MXPA04010352A - Dispositivos de diagnostico basados en difraccion. - Google Patents

Dispositivos de diagnostico basados en difraccion.

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MXPA04010352A
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Abstract

Un biosensor incluye un substrato con una capa de material receptivo colocada sobre el mismo. El material receptivo es especifico para un analito de interes. Un patron de areas activas y desactivadas del material receptivo estan definidas en la capa de material receptivo por un proceso de enmascaramiento.

Description

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DISPOSITIVOS DE DIAGNOSTICO BASADOS EN DIFRACCIÓN Campo Técnico de la Invención La presente invención se relaciona generalmente al campo de la detección de analitos en un medio, y más particularmente a un proceso para preparar sensores de diagnóstico con base de específica difracción del analito para indicar la presencia del analito en un medio.
Antecedentes Existen muchos sistemas y dispositivos' disponibles para detectar una amplia variedad de analitos en varios medios. Muchos de los anteriores sistemas y dispositivos son, sin embargo, relativamente caros y requieren de un técnico entrenado para realizar la prueba. Una necesidad se ha reconocido en el arte por sistemas biosensores que son fáciles y baratos de fabricar, y capaces de la detección confiable y sensible de analitos. Se hace referencia, por ejemplo a las patentes de los Estados Unidos de América número 5,922,550; 6,060,256; y 6, 221, 579 Bl .
Varios avances han sido hechos en la industria para producir biosensores. Por ejemplo, la patente de los Estados Unidos de América número 5,512,131 otorgada a Kumar y otros, describe un dispositivo que incluye un substrato de 2 polímero que tiene un recubrimiento de metal. Una capa receptora de específico analito es estampada sobre el substrato recubierto. Un patrón de difracción es generado cuando un analito se liga al dispositivo. Un dispositivo de visualización, tal como un espectrómetro,, es usado para determinar la presencia del patrón de difracción. Un inconveniente de este tipo de dispositivo es, sin embargo, el hecho de que el patrón de difracción no es discernible por el ojo humano y, por tanto, un complejo dispositivo de visualización es necesario para ver el patrón de difracción. También, el dispositivo es generalmente incapaz de detectar pequeños analitos que no producen un patrón de difracción notable.
La patente de los Estados Unidos de América número 5,482,830 otorgada a Bogart, y otros, describe un dispositivo que incluye un substrato que tiene una superficie activa óptica que exhibe un primer color en respuesta al choque de luz en el mismo. Este primer color es definido como una distribución espectral de la luz que emana. El substrato también exhibe un segundo color que es diferente del primer color. El segundo color es exhibido en respuesta a la misma luz cuando el analito está presente sobre la superficie. El cambio de un color a otro puede medirse ya sea por el uso de un instrumento, o por el ojo humano. Un inconveniente con el dispositivo es, sin embargo, el relativamente alto costo del dispositivo y problemas asociados con el controlar las varias capas que son colocadas sobre el substrato de oblea. 3 Las técnicas de impresión por contacto han sido exploradas para producir biosensores que tienen una monocapa auto ensamblada. La patente de los Estados Unidos de América número 5,922,550, describe un biosensor que tiene una película metalizada sobre la cual es impresa (impresión por contacto) un específico patrón predeterminado de un receptor específico de analito. Los materiales receptores son ligados a la monocapa autoensamblada y son específicas para un particular analito o clase de analito. Acoplamiento de un analito objetivo que es capaz de dispersar luz a seleccionadas áreas de la película plástica metalizada con la cual el receptor es impreso causa la difracción de luz transmitida y/o reflejada. Una imagen de difracción es producida que puede ser fácilmente vista con el ojo u, opcionalmente con un dispositivo sensor. La patente de los Estados Unidos de América número 6,060,256, ,,describe un dispositivo similar que tiene una película metalizada sobre la cual es impreso un específico patrón predeterminado de un receptor de específico analito. La patente '256 no está limitada a monocapas auto ensambladas, pero enseña que cualquier receptor que puede ser químicamente acoplado a un superficie puede usarse. La invención de la patente '256 usa métodos de impresión por contacto de monocapas en patrón utilizando derivados de aglutinantes para microorganismos. Un ejemplo de tales derivados es un tiol. El deseado agente aglutinante puede ser anticuerpos tiolados o fragmentos de anticuerpo, proteínas, ácidos nucleicos, azucares, carbohidratos, o cualquier otro capaz de 4 funcionalmente aglutinar un analito. Los derivados son químicamente unidos a las superficies de metal tales como películas de polímero metalizado, por ejemplo por vía de un tiol.
Una potencial cuestión de las técnicas de impresión por contacto descritas antes para la producción de biosensores con base de difracción es la posibilidad de contaminación desde la superficie de impresión (por ejemplo, estampar) durante el proceso de impresión. También, hay una posibilidad de aplicación dispareja o entintado de las sustancias debido a variaciones de la presión y contacto inherentes en el proceso, así como variaciones de energía de superficie.
La presente invención se relaciona a un sistema biosensor que es fácil y barato de fabricar, capaz de detección confiable y sensible de analitos, y evita posibles inconvenientes de las técnicas de impresión de microcontacto convencionales.
Síntesis de la Invención Objetos y ventajas de la invención serán señalados en parte en la siguiente descripción, o pueden ser obvios de la descripción, o pueden ser aprendidos a través de la práctica de la invención. 5 La presente invención proporciona un dispositivo biosensor sensible, relativamente barato, un método para producir tales dispositivos biosensores, y un método para detectar analitos de interés presentes en un medio.
