MXPA03009802A - Antibioticos de glicopeptidos. - Google Patents

Antibioticos de glicopeptidos.

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MXPA03009802A
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Abstract

La invencion proporciona compuestos de la formula (1) (ver formula) en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6a, R6b, R6c, R6d R6e y R7 se definen en la especificacion. Estos compuestos son utiles como agentes antibioticos.

Description

wtth (an) indication(s) in relation to dcpositcd biological Fcr two-ktter codes and other abbreviations. refer to the "Guid- material furnished under Rule 13bis separatefy /rom the ance Notes on Codes and A bbrevialions " appearing atthe begin- description ning of each regular issue of the PCT Gazette. (88) Date of publication of tbe ¡nternationil search report: 25 September 2003 ANTIBIOTICOS DE GLICOPEPTIDOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a glicopéptidos novedosos, los cuales son útiles como antibióticos.
Antecedentes de la Invención Los antibióticos mejorados nuevos continuamente están en demanda, para el tratamiento de enfermedades humanas. Los organismos resistentes a los antibióticos continuamente son un problema, particularmente en hospitales. La vancomicina ha sido la última defensa. Sin embargo, especialmente en los hospitales, los aislados que son resistentes a la vancomicina se vuelven más comunes . Un estudio reciente encontró que el 7.9% de los enterococos en los hospitales de los Estados Unidos son ahora resistentes a la vancomicina. "Nosocomial Enterococci esistant to Vancomycin" Morbidity and Mortality Weekly Report 42 (30) : 597-598 (1993) . Se reporta la reistencia adicional de vancomicina y otros antibióticos al Enterococcus faecium, Hand ergers . et al., Clin. Infect. Dis . 1993(16), 750-755. Se reporta la resistencia adicional a los enterococos, Boyle, JF, Clin. Microbiol. 1993(31), 1280-1285. La resistencia a la vancomicina se ha reportado contra el Staphylococcus aureus, F.A. Waldvogel, The New England Journal of Medicine, 340(7), 1999. Los reportes adicionales Ref ¡150393 incluyen: Murry, B. E. The New England Journal of Medicine, 342(10), 710-721(2000) e Y. Cetinkaya et al, Clinical Microbiology Reviews, 13(4) 686-707(2000). Claramente, la resistencia al antibiótico es un problema creciente de salud pública. Al tener los antibióticos nuevos disponibles se pueden proporcionar opciones adicionales para los médicos en los regímenes de tratamiento. La búsqueda para nuevos antibióticos que exhiban actividad antibacterial mejorada contra los aislados resistentes a la vancomicina y que tengan estructuras que no se derivan de la vancomicina, son objetivos particularmente atractivos para separación por exclusión y esfuerzos sintéticos. La similitud estructural a los antibióticos existentes, podrán facilitar la emergencia de resistencia. El complejo antibiótico-AC98 aislado como una mezcla no separada de los compuestos de estructura indeterminada producidos a partir de cultivos de Streptomyces hygroscopicus (cepa NRRL 3085) se describen en la Patente de E.U.A. No. 3,495,004. Es un objeto de esta invención el proporcionar una familia novedosa de antibióticos glicopéptidos que se • muestren para poseer actividad antibacterial, especialmente contra los aislados de bacterias resistentes a la vancomicina y en particular que tienen estructuras químicas diferentes a la vancomicina.
Breve Descripción de la Invención Esta invención concierne a glicopeptidos novedosos que tienen actividad antibacterial; a métodos de tratamiento de enfermedad infecciosas en mamíferos, que emplean estos glicopeptidos novedosos; a preparaciones farmacéuticas que contienen estos glicopeptidos y procesos para la producción de glicopeptidos de la invención. Más particularmente, esta invención concierne a glicopéptidos que tienen actividad antibacterial aumentada contra las cepas resistentes a la vancomicina, penicilina y meticilina. Los compuestos de conformidad con la invención comprenden compuestos de la fórmula : es una porción seleccionada de R1 es H o halógeno; R2 es una porción seleccionada de: con la condición de que cuando R2 se selecciona de las porciones : el R1 se selecciona de las porciones: R2a se selecciona de H, alquilo (Ci-C2o) / cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C3-C20) / alquinilo (C3-C2o) , el grupo -C(0)-Y-Z, y una porción seleccionada de : Y se selecciona de un enlace sencillo, -O- and -NR8a- ; Z se selecciona de alquilo (C1-C20) cicloalquilo (C3-C2o) alquenilo (C3-C20) , alquinilo (C3-C2o) , arilo y heteroarilo; y cuando Y es un enlace sencillo entonces Z también se selecciona de H, alquenilo (C2-C2o) Y alquinilo (C2-C20) ; R2b y R2c se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo (Ci~C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alquenil (C2-C20) , alquinilo (C2-C20) , arilo, heteroarilo, -NH2, -NR2fR29, y -N02, con la condición de que cuando R2b es -N02, el R2c debe ser H; R2d se selecciona de alquilo (Ci-C20) , alquenilo (C2-C20) , alquinilo (C2-C20) , arilo, heteroarilo, y cuando R2 es R2d también puede ser el grupo L-M, en donde; L se selecciona de - H- , -S-, -SCH2C(0)~, y un grupo de la fórmula : M se selecciona de alquilo (Ci-C20) , cicloalquilo (C3-C2o) / alquenilo (C3-C20) y alquinilo (C3-C20) ; y cuando : a) L no es -S-, M también puede ser arilo o heteroarilo; b) L es -SC¾C(0)-, M también puede ser H, alquenilo (C2-C2o) o alquinilo (C2-C20) ; o c) L es -NH- o un grupo de la fórmula: M también puede ser una porción de la fórmula: Z es un entero de 1 ó 2; R21, R2j y R21í se seleccionan independientemente de H, alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C20) / alquenilo (C3-C20) / alquinilo (C3-C20) / acilo, -Si (alquilo (Ca-C20) )3 -Si (alquil (C3.-C20) ) 2 (aril) , -Si (alquil (Ci-Cao) ) (aril) 2/ -Si (aril) 3 y aroilo; R2e es S o 0; R2f se selecciona de H, alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C3-C20) , alquinilo (C3-C20) , arilo y heteroarilo; R2g es H, alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C3-C20) , alquinilo (C3-C20) , arilo y heteroarilo, y el grupo D-E-G, en donde; D se selecciona de -C(0)-, -C(S)- y -S(0)2-; E se selecciona de un enlace sencillo, y, cuando D es -C (O) -o -C(S)-, E también se selecciona de -O- y - R2h- ; G se selecciona de alquilo (Ci-C20) cicloalquilo (C3-C2o) / alquenilo (C3-C20) / alquinilo (C3-C20) / arilo y heteroarilo; y cuando: a) E es un enlace sencillo, entonces G también puede ser alquenilo (C2-C2o) o alquinilo (C2-C2o) ; o b) D es -C(0)- o -C(S)- y E es un enlace sencillo, entonces G también puede ser H; R f y R2g pueden opcionalmente , cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza cada uno, formar un anillo monocíclico que tiene tres hasta siete átomos seleccionados independientemente de los elementos C, N, 0 y S donde el anillo monocíclico contiene opcionalmente hasta tres átomos de nitrógeno, hasta dos átomos de oxigeno y hasta dos átomos de azufre con la condición de que el anillo monocíclico no contiene enlaces -0-0-, -S- S- o -S-0-; R2h se selecciona de H, alquilo (Ci-C2o) / cicloalquilo (C3-C2o) , alquenilo (C3-C20) , alquinilo (C3-C20) , arilo y he'teroarilo; R2h y G pueden opcionalmente, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza cada uno, formar un anillo monocíclico que tiene tres hasta siete átomos seleccionados independientemente de los elementos C, N, O y S, donde el anillo monocíclico contiene opcionalmente hasta tres átomos de nitrógeno, hasta dos átomos de oxígeno, y hasta dos átomos de azufre con la condición de que el anillo monocíclico no contiene enlaces -0-0-, -S- S- O -S-0-; R3 y R4 son independientemente H, OH, -Si (alquilo (Ci- C20))3/ -Si (alquilo (C1-C20) ) 2 (aril) , -Si (aquil (Cx- • C20) ) 2 (aril) 2 , -Si(aril)3 o el grupo -C(0)-Y-Z; R5 se selecciona de H, alquil (Ci-C20) , cicloalquilo (C3- C20) , alquenil (C3-C20) , alquinilo (C3-C20) , el grupo -C (O) - Y-Z y las porciones de las fórmulas; R6a, R6b, R6c, R6d y R6e se seleccionan independientemente de H, alquilo (C1-C20) / cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C3-C2o) alquinilo (C3-C20) el grupo -C(0)-Y-Z y las porciones de las fórmulas ; R se selecciona de H, alquilo (Ci-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C3-C20) f alquinilo (C3-C20) , arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, alcoxi (Ci-C2o) , ariloxi, amino, monoalquil (Ci-C20) amino, dialquil (Ci-C20) amino, carboxi, carboxiaquilo (C1-C20) , carboxiarilo y carboxiamido R7 se selecciona de H, alquilo (Ci-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C1-C20) , alquinilo (C1-C20) / -Si (alquilo (Ci-C20) ) 3 , Si (alquilo (Cx-Cao)) 2 (aril) , -Si (alquilo ( (Ci-C20) ) (aril) 2, Si (aril) 3 y el grupo -C(0) -Y-Z; R8 , R , R10 , R11, R12 , R13 , R14, R15, R1S, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 se seleccionan independientemente de H, alquilo ( Ci - C2o) / cicloalquilo (C3- C20 ) alquenilo (C3-C20) , alquinilo (C3-C2o) / Si (alqui ( Cx- Cso ) ) 3, -Si (alquil ( Q1.-C20 ) 2 (aril) , -Si (alquil (Cx-C20) (aril)2, -Si(aril)3 and el grupo -C(0)-Y-Z u, R9 y R10, R10 y R11, R13 y R14, R15 y R16, .9 y R20f R20 y R21 0 R21 y R22 pueden tomarse juntos independientemente para formar porciones de las fórmulas: con la condición de que cuando; a) R8 y R9 se unan, R9 y R10 no pueden unirse; b) R9 y R10 se unan, R8 y R9 y R10 y R11 no pueden unirse; c) R1E y R16 se unan, Rie y R17 no pueden unirse; d) R16 y R17 se unan, R15 y R1S, R17 y R18 no pueden unirse; e) R19 y R20 se unan, R20 y R21 no pueden unirse; f) R20 y R21 se unan, R19 y R20 , y R21 y R22 no pueden unirse; R8a se selecciona de H , alquilo ( Ci - C20 ) , cicloalquilo ( C3 - C20 ) , alquenilo (C3-C20) , alquinilo (C3-C20) , arilo y heteroarilo; R8a y Z pueden opcionalmente, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza cada uno, forma un anillo monocíclico que tiene tres hasta siete átomos seleccionados independientemente de los elementos C, N, 0 y S donde el anillo monocíclico contiene opcionalmente hasta tres átomos de nitrógeno, hasta dos átomos de oxígeno y hasta dos átomos de azufre con la condición de que el anillo monocíclico no contiene enlaces -0-0-, -S-S- o -S-0-; R23 y R24 se seleccionan independientemente de H, alquilo (Ci-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C2-C2o) , alquinilo (C2-C2o) , arilo, y heteroarilo; R23 y R24 pueden opcionalmente cuando se toman junto con el átomo de carbono al cual cada uno se enlaza formar anillo carbocíclicos, monociclicos, fusionados, puenteados, espirocíclico o policíclico desde tres hasta veinte átomos en el anillo, seleccionados opcionalmente de los elementos C, N, 0 y S, donde el anillo monocíclico contiene opcionalmente hasta tres átomos de nitrógeno, hasta dos átomos de oxígeno y hasta dos átomos de azufre con la condición de que el anillo monocíclico no contiene enlaces -0-0-, -S-S- o -S-0-; con la condición de que cuando : R1 es R3 y R4 son -OH; R5 es b, R6c, Rsd, R6e, R7, son el: R2a no es H o porciones seleccionadas de las fórmulas: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Entre los grupos preferidos de los compuestos de esta invención que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son aquellos en los siguientes subgrupos, en donde otras variables son como se definen arriba : a) R1 es una porción seleccionada del grupo: b) R1 es una porción de la fórmula: c) R1 es una porción seleccionada del grupo: d) R1 es una porción seleccionada del grupo: e) R1 es una porción seleccionada del grupo : También entre los grupos preferidos de compuestos de esta invención que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son aquellos en los siguientes subgrupos, en donde otras variables son como se definen arriba : a) R2 es una porción de la fórmula: b) R2 es una porción de la fórmula: R se selecciona de -N¾, Y - R R 9; y R2c es H; c) R2 es una porción de la fórmula : R^a es H; R2b se selecciona de - H2í y -NR2fR29; y R2c es H; d) R2 es una porción de la fórmula: R2b y R2c se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo (C1-C20) f cicloalquilo (C3-C2o) , alquenilo (C2-C2o) / alquinilo (C2-C20) arilo y heteroarilo; e) R2 es una porción de la fórmula: R2b y R2c se seleccionan independientemente de. H y halógeno; f) R2 es una porción de la fórmula: R2a es una porción de la fórmula: R2b y Rc se seleccionan independientemente de H y halógeno; g) R2 es una porción seleccionada del grupo: h) R2 es una porción de la fórmula; : i) R2 es una porción seleccionada del grupo: Adicionalmente, los grupos preferidos de compuestos de esta invención que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son aquellos en los subgrupos siguientes, en donde otras variables son como se definen arriba : a) R3 y R4 se seleccionan independientemente de H y OH; o b) R3 y R4 son OH. Otro grupo preferido de compuestos de esta invención que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son aquellos en el siguiente subgrupo, en donde otras variables son como se definen arriba: R5 se selecciona de H o una porción de la fórmula: También, entre los grupos preferidos de compuestos de esta invención que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son aquellos en los subgrupos siguientes, en donde otras variables son como se definen arriba: a) R6a, Reb, R6c, R6d y R6e se seleccionan independientemente de H, alquilo (Ci-C20) cicloalquilo (C3-C2o) , alquenilo (C3-C2o) Y alquinilo (C3-C20) ; b) RSa, Rsb, R6c, R6d y R6e se seleccionan independientemente de H y porciones de las fórmulas : c) R6a, Re , R6c, Red y R6e son H. Los grupos preferidos de compuestos de esta invención que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son aquellos en los subgrupos siguientes, en donde otras variables son como se define arriba: a) R7 es H; y/o b) R7 es -C (O) -Y-Z; y/o c) R7 es alquilo (Ci-C20) , cicloalquilo (C3-C20) alquenilo (C3-C2o) y alquinilo (C3-C20) · También entre los grupos preferidos de compuestos de esta invención que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son aquellos en los subgrupos siguientes, en donde otras variables son como se definen arriba : a) Ra, R9 , R10, R11, R12, R13, R14, R15 , R1S, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 se seleccionan independientemente de H y -C(O)- Y-Z; b) R13 , R14 , R19, R20, R21 y R22 son H; R8, R9, R10, R11, R12 , R15, Rie, R17 y R18 se seleccionan independientemente de H y -C(0)-Y-Z; c) R8, R9, R10, R11, R12 , R13 , R14 , R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 se seleccionan independientemente de H, alquilo (Ci-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C3-C2o) Y alquinilo (C3-C20) ; d) R13 , R14, R19, R20, R21 y R22 son H; R8, Rs, R10, R11, R12, R15, R16, R17 y R18 se seleccionan independientemente de H, alquilo (Ci-C20) / cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C3-C20) y alquinilo (C3-C20) ; e) R8 y R9, R9 y R10 , R10 y R11, R13 y R14 , R15 y R16, Rie y R17, R17 y R18, R19 y R20, R20 y R21 o R21 y R22 pueden independientemente unirse para formar una- porción de la fórmula: ¾==0 con la condición de que cuando; i) R8 y R9 se unan, R9 y R10 no pueden unirse,- ii) R9 y R10 se unan, R10 y R11 y R8 y R9 no pueden unirse; iii) R15 y R16 se unan, R1S y R17 no pueden unirse; iv) R16 y R17 se unan, R15 y R16 y R17 y R18 no pueden unirse; v) R19 y R20 se unan, R20 y R21 no pueden unirse; vi) R20 y R21 se unan, R19 y R20 y R21 y R22 no pueden unirse; f) R12 , R13 , R14, R19, R20, R21, y R22 son H; R8 y R9, R9 y R10, R10 y R11, R15 y R16, R15 y R17 o R17 y R18 pueden independientemente unirse para formar una porción de la fórmula: «¾=0 con la condición de que cuando; i) R8 y R9 se unan, R9 y R10 no pueden unirse; ii) R9 y R10 se unan, R8 y R9 y R10 y R11 no pueden unirse; iii) R15 y R1S se unan, R16 y R17 no pueden unirse; iv) R16 y R17 se unan, R15 y R1S y R17 y R18 no pueden unirse; g) R8 y R9, R9 y R10, R10 y R11, R13 y R14, R15 y R16, R16 y R17, R17 y R18, R19 y R20, R20 y R21 o R21 y R22 pueden independientemente unirse para formar una porción de la fórmula: con la condición de que cuando; i) R8 y R9* se unan, R9 y R10 no pueden unirse; ii) R9 y R10 se unan, R8 y R9 y R10 y R11 no pueden unirse; iii) R15 y R1S se unan, R1S y R17 no pueden unirse; iv) R16 y R17 se unan, R15 y R1S y R17 y R18 no pueden unirse; v) · R19 y R20 se unan, R20 y R21 no pueden unirse; vi) R20 y R21 se unan, R1S y R20 y R21 y R22 no pueden unirse ,- h) R12, R13 , R14, R19, R20, R21, y R22 son H; R8 y R9, R9 y R10, R10 y R11, R15 y R1S, R16 y R17 o R17 y R18 pueden independientemente unirse para formar una porción de la fórmula: con la condición de que cuando; i) R8 y R9 se unan, R9 y R10 no pueden unirse; ii) R9 y R10 se unan, Ra y R9 y R10 y R11 no pueden unirse; iii) R15 y R16 se unan, R16 y R17 no pueden unirse; iv) R16 y R17 se unan, R15 y R16 y R17 y R18 no pueden unirse; y ' i) R12, R13, R14, R15, R1S, R17, R18, R19, R20, R21, y R22 son H; R8 y R9, R9 y R10 o R10 y R11 pueden independientemente unirse para formar una porción de la fórmula: con la condición de que cuando; i) 8 y R9 se unan, R9 y R10 no pueden unirse; ii) R9 y R10 se unan, R8 y R9 y R10 y R11 no pueden unirse.
Entre los grupos más preferidos de compuestos de esta invención que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismo, son aquellos en los subgrupos siguientes, en donde otras variables son como se definen arriba: a) R1 es una porción seleccionada del grupo : R2 es una porción de la fórmula: R es una porción de la fórmula: Ro y son H; R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es una porción de la fórmula: R6 ( R6bf R6c, R6d y RSe son H; R7 es H; R13 , R14, R19 , R20 , R21 y R22 son H; y R8, R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17 y R18 se seleccionan independientemente de H y -C(0)-Y-Z; b) R1 es una porción seleccionada del grupo: R2 es una porción de la fórmula: R2a es una porción de la fórmula: R2b y R2c SQn H; R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es una porción de la fórmula: R6a, R6b, R6c, R6d y R6e son H; R7 es H; R13, R1 , R19, R20 , R21 y R22 son H; y Ra, R9, R10, R11, R12, R1S, R1S, R17 y R18 se seleccionan independientemente de H, alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C2o) / alquenilo (C3-C20) y alquinilo (C3-C20) ; c) R1 es una porción seleccionada del grupo: R2 es una porción de la fórmula: R2a es una porción de la fórmula: R2b y R2c son H; R3 y R4 son independientemente H o OH; R es una porción de la fórmula: R6a, Rsb, R6C, R6d y RSe son R7 es H; R12 , R13, R1 , R19 , R20 , R21 y R22 son H; R8 y R9, R9 y R107 R1C y R11, R12 y R16, R15 y R17 o R17 y R18 pueden unirse independientemente para formar una porción de la fórmula: con la condición de que cuando; i) R8 y R9 se unan, R9 y R10 no pueden unirse; ii) R9 y R10 se unan, R8 y R9 y R10 y R11 no pueden unirse; iii) R15 y R1S se unan, R16 y R17 no pueden unirse; iv) R16 y R17 se unan, R15 y Rie y R17 y R18 no pueden unirse ; d) R1 es una porción seleccionada del grupo: R2 es una porción de la fórmula: R2a es una porción de la fórmula: l2h y R2c son R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es una porción de la fórmula: R6a, R6°, RbC, Rba y Rbe son H; R7 es H; R12 , R13, R14 , R19 , R20 , R21, y R22 son H; R8 y R9, Rs y R10 o R10 y R11 pueden unirse independíentement para formar una porción de la fórmula: con la condición de que cuando; i) R8 y R9 se unan, R9 y R10 no pueden unirse; ii) R9 y R10 se unan, R8 y R9 y R10 y R11 no pueden unirse; e) R1 es una porción seleccionada del grupo: R2 es una porción de la fórmula: R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es H o una porción de la fórmula: R19, R20, R21 y R22 son H; una porción seleccionada del grupo R es una porción de la fórmula: R2a es una porción de la fórmula; y R^c son H; R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es una porción de la fórmula: R6a, R6b, R6c, RSd y R6e son H; R7 es H; R13, R14 , R19, R20 , R21 y R22 son H; y R8, R9 , R10 , R11, R12 , R15 , R16, R17 y R18 se seleccionan independientemente de H y -C(0)-Y-Z; g) R1 es una porción seleccionada del grupo : R2 es una porción de la fórmula: R2a es una porción de la fórmula: R2b y R2c H; R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es una porción de la fórmula: R6a, R6b, R6c, R6d y R6e son H; R7 es H; R13, R14, R19, R20, R21 y R22 son H; y R8f R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17 y R18 se seleccionan independientemente de H, alquilo (C1-C20) #¦ cicloalquilo (C3-C2o) , alquenilo (C3-C2o) y alquinilo (C3-C2o) ; h) R1 es una porción' seleccionada del grupo: R2 es una porción de la fórmula: R2a es una porción de la fórmula: R2b y R2c H.
R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es una porción de la fórmula: R6a, R6b; R6c; R6d y R6e son H; R7 es H; R12, R13 , R14, R19 , R20 , R21 y R22 son H; R8 y R9, R9 y R10, R10 y R11, R15 y Rie, R1S y R17 o R17 y R18 pueden unirse independientemente para formar una porción de la fórmula: con la condición de que cuando; i) R8 y R9 se unan, R9 y R10 no pueden unirse; ii) R9 y R10 se unan, R8 y R9 y R10 y R11 no pueden unirse; iii) R15 y R16 se unan, R16 y R17 no pueden unirse; iv) R1S y R17 se unan, R15 y R16 y R17 y R18 no pueden unirse; i) R1 es una porción seleccionada del grupo : una porción de la fórmula R es una porción de la fórmula: R2b y R2c son H; R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es una porción de la fórmula: R6a, Rsb, RSc, Rsd y R6e son H; R7 es H; R12 , R13 , R14, R19, R20, R21, y R22 son H; R8 y R9, R9 y R10 o R10 y R11 pueden unirse independientemente para formar una porción de la fórmula: con la condición de que cuando; i) R8 y R9 se unan, R9 y R10 no pueden unirse; ii) R9 y R10 se unan, R8 y R9 y R10 y R11 no pueden unirse; j) una porción seleccionada del grupo R2 es una porción de la fórmula R2a es una porción de la fórmula: R2b ? R2c H; R3 y R4 son independientemente H u OH; Rs es una porción de la fórmula: R6a, R6b, R6c, R6d y R6e son H; R7 es R12, R13, R14, R19, R20, R21, y R22 son H; R8 y R9, R9 y R10 o R10 y R11 pueden independientemente unirse para formar una porción de la fórmula: con la condición de que cuando; i) R8 y R9 se unan, R9 y R10 no pueden unirse; ii) R9 y R10 se unan, R8 y R9 y R10 y R11 no pueden unirse; R23 y R24 cuando se toman junto con el átomo de carbono al cual cada uno se enlaza pueden opcionalmente formar anillos carbociclicos , monocíclicos , fusionados, puenteados, espirocíclicos o policíclicos desde tres hasta veinte átomos en .el anillo; con la condición de que cuando; i) R8 y R5 se unan, R9 y R10 no pueden unirse; ii) R9 y R10 se unan, RB y R9 y R10 y R11 no pueden unirse; k) una porción seleccionada del grupo es una porción de la fórmula: y R4 son independientemente H u OH; R5 es H o una porción de la fórmula: Y una porción seleccionada del grupo R2 es una porción de la fórmula: R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es H o una porción de la fórmula: R19, R20, R21 y R22 son H. Los compuestos específicamente preferidos de la invención son los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismo: Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-3-bromo-0- (4-0-a- D-manopiranosil-cc-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D- manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-3-bromo-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin- - il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-3-bromo-D-tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3a-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-3 -bromotirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3 -(3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-3 , 5-dibromo-D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3a-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-3 , 5-dibromotirosil-3- (2 iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-3 , 5-dibromo-D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-^-metilfenilalanil-3 , 5-dibromotirosil-3- (2 iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-3 -yodo-D-tirosil 3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3a-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-3-yodotirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-3 -yodo-O- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3 - -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) -3-yodo-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -P-raetil-L-fenilalanil-3 , 5-diyodo-0- (4-?-a-D-manopiranosil- -D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3 -a-D-manop_iranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) -3 , 5-diyodo-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-3 -nitro-D-tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3a-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-3-nitrotirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-3-nitro-D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-3-nitrotirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il ) serilseril] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-alanil-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-alanil-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-3-nitro-D-tirosil] ,- Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß-metilfenilalanil-3-riitrotirosil] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-3-amino-D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3 -manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-3-aminotirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril- - (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-3- (dimetilamino) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-3- (dimetilamino) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-3-acetamido-D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-3 -acetamidotirosil-3- (2 iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2 -iminoimidazolodin-4-il) serilseril] Ciclo [glicil- (S) -p-metil-L-fenilalanil-3- (propanamido) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-3- (propanamido) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-3- (2-metilpropanamido) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-3- (2-metilpropanamido) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3 (3 -hexopiranosil-2 - iminoirnidazolidin-4 - il ) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-3 - (heptanamido) -D-tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-3 - (heptanamido) tirosil- 3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-3- (benzamido) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-<x-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-3- (benzamido) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-3-formamido-D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-3-formamidotirosil-3- (2 iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ,- Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilálanil-3- [ [ (4-metilfenoxi) carbonil] amino] -D-tirosil-3 - (2 -iminoimidazolidin 4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-3- [ [ (4-metilfenoxi) carbonil] amino] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo (glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-3-(metoxicarbonil) amino] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2 -imino-3 -a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-3-f (metoxicarbonil) amino] tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-3- [ (fenilmetoxicarbon.il) amino] -D-tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosiliraidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-3-'[ (fenilmetoxicarbonil) amino] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4 il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il ) serilseril] ; Ciclo [3- (2 , 3-dihidro-2-oxo-l, 3-benzoxazol-5-il) -D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil] ; Ciclo [3- (2 , 3-dih.idro-2-oxo-l,3-benzoxazo'l-5-il) alanil-3 (2 -iminoimidazolidin-4-il) seril-3 - (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil^-metilfenilalanil] ; Ciclo [3- (2,3-dihidro-2-tio-l,3-benzoxazol-5-il) -D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil] ,- Ciclo [3- (2 , 3-dihidro-2-tio-l, 3-benzoxazol-5-il) alanil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3 - (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-ß-metilfenilalanil] ; Ciclo [glicil- (S) -p-metil-L-fenilalanil-3- [[[3,5-bis (trifluorometil) fenil] carbaraotioil] -amino] -D-tirosil-3- (2 iminoimidazolidin-4-il) -Ij-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ,- Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-3 - [[[3,5-bis (trifluorometil) fenil] carbamotioil] amino] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] ; Ciclo [3- [2- (4-carboxifenil) -1 , 3-benzoxazol-5-il] -D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil] ; Ciclo [3- [2- (4-carboxifenil) -1, 3-benzoxazol-5-il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-p-metilfenilalanil] ; Ciclo [3- [2- (3-nitrofenil) -1, 3-benzoxazol-5-il] -D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2 -imino-3-oc-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (S) -P-metil-L-fenilalanil] ; Ciclo [3- [2- (3-nitrofenil) -1, 3-benzoxazol-5-il) alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seri1-3 - (3-hexopira osil-2 -iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-P-metilfenilalanil] ; Ciclo [3- [2- (4-bromofenil) -1, 3-benzoxazol-5-il] -D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil] ; Ciclo [3- [2- (4-bromo.fenil) -1, 3-benzoxazol-5-il] alanil-3- (2-iminoimid'azolidin-4~il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil--metilfenilalanil] ; Ciclo [3- [2- [3- (4-metilfenoxi) fenil] -1 , 3 -benzoxazol-5-il] -D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil] ; Ciclo[3- [2- [3- (4-metilfenoxi) fenil] -1 , 3 -benzoxazol-5-il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-p-metilfenil-alanil] ; Ciclo [3- [2- [4- (dimetilamino) fenil]-l; 3-benzoxazol-5-il] -D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil] ; Ciclo [3- [2- [4- (dimetilamino) fenil] -1, 3-benzoxazol-5-il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-ß-metilfenil-alanil] ; Ciclo [3- [2- (3-fluorofenil) -1 , 3 -benzoxazol-5-il] -D-alanil-3- (2 -iminoimidazolidin-4 -il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil] ; Ciclo [3- [2- (3-fluorofenil) -1, 3-benzoxazol-5-il] alanil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-P-metilfenilalanil] ; Ciclo [3- [2- [4- (fenilmetoxi) fenil] -1, 3 -benzoxazol-5-il] - D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil] ; Ciclo [3- [2- [4- (fenilmetoxi) fenil] -1, 3-benzoxazol-5-il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil~ß-metil-fenilalanil] ; Ciclo [3- [2- (4-tert-butilfenil) -1, 3 -benzoxazol-5-il] -D-alanil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-cc-D manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil] ; Ciclo [3- [2- (4-tert-butilfenil) -1 , 3 -benzoxazol-5-il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-ß-metilfenilalanil] ; Ciclo [3- [2- ( [1, 1-bifenil] -4-il) -1 , 3 -benzoxazol-5-il] -D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-ct-D manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil] ; Ciclo [3- [2- ( [1, 1-bifenil] -4-il) -1, 3 -benzoxazol -5-il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-ß-metilfenilalan.il] ; Ciclo [3- [2- (3,4, 5-trimetoxifenil) -1, 3-benzoxazol-5-il] - D-alanil-3- (2 -iminoimidazolidin-4 -il) -L-seril-3- (2-imino-3-cc-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil] ; Ciclo [3- [2- (3,4, 5-trimetoxifenil) -1 , 3 -benzoxazol -5-il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil -2 -iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-ß-metilfenil-alanil] ; Ciclo [3- [2- [3- (4-metoxifenoxi) fenil] -1,3 -benzoxazol-5-il] -D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil] ; Ciclo [3- [2- [3- (4-metoxifenoxi) fenil] -1 , 3 -benzoxazol-5-il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-ß-metilfenil-alanil] ; Ciclo [3- [2- [2- (a-D-glucopiranosiloxi) fenil] -1,3-benzoxazol-5-il] -D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil] ; Ciclo [3- [2- [2- (hexo iranosiloxi) fenil] -1 , 3 -benzoxazol-5-il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4~il) seril-3- (3-hexopiranosil -2 -iminoimidazolidin-4 -il) serilserilglicil-ß?-metil-fenilalanil] ,- Ciclo [3- [2- (9H-fluroren-2-il) -1, 3-benzoxazol-5-il] -D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2 -imino-3 -a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil] ; Ciclo [3- [2- (9H-fluoren-2-il) -1, 3-benzoxazol-5-il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil- -metilfenilalanil] ; Ciclo [3- [2- (3-furil) -1 , 3 -benzoxazol-5-il] -D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2 -imino-3 -a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil] ; Ciclo [3- [2- (3-furil) -1, 3 -benzoxazol-5-i] lalanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-ß-metilfenilalanil] ; Ciclo [3- [2- (2 , 2-difeniletenil) -1 , 3 -benzoxazol-5-il] -D-alanil-3- (2 -iminoimidazolidin- -il) -L-seril-3- (2 -imino-3 -a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil] ; Ciclo [3- [2- (2 , 2-difeniletenil) -1, 3-benzoxazol-5-il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-p-metilfenilalanil] ; Ciclo [3- [2- (2-metilprop-l-en-l-il) -1 , 3-benzoxazol-5-il] D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil] ; Ciclo [3- [2- (2-metilprop-l-en-l-il) -1, 3-benzoxazol-5-il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-ß-metilfenil-alanil] ,- Ciclo [3- [2- [3- (4-metilfenoxi) fenil] -1 , 3-benzoxazol-5-il] -D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenil-alanil] ; Ciclo [3- [2- [4- (3-metilfenoxi) fenil] benzoxazol-5-il] alanil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) -seril-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-P-metilfenilalanil] ; Ciclo [3- [2- (9H-fluoren-2-il) -1, 3-benzoxazol-5-il] -D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-alanil-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-alanil-L-serilglicil- (S) ß-metil-L-fenilalanil] ; Ciclo [3- [2- (9H-fluoren-2-il) -1, 3-benzoxazol-5-il] alanil 3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) alanilserilglicil-ß-metilfenilalanil] Ciclo [3- [2- (6-metoxinaft-2 -il) -1,3 -benzoxazol-5-il] -D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3 -a-D manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil] ; Ciclo [3- [2- (6-metoxinaft-2-il) -1, 3 -benzoxazol-5-il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoinadazolidin-4-il) serilserilglicil-ß-metilfenilalanil] ; Ciclo [3- [ [2- (2 , 3 ,4, 6-tetra-0-benzoil-glucopiranosil) amino] -1 , 3-benzoxazol-5-il] -D-alanil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil] ; Ciclo[3- [ [2- (2,3,4,6-tetra-O-benzoilhexopiranosil) amino] -1 , 3-benzoxazol-5-il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) seril-serilglicil-p-metilfenilalanil].
