmacol·，331, ppl 17_126，1997 中之 標準實驗程序（standard assay procedure)而被評估。此方法基本 上地涉及到測量個別化合物之濃度，各化合物藉由佔據5〇% NR2B配位子的受體位置而降低經放射性標示的NR2B配位子 的數量，藉此就各被測試之化合物提供其特有的ic5G值。更特 20 別地，該實驗係如下面所示而被進行。 細胞膜係使用重量介於170-190克的雄性CD大鼠之前 腦’於4°C下在0·32 Μ之蔗糖中使用破璃_鐵氟龍均質機 (glass-Teflon homogenizer)將前腦均質化而製備。該粗製的主要 沉澱丸藉由於1000xg下離心歷時10分鐘而移除，且該上澄液 24 200406402 在17000xg下被離心歷時25分鐘。所形成的沉殿丸被再散浮 於pH 7.4之5mM的Tris醋酸緩衝液中，在4°C下歷時10分鐘， 俾以溶解細胞粒子，且再度於17000xg下被離心。所形成之沉 澱丸(P2細胞膜）在Tris醋酸缓衝液中被洗滌兩次，再散浮於 5 5.5mg蛋白質/ml中並儲存於-20°C下直至使用。所有之操作皆 在冰上被完成，且儲液與全部設備皆全程保存以待後用。 就飽和度實驗(saturation assay)而言，受體飽和度(recept〇r saturation)藉由在室溫下於一最終體積為1〇〇叫的培育緩衝液 (50 mM Tris 鹽酸缓衝液，ΡΗ 7.4)中，培育[3H]_cp_98，113 與 5〇 1〇叫之P2膜的蛋白質’歷時60分鐘，而偵測。總體結合以及非 專-性結合（non-specific binding)(在1〇 _之無被標記的 〇>.98，113的存在下)在一[3h]_cp_98 U3濃度之範圍（〇 625nM 至60nM)内被偵測。[3h]-CP-98，113係如下面所示： PH，/ f r'1-i )

jl ,[ T 、. V HC》〆Ο% 15 _ [其中T係為氚（3H)] 就競爭性實驗而言，試驗化合物與5nM之[3h]-CP-98，113 以及50叫之！>2膜的蛋白質於室溫下，在一最終體積為⑽^ 之50 mM Tris鹽酸緩衝液(pH 7.4)中被重複培育，歷時6〇分 鐘。非專一性結合藉由10 _之未經標定的CP-98，113 (25 μ1) 20中被偵測。在飽和度實驗中所得之Kd(由飽和度實驗中所得）， 係被使用於所有的Ki校正。 25 200406402 所有的培育皆藉由以超過0.2%之聚乙亞胺浸濕之玻璃纖 維濾紙(Whatman GF/B)，使用一個SKATRON細胞採集器（cell harvester)而快速真空過濾，而被終止。接而用以冰塊冷卻之過 濾緩衝液(5mM Tris鹽酸緩衝液，pH 7.4)清洗三次，受體-結合 5放射性係藉由液體閃爍計數法，使用Packard LS計數儀 (Packard LS counter)而被定量。競爭性實驗係藉由計算卜平板 閃燦计數儀（Betaplate scintillation counter，Wallac 公司出品）上 之 Wallac GF/B filters 而被進行。 夕非利特結合貫驗(dofetilide binding assay) 表現HERG產物之HEK-293細胞的細胞團被懸浮在1 ο倍 體積之以冰塊冷卻的緩衝清洗液(5〇 mM Tris鹼緩衝液，含1〇 mM KC1，1 mM MgCh，調整至PH 7.4)中。該等細胞利用一個 Polytron均質器而被均質化，並且在4。〇下以48,000g離心歷時 20分鐘。該沉澱丸在相同方式下被再一次懸浮、均質化，以及 15離心。所形成之上澄液被丟棄，且最終之沉;殿丸被再懸浮（1〇 倍體積之以冰塊冷卻的緩衝清洗液）並均質化。該細胞膜均質物 被均分並儲存於-80°C之下直到使用之時。所有之操作皆在冰上 完成，且儲液與全部設備皆全程保存以待後用。 就飽和度實驗而言，實驗藉由布勞岱法與Skatr0I1法 (Brandel and skatron method)，在48井之塊版中，以一總體積 為lml ;與96井的培養盤中，總體積為2〇〇μ1内，而被實施。 在布勞岱法中，受體飽和度藉由在培育緩衝液(5〇mMTris鹼緩 衝液，配以1〇1111^{^1，111^“§(^12，調整至阳7.4)中，於22 °C下培育1〇〇 μ丨之[3h]-多非利特以及75〇 μι之HERG勻漿 26 200406402 ⑺-35^蛋白質/管），歷時6〇分鐘而被偵測；在__法 中，其係藉由在培育緩衝液中，於攻下培育卵之阳·多 非利特以及議4之臟G句__35㈣蛋白質/井）’歷時6〇 分鐘，而被偵測。總體結合以及非專一性結合(在1〇_多非利 5特的存在下)於—[3Η]_多非利特之濃度範圍0 _至5〇 ηΜ)内 被重複偵測。 就競爭性實驗㈣，96井的培養倾❹，且_最欲之杏

驗體積係為2_。各種不同濃度之試驗化合物被以5 ηΜ I

[Η]-夕非利特(2〇 μ1)以及aw之herg勻聚蛋白質⑽ 10 μι) ’於22t下在培育缓衝液中被重複培育，歷時9G分鐘。非 專-性結合藉由10 μΜ的多非利特(2_，而被债測。在飽和 度實驗中所得之〖0(由飽和度實驗中所得），係被使用於所有的 Ki校正。 所有的培育皆藉由以超過0.2%之聚伸乙基亞胺浸濕之玻 15璃纖維濾紙(Whatman GF/B)，使用一個布勞岱細胞採集器而快 速真空過渡，而被終止。接而用以冰塊冷卻之過濾緩衝液清洗 三次(50mMTris鹼緩衝液，配有l〇mMKCl，lmMMgCl2,調整 至pH 7.4)，或者是使用SKATRON細胞採集器與相同的緩衝清 洗液。受體"結合放射性係藉由液體閃爍計數法，使用packard 20 LS計數儀(Packard LS counter)而定量。競爭性實驗係藉由計算 β-平板閃爍計數儀(Wallac公司出品）上之Wallac GF/B過遽器 而被進行。 HERG 電流實驗assay) 穩定地表現HERG鉀離子通道中之HEK293細胞，係被用 27 200406402 來作為電生理學研究。該細胞株係被維持在輝瑞公司（Pfizer) 中。在實驗之日以前，細胞自培養瓶中被收集，並在具有10 % FCS之標準MEM培養液中被平盤培養在玻璃蓋板之上。該 被平盤培養之細胞在37°C下，並維持於95% 02/5% C02之一大 5 氣壓下的一培養箱中儲存。細胞在收集後之15-28小時内被研 究。 HERG電流係被以全細胞之模式，而使用標準膜夾技術 (standard patch clamp techniques)來研究。在實驗期間該等細胞 係被以一如下述組成(mM)之標準外部溶液超融合：NaCl，130 ; 10 KC1，4 ; CaCl2, 2 ; MgCl2, 1 ;葡萄糖，1〇 ; HEPES(N-2-羥乙基 對二氮己環，N-2-乙磺酸)，5;以NaOH調整pH值至7.4。全細 胞模式之記錄（whole-cell recording)係使用一個膜夾放大器 (patch clamp amplifier)以及膜吸量管（patch pipettes)[該吸量管 係當以下述組成(mM)之標準内部溶液所填滿時，具有1-3M歐 15 姆(Ohm)的阻抗：KC1，130 ; MgATP，5 ; MgCl2, 1.0 ; HEPES，10 ; EGTA 5，以KOH調pH值至7·2]，而被製作。僅有具有低於 15ΜΩ之無線進接阻抗（access resistances)，以及大於1GQ之封 閉阻抗(seal resistances)的細胞被接受以供後續實驗所用。連續 性阻抗補償(series resistance compensation)被應用，直至最大量 20 之80%為止。減漏現象(leak subtraction)禁止被產生。然而，可 接受之依據所記錄的電流大小而定的無線進接阻抗，以及連續 阻抗補償的程度之的，則可安全地被使用。在達到全細胞構造 與足夠之吸量溶液用於細胞透析以後（長於5分鐘），一標準之 電位程序被應用至細胞，俾以引發膜電流。該電位程序係如下 28 200406402 所示。該細胞膜係自一-80mV之固定電位（holding potential)被 去極化至+20mV，歷時1000 ms。接續以一持續落下之電位梯 度(voltage ramp)(速率為0.5mV msec·1)而回復至該固定電位。 該電位程序被應用於一細胞，以每四秒(0.25Hz)持續地貫穿整 5 個實驗。被引出（elicited)之約-40mV的峰值(peak current)的振 幅（amplitude)在梯度期間被測量。一旦穩定的被引動之電流回 應在外溶液中被獲得，介質（vehicle，有〇·5%之DMS0在標準 外溶液中）被一個蠕動幫浦(peristalic pump)所應用歷經10-20分 鐘。所提供之介質控制條件中，試驗化合物之0.3、：1、3、10 μΜ 10 中任一個被應用一歷時10分鐘之期間，在被引動之電流回應 之振幅中有極小的變化。該十分鐘包含自溶液蓄積處，經過幫 浦流經試管而供應溶液至記錄用腔室的時間。在該腔室中的藥 物濃度順利達到所欲之濃度後，細胞暴露至該化合物溶液的時 間係多於5分鐘，存在有可逆性。最終地，該等細胞被暴露至 15 高量的多非利特(5μΜ)之下，多非利特係為一特定之ikr阻斷劑 (blocker)，俾以評估該不靈敏之内生性電流。 所有實驗皆在室溫（23+-l°C )下進行。被引動之膜電流 (membrane currents)被連線作業地記錄在一電腦上，在500-1 KHz(以Bessel-3B帶通濾波方式)下濾波，並於i_2 KHz之信號 20取樣頻率下被取樣。其係利用膜夾放大器，以及一特定之數據 分析軟體。電流振幅之峰值，其發生在約_4〇mV，被離線地在 電腦上量測。 該振幅之十個數值的算數平均數在控制條件，且在藥物的 存在下被计异。在各貫驗中之In的百分比減量(precent decrease) 29 200406402 係藉由常態化的電流數值，利用下述公式而被獲得：iN = (D C)xl00其中ID係為樂物存在下之平均電流值，u為 在I制條件下之平均屯流值。各自的實驗就各藥物濃度或相符 之時間控制而被進行；而各實驗中之算數平均數係如本研究之 5 結果所定義。 測喊結果係被摘錄如下：