El biosensor incluye un substrato sobre el cual una capa que contiene material receptivo (por ejemplo, biomoléculas) que ha sido aplicado generalmente uniformemente sobre toda la superficie del miembro del substrato. El substrato puede ser cualquiera de una amplia variedad de adecuados materiales, incluyendo plásticos, plásticos recubiertos de metal y vidrio, plásticos y vidrio funcionales, obleas de silicio, laminillas, vidrio, etc. Deseablemente, el substrato es flexible, tal como una película polimérica, a fin de facilitar el proceso de fabricación. La capa de material receptivo puede aplicarse por cualquier número de técnicas conocidas, incluyendo inmersión, rociado, enrollado,, recubrimiento centrifugado, y cualquier otra técnica en donde la capa de material receptivo puede aplicarse generalmente uniformemente sobre toda la superficie de prueba del substrato. La invención también incluye métodos de impresión por contacto para aplicar el recubrimiento, siempre que tales métodos sean conducidos de una manera para prevenir el tintado inconsistente y la contaminación del contacto durante el inicial proceso de recubrimiento . 6 La capa de material receptivo es entonces definida en un patrón de áreas activas e inactivas de material receptivo al colocar una mascara sobre el substrato y subsiguientemente irradiar el substrato con una * fuente de energía suficiente para desactivar al material receptivo que no está protegido por la máscara y es por tanto expuesta a la energía de irradiación. El material receptivo es "desactivado" a la extensión que es degradado y puede no ligar con los ligandos conjugados, incluyendo el analito de interés.
La máscara puede incluir cualquier deseado patrón de áreas protegidas o escudadas y de áreas expuestas (por ejemplo, áreas en blanco, transparentes, o translúcidas, así como agujeros, o aberturas en la estructura de la máscara). Las áreas expuestas de la máscara definen un patrón de áreas inactivas del material receptivo y las áreas escudadas o "protegidas" de la máscara definen un patrón de áreas de material receptivo activo. La máscara por tanto sirve para escudar o proteger un área de la capa de material receptivo y para exponer al menos un área adyacente a la fuente de energía irradiada.
Deberá apreciarse que la invención no está limitada a cualquier particular patrón definido por la máscara. Virtualmente es posible cualquier número y combinación de formas o aberturas expuestas. En una particular incorporación, el patrón es definido por alrededor de 10 mieras de diámetro de 7 pixeles en un espaciado de alrededor de 5 mieras sobre la superficie de prueba del substrato.
La capa de material receptivo es irradiada con una fuente de energía seleccionada particularmente para desactivar el específico tipo de material receptivo. La invención no está limitada a cualquier particular fuente de energía. Por ejemplo, la fuente de energía puede ser una fuente de luz, por ejemplo, una fuente de luz ultravioleta (UV) , un rayo electrónico, una fuente de radiación, etc.
Con la exposición subsiguiente del biosensor a un medio que contiene un analito de interés, el analito se liga al material receptivo en las áreas activas. El biosensor entonces difraccionará la luz transmitida en un patrón de difracción que corresponde a las áreas activas. El patrón de difracción puede ser visible al ojo humano u, opcionalmente, visto con un dispositivo sensor.
En el caso donde un analito no esparce luz visible porque el analito es muy pequeño o no tiene una apreciable diferencia de índice de refracción comparada al medio circundante, puede usarse un elemento de resaltado de la difracción, tal como micropartículas de polímero. Estas micropartículas son recubiertas con un aglutinante o material receptivo que también específicamente aglutina al analito. Con el subsiguiente acoplado del analito a ambas, las biomoléculas 8 de patrón en la capa de material receptivo así como a las micropartículas , una imagen de difracción es producida que puede ser fácilmente vista por el ojo, u opcionalmente , con un dispositivo sensor.
,Por "difracción" se significa el fenómeno, observado cuando ondas son obstruidas por obstáculos, de la perturbación que se esparce más allá de los límites de la sombra geométrica del objeto. El efecto es marcado cuando el tamaño del objeto es del mismo orden como la longitud de onda de las ondas. En la presente invención, los obstáculos son analitos (con o sin o acopladas micropartículas) y las ondas son ondas de luz .
En otra incorporación de la presente invención, los nutrientes para una específica clase de microorganismos pueden incorporarse en la capa de material receptivo. De esta forma, muy bajas concentraciones de microorganismos pueden detectarse por el primer contacto del biosensor de la presente invención con los nutrientes incorporados ahí dentro y entonces incubar bajo condiciones apropiadas para el cultivo de los microorganismos de ligue. Los microorganismos son permitidos de cultivarse hasta que son suficientes organismos para formar un patrón de difracción.
La presente invención proporciona un biosensor de bajo costo, desechable que puede producirse en masa. Los 9 biosensores de la presente invención pueden producirse como una sola prueba para la detección de un analito o puede formatearse como un dispositivo de múltiples pruebas. Los usos para los biosensores de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, la detección de contaminantes químicos o biológicos en las prendas, tales como pañales, la detección de contaminación por microorganismos en alimentos preempacados , tales como jugos de fruta u otras bebidas, y el uso de los biosensores de la presente invención en aplicaciones de diagnóstico de salud tales como equipos de diagnóstico para la detección de antígenos, microorganismos, y constituyentes de sangre. Deberá apreciarse que la presente invención no está limitada a cualquier particular uso o aplicación.
Estas y otras características y ventajas de la presente invención serán aparentes después de .revisar la siguiente detallada descripción de las incorporaciones descritas.
Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 es una representación esquemática de un método para producir biosensores de conformidad con la invención por un proceso de enmascarado.
La Figura 2 es una imagen de fase de contraste de anticuerpos de proteína activa anti-C-reactiva en un patrón de 10 hexágonos de 10 µtt? de diámetro espaciados 15 µ?? de centro a centro en un biosensor de conformidad con la invención.
Descripción Detallada La invención será ahora descrita en detalle con referencia a particulares incorporaciones de la misma. Las incorporaciones son proporcionadas a modo de explicación de la invención, y no significan una limitación de la invención. Por ejemplo, las características descritas o ilustradas como parte de una incorporación pueden usarse con otra incorporación para producir aún otra incorporación. Se intenta que la presente invención incluya estas y otras modificaciones y variaciones como vienen dentro del alcance y del espíritu de la invención.