Ciclo [3- [2- (benciltio) -1, 3-benzoxazol-5-il] -D-alanil-3-(2 -iminoimidazolidin-4 -il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil] ; Ciclo [3- [2- (benciltio) -1, 3-benzoxazol-5-il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-p-metilfenilalanil] ; Ciclo [3- [2- [ (2-naftilmetil) tio] -1, 3-benzoxazol-5-il] -D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil] ; Ciclo [3- [2- [ (naftilmetil) tio] -1, 3~benzoxazol-5-ilj alanil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) -seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-ß-metilfenilalanil] ,- Ciclo [3- [2- t (4-fenilbencil) tio] -1 , 3 -benzoxazol-5-il] -D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2 -imino-3- -D manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil] ; Ciclo [3- [2- [ (4-fenilbencil) tio] -1, 3 -benzoxazol-5-il] alanil-3- (2-iminoiraidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-ß-metilfenilalanil] ; Ciclo [3- [2- [ (2-oxo-2-feniletil) tio] -1 , 3-benzoxazol-5-il] -D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino 3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil] ; Ciclo [3- [2- [ (2-???-2-feniletil) tio] -1,3 -benzoxazol-5-il] alanil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) -seril-3-' (3-hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-ß-metilfenil-alanil] ; Ciclo [3- [2- [ [2- (4-clorofenil) -2-oxoetil] tio] -1,3-benzoxazol-5-il] -D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L- seril-3- (2-imino-3-a-D-raanopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil] ; ¦ Ciclo [3- [2- [ [2- (4-clorofenil) -2-oxoetil] io] -1,3-benzoxazol-5-il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 - exopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-ß-metilfenilalanil] ; Ciclo [3-ciclohexil-L-alanil-O- (4-0-a-D-manopiranosil- -D-manopiranosil) -D-tirosil -3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D- seril-L-serilglicil] ; Ciclo [3-ciclohexilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] ; Ciclo [ (3S) -3-ciclohexil-L-2-aminobutanoil-0- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil] ; Ciclo [3 -ciclohexil-2 -aminobutanoil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3~ (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilserilglicil] ; Ciclo [3-ciclohexil-L-alanil-3~ciclohexil-D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-cc-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil] ; Ciclo [3 -ciclohexilalanil-3-ciclohexilalanil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] ; Ciclo t3-ciclohexil-L-alanil-3- [4- [ (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-tnanopiranosil) oxi] ciclohexil] -D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-cc-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil] ; Ciclo [3-ciclohexilalanil-3- [4- [ (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) oxi] ciclohexil] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] ; Ciclo [3-ciclohexil-L-alanil-3- [4- [ (4-0-cc-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) oxi] ciclohexil] -D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3 -cc-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil] ; Ciclo [3-ciclohexilalanil-3- [4- [ (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) oxi] ciclohexil] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] ; Ciclo [3-ciclohexil-D-alanil-3- (2-iminoiraidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3 -a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) - D-seril-L-serilglicil- (3S) -3-ciclohexil-L-2-aminobutanoil] Ciclo [3-ciclohexilalanil-3- (2-iminoimid.azolid.in-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-3-ciclohexil-2-aminobutanoil] ; Ciclo [3- [4- [ (4-0-cc-D-manopiranosil-oc-D-manopiranosil) oxi] ciclohexil] -D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (3S) -3 ciclohexil -L-2 -aminobutanoil] ; Ciclo [3- [4- [ (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) oxi] ciclohexil] alanil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin- - il ) serilserilglicil -3 - ciclohexil -2 -aminobutanoil] ; Ciclo [3- (sin-4-hidroxiciclohexil) -D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (3S) -3 ciclohexil-L-2 -aminobutanoil] ; Ciclo [3- (sin-4-hidroxiciclohexil) alanil-3- (2-iminoimidazolidin- 4 -il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4 -il) serilserilglicil -3 -ciclohexil -2-aminobutanoil] ; Ciclo [3- (anti-4-hidroxiciclohexil) -D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4 -il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (3S) -3 ciclohexil-L-2 -aminobutanoil] ; Ciclo [3- (anti-4-hidroxiciclohexil) alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3 - (3- exopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-3 -ciclohexil-2-aminobutanoil] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-D-tirosil-3- (2-iminoitnidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -Inetilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] / Ciclo [glicil-L-fenilalanil-D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicilfenilalaniltirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4 il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (2-iminoimidazolidin- -il) serilseril] ; Ciclo [3 -ciclohexil-L-alanil-3-ciclohexil-D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) D-seril-L-serilglicil] ; Ciclo [3-ciclohexilalanil-3-ciclohexilalanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -serilserilglicil] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- [l-bencil-2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil- (2 -irainoimidazolidin-4-il) seril-3- [l-bencil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il] serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-a-.D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- [1- (4-tert-butilbencil) -2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil- (2 -iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [1- (4-tert-butilbencil) -3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il] -serilseril] ; Di-N- (4-tert-butilbencil) -ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-nianopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2 -irnino-3-a-D-manopirano£3ilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Di-N- (4-tert-butilbencil) -ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- [1- (12-hidroxidodecil) -2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [3- exopiranosil-l- (12-hidroxidodecil) -2-iminoimidazolidin-4-il] -serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-cc-D-manopiranosil- -D-manopiranosil) -D-tirosil-3- [1, 3-dibencil-2 (bencilimino) imidazolidin-4-il] -L-seril-3- [l-bencil-2- (bencil-iraino) -3 - -D-manopiranosilimidazolidin-4-il] -D-seril L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 - [1,3 -dibencil-2- (bencilimino) imidazolidin-4-il] seril-3- [l-bencil-2- (bencilimino) -3 -hexopiranosilimidazolidin-4-il] serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-a-D-manopiranosil- -D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- [l-butil-2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin- -il) seril-3- [l-butil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il] serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- [1, 3-dimetil-2- (metilimino) imidazolidin-4-il] -L-seril-3- [3-a-D-manopiranosil-l-metil-2- (metilimino) imidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] bis-metiodida Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (1, 3-dimetil-2- (metilmino) imidazolidin-4-il) seril-3- [3 -hexopiranosil-1-metil-2- (metilimino) imidazolidin-4-il] serilseril] bis-metiodida Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- [2-imino-3-a-D-manopiranosil-1- (2-fenilbencil) -imidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril] -3- [3-hexopiranosil-2-imino-l- (2-fenilbencil) -imidazolidin-4-il] -serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3 - [3- (4-fenilbencil) -2- [ (4-fenilbencil) imino] imidazolidin-4-il] -L-seril-3- [2-imino-3-a-D-manopiranosil-l- (4-fenilbencil) -imidazolidin- -il] -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 - [3- (4-fenilbencil) -2- [ (4-fenilbencil) imino] imidazolidin-4-il] seril-3- [3-hexopiranosil-2-imino-1- (4-fenilbencil) -imidazolidin-4-il] serilseril] Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- [2-imino-3 -a-D-manopiranosil-1- (4-fenilbencil) -imidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] ; Ciclo tglicil- -metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril] -3- [3 -hexopiranosil-2 -imino-1- (4-fenilbencil) -imidazolidin-4-il] -serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- [2-imino-3-a-D-manopiranosil-1- (2-naftilmetil) -imidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [3-hexopiranosil-2-imino-l- (2-naftilmetil) -imidazolidin-4 -il] -serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-cc-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- [2-imino-3~a-D-manopiranosil-1- (4-trifluorometilbencil) -imidazolidin- -il] -D-seril-L-seril] ; Ciclo tglicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril] -3- [3 -hexopiranosil-2-imino-l- (4-trifluorometilbencil) -imidazolidin-4-il] -serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-cc-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- [1- (4-carboxibencil) -2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4 -il) seril-3- [1- (4-carboxibencil) -2-imino-3-hexopiranosilimidazolidin-4-il] -serilseril] ; Di-N- (4-carboxibencil) -ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-O-a-D-mariopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Di-N- (4-carboxibencil) -ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-0- (4 -O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Tri-N- (4-carboxibencil) -ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0- -D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-cc-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Tri-N- (4-carboxibencil) -ciclo [glicil-p-raetilfenilalanil- 0- (4 -O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoiraidazolidin-4-il) serilseril] Ciclo [glicil- (S) -ß-raetil-L-fenilalanil-O- (4-O-a-D-manopiranosil- -D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- [2-imino-3 - -D-manopiranosil-1- (3-metil-but-2-enil) -imidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) irosil-3- (2-iminoiraidazolidin-4-il) seril-3- [3-hexopiranosil-2-imino-l- (3-metil-but-2-enil) imidazolidin-4-il] serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-O-a-D-manopiranosil- -D-raanopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- [l-heptil-2-imino-3-oc-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) irosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3- [l-heptil-3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il] serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-cc-D-manopiranosil- -D-manopiranosil) -D-tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) ~L-seril-3- [1- (10-caboxidecil) -2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] Ciclo [glicil--metilfenilalanil-0- (4-0- exopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il)seril-3- [1- (10-carboxidecil) -3 -hexopiranosil-2~ iminoimidazolidin-4-il] serilseril] ; Di-N- (10-carboxidecil) -ciclo (glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-O-ot-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilmidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Di-N- (10-carboxidecil) -ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il} seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [3- [l/3-dibencil-2- (bencilimino) imidazolidin-4-il] -L-alanil-3- [l-bencil-2- (bencilimino) -3-oc-D-manopiranosilimidazolidin-4-il] -D-alanil-L-serilglicil- (S) -ß metil-L-fenilalanil-O- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil] Ciclo [3- [1, 3-bencil-2- (bencilimino) imidazolidin-4-il] alanil-3- [l-bencil-2- (bencilimino) -3-hexopiranosilimidazolidin-4-il] alanilserilglicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil] ; Ciclo [3- [1, 3-dimetil-2- (metilimino) imidazolidin-4-il] -L alanil-3- [3-a-D-manopiranosil-l-metil-2- (metilimino) imidazolidin-4-il] -D-alanil-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-r -D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil] bis-metiodida Ciclo [3- [1 , 3-dimetil-2- (metilimino) imidazolidin-4-il] alanil-3- [3-hexopiranosil-l-metil-2- (metilimino) imidazolidin-4-il] alanilserilglicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil] bis-metiodida Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil -O-metil -D-tirosil-3- [1 , 3 -dimetil-2- (metilimino) imidazolidin-4-il] -L-seril-3- [3-a-D-manopiranosil-l-metil-2- (metilimino) imidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] bis-metiodida Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- (metil) tirosil-3- (1,3-dimetil-2- (metilimino) imidazolidin-4-il) seril-3- [3-hexopiranosil-l-metil-2- (metilimino) imidazolidin-4-il] serilseril] bis-metiodida Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2-adaman ilideno) - -D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4 -il) -L-seril-3- [l-bencil-2-imino-3 - -D-manopiranosil -imidazolidin-4 -il] -D-seril-L-seril] Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (2-adaman ilideno) hexopiranosil] hex'opiranosil ] tirosil-3 - (2 -iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [1-bencil-3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il] serilseril] Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (2-adamantilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- [1- (4-tert-butilbencil) -2 -imino-3 -a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] Ciclo [glicil-3-metilfenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (2-adamantilideno) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [2- [1- (4-tert-butilbencil) -3-hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4 -il] serilseril] Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- (4,6-0- (2-adaman ilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- [2-imino-3-a-D-manopiranosil-1- (2 -naftilmetil) -imidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] Ciclo [glici-p-metilfenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (2-adamantilideno) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [3-hexopiranosil-2-imino-l- (2 naftilmetil) -imidazolidin-4-il] serilseril] Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2 adamantilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- [1, 3-dibencil-2- (bencilimino) imidazolidin-4-il] -L-seril-3- [l-bencil-2- (benciliminno) -3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2-adamantilideno) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3 - [1,3-dibencil-2 - (bencilimino) imidazolidin-4-il] seril-3- [1-bencil-2- (bencilimino) -3-hexopiranosilimidazolidin-4-il] serilseril] Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-alanil-3- (1-bencil 2 -imino-3 -a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il) -D-alanil-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2-adamantilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (l-bencil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) alanilserilglicil-ß-metilfenilalanil-O- [4-0- [4 , 6-0- (2-adamantilideno) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil] Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalaníl-O- [4-0- [4,6-0- (2 adamantilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- [1 , 3-dimetil-2- (metilimino) imidazolidin-4-il] -L-seril-3 - [3 -a-D-manopiranosil - 1-metil-2 - (metilimino) imidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] bis-metiodida Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (2-adamantilideno) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- [1,3-dimetil-2- (metilimino) imidazolidin-4-il] seril-3- [3-hexopiranosil-l-metil-2- (metilimino) imidazolidin-4- ¦ il] serilseril] bis-metiodida Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6- (2-adamantilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- [1- [ (2E) -3, 7-dimetilocta-2 , 6-dien-l-il] -2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2-adamantilideno) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [1- (3 , 7-dimetilocta-2 , 6-dien-l-il) -3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin~4-il] serilseril] Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (2-adamantilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- [l-heptil-2-imino-3 -a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [4 , 6-0- (2-adamantilideno) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3 - [1-heptil -3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il] serilseril] Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2-adamantilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- [l-hexil-2-inuno-3- -D-iminopiranosilimidazolidin-4-íl] -D-seril-L-seril] Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2-adamantilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [3-hexopiranosil~l-hexil-2-iminoÍTtiidazolidin-4-il] serilseril] Ciclo [3- [2- [2- (a-D-glucopiranosiloxi) fenil] -1,3-benzoxazol-5-il] -D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (1-bencil-2-imino-3 -a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil] ; Ciclo [3- [2- [2- (hexopiranosiloxi) fenil] -1, 3-benzoxazol-5-il] alanil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (l-bencil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-ß-metil-fenilalanil] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- (4-0-a-D-manopiranosil -a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-decanoilimino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (2-decanoilimino-3-hexopiranosilimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-a-D-manopiranosil- -D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (3-a-D-manopiranosil-2- (3-metil-butiriliraino) -imidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0- exopiranosilhexopiranosil)tirosil-3 - (2-iminoitnidazolidin-4 -il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2 - (3 -metil-butirilimino) -imidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-a-D-manopiranosil- -D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2- (2-etil-butirilimino) -3 a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicilr -metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) irosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (2- (2-etil-butirilimino) -3-h.exopiranosilimidazolidin-4-il) serilseril] ; Tri-N- [ (fenilmetoxi) carbonil] -ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril 3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Tri-N- [ (fenilmetoxi) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3-(3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; N- [ (Fenilmetoxi) carbonil] -ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-O- -D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imio-3-a-D manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; N- [ (Fenilimetoxi) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Tri-N- [ (fenilmetoxi) carbonil] -ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] Tri-N- [ (fenilmetoxi) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazólidin-4-il) serilseril]'; Ciclo [glicil- (S) -ß-raetil-L-fenilalanil-O- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- [2- (pirimidin-2 ilimino) imidazolidin-4-il] -L-seril-3- [3-a-D-manopiranosil-2-imino-1- (pirimidin-2-il) imidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- [2- (pirimidin-2 -ilimino) imidazolidin-4-il] seril-3- [3-hexopiranosil-2-imino-l (pirimidin-2-il) imidazolidin-4-il] serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-oc-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- [2- (1,3-benzoxazol-2-ilimino) imidazolidin-4-il] -L-seril-3- [1- (1,3-benzoxazol-2-il) -2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 - [2- (1 , 3-benzoxazol-2-ilimino) imidazolidin-4-il] seril-3- [1- (1, 3-benzoxaxo] -2-il) -3 hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il] serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3 - [2- (1,3-benzotiazol-2-ilimino) imidazolidin-4-il] -L-seril-3- [1- (1,3-benzotiazol-2-il-3- -D-manopiranosil) -2 -iminoitnidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil -ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- [2- (1 , 3 -benzotiazol-2-ilimino) imidazolidin-4-il] seril-3- [1- (1, 3~benzo-tiazol-2-il) 2-imino-3-hexopiranosilimidazolidin-4-il] serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-,iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- [3- (6-0-hexanoil-a-D-manopiranosil) -2-iminoimidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil} tirosil- - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [3- (6-0-hexanoilhexopiranosil) -2-iminoimidazolidin-4-il] serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (6-0-hexanoil-4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tir.osil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il ) -D-seril -L-seril] / Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (6-0-hexanoil-4-0-hexopiranosilhexopiranosi-l) -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- (6-0-hexanoil-a-D-manopiranosil) - -D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-séril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- (6-0-hexanoilhexopiranosil) hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [6-0-(difenilacetil) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminodazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0-(difenilacetil) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-oc-D-manopiranosil-O-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- [3- [6-0- (difenilacetil) -a-D-manopiranosil] -2-iminoimidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil--metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [3 - [6-0- (difenilacetil ) hexo iranosil] -2 -iminoimidazolidin-4-il] -serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0- -D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-0- (difenilacetil) -L-seril] ; Ciclo [glicil--metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) seril-0 (difenilacetil) -seril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [6-0-(difenilacetil) -4-0- -D-manopiranosil-a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-0- [6-0- (difenilacetil) -4-0-hexopiranosilhexopiranosii] tirosil-3- (2 -iminomidazolidin 4 -il) seril -3- (3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4 -il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-oc-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- [3- (6-0-heptanoil-a-D-manopiranosil) -2-iminoimidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [3- ( 6-0-heptanoilhexopiranosil) -2-iminoimidazolidin-4-il] seril-se il] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (6-0-heptanoil 4-0- -D-manopiranosil- -D-manopiranosil) -D-tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3 -oc-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-D- (6-0-heptanoil-4-0-hexopiranosilhexopiranosil) -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4 il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- (6-0-heptanoil-a-D-manopiranosil) -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-oc-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- [4-0- (6-0-heptanoilhexopiranosil) hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] ,- Ciclo [glicil- (S) -ß-metil -L-fenilalanil-O- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-iminp-3- (6-0- (fenilacetil) - -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3- (6-0- (fenilacetil ) hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il-serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-0- (feniacetil) -L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il-seril-0 (fenilacetil) seril] / Ciclo [glicil- (S) -ß-metil -L-fenilalanil-O- [4-0-cc-D-manopiranosil -6-0- (fenilacetil) -a-D-manopiranosil] -D-tirosil 3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4~0-hexopiranosil-6-O- (fenilacetil) hexopiranosil] -tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) seril-3 - (3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il-serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalani].-0- [4-0- [6-0- (fenilacetil) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-cc-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ,- Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (fenilacetil)hexopiranosil]hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- (4-0-oc-D-manopiranosil- -D-manopiranosil) -D-tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- [6-0- (2-propilpentanoil) -a-D-manopiranosil] -imidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil--metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (2-propilpentanoil) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [3- (6-0- (2-propilpentanoil) -hexopiranosil) -2-iminoimidazolidin-4-il] serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- (4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-O- (2-propilpentanoil) -L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) seril-0- (2-propilpentanoil) -seril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0-a-D-manopiranosil-6-0- ( -propil-pentanoil) -ct-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- exopiranosil-6-O- (2 -propilpentanoil ) hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [6-0- (2-propilpentanoil) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-0- [4-0- [6-0- (2-propilpentanoil) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- [2-imino-3- (6-0- (3-ciclopentilpropanoil) -a-D-raanopiranosil) -imidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [3- (6-0- (3-ciclopentilpropanoil) -hexopiranosil) -2 iminoimidazolidin-4-il] serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0- -D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3 -cc-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-O- (3-ciclopentilpropanoil) -L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) seril-0 (3-ciclopentilpropanoil) seril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [6-0- (3-ciclopentilpropanoil) -4-0-a-D-maiinopiranosil-a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-raanopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-ß-metilfe ilalanil-0- [6-0- (3-ciclopentilpropanoil) -4-0-hexopiranosil-hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [6-0- (3-ciclopentilpropanoil) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3 a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-0- [4-0- [6-0- (3-ciclopentilpropanoil) hexopiranosil] -hexopiranosil] irosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0-oc-D-manopiranosil-6-0- [ (fenilmetoxi) -caribonil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2 -irainoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-0- [4-0-hexopiranosil-6- 0- [ (fenilmetoxi) carbonil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [6-0- [ (fenilmetoxi) carbonil] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-0- [4-0- [6-0- [ (fenilmetoxi) carbonil] hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- (4,6-0-fenetilideno-a-D-manopiranosil) -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-oc-D-manopiranosiliraidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-0- [4-0- (4 , 6-0-fenetilidenhexopiranosil) -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (4-metoxifenetilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] ~D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (4-metoxifentilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- (4 ,6-0-bencilideno-ct-D-manopiranosil) -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-0- [4-0- (4,6-0-bencilidenhexopiranosil) hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- (2,3-0-bencilideno-oc-D-manopiranosil) -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metiífenilalanil-O- [4-0- (2, 3-0-bencilidenhexopiranosil) hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] ,· ' Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- (2,3-0-bencilideno-a-D-manopiranosil) - -D-manopiranosil] -D-tirosil- 3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2 -imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- (2., 3-0-bencilidenhexopiranosil) hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (2-adamantilideno) - -D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino- - -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (2-adamantilideno) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- minoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [3-ciclohexil-L-alanil-O- [4-0- [4,6-0- (2-adamantilideno) -a-D-manopiranosil] - -D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil] ; Ciclo [3-ciclohexilalanil-0- [4-0- [4, 6-0- (2-adamantilideno) hexopiranosil] hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilserilglicil] ; Ciclo [3-ciclohexil-L-alanil-0- [4-0- [2,3-0- (2-adamantilideno) - -D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil] ; Ciclo [3-ciclohexilalanil-0- [4-0- [2 ,3-0- (2-adamantilideno) hexopiranosil] hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilserilglicil] ; Ciclo [3-ciclohexil-L-alanil-O- [4-0- [2 , 3 :4, 6-di-0- (2-adamantilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil] ; Ciclo [3-ciclohexilalanil-0- [4-0- [2,3 :4,6-di-0- (2-adamantilideno) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilserilglicil] Ciclo [gl.icil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (3 metilbutilideno) -a-D-manopiranosil] - -D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-cc-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (3-metilbutilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- (4,6-0-hexilideno-a-D-manopiranosil) -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3 (2 -iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- (4,6-0-hexilidenhexopiranosil) hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- (4,6-0^ octilideno-a-D-manopiranosil) -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- (4, 6-0-octilidenhexopiranosil) hexopiranosill-tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin- -il) -serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (3 , 3 -dimetilbutilideno) -a-D-manopiranosil] -cc-D-manopiranos l] -D-tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (3,3-dimetilbutilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (2-metilpentilideno) -a~D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril -L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2-metilpentilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil -2 -iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-raetil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (ciclohexilmetileno) - -D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3 -a-D-manopiranosiliraidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (ciclohexilmetileno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3~ (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil -2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [2- [1- [ (fenilmetoxi) carbonil] -piperidin-4-il] etilideno] -cc-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [2- [1- [ (fenilmetoxi) carbonil] piperidin-4-il] etilideno] hexopiranosil] hexopiranosil] irosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (4-butoxi-4-oxobutilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) —L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril -L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4 , 6-0- (4-butoxi-4 -oxobutilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0-(ciclohex-3-en-l-ilmetileno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosiliraidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (ciclohex 3-en-l-ilmetileno) exopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2 etilbutilideno) - -D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2-etilbutilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (ciclopentilmetileno) -manopiranosil] a-manopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -seril-3- (2-imino-3aDmanopiranosilimidazolidin-4-il) -seril-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-0- [4-0- [4 , 6-0- (ciclopentilmetilen) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4 , 6-0- (4 bromofenetilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4 -il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (4-bromofenetilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [ , 6-0- (4 metilfenetilideno) - -D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil--metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (4-metilfenetilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (4 clorofenetilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil--metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (4-clorofenetilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (4 fluorofenetilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil--metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (4-fluorofenetilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2-ciclohexiletilideno) -a-D-manopiranosil] - -D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2-ciclohexiletilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4 -il ) seril-3 - (3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4 ,6-0- (5-metilhex-4-en-l-ilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (5-metilhex-4-en-l-ilideno) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (3-fenilpropilideno) - -D-manopiranosil] - -D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoitnidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-oc-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (3-fenilpropilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [ , 6-0- (2 , 6-dimetilhept-5-en-l-ilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2,6-dimetilhept-5-en-l-ilideno) hexopiranosil] exopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (3) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0-(3 , 7-dimetiloct-6-en-l-ilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2 -imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (3 , 7-dimetiloct-6-en-l-ilideno) hexopiranosil] exopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (1 adamantilmetileno) -ot-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-ct-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil--metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (1-adamantilmetileno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [2.3-0- [2 (1-adamantil) etilideno] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [2,3-0- [2- (1-adamantil) etilideno] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2 iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil -2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4 , 6-0- [2 (1-adamantil) etilideno] -ot-D-manopiranosil] -ot-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3 -a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- (4,6-0- [2- (1-adamantil) etilideno] hexopiranosil] exopiranosil] irosil-3- (2 iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (3a-metoxi-5 -colan-24-ilideno) -a-D-manopiranosil] -oc-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-il) -L-seril-3- (2 -imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (3-metoxicolan-24-ilideno) exopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- (4,6-0- (4-fenilbencilideno) - -D-manopiranosil ) -cc-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil--metilfenilalanil-O- [4-0- (4,6-0- (4-fenilbencilideno) -hexopiranosil) hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-raetil-L-fenil] alanil-0- [4-0- (4,6-0- (2 -tienilmetileno) -a-D-manopiranosil] - -D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil--metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2-tienilmetileno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (3 tienilmetileno) -oc-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-cx-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (3-tienilmetileno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (4 metilbencilideno) -a-D-manopiranosil] -oc-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-cc-D-manopiranosilimidazoliclin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (4-metilbencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (3 metilbencilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (3-metilbencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (3 hidroxibencilideno) - -D-manopiranosil] - -D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo rglicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (3-hidroxibencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2 iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (3 metoxibencilideno) -oc-D-manopiranosil] - (a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (3-metoxibencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserill ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [2,3-0- (3 metoxibencilideno) - -D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D- tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a- D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [2,3-0- (3- metoxibencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [2,3-0- (3 metoxibencilideno) - -D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D- tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a- D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [2,3-0- (3- metoxibencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (3 clorobencilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-• tirosil-3- (2-imnoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (3- clorobencilideno) exopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (4-isopropilbencilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (4-isopropilbencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (4 propilbenciliden) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (4-propilbencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (4 carboxibencilideno) - -D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (4-carboxibencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3 - (2 iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (4 etoxibencilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ,- Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (4-etoxibencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (1 , 3 -benzodioxol-5-ilmetileno) -a-D-raanopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoiraidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (1,3-benzodioxol-5-ilmetileno) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil 3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil -2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [4 (metiltio) bencilideno] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalinil-O- [4-0- [4,6-0- [4-(metiltio) bencilideno) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3-(2 -iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2- naftilmetileno) - -D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D- tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a- D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2- naftilmetileno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- [3- (2-metilprop-l-en-l-il) -bencilideno] - -D-manopiranosil] -a-D- manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L- seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-• seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [3- (2- metilprop-1-en-1-il) bencilideno] - hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (4- tert-butilbencilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil) - D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-0- [4-0- [ , 6-0- (4-tert- butilbencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo fglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (4-propiloxibencilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -raetilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (4-propiloxibencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4 -il) serilseril] ,- Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [ (2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxan-6-il) -metileno] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2~imino-3-oc-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil--metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [ (2,3-dihidro-1, 4-benzodioxan-6-il) -metileno] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4 , 6-0-(3 , 5-dimetoxibencilideno) - -D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ,- Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (3,5-dimetoxibencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3 -(2- iminoimidazolidin-4 -il) seril-3 - (3 -hexopiranosil -2 -iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [2,3-0- (3 , 5-dimetoxibencilideno) -oc-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril ,- Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [2,3-0- (3,5-dimetoxibencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3 - (3-hexopiranosil -2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (3-metil -4-nitrobencilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-mano iranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-il) -D-seril-L-seril] , Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (3-metil- 4-nitrobencilideno) exopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil -2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (3-etoxi-4-metoxibencilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin~4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (3-etoxi- 4-metoxibencilideno) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (3-metoxi-4-nitrobencilideno] -oc-D-manopiranosil] -oc-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4 , 6-0- (3-metoxi-4-nitrobencilideno) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3 - (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- (4, 6-0- (3-fenilbencilideno) - -D-manopiranosil] - -D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (3-fenilbencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-cc-D-manopiranosil -cc-D-manopiranosil) -D-tirosil-3 - [2- [(2,2-dimetilpropanoil) imino] imidazolidin-4-il] -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 - [2- [(2,2-dimetilpropanoil) imino] imidazolidin-4-il] seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [3- (3 -piridil) bencilideno] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [3- (3-piridil) bencilideno] hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3 -(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil -2-iminoimidazolidin-4-il ) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [4-(metilsulfonil) bencilideno] -a-D-manopiranosil] - -D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [4- (metilsulfonil) bencilideno) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil 2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [ (6-cloro-l,3-benzodi'oxol-5-il) -metileno] -a-D-manopiranosil] a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3 - (2-iminomidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2- imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4 -il ) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [ (6-cloro 1 , 3 -benzodioxol-5-il) -metileno] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [ (6-metoxi-2 -naftil) -metileno] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [ (6-metoxi-2-naftil) -metileno] hexopiranosil] exopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [2,3-0- [ (6-metoxi-2-naftil) -metileno] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [2,3-0- [ (6-metoxi-2-naftil) -metileno] hexopiranosil hexopiranosil] tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil -2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4 , 6-0- [ (l-acetilindol-3-il) metileno] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [1- (acetilindol-3 -il) metileno] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [3 (3-tienil) bencilideno] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [3- (3-tienil) bencilideno] hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2 iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [4 (2-tienil) bencilideno] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil--metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [4- (2-tienil) bencilideno] hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2 ÍTninoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [4 (3 -tienil) bencilideno] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -D-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- [4- (3-tienil) bencilideno] hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2 iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] Ciclofglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [2,3-0- [4 (3 -tienil) bencilideno] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-0- [4-0- [2,3-0- [4- (3-tienil) bencilideno] hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2 iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [ , 6-0- [3 [ (3-metilbut-2-en-l-il) oxi] -bencilideno] - -D-manopiranosil] - -D-manopiranosil] -D-tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [3- [ (3-metilbut-2-en-l-il) oxi] -bencilideno] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [3- (carboximetoxi) bencilideno] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil--metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [3-(carboximetoxi) bencilideno] hexopiranosil] exopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil 2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- (4,6-0- (3 etoxi-4-nitrobencilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (3-etoxi-4-nitrobencilideno) exopiranosil] hexopiranosil] irosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il ) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (4 (metiltio) -3-nitrobencilideno] -a-D-manopiranosil] -<x-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimida--olidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [4- (metiltio) 3-nitrobencilideno] hexopiranosil] exopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (4 hidroxi-3-metoxi-5-nitro-bencilideno) -a-D-manopiranosil] - -D manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril -L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (4-hidroxi-3-metoxi-4-nitrobencilideno) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil -0- [4-0- [4,6-0- (3-fenoxibencilideno) -oc-D-manopiranosil] -a-D-raanopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (3-fenoxibencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidiri-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (4-fenoxibencilideno) - -D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (4-fenoxibencilideno) hexopiranosil1-hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoiraidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4 , 6-0- [4- [(E) -2-feniletenil] bencilideno] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [4- (2-feniletenil) bencilideno] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil -2 -iminoimidazolidin-4-il) serilseril] Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4 , 6-0- (4 benzoilbencilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3 -a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil--metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (4-benzoilbencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3 - (2 iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil -2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [4 (4-metilfenoxi) bencilideno] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-ser'il-L-seril] ; ' Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- [4- (4-metilfenoxi) bencilideno] exopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- [3 (fenilmetoxi) bencilideno] -a-D-manopiranosil] -a-D-manapiranosil] -D-tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3 -a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,5-0- [3- (fenilmetoxi) bencilideno] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil 3- (2-iminoimidazolidin-4.-il) seril-3- (3 -hexopiranosil -2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [4 (fenilmetoxi) bencilidenel-a-D-manopiranosil] -ot-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D~manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [4- (fenilmetoxi) bencilideno] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil 3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil -2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [3· (4-clorofenil) bencilideno] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino~3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [3- (4-clorofenil) bencilideno] hexopi anosil] hexopiranosil] tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil -2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- [4- (4-clorofenil) bencilideno] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoiraidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [4- (4-clorofenil) bencilideno] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0- [4,6-0- [3 (1, 1, 2, 2-tetrafluoroetoxi) -bencilideno] -a-D-manopiranosil] -a D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-iraino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [3- (1,1,2 , 2-tetrafluoroetoxi) bencilideno] -hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4 il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-raetil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- [3 (4-metoxifenoxi) bencilideno] -oc-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [3- (4-metoxifenoxi) bencilideno] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil 3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [4 (4-tert-butil enoxi) bencilideno] -a-D-manopiranosil] -oc-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [4- (4-tert-butilfenoxi) bencilideno] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [3 [ (4-nitrofenil) metoxi] bencilideno] -a-D-manopiranosil] -cc-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil--metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [3- [ (4-nitrofenil) metoxi] bencilideno] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil 2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0-[ [4- [ (2E) -3 , 7-dimetilocta-2 , 6-dien-l-il] -oxi] bencilideno] - -D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2- · iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosiliraidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [4- [(3,7-dimetilocta-2 , 6-dien-l-il) oxi] -bencilideno] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fen'ilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [3- [3- (trifluorometil) fenoxi] -bencilideno] rCC-D-manopiranosil] -ocD-raanopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2 -imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [3- [3- (trifluorometil) fenoxi] -bencilideno] hexopiranosillhexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4 , 6-0- [ [3- [ (2E, 6E) -3 , 7, ll-trimetildodeca-2 , 6, 10-trien-l-il] oxi] bencilideno] - -D-raanopiranosil] -oc-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [ [3-(3,7, ll-trimetildodeca-2 , 6 , 10-trien-l-il) oxi] encilideno] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [4-(4-yodobenzoil) bencilideno] - -D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3 - (2 -iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3 -a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [4- (4-yodobenzoil) encilideno] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [4- (3 , , 5-triyodobenzoil) bencilideno] -a-D-raanopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil--metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [4- (3,4,5-triyodobenzoil) bencilideno] -hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0-(3 , 3-difenilprop-2-enilideno) -a-D-raanopiranosil] - -D-manopiranosil] -D-tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [ , 6-0- (3,3-difenilprop-2-enilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil 3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- (4,6-0- (prop-2-enilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (prop-2-enilideno) exopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin~4-il) -L-alanil-3- (2-imino- 3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-alanil-L-serilglicil (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4 , 6-0- [ (6-metoxi-2-naftil) metileno] - -D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß-metilfenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- [ (6-metoxi-2-naftil) -metileno] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-alanil-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-alanil-L-serilglicil (5S- -metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (4- (fenilmetoxi) -bencilideno] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [4- (fenilmetoxi) bencilideno] -hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -D-alanil-3- (2-imino- 3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-alanil-L-serilglicil (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [3- (4-metoxi-fenoxi) bencilideno] -a-D-manopiranosil] -oc-D-manopirasonil] -D-tirosil] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [3- (4-metoxifenoxi) bencilideno] -hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil] ; Ciclo [glicil- (S) -4-cloro-p-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4, 6-0- (ciclohexilmetileno) -a-manopiranosil] a-manopiranosil] D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3a manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Cicló [glicil-4-cloro-P-metilfenilalanil-0- [4-0- [ , 6-0- (ciclohexilmetileno) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2 iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -4-cloro-P-metil~L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2-metilpentilideno) -a-manopiranosil] a-manopiranosil] D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3 manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-4-cloro-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [4 , 6-0- (2 -metilpentilideno) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2 iminoimidazolidin-4-il) seril-3 - (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -4-cloro-p-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- (4, 6-0-bencilideno-a-D-manopiranosil) - -D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-4-cloro-p-metilfenilalanil-O- [4-0- (4,6-0-bencilidenhexopiranosil) -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- (4,6-0-bencilideno-a-D-manopiranosil) -oc-D-inannopiranosil] -3-yodo-D tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-oc-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-0- [4-0- (4,6-0-bencilidenehexopiranosil) hexopiranosil] -3-yodotirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3 - (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidi'n-4-il) -serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [3 (4-metilfenoxi) bencilideno] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [3- (4-metilfenoxi) bencilideno] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [3-ciclohexil-L-alanil-O- [4-0- [4,6-0- (3-fenilpropilideno) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil] ; Ciclo [3-ciclohexilalanil-0- [4-0- [4 , 6-0- (3-fenilpropilideno) exopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] Ciclo [3-ciclohexil-L-alanil-O- [4-0- (4 , 6-O-bencilideno-a D-manopiranosil) - -D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-ot-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil] ; Ciclo [3-ciclohexilalanil-0- [4-0- (4 , 6-0-benciliden exopiranosil) hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin- -il ) seril -3 - (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -seril-serilglicil] ; Ciclo [3-ciclohexil-L-alanil-0- [4-0- [4 , 6-0-fenetilideno- -D-manopiranosil] -a-D-nianopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) ~L-seril-3- (2~imino-3-oc-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil] ; Ciclo [3-ciclohexilalanil-0- [4-0- [4 , 6-0-fenetilideno-hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2~iminoimidazolidin-4 il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-irainoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] ; Ciclo [ (3S) -3-ciclohexil-L-2-aminobutanoil-0- [4-0- [4, 6-0 bencilideno-a-D-manopiranosill-a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil] ; Ciclo [3-ciclohexil-2-aminobutanoil-0- [4-0- [4,6-0-bencilidenhexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin- -il ) seril-3 - (3 -hexopiranosil-2-iminoiraidazolidin-4-il) serilserilglicil] Ciclo [glicil- (S) -4-cloro-P-metil-L-fenilalanil-0- [4-0-(4, 6-0-ciclopentilideno-ct-D-manopiranosil) -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2 -imino-3- -D-manopiranosilimidasolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-4-cloro-p-metilfenilalanil-0- [4-0- (4, 6-0-ciclopentilidenhexopiranosil) -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil -L-fenilalanil-O- [4-0- (4,6-0-ciclohexilideno-a-D-manopiranosil) -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3 -a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- (4, 6-0-ciclohexilideno-4-0-hexopiranosil) hexopiranosil] tirosil-3- (2 iminoiraidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (3S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (2 -metilciclohexiliden) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3 -a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2-metilciclohexiliden) exopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2 iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4 , 6-0-(2 , 2-dimetilciclohexiliden) -a-D-manopiranosil] - -D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metllfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2,2-dimetilciclohexiliden) hexopiranosil] exopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2 , 6-dimetilciclohexiliden) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2,6-dimetilciclohexiliden) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (3 , 3 , 5 , 5-tetrametilciclohexiliden) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ;· Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (4 tert -butilciclohexiliden.) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-raanopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (4-tert-butilciclohexiliden) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2 iminoimidazolidin-4-il ) seril-3 - (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- (4,6-0-ciclododecilideno-oc-D-manopiranosil) -cc-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-0- [4-0- (4, 6-0-ciclododecilidenhexopiranosil) -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- (4,6-0-ciclotridecilideno-a-D-manopiranosil) - -D-raanopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-oc-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-0- [4-0- (4, 6-0-ciclotrideciliden) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3~hexopiranosil-2 -irainoimidazolidin-4 -il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- (2,3-0-ciclotridecilideno-a-D-manopiranosil) -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil--raetilfenilalanil-O- [4-0- (2,3-0-ciclotridecilidenhexopiranosil) hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (bicilo- [3.2.1] oct-2-iliden) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-raanopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (bicilo- [3.2.1] oct-2-iliden) -hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- (4,6-0-biciclo [3.3.1] ???-9-ilideno-a-D-manopiranosil) -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- (4,6-0-biciclo [3.3.1] non-9-ilidenohexopiranosil) hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil -0- [4-0- (4,6-0-triciclo [5.2.1.0 (2, 6) ] decan-2-ilideno-a-D-manopiranosil) -c-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-0- [4-0- (4.6-0-triciclo[5.2.1.0 (2,6) ]decan-2-ilidenhexopiranosil) hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- [ (1R,4R) -1, 7, 7-trimetilbiciclo[2.2.1] hept-2-iliden) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2 -imino-3 -a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil--metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (1,7,7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-iliden) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (3) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [ (1S,4S) -1, 7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-ilideno] - -D-manopiranosil] - -D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serll] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (1,7,7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-iliden) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0- [4,6-0- (4 fluoro-ct-metilbenciliden) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (4-fluoro a-metilbenciliden) hexopiranosil] hexopiranosil] irosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0-(tetrahidrotiopiran-4-iliden) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0-tetrahidrotiopiran-4-iliden) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-. iminoiinidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2-adamantiliden) -3-0- (3 -metil-butanoil) - -D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (2-adamantiliden) -3-0- (3 -metil-butanoil) -hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -seril-3- (3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-alanil-3- (2-imino- 3 - -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-alanil-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4 , 6-0- (2-adaman iliden) -a-D-tnanopiranosil] - -D-manopiranosil] -D-tirosil] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß-metilfenilalanil-0- [4-0- (4, 6-0- (2-adamantiliden) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil] ; Ciclo [glicil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2-adaraantiliden) -a-D-manopiranosil] - -D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicilfenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (2-adamantiliden) hexopiranosil] hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin- -il) seril-3 - (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il] -serilseril] ; Ciclo [ (3S) -3-ciclohexil-L-2-aminobutanoil-0- [4-0- [4,6-0- (2-adamantiliden) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil] ; Ciclo (3-ciclohexil-2-aminobutanoil-0- [4-0- [4, 6-0- (2-adamantiliden) hexopiranosillhexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] ; Ciclo [3-ciclohexil-L-alanil-3- [cis-4- [ [4-0- [4,6-0- (2-adamantiliden) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] oxi] ciclohexil] -D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil] ; Ciclo [3-ciclohexilalanil-3- [4- [ [4-0- [4,6-0- (2-adamantiliden) hexopiranosil] hexopiranosil] oxi] ciclohexil] alan il-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] ; Ciclo [3-ciclohexil-L~alanil-3- [trans- [ [4-0- [4.6-0- (2-adamantiliden) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] oxi] ciclohexil] -D-alanil-3- [2 -iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil] ; Ciclo [3-ciclohexilalanil-3- [4- [ [4-0- [4,6-0- (2-adamantiliden) hexopiranosil] hexopiranosil] oxi] ciclohexil] alan il-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil -2-iminoiraidazolidin-4-il) serilserilglicil] Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (2-adamantiliden) - -D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (l-butil-2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (2-adamantiliden) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (l-butil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2-adamantiliden) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- [2-imino-3-a-D-manopiranosil-1- (3-metilbut-2-en-l-il) imidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (2-adamantiliden) exopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [3 -hexopiranosil-2-imino-l- (3-metilbut-2-en-l-il) imidazolidin-4-il] serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil -L-fenilalanil -0- [4-0- [4,6-0- (2-.adamantiliden) - -D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- [2-imino-3-a-D-manopiranosil-1- [4- (trifluorometil) bencil] imidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2-adamantiliden) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3 - [3-hexopiranosil-2-imino-l- [4- (trifluorometil) bencil] imidazolidin-4-il] serilseril] ; Di-N- (2- (1 , 3-benzoxazolil) ) -ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (2-adamantiliden) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3 - [2-iminoimidazolidin-4-il] -L-seril-3- [2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] ; Di-N- (2- (1, 3-benzoxazolil) ) -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2-adamanti1iden) hexopiranosil] hexopiranosil]tirosil-3 - [2-iminoimidazolidin-4-il] seril-3- [3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il] serilseril] ; Di-N- (2-pirimidinil) -ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4 , 6-0- (2-adamantiliden) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3 - [2-iminoimidazolidin-4-il] -L-seril-3- [2-imino-3-oc-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il] -D-seril -L-seril] ; Di-N- (2-pirimidinil.) -ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2-adamantiliden) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- [2-iminoimidazolidin-4-il] seril-3- [3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il] serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (2,3-0-isopropilideno-4 -?-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- [2-imino-3- (2 , 3-0-isopropilideno-a-D-manopiranosil) imidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (2,3 -O-isopropilideno- 4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [2-iraino- (2 ,3-0-isopropilideno-hexopiranosil) imidazolidin-4-il] serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [2,3-0-isopropilideno- -O- (2 , 3 -isopropilideno-a-D-manopiranosil) -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- [2-imino-3- (2 , 3 -O-isopropilideno-a-D-manopiranosil) imidazolidin-4-i] -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [2 , 3-0-isopropilideno-4-0- (2 , 3-isopropilidenhexopiranosil) hexo iranosil] tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [2-imino-3- (2,3-0-isopropilidenhexopiranosil) imidazolidin-4-il] serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [2 ,3-0-isopropilideno-4-0- (2,3:4, 6-di-O-iso-propilideno-a-D-manopiranosil) -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- [2-imino-3- (2 , 3-0-isopropilideno- -D-manopiranosil) imidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-raetilfenilalanil-0- [2 , 3 -O-isopropilideno 4-0- (2,3:4, 6-di-0-isopropilideno-hexopiranosil) hexopiranosil] tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4 il ) seril-3 - [2-imino- (2,3-0-isopropilidenhexopiranosil) imidazolidin-4-il] serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [6-0- [ (6-metoxi-2-naftil)metil] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] D-tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-iraino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil--metilfenilalanil-0- [4-0- [6-0- [ (6-metoxi-2 -naftil) metil] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3 - (2 -iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4-0- [ (6-metoxi-2-naftil) metil] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4-0- [ (6-metoxi-2 -naftil) metil] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [3-0- [ (6-metoxi-2-naftil) metil] -a-D-manopiranosil] - -D-manopiranosil] D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [3-0- [ (6-metoxi-2-naftil) metil] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [2-0- [ (6-metoxi-2-naftil) metil] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] D-tirosil-3- (2-imiríoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [2-0- [ (6-metoxi-2-naftil) metil] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [6-0- [4-(fenilmetoxi) bencil] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ,· Ciclo [glicil- -metilfenilalani'l-O- [4-0- [6-0- [4- (fenilmetoxi) bencil] hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4-0- [4- (fenilmetoxi) bencil] -a-D-manopiranosil] - -D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4-0- [4- (fenilmetoxi) bencil] exopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [2-0- [4- (fenilmetoxi) bencil] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [2-0- [4- (fenilmetoxi) bencil] hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [3-0- [4- (fenilmetoxi) bencil] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [3-0- [4- (fenilmetoxi) bencil] hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil -L-fenilalanil-O- [4-0- [6-0- (4-metoxibencil) -a-D-manopiranosil] -a-D-raanopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazalidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin~4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (4-metoxibencil) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] Ciclo [glicil- (S) -ß-raetil-L-fenilalaníl-O- [4-0- [6-0- (4-etoxibencil) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil 3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (4-etoxibencil) hexopiranosil] hexopiranosil] irosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazol-idin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [6-0- (4-metilbencil) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil 3- (2Liminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ,- Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (4-metilbencil) hexopiranosil] exopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [6-0- (4-propoxibencil) -a-D-manopiranosil] - -D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil--metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (4-propoxibencil) exopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [6-0- (4-fenoxibencil) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoioiidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil--metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (4-fenoxibencil) exopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (3) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [6-0- (3-fluoro-4-metoxibencil) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalariil-O- [4-0- [6-0- (3-fluoro-4-metoxibencil) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ,- Ciclo [glicil- (S) -ß-raetil-L-fenilalanil-O- [4-0- [6-0- (3-etoxi-4-metoxibencil) -a-D-manopiranosil] -oc-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (3-etoxi-4-metoxibencil) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalaníl-O- (4-0- [6-0- [4-metoxi-3- (fenilmetoxi) -bencil] - -D-manopiranosil] -oc-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- [4-metbxi-3- (fenilmetoxi) bencil] -hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4-0- [4-metoxi-3- (fenilimetoxi) -bencil] -a-D-manopiranosil] - -D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4-0- [4-metoxi-3 (fenilmetoxi) bencil] -hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3 - (2 -iminoimidazolidin-4-il) seril-3 - (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [6-0- [ (4-metoxi-l-naftil) metil] - -D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] D-tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- [ (4-metoxi-1-naftil) metil] hexo-piranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ,- Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4-0- [ (4-metoxi-l-naftil) metil] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-0- [4-0- [4-0- [ (4-metoxi-1-naftil) metil] hexo-piranosil] hexopiranosil] tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [2-0- [ (4-metoxi-l-naftil) metil] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin~4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [2-0- [ (4-metoxi-1-naftil) metil] hexo-piranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [6-0- (3 , 3 difenilprop-2 -en-l-il) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (3,3-difenilprop-2-en-l-il) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4-0- (3 , 3 difenilprop-2 -en-l-il) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4-0- (3,3-difenilprop-2-en-l-il) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3 - (3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [6-0- [ (2E) -3-fenilprop-2 -en-l-il] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil--metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (3-fenilprop-2-en-l-il) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [6-0- [3- [4- (dimetilamino) fenil] (2E) -prop-2-en-l-il] -ot-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-oc-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril -L-seril] ; Ciclo [glicil--metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- [3- [4- (dimetilamino) fenil] prop-2-en-l-il] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4-0- [3- [4- (dimetilamino) fenil]. (2E) -prop-2-en-l-il] - -D-manopiranosil] - -D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [4-0- [3- [4-(dimetilamino) fenil] prop-2-en-l-il] hexopiranosil] exopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3 - (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [6-0- (2-tienilmetil) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil 3- (2~iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2 -imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil~P-metilfenilalanil-0- [4-0- [6-0- (2-tienilmetil) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-alanil-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin- -il) -D-alanil-L-serilglicil (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [6-0- [ (6-metoxi-2-naftil) metil] - -D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß-metilfenilalanil-0- [4-0- [6-0- [ (6-metoxi-2-naftil) metil] -hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -l-alanil-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-alanil -L-serilglicil (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [4-0- [ (6-metoxi-2-naftil) metil] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß-metilfenilalanil-O- [4-0- [4-0- [ (6-metoxi-2-naftil)metil] -hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil] ; Ciclo [3- (2-rminoimidazolidin-4-il) -L-alanil-3- (2-imino-3 -a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-alanil-L-serilglicil (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [3-0- [ (6-metoxi-2-naftil) metil] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß-metilfenilalanil-0- [4-0- [3-0- [ (6-metoxi-2-naftil) metil] -hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-alanil-3- (2-imino- 3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-alanil-L-serilglicil (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [2-0- [ (6-metoxi-2-naftil) metil] -a-D-rtianopiranosil] - -D-manopiranosil] -D-tirosil] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß-metilfenilalanil-0- [4-0- [2-0- [ (6-metoxi-2-naftil)metil] -hexopiranosil] exopiranosil] tirosil] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-alanil-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-alanil-L-serilglicil (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [6-0- [4- (fenilmetoxi) -bencil] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosi] ] -D-tirosil] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß-metilfenilala'nil-0- [4-0- [6-0- [4- (fenilmetoxi) bencil] hexopiranosil] exopiranosil] tirosil] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-alanil-3- (2-imino- 3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4 -il ) -D-alanil -L-serilglicil (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4-0- [4- (fenilmetoxi) -bencil] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil] ,- Ciclo [3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß-metilfenilalanil-O- [4-0- [4-0- [4- (fenilmetoxi) bencil] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-alanil-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-alanil-L-serilglicil (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [3-0- [4- (fenilmetoxi) -bencil] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß-metilfenilalanil-O- [4-0- [3-0- [4- (fenilmetoxi) bencil] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-alanil-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-alanil-L-serilglicil (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [2-0- [4- (fenilmetoxi) -bencil] -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß-metilfenilalanil-O- [4-0- [2-0- [4- (fenilmetoxi) bencil] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2,3 :4, 6-diisopropilideno-a-D-manopiranosil) -2 -iminoimidazolidin-4 -il-D-seril-L-seril] Ciclo [glicil^-metilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (2,3:4,6-diisopropilidenhexopiranosil) -2- iminoimidazolidin-4 -ilserilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil -L-fenilalanil-D-tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- [3- (2 , 3 :4, 6-di-0-isopropilideno-a-D-manopiranosil) -2-iminoimidazolidin-4-il] -D-seril-O- (tert-butildimetilsilil) -L-seril] ; Ciclo [glicil^-metilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin- -il) seril-3- [3- (2, 3 :4 , 6-di-0-isopropilidenhexopi anosil) -2-iminoimidazolidin-4-il] seril-0 (tert-butildimetilsilil) seril] ; Tri-N- [ (fenilmetoxi) carbonil] -ciclo [glicil- (S) -ß-metil-fenilalanil-D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3 [3- (2,3:4, 6-di-O-isopropilideno-a-D-manopiranosil) -2-iminoimidazolidin-4-il] -D-seril-O- (tert-butildimetilsilil) -L seril] ; Tri-N- [ (fenilmetoxi) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [3 - (2,3:4, 6-di-0-isopropilidenhexopiranosil) -2-iminoimidazolidin-4-il] seril-O- (tert-butildimetilsilil) seril] ; Tetra-N- [ (fenilmetoxi) carbonil] -ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-D-tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4 -il) -L seril-3- (2 -iminoimidazolidin-4 -il) -D-seril-O- (tert-butildimetilsilil) -L-seril] ; Tetra-N- [ (fenilmetoxi) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-O- (tert-butildimetilsilil) seril] ; cx-O- [ (Pentilamino) carbonil] -ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-a-D-manopiranosil-oc-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; a-O- [ (Pentilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; ß-0- [ (Pentilamino) carbonil] -ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-oc-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; ß-?- [ (Pentilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; ?-?- [ (Pentilamino) carbonil] -Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-O- -D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -?-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; ?-?- [ (Pentilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-im'inoimidazolidin-4-il) serilseril] ; a-O- [ (Butilamino) carbonil] -ciclo [glici] - (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-O- -D-manopiranosil- -D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-oc-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] a-O- [ (Butilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 (2 -iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; ß-0- [ (Bu ilamino) carbonil] -ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0- -D-manopiranosil- -D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin~4-il) -D-seril-L-seril] ; ß-?- [ (Butilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 (2 -iminoimidazolidin- -il) seril-3 - (3-hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; a-0- [ (Heptilamino) carbonil] -ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3~a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; a-0- t (Heptilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3 - (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; ß-?- [ (Heptilamino) carbonil] -ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-o-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; ß-?- [ (Heptilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 (2 -iminoimidazolidin- -i1) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; ?-?- [ (Heptilamino) carbonil] -ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin~4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; ?-?- [ (Heptilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; a-O- [ (Dodecilamino) carbonil] -Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L fenilalanil-O- (4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-ot-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; a-O- [ (Dodecilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O.- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; ß-?- [ (Dodecilamino) carbonil] -Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L fenilalanil-O- (4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; ß-?- [ (Dodecilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3 - (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; ?-0- [ (Dodecilamino) carbonil] -ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-a-D-manopiranosil- -D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-o-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; ?-O- [ (Dodecilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; oc-0- [ (N-Metil-2-metilpropilamino) carbonil] -ciclo [glicil (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4 -O-a-D-manopiranosil-cc-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-0-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; cc-O- [ (N-Metil-2-metilpropilamino) carbonil] -Ciclo [glicil ß-metilfenilalanil-O- (4-O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil 3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; ß-?- [ (N-Metil-2-metilpropilamino) carbonil] -ciclo [glicil (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopirahosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; ß-?- [ (N-Metil-2-metilpropilamino) carbonil] -ciclo [glicil ß-raetilfenilalanil-O- (4-O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil 3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; a-0- [ (Ciclohexilamino) carbonil] -ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0- -D-manopiranosil- -D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-raanopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; a-0- [ (Ciclohexilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; ß-?- [ (Ciclohexilamino) carbonil] -ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-O-a-D-manopiranosil-ot-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manqpiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; ß-?- [ (Ciclohexilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; a-O- [ (Bencilamino) carbonil] -ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; a-0- [ (Bencilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 (2 -iminoimidazolidin-4-il) seril-3 - (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; ß-O- [ (Bencilamino) carbonil] -ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-O- -D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-oc-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; ß-O- [ (Bencilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; ?-?- [ (Bencilamino) carbonil] -ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; ?-?- [ (Bencilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -4-fluoro-ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3 -a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-4-fluoro-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -4-fluoro-P-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [2-0- (3-metilbutanoil) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] D-tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-4-fluoro-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [2-0- (3 metilbutanoil) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -4-fluoro-p-raetil-L-fenilalanil-O- [4-0- [3 -O- (3-metilbutanoil) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] D-tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-4-fluoro-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [3-0- (3 metilbutanoil) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -4-cloro- -metil-L-fenilalanil-0- (4-O-a D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-4-cloro-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4 il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -4-cloro-p-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [3-0- (3-metilbutanoil) a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3 a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-4-cloro-p-metilfenilalanil-0- [4-0- [3-0- (3 metilbutanoil) hexopiranosil] -hexopiranosil] irosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -4-cloro-p-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [2-0- (3-metilbutanoil) -D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] D-tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3 a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-4-cloro- -metilfenilalanil-0- [4-0- [2-0- (3 metilbutanoil) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [3-ciclohexil-L-alanil-0- (4-0-a-D-manopiranosil-a D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L~ seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil] ; Ciclo [3-ciclohexilalanil-0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] ; Ciclo [glicil- (S) -3 -fluoro-p-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [2-0- (3-metilbutanoil) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-3-fluoro-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [2-0- (3 metilbutanoil) hexopiranosil] -hexopiranosil tirosil-3 - (2-iminoitnidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -3-fluoro-P-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [3-0- (3-metilbutanoil) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-3-fluoro-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [3-0- (3 metilbutanoil) exopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -3 -fluoro-p-metil-L-fenilalanil-0- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-3-fluoro^-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4 il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [ (3R) -3- (2 -tienil)'-L-2 -aminobutanoil-O- [4-0- [2-0- (3 -metilbutanoil) a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [3- (2-tienil) -2-aminobutanoil-0- [4-0- [2-0- (3-metilbutanoil) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] ; Ciclo [ (3R) -3- (2-tienil) -L-2 -aminobutanoil-O- [4-0- [3-0- (3 -metilbutanoil) a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [3- (2-tienil) -2 -aminobutanoil-O- [4-0- [3-0- (3-metilbutanoil) hexopiranosil] hexopiranosil] irosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] ; Ciclo [ (3R) -3- (2-tienil) -L-2 -aminobutanoil-O- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3 -a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [3- (2-tieriil) -2-aminobutanoil-0- (4-0- exopiranosilhexopiranosil) irosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil -2 -iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-3-fluoro-0- (4-0-a-D-manopiranosil -a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2~imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-3 -fluoro-0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) irosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3- exopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-3-fluoro-O- [4-0- [2-0- (3-metilbutanoil) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil--metilfenilalanil-3-fluoro-0- [4-0- [2-0- (3 metxlbutanoil) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoiraidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-imiñoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -p-metil-L-fenilalanil-3-fluoro-0- [4-0-[3-0- (3-metilbutanoil) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-serii-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-3-fluoro-0- [4-0- [3-0- (3 metilbutanoil) exopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-3-amino-0- (4-0-oc D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-3-amino-0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) irosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil~2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-3-amino-0- [4-0- [2-0- (3 -metilbutanoil) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-3-amino-0- [4-0- [2-0- (3-metilbutanoil) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo (glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-3 -amino-0- [4-0- [3-0- (3 -metilbutanoil) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil--raetilfenilalanil-3-amino-O- [4-0- [3-0- (3-metilbutanoíl) hexopiranosil] hexopiranosilJ tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil-L-fenilglicil-0- [4-0- [2-0- (3-metilbutanoil) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-irainoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-fenilglicil-0- [4-0- [2-0- (3-metilbutanoil) hexopiranosilj.hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -2-cloro-p-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-D-manopiranosil - -D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3 -a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-2-cloro- -metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -2-cloro-p-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [2-0- (3-metilbutanoil) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-2-cloro-p-metilfenilalanil-0- [4-0- [2-0- (3-metilbutanoil) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -2 -cloro-P-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [3-0- (3-metilbutanoil) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-2-cloro-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [3-0- (3-metilbutanoil) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [2-0- (4-metilpentanoil) - -D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [2-0- (4-metilpentanoil) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [6-0-acetil-3-0- (4-metilpentanoil) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0-acetil-3-0 (4-metilpentanoil) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4-0- (4-metilpentanoil) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4-0- (4-metilpentanoil) hexopiranosil] -hexopiranosil] irosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [3-0- (3-metilpentanoil) - -D-manopiranosil] -a-D-manopiranosíl] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [3-0- (3-metilpentanoil) exopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [6-0-acetil-3-0- (3-metilpentanoil) - -D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0-acetil-3-0- (3 -metilpentanoil) hexopiranosil] hexdpiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3 - (3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4-0- (3-metilpentanoil) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4-0- (3-metilpentanoil) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- (2-0-butanoil-a-D-manopiranosil) -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- (2-0-butanoil-hexopiranosil) -hexopiranosil] tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin- 4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- (3-0-butanoil-a-D-manopiranosil) -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-cc-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- (3-0-butanoil-hexopiranosil) -hexopiranosil] irosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- (2-0-hexanoil-oc-D-manopiranosil) -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- (2-O-hexanoil-hexopiranosil) -hexopiranosil] tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) seril-3 - (3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0~ [4-0- (3-0-hexanoil-a-D-manopiranosil) -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- (3-0-hexanoil-hexopiranosil) -hexopiranosil] tirosil-3- (2 -iminoiraidazolidin-4-il) seril-3 - (3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- (2-0-heptanoil-a-D-manopiranosil) - -D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- (2-0-heptanoil-hexopiranosil) -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin 4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- (3-0-heptanoil-a-D-manopiranosil) -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-ct-D~ manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-0- [4-0- (3-0-heptanoil-hexopiranosil) -hexopiranosil] tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin 4-il) seril -3 - (3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalaníl-0- [4-0- [6-0-acetil-3-0- (3-metilbutanoil) -ot-D-manopiranosil] - -D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0-acetil-3-0- (3 -metilbutanoil) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- [4-0- [6-0-acetil- -D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino~3-cc-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo tglicil--metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0-acetil-hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4 il)seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [6-0-acetil-2-0- (3-metilbutanoil) -a-D-manopiranosil] -ot-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0-acetil-2-0- (3 -metilbütanoil) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-alanil-3- (2-imino-3 - ~D-manopiranosilimidazolidin-4-il ) -D-alanil -L-serilglicil (S) -ß-metil-L-fenilalanil-0- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil] ; Ciclo [3- (2 -iminoimidazolidin- -il) lanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-alanil-3- (2-imino-3 -a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-alanil-L-serilglicil- (S) -ß-metdl-L-fenilalanil-O- [4-0- (2-0- (3 -metilbutanoil) oc-D~ manopiranosil] - -D-manopiranosil] -D-tirosil] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß-metilfenilalanil-O- [4-0- [2-0- (3 -metilbutanoil) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-alanil-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-alanil-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [3-0- (3 -metilbutanoil) ot-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil -2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß-metilfenilalanil-0- [4-0- [3-0- (3 -metilbutanoil) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [oc-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O-hexopiranosiltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -seril-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4-0- [ (2E) -2-metilbut-2-enoil] -a-D-manopiranosil] - -D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2 -imino-3 -a-D-manopiranosilimida2olidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-raetilfenilalanil-O- [4-0- [4-0- (2-metilbut-2 -enoil) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [4-0- (2-metilbutanoil) - -D-manopiranosil] - -D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-raanopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4-0- (2-metilbutanoil) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [4-0- [3-0- (4-metilpentanoil) - -D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3 - - D-ráanopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [3-0- (4-metilpentanoil) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil-L-fenilalanil-D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicilfenilalaniltirosil-3 - (2 -iminoimidazolidin-4 il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil-L-fenilalanil-D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4 il) seril-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil--metilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil-L-fenilalanil-O- (4-O-a-D-manopiranosil-a-D manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2 - iminoinidazolidin-4 -il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil-L-fenilalanil-O- (4-0- [6-0- (2-metilpropanoil) - -D-manopiranosil] - -D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolídin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (2-metilpropanoil) -hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4 il)seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil-L-fenilalanil-O- (4-0- [3-0- (2-metilpropanoil) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicilfenilalanil-0- [4-0- [3-0- (2-metilpropanoil) -hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4 il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil-L-fenilalanil-O- (4-0- [6-0- (3-metilbutanoil) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a- D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicilfenilalanil-0- [4-0- [6-0- (3-metilbutanoil) -hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4 il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-alanil-3- (2-imino- 3 -a-D-manopiranosilimidazolidin-4 -il) -D-seril-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-cc-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) -serilserilglicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil] ; Ciclo [3- (2-imino-3- -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-alanil-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril] ; Ciclo [3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil- -metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4 -il) seril] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-alanil-3 - (2-imino-3 - -D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-alanil-L-serilglicil-L-fenilalanil-O- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicilfenilalánil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil] ; Ciclo [glicil-L-fenilalanil-O- (4-0- [2-0- (3-metilbutanoil) - -D-manopiranosil] - -D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicilfenilalanil-O- [4-0- [2-0- (3-metilb tanoil) -hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4 il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil-L-fenilalanil-O- (4-0- [3-0- (3-metilbutanoil) -a-D-manopiranosil] -a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3 -a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] Ciclo [glicilfenilalanil-O- [4-0- [3-0- (3-metilbutanoil) -hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4 il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) - -metil-L-fenilalanil-2-amino-0- (4-0-a D-manopiranosil-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil--metilfenilalanil-2-amino-0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-O- [a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo tglicil- -metilfenilalanil-O- exoplranosiltirosil-3- (2-iminoimidazolid.in-4.-il) -seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il ) serilseril] ; Ciclo [3-ciclohexil-L-alanil-D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3 -a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil] ; Ciclo t3-ciclohexilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4 -il) seril-3 - (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin- -il) serilserilglicil] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-alanil-3- (2-i.mino- 3-a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-alanil-L-serilglicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil-D-tirosil] ; Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß-metilfenilalaniltirosil] ; Ciclo [ (3S) -3-ciclohexil-L-2-aminobutanoil-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-imino-3-oc-D-manopiranosilimidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil] ; Ciclo [3-ciclohexil-2-aminobutanoil-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilserilglicil] ; Ciclo [glicil- (S) -ß-metil-L-fenilalanil -0- (2,3-0-isopropilideno-a-D-manopiranosil) -D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- [2 -imino-3 - (2,3-0-isopropilideno-a-D-manopiranosil) imidazolidin-4-il] -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (2,3-0-isopropilideno-hexopiranosil) tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [2-imino- (2, 3-0-isopropi1ideno-hexopiranosil) imidazolidin-4-il] serilseril] ; Ciclo [glicil-L-fenilalanil-O- ( -O- -D-manopiranosil -a-D-manopiranosil) -D- 1irosil -3 - (2 -iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -D- seril -L-seril] ; Ciclo [glicilfenilalanil-0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil ) tirosil-3 - (2 -iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (2 -iminoimidazolidin-4 - il ) serilseril] , Ciclo [glicil- (S) -ß-metil -L-fenilalanil-0- (4-0-a-D-manopiranosil- -D-manopiranosil) -D-tirosil -3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3- (2 - iminoimidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril] ; Ciclo [glicil--metilfenilalanil-0- (4-0-hexopiranosiíhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] . Un aspecto de la invención es un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula: en donde: R1 se selecciona de: 5S H; s una porción R se selecciona de R2c es H; R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es H o R6a, R6b, R6c, R6d, o RSe son H; R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14f R15, R16, R17, R18, R19, R20, R2 y R22 son independientemente H, o -C(0) -?-?; Y es un enlace sencillo; Z es una cadena recta o ramificada alquilo (Ci-C2o) o una cadena recta o ramificada alguenilo (Ci-C2o) ; el proceso comprende : cultivar una cepa que produce un antibiótico de glicopéptido de Streptomyces hygroscopicus seleccionada del grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LLA4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2 , BD20 y BD70 o un imitante del mismo bajo condiciones aeróbicas, en un medio de cultivo apropiado hasta que se forme una cantidad recuperable del antibiótico en el medio y recuperar el antibiótico del mismo. Los aspectos preferidos del proceso incluyen: a.) R7, R12, R13 , R14, R15, R16 , R17 , R18 , R19, R20, R21 y R22 son y Z es una cadena recta o ramificada alquilo (Cx-Cg) o una cadena recta o ramificada alquenilo (C2-Cío) ; b.) R12, R13, R14, R15, R1S, R17, R18 , R19, R20, R21 y R22 son H; Z es una cadena recta o ramificada aquilo (Ci-C9) o una cadena recta o ramificada alquenilo (C2-C10) ; R3 y R4 son H; c. ) R7 , R12, R13, R14 , R15, Rls, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 son H; Z es una cadena recta o ramificada alquilo (C1-C9) o una cadena recta o ramificada alquenilo (C2-Ci0) ; y R3 y R4 son OH; y d. ) el antibiótico de glicopéptido producido tiene la estructura seleccionada del grupo Otro aspecto de la invención es la preparación por medio de fermentación en un medio liquido usando cepas modificadas de Streptomyces hygroscopicus seleccionadas del grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o antibióticos de glicopéptido "imitantes de las mismas de la fórmula en donde: R1 se selecciona de: Rla es H o halógeno; R2 es una porción R2a se selecciona de R es H, F, o NH2; R2 es H; R3 y R4 son independientemente H u OH; R6a, R6b, R6c, R6d, o R6e son H; R7, R8, R9, R10, R11, R12 , R13, R14 , R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 son independientemente H, o -C(0)-Y-Z; Y es un enlace sencillo; Z es una cadena recta o ramificada alquilo (Ci-C2o) o una cadena recta o ramificada alquenilo (C2-C2o) ; por la adición de los substratos de las fórmulas: una cadena recta o ramificada alquenilo (<¾-02?) CO2H, una cadena recta o ramificada alquenilo (C2-C2o) C02H, Y detectar y/o recuperar el antibiótico. En un aspecto adicional del proceso, pueden agregarse opcionalmente substratos múltiples. Por. ejemplo, una cadena recta o ramificada alquilo (Ci-C2o) C02H y puede agregarse opcionalmente los aspectos preferidos del proceso incluyen: a. ) R7, R12, R13, R14, R15-, Rle, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 son H; y Z es una cadena recta o ramificada alquilo (Ca-C9) o una cadena recta o ramificada alquenilo (C2-Ci0) ; b. ) R7, R12, R13, R14, R15, R1S, R17, R18, R19 , R20 , R21 y R22 son H; Z es una cadena recta o ramificada alquilo (C3.-C9) o una cadena recta o ramificada alquenilo (C2-Ci0 ) ; y R3 y R4 son H; o C) R7 , R12, R", R1 , R15 , R16, R17 , R18 , R19 , R20 , R21 y R22 son H; Z es una cadena recta o ramificada alquilo (Cx-Cg) o una cadena recta o ramificada alquenilo (C2-Ci0) ; y R3 y R4 son OH. Un "aspecto adicional de la invención es la preparación de medios de fermentación en un medio líquido usando. cepas modificadas de Streptomyces hygroscopícns seleccionadas del grupo LL4600, LL4614, LL466G, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2 , BD2 O y BD70 o antibióticos de glicopéptido mutantes de las mismas de la fórmula en donde : R1 se selecciona de : Rla es H o halógeno; R2 es una porción R a se selecciona de R es H, F, o H2; ÍTC es H; R3 y R4 son independien emente H u OH; R5 es H o RSa, Reb, R6c, R6d o R6e son H; R7 , R8 , R9, R10 , R11 , R12 , R13 , R14 , R15 , R16 , R17, R18, R19 , R20 , R21 y R22 son independientemente H, o -C(0)-Y-Z; ? es un enlace sencillo; Z es una cadena recta o ramificada alquilo (Ci-C2o) ° una cadena recta o ramificada alquenilo (C2-C2o) ; por la adición de los substratos apropiados de las fórmulas : una cadena recta o ramificada alquilo (Ci-C20) C02H, una cadena recta o ramificada alquenilo (C2-C2o) C02H, y detectar y/o recuperar el antibiótico.
Se entenderá en la presente que cuando un compuesto de la invención contiene carbonos asimétricos, estos abarcan todos los regioisómeros , estereoisómeros y mezclas de los mismos posibles. En particular, las definiciones abarcan cualesquiera de los isómeros y diastereómeros ópticos, así como estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y esueltos, así como otras mezclas de estereoisómeros R y S y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los isómeros ópticos puede obtenerse en forma pura por técnicas de separación estándar. Los compuestos de glicopéptido de la fórmula de conformidad con la invención, pueden contener átomos de hidrógeno móviles y en consecuencia presentarse en diferentes formas tautoméricas . Alguien experto en la técnica reconocerá que los tautómeros frecuentemente existen en equilibrio con cada uno de nosotros. Como estos tautómeros se interconvierten bajo condiciones fisiológicas, proporcionan los mismos efectos antibacteriales útiles. La presente invención incluye mezclas de tales tautómeros así como tautómeros individuales de los compuestos de la invención. Los compuestos de la fórmula I donde R5 R6a, R6b, Rec, R6d, R6e no son H, pueden formar productos regioisoméricos que se representan por las fórmulas: I I Al mismo respecto, cualesquiera de los substituyentes R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 , R17, R18 , R", R20 , R21, R22 , R23 , R2 , R25, R2S, R27, R28, y R29 de los compuestos de la invención anterior y posterior, pueden representarse por sus formas tautoméricas alternativas, donde sea apropiado, como se conoce por los expertos en la técnica. Para los compuestos de la invención definidos arriba y definidos en la presente, salvo que se note de otra manera, se definen los siguientes términos: Halógeno, como se usa en la presente, significa fluoro, cloro, bromo y/o yodo. Alquilo como se usa en la presente, significa un radical de cadena recta y ramificada que tiene desde 1 hasta 20 (preferiblemente 1 hasta 6)· átomos de carbono opcionalmente substituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, sulfhidril, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, tioalquilo, tioarilo, acil, aroilo, aciloxi, acilamino, carboxi , carboxialquilo, carboxamido, carboxamidoalquilo, carboxamidodialquilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, arilo, y heteroarilo. Los grupos alquilo ejemplares incluyen pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, y hexilo, también están opcionalmente substituidos, así como perfluoroalquxlo .
Alquenilo como se usa en la presente, significa un radical de cadena recta o ramificada que tiene desde 2 hasta 20 (preferiblemente 2 hasta 6) átomos de carbono opcionalmente substituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, sulfhidril, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, tioalquilo, tioarilo, acil, aroilo, aciloxi, acilamino, carboxi, carboxialquilo, carboxamido, carboxamidoalquilo, carboxamidodialquilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, arilo, y heteroarilo, con la cadena que contiene al menos un enlace doble carbono, carbono. Alquenilo puede usarse como sinónimo con el término olefina e incluye alquilideno. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a etileno, propileno,' e isobutileno. Alquinílo como se usa en la presente, significa un radical de cadena recta o ramificada que tiene desde 2 hasta 20 (preferiblemente 3 hasta 10) átomos de carbono opcionalmenté substituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, sulfhidril, amino, alquilamino, dialquilamind, alcoxi, ariloxi, tioalquilo, tioarilo, acil, aroilo, aciloxi, acilamino, carboxi, carboxialquilo, carboxamido, carboxamidoalquilo, carboxamidodialquilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, arilo, y heteroarilo. La cadena contiene al menos un enlace triple carbono, carbono.