再者，該實施例2、3,與4之化合物顯示一在範圍1300-2900 10 中之TI值。 本發明之化合物的活性可藉由其他方法而被偵測，如下所 不· 土骨神經結紮法(Mice PSL Method) 部分坐骨神經結紮法(partial sciatic nerve ligation, PSL)之 15 外科手術根據Seltzer等人(Pain 43, 1990, 205-218)而被制定。 Von Fray毛髮測試(v〇n Fray hair test)被緩慢地施於後方之被操 30 200406402 作腳掌的疏部表面，直至毛髮彎曲。各毛髮被以漸增之力道施 於腳掌之不同處，以每次施行間皆有1-2秒之間隔差，測試十 次。一旦一個縮回反應被建立，該腳掌則以相同之毛髮再行測 试。所需要之用以引發一反應的最低量力道則被記錄，以作為 5 该腳¥ -縮回閥值(paw-withdrawal threshold)，以克為單位量測。 血清蛋白Jg結合 在人類與ddY小鼠（ddY mice)中之NR2B標題化合物（ΐμΜ) 的血清蛋白質結合，係以平衡透析的方法，使用一種96井培 養盤形式之設備而被量測。Spectra-Por生產之再生纖維素細胞 10膜（被阻隔之分子量為12,000_14,000，尺寸大小為12 mmx 12 mm)在蒸餾水中被浸泡過夜，繼而在30%乙醇中被浸泡，歷時 20分鐘；且最終在透析緩衝液(〇1〇 M PBs :以磷酸鹽缓衝之 phosphate生理鹽水，pH 7.4 )中被浸泡，歷時15分鐘。新鮮的 人類血清以及ddY小鼠之血清（各20 ml)被製備。小心地防止薄 15 膜爆裂’或者是扯破薄膜，以收集該透析液，並加入150 μΐ的 血清至各井的一邊，以及加入15〇μ1的透析緩衝液至各井的另 一邊。在37 C下，60 r.p.m，歷時4小時的培育之後，移除血 清與緩衝液樣品，以及一個整份部分之被收集的血清與緩衝液 樣品’被以下面之速率混合，以代替緩衝液與血清： 20丨）4〇μ1血清樣品被混以120μ1緩衝液； 2) 120μ1緩衝液被混以4〇μι血清樣品； 接而’混合後之樣品以6〇〇μ1含有25 ng/ml之CP-96344的乙 腈萃取（乙腈係用來作為HPLC-MS-MS之内標準），且在 LC/MS/MS分析中被量測。 31 200406402 計算(calculations) 未被結合之物質的比率，fu = i _ {([血漿]eq_ [緩衝液]eq) / ([血漿]eq)} 其中[企漿]eq與[緩衝液]eq係為物質各自在血漿中與緩衝液中之 5 濃度。 水相溶解度（aqueous solubility) 在（a)-(c)培養基中之水相溶解度係藉由方法⑴或（2)而被 偵測。 (1)含大約1 mg之化合物以及丨mi之各培養基之小瓶在室 10溫下被搖動歷時24小時。不溶物係被藉由在！〇〇〇〇 rpm下， 歷時10分鐘，離心兩次而移除。上澄液係被藉由HPLC被分析。 (2)含有超過5 mg之化合物，以及〇.5 mL之各培養基的

Whatman Mini-UniPrep 器室（Clifton，NJ，USA)在室溫下被搖 晃過夜(超過8小時）。所有的樣品在被分析前，通經一個〇·45μΜ I5 之PVDF膜而被過濾’而進入一個Whatman Mini-UniPrep柱 塞當中。該濾液藉由HPLC而被分析。 <培養基(mediums)> ⑷於pH 1.2之不含酵素（SGN)之模擬胃液：溶解2g的氯化鈉 (NaCl)於7.0 mL之10 N的鹽酸，以及足夠的水，而達到 20 1000mL 〇 (b)於pH 6.5之以磷酸鹽緩衝之生理鹽水(PBS):溶解6.35g之 石森酸二氫鉀(KH2P〇4)、2.84g之磷酸氫二鈉(Na2HP〇4)以及5.50g 之氣化鈉於足夠的水中而達到1〇〇〇mL，調整此溶液之pH值至 6.5。 32 200406402 (c)用於注射的水(WFI)。 本發明之化合物可被組合地、各自地、同時地，或持續地， 與一個或更多之其他藥學上的活性劑（active agents)合併投 藥。適合的藥劑，特別地用來治療疼痛者，係包括： 5 ( i) 嗎_止痛劑（opioid analgesics)，例如，嗎啡驗 (morphine)、海洛英（heroin)、二氫嗎啡酮 (hydromorphone)、氧巧馬口非酉同（oxymorphone)、左旋巧馬況 (levorphanol)、（一種麻醉性藥拮抗劑）(levallorphan)、 美沙冬（methadone)、佩西汀（meperidine)、吩坦尼 10 (fentanyl)、古柯驗(cocaine)、可待因（codeine)、二氫可 待因（dihydrocodeine)、可待因酮（oxycodone)、氫可酮 (hydrocodone)、普帕西芬((propoxyphene)、鵪片拮抗劑 (nalmefene)、納洛芬(nalorphine)、納洛銅(naloxone)、 拿淬松(naltrexone)、丁基原啡因（buprenorphine)、稿片 15 類止痛劑（butorphanol)、納布芬（nalbuphine)，與潘他 唾新(pentazocine); (ϋ ) 無類固醇之抗發炎藥物（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)，例如，阿斯匹靈（aspirin)、氯芬酸 (diclofenac)、（diflusinal)、伊托多雷(etodolac)、芬布芬 20 (fenbufen)、菲諸洛芬^(fenoprofen)、（flufenisal)、氟 比洛芬（flurbiprofen)、美洒辛（indomethacin)、酮洛芬 (ketoprofen)、克多炎（ketorolac)、甲氯芬那酸 (meclofenamic acid)、。密啡吶酸(mefenamic acid)、納沒 痛（nabumetone)、普生（naproxen)、消炎痛劑 33 200406402 (oxaprozin)、苯丁 11 比唾嗣（phenylbutazone)、 (piiroxicam)、蘇林達克(sulindac)、妥美汀(tolmetin)、 (zomepirac)，與它們在藥學上可接受之鹽類； (iii) 巴比妥酸鹽鎮靜劑（barbiturate sedatives)，例如， 5 (amobarbital)、亞普羅巴比特魯（aprobarbital)、 (butabital) 、 (mephobarbital) 、 (metharbital)、 (methohexital)、邊多巴比特魯（pentobarbital)、 (phenobartital)、西可巴比特魯（secobarbital)、 10