La presente invención presenta mejorados dispositivos biosensores, y métodos para usar tales dispositivos de biosensores, para detectar y cuantificar la presencia o la cantidad de un analito de interés dentro de un medio. Los analitos que pueden ser detectados por la presente invención incluyen, pero no están limitados a, microorganismos tales como bacterias, levaduras, hongos, y virus. Los dispositivos biosensores de conformidad con la invención son relativamente baratos y tienen ventajas sobre convencionales biosensores de impresión por microcontacto.
La presente invención comprende, en términos 11 amplios, un proceso de definir un patrón activo de material receptor de analito específico sobre una superficie de substrato por fotoenmascarado del substrato. Un recubrimiento generalmente uniforme del material receptivo es aplicado a la superficie del substrato. Una máscara es colocada sobre el substrato, y la combinación de máscara y de substrato es irradiada con una fuente de energía. En su forma básica, la "mascara" sirve para escudar o "proteger" al menos un área o sección del material receptivo de la fuente de energía irradiada y para exponer al menos una sección adyacente de la fuente de energía. Por ejemplo, la mascara puede ser un blanco generalmente transparente o translúcido (por ejemplo, una tira de material) que tiene cualquier patrón de regiones escudadas impresas o de otra forma definidas en la misma. Las expuestas regiones no escudadas de la máscara corresponden a las áreas expuestas del miembro de substrato. Alternativamente, la máscara puede simplemente ser un solo objeto colocado sobre el substrato. El área bajo el objeto puede protegerse y por tanto definir un área activa del material receptivo, y el área alrededor del objeto puede exponerse a la fuente de energía y por tanto definir un área de material receptivo inactivo. Alternativamente, el objeto puede tener cualquier patrón de aberturas definido en el mismo correspondiendo a las áreas expuestas.
La fuente de energía es seleccionada de tal forma que el material receptivo expuesto por la máscara se rinde inactivo. La fuente de energía esencialmente destruye la 12 estructura de unión del material receptivo por un mecanismo radical. El material receptivo bajo las áreas escudadas de la máscara es protegido durante el paso de irradiación. Por tanto, con la remoción de la máscara, es definido un patrón de áreas de material receptivo activo e inactivo. Deberá entenderse que el "patrón" incluye tan poco como un área activa y un área inactiva. Con la subsiguiente exposición del biosensor a un medio que contiene el analito de interés, tal analito aglutinará a los receptores en las áreas activas. El analito resulta en la difracción de luz transmitida y/o reflejada en un visible patrón de difracción que corresponde a las áreas activas. Como se describe en mayor detalle abajo, un incrementador puede usarse para incrementar la difracción de extremadamente pequeños analitos.
Los analitos que son contemplados como siendo detectados usando la presente invención incluyen, pero no están limitados a, bacterias; levaduras; hongos; virus; factor reumatoide; anticuerpos, incluyendo, pero no limitados a, anticuerpos lgG, lgM, lgA, lgD, y lgE; antígeno carcinoembriónico; antígeno estreptococo Grupo A; antígenos virales; antígenos asociados con enfermedades auto inmunes; antígenos PSA (antígeno específico prostático) y CRP (proteína reactiva-C) ; alérgenos; antígenos de tumor; antígeno estreptococo Grupo B; antígeno HIV I ó HIV II; o respuesta al huésped (anticuerpos) para estos y otros virus,- antígenos específicos a RSV o de respuesta del huésped (anticuerpos) al 13 virus; antígeno; enzimas, hormonas; polisacáridos ; proteínas, lípidos; carbohidratos; drogas o ácido nucleico; especies de Salmonela; especies de Candida, incluyendo pero no limitada a Candida albicans y Candida tropicalis; meningitidos Neisseria grupos A, B, C, Y, y W sub 135, Streptococcous penumoniae; E. coli; influenza Haemophilus del tipo A/B; antígeno derivado de microorganismos; un hapteno; abuso de drogas; drogas terapéuticas; agente ambiental; y antígenos específicos de Hepatitis. En términos amplios, el "analito de interés" puede pensarse como cualquier agente cuya presencia o ausencia de una muestra biológica es indicativa de un particular estado o condición de salud.
También es contemplado que los nutrientes para una específica clase de microorganismo pueden incorporarse en la capa de material receptivo. De esta manera,,, muy bajas concentraciones de microorganismos pueden detectarse al exponer el biosensor de la presente invención con los nutrientes incorporados en el mismo al medio sospechoso y entonces incubar el biosensor bajo condiciones apropiadas para el cultivo del microorganismo ligado. Los microorganismos son permitidos de cultivarse hasta que hay suficientes organismos para formar un patrón de difracción. Claro que, en algunos casos, el microorganismo está presente o puede multiplicarse suficiente para formar un patrón de difracción sin la presencia de un nutriente en las áreas de material receptivo activo. 14 El material receptivo se caracteriza por una capacidad para específicamente aglutinar el analito o analitos de interés. La variedad de materiales que pueden usarse como material receptivo está limitada solamente por los tipos de material que combinarán selectivamente (con respecto a cualquier muestra escogida) con un segundo compañero. Las subclases de materiales que caen en la clase total de materiales receptivos incluyen a toxinas, anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, antígenos, receptores de hormona, parásitos, células, haptenos, metabólicos, alérgenos, ácidos nucleicos, materiales nucleares, autoanticuerpos , proteínas de la sangre, desperdicios celulares, enzimas, proteínas de tejido, substratos de enzima, coenzimas, transmisores de neurona, virus, partículas virales, microorganismos, proteínas, polisacáridos , quelatores, drogas, aptámeros, péptidos, y cualquier otro miembro de un específico par aglutinante. Esta lista solamente incorpora algunos de los muy diferentes materiales que pueden recubrir la superficie del substrato para producir un sistema de formación de la película delgada. Cualquiera sea el analito de interés seleccionado, el material receptivo está diseñado para aglutinar específicamente con el analito de interés.