Cicloalquilo como se usa en la presente, significa un sistema de anillo monocíclico saturado o policíclico fusionado, puenteado, o espirocíclico, que tiene desde 3 hasta 20 átomos de carbono. Los anillo cicloalquilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, [2.2.1]-bicicloheptanilo, [2.2.2] -biciclooctanilo, adamantilo, [3.3.1] -biciclononanilo, espiro- [4.4] -nonanilo, espiro- [4.5] -decanilo, espiro- [5.5] -undecanilo, y similares. Arilo como se usa en la presente, significa un radical aromático homocíclico o policíclico, fusionado o catenado, que tiene 6 hasta 20 átomos de carbono substituidos independientemente con uno hasta tres substituyentes seleccionados del grupo de alquilo, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, sulfhidril, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxí, tioalquilo, tioarilo, acil , aroilo, aciloxi, acilamino, carboxi, carboxialquilo, carboxamido, carboxamidoalquilo, carboxamidodialquilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, arilo, o heteroarilo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fenilo, bifenilo, naftilo, fluorenilo, y antracenilo, opcionalmente substituidos con uno hasta tres substituyentes . Alcoxi como se usa en la presente, significa un grupo alquilo-O- en el cual el grupo alquilo es como se describe previamente. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, y t-butoxi. Ariloxi como se usa en la presente, significa un grupo arilo-O- en el cual el grupo arilo es como se describe previamente . Tioalquilo como se usa en la presente significa un grupo alguilo-S- en el cual - es grupo alquilo es como se describe previamente . Tioarilo como se usa en la presente, significa un grupo arilo-S- en el cual el grupo arilo es como se describe previamente . Acilo como se usa en la presente, significa un grupo alquilo-C- (0) - en el cual el grupo alquilo es como se describe previamente. Aroilo como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo-C- (O) - en el cual el grupo arilo es como se define previamente. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan benzoilo y naftoilo. Aciloxi como se usa en la presente, significa un grupo -C(0)0- o un grupo arilo-C (0)0- en el cual el grupo alquilo o arilo es como se describe previamente. Acilamino como se usa en la presente, significa un grupo alquilo-C (0)N= o un grupo arilo-C (O) N= en el cual el grupo alquilo o arilo es como se describe previamente. Carboxialquilo como se usa en la presente, significa un grupo —OC(O)- en el cual el grupo alquilo es como se define previamente . Carboxiarilo como se usa en la presente, significa un grupo arilo-OC(O)- en el cual el grupo arilo es como se define previamente . Carboxiamido como se usa en la presente, significa un grupo NH2C (O) - . Carboxiamidoalquilo como se usa en la presente, significa ' un grupo alquilo- HC (O) - en el cual el grupo alquilo es como se define previamente. Carboxiamidodialquilo como se usa en la presente, significa un grupo dialquilo-NC (O) - en el cual los grupos alquilo son como se definen previamente. Alquilsulfonamido como se usa en la presente, significa un grupo alquilo-S (O) 2-N= en el cual el grupo alquilo es como se define previamente. Arilsulfonamido como se usa en la presente, significa un grupo -arilo-S (O) 2-N= en el cual el grupo arilo es como se define previamente. Heteroarilo significa un' anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual puede estar fusionado a otro anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo no heterocíclico, especialmente anillos heteroaromáticos que contienen 1 hasta 3 heteroátomos que pueden ser el mismo o diferentes. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxigeno y azufre con la condición de que el anillo heterocíclico no contenga enlaces -0-0-, S-S- y S-0- . El grupo hetero'arilo puede estar opcionalmente substituido con 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo halógeno, ciano, nitro, hidroxi, sulfhidril, amino, alquilamino , dialquilamino, alcoxi, ariloxi, tioalquilo, tioarilo, acil, aroilo, aciloxi, acilamino, carboxi , carboxialquilo , carboxamido, carboxamidoalquilo , carboxamidodialquilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, arilo, y heteroarilo . Los grupos heteroarilos ejemplares incluyen, pero no se limitan a furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, isoxazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, indol, quinolina, isoquinolina, benzimidazol , quinazolina, y similares. Donde los términos se . usan en combinación, la definición para cada parte individual de la combinación aplica, salvo que se defina de otra manera. Por ejemplo, aralquilo se refiere a un grupo arilo, y alquilo se refiere a un grupo alquilo, como se define arriba. Los compuestos de la invención pueden obtenerse como sales orgánicas o inorgánicas usando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica (Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations , VCH publishers, '411-415, 1989). Es bien conocido para alguien experto en la técnica que la forma de sal apropiada se elige con base en la estabilidad química y física, capacidad de flujo, hidroscopia y solubilidad. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen sales básicas de ácidos inorgánico y orgánicos, que incluyen pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico , ácido bencensulfónico, ácido toluensulfónico, ácido naftalensulf nico, ácido camforsulfónico , ácido maléico, ácido acético, ácido trifluoroacético , ácido oxálico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético , ácido mandélico y similares. Cuando los compuestos de esta invención incluyen una función ácida tal como un grupo carboxi, entonces las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la invención con una porción ácida, se pueden formar a partir de bases orgánicas, inorgánicas. Tales incluyen, pero no se limitan a, sales formadas con metales alcalinos o metales alcalinotérreos , tal como sodio, potasio, litio, calcio o .magnesio o bases orgánicas tal como trietilamina, N, N-dietilmetilamina, N, N-dietiletilendiamina, y sales de N- tetraalquilamonio tal como sales de N-tetrabutilamonio . Para ejemplos adicionales de "sales farmacéuticamente aceptables" ver Berge et al, J. Pharm. Sci . 66, 1 (1997). Los compuestos también se pueden usar en forma de ásteres, carbonatos, carbamatos y otras formas de profármacos convencionales las cuales cuando se administran en tal forma, se convierten a la porción activa in vivo .
Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas Esta invención utiliza como materiales de partida para la preparación de ciertos compuestos de la invención, una variedad de antibióticos de glicopéptido preparados por fermentación. En particular, al usar las condiciones de fermentación descritas en la patente de E.U.A. No. 3,495,004, se aisla un complejo de antibiótico. Opcionalmente , al usar las condiciones de fermentación aquí descritas con la cepa de Streptomyces hygroscopicus LL4600, el complejo también se puede preparar. La separación adicional del complejo de antibióticos por CLAR en los componentes individuales AC-98-1, AC-98-2, AC-98-3, AC-98-4 y AC-98-5 y la determinación de las estructuras químicas por espectroscopias, se describen en la solicitud de patente provisional copendiente número de archivo 33447, 60/286,249, presentada el 25 de Abril de 2001. Las estructuras de los componentes individuales se muestran a continuación.
Ciertos compuestos de la invención se preparan por medios de fermentación usando cepas modificadas de Streptomyces hygroscopicus seleccionadas del grupo de LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2 , BD20 y BD70 y mutantes de los mismos que incluyen aquellos de fórmula en donde: R1 se selecciona Rla es H o halógeno R es una porción R se selecciona de: R es H, F o NH2; R¿c es H; R3 y R4 son independientemente H u OH; es H o R6e, Rbc, Rfaa, o Rbe son H; R8. R9 , R10 , R11 , R12, R13 , R14, R15, R16, R17, R18, R , y R son independientemente H, o -C(0)-YZ; Y es un enlace sencillo; Z es un alquilo (Ci-C2o) de cadena lineal o ramificada alquenilo (C2-C20) de cadena lineal o ramificada; por fermentaciones biosintéticas dirigidas a través de 1 adición de substratos de las fórmulas : alquilo (Ci-C2o)C02H de cadena lineal o ramificada, alquenil (C2-C20) C02H, de cadena lineal o ramificada usando condiciones controladas en un medio adecuado, opcionalmente que contiene mañosa, bajo condiciones aeróbicas y aislar los antibióticos que pueden ser opcionalmente químicamente modificados. Se pueden agregar opcionalmente substratos múltiples. Por ejemplo, al cultivar streptomyces hygroscopicus LL4614 en presencia de p-cloro-DL-fenilalanina, resultan cantidades recuperables de antibióticos de glicopéptidos ciclo [glicil-4-cloro-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [3-0- (3-metilbutanol) hexopiranosilo] -hexopiranosilo] tirosilo-3- (2-iminoimidazolidina-4-ilo) -serilo-3- (3 -hexopiranosilo-2-iminoimidazolidino-4-ilo) serilserilo] y ciclo [glicil-4-cloro-ß-metilfenilalanina-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosilo) tirosilo-3- (2-iminoimidazolidina-4-ilo) serilo-3- (3-hexopiranosilo-2-iminoimidazolidina-4-ilo) -serilserilo] . Un aspecto adicional de la invención es la recuperación de antibióticos de glicopéptidos de la invención en donde R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R1S, R17 , R18, R19, R20, R21, y R22 son H por hidrólisis de mezclas en donde R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, y R22 son H o esteres (-C(O)-Y-Z) al agregar una base que incluye hidróxido de sodio y similares o ácido (3- [ciclohexilamino] -1-propansulfónico) al medio, alrededor de 0o hasta alrededor de 25°C, se prefiere hasta alrededor de 0o hasta alrededor de 4°C a un pH de alrededor de 8.0 hasta alrededor de 13.5, se prefiere alrededor de 11.5 hasta alrededor de 13.5 y la recuperación del antibiótico a un pH de alrededor de 1.8 alrededor de 6.5 se prefiere alrededor de 4.0 alrededor de 6.0. El pH se ajusta desde alrededor de 8.0 alrededor de 13.5 hasta alrededor de 1.8 hasta alrededor de 6.5 con ácidos que incluyen ácido clorhídrico, ácido acético, ácido propanoico y ácido (3- [N-morfolino] propansulfónico) . Preferiblemente, el pH ajustado ácido es de alrededor de 4.0 alrededor de 5.0. se pueden también soluciones amortiguadoras opcionalmente para ajustar el pH. Opcionalmente, las mezclas en donde R7, R8, R9, R10, R11, R12 , R13 , R14 , R15 , R16 , R17 , R18 , R19, R20 , R21, y R22 son H o esteres (-C(O)-Y-Z) se pueden aislar primero del medio y 'luego hidrolizarse como se describe hasta aguí. Se producen ciertos antibióticos de glicopéptidos de la invención por fermentación de cepas derivadas imitantes de Streptomyces hygxoscopicus LL4600. Estos microorganismos enlistados en la Tabla 1, se mantienen en una colección de cultivos de American Home Products, Wyeth-Ayerst Discovery, Pearl, Ri er, New York como números de cultivo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4780, LL4783, LL4902, BD2 BD20 y BD70. Un cultivo viable de estos microorganismos está depositado bajo el tratado de Budapest con el laboratorio de colección de cultivo de patentes Northern Regional Research Center, Departamento de Agricultura de Estados Unidos Peoría III. S1604, y se agrega a esta colección permanente.
Tabla 1 Colección de Colección de cultivo Wyeth- cultivo NRRL Ayerst LL4600 NRRL 30439 LL4614 NRRL 30440 LL4666 NRRL 30441 LL4690 NRRL 30442 LL4728 NRRL 30443 LL4741 NRRL 30444 LL4742 NRRL 30445 LL4744 NRRL 30446 LL4773 NRRL 30447 LL4779 NRRL 30448 LL4780 NRRL 30449 LL4783 NRRL 30450 LL4902 NRRL 30451 BD2 NRRL 30452 BD20 NRRL 30453 BD70 NRRL 30454 Se entenderá que la producción de ciertos antibióticos de glicopéptidos de la invención por ferment ción, no se limita a los mutantes particulares antes definidos que son solamente para propósitos ilustrativos. De hecho, se desea y se pretende incluir el uso de mutantes como se describe en la presente y aquellos producidos por la exposición adicional de los mutantes antes definidos a la radiación X, radicación ultravioleta, N' -metil-N' -nitro-N' -nitrosoguanidina, etilmetan sulfonato y similares . Las cepas presentadas todas son derivados de NRRL 3085. Una reserva de cultivo designada como LL4600 se deriva de NRRL 3085 por purificación de colonias y sirve como punto de partida para el trabajo descrito. Los imitantes que acumulan intermediarios • biosintéticos , metabólitos de derivación o compuestos no detectados en LL4600 se derivan por mutagenesis NGT de LL4600 o diversos derivados industriales de LL4600.
Mutagenesis Las cepas descritas se obtienen por medio de mutagenesis de N-metil-N' -nitro-N-nitrosoguanidina (NTG) . Las células se hacen crecer en TSBG (caldo de soya tríptico [Difco] complementado con 20 g/L de glucosa) por 24-48 horas y luego se sonican por 5-40" para dispersar los peletizados miceliales a fragmentos miceliales de tamaño variable. La suspensión sonicada se peletiza, se vuelve a suspender en TSBG fresco que contiene 50-1000 µg/mL NTG y se dosifican por 10-260 minutos a 30°C con agitación. Luego se peletizan las células dosificadas, se vuelven a suspender en TSBG fresco y se hacen crecer durante la noche a 30°C. Las células durante la noche luego se sonican por 6-20" para fragmentar peletizados miceliales. Las células mutagénizadas se almacenan como una reserva de glicerol al 20% a -70°C.
Cultivo El cultivo de las cepas mutantes de Streptomyces hygroscopicus antes designadas, se puede designar en una amplia variedad de medios de cultivo liquido. Los medios que son útiles para la producción de antibióticos de glicopéptidos incluyen una fuente asimilable de carbón tal como, dextrina, dextrona, sacarosa, melasas, almidón, glicerol, etc.; una fuente asimilable de nitrógeno tal como proteínas hidrolizados de proteínas, polipéptidos , aminoácidos, licor puro de maíz etc., y aniones y cationes inorgánicos tal como potasio, sodio, amonio, calcio, sulfato, carbonato, fosfato, cloruro etc. se suministran elementos en trazas tales como zinc, cobalto hierro, boro, molibdeno, cobre etc., como impurezas de otros constituyentes de los medios. La aireación en tanques y botellas se suministra al forzar el aire estéril a través o enzima de la superficie del medio de fermentación. La aireación proporciona las fermentaciones aeróbicas. La agitación adicional en tanque se suministra por un impulsor mecánico. Se puede agregar como se sea necesario un agente antiespumante tal como el polipropilenglicol .
Preservación del Cultivo Las cepas como células enteras congeladas (micelios vegetativos congelados FVM) preparados de células que crecen por 24-48 en TSBG (caldo de soya tríptico [Difco] suplementado con 20 g/L de glucosa) . Se agrega glicerol a 20% y se congela en las células a -70°C.
Desarrollo de la Fermentación del Inoculo en Medios y Condiciones de Cultivo Adecuados La composición de medios de cultivo adecuados usados en los ejemplos presentados es como sigue: Las fermentaciones se inoculan de células que crecen en medio TSBG a 30°C por 24-48hr con agitación en un girador giro rotatorio . Las fermentaciones en matraces con agitación se efectúan a 30°C por 3-5 días en un agitador giro rotatorio que opera á 250 rpm (carrera de 2") . Las fermentaciones de diez litros de efectúan a 30°C por 3-5 días a 30°C, a 400-800 rpm con 1 wm de flujo de aire. La fermentación a 300 litros se efectúa similarmente con agitación a 170-200 rpm. Se agrega antiespumante tal como ¦ Macol P2000 al medio fermentador a 0.2-2.0%. Las fermentaciones de trescientos litros con medio BPM17statgal emplean galactosa a 8 g/L. Las cepas descritas se pueden fermentar en cualquiera de los medios arriba enlistados más allá de los ejemplos específicos aquí descritos.
Métodos de Biotransformación Se preparan substratos como soluciones de reserva de 5 mg/mL en agua y se esterilizan con filtro. La solución de reserva se agrega a matraces agitados BPM17statgal (cada uno contiene 25mL de medio) para dar una concentración final de 100 mg/L. se agregan compuestos de substrato al momento de la inoculación. Se efectúan las fermentaciones por 3 días.
Hidrólisis de Esteres Los compuestos de la invención, preparados por la fermentación se pueden aislar como mezclas que incluyen esteres. Alternativamente y en particular, las mezclas de esteres en donde R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 , R17, R18 , R19 , R20, R21 , y R22 son independientemente H o -C (O) -Y-Z; Y es un enlace sencillo y Z es un alquilo (Ci-C-20) de cadena lineal o ramificada o alquenilo (C2-C2o) de cadena lineal o ramificada, se puede hidrolizar opcionalmente siguiendo la fermentación y preferiblemente antes del aislamiento de antibióticos al agregar bases adecuadas al caldo que incluye hidróxido de sodio acuoso y ácido (3-[ciclo exilamino] -l-ácido-propansulfónico) CAPS y similares y ajustar el pH con ácido clorhídrico, ácido acético o ácido (3 -N-ácido-morfolino] propanosulfónico) OPS y similares para resultar los productos en donde R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, y R22 son H seguido por la recuperación de antibióticos.
Análisis CLAR analítico de antibióticos de glicopéptidos Se separan las células para caldo de fermentación por centrifugación. El sobrenadante clarificado se aplica a una columna de extracción de ácido carboxílico BAKERBOND™ spe humedecida (catalogo # 7211-03) . Se lavan las columnas con metanol acuoso al 50% y se eluyen con ácido trifluoroacético agua- acetonitrilo (70/30/0.5). Se evapora el solvente y el residuo se reconstituye en 0.2-0.4 metanol agua (l/l) . En algunos casos se .analizan directamente los sobrenadantes. Se analizan las muestras usando un cromatógrafo líquido Hewlett Packard modelo 1090 con una detección de configuración de fotodiodo. Los compuestos se resuelven por cromatografía en fase inversa usando una columna CLAR YMC ODS-A 4.6 x 150 mra, con una fase móvil de acetonitrilo al 10%, ácido trifluoroacético 0.01% (solvente A) y acetonitrilo al 50%: 0.01% ácido trifluoroacético (solvente B) . Un gradiente lineal de 0% B a 100% B en 22 minutos, con una relación de flujo de 1 mL/minuto, se usa para elución. Se identifican los metabolitos novedosos por 1.a aparición de picos CLAR que poseen espectros de absorción UV característicos pero que despliegan tiempos de retención novedoso. Se calculan los tiempos de retención relativos (RRT) al dividir los tiempos de retención pico de los compuestos novedosos de la invención por aquellos del (Ejemplo 281a) Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil -0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosilo-3 - (2 -iminoimidazolin-4-ilo) serilo-3- (3 -hexopiranosilo-2 - iminoimidazolidin-4 -ilo) serilserilo] . En análisis posterior CL/EM luego se efectúa en los extractos de la fermentación para determinar los pesos moleculares. Análisis CL/EM de antibióticos de glicopéptidos de los fermen aciones Los pesos moleculares de los nuevos antibióticos de glicopéptidos de las fermentaciones, se determinan usando un sistema Hewlett-Packard API de electrorociado LC/E con un espectrómetro de masas HP 5989B, electrorociado HP 59987* API, CLAR HP 1090 series II y sistema de datos HP ChemStation con el software HP G1047A LC/EM. Los extractos se resolvieron por CLAR de fase inversa como se describe arriba. la detección UV es a 226 nra. El electrorociado EM se efectúa en un modo positivo con un rango de barrido de 400-1700 m/z.
Procedimiento General para el Aislamiento de los Productos de Fermentación Los métodos representativos típicos para la recuperación y aislamiento de antibióticos de glicopéptidos de la invención del caldo de fermentación incluyen: a) cargar el caldo de fermentación en una resina de poliacrilato XAD-7, prelavadas secuencialmente con metanol, acetona y agua. Eluir la resina con acetonitrilo agua 1:1 que contiene ácido trifluoroacético 0.1%, concentrar bajo presión reducida hasta un volumen pequeño y luego extraer con N,N-dimetilformamida agua 1:4 y fraccionar el residuo del extracto evaporado por CLAR de fase inversa, en una columna C18 por la elución con un gradiente de acetonitrilo agua que contiene ácido trifluoroacético; b) usar el método a) , anterior y fraccionar el residuo por CLAR de fase inversa en una columna C18 por elución con un gradiente de metanol agua que contiene ácido trifluoroacético; c) cargar el caldo de fermentación en la resina CG-61 y eluir con agua acetonitrilo 40%: 60% que contiene ácido trifluoroacético al 0.01%, concentrar las fracciones de producto bajo presión reducida y ajustar el pH hasta 12.5 con hidróxido de sodio por 45 minutos a hasta 3 horas o hasta que se hidrolicen los ésteres. Ajustar al pH hasta 3 con ácido clorhídrico y recolectar el antibiótico del acetonitrilo: d) agregar tierra diatomácea a la fermentación, filtrar y ajustar el pH del filtrado hasta pH 12.8 con hidróxido de sodio y mantener por hasta 3 horas, neutralizar con ácido acético y cargar en una resina SP207. Lavar la resina con agua metanol y eluir con ácido acético al 3%-metanol-agua 1:1 y recolectar el producto de las fracciones concentradas con isopropanol acetonitrilo. e) agregar un volumen igual de solución amortiguadora 50 itiM CAPS (pH 13) al caldo de fermentación hasta que los ásteres se hayan hidrolizado agregando tres volúmenes de solución amortiguadora MOPS 1M (pH 7.0) a la mezcla neutralizada y cargar en una columna CG-71C, eluyendo don ácido trifluoroacético a 1: agua acetonitrilo 0.05% y purificar las fracciones del producto antibiótico por CLAR de fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de metanol agua ácido trifluoroacético a 0.05%, o f) agregar un volumen igual de solución amortiguadora 50 mM CAPS (pH 13) al caldo de fermentación, hasta que se hidrolicen los esteres, agregar tres volúmenes de solución amortiguadora MOPS 1M (pH 7.0) a la mezcla neutralizada y separar el producto antibiótico por CLAR de fase inversa en una columna C18 por elución con acetonitrilo agua 10%-90% que contiene ácido trifluoroacético a 0.01%. La preparación adicional de los compuestos de esta invención se describe a continuación y se ilustran los siguientes Esquemas de Reacción. Se pueden preparar los compuestos de esta invención como se muestra en Esquema de Reacción I por nitraciones y halogenación de antibióticos de glicopeptidos 1 para dar los antibióticos de glicopéptidos 2 que se pueden además modificar por las transformaciones posteriores aquí descritas. La halogenación de antibióticos de glicopéptidos 1 para resultar los antibióticos de glicopéptidos 2 se puede alcanzar por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, incluyendo el tratamiento con bromo, yodo, hipoclorito de sodio, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, N-yodosuccinimida, monoclorohidrato de yodo, dicloroyodato debenciltrimetilamonio , y similares, en un solvente que incluye un ácido mineral concentrado tal como ácido clorhídrico acuoso, ácido sulfúrico y similares, o un ácido carboxílico concentrado tal como ácido acético o ácido trifluoroacético y similares, a temperaturas alrededor de 0o a alrededor de 30°C. La nitración de los antibióticos de glicopéptidos 1 para resultar los antibióticos de glicopéptidos 2 se puede lograr por los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por tratamientos con reactivos de nitración que incluyen sales de nitrato de metal incluyendo nitrato de potasio en un solvente tal como un ácido mineral concentrado o un ácido carboxílico concentrado tal como el ácido acético, o el ácido trifluoroacét co a temperaturas alrededor de -20°C a alrededor de 30°C.
Esquema de Reacción I Como se muestra además en el Esquema de Reacción II, los compuestos en los cuales R2b y/o R2c de los antibióticos de glicopépt idos 2 son bromo o yodo, sirven como precursores para compuestos de fórmula 3 en donde R2 y/o R c son alquil ( X-C2Q) , cicloalquil (C3-C20) / alquenilo (C2-C20) / alquinilo (C2-C2o) , arilo y heteroarilo, todos los cuales se pueden preparar por reacciones de acoplamiento mediadas con metal de transición, que incluyen acoplamientos mediados con paladio (0) de los bromuros de arilo o yoduros con organoestananos que incluyen (R2b) Sn, (R2c) Sn, R2bSn (butilo) 3 R2cSn (butilo) 3/ y similares (acoplamientos de Stille como se describe en Fariña, V. And Roth, G.P. Advances in Metal-Organic Chemistry 1993, 5, 1-53 y referencias en ellas), con compuestos de organoboro que incluyen R2b-(9-borabiciclo [3.3.1] nonano) ( R2b- 9-BB ) , R2c-(9-borabiciclo[3.3.1]nonano) (R2c-9-BBN), R2b-B ( OH ) 2, R2c-B (OH) 2, R2b-B (O-alquilo (C1-C20) ) 2, R2c-B (O-alquilo (Ci~ C20 ) ) 2 r (acoplamientos de Suzuki como se describen en Miyaura, N. and Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483 y referencias en el), o con alquenos o alquilos terminales (acoplamientos de Heck como se describe eMeijere, A. and eyer, F.E. Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1994, 33, 2379-2411 y referencias en ellos). En aquellos casos en donde la reacción de acoplamiento mediada por un metal de transición es un acoplamiento mediado por paladio (0) de un alquino terminal con antibióticos de glicopéptidos 2 en donde R2a es H, la formación de productos 3a que contienen una porción de benzofurano también se puede producir.
Esquema de Reacción II 2a El Esquema de Reacción III describe la síntesis del amina 4 en el cual R2b es -NH2 que puede prepararse tal vez a partir del antibiótico glicopéptido correspondiente 2 en el cual R2b es -N02, por reducción usando métodos estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica, incluyendo hidrogenación bajo una atmósfera de hidrógeno a presiones desde alrededor de 1 alrededor de 250 psi (0.077 a 17.6Kg/cm2), sobre un catalizador adecuado tal como paladio o platino y similares, ya sea solos o absorbidos en un soporte adecuado tal como carbón, alúmina o tierra diatomácea, en solventes tales como agua metanol etanol y similares solos o en combinación, en presencia o ausencia de un ácido mineral o carboxllico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido acético a temperaturas desde alrededor de 25°C hasta la temperatura del reflujo del solvente. Alternativamente, la amina 4 también se puede preparar por la reducción del antibiótico de glicopéptido 2 sobre metales tales como hierro o zinc en solventes tales como agua, metanol, etanol y similares, solos o en combinación en presencia de ácido carboxllico o mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido acético a temperaturas desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente.
Esquema de Reacción III Ra=-NOz Pt253 «-NH2 Como se describe además en el Esquema de Reacción IV, la amina 5 en la cual R2f es -NR2fR2g, en donde R2f es alquilo (Cx-C20) , cicloalquilo (C3-C2o) , alquenilo (C3 -C2o) o alquinilo (C3-C20) y 29 es H, se puede preparar a partir de la amina 4 en la cual R2b es -NH2 , por métodos conocidos aquellos por aquellos expertos en la técnica tal como por alquilación con un haluro de alquilo adecuado R2fX, en donde X es Cl, Br, I, -0-tosilato, -0-mesilato, u -0-triflato en presencia o ausencia de una base adecuada. La amina 5 se puede alquilar además en el caso en donde R2g es H para dar la amina disubstituida 6 en donde R2 es -NR fR2g, en donde R2f y R29 son independientemente alquilo (C1-C20) cicloalquilo (C3-C2o) , alquenilo (C3-C2o) o alquinilo ( C3 -C2o) / por tratamiento con un haluro de alquilo adecuado R2¾, en donde X es Cl , Br, I, -0-tosilato, -0-mesilato, u -0-trifalto, en presencia o ausencia de una base adecuada como arriba. Alternativamente, la amina 5 en la cual R2b es -NR2fR2é en donde R2f es alquilo (Ci-C20), cicloalquilo (C3-C2o)/ alquenilo (C3-C2o)' o alquinilo (C3-C2o) se puede preparar la amina 4 en la . cual R2b es -NH2 , por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por tratamiento ¦ con una forma aldehido o ceto de la fórmula R2f(R2f(0)) y un reductor (aminación reductiva) que incluye pero no se limita a borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, e hidrógeno y un catalizador seleccionado de paladio de platino y similares. La amina 5 se puede someter a una aminación reductora adicional en el caso en donde R29 es H para dar una amina disubstituida 6 en donde R2b es -NR2fRg, en donde R2g son independientemente alquilo (Ci-C20) , cicloalquilo (C3-C2o) / alquenilo (C3-C2o) o alquinilo (C3-C2o) por tratamiento con una forma de aldehido o ceto de la fórmula R2g(R9(0)) y un reductor como anteriormente. Alternativamente, la amina 5 en la cual R2b y/o R c son -NR2fR2g, en donde R2f es alquilo (Ci-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C3-C2o) alquinilo (C3-C20) , arilo o heteroarilo y R g es H, o amina 6 en donde R2b y/o R2c son -NR2fR23, en donde R f y R29 son independientemente alquilo (Ci-C20) , cicloalquilo (C3-C2o) alquenilo (C3-C20), alquinilo (C3-C20), arilo o heteroarilo, se pueden preparar del antibiótico de gl icopéptidos 2 en el cual R2b y/o R2c son bromo o yodo por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como aminación mediada por paladio con una amina adecuada R2fNH2 o R2fR 9NH, respectivamente (J.F. Hart ig, Angew . Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046-2067, y referencias en ella) .
Esquema de Reacción IV R¿a = -NH2 R - X, R2b = -NR2fR2g, en donde R2f = alquilo, cicloalcfuilo, alguenilo o alquinilo, y en donde X = Cl, Br, R2g = H 1, -O- tosilato, -O- 5 mesilato o —O- triflato R2b = - R2g -X, R2b = -NRÍR29, en donde Rf y R2g = NR2fR29, en ? alquilo, cicloalquilo, alquenilo o donde R¾ = H en donde X = Cl, Br, alquinilo 5_ 1, -O-tosilato, -0- 6 raesilato o -O-triflato ¾ R2f -(O) R2 = - R2fR2s, en donde Rf = alquilo, cicloalquilo, alquenilo o alquinilo, y y un agente reductor R2g = H 5 R' 2b R2g -(0) R2b = - R2fR2g, en donde R2f y R2g = NR2fR29, en ? alquilo, cicloalquilo, alquenilo o donde R2g = H y un agente reductor alquinilo 5 6 Rb y/o Rc = R2fNH2, Pd°, R2b y/o R2c = -NR2fR2s, en donde R2f = -Br o 1 . alquilo, cicloalquilo, alquenilo, _2 ligando de fósforo alquinilo, arilo o heteroarilo, y Rg = H 5 R R29NH, Pd°, R2b y/o R2C = - R2fR29, en donde R2£ y R29 ? = alquilo, cicloalquilo, alquenilo, ligando de fósforo alquinilo, y heteroarilo 6 Como se muestra en el Esquema de Reacción V, los antibióticos de glicopépt idos 7 en los cuales R es -NR fR23, en donde R29 es el grupo D-E-G, en donde D es -C(0)-, E es un enlace sencillo y G es H, alquilo (Ci-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C2-C20) / alquinilo (C2-C20) , perfluoroalquenilo (Ci-C6) , arilo o heteroarilo, se puede preparar a partir del amina 4 o la amina 5 en la cual R2b es -NR2fR2e, en donde R2f es como se define hasta aqui y R29, es H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Tales métodos incluyen emplear cualquiera de una diversidad de reacciones de acilación usando un haluro de ácido carboxílico G-C (O)-Cl, anhídrido de ácido carboxílico (G-C(0))2-0, o un ácido carboxílico G-C(0)'-OH en combinación con un agente activador adecuado tal como 1 , 3 -diciclohexilcarbodiimida , clorohidrato de l-(3-dimet il aminopropilo) - 3 -etilcarbodi imida , hexafluorofosfato de benzotriazol - 1 - iloxi -tris (dimet ilamino) fosfonio , hexafluorofosfato de O-benzotri azol - 1 - ilo-N , N , N ' ,?' - tetrametiluronio , 1 , 1 ' carbonildiimidazol , y similares en presencia o ausencia de una base adecuada para dar antibióticos de glicopéptidos 7.
Esquema . de Reacción V Como se describe en el Esquema de Reacción VI, los antibióticos de gl icopéptidos 8 en los cuales R2b es -NR2fR29, en donde R29 es el grupo D-E-G como se describe arriba, en donde D es -C(S)~, E es un enlace sencillo G es H, alquilo (Ci-C2o) / cicloalquilo (C3- C20) , alquenilo (C2-C20) , alquinilo (C2-C20) , perfluoroalqui lo (Ca-C6) , arilo o heteroarilo, se pueden preparar a partir de los antibióticos de gl icopéptidos 7 en los cuales D es -C(O)- por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica tal como por tratamiento con 2 , 4 -bis (4 -metoxifenilo) - 1 , 3 - ditia-2,4-difosfenato-2,4 -di sulfuro .
Esquema de Reacción VI 7 8 Como se describe en el Esquema de Reacción VII, los antibióticos de glicopéptidos 9 en los cuales R2b es -NR2fR29, en donde R2s es el grupo D-E-G, D es - S(0)2-, E es un enlace sencillo y G es alquilo (Ci- C2o) cicloalquilo (C3-C2o) , alquenilo (C2-C20) , alquinilo . (C2-C2o) / perfluoroalquilo (Ci-C3) / arilo o heteroarilo, se puede preparar a partir de la amina primaria correspondiente 4 o la amina secundaria 5 en la cual R2b es —NR2fR g , en donde R2f es como se define hasta aquí y R29 es H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por tratamiento con un haluro adecuado de ácido sulfónico G-S(0)-2C1 o anhídrido de ácido sulfónico G-S(0)2)20, en presencia o ausencia de una base adecuada.
Esquema de Reacción VII R»-NRW en donde tf'-H RA« -NR^-Sp^-G 405 S Los antibióticos de glicopéptido 10 en los cuales R2b es - R2fR29, en donde R29 es el grupo en donde D es -C(0)-, E es -O- y G es alquilo (Ci-C2o) / cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C3-C20) , alquinilo (C3-C2o) / perfluoroalquilo (Ci-C6) , arilo o heteroarilo, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción VIII a partir de la amina primaria 4 o la amina secundaria 5 en la cual R2b es -NR2fR2g, en donde R2f es como se define hasta aquí y R2g es H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los métodos incluyen el tratamiento con un clorformiato adecuado G-O-C (0) -Cl , carbonato de N-hidroxisuccinimida G-0-C(0)-0Su o alternativamente, por el tratamiento secuencial por fosgeno o un equivalente de fosgeno tal como trifosgeno, 1,1'-carbonildiimidazol , 1 , 1' -carbonil-bis (1 , 2 , ) -triazol , o un cloronitrofenilformiato, y similares, seguido por el tratamiento con un alcohol G-OH, en presencia o ausencia una base adecuada para dar antibióticos de glicopéptidos 10 Esquema de Reacción VIII Los antibióticos de glicopéptido 11 en los cuales R es -NR2fR23, en donde R2g es el grupo en donde D es -C(O)-, E es - R211- y G es alquilo (Ci-C2o) cicloalquilo (C3-C2o) , alquenilo (C3-C20) , alquinilo (C3-C2o) , perfluoroalquilo (Ci-Cs) , arilo o heteroarilo, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción IX a partir de la amina primaria 4 o la amina secundaria 5 en la cual R2b es -NR2fR29, en donde R2f es como se define hasta aquí y R2g es H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los métodos incluyen el tratamiento con un isocianato adecuado G-N=C=0 o alternativamente, por el tratamiento secuencial por fosgeno o un equivalente de fosgeno tal como trifosgeno, 1,1'-carbonildiimidazol , 1 , 1 ' -carbonil-bis (1 , 2 , 4) -triazol , o un cloronitrofenilformiato, y similares, seguido por el tratamiento con una amina primaria o secundaria G- HR2h, en presencia o ausencia de una base adecuada para dar antibióticos de glicopeptidos 11.
Esquema de Reacción IX 4-05 11 Los antibióticos de glicopéptido 12 en los cuales R2b es - R2fR29, en donde R2g es el grupo en donde D es -C(S)-, E es -O- y G es alquilo (Ci-C2o) cicloalquilo (C3-C2o) , alquenilo (C3-C20) , alquinilo (C3-C2o) / perfluoroalquilo (Ci-C6) , arilo o heteroarilo, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción X a partir de la amina primaria 4 o la amina secundaria 5 en la cual R2b es - R2fR29, en donde R2f es como se define hasta aquí y R2g es H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los métodos incluyen el tratamiento secuencial de la amina primaria 4 o la amina secundaria 5 con tiofosgeno o un equivalente de tiofosgeno tal como 1, 1' -tiocarbonildiimidazol o 1.1 ' -tiocarbonilo- bis (1, 2 , 4) -triazol seguido por tratamiento con un alcohol G- OH en presencia o ausencia de una base adecuada para dar los antibióticos de glicopéptidos 12.
Esquema de Reacción X R2» = -NR^R8» donde R2» es H R^.-NR^-CÍSJ-O-G . áo5 12 Los antibióticos de glicopéptido 13 en los cuales R2b es -NR2fR29, en donde R2g es el grupo en donde D es -C(S)-, E es - O- y G es alquilo (Ci-C20) , cicloalquilo (C3-C2o) alquenilo (C3-C20) , alquinilo (C3-C2o) , perfluoroalquilo (¾-06) , arilo o heteroarilo, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción XI a partir de la amina primaria 4 o la amina secundaria 5 en la cual Rb es - R2fR29, en donde R2f es como se define hasta aquí y R29 es H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los métodos incluyen el tratamiento de la amina primaria 4 o la amina secundaria 5 con un isotiocianato adecuado G-N=C=S o alternativamente, con el tratamiento secuencial con un tiofosgeno o un equivalente de tiofosgeno tal como 1, 1 ' -tiocarbonildiimidazol o 1,1'- tiocarbonil-bis (1, 2 , 4) -triazol seguido por el tratamiento con una amina primaria o secundaria G- HR2h en presencia o ausencia de una base adecuada para dar los antibióticos de glicopéptidos 13.
Esquema de Reacción XI R*..NRW donde R28 es H R» ~Nfi*-C(S).NR*-G 4 0 5 13 Como se muestra en el Esquema de Reacción XII, los antibióticos de glicopéptidos 14, en donde R2d es alquilo (¾- C2o) , alquenilo (C2-C2o) , alquinilo (C2-C2o) , arilo o heteroarilo, se pueden preparar a partir de la amina 4 en la cual .R2b es -NH2 por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los métodos incluyen el tratamiento con un aldehido adecuado de alquenilo- , alquinilo- , arilo- o heteroarilo- , R2d -CHO o aldehido dialquilo-acetal R2d -CH (0-alquilo (Ci-C2o) ) 2 y un exceso de un oxidante tal como 2,3-dicloro-5 , 6-diciano-l, 4-benzoquinona o un equivalente para dar antibióticos de glicopéptidos 14.
Esquema de Reacción XII 4 Los antibióticos de glicopéptidos 15 en donde R2° es 0, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción XIII a partir de una amina 4 por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los métodos incluyen el tratamiento de- la amina 4 con fosgeno o un equivalente de fosgeno tal como trifosgeno, 1, 1' -carbonildiimidazol , 1,1'-carbonil-bis (1,2,4) -triazol, o un cloronitrofenilformiato, en presencia o ausencia de una base adecuada para dar antibióticos de glicopéptidos 15. Alternativamente, los antibióticos de glicopéptidos 15 se pueden preparar a partir de antibióticos de glicopéptidos 10, por tratamiento con una base adecuada .