15 (v) 20 (talbutal)、（theamylal)、西歐邊達（thiopental)，以及它 們在藥學上可接受之鹽類； 具有一種鎮靜作用（sedative action)之苯二氮泮類 (benzodiazepines)，例如，氯二氮平（chlordiazepoxide)、 氣拉酸（clorazepate)、二氮平（diazepam)、氟路洛 (flurazepam)、樂耐平（lorazepam)、奥沙西泮 (oxazepam)、替馬西泮（temazepam)、安吉平 (triazolam)，與它們在藥學上可接受之鹽類； 具有一種鎮靜作用之比拮抗劑，例如，鹽酸二苯胺明 (diphenhydramine)、比利樂命（pyrilamine)、普洛敏 (promethazine)、氣菲安明（chlorpheniramine)、氯克利 定(chlorcyclizine)，以及它們在藥學上可接受之鹽類； 鎮靜劑（miscellaneous sedatives)，諸如格魯米特 (glutethimide)、美普寐（meprobamate)、曱奎酮 (methaqualone)、（dichloralphenazone)，與它們在藥學 上可接受之鹽類； 34 (vi) 200406402 (vii )肌肉鬆弛劑（skeletal muscle relaxants)，亦即，貝可芬 (baclofen)、卡利索普杜（carisoprodol)、氯若沙宗 (chlorzoxazone)、環狀苯亞甲基（cyclobenzaprine)、每 弛卡摩（methocarbamol)、（orphrenadine)，與它們在藥 5 學上可接受之鹽類； (viii) α-2-δ 配位子（alpha-2-delta ligands)，例如，（gabapentin) 與(pregabalin); (ix) α-腎上腺素活性化合物（alpha-adrenergic active compounds)，例如，多薩嗤辛（doxazosin)、坦洛新 10 (tamsulosin)、克羅尼唆（clonidine)，與（4_ 胺·6,7-二甲 氧-2-(5-甲烷磺醯胺基-1，2,3,4-四氫-2-異喳啉)-5-(2-吡 唆） 唾 4)[(4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methanesulfonamido-l，2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)-5-(2-pyridyl) 15 quinazoline)； (x) 三環類抗憂營劑（tricyclic antidepressants)，例如， (desipramine)、伊米胺（imipramine)、（amytriptiline)， 與語三普林（nortriptiline); (xi) 抗癲癇藥物（anticovulsants)，例如，如癲通 20 (carbamazepine)與偉伯拉特(vaipr〇ate); (xii) 血清素再吸收抑制劑（ser〇t〇nin reUptake inhibitors)，例 如 ’ （fluroxetine)、（paroxetine)、西塔羅普蘭 (citalopram)，與舍曲林(sertraline); (xiii) 經混合的再吸收抑制劑（serotonin-noradrenaline 35 200406402 reuptake inhibitors)，例如，米那普化（milnacipran)、萬 拉法新(venlafaxine)，與度洛西、;丁（duloxetine); (xiv) (noradrenaline reuptake inhibitors) ， 例如 ， (reboxetine) 〇 5 ( xv ) tachykinin 结抗劑[tachykinin (NK)antagonists]，特別是 NK-3 、NK-2 ，與 NK-1 拮抗劑，例如， {(aR，9R)_7_[3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl]-8,9，10，l l_t etrahydro-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-7H-[l?4]diazoci no[2，l-g][l，7]naphthridine-6-13-dione， TAK-637} l〇 【{(cxR，9R)-7-[3,5_雙（三氟甲基）苯甲基]-8,9，10，11-四 氫-9-甲基-5·(4-苯甲基）-7Η-[1，4]重氮 cino[2，l-g][l，7]naphthridine-6-13-:_，TAK-637}】、 {5-[[(2R，3S)-2-[(lR)_l-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl] ethoxy-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-l?2-di 15 hydro-3H-l，2,4-三唑基-3-one， MK-869] 【{5-[[(2R，3S)-2-[(lR)-l_[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙氧 -3-(4-氟笨）-4-morpholinvn 曱基]-1，2-二氫-3H-1，2,4-三 唾基-3-酮，MK-869]}、（lanepitant)、（dapitant)，與 {3-[[2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamin 20 〇]-2-ρ1^η>4-ρίρ€Η(ϋι^(28,38) }({3-[[2-曱氧-5-(三氟甲 氧)苯基]甲胺]-2·苯基-哌啶(2S，3S) }) (xvi)乙醯膽驗结抗劑（muscarinic antagonists)，例如，奥斯 必得寧（oxybutin)、托特羅定（tolterodine)、丙旅維林 (propiverine)、（tropsium chloride)，與達非那新 36 200406402 (darifenacin)； (xvii) COX-2 抑制劑（COX-2 inhibitors)，例如，希樂葆 (celecoxib)、羅菲可西保（rofecoxib)，以及撲熱息痛 (paracetamol)； 5 (xviii)無選擇性之 COX-2 抑制劑（non-sdective COX-2 inhibitors)(較佳地係具有GI保護者），例如，硝基氟 比洛芬(nitrofhxrbiprofen，HCT-1026);

(xix ) (coal-tar analgesics)，特別地，撲熱息痛（paracetamol); (xx) •精神藥物(neuroleptics)，諸如力邦訢定(droperidol); 10 ( xxi) (Vanilloid receptor agonists)，{列如，（resinferatoxin); (xxii) b-3 乙型拮抗劑化合物（beta-adrenergic compound)，諸 如普萘洛爾（propranolol); (xxiii) (local anaesthetics)，諸如美西律（mexiletine); (xxiv) 皮質類固醇藥物（corticosteriods)，諸如得刻當 15 (dexamethasone)；

(xxv )受體與血清促進素受體拮抗劑（serotonin receptor agonists); (xxvi) [乙醯膽驗 cholinergic(nicotinic)analgesics];以及 (xxvii) (miscellaneous analgesic agents)，諸如反胺苯環醇 20 (Tramadol) ° 因此，本發明更提供一個組成物，其包含一本發明之化合 物或一藥學上可接受之鹽類、溶劑化物或其前驅藥，以及擇自 於上述⑴一（xxvii)群體之一化合物或化合物之種類。亦提供一 37 200406402 藥學組成物，其包含一種組合，連同一藥學上地可接受之賦形 劑（excipient)、稀釋劑（diluent)或載劑（carder)，特別是用來治療 一種與一 α-2-δ配位子有關之疾病。 本杂明之化合物的組成物與其他治療劑（therapeutic agents) 5 可被分別地、依序地，或同時地投藥。因此，本發明可延伸至 一套組，其包含一本發明之化合物、一或更多之其他諸如以上 所列之治療劑’以及一適合的容裝物（container)。 本發明之化合物可藉由使用熟知的載劑與賦形劑，以任何 習知方法而被配方。因此，本發明亦提供一藥學組成物，其包 10含一本發明之化合物或一藥學上可接受之酯類或其一藥學上 可接受之鹽類，以及一或更多之藥學上可接受之載劑。 本發明更提供一藥學組成物，以用來治療一哺乳類個體中 因NMDANR2B受體之過度作用所造成的疾病症狀，包含對該 個體施以一本發明化合物之一治療有效量的投藥。 15 另’本發明更提供一藥學組成物，以用來治療中風或腦部 損害、慢性神經退化疾病：諸如帕金森氏症、阿茲海默氏症、 予丁頓式症，或肌萎縮性側索硬化(ALS)、癲癇、痙攣失調、 疼痛、焦慮、與神經性傷害有關之人類免疫力缺乏病毒(HIV)、 偏頭痛、抑鬱、精神分裂症、腫瘤、麻醉後知能缺損(pACD)、 20青光眼、耳鳴、遲發性運動障礙症、變應性腦脊髓炎、鴉片類 耐叉性、藥物濫用、酒精濫用，或諸如此類者；其包含一本發 明之3,4-二氫奎啉_2(1H)-酮化合物的治療有效量或連同一藥學 上可接受之載劑的該化合物之藥學上可接受的鹽類。 在這些病症之中’該組成物係較佳地用以治療疼痛、中 38 200406402 風、外傷性腦傷害、帕金森氏症，以及阿茲海默氏症。 就口服投藥而言，錠劑包含各式的賦形劑，諸如微晶纖維 素(microcrystalline cellulose)、檸檬酸納（sodium cirate)、碳酉曼 #5(calcium carbonate)、石粦酸二鐘(dipotassium phosphate)，以及 5 甘胺酸(glycine)，係可被使用，除此外尚有各式分解劑，諸如 殺粉(starch)以及較適合地，玉米（corn)'馬鈴薯（potato)或樹薯 粉殿粉(tapioca starch)、藻酸(alginic acid)以及某些複合之石夕酸 鹽（complex silicates)，連同顆粒結合劑，諸如聚乙稀°比哈_ (polyvinylpyrrolidone)、蔗糖、明膠(gelatin)與(acacia)。此外， 10 諸如硬脂酸鎂（magnesium stearate)、硫酸月桂脂鈉（sodium lauryl sulfate)與滑石（talc)之潤滑劑（lubricating agents)通常在 製錠用途上係非常有用的。一種類似形式之固體組成物亦可以 凝膠被膜(gelatin capsules)被當作填充劑（filler)使用。在此連接 物之中之較佳材料亦包括乳糖(lactose)或牛乳糖(milk sugar)以 15 及高分子量的聚乙二醇(poly ethylene glycols)。當水狀的懸浮物 (aqueous suspensions)和/或劑藥係欲被用作為口服投藥時，該活 性成分可被與各式之甜味劑（sweetening)或調味藥（flavoring agent)、色料(coloring matter)或是染料(dye)結合。以及，若是 十分所希望的的，乳化劑（emulsifying agents)與/或懸浮劑 20 (suspending agents)，以及連同稀釋劑，諸如水、乙醇、丙二醇 (propylene glycol)、甘油（glycerin)以及諸如其等之各式組合。 就非經腸道投藥而言，本發明之一化合物，於非芝麻油 (sesame oil)即花生油（peanut oil)，或於水狀之丙二醇溶液，可 以被使用。該等水狀溶液應適當地被緩衝(較佳地pH>8)，若需 39 200406402 要的話；且該液狀稀釋劑等滲透壓（first rendered isotonic)。水 狀溶液係穩定的供靜脈内注射（intravenous injection)之用。油狀 溶液係穩定地供關節内（intra-articular)、肌肉内（intra-muscular) 以及皮下注射（subcutaneous injection)之用。所有該等溶液之製 5 備係在無菌之條件下，藉由熟習於此業界的人士所熟知之標準 藥學技術快速地完成。另外地，當治療皮膚之發炎症狀時，將 本發明之化合物典型地投藥亦是可能的，且這可較佳地藉由霜 狀物(creams)、膠狀物(jellies)、凝膠(gels)、糊狀物(pastes)、軟 膏（ointments)，以及諸如此類者，依照標準藥學程序（standard 10 pharmaceutical practice)被完成。