La matriz o el medio que contiene al analito de interés puede ser un líquido, un sólido, o un gas, y puede incluir un fluido corporal tal como mucosa, saliva, orina, materia fecal, tejido, médula, fluido espinal cerebral, suero, 15 plasma, sangre completa, esputo, soluciones reguladas, soluciones extraídas, semen, secreciones vaginales, pericardiales , gástricas, peritoneales , pleurales, u otros líquidos y similares. El analito de interés puede ser un antígeno, un anticuerpo, una enzima, un fragmento de ADN, un gen intacto, un fragmento de ARN, una pequeña molécula, un metal, una toxina, una gente ambiental, un ácido nucleico, un componente de citoplasma, un componente de pelos o flagella, una proteína, un polisacárido, droga, o cualquier otro material. Por ejemplo, el material receptivo para bacterias puede específicamente aglutinar un componente de membrana de superficie, proteína, o lípido, un polisacárido, un ácido nucleico, o una enzima. El analito que es específico para la bacteria puede ser un polisacárido, una enzima, un ácido nucleico, un componente de membrana, o un anticuerpo producido por el huésped en respuesta a la bacteria. La .presencia o ausencia del analito puede indicar una enfermedad infecciosa (bacterial o viral) , cáncer u otro desorden metabólico o condición. La presencia o ausencia del analito puede ser una indicación de envenenamiento por alimento u otra exposición tóxica. El analito puede indicar abuso de drogas o puede monitorear niveles de agentes terapéuticos.
Uno de los protocolos de ensayo más comúnmente encontrados para los cuales esta tecnología puede utilizarse es un inmunoensayo . Sin embargo, la consideración general aplica a las investigaciones de ácido nucleico, substrato y enzimas, y 16 otros formatos de ensayo de receptor y ligando. Para los inmunoensayos , un anticuerpo puede servir como el material receptivo o puede ser el analito de interés. El material receptivo, por ejemplo, un anticuerpo o un antígeno, debe formar una capa reactiva, estable, relativamente densa en la superficie del substrato del dispositivo de prueba. Si un antígeno debe detectarse y un anticuerpo es el material receptivo, el anticuerpo debe ser específico al antígeno de interés; y el anticuerpo (material receptivo) debe aglutinar al antígeno (analito) con suficiente avidez que el antígeno es retenido en la superficie de prueba. En algunos casos, el analito puede no simplemente aglutinar al material receptivo, pero puede ocasionar que ocurra una modificación detectada del material receptivo. Esta interacción puede causar un aumento en la masa en la superficie de prueba o una disminución en la cantidad del material receptivo en la superficie de prueba. Un ejemplo de esto último es la interacción de una enzima o material degradante con un substrato, específico inmovilizado. En este caso, uno puede ver un patrón de difracción antes de la interacción con el analito de interés, pero el patrón de difracción puede desaparecer si el analito estuviera presente. El específico mecanismo a través del cual el aglutinado, la hibridización, o interacción del analito con el material receptivo ocurre no es importante para esta invención, pero puede impactar las condiciones de reacción usadas en el protocolo de ensayo final . 17 Además de producir una simple imagen de difracción, los patrones de analitos pueden ser tales como lo permiten para el desarrollo de una imagen sensible holográfica y/o un cambio en el color visible. Por tanto, la apariencia de un holograma o un cambio en un holograma existente indicará una respuesta positiva. El patrón hecho por la difracción de la luz transmitida puede ser de cualquier forma incluyendo, pero no limitado a, la transformación de un patrón desde un patrón a otro con el aglutinado del analito al material receptivo. En particularmente preferibles incorporaciones, el patrón de difracción se vuelve discernible en menos de una hora después del contacto del analito con el dispositivo biosensor de la presente invención.
El rechinado de la difracción que produce la difracción de la luz con la interacción con el analito debe tener una periodicidad mínima de alrededor de ½ longitud de onda y un índice de refracción diferente de aquel del medio circundante. Muy pequeños analitos, tales como virus o moléculas, pueden detectarse indirectamente por el uso de un mayor "elemento de mejoramiento de la difracción" tal como una micropartícula, que es específica para el pequeño analito. Una incorporación en la cual el pequeño analito puede detectarse comprende el recubrimiento de la partícula de mejoramiento, tal como una gota de látex o una gota de poliestireno, con un material receptivo, tal como un anticuerpo, que específicamente aglutina al analito de interés. Las partículas que pueden 18 usarse en la presente invención incluyen, pero no están limitadas a, vidrio, celulosa, polímeros o plásticos sintéticos, látex, poliestireno, policarbonato, proteínas, células bacteriales o de hongos, silicio, acétate celulosa, carbón, y similares. Las partículas son deseablemente esféricas de forma, pero la configuración estructural y espacial de las partículas no es crítica para la presente invención. Por ejemplo, las partículas pueden ser astillas, elipsoides, cubos, de forma al azar y similares. Un deseable tamaño de partícula está en el rango desde un diámetro de aproximadamente 0.1 mieras a 50 mieras, deseablemente de entre aproximadamente 0.1 mieras a 2.0 mieras. La composición de la partícula no es crítica a la presente invención.
Deseablemente, la capa de material receptivo en el substrato específicamente aglutinará a un epítope en el analito que es diferente del epítope usado en el aglutinado de la partícula mejorada. Por tanto, para detectar pequeños analitos, tales como partículas virales, en un medio, el medio es primero expuesto a las partículas de látex que tienen el material receptivo al virus específico en el mismo. El pequeño analito de interés en el medio aglutinará a las partículas de látex. Entonces, las partículas de látex son opcionalmente lavadas y expuestas a la película biosensora con el patrón de áreas de material receptivo activo que contienen los anticuerpos del virus específico. Los anticuerpos entonces aglutinan a las partículas virales en la gota de látex por 19 tanto inmovilizando las gotas de látex en el mismo patrón como las. áreas activas en la película. Debido a que las gotas de látex aglutinante causarán la difracción de la luz visible, un patrón de difracción es formado, indicando la presencia de la partícula viral en el líquido. Otras combinaciones usando a partículas de mejoramiento de la difracción son descritas, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos de América número 6,221,579, incorporada aquí para todos los propósitos.