Esquema de Reacción XIII Ft^NF^CIOy-O-G 8888 R^-O Q ? arilo 15 10 ~~ Los antibióticos de glicopéptidos 16 en donde R2c es S, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción XIV a partir de una amina 4 por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los métodos incluyen el tratamiento' de la amina 4 con tiofosgeno o un equivalente de tiofosgeno tal como 1 , 1' -tiocarbonildiimidazol, 1,1'- tiocarbonil-bis (1,2,4) -triazol, en presencia o ausencia de una base adecuada para dar antibióticos de glicopéptidos 16.
Alternativamente, los antibióticos de glicopéptidos 16 se pueden preparar a partir de antibióticos de glicopéptidos 12, en donde G es arilo por tratamiento con una base adecuada.
Esquema de Reacción XIV Q s arilo 16 12 Los antibióticos de glicopéptidos 17 en los cuales R2d es el grupo L-M, en donde L es -S- o -SCH2C (O) - y M es como se describe arriba, se puede preparar como se muestra en el .Esquema de Reacción XV a partir de los antibióticos de glicopéptidos 16 en los cuales R2c es S, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los métodos incluyen el tratamiento de antibióticos de glicopéptidos 16 con un agente de alquilación adecuado M-X o M-C (O) -CH2-X, en donde X es Cl, Br, o í, en presencia o ausencia de una base adecuada para dar los antibióticos de glicopéptidos Esquema de Reacción XV R* » -S-M, -S-CH5.C(0)- ^ - S 16 17 Como se muestra en el Esquema de Reacción XVI, los antibióticos de glicopéptidos 18 en los cuales R2d es el grupo L-M en. donde L es -NH- y M es como se describe arriba, se puede preparar a partir de antibióticos de glicopéptidos 13 en los cuales R2b es -NR2fR29, en donde Rg es H y R2g es el grupo D-E-G en donde D es -C(S)-, E es -NR2h- y G es alquilo (Ci-C20) , cicloalquilo (C3-C20) / alquenilo (G3-C2o) , alquinilo (C3-C20) / arilo o heteroarilo por métodos conocidos por aquellos expertos en la. técnica, los métodos incluyen el tratamiento de antibióticos de glicopéptidos 13 con una sal de mercurio adecuada (II) , tal como cloruro mercúrico, en presencia o ausencia de una base adecuada para dar los antibióticos de glicopéptidos 18.
Esquema de Reacción XVI R*5 * -NRa-M, donde M- G 13 18 Como se muestra en el Esquema de Reacción XVII, los antibióticos de glicopéptidos 20, se pueden preparar a partir de antibióticos de glicopéptidos 19 en donde Rl es H; R2a es H o una porción de las fórmulas : y R23 y R2c son H, por reducción bajo condiciones adecuadas de reducción que incluyen hidrogenacion bajo una atmósfera de hidrógeno a presiones desde alrededor de 1 alrededor de 250 psi (0.07 a 17.6Ka/cm2), sobre un catalizador adecuado tal como rodio ya sea solo o absorbido sobre un soporte adecuado tal como carbono, alúmina o tierra diatomácea en solventes tales como agua, metanol, etanol y similares solos o en combinación, en presencia o ausencia de un ácido carboxilico o mineral, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido acético y similares, a temperaturas desde alrededor de 25°C a la temperatura del solvente para dar los antibióticos de glicopéptidos 20. El grado de la hidrogenación se puede controlar por variaciones en la temperatura de reacción, presión de hidrógeno, cantidad de catalizador composición de catalizador y soporte, cantidad de aditivo dé ácido y el tiempo de reacción.
Esquema de Reacción XVII 20 Como se describe en el Esquema de Reacción XVIII, los antibióticos de glicopépt idos 22, se pueden preparar a partir de los antibióticos de glicopéptidos correspondientes 21 como se muestra por los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por el tratamiento con un ácido acuoso mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y similares, ya sea solo o en un solvente adecuado tal como metanol, etanol, agua, N, N-dimetilformamida, dimetil sulfoxido y similares, a temperaturas que van desde alrededor de 25°C alrededor de 90°C. Alternativamente, y cuando R8, R9, R10, R11 , R12, R13 , R14, R1S, R16, R17, y R18 son H, tales compuestos también se pueden preparar por tratamiento con enzimas de a-manosidasa, tal como a-manosidasa purificada derivada de fuentes tales como Ca.na.va.lia ensiformis o Prunus amygdalus o a-manosidasa cruda presente en la harina de frijol macho o harina de almendra, sistemas acuosos amortiguados preferiblemente en solución amortiguadora de acetato de sodio 0.1M a un pH de alrededor de 3.5 alrededor de 6.5, en presencia o ausencia de sales de metal agregadas tal como cloruro de zinc y en presencia o ausencia de cosolventes agregados .
Esquema de Reacción XVIII Como se describe en el Esquema de Reacción XIX, los antibióticos de glicopéptidos 24, se pueden preparar de los antibióticos de glicopéptidos correspondientes 23 por el tratamiento con enzimas de oc-manosidasa tal como a-manosidasa purificada fácilmente derivada de fuentes tales como Canavalia ensiformis o Prunas amygdalus o a-manosidasa cruda presente en harina de frijol macho o harina de almendra en sistemas acuosos amortiguados, preferiblemente solución amortiguadora de acetato de sodio 0.1M a un pH de alrededor de 3.5 alrededor de 6.5, en presencia o ausencia de sales de metal agregadas tal como cloruro de zinc, y en presencia o ausencia de cosolventes agregados.
Esquema de Reacción XIX 22 Los antibióticos de glicopéptidos 26 en los cuales R5 es H, se puede preparar como se describe en el Esquema de Reacción XX a partir de los antibióticos de glicopéptidos correspondientes 25 como se muestra en los cuales R19, R20, R21 y R22 son H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tales métodos incluyen el tratamiento secuencial con peryodato de sodio seguido por un reductor tal como borohidruro de sodio seguido por un ácido mineral acuoso, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido cítrico y similares ya sea solos o en un solvente adecuado a temperaturas que van desde alrededor de 25°C alrededor de 90°C.
Esquema de Reacción XX 25 i§ Como se muestra en el Esquema de Reacción XXI, los antibióticos de glicopéptidos 27_ en los cuales R5 es alquilo (Ci-C2o) ; cicloalquilo (C3-C2o) , alquenilo (C3-C20 o alquinilo (C3-C2o) / se puede preparar a partir de los antibióticos de glicopéptido correspondientes 2_6_ en los cuales R5 es H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por alquilación con un agente alquilante adecuado R5 -X, en donde X es Cl, Br, I, -O-tosilato, -0-mesilato, o -O-triflato, en presencia o ausencia de una base adecuada.
Esquema de Reacción XXI R5=H R5 M alquilo, cicloalquilo, alquenilo o alquinilo 2g 27 Los antibióticos de glicopéptidos 2 Q_, en los cuales R5 es -C(0)-Y-Z, en donde Y es un enlace sencillo Z es H, alquilo ( C1-C20 ) r cicloalquilo (C3-C2o) r alquenilo (C3-C2o o alquinilo ( C3-C20 ) , perfluoroalquilo ( C1-C6) / arilo o heteroarilo, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción XXII a partir de los compuestos correspondientes 26 en los cuales R5 es H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por el empleo de cualquiera de una diversidad de reacciones de acilación usando un haluro de un ácido carboxilico Z-C(0)-C1, anhídrido de ácido carboxílico (Z-C(0))2-0, un ácido carboxilico Z-C(0)-OH en combinación con un agente activador adecuado tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida, clorohidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, benzotriazol-l-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato, O-benzotriazol-?-??-?,?,?' ,?' -tetrametiluronio hexafluorofosfato, 1,1'-carbonildiimidazol, y similares, en presencia o ausencia de una base adecuada. quema de Reacción XXII 26 28 Como se describe en el Esquema de Reacción XXIII, los antibióticos de glicopéptidos 2_9 en los cuales R5 es -C (0) -Y-Z, en donde Y es -0- y Z es alquilo (Ci-C2o) , cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C3-C20 o alquinilo (C3-C20) , perfluoroalquilo (Ci-C6) , arilo o heteroarilo se pueden preparar a partir de los antibióticos glicopéptidos correspondientes 2_6 en los cuales R5 es H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por el tratamiento con un cloroformiato apropiado Z-0-C(0)-Cl o un N-hidroxisuccinimida carbonato Z-O-C (0) -OSu, y similares en presencia o ausencia de una base adecuada.
Esquema de Reacción XXIII Los antibióticos de glicopeptidos 3_0 en l°s cuales R5 es -C(0)-Y-Z, en donde Y es - R8a- y Z es alquilo (Ca-C20) , cicloalquilo (C3-C2o) / alquenilo (C3-C2o o alquinilo (C3-C2o) perfluoroalquilo (QL-C3) , arilo o heteroarilo, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción XXIV a partir de los antibióticos de glicopeptidos correspondientes 26 en los cuales R5 es H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal por el tratamiento con un isocianato Z-N=C=0 adecuado, o alternativamente por el tratamiento secuencial con fosgeno o un equivalente de fosgeno tal como tiofosgeno, 1, 1' -carbonildiimidazol, 1,1'-carbonil-bis (1,2,4) -triazol o un cloronitrofenilformato, y similares, seguido por el tratamiento con una amina primaria o secundaria Z- HR8a, en presencia o ausencia de una base adecuada .
Esquema de Reacción XXIV Como se muestra en el Esquema de Reacción XXV, los antibióticos de · glicopéptidos 3JL, en los cuales R5 es como se muestra se pueden preparar a partir de los antibióticos de glicopéptido correspondientes 26 en los cuales R5 es H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica tal como por el tratamiento de haluros de arilo, tosilatos y triflatos, tal como 2 -cloropirimidina, 2 -clorobenzoxazol , 2-clorobenzotiazol , 4-clorobenzopirimidina, - 2-fluoronitrobenzeno, 4-fluoronitrobenzeno, y similares, en presencia o ausencia de una base adecuada.
Esquema de Reacción XXV 31 Como se muestra en el Esquema de Reacción XXVI, los antibióticos de glicopéptidos 3_3 en los cuales R6a, R6b, R6c, R6d, o R6e son independientemente alquilo (Cx-C2o) , cicloalquilo. (C3-C20) / alquenilo (C3-C2o o alquinilo (C3-C2o) / se pueden preparar a partir de los antibióticos de glicopéptidos correspondientes 3_2 en los cuales al menos uno de R5a, R6b, RSc, R6d y R6e, son H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por alquilación con un agente alquilante adecuado R6aX, R6bX, R6cX, R6dX o RSeX en donde X es Cl, Br, I, -O-tosilato, -O-mesilato, o -o-triflato, en presencia o ausencia de una base adecuada. Como se reconoce por aquellos expertos en la técnica, el grado de la alquilación se puede controlar por la estequiometrla del agente alquilante así como variantes en la temperatura reacción y el tiempo de reacción.
Esquema de Reacción XXVI R6», R* R8*. R* 0 R8* * alquilo, cicloalquilo, alquenilo o alquinilo Como se muestra en el Esquema de Reacción XXVII, los antibióticos de glicopéptidos 34 en los cuales RSa, Rsb, R6c, Red, o Ree son independientemente -C(0)-Y-Z, en donde Y es un enlace sencillo y Z es H, alquilo (Ci-C2o) , cicloalquilo (C3-C20) alquenilo (C3-C2o o alquinilo (C3-C2o) , perfluoroalquilo (Ci-C3) , arilo o heteroarilo, se pueden preparar a partir de los antibióticos de glicopéptidos correspondientes 32_, en los cuales al menos uno de RSa, R6b, Rec, Red, y RSe son H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por el empleo de cualquiera de una diversidad de reacciones de acilación usando reactivos tal como haluro de ácido carboxílico Z-C(0)-C1, anhídrido de ácido carboxílico (Z-C(0))2-0, o ácido carboxílico Z-C(0)-OH en combinación con un agente activador adecuado tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida, , clorohidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio, hexafluorofosf to de O-benzotriazol-l-ilo-N,N,N' ,?' -tetrametiluronio, 1, 1' -carbonildiimidazol , y similares, en presencia o ausencia de una base adecuada. Se puede controlar el grado de acilación por variaciones en la estequiometría de reactivos, temperatura de reacción y tiempo de reacción.
Esquema de Reacción XXVII 32 34 Como se muestra en el Esquema de Reacción XXVIII, los antibióticos de glicopéptidos 35 en los cuales R6a, R6b, R6c, Rsd, o R6e son independientemente -C(0)-Y-Z, en donde Y es -0-y Z es alquilo (Ci-C20) , cicloalquilo (C3-C2o) , alquenilo (C3-C2o o alquinilo (C3-C2o) / perfluoroalquilo (Ci-C6) , arilo o eteroarilo, se pueden preparar a partir de los antibióticos de glicopéptidos correspondientes 32^ en los cuales al menos uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e son H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica tal como por el tratamiento con reactivos que incluye un cloroformiato adecuado Z-0-C(0)-Cl o un carbonato de N-hidroxisuccinimida Z-O-C (O) -OSu, y similares, en presencia o ausencia de una base adecuada. El grado de la acilación se puede controlar por variaciones en la estequiometría de reactivos, temperatura de reacción y tiempo de reacción.
Esquema de Reacción XXVIII Los antibióticos de, glicopéptidos 36 en los cuales R6a, R613, R6c, R6d o R6e son independientemente -C(0)-Y~Z, en donde Y es -NR8a- y Z es alquilo (Ci-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C3- alquinilo (C3-C2o) / arilo o heteroarilo, se puede preparar se muestra en el Esquema de Reacción XXIX a partir de los antibióticos de glicopéptidos correspondientes 32 en los cuales al menos uno de R , R , R , RSd y R son H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por el tratamiento de reactivos que incluyen un isocianato adecuado Z-N=C=0, o alternativamente, por el tratamiento secuencial con reactivos qué incluyen fosgeno o un equivalente de fosgeno tal como tiofosgeno, 1, 1' -carbonildiimidazol, 1,1' -carbonil-bis (1,2,4) -triazol, o un cloronitrofenilformiato, y similares, seguido por el tratamiento con una amina primaria o secundaria Z-NHR8a en presencia o ausencia de una base adecuada. El grado de acilación se puede controlar por variaciones en la estequiometría de reactivos, temperatura de reacción tiempo de reacción.
Esquema de Reacción XXIX Re», R», R RM0 R6* « -C O^NR8" -Z 32 26 Como se muestra en el esquema de Reacción XXX, los antibióticos de glicopéptidos 37 en los cuales RSa, R6b, R6c, Rsd y R6e son independientemente como se muestra se pueden preparar a partir de los antibióticos de glicopéptidos correspondientes 32 en los cuales al menos uno de R6a, R6b, R6C, R5d y R6e son H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica tal como por el tratamiento con reactivos que incluyen aluros de arilo adecuados tosilatos y triflatos tal como 2-cloropirimidina, 2-clorobenzoxazol, 2-clorobenzotiazol, 4-clorobenzopirimidina, 2-fluorobenzeno, 4-fluoronitrobenzeno, y similares, en presencia o ausencia de una base adecuada. El grado de alquilación se puede controlar por variaciones en la estequiometría de reactivos, temperatura de reacción y tiempo de reacción.
Esquema de Reacción XXX 32 37 Como, se muestra en el Esquema de Reacción XXXI, los antibióticos de glicopéptidos 3_9_ en los cuales R7 es -C(0) -Y-Z, en donde Y es un enlace sencillo y Z es H , alquilo (C1-C2o) , cicloalquilo (C3-C2o) , alquenilo (C3-C20 o alquinilo (C3-C20) perfluoroalquilo {Cx-Ce) , arilo o heteroarilo, se pueden preparar a partir de los antibióticos de glicopéptidos correspondientes 3J3 en los cuales R7 es H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica tal como por el empleo de cualquiera de una diversidad de reacciones de acilasión usando un aluro de ácido carboxílico Z-C(0) -C1, anhídrido de ácido carboxílico (Z-C(0))2-0, o un ácido carboxílico Z-C (O) -OH en combinación con un agente activador adecuado tal como 1,3-diclorohexilcarbodiimida , clorohidrato de l- (3-dimetilaminopropil ) - 3 - et il carbodi imida , hexaf luorofosf ato de benzotriazol - 1 - iloxi -tris (dimetilamino) f osfonio , hexaf luorof osfato de 0-benzotriazol-l-ilo-?,?,?' ,?' - te t ramet i luronio , 1,1'.-carbonildiimidazol , y similares en presencia o ausencia de una base adecuada.
Esquema de Reacción XXXI R7 „„ H7-.-C{C».Z 2S 3§ Los antibióticos de glicopeptidos 4 en los cuales R-7 es -C(0)-Y-Z, en donde Y es -O- y Z es alquilo (C!-C2o) , cicloalquilo (C3-C2o) / alquenilo (C3-C2o o alquinilo (C3-C20) , perfluoroalquilo (Ci-C6) , arilo o heteroarilo, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción XXXII a partir de los antibióticos de glicopeptidos correspondientes 38 en los cuales R7 es H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por el tratamiento por un cloroformiato adecuado Z-0-C(0)-Cl o N-hidroxisuccinimida Z~ 0-C(0)-OSu o alternativamente, por el tratamiento secuencial con fosgeno o un equivalente de fosgeno tal como trifosgeno, 1 , 1 ' -carbonildiimidazol , 1 , 1' -carbonil-bis (1 , 2 , 4) -triazol o un cloronitrofenilformato, y similares, seguido por el tratamiento con un alcohol, Z-OH, en presencia o ausencia de una base adecuada.
Esquema de Reacción XXXII Como se muestra en el esquema de Reacción XXXIII, los antibióticos de gl icopépt idos 4JL en los cuales R7 es -C(0)-Y-Z, en donde Y es -NR8a- y Z es alquilo (Ci-C2o) / cicloalquilo (C3-C2o) alquenilo (C3-C2o 0 alquinilo (C3-C20) , perf luoroalquilo (Ci-C3) , arilo o heteroarilo, se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes 38 en los cuales R7 es H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por el tratamiento por un isocianato adecuado Z-N=C=0 o alternativamente, por el tratamiento secuencial con fosgeno o un equivalente de fosgeno tal como trifosgeno, 1,1'-carbonildiimidazol , 1,1' -carbonil -bis (1,2,4) -triazol o un cloronitrofenilformato , y similares, seguido por el tratamiento con una amina Z-NHR8a, en presencia o ausencia de una base adecuada.
Esquema de Reacción XXXIII fí7 H ?7«·0(??4?·*-? 38 41 Como se muestra en el Esquema de Reacción XXXIV los antibióticos de gl icopéptidos 4_2 en los cuales R7 es alquilo (Ci-C2o) , cicloalquilo (C3-C2o)/ alquenilo (C3-C20 o alquinilo (C3-C2o), se pueden preparar a partir de los antibióticos de los glicopépt idos correspondientes 3_8_ en los cuales R7 es H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por alquilación con un agente alquilante adecuado R7 -X, en donde X es Cl , Br, I, -O-tosilato, -O-mesilato , o -O- triflato , en presencia o ausencia de una base adecuada.
Esquema de Reacción XXXIV 25 42 Los antibióticos de gl icopépt idos 3_ en los cuales R7 es trialquilsililo, se pueden preparar a partir de los antibióticos de glicopéptidos correspondientes 38 como se muestran en el Esquema de Reacción XXXV, en el cual R7 es H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por el tratamiento con un agente de sililación adecuado tal como cloruro de trimetilsililo, trimetilsilil triflato, cloruro de t-butildimetilsililo , t-butildimet ilsilil triflato, t-butildifenilsilil triflato, y agentes de sililación comparables usados comúnmente para proteger la funcionalidad del alcohol en presencia o ausencia de una base adecuada.
Esquema de Reacción XXXV R7_ ¡_¡ R7 = -Si-(aiquil)3, -Si(alquil)(fen¡l)2 38 43 Como se muestra en el Esquema de Reacción XXXVI, los antibióticos de glicopéptidos 45 en los cuales R2a es como se muestra y Rs, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 o R18 son independientemente -C(0)-Y-Z, en donde Y es un enlace sencillo y Z H, alquilo (Ci-C2o) , cicloalquilo (C3-C2o) / alquenilo (C3-C2o o alquinilo (C3-C2o) , perfluoroalquilo (Ci-Cs) , arilo o heteroarilo, se pueden preparar a partir de los antibióticos de glicopéptidos correspondientes 44 en los cuales R2a es como se muestra y al menos uno de y similares, seguido por el tratamiento con un alcohol, Z-OH, en presencia o ausencia de una base adecuada. R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R1S, R17 o R18 son H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por el empleo de cualquiera de una diversidad de reacciones de acilasión usando el reactivo tal como el aluro de ácido carboxílico Z-C(0)-C1, anhídrido de ácido carboxílico (Z-C(0))2-0, o ácido carboxílico Z-C (O) -OH en combinación con un agente activador adecuado tal como 1, 3-diciclohexilcarbodiimida, clorohidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1—iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio, ' hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-l-ilo-N,N,N' ,?' -tetrametiluronio, 1,1'-carbonildiimidazol , y similares, en presencia o ausencia de una base adecuada. El grado de la acilación se puede controlar por variaciones en la estequiometría de reactivos, temperatura de reacción y tiempo de reacción.
Esquema de Reacción XXXVI R8,R8,R,0,R11.R12,R13,R1\ R16,Rie,R17o R18 =-C(0)-2 Como se muestra en el Esquema de Reacción XXXVII, los antibióticos de gl icopéptidos 4_6_ en los cuales R2a es como se muestra y R8 , R9 , R10 , R11, R12 , R13 , R14 , R15 , R1S, R17 o R18 son independientemente -C(0)-Y-Z, en donde Y es un -0- y Z es alquilo (Ci-C2o) cicloalquilo (C3-C2o)/ alquenilo (C3-C2o o alquinilo (C3-C20) / perfluoroalquilo (Ci-C6) , arilo o heteroarilo, se pueden preparar a partir de los antibióticos de gl icopéptidos correspondientes 44 , en los cuales R2a es como se muestra y al menos uno de R9 , R10, R11 , R12, R13 , R1 , R15 , R16 , R17 o R18 son H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por el tratamiento con reactivos que incluyen un cloroformiato adecuado de Z-0-C(0)-Cl o N-hidroxisuccinimida carbonato Z-0-C(0)-OSu o alternativamente por el tratamiento secuencial con reactivos tal como fosgeno o un equivalente de fosgeno tal como trifosgeno 1,1' -carbonildiimidazol , 1 , 1 ' carbonil -bis (1 , 2 , 4 ) - triazol , o un cloronitrofenilformiato , y similares, seguido por el tratamiento con un alcohol Z-OH, en presencia o ausencia de una base adecuada. El grado de la reacción se puede controlar por variaciones en la estequiometría de reactivos, temperatura de reacción y tiempo de reacción.
Esquema de Reacción XXXVII 46 Como se muestra en el Esquema de Reacción XXXVIII, los antibióticos de glicopéptidos 4?_ en el cual R2a es como se muestra y R8, R9, R10, R12, R12, R13, R14 , R15, R1S, R17 o R18 son independientemente -C(0)-Y-Z, en donde ? es -NR8a- y Z es alquilo (Ci-C2o) cicloalquilo (C3-C2o) / alquenilo (C3-C2o o alquinilo (C3-C2o) ¡ perfluoroalquilo ¦ (Ci-C6) , arilo o heteroarilo, se pueden preparar a partir de los antibióticos de glicopéptidos correspondientes 44_ en los cuales R2a es como se muestra y al menos uno de R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 , R15, R16, R17 o R18 son H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por tratamiento con reactivos que incluyen un isocianato adecuado Z-N=C=0 o alternativamente, por el tratamiento secuencial con reactivos que incluye fosgeno o un equivalente fosgeno tal como tiofosgeno 1 , 1 ' -carbonildiimidazol , 1 , 1 ' carbonil-bis (1 , 2 , 4) -triazol, o un cloronitrofenilformiato, y similares, seguido por el tratamiento con una amina Z-NHR8a, en presencia o ausencia de una base adecuada. El grado de la reacción se puede controlar por variaciones en la estequiometría de reactivos, temperatura de reacción y tiempo de reacción.
Esquema de Reacción XXXVIII RO^ R^ R^ R^ R^ 1*. Rls, R,s. R17o R1e «-C(0}-NRM-Z Como- se muestra en el Esquema de Reacción XXXIX, los antibióticos de glicopéptidos 4S_ en los cuales R8 y R9, R9 y R10 , R10 y R11, R13 y R1 , R15 y R16, R16 y R17, o R17 y R18 se unen independientemente formando porciones- de la fórmula: j =0 en donde n es un entero desde 1 a 3 se puede preparar a partir de los antibióticos de glicopéptidos 4_8_ correspondientes en los cuales R8, R9, R10, R11, R12, R13, R1 , R15 , R16, R17 o R18 son H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por el tratamiento de reactivos que incluyen fosgeno o un reactivo equivalente de fosgeno tal como 1, 1' -carbonildiimidazol , 1 , 1 ' carboni 1-bi s ( 1 , 2 , 4 ) -triazol, o un cloroni trofenilformat o , en presencia o ausencia de una base adecuada. El grado de la reacción se puede controlar por variaciones en la estequiometría de reactivos, temperatura de reacción y tiempo de reacción.
Esquema de Reacción XXXIX 49 Como se muestra en el Esquema XL, los antibióticos glicopéptidos 5Q_ en los cuales R8 y R9, Rs y R10, R10 y R11, y R 14 R 15 Ríe R 1-5 R 17 R 17 y R 18 se unen independientemente formando porciones de la fórmula: en donde n es un entero desde 1 a 3 se puede preparar a partir de los antibióticos de glicopéptidos correspondientes 48 en los cuales al menos un par de R8 y Rs, R9 y R10, R10 y R11, R13 y R14, R15 y R16, Rie y R11, o R17 y R18 son H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por el tratamiento con reactivos que incluyen un dialquil acetal adecuado o dialquil cetal de la fórmula R23R24-C (O-alquil (C1-C20) ) 2, tal como un dimetil acetal o dimetil cetal en presencia de un catalizador ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico mono hidrato, ácido camfor sulfónico, sulfonato de p-tolueno piridinio, Amberlyst, o un ácido mineral equivalente, ácido carboxílico, o ácido sulfónico comúnmente utilizado por aquellos expertos en la técnica. El grado de reacción se puede controlar por variaciones en la estequiometría de reactivos, temperatura de reacción y tiempo de reacción. quema de Reacción XL 50 Como se muestra en el Esquema de Reacción XLÍ, los antibióticos de glicopéptidos 5_2 en los cuales R8 , R9, R10, R11, R12 , R13, R14, R15, Rie, R17, R18 son independientemente -(CH2) -alquenilo (C2-C20) , - (CH2) -alquinilo (C2-C20) , - (CH2) -arilo o - (C¾) -heteroarilo, se pueden preparar a partir de los antibióticos de glicopéptidos correspondientes 51, preparados usando las condiciones descritas en el Esquema de Reacción XL (por tratamiento con un compuesto de la fórmula R23R24- (C0-alquilo (Ci-C20) en donde R23 es H y R24 es alquenilo (C2-C2o) , alquinilo (C2-C2o) arilo o heteroarilo) , en el cual al menos un par de R8 y R9, R9 y R10 , R10 y R11, R13 y R1 , R15 y R16, R16 y R17, R17 y R18 son porciones de la fórmula: en donde R23 es H y R24 es alquenilo (C2-C20) , alquinilo (C2-C2o) , arilo o heteroarilo, y n es un entero de 1 a 3, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por el tratamiento con un reductor y un ácido protico y un ácido Lewis . Las combinaciones adecuadas de reductores y ácidos incluyen cianoborohidruro de sodio y ácido trifluoroacético, cianoborohidruro de sodio y ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético y trietilsilano, cloruro de aluminio y complejo de trimetilaminaborano, eterato de dietiltrifluoruro de boro complejo de dimetilamina borano, triflato de boranodibutil boro o hidruro de aluminio cloruro de aluminio y similares.
Esquema de Reacción XLI R13, R * R S, R16, R17, o R1B lo. -ÍCHaJ-alquinilo, -<CH2)-arilo arilo 52 51 Alternativamente, los antibióticos de glicopéptidos _5_3 en los cuales R2a es como se muestra y R8, R9, R10, R11, R12, R13 , R14, R15, R1S, R17 o R18 son independientemente alquilo (Cx-C20) , cicloalquilo (C3-C2o) , alquenilo (C3-C20) o alquinilo (C3-C20) , se pueden preparar como se describe en el Esquema de Reacción XLII a partir de los antibióticos de glicopéptidos correspondientes 44 en cuales R es como se muestra y al menos uno de R8 , R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 o R18 son H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por alquilación con un agente alquilante adecuado R8X, R9X, R10X, R1!LX, R12X, R13X, R1X, R15X, R16X, R17X o R18X/ en donde X es Cl , Br, I -O-tosilato, -O-mesilato, o -0- triflato, en presencia o ausencia de una base adecuada.
Esquema de Reacción XLII = alquilo, cicloalquilo, aiquenilo o alquinilo 53 Como se muestra en el Esquema de Reacción XLIII, los antibióticos de glicopeptidos 5_5 en los cuales R19, R20, R21 o R22 son independientemente -C(0)-Y-Z, en donde Y es un enlace sencillo y Z es H, alquilo {Cx-C2o) , cicloalquilo (C3-C2o) / alquenilo (C3-C2o) ° alquinilo (C3-C2o) , perfluoroalquilo (Ci-C6) , arilo o heteroarilo, se pueden preparar a partir de los antibióticos de glicopeptidos correspondientes 54 en los cuales al menos uno de R19, R20, R21, y R22 son H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por el empleo de cualquiera de una diversidad de reacciones de acilasión usando reactivos tal como el aluro de ácido carboxílico Z-C(0)-C1, anhídrido de ácido carboxílico (Z-C(0))2-0, o un ácido carboxílico Z-C(0)-OH en combinación con un agente activador adecuado tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida, clorohidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio, hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-ilo-?,?,?' ,?' -tetrametiluronio, 1 , 1 ' -carbonildiimidazol , y similares, en presencia o ausencia de una base adecuada. El grado de acilación se puede controlar por variaciones en la estequiometría de reactivos, temperatura de reacción y tiempo de reacción'.
Esquema de Reacción XLIII 54 Como se muestra en el esquema de Reacción XLIV, los antibióticos glicopéptidos 56_ en los cuales R19, R20, R21 o R22 son independientemente -C(0)-Y-Z, en donde Y es -O- y Z es alquilo (Ci-C2o) cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C3-C20) / alquinilo (C3-C2o) , perfluoroalquilo { x-C3) , arilo o heteroarilo, se puede preparar a partir de los antibióticos de glicopéptidos correspondientes 5_4 en los cuales al menos uno de R19, R20, R2i y R22 son H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por el tratamiento con reactivos que incluyen un cloroformiato adecuado Z-O-C(0)-C1 o N-hidroxisuccinimida carbonato Z-0-C(0)-OSu o alternativamente, por tratamiento secuencial con reactivos que incluyen fosgeno o un equivalente de fosgeno tal como trifosgeno, 1 , 1 ' -carbodiimidazol , 1 , 1' -carbonil-bis (1 , 2 , 4) -triazol, o un cloronitrofenilformato, y similares, seguido por el tratamiento con un alcohol Z-OH, en presencia o ausencia de una base adecuada. El grado de acilasión se puede controlar por variaciones en la estequiometria de reactivos, temperatura de reacción y tiempo de reacción.
Esquema de Reacción XLIV R18>R20>B?10 R22 = ^(0)-0-Z 54 56 Como se describe en el Esquema de Reacción XLV, los antibióticos de glicopéptidos 5_7 en los cuales R19, R20, R21 y R22 son independientemente -C(0)-Y-Z, en donde Y es - R8a- y Z es alquilo (Ci-C20) , cicloalquilo (C3-C2o) , alquenilo (C3-C2o) , alquinilo (C3-C20) , perfluoroalquilo (Cx-C6) , arilo o heteroarilo, se puede preparar a partir de los antibióticos de glicopéptidos correspondientes 5_4 en los cuales al menos uno de R19, R20, R21 y R22 son H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por el tratamiento con reactivos que incluyen un isocianato adecuado Z-N=C=0 o alternativamente, por el tratamiento secuencial con reactivos tal como fosgeno o un equivalente de fosgeno tal como trifosgeno, 1, 1' -carbodiimidazol, 1,1' -carbonil-bis (1,2,4) -triazol, o un cloronitrofenilformato, y similares, seguido por tratamiento con una amina Z-NHR8a, en presencia o ausencia de una base adecuada. El grado de la acilación se puede controlar por variaciones en la estequiornetría de reactivos, temperatura de reacción y tiempo de reacción.
Esquema de Reacción XLV 54 R,B, B,B, R20. R2 0 R22=-C(0)-NR«i-2 57 Como se muestra en el Esquema de Reacción XLVI , los antibióticos de glicopéptidos 5_8_ en los cuales R19, y R20, R20 y R21, o R21 y R22 son independientemente porciones de formación unidas de la fórmula: y ¾=° en donde n es un entero de 1 o 2 se puede preparar a partir de los antibióticos de glicopéptidos correspondientes 5_4_ en los cuales al menos un par de R19, R20 , R21 y R22 son H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por tratamiento con un reactivo tal como fosgeno o un equivalente de fosgeno tal como trifosgeno, 1,1'-carbodiimidazol , 1 , 1 ' -carbonil -bis ( 1 , 2 , 4 ) - triazol , o un cloronitrofenilformato , en presencia o ausencia de una base adecuada. El grado de la reacción se puede controlar por variaciones en la estequiometría de reactivos, temperatura de reacción y tiempo de reacción .
Esquema de Reacción XLVI 58 54 Como se muestra en el Esquema de Reacción XLVII, los antibióticos de glicopéptidos 5_9 en los cuales R19, y R20, R20 y R21, o RZ1 y son independientemente porciones .de formación unidas de la fórmula: en donde n es un entero de 1 ó 2, se puede preparar a partir de los antibióticos de glicopéptidos correspondientes 5_4_ en los cuales al menos un par de R19, R20, R21 y R22 son H, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por el tratamiento con dialquil acetal o dialquil cetal de la fórmula R23R24-C (0-alquilo (C1-C20) ) 2, tal como dimetil acetal o dimetil cetal en presencia de un catalizador ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico mono hidrato, ácido camfor sulfónico, sulfonato de p-toluen piridinio, Amberlyst, o cualquier ácido mineral equivalente, ácido carboxílico, o ácido sulfónico, comúnmente utilizados por aquellos expertos en la técnica. El grado de la reacción se puede controlar por variaciones en la estequiometría de reactivos, temperatura de reacción y tiempo de reacción.
Esquema de Reacción XLVII Como se describe en el Esquema de Reacción XLVIII, los antibióticos de glicopéptidos 6JL en los cuales R19 , R20, R21, y R22 son independientemente - (CH2) -alquenilo (C2-C20) , - (CH2) -alquinilo (C2-C20) / (CH2) -arilo o - (CH2 ) -heteroarilo , se pueden preparar a partir de antibióticos de glicopéptidos correspondientes 6_0_ preparados usando las condiciones descritas en el Esquema de Reacción XLVII (por tratamiento con un compuesto de la fórmula R23R2 -C(0-alquilo (Ci-C20) ) 2 en donde R23 es .H y R24 es alquenilo (C2-C20) , alquinilo (C2-C2o) / arilo o heteroarilo) en el cual al menos un par R19, R20, R21 y R22 son porciones de la fórmula: en donde R23 es H y R es alquenilo (C2-C20) / alquinilo (C2-C2o) , arilo o heteroarilo) , en donde n es un entero de 1 o 2 , por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por el tratamiento con un reductor y un ácido protico o ácido Lewis. Las combinaciones adecuadas de reductores y ácidos incluyen cianoborohidruro de sodio y ácido trif luoroacét ico, cianoborohidruro de sodio y ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético trieti 1 s ilano , complejo de borano trimet ilamina-cloruro de aluminio, complejo de dimetilamina borano-dietil eterato trifluoruro de boro, triflato de tibutilboroborano o cloruro de aluminio idruro de aluminio litio y similares.
Esquema de Reacción XLVIII 61 60 Como se describe en el Esquema de Reacción XLIX, los antibióticos de glicopéptidos 62_ en los cuales R19, R20 , R21, y R22 son independientemente alquilo (Cx- C2o) / cicloalquilo (C3~C20) / alquenilo (C3-C20) o alquinilo (C3-C2o) se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes 5_4 en los cuales al menos uno de R19 , R20, R21 ? R22 son H , por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por alquilación por un agente alquilante adecuado R19X, R20X, R21X o R22X, en donde X es Cl, Br, I, -0- tosilato, -0-mesilato, o -0-triflato, en presencia o ausencia de una base adecuada. El grado de la reacción se puede controlar por variaciones en la estequiometría del agente alquilante, temperatura de reacción y tiempo de reacción.
Esquema de Reacción XLIX R18, R20, R21 o ??= alquilo, cicloalquilo, alquenilo, o alquinilo 54 62 Como se describe en el esquema de Reacción XLX los antibióticos de glicopeptidos 64_ en donde R2 y R2a son como se muestran se pueden preparar por fermentación de antibióticos de glicopéptidos 63_ en donde R2 y R2a son como se muestran en presencia de cepas modificadas de Streptomyces hydroscopicus y en particular, la cepa LL4780.