Example實施例 本發明在下述無限定之實施例被以圖說明，除非另有所 述：所有操作皆在室溫或周圍溫度下來進行，亦即，在18-25 15 °C之範圍内；溶劑之蒸發係減壓且高達60°C之水浴下使用旋轉 蒸發器（rotary evaporator)來進行；反應係藉由薄層層析術(thin layer chromatography，tic)而被監控，且反應時間則僅供說明之 用；所提供之溶點則是不正確的多態現象(polymorphism可能會 造成不同的溶點）；所有被分離之化合物的結構與純度則藉由最 20 少一種之下述技術來確定：tic(以Merck出品之矽膠60 F254(silicagel60F254)預先塗佈之TLC平板片，或是使用Merck NH2 Fws預先塗佈之HPTLC平板片）、質譜分析法（mass spectrometry)、核磁共振（nuclear magnetic resonance, NMR)、紅 外線吸收光譜分析法（infrared red absorption spectra, IR)或微量 40 200406402 分析（microanalysis)。產率則僅供說明之用。閃蒸管柱層析法 (flash column chromatography參見查酮案）則使用Merck出品之 矽膠 60(230-400 網孔 ASTM)或（Fuji Silysia Chromatorex ⑱ DU3050，胺基形式，30〜50 μπι)來進行。低解析度質譜(EI)的 5 數據則在一台質譜儀[Automass 120(JEOL)mass spectrometer] 上被獲得。低解析度質譜(ESI)的數據則在一台質譜儀[Quattro n(Micromass)mass spectrometer]上被獲得。熔點係使用（Seiko Instruments Inc· Exstar 6000)而被獲得；NMR 數據則在 270 MHz(JEOL JNM-LA 270 spectrometer)下或在 300 MHz(JEOL 10 JNM-LA 300 spectrometer)下，利用經重氫化之氣仿（含99.8% 之重氫）或二甲亞礙(dimethylsulfoxide)(含99.9%之重氫）以作為 與當作内標準之四甲基石夕烧(tetramethylsilane，TMS)相關的溶 劑，以百萬分比(ppm)表示，除非另有指示；慣用之縮寫係為： s表示單峰(singlet)、d表示雙峰(doublet)、t表示三峰(triplet)、 15 q表示四峰(quartet)、m表示多峰(multiplet)、br·表示寬線(broad) 等等。IR光譜被藉由一台Shimazu紅外線光譜儀(IR-470)來量 測；旋光度(optical rotations)係利用一台旋光計(JASCO DIP-370 Digital Polarimeter，Japan Spectroscopic CO, Ltd.)來量測。 化學符號則具有它們一般之意義；b.p·(沸點）、m.p.(溶點）、 20 K公升）、ml(毫升）、g(克）、mg(亳克）、mol(莫耳）、mm〇l(毫莫 耳）、eq.(當量）。 實施例1 ( (R)-6-[2-[4-(3-1苯基）-4-經基-l-σ辰σ定基]_ι_經乙 基]-3,4-二氫-2(///)-喳啉酮甲磺醯酯與{(S)-6-[2-[4-(3-氟苯)-4- 41 200406402 經基-1- 口比σ定]-1-經乙基]-3，4-二氫-2(7//)-哇琳酉同甲石黃酉在 醋}{(R)-6-[2-[4-(3-氟苯）-4-羥基-1-吡啶]-卜羥乙基μ 3扣二奇 嗜琳-2(1Η)-酉同曱石黃酿酉旨} A( i ){6-[[4-(3-氟苯基）-4-羥基-1-哌啶]乙醯]-3冬二氫嗜琳 5 -2(1Η)-_} 對一被攪拌之6-(氯乙醯）-3,4-二氫喳啉_2(1H> _ (WQ 9302052)(8.0 g，36 mmol)於 DMF 中（50 ml)之溶液’在室溫及 ι 氣下加入 4-(3_氟苯基)-4-哌啶醇(US 4292321)(7.Og，36 與碳酸鉀（7.5g，54 mmol)，該混合液在60°C下被授摔，弟日？ 5 10小時。該反應混合液被傾倒入水中（150 ml)且該沉澱物藉由過 濾而收集。該固體在異丙醇（100 ml)中被泥激化，且該換合物 被冷卻至o°c。該懸浮液被過濾’俾以形成如_淡黃色固體之 該標題化合物（9.lg, 67%)。 lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ - 10.43 , (s，1Η)，7.89-7.85 (m， 15 2Η)，7.40-7.25 (m，3Η)，7.06-6.92 (m，2Η)，4·97 & 1Η) 3 77 & 2Η), 2.96 (t? J = 7.0 Ηζ9 2Η), 2.78-2.46 (m , ν η，6Η)，2.02-1.86 (m， 2Η)，1.62-1.52 (m，2Η) ppm. A(ii)·該反應可被重複，在水中與異丙醇中，、 Y W6_(氯乙醯)-3,4- 二氫喳啉-2(1H)-S同(34.1 kg)和4·(3-氣苯基、 +丞哌啶醇Ρ8 kg)， 20 使用碳酸鈉，俾以44%的產率而生成該標題化人物 B(i)· (+-)-6-[2，[4-(3-氟苯）-4-經基-1^比口定一斤 乙基]-3,4-二氫 喳啉-2(1H)-酮 (6-[[4-(3-氟苯)-4-經基-l-口比咬]乙醯3 ,. J 二氫嗜啉-2(1印- 酮）（10.0 g，26.1 mmol)在室溫下被多次地力n s 刀至硼氫化鈉（1·48 g， 42 200406402 39.2 mmol)之乙醇溶液(73 ml)中，且該混合液被授拌過夜。該 沉澱物藉由過濾而被收集，且所形成之固體在〇°C下被傾倒入 乙醇(40 ml)中。最後之懸浮物被過濾而形成該標題化合物(7 2§， 72%) 〇 5 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ = 1〇·〇3 (s，1H)，7.40-7.24 (m， 3H)，7.18-6.98 (m，3H)，6.79(d，7·9 Hz，1H)，4·93 (s，1H)， 4.82 (s，1H)，4.68-4.59(m，1H)，2.86 (t，J = 7·4 Hz，2H)， 2·80_2·68 (m，2H)，2.62-2.36 (m，6H)，2·02_1·86 (m，2H)， 1.61-1.50 (m，2H) ppm· 10 B(ii)·該反應可藉由（6-[[4-(3-羞羥基-1-咄啶基]乙醯]_ 3,4-二氫喳啉-2(1H)-酮)(25.2 kg)被重複，係使用在甲醇中與之 四氫σ夫喃中之蝴氫化納，俾以生成該標題化合物。該標題化合 物可使用1Ν之HC1水溶液，以其氫氯化物鹽類而被分離。 C· (R)-6-[2-[4-(3-氟苯)·4-經基-1-°比唆]-1-Μ 乙基]-3,4-二氫嗜 15 啉-2(1Η)-酮曱磺醯酯與（S) -6-[2-[4-(3-氟苯)-4-羥基-1·^比啶]·1· 經乙基]-3，4-二氫-2(///)-嗜淋酮甲石黃酿醋 該標題鏡像化合物被藉由消旋物之預分離而獲得， 6-[2_]4-(3-氟苯）_4_羥基-1-吼啶]-1-羥乙基]-(3,4-二氫喳啉 -2(1H)-酮藉由使用一對掌 HPLC 管柱(DICEL CHIRALCEL OF， 20 20x250 mm，移動相（m〇bile phase)為：正己烷(n_hexane)/2-丙醇 (2-propanol)/二乙胺（diethylamine)= 50/50/0.1)。 (R)-鏡像化合物（自由的） 巾 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 10.01 (s，1H)，7.40-7.24 (m， 3H)，7.18-6.98 (m，3H)，6.77(d，8·1 Hz，1H)，4.91 (s，1H)， 43 200406402 4·81 (d，J= 3.1 Hz, 1H)，4.68-4.59 (m，1Η)，2·85 (t，J= 7·5 Hz， 2H)，2.80-2.68 (m，2H)，2.62-2.36 (m，6H)，2.02-1.86 (m，2H)， l. 61-1.50 (m? 2H) ppm. (S)-鏡像化合物（自由的） 5 lR NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 10.00 (s5 1H)9 7.40-7.24 (m, 3H)，7.15 (s，1H)，7.11(dd，1.8, 8·1 Hz，1H)，7.06-6.98 (m5 1H)，6.79 (d，8.1 Hz, 1H)，4.92 (s，1H)，4.82 (d，2·9 Hz， 1H)，4.69-4.58 (m，1H)，2.86(t，/= 7.1 Hz, 2H), 2.80-2.68 (m， 2H)，2.65-2.35 (m，6H)，2.04-1.84 (m，2H)，1.62-1.50 (m，2H) 10 ppm. 甲磺酸（1當量）被加入至一以各鏡像化合物溶解於2-丙醇 中而形成之懸浮液中，過濾之後，濾液被維持整夜。固體藉由 過濾而被收集，並於70°C在真空下被乾燥而形成該標題化合 物。 15 (R)-鏡像化合物（曱磺醯酯） lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 10.14 (s9 1H)? 9.23 (s, 1H)? 7.49-7.40 (m，1H)，7.32-7.18 (m，4H)，7.15-7.07 (m，1H)，6.87 (d, 8.1 Hz，1H)，6.22 (s，1H)，5.63 (s，1H)，5.03 (d，10.4 Hz， 1H)，3.66-3.58 (m，1H)，3·52_3·14 (m，7H)，2.93-2.84 (m，2H)， 20 2.32 (s, 3H), 2.53-2.11 (m, 2H)9 1.92-1.70 (m9 2H) ppm. MS (ESI); M+H+ - 385.15, M-H+ = 383.20 IR (KBr); 3261，3050, 2737, 1655 cm-1 [a]D24 =-29.46 (c = 0.1154，甲醇）