Cualquiera de una amplia variedad de materiales puede servir como el substrato al cual es aplicado el material receptivo. Tales materiales son bien conocidos para aquellos con habilidad en el arte. Por ejemplo, el substrato puede formarse por cualquiera de un número de adecuados plásticos, plásticos y vidrio recubiertos de metal, plásticos y vidrio funcional, obleas de silicio, laminillas, vidrio, e,tc. Más que requerir un substrato rígido para el proceso de fotopatrón descrito aquí, se ha encontrado que las películas de termoplástico son bastante adecuadas. Tales películas incluyen, pero no están limitadas a, polímeros tales como: polietileno-tereftalato (MYLAR®) , acrilonitrilo-butadieno-estireno, copolímero acrilato acrilonitrilo-metilo, celofán, polímeros de celulosa tales como, etil celulosa, celulosa acetato, celulosa acetato butirato, celulosa propionato, celulosa triacetato, polietileno, copolímeros polietileno-vinil acetato, copolímeros ionómeros (etileno-polímeros) polietileno-nylon, polipropileno, polímeros metil penteno, polivinilo fluoruro, y polisulfonas 20 aromáticas. Preferiblemente, la película plástica tiene una transparencia óptica de más de 80 por ciento.. Otros adecuados termoplásticos y proveedores pueden encontrarse, por ejemplo, en trabajos de referencia tales como la Enciclopedia -Moderna de Plásticos (McGraw-Hill Publishing, Co., Nueva York, 1923-1996).
En una incorporación de la invención, la película de termoplástico puede tener un recubrimiento de metal. La película con recubrimiento de metal en ella puede tener una transparencia óptica de aproximadamente 5 por ciento y 95 por ciento. Una más deseada transparencia óptica para la película de termoplástico usada en la presente invención es de entre aproximadamente 20 por ciento y 80 por ciento. En una deseada incorporación de la presente invención, la película de termoplástico tiene al menos aproximadamente 80 por ciento de transparencia óptica, y el grosor del recubrimiento de metal es tal como para mantener una transparencia óptica mayor de alrededor de 20 por ciento, de tal forma que los patrones de difracción pueden producirse por cualquier luz reflejada o transmitida. Esto corresponde a un grueso de recubrimiento de metal de alrededor de 20 nanometros. Sin embargo, en otras incorporaciones de la invención, el grosor del metal puede estar entre aproximadamente 1 nanómetro y 1000 nanometros.
El metal preferible para deposición en la película es oro. Sin embargo, pueden usarse, plata, aluminio, cromo, cobre, hierro, zirconio, platino, titanio, y estaño, así 21 como los óxidos de estos metales. El óxido de cromo puede usarse para hacer capas metalizadas.
El material receptivo puede aplicarse al substrato por cualquier método convencional. El material es aplicado de tal forma que generalmente cubre uniformemente toda (por ejemplo, superior) la superficie del substrato. Métodos de no contacto para aplicar el material receptivo pueden ser deseados como para eliminar la posibilidad de contaminación por contacto durante la aplicación. Adecuados métodos de aplicación incluyen, pero no están limitados a, inmersión, rociado, enrollado, recubrimiento por girado, y cualquier otra técnica en donde la capa del material receptivo puede aplicarse generalmente uniformemente sobre toda la superficie de prueba del substrato. Simple fisiabsorción puede ocurrir sobre muchos materiales, tales como poliestireno, vidrio, nylo,n, u otros materiales bien conocidos para aquellos con habilidad en el arte. Una particular incorporación de inmovilizar la capa de material receptivo de analito específico involucra acoplamiento molecular, tal como aquel posible entre tiol o disulfuro que contiene compuestos y oro. Típicamente, un recubrimiento de oro de alrededor de 5 a alrededor de 2000 nanómetros de grueso es soportado sobre una oblea de silicio, vidrio, o película de polímero (tal como una película MYLAR®) . El receptor de analito específico acopla a la superficie de oro con exposición de una solución del material receptivo. 22 Aún cuando no es preferible, la invención también incluye métodos de impresión por contacto de aplicación del recubrimiento. La técnica seleccionada debe minimizar la cantidad de material receptivo requerido para recubrir un gran número de superficies de prueba y mantener la estabilidad y funcionalidad . del material receptivo durante la aplicación. La técnica debe también aplicar o adherir el material receptivo al substrato de una manera uniforme y reproducible .
También se contempla que la capa de material receptivo puede formarse sobre el substrato como monocapas autoensambladas de alcanotiolatos , ácidos carboxílieos , ácidos hidroxámicos, y ácidos fosfónicos sobre películas de termoplástico metalizadas. Las monocapas autoensambladas tienen material receptivo ligadas a él . Se hace referencia a la patente de los Estados Unidos de América número 5,922,550 para una más detallada descripción de monocapas autoensambladas y los métodos para producir las monocapas. La patente '550 es incorporada aquí en su totalidad para todos los propósitos.
La máscara puede formarse de cualquier adecuado material que protege la parte del substrato de la fuente de energía de irradiación. Un material que ha probado útil para definir patrones de regiones de material activo y receptivo inactivo en una película MYLAR® laminada de oro recubierta con una solución de anticuerpo donde la fuente de energía es luz ultravioleta (UV) es una película de polímero transparente o 23 translúcida (tal como una MYLAR®) que tiene un patrón de regiones escudadas o protegidas impresas sobre ella. Este tipo de máscara es útil para fuentes de luz con una longitud de onda igual o mayor de alrededor de 330 nanómetros. Para las fuentes de luz que tienen una longitud de onda por debajo de alrededor de 330 nanómetros, puede usarse una máscara de cuarzo o de silicio fundido que tiene regiones escudadas de cromo u otro metal laminado definidas sobre ella. Puede desearse seleccionar un patrón y tamaño de agujero como para maximizar la difracción visible de contraste entre las regiones activas e inactivas. Se ha encontrado adecuado si las regiones activas son definidas como generalmente circulares con un diámetro de alrededor de 10 mieras y espaciadas una de otra por alrededor de 5 mieras.