Esquema de Reacción XLX 64 63 Generalmente, las reacciones aquí descritas se pueden efectuar en un solvente o solventes que sean compatibles con las condiciones de reacción contempladas, como se conoce por aquellos expertos en la técnica, que incluye pero no se limita a agua, iV^-dimetilformamida, Ií,N-dimetilacetamida, dimetilsulfoxida, JNT/W-dimetil propilenurea, N-metilpirrolidona, y similares, a temperaturas que van desde -15 °C a la temperatura de reflu o del solvente. Adicionalmente las reacciones se efectúan en un solvente adecuado para los reactivos y materiales empleados y adecuados para la transformación a efectuarse. Las diversas funcionalidades ' presentes en la molécula deben ser consistentes con las transformaciones químicas propuestas. Esto puede necesitar juicio en cuanto al orden de etapas sintéticas y que los substituyentes en los materiales de partida puedan ser incompatibles con algunas de las condiciones de reacción. Tales restricciones a los substituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para alguien experto en la técnica.
Las bases adecuadas empleadas en las reacciones como se describen en los Esquemas IV-XI-XIII-XVL, XXI-XXXXIX, y XLII-XLVI incluyen pero no se limitan a bases de amina tal como amoniaco, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 2 , 6-di-tert-butilo piridina, 1 , 5-diazabiciclo [4.3.0] non-Seno, 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, y similares, bases de carbonato tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y similares, bases de hidróxido tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de bario y similares o bases de hidruro tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de calcio y similares. Las reacciones se pueden observar por cromatografía de capa delgada de fase inversa, espectometría de masas por electrorociado, cromatografía líquida de alta presión analítica (CLAR) , espectometría de masas cromatografía líquida (CL-EM) , y/u otros métodos analíticos comúnmente empleados por aquellos expertos en la técnica. Los productos de reacción se pueden aislar por la separación de materiales heterogéneos si están presentes, en el recipiente de reacción por filtración, seguido por la eliminación de un solvente por evaporación y/o por precipitación directa del producto crudo con la adición de cantidades suficientes de un cosolvente en el cual el producto es mínimamente soluble, tal como acetonitrilo, acetona, metanol, etanol, acetato de etilo, éter dietílico y similares, seguido por filtración o centrifugación. Los productos de reacción se pueden purificar por CLAR preparativa de fase inversa sobre soportes de fase inversa comúnmente comercializados tal como un soporte de empaque ODS de sílice recubierto con C18 comercializado por YMC Corporation (actualmente una subsidaria completamente propiedad de la corporación aters) , empleando condiciones de elución isocráticas, condiciones de elución de gradiente o una combinación de condiciones de elución de gradiente e isocráticas, usando sistemas solventes mezclados que consisten de un solvente orgánico tal como metanol, acetonitrilo y similares, y agua y que contiene aproximadamente 0.005-0.01% en volumen de ácido trifluoroacético o alternativamente aproximadamente 0.01-0.05% en volumen de ácido acético. En aquellos casos en donde el producto aislado muestra una estabilidad limitada en los medios ácidos de los solventes de elución, tal como aquellos casos en los cuales los productos son cetales o aril acétales, es ventajoso emplear 0.01% de ácido acético y neutralizar las fracciones que contienen productos hasta un pH 6 (papel pH) por la adición de cantidades suficientes de hidróxido de amonio acuoso. El acetato de amonio en exceso así producido se separa del producto final , deseado después de la concentración de fracciones que contienen productos in vacuo, por liofilización o por lavado con un solvente en el cual el producto es mínimamente soluble tal como etanol, 2-propanol, y similares. Los dialquil acétales o dialquil cetales típicamente de la fórmula R23R24-C (0-alquilo (Ci-C2o) ) 2 , usados en los esquemas de Reacción hasta aquí descritos incluyen los dimetil acétales de acetaldehido, propionaldehído, butiraldehído, 3-metilbutiraldehído, 3 , 3 -dimetilbutiraldehído , ciclopentanocarboxaldehído, ciclohexanocarboxaldehído, 2-etil-butiraldehído, fenilacetaldehído, 4-metoxifenilacetaldehído, -bromofenilacetaldehído, 3-fenil-propionaldehído, 2- (N-benziloxicarbonil-4-piperidinil) -acetaldehído (preparado en dos etapas de 2- (4-piperidnil) -etanol por N-funcionalización y oxidación) , 1-adamantilcarboxaldehído, benzaldehído, 3- (4-metilfenoxi) -benzaldehído, 3~nitro-4-metoxi-benzaldehído, 4-benziloxibenzaldheído, 3-benziloxibenzaldehído, 4-carboximetilbenzaldehído, 4- (2 -propil) benzaldehído, 4-(l-propil) benzaldehído, 4-fenilbenzaldehído, piperonal, 1-naftaldehído, 2-naftaldehído, 2-naftaldehido, S-metoxi-2-naftaldehído, 4-metoxi-l-naftaldehído, y similares y dimeticl cetales de acetona, ciclopentanona, ciclohexanona, 2-metilciclohexanona, 4-tert-butilciclohexanona, 2,2-dimetilciclohexano, 2 , 5-dimetilciclohexano, 3,3,5,5-tetrametilciclohexanona, 2-adamantanona, biciclo [3.3.1] nona-9-ona, tetrhahidro-4-ona, acetofenona, 4-fluoroacetofenona, (R) -camfor, (S) -camfor, carvona y similares. En aquellos casos en donde el aldehido o cetona precursor no están comercialmente disponibles, se preparan a partir de compuestos fácilmente accesibles por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica tal como por oxidación de los alcoholes correspondientes, por oxidación del tipo Kbrriblum de los bromuros de alquilo o de bencilo correspondientes, por oxidación de aril metano por bromación bencílica de aril metanos seguida por oxidación Kbmblum del bromuro de bencilo resultante, o hidrólisis de los bromuros bencílicos resultantes, o reducción de los ésteres correspondientes ácidos carboxílicos o nitrilos o, en el caso de los benzaldehídos substituidos con alcoxi, por alquilación de los benzaldehídos fenolicos comercialmente disponibles o un precursor adecuado de los mismos, o en caso de los benzaldehídos substituidos por arilo o heteroarilo, por acoplamientos mediados con paladio de benzaldehído substituidos con bromo o yodo o un precursor adecuado de los mismos con ácidos borónicos aromáticos o heteroaromáticos o, en el caso de benzaldehídos substituidos con acilo, por acilación Friedel-Crafts de un benzaldehído o un precursor adecuado del mismo. Los aldehidos o cetonas usados en estas reacciones se convierten fácilmente a sus dialguil-acetales correspondientes, típicamente dimetilacetales por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica tal como por la reacción del aldehido o cetona con trimetilortoformiato (para preparar acétales de dimetilos) en presencia de un catalizador ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluensul fónico , ácido camforsulfónico , resinas inmovilizadas de ácido sulfónico (resinas de intercambio aniónico) y similares, o por reacción del aldehido o cetona con un alcohol en presencia de un catalizador ácido tal como aquellos arriba enlistados mientras se emplea el uso de un agente deshidratante tal como mallas moleculares o por el empleo del uso de un aparato Dean-Stark o empleando cualquier ¡ otra condición que permita la separación eficiente del agua de la reacción.
ACTIVIDAD BIOLÓGICA MÉTODOS PARA LA EVALUACIÓN ANTIBACTERIANA IN VITRO (tabla 1) La concentración mínima inhibidora (MIC), la concentración más baja del antibiótico que inhibe el crecimiento del organismo de prueba se determina por el método de dilución de caldo usando un agar Muller-Hinton II (Baltimore Biological Laboratories) siguiendo las recomendaciones del Comité Nacional para Estándares de Laboratorios Clínicos (Métodos para dilución de pruebas de susceptibilidad an imicrobianas para bacterias que crecen aeróbicamente, estándar aprobado M7-A2, Comité Nacional para Estándares de Laboratorios Clínicos Villanova, Pa) . Se usa un nivel de inoculo 5xl05 CFU/mL y un rango de concentraciones de antibióticos (64-0.06 µ<3/t . El MIC se determina después de que se incuban las placas de microtitulación por 18 horas a 35°C en un incubador de aire ambiente. Los organismos de prueba incluyen un espectro de bacterias gram-positivas que comprenden las especies Staphylococcus, Streptococcus y Enterococcus. Estos organismos incluyen aislados clínicos recientes que son resistentes a la meticilina, penicilina y/o vancomicina. Los resultados de los ejemplos representativos de la invención se dan en la tabla 2.
Tabla 2 tsj H o o Tabla 2 Continuación t H o <J1 o Tabla 2 Continuación o Ln Tabla 2 Continuación H H o en O s? Tabla 2 Continuación t H o Tabla 2 Continuación to H H O Ü1 O Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación H Ln LT1 Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación I-1 Ul Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación (Jl O O Ul Tabla 2 Continuación to H o O Ul Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación o 1_? o Tabla 2 Continuación DO un o un Tabla 2 Continuación Tabla 2 Continuación Tabla 3 Ejemplo Número Zona de inhibición contra S. aureus (inm) 270c 11 271c 12 272b 8 8 273b 8 9 274a 9 274a 10 Métodos para la evaluación antibacteriana in vivo : Los efectos terapéuticos de los antibióticos de glicopéptidos de fórmula I se determinan contra infecciones agudas letales con S. aureus (cepa Smith) , una cepa resistente a la penicilina de S.pneumoniae (cepa GC 1894), y un cepa resistente a la vancomicina de E. fecalis (cepa GC 6189 y GC 2246) . Los ratones hembra, CD-1 (Charles River Laboratories) , 20 +/- 2 gm, se le aplica la prueba inmunogénica por inyección intraperitoneal ' de bacterias suficientes (suspendidas en caldo de soya de tripticasa o mucina gástrica de cerdo) para exterminar a los controles sin tratar dentro de 24-48 horas. Los agentes antibacterianos contenidos en 0.2 mL de solución salina o solución de dextrosa al 5%, se administran intravenosamente 30 minutos después de la infección. Se tratan 5 ratones en cada uno de los niveles de dosis . Las relaciones de supervivencia por 7 días de 3 pruebas preparadas se acumulan para el cálculo de la dosis efectiva media (ED50) . Los resultados de los ejemplos representativos de la invención se dan en la tabla 4.
Tabla 4 Actividad antibacteriana in vivo de antibióticos de glicopéptidos en infecciones letales agudas en ratones Ejemplo Enterococcus Enterococcus Staphylococcus Streptococcus fecalis fecalis aureus-SMITH Pneumoniae (GC 2246) (GC 6189) (GC 4543) (GC 1894) 28 8 52 >4 55 >8 59 >8 60 >8 61 >8 62 >8 64 >8 Ejemplo Enterococcus Enterococcus Staphylococcus Streptococcus fecalis fecalis aureus-SMITH Pneumoniae (GC 2246) (GC 6189) (GC 4543) (GC 1894) 65 >8 66 >8 66a >4 67 >8 69 >8 71 >8 72 >8 73 >8 74 >8 77 4 78 2 80 >8 81 >8 89 >8 95b 4 96c 5 .2 0.29 97b 8 99c 4 , .3 0.52 102 1.04 0. .23-0.43 103 0.28 104 0.39-0.63 . 0.19 0.22 105 1.8-1.96 0. .04-0.08 0.04 106 0.07 Ejemplo Enterococcus Enterococcus Staphylococcus Streptococcus fecalis fecalis aureus-SMITH Pneumoniae (GC 2246) (GC 618.9) (GC 4543) (GC 1894) 111 0.28 0.14 0.03 112 0.19-0.28 0.07-0.08 0.02 113 1.04 0.26 115 0.36 0.23 116 0.46 0.08-0.19 117 0.38 0.26-0.5 119 0.41 0.19 120 0.06 121 0.5 0.32 135 0.26 0.07 137 0.24 141 >8 143 0.28 154 0.1 158 0.14 174 0.08 177 0.1 180 0.05 219 0.5 220 0.19 221 0.03 230 0.12 230a 0.06 Ejemplo Enterococcus Enterococcus Staphylococcus Streptococcus fecalis fecalis aureus-SMITH Pneumoniae (GC 2246) (GC 6189) (GC 4543) (GC 1894) 231 0.25 231a 0.06 235 0.59 245 4 245a 1 262b 1.22 263 >8 277a >8 277b >8 277c >8 280a >8 280b >8 Tabla 5 Actividad antibacteriana in vivo de antibióticos glicopeptidos en infecciones no letales en el muslo de los ratones Los efectos terapéuticos de los antibióticos de glicopéptidos de la invención también se determinan contra un modelo de infección del muslo no letal en ratones infectados con S. aureus (cepa Smith y PT 5679), una cepa resistente a la penicilina de S. pneumoniae (cepa GC 1894), una cepa sensible a la penicilina de S. pneumoniae (GC 6242), y una cepa resistente a la . vancomicina de E. fecalis (cepa GC 6189) . Se aplica la prueba inmunogénica a ratones hembra CD-1 (Charles River Laboratories) , 20 +/- 2 gm, por inyección intramuscular de bacterias suficientes (suspendidas en caldo de soya de tripticasa o mucina gástrica de cerdo) para provocar una clase de bioriesgo 1-2 (Biosafety in Microbiological and Medical Laboratoies, HHS Publication NO (NIH) 88-8395, 3rd edition, 1993) una infección en ratones, los cultivos en caldo de la bacterias recientemente colocadas en placas se hacen crecer en fase log durante la noche hasta una densidad óptica de 0.3 a 580 nm. Después de una dilución de 1:10 en el caldo fresco, se inyectan 0.1 mi (aproximadamente 106 CFU) intramuscularmente en el muslo de cada ratón. Se administran intravenosamente los agentes antibacterianos contenidos en 0.2 mi de solución salina o solución de dextrosa al 5% comenzando 2 horas después de la infección. Se administran diluciones en serie de 2 tantos de cada antibióticos en intervalos de tiempo seleccionados por hasta 22 horas posterior a la infección,, para alcanzar un rango de concentraciones de fármaco en suero para una relación completa de respuesta de dosis desde ningún efecto hasta el efecto máximo. Después de 24 horas, se sacrifican los animales, se separan los muslos y se homogeneizan en 10 mL de solución salina en hielo al 0.85%. Se colocan en placas alícuotas duplicadas para diluciones en serie para determinar la población bacteriana. Se calcula la eficacia al restar el logioCFU por muslo de ratones de control sin tratar justamente antes de la terapia y final de la terapia (24 horas) de los grupos tratados. Los resultados de los ejemplos representativos de la invención se dan en la tabla 5.
Tabla 5 Actividad antibacteriana in vivo de antibióticos de glicopéptidos en infección de muslos de ratón Enterococcus Staphylococcus Staphylococcus Streptococcus Streptococcus faecalis aureus aureus-SMTIH Eneumoniae pneumoniae (GC 6189) (PT 5679) (GC 4543) (GC 1894) (GC 6242) 76 10.63 102 0.5 2.03 104 1 .22-1 .8 1.42 105 1 2.46 1.02-1.84 106 0.59 111 0.48 1.73-2 112 0. 33-0. 65 1.57-1.95 113 1.25 115 0. 56-1. 37 1.22 116 1. 21-1. 65 1.1-1.9 117 0.67 2.53 · 119 1.39 . 1.15 135 1.02 1.27 137 1.19 0.87 Patología clínica: Se dividieron ratones CD-1 de 20 días de edad en un grupo de control de vehículos (5 ratones) y un grupo de tratamiento (5 ratones) . Se administraron muestras de los antibióticos de glicopéptidos 20 mg/kg intravenosamente diariamente por 9 días. Se aplico la necroscopia a los animales del día 10, se analizaron los sueros para BUN (nitrógeno de urea en sangre) , creatinina, AST (aminotransferasa aspártica) y ALT (alanina aminotransferasa) por métodos de rutina estándar automatizados usando un analizador de química Hitachi 747. Los resultados de los ejemplos representativos de la invención se dan en la tabla 6.
Patología anatómica: Las muestras de los tejidos de los ratones con necroscopia se fijaron en formalina, se alojaron en parafina, se formaron secciones, se tiñeron con hematoxilina y eosina y se examinaron microscópicamente. Se registraron los hallazgos histopatológicos . Estos hallazgos se clasificaron subjetivamente en una escala correspondiente a ligero, medio, moderado, notable y severo como se compara con los controles sin tratar. Los resultados de los ejemplos representativos de la invención se dan en la tabla 6.
Tabla 6 Química clínica y patología anatómica comparación en ratones Resultados con base en una dosis intravenosa de 20 m/kg Química clínica Patología (día 10) % de control anatómica (día 10) Ej . No . AST ALT BUN creatininta corazón Rinón 28 Sin muestras 0 0 52 NS NS 211% NS 0 +++ 59 NS ' NS NS NS 0 0 60 NS NS NS NS 0 0 61 NS NS +157% +122% 0 +++ 62 NT* NT* NT* 64 NS NS NS NS 0 0 65 +182% +196% 161% NS 0 +++ 66 147% 182% NS NS 0 0 66a NS NS NS NS 0 ++ 67 NS NS NS NS 0 0 69 NS NS NS NS 0 0 71 NS NS NS NS 0 0 72 NS NS +122% NS 0 ++ 73 NT* NT* NT* 74 NS NS NS NS 0 0 76 NS NS NS NS 0 ++ 77 NS NS NS NS 0 0 78 NS NS NS NS 0 ++ 80 NT* NT* NT* 81 NS NS NS NS 0 0 102 +340% + + +100% +++ +++ 104 +87% NS +203% + 65% +++ +++ 105 +205% +480% +35% NS +++ +++ 106 NS NS NS NS 0 +/- 141 NS NS +308% +113% 0 +++ 219 NS NS NS NS 0 +++ 220 NS NS 149% 121% 0 +++ 221 NS NS NS NS 0 0 230 NS NS +179% +124% 0 +++ 230a NS NS NS NS 0 + 245 NS NS +160% +138% 0 +++ 245a NS NS +212% +133% + +++ 263 NS NS NS +116% + ++ 277a NS NS +110% NS 0 ++ 277b +138% +164% +113% NS 0 + 277c +253% NS NS NS 0 + 280a NS NS NS NS 0 ++ 280b NT* NT* NT* aceptables por ejemplo solventes, diltiyentes y similares, y se pueden administrar oralmente en formas tales como tabletas, cápsulas, polvos dispersables, gránulos o suspensiones que contienen por ejemplo desde alrededor de 0.05 a 5% del agente de suspensión, jarabes que contienen por ejemplo desde alrededor de 10 a 50% de azúcar y elixires que contienen por ejemplo desde alrededor de 20 a 50% de etanol y similares o parenteralmente en forma de soluciones o suspensiones inyectables estériles que contienen desde alrededor de 0.05 a 5% de agente de suspensión en un medio isotónico. Tales preparaciones farmacéuticas pueden contener por ejemplo desde alrededor de 25 a alrededor de 90% del ingrediente activo en combinación con el portador, más usualmente entre alrededor de 5% y 60% en peso. Una cantidad efectiva del compuesto de 0.001 mg/kg de peso corporal hasta 100.0 mg/kg de peso corporal se debe administrar de 1 a 5 veces por día por medio de cualquier vía típica de administración que incluye pero no se limitan a, oral, parenteral (incluyendo sub-cutánea, intravenosa, intramuscular, inyección intra esternal o técnicas de infusión) , · tópica o rectal en formulaciones de dosis unitarias que contienen portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales, adyuvantes y vehículos. Se entenderá sin embargo que el nivel específico de dosis y la frecuencia de dosis para cualquier paciente en particular a - Química clínica - pruebas de función del hígado incluyen mediciones de AST y ALT. - Pruebas de función renal incluyen mediciones BON y creatinina. - El grado de elevación reportado como un % arriba de los aiiimales de control sin tratar. b - Patología anatómica - se examinaron el corazón y ríñones para histopatología microscópica. - Grado de severidad y número de animales afectado se registraron por 0, +, ++, o +++ como se compara con los animales de control sin tratar . NS cambio no importante de los controles . NT* - Los animales no sobrevivieron al régimen de tratamiento.
En uso terapéutico , los compuestos de esta invención se pueden administrar en forma de una composición farmacéutica convencional adecuada para el uso pretendido como antibacteriano . Tales composiciones se pueden formular de manera que sean adecuadas para administración oral , parenteral o tópica . El ingrediente activo se pueden combinar en mezcla con un portador farmacéutico no tóxico y puede tomar una diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, esto es , oral , parenteral , o tópica . Cuando los compuestos se emplean como antibacterianos , se pueden combinar con uno o más portadores farmacéuticamente se puede variar y dependerá de una diversidad de factores incluyendo la actividad del compuesto empleado, la estabilidad metabólica y longitud de la acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta y modo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, la severidad de la condición en particular del hospedador que se somete a la terapia. Adicionalmente, la cantidad antibacterialmente efectiva de los antibióticos de glicopéptidos de la invención se puede administrar a una frecuencia y dosis sin inducir efectos laterales comúnmente experimentados con una terapia convencional de antibióticos que puede incluir hipersensibilidad, bloqueo neuromuscula , vértigo, fotosensibilidad, decoloración de los dientes, cambios hematológicos, perturbaciones gastrointestinales, ototoxicidad e incapacidad renal, hepática o cardiaca. Además, la frecuencia y duración de la dosis se puede observar para limitar substancialmente los efectos perjudiciales con los tejidos normales provocados por la administración en o arriba de la cantidad antibacterialmente efectiva de los antibióticos de glicopéptidos de la invención. Estos compuestos activos se pueden administrar oralmente así como por vías intravenosa, intramusculares, o subcutáneas. Los portadores sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato de calcio, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras que los portadores líquidos incluyen agua estéril, polietilen glicoles, tensoactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceites de maíz, cacahuate y ajonjolí como sean adecuados para la naturaleza del ingrediente y la forma particular de administración deseadas . Los adyuvantes comúnmente empleados en la preparación de composiciones farmacéuticas, se pueden incluir ventajosamente tales como agentes saborizantes , agentes colorantes, agentes conservadores, y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácidos ascórbico, BHT y BHA. Estos compuestos activos también se pueden administrar parenteralmente o intraperitonealmente . Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos como una base libre o una sal farmacológicamente aceptable, se pueden preparar el glicerol líquido, polietilen glicol y mezclas de los mismos en aceite. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador. Las formas farmacéuticas adecuadas para el uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe fluir al grado que exista una fácil aplicación en jeringas. Debe ser estable bajo las condiciones de manufactura y almacenamiento y se debe conservar contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos . El portador pueden ser un solvente o un medio de dispersión que contenga por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilen glicol y polietilen glicol líquido) , mezclas adecuadas de los mismos y aceite vegetal . La invención de esta manera proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención en combinación o asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad antibacterialmente efectiva de un compuesto de esta invención y un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona además un método de tratamiento de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente incluyendo el hombre, que comprende administrar a los animales de sangre caliente con el padecimiento, una cantidad antibacterialmente efectiva de un compuesto o una composición farmacéutica de un compuesto de l invención. La invención se describirá ahora más completamente en conjunto con los siguientes ejemplos específicos que no se constituyen como limitantes del alcance de la invención. Los siguientes ejemplos ' ilustran la preparación de los compuestos de la invención, por procedimientos de fermentación y sintéticos, y como tales no- -se consideran como limitantes de la invención establecida en las reivindicaciones anexas.
Ejemplo 1 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-3-bromo-0- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-trifluoroacetato de ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (152 mg) en ácido trifluoroacético (4 mL) se trata con N-bromosuccinimida (23 mg) y la mezcla de reacción luego se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Los compuestos volátiles luego se separan in vacuo y el residuo resultante se tritura con éter, se recolecta el sólido y se lava con acetato de etilo y luego éter dietilico para dar el derivado crudo de monobromo de ciclofglicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil~2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] . El producto luego se purifica por CLAR de fase inversa. EM (+ER) , m/z: 687 (M+2H)2+.
E emplo 2 ¦ (Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-3-bromotirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-clorohidrato de ciclo [glicil- -metilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (21 mg) en ácido trifluoroacético (0.5 mL) se trata con 3 mg de bromo en 0.3 mL de ácido acético y la reacción se agita a temperatura ambiente por 45 min, luego se vacia dentro de éter dietílico (8 mL) . El sólido resultante se recolecta por filtración y se lava con éter dietílico para dar 18 mg del derivado crudo de monobromo de ciclo,[glicil- -metilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] . El producto luego se purifica por CLA de fase inversa. EM (+ER) , m/z: 525.1 (M+2H)2+.
Ej emplo 3 (Cilo [glicil^-metilfenilalanil-3 , 5-dibromotirosil-3- (2- iininoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bi lorohidrato de ciclo [glicil-metilfenilalaniltirosil-3 - ( 2 -iminoimidazolidin-4-il) seril-3- ( 3 -hexopiranosil - 2 -iminoimidazolidin-4 -il ) serilseril ] (31 mg) en ácido trifl oroacético (1 mL) se trata con N-bromosuccinimida (10 mg) y la mezcla de reacción luego se agita a temperatura ambiente por 2 h. Los compuestos volátiles luego se separan in vacuo y el residuo resultante se tritura con éter, se recolecta el sólido y se lava con acetato de etilo y luego éter dietílico para dar el derivado crudo de dibromo de ciclo [glicil-ß-metilfenilalaniltirosi 1- 3 - ( 2 - iminoimidazolidin-4-il) seril-3- ( 3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il ) serilseril ) . El producto luego se purifica por CLAR de fase inversa. EM (+ER), m/z: 565 (M+2H)2+.
Ej emplo 4 (Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-3 , 5-dibromotirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [glicil- -metilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] por el procedimiento descrito para el ejemplo 3. EM (+ER), m/z: 484 (M+2H)2+.
Ej emplo 5 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-3-iodotirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-clorohidrato de ciclo [glicil^-metilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il ) serilseril] (31 mg) en ácido trifluoroacético (1 mL) se trata con N-iodosuccinimida (12 mg) y la mezcla de reacción luego se agita a 4~8°C por 2 h. Los compuestos volátiles luego se separan in vacuo y el residuo resultante se tritura con éter, el sólido se recolecta por filtración y se lava con acetato de etilo y luego éter dietílico para dar el derivado crudo de monoyodo de ciclo [glicil-p-metilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] . El producto luego se purifica por CLAR de fase inversa. E (+ER) , m/z: 549 (M+2H)2+.
Ejemplo 6 (Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) -3-yodo-tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 5 usando la sal de bis-trifluoroacetato de ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] . EM (+ER) , m/z: 711.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 7 (Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0- " hexopiranosilhexopiranosil) -3 , 5-diiodo-tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril) ]· Una solución agitada de la sal de bis-trifluoroacetato de ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (304 mg) en ácido trifluoroacético (10 mL) se trata con N-iodosuccinimida (9 ". mg) y la mezcla de reacción luego se agita a 4-8°C por 2 h. Los compuestos volátiles luego se separan in vacuo y el residuo resultante se tritura con éter, se recolecta el sólido y se lava con acetato de etilo y luego éter dietílico para dar el derivado crudo de diyodo de ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] . El producto luego se purifica por CLAR de fase inversa. EM (+ER) , m/z: 774 (M+2H)2+.
E emplo 8 (Ciclo [glicil-fi-metilfenilalanil-3-nitrotirosil-3- (2- ¦ iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-clorohidrato de ciclo [glicil- ß-metilfenilalaniltirosil-3 - ( 2 -iminoimidazolidin-4-il) seril-3- ( 3 -hexopiranosi 1- 2 -iminoimidazolidin- -il ) serilseril] (4.62 g) en ácido trifluoroacético (10 mL) a. 3°C se trata con nitrato de potasio (492 mg) y la mezcla de reacción se agita luego con enfriamiento en un baño de hielo por 45 min. Los compuestos volátiles luego se separan in vacuo y el residuo resultante se tritura con etanol para proporcionar un sólido ámbar, que se recolecta luego por filtración y se lava con etanol y luego éter dietílico para dar el derivado crudo de mono-nitro de ciclo [ glicil- ß-metilfenilalaniltirosil-3 - ( 2 -iminoimidazolidin-4-il) seril-3- ( 3 -hexopiranosi 1- 2 -iminoimidazolidin-4-il) serilseril] . El producto luego se purifica por CLAR de fase inversa. EM (+ER), m/z: 508 (M+2H)2+.
Ejemplo 9 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-3-nitrotirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [glicil-p-metilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] por el procedimiento- descrito para el ejemplo 8. EM (+ER) , m/z: 427.8 (M+2H)2+. . . . . Ejemplo- 10 (Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil- 2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß- metilfenilalanil-3-ni rotirosil] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß-metilfenilalaniltirosil] por el procedimiento descrito para el ejemplo 8. EM (+ER) , m/z: 492..9. (M+2H>2+.
Ejemplo , 11 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-3-aminotirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Una solución agitada de la sal cruda de bis-trifluoroacetato de ciclo [glicil- (3-metilfenilalanil-3-nitrotirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3- - ' hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (16 g) en ácido acético acuoso al 15% (160 mL) y etanol (10 mL) se hidrogenó bajo presión de globo a temperatura ambiente sobre paladio al 10% en carbón (1.2 g) por 3.5 h. El catalizador luego se separó por filtración a través de tierra diatomácea, el filtrado se concentró hasta un volumen de -70 mL, luego se agregó al acetonitrilo (450 mL) y el producto precipitado se recolecta por filtración. El precipitado luego se lava con acetonitrilo y éter dietílico y se seca con aire para dar el producto deseado. EM (+ER) , m/z: 493.9 (M+2H)2+.
Ejemplo 12 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-3- (dimetilamino) tirosil-3- (2-iminoiirtidazolidin-4-il) -seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-trifluoroacetato de ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-3-aminotirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (100 mg) en etanol (10 mL) se trata con ácido acético glacial (1.5 mL) y formaldehído acuoso (37%, 1 mL) , y luego se hidrogena baj presión de globo a temperatura ambiente sobre paladio al 10% en carbón por 1 hora. El catalizador se separa por filtración a través de tierra diatomácea, y el filtrado se concentra hasta un volumen de ~4 mL. El filtrado concentrado luego se agrega al acetonitrilo (15 mL) y éter dietílico (30 mL) y el producto • precipitado se recolecta por filtración. El precipitado luego se lava con acetonitrilo y éter dietílico y se seca con aire para dar el producto deseado. EM (+ER) , m/z: 507.8 (M+2H)2+.
Ejemplo 13 (Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-3-acetamidotirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolodin-4-il) serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-trifluoroacetato de ciclo [glicil~ ~metilfenilalanil-3-aminotirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (100 mg) en anhídrido acético puro (0.2 mL) se agita a temperatura ambiente por 45 min. El anhídrido acético se separó bajo una corriente de nitrógeno y el residuo se tritura con éter dietílico. El precipitado resultante se recolecta por filtración, se lava y se seca con aire. El producto luego se purifica por CLAR de fase inversa. EM (+ER) , m/z: 515 (M+2H)2+.
Ejemplo 14 (Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-3- (propanamido) tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-trifluoroacetato de ciclo [glicil- -met.ilfenilalanil-3-aminotirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (100 mg) en tetrahidrofurano (0.2 mL) se trata con anhídrido propiónico (2 mL) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 75 min. La mezcla de reacción luego se tritura con acetonitrilo y éter dietílico, y el precipitado resultante se recolecta por filtración, se lava con éter dietílico y~se seca con aire. EM (+E ) , m/z: 522.2 (M+2H)2+.
Ejemplo 15 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-3- (2-metilpropanamido) irosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 14 usando anhídrido isobutírico para dar el derivado correspondiente de isobutiril amida. EM (+ER) , m/z: 528.9 (M+2H)2+.
Ejemplo 16 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-3- (heptanamido) tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 14 usando anhídrido heptanoico para dar el derivado de heptil amida correspondiente. EM (+ER) , m/z: 550.2 {M+2H)2+.
Ejemplo 17 (Ciclo [glicil-^-metilfenila.lanil-3- (benzamido) tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-trifluoroacetato de ciclo [glicil- -metilfenilalanil-3-aminotirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- (3-hexopiranosil-2~ iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (250 mg) en tetrahidrofurano (3 mL) se trata con cloruro de benzoilo (0.3 mL) y la mezcla de reacción luego se agita a temperatura ambiente por 45 min. El solvente se separa bajo una corriente de nitrógeno y el residuo se tritura con éter dietílico. El precipitado resultante se recolecta por- filtración, se lava con éter dietílico y se seca con aire. El producto luego se purifica por CLAR de fase inversa. EM (+ER) , m/z: 545.9 (M+2H) 2+.
Ejemplo 18 (Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-3-formamidotirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iitiinoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Una suspensión agitada de la sal de bis-trifluoroacetato de ciclo [glicil^-metilfenilalanil-3-aminotirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (180 mg) en ácido fórmico al 88% (2.5 L) - a 0°C se trata con anhídrido acético (0.25 mL) y la mezcla de reacción luego se agita por 45 min. La mezcla de reacción luego se diluye con éter dietílico y el precipitado resultante se recolecta por filtración, se lava con _éter dietílico y se seca con aire. El producto luego se purifica por CLAR de fase inversa. EM (+ER) , m/z: 508.5 (M+2H)2+.
Ejemplo 19 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-3- [ [ (4- metilfenoxi) carbonil] amino] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] ) Una suspensión agitada de _la sal de. bis-trifluoroacetato de .ciclo [glicil^-metilfenilalanil-3-aminotirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- („3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (61 mg) en ácido acético glacial (5 mL) se trata gota a gota con una solución de p-tolil cloroformiató (8.5 mg) en ácido acético glacial (0.5 mL) y la mezcla de reacción luego se agita a 70°C por 2 h. La mezcla de reacción luego se diluye con éter dietílico y acetonitrilo y el precipitado resultante se recolecta por filtración, se lava con éter dietílico y se seca con aire. El producto luego se purifica por CLAR de fase inversa. E (+ER) , m/z: 561 (M+2H)2+.
Ejemplo 20 (Ciclo [glicil-^-metilfenilalanil-3- [ (metoxicarbonil) amino] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) ) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] ) El compuesto del titulo se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 19 usando cloroformiato de metilo para formar el derivado correspondiente de uretano. EM (+ER) , m/z: 523.5 (M+2H)2+.
Ejemplo 21 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-3- [ (fenilmetoxicarbonil) mino] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 19 usando bencil cloroformiato para formar el derivado correspondiente de uretano. EM (+ER) . m/z: 561 (M+2H)2+.
Ejemplo 22 (Ciclo [3- (2, 3-dihidro-2-oxo-l, 3-benzoxazol-5-il) alanil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil- -metilfenilalanil] ) Una suspensión agitada de la sal de bis-trifluoroacetato de ciclo [glicil- -metilfenilalanil-3-aminotirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (106 mg) en ácido acético glacial (9.5 mL) se trata gota a gota con una solución de 4-clorofenil cloroformiato (17 mg) en ácido acético glacial (0.5 mL) y la mezcla de reacción luego se agita a 70°C por 3 h. La mezcla de reacción luego se diluye con éter dietílico y el precipitado resultante se recolecta por filtración, se lava con éter dietílico y se seca con aire. El sólido resultante (71 mg) se disuelve en NaOH 0.1 N (2 mL) y se agita a temperatura ambiente por 1 h. La solución luego se diluye con acetonitrilo y el precipitado resultante se recolecta por filtración, se lava con acetonitrilo luego éter dietílico y se seca con aire. El producto luego se purifica por CLAR de fase inversa. EM (+ER) , m/z: 507 ( +2H)2+.
Ejemplo 23 (Ciclo [3- (2 , 3-dihidro-2-tio-l, 3-benzoxazol-5-il) alanil-3- (-2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicii-[¾-metilfenilalanil] ) Una solución agitada de ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-3-aminotirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (177 mg) en ?,?-dimetilformamida (3 mL) se trata con 1,1'-tiocarbonildiimidazol (32 mg) y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla de reacción luego se diluye con éter dietílico y el precipitado resultante se recolecta por filtración, se lava con éter dietílico y se seca con aire. El producto luego se purifica por CLAR de fase inversa. EM (+ER) , m/z: 515 (M+2H) 2+ .
Ejemplo 24 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-3- [[[3,5- bis ( trifluorometil) fenil] carbamotioil] amino] -tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] ) Una suspensión agitada de la sal de bis-trifluoroacetato de ciclo [glicil- -metilfenilalanil-3-aminotirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (135 mg) en THF (0.5 mL) se trata con 3 , 5-ditrifluorometilfenil isotiocianato (0.6 mL) y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 3 días. La mezcla de reacción luego se diluye con éter dietílico y el precipitado resultante se recolecta por filtración, se lava con éter dietílico y se seca con aire. El producto luego se purifica por CLAR de fase inversa. EM (+ER) , m/z: 629.2 (M+2H)2+.
Ejemplo 25 (Ciclo [3- [2- (4-carboxifenil) -1 , 3-benzoxazol-5-il] alanil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-p-metilfenilalanil] ) Una suspensión agitada de la sal de bis-trifluoroacetato de ciclo [glicil-^-metilfenilalanil-3-aminotirosil-3- (2-iitiinoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (121 mg) en N,N-dimetilformamida (5 mL) a temperatura ambiente se trata con 4-carboxibenzaldehído (75 mg) y 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona (57 mg) , y la mezcla de reacción se agita durante 2 h. La mezcla de reacción luego se vacía dentro de una mezcla de éter dietílico y acetonitrilo, y el sólido resultante se recolecta por filtración, se lava con éter dietílico y se seca con aire. El producto luego se purifica por CLAR de fase inversa. EM (+ER) , m/z: 558.7 (M+2H) +.