m. p. 180-182〇C 44 200406402 (s)-鏡像化合物（甲磺醯酯） 巾 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ = 10.M (s，1H)，9.21 (s，1H)， 7.49-7.40 (m，1Η)，7.32-7.18 (m，4Η)，7·15·7·07 (m，1Η)，6.87 (d， 8·1 Hz，1H)，6.21 (s，1H)，5·63 (s，1H)，5.03 (d，10·4 Hz， 5 1H)，3.66-3.58 (m，1H)，3.52-3.14 (m，7H)，2.93-2.84 (m, 2H)， 2.31 (s，3H)，2.53-2.21 (m，2H)，1.92-1.70 (πι，2H) ppm. MS (ESI); M+H+ = 385.10, M-H+ = 383·17 IR (KBr); 3258, 3038, 2731，1654 cm-1 [a]D24 = +38.69 (c = 0.1034，甲醇） 10 m.p. 178-179°c D· ((R)-6-[2-[4-(3 -氟苯基)_4-經基-1-吼σ定]小經基乙基]-3,4-二 氫喳啉-2(1H)-酮） (+-)-6-[2-μ-(3-氟苯)-4-羥基-1-吼啶H-羥乙基]-(3,4-二氫 嗜琳-2(1H)·酮）自其氫氯化物中以碳酸鉀水溶液而分離，以99% 的產率生成其自由胺。該（+-)-6-[2-]4-(3-氟苯）-4-羥基-1-口比 啶]-1-羥乙基]-(3,4-二氫喳啉-2(1H)-酮）(2.1 kg)與（D)-(-) (madelic acid)(989 g)之一混合物被加入至乙腈（actonitrile)(80 L)。該摻合物在室溫下被攪拌至促進擴散，接而在55_65它下 攪拌，歷時4-6小時。該後續之摻合物被冷卻，接而過濾，以 20乙腈清洗且乾燥，俾以生成該苯乙醇酸鹽（1.5 kg)。該所欲之鏡 像化合物藉由該消旋苯乙醇酸鹽（3·82 kg)之對掌層析法 (Chiralpak AD出品，粒子大小為2〇μιη)而被獲得，以乙腈/ 甲醇/二乙胺(75/25/0.1)沖提，且該所形成的之物質被以一碳酸 鈉、異丙醇、甲醇，以及水之混合液處理，俾以生成讀標的產 45 200406402 物（840 g)。 實施例2 (6-[l-羥基-2-[4-羥基-4-(3-甲氧苯基)-1-吼啶基]乙基]-3,4-二氫 5 喳啉-2(1H)-酮）氫氯化物 Α· 6-{[4-羥基-4-(3-甲氧苯基）-1-哌啶]乙醯}-3,4-二氫喳啉 -2(1H)-酮對一被攪拌之具有6-(氯乙醯）-3,4-二氫喳啉 -2(1Η)-_(7·30 g，32.7 mmol)於 DMF(32 ml)内之溶液，於室 溫及氮氣下，加入4-(3-甲氧基苯）-4-哌啶醇（J. Labbled 10 Compel· Radiopharm·，41，p464，1998)(8.12 g，39.2 mmol)與 三乙基胺（13.7 ml，98·0 mmol)。該反應混合液在室溫下被攪 拌歷時4小時，且被傾倒入水(80 ml)中。該沉澱物藉由過濾 被收集，並以二氯甲烷（20 ml)清洗。該固體在0.5N NaOH(65 ml)中於室溫下被攪拌，歷時1小時，且該懸浮液 15 被過濾而形成如一黃色固體之標題化合物（5.98 g，46%)。 lU NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 10.43 (s? 1Η), 7.92-7.83 (m, 2H)，7.22 (t, */= 7.7 Hz, 1Η)，7·07-6·98 (m，2H)，6.93 (d，*/= 8.37 Hz，1H)，6.81-6.74 (m，1H)，4.81 (s，1H)，3.76 (s，2H)，3.74 (s， 3H)，3.05-2.43 (m，8H)，2.01-1.85 (m，2H)，1.62-1.50 (m，2H) 20 ppm. MS (ESI); (M+H)+ (395.06), (M-H)' (393.13) B. (6-[ 1 -經基-2-[4_經基-4-(3 -甲氧苯基）-l·略σ定基]乙基]-3，4 -二氮 口奎琳-2(1 Η)-酉同） 46 200406402 6-{[4-經基-4-(3 -甲氧苯基）·1·^辰σ定基]乙酿}_3,4_二氫嗜淋 -2(1Η)-酮（5.98 g，15.2 mmol)在〇°C下被加入至一被攪拌的硼氫 化鈉於乙醇（100 ml)内之溶液裡且該反應混合液在室溫了被授 拌過夜。該沉澱物被過濾且被加入至甲醇(20 ml)中。該沉澱物 5 藉由過濾而被收集，俾以形成如一白色固體之標題化合物(4.13 g，69%)。 iH NMR (300MHz，DMSO-d6) δ = 10.03 (s，1H)，7.29-7.18 (m， 1Η)，7.18-7.08 (m，2Η)，7.08-6.99 (m，2Η)，6.83-6.73 (m，2Η)， 4.90_4.71 (m, 2H), 4.69-4.57 (m，1H)，3.75 (s，3H)，2.93-2.80 (m， 10 2H)，2.80-2.64 (m，2H)，2.64-2.32 (m，6H)，2.04-1.84 (m，2H)， 1.64-1.48 (m，2H) ppm. MS (ESI); (M+H)+ (397.08)，（M-H)· (395.15) C. 15 (6-[l-經基-2-[4-經基-4-(3-甲氧苯基)-l-吼唆基]乙基]-3,4-二氫 喳啉-2(1H)-酮）氫氯化物 在0°C下，對一（6-[1-羥基_2-[4-羥基-4-(3-甲氧苯基)-1-吼 σ定基]乙基]-3,4-二氫嗜琳-2(1H)-S同）（l.l〇g，2.77 mmol)配於甲 醇（11 ml)之懸浮液，加入4N HC1-乙酸乙酯（0.76 ml, 3.05 20 mmol)，且該反應混合物在室溫下被擾拌，歷時4小時。該摻 合物被以甲醇(20 ml)稀釋並過瀘。該濾液在真空下被濃縮且所 獲得之固體被自2-丙醇再結晶，而形成如一白色固體之該標題 化合物（1.10g，92%)。 lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 10.20-10.01 (m9 2Η)? 47 200406402 7.36-7.16 (m，3H)，7.13-6.97 (m，2H)，6.91-6.76 (brs，1H)，5.50 (s，1H)，5.18-4.99 (m，1H)，3.77 (s，3H)，3·67-3·10 (m，5H)， 2.59-2.27 (m? 5H)9 1.87-1.66 (m5 2H) ppm. MS (ESI); (M+H)+ (397.07)，（M-H)- (395.14)