Cualquier adecuada fuente de energía puede seleccionarse para irradiar la combinación de máscara y de substrato. Una fuente de energía es seleccionada particularmente para desactivar el tipo específico de material receptivo. La fuente de energía puede ser, por ejemplo, una fuente de luz, por ejemplo, una fuente de luz ultravioleta (UV) , un rayo de electrón, una fuente de radicación, etc. En una particular incorporación, el material receptivo es un material con base de proteína, tal como un anticuerpo, y la fuente de energía desactivada es una fuente de luz ultravioleta (UV) . El sensor puede exponerse a la fuente ultravioleta (UV) por un período de tiempo suficiente para desactivar el anticuerpo. La invención no está limitada a cualquier 24 particular longitud de onda de la luz ultravioleta (UV) o tiempos de exposición. Las longitudes de onda y los tiempos de exposición pueden variar dependiendo del particular tipo de material receptivo. Otras adecuadas fuentes de energía pueden incluir láser afinado, rayos de electrón, varios tipos de rayos de radiación . incluyendo fuentes de rayos X y gamma, varias intensidades y longitudes de onda de luz incluyendo rayos de luz de suficiente magnitud en la microonda y por debajo de las longitudes de onda, etc. Deberá apreciarse que cualquier número de fuente de energía puede ser específicamente elaborado para desactivar un particular anticuerpo u otro tipo de biomolécula. Cuidado debe tenerse que la fuente de energía no dañe (por ejemplo, funda) el substrato o máscara subyacente.
La Figura 1 es una representación esquemática de un método para producir biosensores de conformidad a la invención. El Paso A representa las biomoléculas aplicadas como una capa de material receptivo 2 a un miembro del substrato 4. El Paso B representa una máscara 6 dispuesta sobre el miembro del substrato 4. La máscara 8 incluye regiones expuestas o abiertas 10 y regiones escudadas o protegidas 8 definidas sobre ella. El Paso C representa la combinación de máscara 6 y el miembro del substrato 4 siendo irradiados con una fuente de energía 12. Puede verse que las áreas del miembro del substrato 4 subyacente de las regiones escudadas 8 de la máscara 6 son protegidas de la fuente de energía 12. Las biomoléculas expuestas a la fuente de energía 12 a través de las regiones 25 abiertas de la máscara 8 son desactivadas por la fuente de energía 12 y las biomoléculas protegidas por las regiones escudadas 8 de la máscara 6 permanecen activas. El Paso D representa al biosensor después de la máscara 6. El biosensor incluye áreas activas 14 del material receptivo 2 y las áreas desactivadas 16. El patrón de áreas activas 14 y desactivadas 16 corresponde al patrón de las regiones expuestas 10 y escudadas 8 de la máscara 6.
El biosensor de conformidad con la invención tiene un amplio rango de usos en cualquier número de campos. Los usos para los biosensores de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, detección de contaminación química o biológica en las prendas, tales como pañales, generalmente la detección de la contaminación por microorganismos en alimentos preempacados tales cpmo carnes, jugos de frutas u otras bebidas, y el uso de biosensores de la presente invención en aplicaciones de diagnóstico de la salud tal como estuches de diagnóstico para la detección de proteínas, hormonas, antígenos, ADN, microorganismos, y constituyentes de la sangre. La presente invención también puede usarse en lentes de contacto, anteojos, vidrios de ventana, viales farmacéuticos, recipientes de solvente, botellas de agua, vendas, paños limpiadores, y similares para detectar la contaminación. En una incorporación, la presente invención es contemplada en una forma de un indicador de nivel inmerso en el líquido en el cual se sospecha que el analito 26 puede presentarse y de deja permanecer por varios minutos. El indicador de nivel es entonces removido y entonces, ya sea una luz es proyectada a través del substrato o el substrato es observado con una luz reflejada desde el substrato. Sí un patrón de difracción es observado, entonces el analito está presente en el líquido.
En otra incorporación de la presente invención, una prueba de múltiple analito es construida en el mismo soporte. Una tira puede proporcionarse con varias secciones de substrato en patrón. Cada sección tiene un diferente material receptivo que es diferente para diferentes analitos. Puede verse que la presente invención permite al usuario del dispositivo biosensor de la presente invención el detectar la presencia de múltiples analitos en un medio que usa una sola prueba .
Aún en otra incorporación de la presente invención, el biosensor puede ser acoplado a una etiqueta o engomado respaldado de adhesivo que puede entonces colocarse sobre una superficie dura o pared de recipiente. El biosensor puede colocarse sobre una superficie interna de un recipiente tal como un paquete de alimentos o un vial de vidrio. El biosensor puede entonces ser visualizado para determinar si hay contaminación microbiana. invención es además ilustrada por el siguiente 27 ejemplo, que no deberá construirse de cualquier forma para imponer limitaciones con el alcance de la invención. Deberá entenderse que ese recurso puede tenerse para varias otras incorporaciones, modificaciones, y equivalentes de. la misma, que, después de leer la descripción de la invención aquí, puede sugerir ella misma para aquellos con habilidad en el arte sin apartarse del alcance y del espíritu de la presente invención.