Ejemplo 26 (Ciclo [3- [2- (3-nitrofenil) -1 , 3-benzoxazol-5-il) alanil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil^-metilfenilalanil] ) ' El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 25 usando el aldehido adecuado para formar el derivado correspondiente de benzoxazol. E (+ER) , m/z: 559.5 (M+2H)2+.
Ejemplo 27 (Ciclo[3- [2- (4-bromofenil) -1, 3-benzoxazol-5-il j alanil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-ß-m tilfenilalanil El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 25 usando el aldehido adecuado para formar el derivado correspondiente de benzoxazol. EM (+ER) , m/z: 576.6 (M+2H)2+.
Ejemplo 28 (Ciclo [3- [2- [3- (4-metilfenoxi) fenil] -1 , 3-benzoxazol-5- il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3- hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-ß- metilfenil-alanil] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 25 usando el aldehido adecuado para formar el derivado correspondiente de benzoxazol. EM (+ER) , m/z: 590.2 (M+2H)2+.
Ejemplo 29 (Ciclo [3- [2- [4- (dimetilamino) fenil] -1, 3-benzoxazol-5- il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -seril-3- (3- hexopiranosil-2-iminoirnidazolidin-4-il) serilserilglicil-ß- me.til£enil-alanil] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 25 usando el aldehido adecuado para formar el derivado correspondiente de benzoxazol. EM (+ER) , m/z: 558.6 (M+2H)2+.
Ejemplo 30 (Ciclo [3- [2- (3-fluorofenil) -1, 3-benzoxazol-5-il] alanil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil^-metilfenilalanil] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 25 usando el aldehido adecuado para formar el derivado correspondiente de benzoxazol. EM (+ER) , m/z: 545.8 (M+2H) 2+ .
Ejemplo 31 (Ciclo [3- [2- [4- (fenilmetoxi) fenil] -1, 3-benzoxazol-5- il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3- hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-ß- metil-fenilalanil] -) El compuesto del titulo se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 25 usando el aldehido adecuado para formar el derivado correspondiente de benzoxazol. EM (+ER) , m/z: 589.9 (M+2H)2+.
Ejemplo 32 (Ciclo [3- [2- ( -tert-butilfen.il) -1, 3-benzoxazol-5-il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil- -metilfenilalanil] ) El compuesto del titulo se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 25 usando el aldehido adecuado para formar el derivado correspondiente de benzoxazol. EM (+ER) , m/z: 565 (M+2H)2+.
Ejemplo 33 (Ciclo [3- [2- ( [1, 1-bifenil] -4-il) -1, 3-benzoxazol-5-il] lalanil- - 3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -seril-3- ( 3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil- -metilfenilalanil] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 25 usando el aldehido adecuado para formar el derivado correspondiente de benzoxazol. EM (+ER) , m/z: 574.9 (M+2H)2+.
Ejemplo 34 (Ciclo[3- [2- (3, , 5-trimetoxifenil) -1 , 3-benzoxazol-5- il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3- hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-ß- metilfenil-alanil] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 25 usando el aldehido adecuado para formar el derivado correspondiente de benzoxazol . EM (+ER) , m/z: 581.9 (M+2H)2+.
Ejemplo 35 (Ciclo [3- [2- [3- (4-metoxifenoxi) fenil-1, 3-benzoxazol-5- il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3- hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-ß- metilfenil-alanil] ) El compuesto del- título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 25 usando el aldehido adecuado para formar el derivado correspondiente de benzoxazol. EM (+ER) , m/z: 597.9 (M+2H)2+.
Ejemplo 36 (Ciclo [3- [2- [2-hexopiranosiloxi) fenil] -1 , 3-benzoxazol-5- il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3- hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-ß- metil-fenilalanil] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 25 usando el aldehido adecuado para formar el derivado correspondiente de benzoxazol. EM (+ER) , m/z: 625.6 (M+2H)2+.
Ejemplo 37 (Ciclo [3- [2- (9H-fluoren-2-il) -1, 3-benzoxazol-5-il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-p-metilfenilalanil] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 25 usando el aldehido adecuado para formar el derivado correspondiente de benzoxazol. EM (+ER) , m/z: 581.6 (M+2H)2+.
Ejemplo 38 (Ciclo [3- [2- (3-furil) -1, 3-benzoxazol-5-il j alanil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil^-metilfenilalanil] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 25 usando el aldehido adecuado para formar el derivado correspondiente de benzoxazol. EM (+ER) , m/z: 531.9 (M+2H)2+.
Ejemplo 39 (Ciclo [3- [2- (2,2-difeniletenil) -1, 3-benzoxazol-5-il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-p-metilfenilalanil] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 25 usando el aldehido adecuado para formar el derivado correspondiente de benzoxazol. EM (+ER) , m/z: 588.1 (M+2H) Ejemplo 40 (Ciclo [3- [2- (2-metilprop-l-en-l-il) -1, 3-benzoxazol-5- il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3- hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-ß- metilfenil-alanil] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 25 usando el aldehido adecuado para formar el derivado correspondiente de benzoxazol. EM (+ER) , m/z: 526.1 (M+2H)2+.
Ejemplo 41 (Ciclo [3- [2- [4- (3-metilfenoxi) fenil] benzoxazol-5-il] lanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -seril-3- (2-iitiinoimidazolidin-4- . il) serilserilglicil-p-metilfenilalanil] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [glicil- -metilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (2-iminoimidazolidin-4-il).serilseril] por el procedimiento descrito para el ejemplo 25 usando el aldehido adecuado para formar el derivado correspondiente de benzoxazol. EM (+ER) , m/z: 508.7 (M+2H)2+.
Ejemplo 42 (Ciclo [3- [2- (9H-fluoren-2-il) -1, 3-benzoxazol-5-il] alanil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil~2-iminoimidazolidin-4-il ) alanilserilglicil-ft-metilfenilalanil] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [3-(2-iminoimidazolidin-4-il) lanil-3- ( 3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß-metilfenilalaniltirosil] por el procedimiento descrito para el ejemplo 25 usando el aldehido adecuado para formar el derivado correspondiente de benzoxazol. E (+ER) , m/z: 564.9 (M+2H)2+.
Ejemplo 43 (Ciclo [3- [2- ( 6-metoxinaf -2-il) -1, 3-benzoxazol-5-il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-ft-metilfenilalanil] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß-metilfenilalaniltirosil] por el procedimiento descrito para el ejemplo 25 usando el aldehido adecuado para formar el derivado correspondiente de benzoxazol. EM (+ER) , m/z: '577.2 (M+2H)2+.
Ejemplo 44 (Ciclo [3- [ [2- (2 , 3 , , 6-tetra-0-benzoilhexopiranosil) amino] 1, 3-benzoxazol-5-il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril- 3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) seril- serilglicil- -metilfenilalanil] ) Una suspensión de la ¦ sal de bis-trlfluoroacetato de ciclo [glicil- -metilfenilalanil-3-aminotirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (300 mg) en THF (5 mL) se trata con 2 , 3 , 4 , 6-tetra-0-benzoil^-D-glucopiranosil isotiocianato (300 mg) y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 11 días. La mezcla de reacción luego se diluye con éter dietílico y el precipitado resultante se recolecta por filtración, se lava con éter -dietílico y se seca con aire. El sólido resultante luego se disuelve en metanol (5 mL) y se trata con cloruro mercúrico (350 mg) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 18 h. El metanol luego se evapora bajo una corriente suave de nitrógeno y el compuesto del título luego se aisla por CLAR de fase inversa. E (+ER) , m/z: 795.9 (M+2H)2+.
Ejemplo 45 (Ciclo [3- [2- (benciltio) -1, 3-benzoxazol-5-il]alanil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil^-metilfenilalanil] ) Una solución agitada de la sal de . bis-trifluoroacetato de ciclo [3- (2, 3-dihidro-2-tio-l, 3-benzoxazol-5-il) alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil- -metilfenilalanil] (100 mg) en ?,?-dimetilformamida (0.6 mL) se trata con bencil bromuro (40 mg) y , N-diisopropiletilamina (40 uL) , y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 30 min. La mezcla de reacción luego se diluye con éter dietílico y el precipitado resultante se recolecta por filtración, se lava con éter dietílico y se seca con aire. El producto luego se purifica por CLAR de fase inversa. EM (+ER) , m/z: 560 (M+2H)2+.
Ejemplo 46 (Ciclo [3- [2- [ (naftilmetil) tio] -1, 3-benzoxazol-5-il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoiiriidazolidin-4-il) serilserilglicil^-metilfenilalanil] ) El compuesto, del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 45 usando 2- (bromometil) naftaleno para formar el derivado correspondiente de 2-tiobenzoxazol . EM (+ER) , m/z: 584.8 (M+2H)2+.
Ejemplo 47 (Ciclo [3- [2- [ (4-fenilbencil) tio] -1, 3-benzoxazol-5-il] alanil- 3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil- -meti fenilalanil] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 45 usando cloruro de 4-fenilbencilo para formar el derivado correspondiente de 2-tiobenzoxazol . EM (+ER) , m/z: 598 ( +2H)2+.
Ejemplo 48 (Ciclo [3- [2- [ (2-oxo-2-feniletil) tio] -1, 3-benzoxazol-5- il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) -seril-3- (3- hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-ß- metilfenil-alanil] ) Una solución agitada de la sal de bis-trifluoroacetato de ciclo [3- {2 , 3-dih.idro-2-th.io-l, 3-benzoxazol-5-il) alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-p-metilfenilalanil] (100 mg) en N, N-dimetilformamida (3 mL) se trata con 2-bromo-acetofenona (200 mg) , y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción luego se diluye con éter dietílico y el precipitado resultante se recolecta por filtración, se lava con éter dietílico y se seca con aire. El producto luego se purifica por CLAR de fase inversa. EM (+ER) , m/z: 573.7 {M+2H)2+.
Ejemplo 49 (Ciclo [3- [2- [ [2- (4-clorofenil) -2-oxoetil] tio] -1 , 3-benzoxazol- 5-il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3- hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-ß- metilfenilalanil] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 48 usando 2-bromo-4'-cloroacetofenona para formar el derivado correspondiente de 2-tiobenzoxazol. EM (+ER) , m/z: 590.7 (M+2H)2+.
Ejemplo 50 (Ciclo [3-ciclohexilalanil-0- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilserilglicil] ) Una solución agitada de la sal de bis-clorohidrato de ciclo [glicilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (10 g) en ácido acético acuoso al 10% (300 mL) containing n-butanol (10 mL) se hidrogena bajo una presión de globo sobre rodio al 3% en carbón (20 g) y se monitorea periódicamente por espectrometría de masas de electrorociad, hasta que se consume la mayoría del material de partida . Se separa el catalizador por filtración a través de tierra diatomácea y el filtrado se concentra in vacuo para proporcionar una goma. Este material se tritura luego con 1:1 acetonitrilo-éter dietílico (300 mL) y el precipitado resultante se filtra, se lava con acetonitrilo y éter dietílico, y se seca con aire. EM (+ER) , m/z: 644.3 {M+2H)2+.
Ejemplo 51 (Ciclo [3-ciclohexil-2-aminobutanoil-0- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin4-il) - serilserilglicil] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [glicil-^-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosil exopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] por el procedimiento descrito para el ejemplo 50. El producto luego se purifica por CLA de fase inversa. EM (+ER), m/z: 651.1 (M+2H)2+.
Ejemplo 52 (Ciclo [3-ciclo exilalanil-3-ciclohexilalanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] ) Ejemplo 52a (Ciclo [3-ciclohexilalanil-3- [4- [ (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) oxi] ciclohexil] lanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] ) Ejemplo 52b (Ciclo [3-ciclohexilalanil-3- [4- [ (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) oxi] ciclohexil] alanil-3- (2 iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] ) Una solución de la sal de bis-clorohidrato de ciclo [glicilfenilalanil-O- (4-0-héxopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminomidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2~iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (350 mg) en ácido acético acuoso al 10% (10 mL) containing n-butanol (1 mL) se hidrogena sobre 3% Rh/C (250 mg) en un aparato Parr a una presión inicial de 3.5 kg/cm2 (50 psi) y se observó periódicamente por espectrometría de masas de eletrorociado, hasta que el material de partida se había convertido completamente a los productos del peso molecular deseado. El catalizador se separa por filtración a través de tierra diatomácea y el filtrado se concentra in vacuo para proporcionar una goma. Este material luego se somete a una separación CLAR de fase inversa para proporcionar los tres compuestos del título. Ciclo [3-ciclohexilalanil-3-ciclohexilalanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3~hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] : E (+ER) , m/z: 477.1 ( +2H)2+; Ciclo [3-ciclohexilalanil-3- [4- [ (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) oxi] ciclohexil] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] : EM (+ER) , m/z: 647.1 (?+2?)2\· Ciclo [3-cíclohexilalanil-3- [4- [ (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) oxi] ciclohexil] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] : EM (+ER) , m/z: 647.2 (M+2H)2+.
Ejemplo 53 (Ciclo [3-ciclohexilalanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril- 3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil- 3-ciclohexil-2-aminobutanoil] ) Ejemplo 53a (Ciclo [3- [4- [ (4-0- hexo ir nosilhexo iranosil) oxi] ciclohexil] alanil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-3-ciclohexil-2- aminobutanoil] ) Los compuestos del título se preparan a partir de ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] por el procedimiento descrito para el ejemplo 52. Ciclo [3-ciclohexilalanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-3-ciclohexil-2-aminobutanoil] : EM (+ER) , m/z: 484 (M+2H)2+; Ciclo [3- [4- [ (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) oxi] ciclohexil] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-3-ciclohexil-2-aminobutanoil] : E (+ER) , m/z: 654.1 (M+2H)2+.
Ejemplo 54 (Ciclo [3- (sin-4-hidroxiciclohexil) alanil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-3-ciclohexil-2- aminobutanoil] ) Ejemplo 54a (Ciclo [3- (ant_.i-4-hidroxiciclob.exil) alanil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il ) serilserilglicil-3-ciclohexil-2- aminobutanoil] ) Los compuestos del titulo se preparan a partir de ciclo [glicil- -metilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] por el procedimiento descrito para el ejemplo 52. Ciclo [3-ciclohexilalanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-3-ciclohexil-2-aminobutanoil] : EM (+ER) , m/z: 484 (M+2H)2+; Ciclo [3- (sin-4-hidroxiciclohexil) alanil-3-- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-3-ciclohexil-2-aminobutanoil] : EM (+ER) , m/z: 492.5 (M+2H)2+; Ciclo [3- (anti-4-hidroxiciclohexil) alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-3-ciclohexil-2-aminobutanoil] : EM (+ER) , m/z: 492.3 ( +2H)2+.
Ejemplo 55 (Ciclo [glicil- -metilfenilalaniltirosil-3- (2- iminoimidazo1idin- -i1)¦seri1-3- (3-hexopiranosi1-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Una solución. agitada de la sal de bis-clorohidrato de ciclo [ glicil- ß-metilfenilalanil-O- ( 4-O-hexopiranosilhexopiranosil ) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- ( 3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin- - i 1 ) seri Iseril ] (10 g) en dimetil sulfóxido (80 mL) se trata con ácido clorhídrico concentrado (37%, 5 mL ) y la mezcla se calienta a 60°C por 20 hrs. La solución luego se filtra para separar el material insoluble y el filtrado se trata gota a gota a 60°C con acetonitrilo (180 mL ) para precipitar el producto. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y el precipitado se separa por filtración, la torta filtro se lava con acetonitrilo y éter dietílico y se seca con aire para proporcionar el producto como un polvo marrón. EM (+ER) , m/z 486.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 56 (Ciclo [glicilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoiraidazolidin-4- il) serilseril] ) El compuesto del , título se prepara a partir de ciclo [glicilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminomidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] por el procedimiento descrito para el ejemplo 55. EM (+ER) , m/z: 479.5 (M+2H) 2+ .
E emplo 57 (Ciclo [glicil-g-metilfenilalaniltirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (2~iminoimidazolidin-4- il) serilseril] ) A una suspensión de la sal de bis-clorohidrato de ciclo [glicil- [3-metilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (1,5 g) en agua (60 mL) , se agrega peryodato de sodio (616 mg) y la mezcla se agita durante 5 h. a temperatura ambiente. Metanol (45 mL) se agrega, seguido por borohidru o de sodio (325 mg) y la mezcla se agita durante 16 h. El volumen de la solución se ajusta hasta 150 mL por la adición de metanol, y luego se agrega ácido clorhídrico concentrado (37%, 9 mL) , y la solución se agita a 60°C por 16 h. La solución se enfría y concentra in vacuo para proporcionar una goma, que se somete a cromatografía instantánea sobre un soporte de fase reversa (MCI CHP20P) para proporcionar el producto deseado. EM (+ER) , m/z: 405.4 (M+2H) +.
Ejemplo 58 (Ciclo [3-ciclohexilalanil-3-ciclohexilalanil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) - serilserilglicil] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [3- ciclohexilalanil-3~ciclohexilalanil-3~ (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilserilglicil] por el procedimiento descrito para el ejemplo 57. EM (+ER) . m/z: 396.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 59 (Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- [ l-bencil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il] serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-clorohidrato de ' ciclo (4-0- exopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4~ il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (1.0 g) en dimetil sulfóxido (25 mL) y agua (4 mL) se trata con bromuro de bencilo (2.0 mL) y carbonato de potasio (2.0 g) y la mezcla se agita durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se trata con acetonitrilo (100 mL)- para precipitar el producto crudo. El precipitado se filtra, se lava con acetonitrilo, y se seca con aire. El producto deseado se purifica por CLAR de fase inversa. EM (+ER) , m/z: 693.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 60 (Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil- (2-iminoirnidazolidin-4- il) seril-3- [1- (4-tert-butilbencil) -3- exopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il] -serilseril] ) Ejemplo 60a (Di-N- (4-tert-butilbencil) -ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-clorohidrato de ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosiIhexopiranosi1) tirosi1-3- (2-iminoimidazo1idin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil~2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (0.5 g) en dimetil sulfóxido (10 mL) y agua (1 mL) se trata con bormuro de 4-t-butilbencilo (0.8 g) y carbonato de potasio (0.8 g) y la mezcla se agita durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se trata con acetonitrilo (100 mL) para precipitar los productos crudos. El precipitado se filtra, se lava con acetonitrilo, y se seca con aire. Los productos deseados se purifican por CLA de fase inversa. Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-O-hexopiranosil exopiranosil) tirosil- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [1- (4-tert-butilbencil) -3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il] -serilseril] : EM (+ER), m/z: 721.4 (M+2H)2+; Di-N- (4-tert-butilbencil) -ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ER) , m/z: 794.5 (M+2H)2+.
Ejemplo 61 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-O- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimida olidin-4- il) seril-3- [3-hexopiranosil-l- (12-hidroxidodecil) -2- iminoimidazolidin-4-il] -serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-clorohidrato de ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- (4-O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (1.0 g) en dimetil sulfóxido (20 mL) y agua (4 mli) se trata con 12-bromo-1-dodecanol (0.66 g) y carbonato de potasio (0.8 g) y la mezcla se agita durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se trata con acetonitrilo (100 mL) para precipitar el producto crudo. El precipitado se filtra, se lava con acetonitrilo, · y se seca con aire. El producto deseado se purifica por CLAR de fase inversa. EM (+ER) , m/z: 740.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 62 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- [1, 3-dibencil-2- (bencilimino) imidazolidin-4-il] seril-3- [l-bencil-2- (bencili ino) -3-hexopiranosilimidazolidin-4-il] serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-clorohidrato de ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (1.0 g) en dimetil sulfóxido (25 mL) y agua (4 mL) se trata con bromuro de bencilo (2.0 mL) y carbonato de potasio (2.0 g) y la mezcla se agita durante 16 h a temperatura ambiente. Luego se agregan bromuro de bencilo adicional (1.0 mL) , carbonato de potasio (0.6 g) y agua (5 mL) y la mezcla se agita durante 20 h. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se trata con acetonitrilo (180 mL) para precipitar el producto crudo. El precipitado se filtra, se lava con acetonitrilo, y se seca con aire. El producto deseado se purifica por CLAR de fase inversa. EM (+ER) , m/z: 873.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 63 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- [l-butil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il] serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-clorohidrato de ciclo [glicil-^-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexop'iranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (1.0 g) en dimetil sulfóxido (20 mL) y agua (2.0 mL) se trata con 1-bromobutano (0.24 mL) y carbonato de potasio (0.6 g) y la mezcla se agita durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se trata con acetonitrilo para precipitar el producto crudo. El precipitado se filtra, se lava con acetonitrilo, y se seca con aire. El producto deseado se purifica por CLAR de fase inversa. EM (+ER) , m/z: 676.4 (M+2H)2+.
E emplo 64 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-l,3-dimeti1-2- (metilimino) imidazolidin-4-il) seril-3- [3-hexopiranosil-l- metil-2- (metilimino) imidazolidin-4-il] -serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-clorohidrato de ciclo [glicil- -metilfenilalanil-0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazclidin-4-il ) serilseril] (0.8 g) en dimetil sulfóxido (15 mL) y agua (1.5 mL) se trata con yoduro de metilo (0.35 mL) y carbonato de potasio (1.0 g) y la mezcla, se agita durante 16 h a temperatura ambiente. Luego se agrega bromuro de bencilo adicional (1.0 mL) , carbonato de potasio (0.6 g) y agua (5 mL) y la mezcla se agita durante 20 h. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se trata con acetonitrilo (180 mL) para precipitar el producto crudo. El precipitado se filtra, se lava con acetonitrilo, y se seca con aire. El producto deseado se purifica por CLAR de .fase inversa. E (+ER) , m/z: 697.6 (M)2+.
Ejemplo 65 (Ciclo [glicil-ft-metilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril] -3- [3-hexopiranosil-2-imino-l- (2-fenilbencil) imidazolidin-4-il] -serilseril] ) • El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 59 usando el halogenuro apropiado de arilmetilo. EM (+ER) , m/z: 731.6 (M+2H)2+.
Ejemplo 66 (Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirolsil-3- [3- (4-fenilbencil) -2- [ (4-fenilbencil) imino] imidazolidin-4-il] seril-3- [3- hexopiranosil-2-imino-l- (4-fenilbencil) -imidazolidin-4- il] serilseril] ) E emplo 66a (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril] -3- [3-hexopiranosil-2-imino-l- (4-fenilbencil) - imidazolidin-4-il] -serilseril] ) El compuesto del titulo se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 60 usando el halogenuro apropiado de arilmetilo . Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- [3- (4-fenilbencil) -2- [ (4-fenilbencil) imino] imidazolidin-4-il] seril-3- [3-hexopiranosil-2-imino-l- (4-fenilbencil) -imidazolidin-4-il] serilseril] : EM (+ER) , m/z: 897.6 (M+2H)2+; Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril] -3- [3-hexopiranosil-2-imino-1- (4-fenilbencil) -imidazolidin-4-il] -serilseril] : EM (+ER) , m/z: 731.6 (M+2H)2+.
Ejemplo 67 (Ciclo [glicil- -metilfenllalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- [3-hexopiranosil-2-imino-l- (2-naftilmetil) - imidazolidin-4-il] -serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 59 usando el halogenuro apropiado de arilmetilo. EM (+ER) , m/z: 718.7 (M+2H)2+.
Ejemplo 68 (Ciclo [glicil-fi-metilfenilalanil-0- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril] -3- [3-hexopiranosil-2-imino-l- (4- trifluorometilbencil) -imidazolidin-4-il] -serilseril] ) |El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 59 usando el halogenuro apropiado de arilmetilo. EM (+ER) , m/z: 727.5 (M+2H)2+.
Ejemplo 69 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-0- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-- il) seril-3- [1- (4-carboxibertcil) -2-imino-3- hexopiranosilimidazolidin-4-il] -serilseril] ) Ejemplo 69a (Di-N- (4-carboxilbencil) -cicló [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Ejemplo 69b (Tri-N- (4-carboxibencil) -Ciclo [glicil-fi-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Los compuestos del título se preparan por el procedimiento descrito para el ejemplo 60 usando el halogenuro apropiado de arilmetilo. Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [1- (4-carboxibencil) -2-imino-3-hexopiranosilimidazolidin-4-il] -serilseril] : EM (+ER) , m/z: 715.4 (M+2H)2+; Di-N- (4-carboxibencil) -ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ER) , m/z: 782.4 (M+2H)2+; Tri-N- (4-carboxibencil) -cCiclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ER) , m/z: 849.2 (M+2H)2+.
Ejemplo 70 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0- exopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- [3-hexopiranosil-2-imino-l- (3-metil-but-2- enil) imidazolidin-4-il] serilseril ] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 59 usando el halogenuro alílico adecuado. EM (+ER) , m/z: 682.5 (M+2H)2+. Ejemplo 71 (Ciclo [glicil-p-iuetilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- [l-heptil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il] serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 63 usando el halogenuro de alquilo adecuado. EM (+ER) , m/z: 697.4 (M+2H)2+.
- Ejemplo 72 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- [1- (10-carboxidecil) -3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il] serilseril] ) Ejemplo 72a Di-N- (10-carboxidecil) -ciclo [glicil-ß-metil·fenilalanil-O- (4- O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin- 4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] ) Los compuestos del título se preparan por el procedimiento descrito para el ejemplo 61 usando el halogenuro de alquilo adecuado. Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0- exopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [1- (10-carboxidecil) -3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il] serilseril] : EM (+ER) , m/z: 740.7 ( +2H)2+; Di-N~ (10-carboxidecil) -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-O-hexopiranosil exopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ER) , m/z: 832.9 (M+2H)2+.
Ejemplo 73 (Ciclo [3- [1, 3-bencil-2- (bencilimino) imidazolidin-4-il] alanil- 3- [l-bencil-2- (bencilimino) -3-hexopiranosilimidazolidin-4- il] alanilserilglicil-p-metilfenilalanil-O- (4-O- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [3-(2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il ) -alanilserilglicil- ß-metilfenilalanil-0- (4-O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil] por el procedimiento descrito para el ejemplo 62 usando el halogenuro de alquilo adecuado. EM (+ER) , m/z: 857.9 (M+2H)2+.
Ejemplo 74 (Ciclo [3- [1, 3-dimetil-2- (metilimino) imidazolidin-4-il] alanil- 3- [3-hexopiranosil-l-metil-2- (metilimino) imidazolidin-4- il] alanilserilglicil-P-metilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [3-(2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-p-metilfenilalanil-0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil] por el procedimiento descrito para el ejemplo 64. EM (+ER) , m/z: 681.7 (M)2+.
Ejemplo 75 (Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-0- (metil) tirosil-3- (1,3- dimetil-2- (metilimino) imidazolidin-4-il) seril-3- [3- hexopiranosil-l-metil-2- (metilimino) imidazolidin-4-il] - serilseril] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [glicil- -metilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] por el procedimiento descrito para el ejemplo 64. EM (+ER) , m/z: 542.6 (M)2+.
Ejemplo 76 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (2- adamantilideno) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [2- (bencilimino) -3- hexopiranosilimidazolidin-4-il] serilseril] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [glicil^-metilfenilalariil-O- [4-0- [4,6-0- (2-adamantilideno) hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] por el procedimiento descrito para el ejemplo 59. E (+ER) m/z: 759.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 77 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (2- adamantilideno) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [2- [1- (4-tert-butilbencil) -3- hexopiranosil-2-imidazolidin-4-il] serilseril] El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (2-adamantiloideno) hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] por el procedimiento descrito para el ejemplo 59 usando el halogenuro apropiado de arilmetilo. EM (+ER) m/z: 787.7 (M+2H)2+.
E emplo 78 (Ciclo [glicil-3-metilfenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (2- adamantilideno) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [3-hexopiranosil-2-imino-l- (2- naftilmetil) -imidazolidin-4-il] serilseril] El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2-adamantilideno) exopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoiiriidazolidin-4-il) serilseril] por el procedimiento descrito para el ejemplo 59 usando el halogenuro apropiado de arilmetilo. EM (+ER) m/z: 784.6 (M+2H)2+.
Ejemplo 79 (Ciclo [glicil-g-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2- adamantilideno) exopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- [1,3- dibencil-2- (bencilimino) imidazolidin-4-il] seril-3- [1-bencil-2- (bencilimino) -3-hexopiranosilimidazolidin-4-il] serilseril] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2-adamantilideno) hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] por el procedimiento descrito para el ejemplo 62 usando el halogenuro apropiado de arilmetilo: EM (+ER) m/z: 939.9 (M+2H)2+.
Ejemplo 80 (Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (l-bencil-3- hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) alanilserilglicil-ß- metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (2- adamantilideno) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil^-metilfenilalanil-0- [4-0- [4, 6-0- (2-adamantilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil] por el procedimiento descrito para el ejemplo 59. E (+ER) m/z: 743.6 (M+2H)2+.
Ejemplo 81 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (2- adamantilideno) hexopiranosil] exopiranosil] tirosil-3- [1, 3- dimetil-2- (metilimino) imidazolidin-4-il] seril-3- [3- hexopiranosil-l-metil-2- (metilimino) imidazolidin-4- il] serilseril] ) - El compuesto del título se prepara a partir de ciclplglicil- -metilfenilalanil-0- [4-0- [4, 6-0- (2-adamantiliden'o)hexopiranosil]hexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] por el procedimiento descrito para el ejemplo 64. EM (+ER) m/z: 763.6 (M)2+.
Ejemplo 82 (Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2- adamantilideno) exopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [1- [ (3 , 7-dimetilocta-2 , 6-dien- 1-il) -imino] -3-hexopiranosilimidazolidin-4-il] serilseril] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [.glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (2-adamantilideno) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] por el procedimiento descrito para el ejemplo 59. E (+ER) m/z: 782.5 (M+2H)2+.
Ejemplo 83 (Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (2- adamantilideno) exopiranosil] exopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [l-heptil-3-h.exopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il] serilseril] El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2-adamantilideno) exopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] por el procedimiento descrito para el ejemplo 63 usando el halogenuro de alquilo adecuado. EM (+ER) m/z: 763.5 (M+2H)2+.
Ejemplo 84 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-0- [4-0- [4, 6-0- (2- adamantilideno)hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [3-hexopiranosil-2- (hexilimino) imidazolidin-4-il] serilseril] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [glicil- -metil'fenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (2-adamantiliideno) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] por el procedimiento descrito para el ejemplo 63 usando el halogenuro de alquilo adecuado. EM (+ER) m/z: 756.5 ( +2H)2+.
Ejemplo 85 (Ciclo [3- [2- [2- (hexopiranosiloxi ) fenil] -1 , 3-benzoxazol-5- il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (l-bencil-3- hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil-ß- metil-fenilalanil] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [3-[2- [2- (hexopiranosiloxi) fenil] -1-, 3-benzoxazol-5-il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil- -metil-fenilalanil] por el procedimiento descrito para el ejemplo 59. EM (+ER) m/z: 671.0 (M+2H)2+.
Ejemplo 86 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (2-decanoilimino-3-hexopiranosilimidazolidin-4- il) serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-clorohidrato de ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4~ il) serilseril] (0.1 g) en N, -dimetilformamida (1.5 mL) y 2 , 4, 6-colidina (1.2 mL) se trata con anhídrido decanoico (0.07 mL) y la mezcla se agita por 30 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentra in vacuo para proporcionar una goma, la cual se tritura con acetato de etilo para precipitar el producto crudo. El precipitado se filtra, se lava con acetato de etilo, y se seca con aire. El producto deseado se purifica por CLAR de fase inversa. EM (+ER) , m/z: 725.2 (M+2H)2+.
Ejemplo 87 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- (3-metil-butirilimino) - imidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del titulo se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 86 usando el anhídrido adecuado de ácido carboxílico. EM (+ER) , m/z: 690.2 (M+2H)2+.
Ejemplo 88 (Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirolsil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (2- (2-etil-butirilimino) -3- hexopiranosilimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 86 usando el anhídrido adecuado de ácido carboxílico. EM (+ER) , m/z: 697.2 (M+2H)2+.
Ejemplo 89 (Tri-N- [ (fenilmetoxi) carbonil] -ciclo [glicil-ß- metilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-acetato de ciclo [glicil- -metilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (0.2 g) en dimetil sulfóxido (1.5 mL) se trata con ?,?-diisopropiletilamina (0.105 mL) y una solución de N- (benciloxicarboniloxi) -succinimida (160 mg) en dimetil sulfóxido (0.3 mL) y la mezcla se agita durante 16 h a temperatura ambiente. Acetonitrilo (8 mL) luego se agrega para precipitar el producto crudo. El precipitado se filtra, se lava con acetonitrilo y éter dietílico, y se seca con aire. El producto deseado se purifica por CLAR de fase inversa. EM (+ER) , m/z: 687.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 90 (N- [ (Fenilmetoxi) carbonil] -ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoiniidazolidin-4-il ) serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-clorohidrato de ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (50 mg) en ?,?-dimetilformamida (0.8 mL) se trata con N,N-diisopropiletilamina (0.013 mL) y N-(benciloxicarboniloxi) -succinimida (13 mg) y la mezcla se agita durante 16 h a temperatura ambiente/ Acetonitrilo se agrega luego para precipitar el producto crudo. El precipitado se filtra, se lava con acetato de etilo, y se seca con aire. El producto deseado se purifica por CLAR de fase inversa. EM (+ER) , m/z: 715.8 (M+2H)2+.
Ejemplo 91 (Tri-N- [ (fenilmetoxi) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- • (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] por el procedimiento descrito para el ejemplo 89. EM (+ER) , m/z: 849.7 (M+2H)2+.
Ejemplo 92 (Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-O- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- [2- (pirimidin-2-ilimino) imidazolidin-4-il] seril-3- [3-hexopiranosil-2-imino-l- (pirimidin-2-il) imidazolidin-4-il] serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-clorohidrato de ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2~imínoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (0.908 g) en dimetil sulfóxido (20 mL) se trata con carbonato de potasio (0.912 g) y 2-cloropirimidina (0.756 g) y la mezcla se agita durante 20 h a 50° C. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, se decante sobre acetonitrilo (64 mL) y el precipitado resultante se recolecta por centrifugación.- El precipitado se vuelve a suspender en acetonitrilo (64 niL) y se vuelve a centrifugar. El sólido café pálido resultante se purifica por CLAR de fase inversa. EM (+ER) , m/z: 726.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 93 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- [2- (1 , 3-benzoxazol-2-ilimino) imidazolidin-4-il1 seril-3- [1- (1, 3-benzoxaxol-2-il) -3- hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il] serilseril] ) Una solución aceitada de la sal de bis-cloro idrato de ciclo [glicil- [3 -metilfenilalanil-O- (4-0- exopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (0.908 g) en dimetil sulfóxido (20 mL) se trata con carbonato de potasio (0.912 g) y 2-clorobenzoxazol (0.674 g) y la mezcla se agita durante 4 h. a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se decanta en acetonitrilo (64 mL) y el precipitado resultante se recolecta por centrif gación. El precipitado se- vuelve a suspender en acetonitrilo (64 mL) y- se vuelve., a. centrifugar. El sólido café pálido resultante se purifica por CLAR de fase inversa. EM (+ER) , m/z: 765.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 94 (Ciclo [glicil-fi-metilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- [2- (1, 3-benzotiazol-2- ilimino) imidazolidin-4-il] seril-3- [1- (1, 3-benzotiazol-2-il) - 2-imino-3-hexopiranosilimidazolidin-4-il] serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-clorohidrato de ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (0.24 g) en dimetil aulfóxido (5 mL) se trata con carbonato de potasio (0.24 g) y 2-clorobenzotiazol (0.297 g) y la mezcla se agita durante 5 días a 35°C. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, se decanta en acetonitrilo (64 mL) y el precipitado resultante se recolecta por centrifugación. El precipitado se vuelve a suspender en acetonitrilo (64 mL) y se vuelve a centrifugar. El sólido café pálido resultante se purifica por CLA de fase inversa. EM (+ER) , m/z: 781.2 (M+2H) 2+.