5 IR (KBr) 3327, 2964, 2740, 1688, 1670, 1603, 1508, 1433, 1377, 1259, 1175, 1138, 1038, 978, 835, 783, 700 cm-1 m.p. 246.9D 實施例3 l〇 (5-氟-6-[l-羥基_2-[4-羥基-4_(3_甲氧苯基)小吼啶基]乙基]·3,4- 二氫喳啉-2(1Η)-酮）氫氣化物 Α. 二乙基2-(2·氣-6-石肖基苯甲基）丙二酸鹽 對一氫化鈉（NaH)(5.2 g，130 mmol)於 DMF/THF(ll〇 15 ml/45 ml)中之懸浮液予以逐滴地加入乙二酸二乙酯（i9 ml，125 mmol)，且該混合液於室溫下攪拌，歷時3〇分鐘。對混合液加 入一配於DMF/THF(40 ml/30 ml)中之2-(溴甲基)_1氟-3-硝基 本（29g，124 mmol) ’且所形成的混合液被迴流歷時3小時。冷 卻之後，過量的反應物被以鹽水驟冷，且該混合液被以乙酸乙 20酯萃取。該萃取物被置於硫酸鈉上乾燥，且在真空中被濃縮， 而形成如一棕色油狀物之二乙基2-(2_氟-6-硝基苯甲基）丙二酸 酯（48 g)。該粗製之產物不再經純化而被使用於下一步驟。 4 NMR (300MHz，DMSO-d6) δ = 7.77 (d，= 8.1 Hz，1H)， 7.50-7.24 (m，2H)，4·18 (q，7·ι Hz，4H)，3 76 (t，7·7 Hz， 48 200406402 1H)5 3.55 (dd^J= 7.79 1.6 Hz, 2H), 1.23 J = 7.1 Hz, 6H)9 ppm. B. 3-(2-氟-6-硝基苯基）丙酸 (一乙基2-(2-氟-6-硝基笨甲基）丙二酸鹽（粗製，48幻與6N 鹽酸水溶液在醋酸（1〇〇 ml)中之混合液被迴流歷時7小時。在 5蒸去溶劑後，所形成的固體被收集並以水研磨而形成一 3_(2_ 氟-6-硝基苯基）丙二酸以及乙基弘（氟硝基苯基）丙二鹽（18 g) 之混合物。該混合物（18 g)且在2N氫氧化鈉水溶液(45〇 ml)在 乙醇(450 ml)中被迴流歷時丨小時。在冷卻之後，該混合液被 以2N鹽酸水溶液酸化且以二氣甲烷萃取。該萃取物被置於硫 10酸鈉上乾燥，且在真空中被濃縮，而形成如一棕色固體之3-(2-氟-6-硝基苯基）丙二酸(15 g)。 4 NMR (300MHz，DMSO-d6) δ = 7.82 (d，J = 7.9 Hz，1H)， 7.66-7.50 (m5 2H)? 3.03 (t? J ^ 7 5 Hz? 2H)? 2.54 (t? J= 7.5 Hz5 2H) 15 C. 5-氟-3,4-二氮嗜淋_2(111)-酮 3-(2-氟-6-石肖基苯基）丙二酸（6 〇 g，28 mmol)以及10% Pd-C(300 mg)配於甲醇中之懸浮液，在氫氣下(4 atm)被氫化， 歷時3小時。過滤之後，該濾液在真空下被濃縮而形成如一微 20 褐色固體之(5-氟-3,4-二氫嗜琳_2(lH)-g同)(4·6 S)。該粗製之產 物不經再純化而被使用於下一步驟。 NMR (300MHz，DMS〇_d6) δ = 10.2 (s, 1H)，7.16 (dd，J = 14.5, 8·2 Ηζ，1Η)，6.77 (d，8.4 Ηζ，1Η)，6·69 (d，8.1 Ηζ， 1H)，2.87 (t，《/= 7.5 Hz，2H)，2·47 (t，7·3 Hz，2H) ppm. 49 200406402 D. 6-(溴乙酸基)-5-氟-3,4-二氫π奎琳_2(1H)_酮 於0°C下，對一攪拌中之配於以二氣乙烧（16 ml)之氣化 ί呂（8.0 g，60 mmol)懸浮液加入溴化溴乙醯(4 2 ml，48 mmol)。30 5为麵之後，對一懸浮液分次地加入(5-氟_ 3,4-二氫嗜琳-2(1^1)-酮）(4.0 g，24 mmol)，繼而該混合液被容許加溫至兄^且被攪拌 歷時4小時。冷卻之後，該溶劑在真空下被蒸去且殘餘物被以 冰水驟冷且以乙酸乙酯萃取。該萃取物被置於硫酸鈉上乾燥， 且在真空中被濃縮，該殘餘物藉由管柱層析法（己烷/乙酸乙酯 10 = 1/1)被純化’而形成如一黃色固體之（6-(溴乙醯基溴乙醯 基)-5-氟-3,4-二氫11 奎琳-2(lH)-g同)(2.0 g)。 4 NMR (300MHz，DMSO-d6) δ = 10.7 (s，1H)，7.75 (t，8·3