E emplo Un portaobjetos de microscopio de 75 X 50 milímetros (Corning) fue recubierto con poliestireno para servir como un substrato para el fotopatrón. Inicialmente, el portaobjetos fue lavado con acetona. Después de secar, el portaobjetos fue expuesto por 1 minuto a una solución saturada de hidróxido de potasio en etanol . El portaobjetos fue entonces enjuagado con agua seguido de etanol y soplado seco con aire filtrado. El portaobjetos fue entonces tratado con hexametildisilazano por 1 minuto y secado girado a 3000 revoluciones por minuto sobre una base de girado. Finalmente una solución al 2 por ciento de poliestireno de 280,000 de peso molecular en tolueno fue aplicada al portaobjetos y entonces secado en girado a 1200 revoluciones por minuto. El portaobjetos recubierto de poliestireno fue inmerso en una solución al 0.5 miligramos por mililitro de anticuerpo de proteína anti-C-reactiva monoclonal (Biospacific, #A58040136P, lote #A06040) por 5 minutos. El portaobjetos fue enjuagado con 28 agua filtrada a 0.2 µ?? y soplado seco con aire filtrado.
La capa de anticuerpo fue sometida a un fotopatrón en zonas inactivas y activas por una exposición de 4 minutos con luz a 222 nanómetros (Heraeus Noblelight, tipo VG) a través de una fotomáscara. La fotoraáscara de cuarzo sobre cromo fue producida por un rayo de electrón de escritura dirigida con un patrón que fue una rejilla regular de hexágonos de 5 µt?? de diámetro, espaciados 15 µp? de centro a centro (imagen positiva) . El portaobjetos recubierto de anticuerpo fue sostenido en contacto íntimo con la fotomáscara usando un marco al vacío. Un lente plano-convexo de silicio fundido fue usado para colimar la luz.
El patrón resultante de las zonas activas fue visualizado usando un ensayo con base de enzima que genera un precipitado coloreado. Una solución de 1 µp? por mililitro de proteína C-reactiva que fue enlazada covalente a proxidasa de rábano (Dako, #P0227, lote #074-301) fue reactivada con la superficie de anticuerpo en patrón por 10 minutos seguida por un enjuague con salino amortiguado con fosfato (PBS) (50 mM, pH 7.4 fosfato amortiguado, 150 mM cloruro de sodio). El portaobjetos fue entonces soplado seco con aire filtrado. El peroxidasa de rábano residual (localizado en las zonas activas por vía de reconocimiento de anticuerpos de la proteína C-reactiva) fue visualizado por la precipitación de tetrametilo benzidina (KPL Microwell substrato peroxidasa, #50-76-04, y 29 Incrementador de Membrana KPL, #50-77-01) .
El patrón de precipitado fue entonces observado usando un microscopio óptico. La Figura 2 es una. imagen de contraste de fase de los anticuerpos de la proteína activa anti-C-reactiva en un patrón de hexágonos de 5 µp? de diámetro, espaciados 15 µt? de centro a centro.

Claims (27)

R E I V I N D I C A C I O N E S
1. Un biosensor, que comprende: un miembro de substrato; una capa de material receptivo generalmente cubriendo en forma uniforme un lado de dicho miembro de substrato, dicho material receptivo siendo específico para un analito de interés; un patrón de áreas activas e inactivas de dicho material receptivo definido sobre dicha capa, dichas áreas activas e inactivas formadas por un proceso de enmascaramiento en donde una máscara es colocada sobre dicho miembro de substrato de manera que las áreas expuestas por dicha máscara definen dicho patrón de áreas inactivas de dicho material receptivo y dichas áreas protegidas por dicha máscara definen dicho patrón de áreas activas de material receptivo; y en donde cuando dicho biosensor es expuesto a un medio que contiene dicho analito de interés, el analito aglutina dicho material receptivo en dichas áreas activas y subsecuentemente facilita la difracción de la luz transmitida o reflejada en un patrón de difracción que corresponde a dichas áreas activas. 31
2. El biosensor tal y como se reivindica en la cláusula 1, caracterizado porque dichas áreas inactivas de dicho material receptivo han sido irradiadas con una fuente de energía a través de la máscara en el proceso de enmascaramiento.
3. El biosensor tal y como se reivindica en la cláusula 1, caracterizado porque el substrato comprende un material de lista de materiales que consisten de plástico, plásticos recubiertos de metal y vidrio, plásticos y vidrio funcionarizados, obleas de silicio, vidrio y hojas.
4. El biosensor tal y como se reivindica en la cláusula 1, caracterizado porque dicho miembro de substrato comprende una película de polímero recubierta con un metal.
5. El biosensor tal y como se reivindica en la cláusula 4, caracterizado porque dicha película de polímero comprende un tereftalato de polietileno.
6. El biosensor tal y como se reivindica en la cláusula 4, caracterizado porque dicho metal es seleccionado del grupo que consiste de oro, plata, crómio, níquel, platino, aluminio, hierro, cobre, titanio, óxido de oro, óxido de crómio, óxido de plata, o zirconio.
El biosensor tal y como se reivindica en 32 cláusula 4, caracterizado porque dicho metal es oro.
8. El biosensor tal y como se reivindica en la cláusula 1, caracterizado porque dicho patrón de difracción es visible al ojo sin ayuda..
9. El biosensor tal y como se reivindica en la cláusula 1, caracterizado porque dicho material receptor es basado en proteína.
10. El biosensor tal y como se reivindica en la cláusula 9, caracterizado porque dicho material receptivo es un anticuerpo.
11. El biosensor tal y como se reivindica en la cláusula 1, caracterizado porque dicho miembro de substrato es irradiado con luz ultravioleta a una longitud de onda suficiente para desactivar dicho material receptivo expuesto a través de dicha máscara.
12. El biosensor tal y como se reivindica en la cláusula 1, caracterizado porque dicho material receptivo es por lo menos uno de antígenos, anticuerpos, nucleótidos, quelatores, enzimas, bacterias, levaduras, hongos, virus, bacterias pilli, materiales flagelares bacteriales, ácidos nucléicos, polisacaridos, lípidos, proteínas, carbohidratos, metales, hormonas, aptámeros, péptidos y receptores respectivos 33 para dichos materiales.