Hz? 1H)? 7.49 (d? J= 8.4 Hz, 1H)? 4.74 (d, J = 2.4 Hz, 2H)? 2.95 (t，7·9 Hz，2H)，2.54 (t，8·1 Hz，2H) ppm. 15 E. 5 -氟-6-[[4-經基-4-(3-甲氧苯基）-1-吼σ定基]乙醯]-3，4-二氫嗜琳 -2(1H)_ 酮 在〇°C下，對一經冷卻之配於DMF(15 ml)的（6-(溴乙醯 基)-5-氟-3,4-二氫喳啉-2(1H)-酮）(900 mg，3.1 mmol)與三乙基 20 胺（〇·88 ml，6.3 mmol)懸浮液，逐滴地加入一配於DMF(15 ml) 的4-(3 -甲氧基苯)_4-n辰σ定醇(650 mg，3.1 mmol)。該混合液在室 溫下被攪拌，歷時3小時。該反應混合液被加入水，且形成之 沉澱物被過濾而形成如一棕色固體之5-氟-6·[[4-羥基-4-(3-甲 氧苯基)-1-吡咬]乙醯]-3，4-二氫喳琳-2(1Η)-酮（360 mg)。該濾液 50 200406402 被以乙酸乙酯萃取。該萃取物被置於硫酸鈉上乾燥，且在真空 中被濃縮，該殘餘物藉由管柱層析法（二氯甲烷/甲醇=2〇/1)被 純化’而形成如一黃色固體之5-氟-6-[[4-羥基1(3-甲氧苯 基)小吼淀]乙酸]-3,4_二氫喳琳_2(lH)-_(270 mg)。所獲得之產 5物被結合且不經再純化而被使用於下一步驟。 F· (5-氟-6-[l- ^基-2-[4-經基-4-(3-甲氧苯基）-1-吼σ定基]乙 基]-3,4-二氫嘍琳-2(111)-銅） 5-氟-6-[[4-羥基-4-(3-甲氧苯基）-1-吼咬]乙醯]_3,4-二氫喳 琳-2(1H)-酮（630 mg，1.5 mmol)與棚氫化納（57 mg，1.5 mmol)配 10於乙醇（17 ml)之混合液，在室溫下被攪拌過夜。對混合液加入 水並以二氯甲烧萃取。該萃取物被置於硫酸鈉上乾燥，且在真 空中被濃縮’該殘餘物藉由管柱層析法(二氣甲烷/甲醇=1〇/1) 被化，而形成如一黃色固體之(5-氟-6-[l-羥基-2-[4-羥基-4-(3-曱氧苯基)-1-吼咬]乙基]-3,4-二氫喳啉-2(1H)-酮)(220 mg)。 15 lH NMR (300MHz9 DMSO-d6) δ = 10.2 (s9 1Η), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.80-6.74 (m9 2H)? 6.68 (d9 8.2 Hz? 1H)? 5.10-4.90 (br9 2H), 4.78 (s? 1H)? 3.74 (s? 3H)? 2.87 (t9 J = 7.3 Hz, 2H)，2.80.2.65 (br，2H)，2·64·2·40 (br，6H)，2.00-1.80 (br， 2H)，1.60-1.50 (br，2H) ppm. 2〇 G· (5-氟羥基_2-[4-羥基-4-(3-曱氧苯基）小吼啶基]乙 基]-3,4-二氫喳啉-2(1H)-酮）氫氣化物 對一配於曱醇(5 ml)之(5·氟經基_2_[4_經基-4-(3-甲氧 苯基）-1-吡啶]乙基]-3,4-二氫喳啉-2(1H)_ 酮）(216 mg, 0.522 mmol)的懸浮液，加入4N HC1-乙酸乙酯（137 μ1，〇 548 mmol)， 51 200406402 且該混合液在真空中被濃縮，該殘餘物自2-丙醇中被結晶兩 次，而形成如一白色固體之（5-氟-6-[l-羥基-2-[4-羥基-4-(3-甲苯 基）-1 ^比啶]乙基]-3,4-二氫喳啉-2(1H)-酮）氫氯化物（190 mg， 81%)。 5 巾 NMR (DMSO d6) δ = 10.3 (s, 1H)，9.85-9.65 (br，1H)， 7.40-7.25 (m，2H)，7.10-7.00 (m，2H)，6.88-6.80 (m，1H)，6.75 (d， 8·1 Hz，1H)，6.28 (d，4.0 Hz，1H)，5.48 (s，1H)，5.40-5.25 (m，1H)，3.77 (s，3H)，3.80-3.45 (m，2H)，3.40-3.10 (m，4H)，2.90 (t，7.7 Hz，2H)，2.65-2.20 (m，4H)，1.90-1.65 (m，2H) ppm. 10 MS (ESI) 415 (M+H)+, 413 (M-H)· IR (KBr) 3339, 3211，2945, 1697, 1636, 1603, 1379, 1261, 1041, 829, 783, 698 cm-1 實施例4 6-[l-羥基-2-[4-羥基-4-(3-苯曱基）-1-哌啶基]乙基]-3,4-二氫喳 15 啉-2(1H)-酮甲磺醯酯 Α· 6-[[4-羥基-4-(3-苯甲基）1-哌啶]乙醯]-3,4-二氫喳啉-2(1H)- 酮 此化合物藉由一類似於在實施例1-A中所敘述之一製程被 製備如一白色固體。4-羥基_4-(3_苯甲基）哌啶被根據文獻 20 (WO-9738665)而製備。 NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 10.42 (s9 1Η)? 7.90-7.82 (m, 2Η)，7.32-7.15 (m，3Η)，7.04-6.91 (m，2Η)，4.75 (s，1Η), 3·75 (s， 2H)， 3.00-2.91 (m，2H)，2.75-2.45 (m，6H)，2.30 (s， 3H)， 1.99-1.86 (m5 2H)? 1.62-1.50 (m? 2H) ppm. 52 200406402 Β· 6·[ 1 -控基-2-[4 -經基-4-(3-苯甲基）-1 -°比σ定]乙基]-3，4 -二鼠°奎 啉-2(1H)-酮 此化合物藉由一類似於在實施例1-B中所敘述之一製程被 5 製備如一白色固體。 lU NMR (DMSO-d6) δ = 10.00 (s9 1H)5 7.30-6.96 (m? 6H)? 6.80-6.74 (m，1H)，4.79 (s，1H)，4.69 (s，1H)，4.66 (s，1H)， 4.66-4.57 (m，1H), 2.89-2.33 (m，8H)，2.28 (s, 3H)，1.99-1.82 (m， 2H)? 1.58-1.47 (m9 2H) ppm. 10 C. 6-[l-羥基-2-[4-羥基-4-(3-苯甲基）1-啦啶]乙基]-3,4-二氫喳 啉-2(1H)-酮甲磺醯酯 此化合物藉由一類似於在實施例1-B中所敘述之一製程被 製備如一白色固體。 lR NMR (DMSO-d6) δ = 10.11 (s9 1Η)9 9.18 (s9 1Η)5 7.30-7.02 (m, 15 6Η), 6.84 (d, J= 8.1 Hz5 1H), 6.17 (d9 J= 3.3 Hz? 1H), 5.05 (m5 1H)，3.64-3.15 (m，6H)，2.91-2.83 (m，2H)，2.50-2.18 (m，8H)， 1.88-1.67 (m5 2H) ppm. IR; 3236, 1668, 1375, 1198, 1045, 785 Mass (ESI); (M+H)+ (381.16)，（M-H)· (379.27) 20 m.p. 98-100°C(被分解的） 在實施例1至4中被製備之化合物的化學結構式被概述於 下面的表格中。 53 200406402 R1 ΟίΗ / . /

IT OH r.:.. '+™-< J .丄 〇" ' N f^ 號碼 R1 R2 1 F Η 2 曱氧基 Η 3 甲氧基 F 4 曱基 Η

藥學上組成物之實施例 5 根據本發明，在下面的實施例中，該術語“活性化合物”或“活性 成分”意指一化學式（I)之化合物或一藥學上可接受之鹽類、溶 劑化物或其等之前驅藥。 (i) 旋劑組成物

下面的組成物A與B可在加入硬脂酸鎂之後，藉由成分(a)至（c) 10 以及(a)至（d)，與一普威隆(povidone)溶液被製備。 組成物A mg/錠 mg/錠 (a)活性成分 250 250 (b)乳糖 B. P. 210 26 (c)澱粉甘醇酸鈉 20 12 (d)普威隆Β· Ρ· 15 9 ⑷硬脂酸鎂 5 3 500 300 54 200406402 組成物B mg/錠 mg/旋 (a)活性成分 250 250 (b)乳糖 150 150 - ⑷微晶纖維素（Avicel)粒徑等級 PH 101 60 26 (d)澱粉甘醇酸鈉 20 12 (e)普威隆Β· P. 15 9 ⑴硬脂酸鎂 5 500 3 300 組成物C mg/旋 (a)活性成分 100 (b)乳糖 200 ⑷澱粉 50 (d)普威隆 5 (e)硬脂酸鎂 4 359 下面組成物D與E可被藉由經摻合之活性成分直接壓縮而 5 製備。被使用於配方E之乳糖是直接壓縮的型式。

組成物D mg/錠 250 4 146 400 mg/鍵 250 5 145 100 500 活性成分 乳糖 硬脂酸鎂 經預糊化之澱粉 NF15 (Pregelatinised Starch NF15)

組成物E 活性成分 硬脂酸鎂 乳糖 微晶纖維素 200406402 組成物F(經控制之釋放組成物） mg/鍵 (a)活性成分 500 (b)羥丙基甲基纖維素（Methocel K4M Premium) 112 (c)乳糖 Β.Ρ· 53 (d)普威隆B.P.C. 28 (e)硬脂酸鎂 7 700 該組成物可在加入硬脂酸鎮及壓縮之後，藉由活性成分(a) 至⑷，與一普威隆溶液之濕式成粒法(wetgranulati〇n)而製備。 組成物G(腸衣錠） 5 組成物C之腸衣錠可藉由以25mg/lt之一種諸如醋酸酜酸 酉旨纖維素、聚乙酸乙烯酞酸S旨、經丙甲基歐酸鹽纖維素酜酸西旨 (hydroxypropylmethyl-cellulose phthalate)或甲基丙稀酸的陰離 子聚合物以及甲基丙烯酸曱酯（甲基丙烯酸酯聚合物L型， Eudragit L)之腸衣聚合物塗覆在録:劑上而製備。除了 Eudragit L 10 以外，這些聚合物亦應包含10%(藉由所使用之聚合物量的重量) 或一塑化劑(plasticizer)，俾以在應用或在儲存時避免膜破裂。 適當的塑化劑包括酞酸二乙酯、檸檬·酸三丁酯以及三醋精 (triacetin)。 組成物Η(控制釋放型腸衣錠） 15 組成物F之控制釋放型腸衣錠可藉由以50nig/錠之一種諸 如醋酸酞酸鹽纖維素、聚乙酸乙稀欧酸g旨、經丙甲基醜酸鹽纖 維素，或甲基丙烯酸的陰離子聚合體以及甲基丙烯酸甲醋（甲基 丙烯酸酯聚合物L型，Eudragit L)之腸衣聚合物塗覆在錠劑上 而製備。除了 EudragitL以外，這些聚合物亦應包含10%(藉由 20 所使用之聚合物量的重量）或一塑化劑，俾以在應用或在儲存時 56 200406402 避免膜破裂。適當的塑化劑包括鄰苯二甲酸二乙酯、擰檬酸三 丁醋以及（triacetin)。

(ϋ) 膠囊組成物 組成物A 5 膠囊可被藉由摻合上述組成物D之活性成分，並以所形成 之混合物填滿兩部分的硬化凝膠(hard gelatin)膠囊而製備。組 成物B(以下的）可用 一相似之方式而製備。 組成物B mg/膠囊 (a)活性成分 250 (b)乳糖 B.P. 143 (C)甘醇酸澱粉鈉 25 Cd)硬脂酸鎂 2 420 組成物C mg/膠囊 (a) 活性成分 (b) 聚乙二醇4000型 (Macrogol 4000 BP) 250 350 600 10 膠囊可藉由聚乙二醇的融化，而分散融化物中的活性成分 並立刻填滿兩部分的硬化凝膠膠囊而被製備。

組成物D mg/膠囊 (a) 活性成分 250 (b) 卵石粦脂（Lecithin) 100 (c) 花生油（Arachis Oil) 100 450 膠囊可藉由分散卵碟脂與花生油中的活性成分，並輕柔地 填充有彈性的凝膠被膜(capsule)而被製備。 57 200406402 組成物E(經控制釋放之膠囊） mg/膠聿 250 125 125 U 513 (a) 活性成分 (b) 微晶纖維素 (c) 乳糖BP (d) 乙基纖維素(EAyl Cellulose) 經控制釋放之膠囊的配方可被藉由使用一推擠器（extruder) 推擠之經混合的活性成分（a)至（c)，接而球化（spher〇nising)並乾 燥該擠出物而製備。被乾燥之丸狀物被以一釋放控制膜（句塗 覆，且填滿兩部分之硬化凝膠膠囊。 組成物F(腸衣膠橐） 爭

mg/膠橐 (a)活性成分 250 (b)微晶纖維素 125 (c)乳糖BP 125 (d)醋酸酞酸鹽纖維素） 50 (e)酞酸二乙酯 5 555 10 該腸衣膠囊組成物可被藉由使用一推擠器推撥之經混合 的活性成分(a)至（c)，接而球化並乾燥該擠出物而製備。被乾燥 之丸狀物被以一包含一塑化劑（e)之腸膜(d)塗覆，且填滿兩部分 之硬化凝膠膠囊。

組成物G(控制釋放型腸衣膠嚢） 組成物G的腸衣膠囊組成物可被藉由以5〇mg/膠囊之一種 諸如醋酸酞酸鹽纖維素、聚乙酸乙烯酞酸酯、羥丙甲基酞酸鹽 纖維素，或甲基丙烯酸的陰離子聚合體，以及甲基丙烯酸甲 15 醋，（甲基丙稀酸酯聚合物L型，Eudragit L)之腸衣聚合物塗覆 在錠劑上而製備。除了 Eudragit L以外，這些聚合物亦應包含 10%(藉由所使用之聚合物量的重量）或一塑化劑，俾以在應用或 58 200406402 在儲存時避免膜破裂。適當的塑化劑包括鄰笨二甲酸二乙醋 檸檬酸三丁酯以及（triacetin)。 _ (iii)靜脈内注射之組成物 活性成分 無菌的，無焦精（pyrogen)之碟酸鹽 緩衝液(pH 9.0)，至 該活性成分於35-40°C下，被溶在大部分之鱗酸鹽緩衝〉夜 中，接而把體積充填至並通過一無菌之微孔濾器（stedle micropore filter)過濾入一個無菌之10 ml的玻璃瓶中（第i型（原 文直接寫Type 1))，其以無菌的封蓋與密封蓋而密#。 (iv)肌肉内注射之組成物 活性成分 苯甲醇

Glycofurol 75 用於注射之水 該活性成分被溶解於(glycofurol)中。苯甲醇係接而被加入 ίο 0.200g 10ml 〇.20g 0.10g 1.45g 3.00ml 並溶解，且水被加入至3 ml。該混合液接而通經一無菌之微孔 濾器而被過濾，且密封在3 ml之玻璃瓶中（第1型）。 0.25g 1.50g l.OOg 0.005g 0.0125 ml 5.0 ml (v)糖漿組成物 活性成分 山梨糖醇溶液（Sorbitol solution) 甘油（glycerol) 苯甲酸納（Sodium benzoate) 調味劑（flavour) 純水 笨甲酸鈉被溶於部分的純水，且山梨糖醇溶液被加入。 活性成分被加人並溶解。卿成之麵被與甘油相混合，接 以水加至被要求之體積。 59 15 200406402 (vi) 栓劑（suppository)、组成物 mg/栓劑 250 1770 2020 活性成分

Hard Fat， BP(Witepsol H15-Dynamit NoBel) 五分之一的Witepsol H15於45°C時被融在一封住蒸氣的平 鍋中。該活性成分通過一 2001m之篩子而被篩過，並使用適合 5 於一去掉頭部之Silverson，以混合方式加入已融化的驗，直到 一緩和的分佈被達成。維持該混合液在45°C，該殘留之Witepsol H15被加入至經攪拌以確保一均質化混合的懸浮液。整體的懸 浮液係接而通經一 2501m之未受玷污的鐵制篩選器（steel screen)，並連續的攪拌，容許溫度冷卻至40°C。於一 38-40°C 10 的溫度下，2.02 g整部分的混合液被填滿至適合的塑膠模具 中，且該栓劑被容許降溫至室溫。 (vii) 藥栓(pessary)、组成物 mg/藥栓 活性成分(631m) 250 無水葡萄糖(Anhydrous dextrose) 380 馬鈴薯澱粉 363 硬脂酸鎂 1 1000 上述之成分被直接地混合且藥栓被藉由壓縮所形成之混 合物而製備。 15 (viii)穿透皮膚之(transderma"組成物 活性成分 200mg 醇類，美國藥典(alcohol USP) 0.1ml 羥乙基纖維素 60 200406402 該活性化合物以及醇類USP被與羥乙基纖維素膠體化， 且停止(packed in)於一表面區域為10 cm 2的穿透皮膚裝置。 L圖式簡單說明】 (無） 5 【圖式之主要元件代表符號表】 (無）

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Claims (1)

1. 200406402 拾、申請專利範圍： 1. 一種為（(R)-6-[2-[4-(3-鼠苯基）-4-經基-1-旅σ定基]-1 -經乙 基]-3,4-二氫-2(///)-喳啉酮的化合物，或該化合物之一藥學 上可接受的酯類化合物，或是此等之一藥學上可接受之鹽 5 類。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係供用作為一藥劑。 3. —種藥學組成物，其包含有一如申請專利範圍第1項之化合 物或該化合物之一藥學上可接受之酯類或是此等之一藥學 上可接受之鹽類，加上一藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或 10 載劑。 4. 一種用以治療在一哺乳動物個體體内之一由N-甲基-天冬胺 酸(NMDA) NR2B受體的過度作用所引起之疾病病狀的藥學 組成物，該組成物包令—治療有效量之一如申請專利範圍第 1項之化合物或該化合物之一藥學上可接受之酯類或是此等 15 之一藥學上可接受之鹽類。 5. 如申請專利範圍第4項之藥學組成物，其中該疾病病狀係 為：中風或腦部損傷，諸如帕金森氏症的慢性神經退化疾 病，阿茲海默氏症，亨丁頓式症或肌萎縮性脊髓側索硬化症 (ALS)，癲癇，痙攣失調，疼痛，焦慮，與人類免疫缺乏病 20 毒(HIV)有關之神經性傷害，偏頭痛，抑鬱，精神分裂症， 腫瘤，麻醉後知能缺損（PACD)，青光眼，耳鳴，遲發性運動 障礙症，過敏性腦脊髓炎，鴉片類耐受性，藥物濫用，酒精 濫用，該組成物包括一治療有效量之一如申請專利範圍第1 項之化合物或該化合物之一藥學上可接受之酯類或此等之 62 200406402 一藥學上可接受之鹽類。 6.如申請專利範圍第5項之藥學組成物，其係供用於治療疼 痛、中風、外傷性腦傷害、帕金森氏症、阿茲海默氏症、抑 鬱、焦慮或偏頭痛。 5 7.如申請專利範圍第1項之化合物或該化合物之一藥學上可接 受之酯類或此等之一藥學上可接受之鹽類的用途，係用在製 備一用於治療疼痛、中風、外傷腦部、帕金森氏症、阿茲海 默氏症、抑鬱、焦慮或偏頭痛的醫藥品上。 8. —種用以治療在一哺乳動物個體體内之一由N-甲基-天冬胺 10 S复(NMDA) NR2B受體的過度作用所引起之疾病病狀的方 法，其包括對該個體投藥以一治療有效量之一如申請專利範 圍第1項之化合物或該化合物之一藥學上可接受的酯類或此 等之一藥學上可接受的鹽類。 9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該疾病病狀係為：中風 15 或腦部損傷，諸如帕金森氏症的慢性神經退化疾病，阿茲海 默氏症，亨丁頓式症或肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS)，癲 癇，痙攣失調，疼痛，焦慮，與人類免疫缺乏病毒(HIV)有 關之神經性傷害，偏頭痛，抑鬱，精神分裂症，腫瘤，麻醉 後知能缺損（PACD)，青光眼，耳鳴，遲發性運動障礙症，過 20 敏性腦脊髓炎，鴉片類耐受性，藥物濫用，酒精濫用。 10. 如申請專利範圍第8項之方法，其係用來治療疼痛、中風、 外傷性腦傷害、帕金森氏症、阿茲海默氏症、抑鬱、焦慮或 偏頭痛。 63 200406402 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無圖） (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：

   捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R1

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