13. El biosensor tal y como se reivindica en la cláusula 1, caracterizado porque dicho analito de .interés es por lo menos uno de una bacteria, levadura, hongo, virus, factor reumatoide, anticuerpos lgG, lgM, lgA, lgD, y lgE; antígeno carcinoembriónico, antígeno estreptococo Grupo A, antígenos virales, antígenos asociados con enfermedad auto inmune, alérgenos, antígenos de tumor, antígeno de estreptococo Grupo B; antígeno de virus de inmunodeficiencia humana I ó de virus de inmunodeficiencia humana II, virus de anticuerpos, antígenos específicos a RSV, un anticuerpo, antígeno, enzima, hormona, polisacárido, proteína, lípido, carbohidrato, droga, ácido nucleico, Neisseria meningitides grupos A, B, C, Y, y W sub 135, Streptococcous penumoniae, E. coli Kl, Haemophilus influenza tipo A/B, un antígeno derivado de microorganismos, antígenos PSA y CRP, un hapteno, una droga de abuso, una droga terapéutica, unos agentes ambientales, o antígenos específicos para la Hepatitis.
14. Un método para enmascarar un biosensor, que comprende los pasos de : formar una capa de material receptivo generalmente uniforme sobre una superficie de un miembro de substrato, la capa contiene un material receptivo específico par un analito de interés; 34 colocar una máscara sobre el . miembro de substrato, la máscara tiene una configuración como para cubrir por lo menos un área subyacente del miembro de substrato mientras que se expone por lo menos un área adyacente; , irradiar el miembro de substrato y la combinación de máscara con una fuente de energía suficiente para desactivar el material receptivo en áreas expuestas por la máscara,- remover la máscara del miembro de substrato; y en donde el patrón resultante de áreas activa e inactiva del material receptivo son definidas, las áreas inactivas corresponden a las áreas expuestas por la máscara y las áreas activas corresponden a las áreas subyacentes a la máscara de manera que cuando el biosensor es expuesto a un medio que contiene el analito de interés, el analito aglutina al material receptivo en las áreas activas y subsecuentemente facilita la difracción de la luz transmitida o reflejada en un patrón de difracción que corresponde a las áreas activas.
15. El método tal y como se reivindica en la cláusula 14, caracterizado porque comprende el seleccionar el miembro de substrato del grupo de materiales que consiste de plásticos, plásticos recubiertos con metal y vidrio, plásticos funcionar!zados y vidrio, obleas de silicio, vidrio y hojas. 35
16. El método tal y como se reivindica en la cláusula 14, caracterizado porque el miembro de substrato comprende una película de polímero recubierta con un metal.
17. El método tal y como se reivindica en la cláusula 16, caracterizado porque la película de polímero comprende tereftalato de polietileno.
18. El método tal y como se reivindica en la cláusula 16, caracterizado porque comprende el seleccionar el metal del grupo que consiste de oro, plata, crómio, níquel, platino, aluminio, hierro, cobre, titanio, óxido de oro, óxido de crómio, óxido de plata, y zirconio.
19. El método r tal y como se reivindica en la cláusula 16, caracterizado porque el metal es oro. ,,
20. El método tal y como se reivindica en la cláusula 19, caracterizado porque comprende el depositar el recubrimiento de oro sobre la película de polímero a un grosor de entre alrededor de 1 nanómetro y 1,000 nanometros.
21. El método tal y como se reivindica en la cláusula 14, caracterizado porque comprende el ver el patrón de difracción de las áreas activas con el ojo sin ayuda.
El método tal y como se reivindica en la 36 cláusula 14, caracterizado porque el material receptivo es a base de proteína.
23. El método tal y como se reivindica en la cláusula 22, caracterizado porque el material receptivo es un anticuerpo.
24. El método tal y como se reivindica en la cláusula 14, caracterizado porque comprende el irradiar el miembro del substrato con luz ultravioleta a una longitud de onda suficiente para desactivar el material receptivo expuesto a través de las aberturas de la máscara.
25. El método tal y como se reivindica en la cláusula 14, caracterizado porque comprende el seleccionar el material receptivo de por lo menos uno de los antígenos, anticuerpos, nucleótidos, quelatores, enzimas, bacterias, levaduras, hongos, virus, bacterias pilli, materiales flagelares bacteriales, ácidos nucléicos, polisacaridos , lípidos, proteínas, carbohidratos, metales, hormonas, aptámeros, péptidos y receptores respectivos para dichos materiales .
26. El método tal y como se reivindica en la cláusula 14, caracterizado porque el analito de interés es seleccionado de por lo menos uno de una bacteria, levadura, hongo, virus, factor reumatoide, anticuerpos lgG, lgM, lgA, lgD, y lgE; antígeno carcinoembriónico, antígeno estreptococo Grupo A, antígenos virales, antígenos asociados con enfermedad auto inmune, alérgenos, antígenos de tumor, antígeno de estreptococo Grupo B; antígeno de virus de inmunodeficiencia humana I ó de virus de inmunodeficiencia humana II, virus de anticuerpos, antígenos específicos a RSV, un anticuerpo, antígeno, enzima, hormona, polisacárido, proteína, lípido, carbohidrato, droga, ácido nucleico, Neisseria meningitides grupos A, B, C, Y, y W sub 135, Streptococcous penumoniae, E. coli Kl, Haemophilus influenza tipo A/B, un antígeno derivado de microorganismos, antígenos PSA y CRP, un hapteno, una droga de abuso, una droga terapéutica, unos agentes ambientales, o antígenos específicos para la Hepatitis.
27. El método tal y como se reivindica en la cláusula 14, caracterizado además porque comprende el definir una pluralidad de aberturas a través de la máscara en un patrón deseado, las aberturas definiendo el patrón de áreas inactivas. 38 R E S U M E N Un biosensor incluye un substrato con una capa de material receptivo colocada sobre el mismo. El material receptivo es específico para un analito de interés. Un patrón de áreas activas y desactivadas del material receptivo están definidas en la capa de material receptivo por un proceso de enmascaramiento.
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