Ejemplo 95 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- [3- ( 6-O-hexanoilhexopiranosil) -2- iminoimidazolidin-4-il] serilseril] ) Ejemplo 95a (Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- (6-0-hexanoil-4-0-hexopiranosilhexopiranosil) -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) - serilseril] ) E emplo 95b (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- (6-0- hexanoilhexopiranosil) hexopiranosil] -tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-trifluoroacetato-de ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosil exopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (0.38 g) en ?,?-dimetilformamida (50 mL) y piridina (0.4 mL) se trata gota a gota con una solución de anhidrido hexanoico (0.25 g) en N,W-dimetilformamida (2 mL) y la mezcla de reacción se agita durante 16 h a temperatura ambiente. La reacción luego se apaga por la adición de metanol (100 mL) , se agita por 30 min, y los volátiles se separan in vacuo. El residuo resultante se purifica por CLAR de fase inversa para proporcionar los compuestos del título. Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosil exopiranosil ) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [3- ( 6-0- exanoilhexopiranosil) -2-iminoimidazolidin-4-il] serilseril] : EM (+ER) , m/z: 697.4 (M+2H)2+; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- ( 6-0-hexanoil-4-0-hexopiranosilhexopiranosil) -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] : EM (+ER) , m/z: 697.4 (M+2H) 2+ ; Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- [4-0- ( 6-0-hexanoilhexopiranosil)hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] : EM (+ER) , m/z: 697.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 96 (Ciclo [ glicil- ß-metil fenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil ) tirosil-3- (2- iminoimidazolidin- 4-i 1 ) seril-3- [3- [6-0- (dif enilacetil ) hexopi rano sil ] -2-iminoimidazolidin-4- il] -serilseril] ) Ejemplo 96a (Ciclo [ glicil- ß-metilf enilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil ) birosil-3- (2- iminoimidazolidin-4 - i 1 ) seril-3- ( 3 -hexopiranosi 1-2 - iminoimidazolidin-4-il ) seril-0- ( di fenilaceti 1- seril ] ) E emplo 96b (Ciclo [ glicil- ß-metilfenilalanil-O- [6-0- ( difenilacetil ) -4-0- exopiranosilhexopiranosil ] tirolsil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- ( 3 -hexopiranosi 1-2 - iminoimidazolidin-4-il ) serilseril] ) Ejemplo 96c (Ciclo [glicil-ft-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (difenilacetil) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-trifluoroacetato de ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminóimidazolidin-4-il) serilseril] (1.0 g) en N, N-dimetilformamida (100 mL) y piridina (1.0 mL) se trata gota a gota con una solución de cloruro de difenilacetilo (0.8 g) en N,N-dimetilformamida (2 mL) a -5°C. La mezcla resultante se calienta hasta temperatura ambiente y se agita por 1 h. La reacción luego se apaga por la adición de metanol (100 mL) , se agita por 30 min. y los volátiles se separan in vacuo. El residuo resultante se purifica por CLAR de fase inversa para proporcionar los compuestos del título. Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [3- [6-0- (difenilacetil) exopiranosil] -2-iminoimidazolidin-4-il] -serilseril]: EM (+ER) . m/z: 745.2 (M+2H)2+; Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) seril-0- (difenilacetil) -seril] : EM (+ER) . m/z: 745.4 (M+2H)2+; Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [6-0- (difenilacetil) -4-0-hexopiranosilhexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoiinidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM .(+ER) . m/z: 745.3 (M+2H)2+; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (difenilacetil) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ER) . m/z: 745.4 (M+2H)-2+.
Ejemplo 97 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalariil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- [3- ( 6-0-heptanoilhexopiranosil) -2- iminoimidazolidin-4-il] seril-seril] ) Ejemplo 97a (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- ( 6-0-heptanoil-4-0-hexopiranosilhexopiranosil) -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) - serilseril] ) Ejemplo 97b (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- (6-0- heptanoilhexopiranosil ) hexopiranosil] -tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] ) Los compuestos del título se preparan por el procedimiento descrito para el ejemplo 95 usando el anhidrido adecuado de ácido carboxílico.
Ciclo [glicil-p-metilfeñilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil ) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- [3- (6-0-heptanoilhexopiranosil ) -2 -iminoimidazolidin-4-il] seril-seril] : EM (+ER) m/z: 704.4 (M+2H)2+; Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- ( 6-0-heptanoil-4-0-hexopiranosilhexopiranosil) -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- ( 3 -hexopiranosi 1-2 -iminoimidazolidin- 4 -i 1 ) -serilseril ] : EM (+ER) m/z: 704.4 (M+2H)2+; Cicío [ glici 1 - ß-metilfenilalani1-0- [ 4-0- ( 6-0-heptanoilhexopiranosil ) hexopiranosil ] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin- 4 - i 1 )- serilseril ] : EM (+ER) m/z: 704.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 98 (Ciclo [glicil- -metil fenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil ) tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- (3- (6-0- (fenilacetil) exopiranosil -2 -iminoimidazolidin-4-il- serilseril] ) Ejemplo 98a (Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il-seril-0- (fenilacetil) seril] - Ejemplo 98b (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0-hexopiranosil-6-Q- ( fenilacetil) hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- ( 3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il- serilseril] ) Ejemplo 98c (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (fenilacetil) hexopiranosil]hexopiranosil] -tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] ) Los compuestos del título se preparan por el procedimiento descrito para el ejemplo 96 usando el cloruro de ácido carboxílico adecuado. Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3- (6-0- (fenilacetil)hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il-serilseril] : EM (+ER) m/z: 707.4 (M+2H)2+; Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il-seril-O- ( fenilacetil) seril] : EM (+ER) m/z: 707.4 (M+2H) 2+; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0-hexopiranosil-6-0- (fenilacetil) hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il-serilseril] : EM (+ER) m/z: 707.4 ( +2H) +; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (fenilacetil) hexopiranosil] hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] : EM (+ER) m/z: 707.2 ( +2H)2+.
E emplo 99 (Ciclo [glicil-fi-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (2- propilpentanoil) hexopiranosil] -hexopiranosil] irosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [3- (6-0- (2-propilpentanoil) - hexopiranosil) -2-iminoimidazolidin-4-il] serilseril] ) Ejemplo 99a (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) seril-O- (2-propilpentanoil) -seril] ) Ejemplo 99b (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0-hexopiranosil-6-0- (2-propilpentanoil) hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin- 4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] ) Ejemplo 99c (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (2- propilpentanoil) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Los compuestos del titulo se preparan por el procedimiento descrito para el ejemplo 96 usando el cloruro de ácido carboxílico adecuado. Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (2-propilpentanoil) hexopiranosil] -hexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril] -3- [3- (6-0- (2-propilpentanoil) -hexopiranosil) -2-iminoimidazolidin-4-il] serilseril] : E (+ER) m/z: 711.2 (M+2H) +; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) seril-0- (2-propilpentanoil) -seril] : EM (+ER) m/z: 711.2 (M+2H)2+; Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- [4-0-hexopiranosil-6-0- (2-propilpentanoil) hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ER) m/z: 711.3 (M+2H)2+; Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (2-propilpentanoil) exopiranosil) -hexopiranosil] irosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ER) m/z: 711.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 100 (Ciclo [glicil-^-metilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [3- (6-0- (3-ciclopentilpropanoil) -hexopiranosil) -2- iminoimidazolidin-4-il] serilseril] ) Ejemplo 100a (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0- . hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) seril-O- (3-ciclopentilpropanoil) seríl] ) Ejemplo 100b (Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [6-0- (3- ciclopentilpropanoil) -4-0-hexopiranosil-hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3- hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Ejemplo 100c (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (3- ciclopentilpropanoil) exopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- .' :. iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Los compuestos .del título se preparan por el procedimiento descrito para el ejemplo 96 usando el cloruro de ácido carboxílico . adecuado. Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [3- (6-0- (3-ciclopentilpropanoil)-hexcpiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-il] serilseril] : EM (+ER) m/z: 710.3 (M+2H)2+; Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iirdnoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iirdnoiiT¿ciazolidin-4-il) seril-O- (3-ciclopentilpropanoil) seril] : EM (+ER) m/z: 710.3 (M+2H)2+; Ciclo[glicil- -metilfenilalanil-O- [6-0- (3-ciclopentilpropanoil) -4-0-hexopiranosil-hexopiranosil] tirosil-3- (2-in±noiinidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoiinidazolióin-4-il) serilseril] : EM (+ER) m/z: 710.4 (M+2H)2+; Ciclo[glicil-ß-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (3-ciclopentilpropanoil)hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iriiinoiiTxidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iirdnoiitdciazolidin-4-il)serilseril] : EM (+ER) m/z: 710.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 101 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [ 4 -O-hexopiranosil- 6-0- [ ( fenilmetoxi ) carbonil ] -hexopiranosil ] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- ( 3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il ) serilseril] ) Ejemplo 101a (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- [ ( fenilmetoxi ) carbonil ] hexopiranosi 1 ] - hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- ( 3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-trifluoroacetato de ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- ( 4-O-hexopiranosilhexopiranosil ) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il ) seril-3— ( 3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (80 mg) en piridina (3 mL) se trata con bencil cloroformiato (15 µ?) . Después de agitar a temperatura ambiente por 20 hr, se agregan 10 µ? adicionales de bencil cloroformiato . La mezcla se agita durante 3 días a temperatura ambiente y los compuestos volátiles luego se separan in vacuo. El residuo se tritura con acetato de etilo (3 mL) , y el precipitado resultante se recolecta por filtración, se lava con acetato de etilo, se seca bajo vacío para dar un sólido color café. El sólido se purifica luego por CLAR de fase inversa para proporcionar los compuestos del título; Ciclo [ glicil- ß-metilfeni lalanil-O- [4-0-hexopiranosil-6-0- [ ( fenilmetoxi ) carbonil ] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ER), m/ z : 715.3 (M+2H)2+; Ciclo [glicil- ß-metilfenilalani1-0- [4-0- [6-0-[ ( fenilmetoxi ) carbonil ] hexopiranosil ] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- ( 3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM ( +ER) , m/z: 715.3 _(M+2H) 2+ .
Ejemplo 102 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- (4, 6-0- fenetilidenohexopiranosil) -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-trifluoroacetato de ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexo iranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (0.5 g) en ?,?-dimetilformamida (35 mL) se trata con fenil acetaldehído dimetil acetal (0.165 g) y monohidrato del ácido p-toluen sulfónico (0.15 g) y la mezcla se agita a 60-65°C por 12 h. La mezcla de reacción se separa luego directamente por CLAR de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. EM (+ER) , m/z: 699.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 103 (Ciclo [glicil-3-metilfenilalanil-0- [4-0- [4, 6-0- (4-metoxifenetilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-clorohidrato de ciclo [glicil-3-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (0.5 g) en ?,?-dimetilformamida (5 itiL) y dimetil sulfóxido (5 mL) se trata con 4-metoxifenilacetaldehido dimetil acetal (0.215 g) y monohidrato del ácido p-toluen sulfónico (0.15 g) y la mezcla se agita a 60-65°C por 12 h. La mezcla de reacción luego se separa directamente por CLAR de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. EM (+ER) , m/z: 714.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 104 (Ciclo [glicil-ft-metilfenilalanil-O- [4-0- (4,6-0- bencilidenohexopiranosil) hexopiranosil] -tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2~ iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] ) Ejemplo 104a (Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- (2 , 3-0- bencilidenohexopiranosil) hexopiranosil] -tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] ) Ejemplo 104b (Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- (2,3-0- bencilidenohexopiranosil) hexopiranosil] -tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-clorohidrato de ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (20.9 g. 15.2 mmol) en dimetilsulfóxido (100 mL) se trata con benzaldehído de dimetil acetal (3.7 itiL) y cloruro de hidrógeno (1 mL de una solución 4.0 M en 1,4-dioxano) y la mezcla se calienta a 50°C por 24 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se agrega acetonitrilo (300 mL) para precipitar los productos crudos. El precipitado se recolecta por filtración, se lava con acetonitrilo (3 x 100 mL) , y se seca. Los productos se purifican luego por CLA de fase inversa. Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- [4-0- (4, 6-0-bencilidenhexopiranosil) hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] : EM (+ER) , m/z: 692.4 (M+2H)2+ . Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4- (2,3-0-benci1idenohexopiranosil) hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] : EM (+ER) . m/z: 692.4 (M+2H) 2+; Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- (2 , 3-0-bencilidenohexopiranosil) exopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] : EM (+ER) . m/z: 692.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 105 (Ciclo [glicil-fi-metilfeni lalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (2- adamantilide o ) hexopiranosil ] exopiranosil ] tirosil- 3 - ( 2 - iminoimidazol idin-4 - il) seril-3- (3- hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il ) serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-clorohidrato de ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- ( 4-0-hexopiranosilhexopiranosil ) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- ( 3 -hexopiranosi 1 - 2 -iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (30.5 g, 22.3 mmol) en dimetil sulfóxido (110 mL ) se trata con adamantanona dimetil cetal (8.0 g) y cloruro de hidrógeno (1.6 mL de 4.0 M en 1 , 4-dioxano ) . La mezcla se calienta a 50°C por 1 h bantes de que se separen 10 mL de DMSO in vacuo. La solución resultante se somete directamente a purificación por CLAR de fase inversa. EM ( +ER) , m/z: 714.4 (M+2H)2+.
Ej em lo 10~6 (Ciclo [ 3 -ciclohexilalanil-Q- [4-0-[4,6-0-(2-adamanti lideno ) hexopiranos i 1 ] hexopiranosi 1 ] -tirosil- 3- ( 2 -iminoimidazolidin- - il ) seril-3- (3- hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il ) - serilserilglicil] ) Ejemplo 106a (Ciclo [3-ciclohexilalanil-0- [4-0- [2 , 3-0- (2- adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil] -tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) -serilserilglicil] ) Ejemplo 106b (Ciclo [3-ciclohexilalanil-0- [4-0- [2,3:4, 6-di-0- (2- adamantilideno)h.exopiranosil]Iiexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) -serilserilglicil] ) Una solución agitada de la sal .de bis-acetato de ciclo [3-ciclohexilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] (8.2 g) en dimetil sulfóxido (110 mL) se trata con adamantanona dimetil cetal (3.0 g) y cloruro de hidrógeno (5 mL de 4.0 M en 1, -dioxano) . La mezcla se calienta a 50°C por 2 h y luego se enfría y neutraliza (pH paper) por la adición de N,N-diisopropiletilamina (1 mL) . Acetonitrilo (400 mL) se agrega para precipitar los productos crudos, que se recolectan por- filtración .y se lavan con acetonitrilo, éter dietílico, y se secan con aire.. Los sólidos resultantes se someten a purificación por CLAR de fase inversa. Ciclo [3-ciclohexilalanil-0- [4-0- [4,6-0- (2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilserilglicil] : E (+E ) . m/z: 710.6 (M+2H)2+; Ciclo [3-ciclohexilalanil-O- [4-0- [2,3-0- (2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoiitiidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoiiriidazolidin-4-il) -serilserilglicil] : EM (+ER) . m/z: 710.6 (M+2H)2+; Ciclo [3-ciclohexilalanil-0- [4-0- [2,3 : 4,6-di-0-(2-adamantilideno)hexopiranosil] exopiranosil] irosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilserilglicil] : E (+ER) , m/z: 776.5 (M+2H)2+.
Ejemplo 107 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (3- metilbutilideno) hexopiranosil] - exopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3- exopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 102 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 682.2 (M+2H)2+.
Ejemplo 108 (Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- (4, 6-0- hexilidenohexopiranosil) exopiranosil] -tirosil-3- (2— iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 102 usando el dimetil acetal adecuado. ? (+ER) m/z: 689.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 109 (Ciclo [glicil-[3-metilfenilalanil-0- [ -O- (4, 6-0- octilidenohexopiranosi 1 ) hexopiranos il ] -tirosil-3- ( 2 - iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- ( 3 -hexopiranosi 1 -2 - iminoimidazolidin-4-il ) -serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 102 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 703.3 (M+2H) 2+ .
E emplo 110 (Ciclo.glicil-fi-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (3, 3- dimetilbutilideno) hexopiranosil ] - hexopiranosil] tirosil-3- ( 2 -iminoimi daz olidin- 4- il) seril-3- ( 3 -hexopiranos i 1 - 2 - iminoimidaz ilidin- 4 - il) serilseril] ) El compuesto del título se. prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 102 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 689.1 (M+2H)2+.
Ejemplo 111 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4 , 6-0- (2- metilpentilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 102 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 689.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 112 (Ciclo-[glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (ciclohexilmetileno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoinu.dazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 102 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 695.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 113 (Ciclo [glicil-fi-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [2- [1- [ (fenilmetoxi) carbonil] piperidin-4- il] etilideno]hexopiranosil-] hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el eemplo 102 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 769.8 (M+2H)2+.
Ejemplo 114 (Ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (4-butoxi-4- oxobutilideno)hexopiranosil3-hexopiranosil] tirosil-3- (2- indno-bmó^zolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iirdnoinadazoli(iji-4- il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 102 usando el di-n-butil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 718.4 (M+2H)+.
Ejerrplo 115 (Ciclo[glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (ciclohex-3-en-l- ilmetileno)hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3- (2-irrdnoiirdc^zolidin- 4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-irrdnoirr¿o¾zolióÍLn-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 102 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 694.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 116 " (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (2- etilbutilideno) exopiranosil]-hexopiranosil] tirosil-3- (2- indnoiiiadazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-irninoirr¿dazolidin-4 il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 102 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 689.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 117 (Ciclo [glicil-p-me.tilfeni lalani 1-0- [4-0-[4,6-0- ( ciclopentilmetileno ) exopiranosil] - hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (.3—hexopiranosil-2-imin.oimidazolidin-4- ilserilseril ] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 102 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 688.3 (M+2H) 2+ .
Ejemplo 118 (Ciclo [glicil] -6-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (4- bromofeneti lideno ) hexopiranos il ] - hexopiranosil] tirosil-3- ( 2 -iminoimidaz olidin- 4 - il) seril-3- ( 3 -hexopiranosi 1 - 2 - iminoimidazolidin- 4 - il )serilseril ] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 103 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 738.8 (M+2H)2+.
Ejemplo 119 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (4- metilfenetilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 103 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 706.3 ( +2H)2+.
Ejemplo 120 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4 , 6-0- (4- clorofenetilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] irosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 103 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 716.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 121 (Ciclo [glicil-B-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (4-fluorofenetilideno) exopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- ( 3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 103 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 708.3 (M+2H) Ejemplo 122 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (2- ciclohexiletilideno) hexopiranosil-1 -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoiniidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 702 (M+2H)2+.
Ejemplo 123 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalani -O- [4-0- [4, 6-0- (5-metilhex-4- en-l-ilideno) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoirnidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 695.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 124 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (3- fenilpropilideno) exopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 706.3 (M+2H)2+.
Ej emplo 125 (Ciclo [glicil- ß-metilfenilalanil-O- [4-0-[4,6-0-(2,6- dimetilhept- 5- en- 1- i 1ide o ) hexopiranosil 1 hexopiranos il ] tirosil-3 - ( 2 - iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- ( 3 -hexopiranosi 1 -2 - iminoimidazolidin-4-il ) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para - el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 709 (M+2H)2+.
Ejemplo 126 (Ciclo [glicil- ß-metilf nilalanil-O- [4-0-[4,6-0-(3,7- dimeti loet- 6 - en- 1- i 1 ideno ) exopiranosil ] hexopiranos i 1] tirosil-3 - ( 2 - iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- ( 3 -hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il ) serilseril] ) El compuesto del título - se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 716.1 (M+2H) 2+ .
Ejemplo 127 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (1- adamantilmetileno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 721.4 (M+2H}2+.
Ejemplo 128 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [2,3-0- [2- (1-adamantil) etilideno] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 728.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 129 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [2- (1-adamantil) etilideno]hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 728.8 (M+2H)2+.
Ejemplo 130 (Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (3- metoxicholan-2 -ilideno) hexopiranosillhexopiranosil] tirosil- 3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoiitiidazolidin-4-il) serilseril] ) . El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+E ) m/z: 826.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 131 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- (4, 6-0- (4- fenilbencilideno) -hexopiranosil) hexopiranosil] -tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 690.2 (M+2H)2+.
Ejemplo 132 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2- tienilmetileno) exopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 696 (M+2H)2+.
E emplo 133 (Ciclo [glicil-p-metilfeni lalanil-O- [4-0-[4,6-0-(3- tienilmetileno) hexopiranosil ] - hexopirano s i 1 ] tirosil-3- ( 2 -iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- i ino imi dazolidin-4- il ) serilseril ] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 695 (M+2H) 2+ .
Ej em lo 134 (Ciclo [glicil- -metilfeni 1alañil -O- [4-0- [4, 6-0- (4- metiIbenei 1 i deno ) hexopiranosil] -hexo iranos i 1 ] - tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin- 4-il) seril-3- (3- hexopiranosi 1 - 2 - iminoimi daz olidin- 4 - i 1 ) - serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM ( +ER) m/z: 699.2 (M+2H)2+.
Ejemplo 135 (Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0-[4,6-0-(3- metilbencilideno ) hexopiranosil ] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 699 (M+2H)2+.
Ejemplo 136 (Ciclo [glicil- ß-metilfenilalani 1-0- [4-0- [4, 6-0- (3- hidroxibencilideno ) hexopiranosil ] - hexopiranosil ] tirosil-3- ( 2-iminoimida olidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+E ) m/z: 700 (M+2H) 2+ .
Ejemplo 137 (Ciclo [glicil - -metilfenilalani 1-0- [4-0- [4, 6.-0- (3-metoxibencilideno ) hexopiranosil ] -hexopiranosil] tirosil- 3- ( 2- iminoimidazolidin-4-ilseril-3 - ( 3 -hexopiranosil-2 - iminoimidazolidin-4-il ) serilseri?!] ) Ejemplo 137a (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [2 , 3-0- (3- ' metoxibencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Ejemplo 137b (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [2,3-0- (3- metoxibencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimida2olidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Los compuestos del título se preparan por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-0- [4-0- [4 , 6- 0- (3-metoxibencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil- 3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ER) m/z: 707.3 (M+2H) 2+; Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [2,3-0- (3- metoxibencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ER) m/z: 707.3 (M+2H) 2+; Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-0- [4-0- [2 , 3-0- (3- metoxibencilideno)hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ER) m/1: 707.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 138 (Ciclo [glicil-p-itietilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (3- clorobencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- irainoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 709.2 (M+2H)2+.
Ejemplo 139 (Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (4- isopropilbencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 713.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 140 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (4- propilbencilideno)hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. .EM (+E ) m/z: 713.3 (M+2H) Ejemplo 141 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (4-carboxibencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 714.6 (M+2H)2+.
Ejemplo 142 (Ciclo [glicil-ft-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (4- etoxibencilideno) exopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 714.3 (M+2H)2+. . Ejemplo 143 (Ciclo [glicil-3-metilfenilalanil-0- [4-0- [4, 6-0- (1,3-benzodioxol-5-ilmetileno) exopiranosil] exopiranosil] tirosil- 3- (2-iminoimidazolidin-4-il-) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 714.3 (M+2H) 2+ .
Ejemplo 144 (Ciclo [glicil- -metilf enilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [4- (metiltio)bencilideno) hexopiranosil] hexopiranosil] irosil-3- ( 2 - imi o imidaz ol i din-4-il) seril-3- (3- exo iranos i 1-2 - iminoimidaz oli din- 4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 715 (M+2H) 2+ .
E emplo 145 (Ciclo[glicil^-metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0-(2- naf ti lmeti 1 eno) exopiranosil] - hexo iranosil ] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- ( 3 -hexopirano s i 1 - 2 - iminoimi da z ol i din- 4 - il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito, para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM ( ÷ER) m/z: 717.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 146 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [3- (2- metilprop-l-en-l-il) encilideno] - hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento - descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 719.2 (M+2H)2+. .
Ejemplo 147 (Ciclo [glicil-g-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (4-tert- butilbencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 720.4 (M+2H)-2+.
E emplo 148 (Ciclo [glicil-g-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (4- propiloxibencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 721.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 149 (Ciclo [glicil-^-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [ (2 , 3-dihidro- 1, 4-benzodioxan-6-il) - metileno] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104' usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 721 (M+2H)2+.
Ejemplo 150 (Ciclo [glicil-3-metilfenilalanil-0- [4-0- [4, 6-0- (3,5- dimetoxibencilideno)hexopiranosi1] -hexopiranosil]tirosil-3- (2-iminoimidazolidin^-4-il ) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Ejemplo 150a (Ciclo [glicil-3-metilfenilalanil-O- [4-0- [2 , 3-0- (3,5- dimetoxibencilideno) exopiranosi1] -hexopiranosi1] tirosi1-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Los compuestos del título se preparan por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (3 , 5-dimetoxibencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il ) serilsery] ] : EM (+ER) m/z: 722.3 (M+2H)2+; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0-[2 , 3-0- (3 , 5-dimetoxibencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il ) serilseril] : EM (+ER) m/z: 722.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 151 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (3-metil-4- nitrobenci1ideno) hexopiranosi1] hexopiranosil]tirosil-3-(2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 722.5 (M+2H)2+.
Ejemplo 152 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-0- [4-0- [4, 6-0- (3-etoxi-4- metoxibenci1ideno) exopiranosi1] exopiranosil]tirosil-3-(2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 729.2 (M+2H)2+.
E emplo 153 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (3~metoxi-4- nitrobencilideno) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminointidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (;+ER) m/z: 729.5 (M+2H)2+.
Ejenplo 154 (Ciclo [glicil- -metilf enilalanil-O- [4-0- [ , 6-0- (3- femlbenc¿lideno)hexcpiranosil] -hexcpiranosil] tirosil-3- (2- irmnodit¿dazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-imino:im^ il) serilseril] ) El conpuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejenplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 730.2 (M+2H)?+.
Ejenplo 155 (Ciclo [glicil-[¾-metilf enilalanil-O- (4-0-hexcpiranosilhexcpiranosil) tirosil- 3- [2- [ (2 , 2-dimetilpropanoil) imirio] iim(-kzolidin-4-il] seril-3- (3- he¾apixanosil-2-:-min^ serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 730.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 156 (Ciclo [glicil- -metilfeni lalani 1 -O- [4-0-[4,6-0-[3- (3-piridil)bencilideno] hexopiranosil ] - hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- ( 3 -hexopi anosi1 - 2 - iminoimidaz o 1 idin- - il)serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 730.8 (M+2H)2+.
Ejemplo 157 (Ciclo [glicil-ß-m tilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [4- (meti 1 sulfonil ) benci 1 ideno ) exopiranosi 1 ] exopirano s il] tirosil] -3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- ( 3 - hexopiranosi 1 - 2 - iminoimidazolidin- 4 - i 1 ) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 731 (M+2H)2+.
Ejemplo 158 (Ciclo[glicil-fi-metilfenilalanil-Q- [4-0- [4, 6-0- [ ( 6-cloro-1 , 3- benzodioxol-5-il) - metileno]hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3- exopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. E (+ER) m/z: 731.2 (M+2H)2+.
Ejemplo 159 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [ (6-metoxi-2- naftil ) -metileno] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 732.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 160 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [2 , 3-0- [ (6-metoxi-2- ,naftil) -metileno] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-ilseril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 732.5 (M+2H)2+.
Ejemplo 161 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [1- (acetilindol-3- i 1 ) metileno ] hexopiranosi 1 ] hexopiranosi 1 ] tirosil-3- ( 2 - iminoimidazolidin-4 - i 1 ) seril-3- ( 3 -hexopiranos i 1 - 2 - iminoimidazolidin- 4 -i 1 ) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 732.8 (M+2H) 2+ .
Ejemplo 162 (Ciclo [glicil- ß-metilfenilalanil-O- [4-0-[4,6-0-[3- ( 3 - ti e i 1 ) bencilideno ] hexopiranosil ] - hexo iranosi 1 ] tirosil-3- (2 -iminoimidazolidin- - il) seril-3- ( 3 -hexopiranos i 1 - 2 -iminoimidaz o 1 idin- 4 - il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 733.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 163 (Ciclo [glicil-g-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [4- (2-tienil)bencilideno] hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 733.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 164 (Ciclo [glicil-g-metilfenilalanil.-O- [4-0- [4,6-0- [4- (3-tienil) bencilideno] hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-ilseril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Ejemplo 164a (Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [2 , 3-0- [4- (3-tienil) bencilideno] hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- ¦ iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Los compuestos del título se preparan por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. Ciclo [glicil-3-metilfenilalanil-0- [4-0- [4 , 6-0- [4- (3-tienil) encilideno] hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ER) m/z: 733.3 (M+2H)2+; Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0-[2,-3-0- [4- (3-tienil)bencilideno] hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+E ) m/z: 733.3 ( +2H)2+.
Ejemplo 165 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [3- [ (3- metilbut-2-en-l-il) oxi] - bencilideno] hexopiranosil]hexopiranosil] irosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 734 (M+2H)2+.
Ejemplo 166 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [3- (carboximetoxi) bencilideno] hexopiranosil]hexopiranosil] tirosi 1-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 736.2 (M+2H)2+.
Ejemplo 167 (Ciclo[ glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0-[4,6-0- (3-etcscL-4- iiitxobencilideno)hexopiranosil]hexcpr tirosil-3-(2- inüiioirrddazolidin-4-il) seril-3-(3-hexepiranosil-2-:iitri^ il)serilseril] ) El conpiesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejenplo 104 -usando el dinnetil acetal adecuado. ?? (+ER) m/z: 736.8 (M+2H)2+.
Ejenplo 168 (Ciclo[glicil^-netilfenilalanil-O-[4-0- [4,6-0-[4- (mstiltio)-3- iiitoobencilideno]hexcpiranosil]hexcpiranosi tirosil-3-(2- iiiiiJoiriiLdazolid-Ln-4-il)seril-3-(3-hexcpiranosil-2-imij^^ il)serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 737.73 (M+2H)2+.
Ejemplo 169 (Ciclo[glicil^-roetilfenilalardl-O-[4-0- [4, 6-0-(4- droxj-3-metoxi-4- nitro-bencilideno)hexcpjj^osil]hexDp tirosil-3-(2- iiTdno-Lnddazolidii-4-il)seril-3-(3-hexcpiranosil-2-iminoiiiii(3a il)serilseril] ) El ccnpuesto del título se prepara por el procedirniento descrito para el ejenplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 737.5 (Mf-ÍH)2*.
Ejemplo 170 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-0- [4-0- [4, 6-0- (3- fenoxibencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) seril] seril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. E (+ER) m/z: 738 (M+2H)2+.
Ejemplo 171 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (4-fenoxibencilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil] -3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 738.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 172 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [4- (2- feniletenil)bencilideno]hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil- 3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para ' el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 743.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 173 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (4- benzoilbencilideno)hexopiranosil1 -hexopiranosil] tirolsil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del titulo se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 744.2 (M+2H)2+.
Ejemplo 174 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- [4- (4- meti1fenoxi )benci1ideno] exopiranosil] hexopiranosi1] tirosi1- 3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril] -3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER-)- m/z: 745 (M+2H) 2+.
Ejemplo 175 (Ciclo [glicil-B-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [3- (fenilmetoxi) bencilideno] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil- 3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril) ] El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 745 (M+2H) 2+ .
Ejemplo 176 (Ciclo [ glicil- ß-metilf enilalanil-Q- [4-0-[4,6-0-[4- ( fenilmetoxi )bencilideno] hexopiranosil] hexopiranosi 1] tirosil-3- (2- iminoimida zolidin-4-il) seril-3- (3- hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el. ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 745.3 (M+2H) 2+ .
E emplo 177 (Ciclo [glicil-3-metilf eni 1 alani 1-0 - [4-0 - [4, 6-0- [3- (4-clorofenil)bencilideno] hexopirano s i 1 ] hexopi rano sil] tirosil-3- (2- iminoimidazol idin- 4-il) seril-3- ( 3 - hexopir nosi 1 - 2 -iminoimi da z o 1 idin- 4 - i 1 ] serilseril) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 747.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 178 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [4- (4-clorofenil)bencilideno] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 747.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 179 (Ciclo [glicil-ft-metilofenilalanil-O- [4-0- [4 , 6-0- [3-(l, 1,2,2- tetrafluoroetoxi ) bencilideno] -hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] ) El conpuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 750 (M+2H)2+.
Ejemplo 180 (Ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [3- (4- metoxifenoxi)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3- (2- iir-inoimió^zolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iir±noimic^zoli(iin-4- il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 753 (M+2H)2+.
Ejemplo 181 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-0- [4-0- [4, 6-0- [4- (4-tert- butilf6noxi)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3- (2- :ÜTinoin¿oazolidi^ seril-3- (3-hexopiranosil-2-irr±noijt¿dazolidin-4- il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 766 (M+2H)2+.
Ejenplo 182 (Ciclo[glicil-p-metilfe lalanil-O- [4-0-[4, 6-0-[3-[ (4- il) serilseril] ) El ccnpuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usardo el dimetil acetal acecuaó . ? (+E ) m/z: 768.1 (Mt-2H)2f".
Ejenplo 183 (Ciclo[glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [4- [ (3,7-dim5tilocta-2, 6-dien- 1-il)oxi]-bencilideno]he¾-piranosil]hexppiranosi tdxolsil-3- (2- il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 768 (M+2H)2+.
Ejemplo 184 (Ciclo [glicil-B-metilf enilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [3- [3- (trif luorometil) fenoxi] - bencilideno] hexopiranosil] exopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 772 (M+2H)2+.
Ej emplo 185 (Ciclo [ glicil-ß -me tilf enilalanil-O- [ 4-0- [4 , 6-0- [ [3- ( 3 , 7 , 11- trimeti ldodeca-2 , 6 , 10-trien-l- il ) oxi ] bencilideno] exopiranosil ] exo i anosil ] tiro s i 1 - 3 - ( 2- iminoimidaz o lidin-4-il) -seril-3- (3- hexopiranosil ] - 2 - imi oimidazoli din- 4- il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ej emplo 104 usando el dimetil acetal adecuado . EM (+ER) m/ z : 802 (M+2H) 2+ . .
Ejemplo 186 (Ciclo [glicil-3-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [4- (4- iodobenzoil) bencilideno] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil- 3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil] -2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 807.2 (M+2H)2+.
Ejemplo 187 (Ciclo [glicil-ft-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [4- (3, 4,5- triyodobenzoil) bencilideno] -hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 933.4 (M+2H) +.
Ejemplo 188 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (3,3-difenilprop-2-enilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil- 3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2 iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 743.2 (M+2H)2+.
. Ejemplo 189 (Ciclo [glicil-ft-metil enilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (Prop-2- enilideno) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 667.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 190 (Ciclo [3 - ( 2-imino.imi-da--zelidin-4.-il) alanil-3- (3- hexopiranosil- 2 -iminoimidazolidin- 4- il ) - alanilserilglicil- ß-metilfenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- [ ( 6-metoxi-2 -naftil ) - meti leño ] exopiranosil ] hexopiranosil ] tirosil] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[3- ( 2-iminoimidazolidin- - i 1 ) alañil - 3 - ( 3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin- 4 -il ) -alanilserilglicil- 3~metilfenilalanil-0- (4-0-hexopiranosi lhexopiranosil ) tiros i 1 ] por el procedimiento descrito para el ejemplo -104 ..usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 716.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 191 (CicloI3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil- 2-iminoimidazilidin-4-il) -alanilserilglicil-ß- metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [4- (fenilmetoxi) bencilideno] - hexopiranosilj hexopiranosil] tirosil] ) El compuesto del titulo se prepara a partir de ciclo [3-(2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil^-metilfenilalanil-0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil] por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+E ) m/z: 729.6 ( +2H)2+.
Ejemplo 192 (Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil- 2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß- metilfenilalanil-0- [4-0- [4,6-0- [3- (4- metoxifenoxi) bencilideno] - hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) lanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil- -metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil] por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 737.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 193 (Ciclo [glicil-4-cloro- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (ciclohexilmetileno) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [glicil-4-cloro^-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il ) serilseril] por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 712.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 194 (Ciclo [glicil-4-cloro- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (2- metilfenilideno) exopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del titulo se prepara a partir de ciclo [glicil-4-cloro-p-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoiniidazolidin~4-il) serilseril] por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 706.2 (M+2H)2+.
Ejemplo 195 (Ciclo [glicil-4-cloro-[¾-metilfenilalanil-O- [4-0- (4, 6-0- bencilideno exopiranosil) -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [glicil-4-cloro^-metilfenilalanil-0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 709.5 (M+2H)2+. .
Ejemplo 196 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-0- [4-0- (4, 6-0- bencilidenohexopiranosil)h.exopiranosil] -3-iodotirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3- exopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil)-3-iodo-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+E ) m/z: 755 (M+2H)2+.
Ejemplo 197 (Ciclo[glicil--metil£enilalanil-0- [4-0- [4,6-0- [3- (4- metilfenoxi ) bencilideno]hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil- 3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il ) serilseril] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) -3-iodo-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 808 (M+2H)2+.
Ejemplo 198 (Ciclo [3-ciclohexilalanil-0- [4-0- [4, 6-0- (3- fenilpropilideno) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [3-ciclohexilalanil-0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 702.3 (M+2H) 2+ .
Ejemplo 199 (Ciclo [3-ciclohexilalanil-0- [4-0- (4, 6-0- bencilidenohexopiranosil) hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) -seril-serilglicil] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [3-ciclohexilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 688.1 (M+2H)2+.
Ejemplo 200 (Ciclo [3-ciclohexilalanil-0- [4-0-[4,6-0- feneti 1 ideno-hexopiranos il ] hexopiranos i 1] tirosil-3- ( 2 -iminoimi daz olidin- 4-il ) seril-3- ( 3 -hexopiranosil- 2 - iminoimidaz olidin- 4 - il ) serilserilglicil] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [3 -ciclohexilalani 1-0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il ) seril-3 - ( 3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 695.2 (M+2H) 2+ .
Ejenplo 201 (Ciclo[3-ciclohexil-2-andnobütanoil-0- [4-0- [4, 6-0-bencilidenohexopiranosil]hexopiranosil3tirosil-3- (2-indnoinddazolió n- 4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iir±noimidazolidin-4- il) serilserilglicil] ) El conpuesto -del titulo se prepara a partir de ciclo[3-ciclohexil-2-aininobutanoil-0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3-(2-ininoirrádazolidin-4-il)seril-3- (3-hexopiranosil-2-iirdnoimi0azolidin^ 4-il)-serilserilglicil] por el proce<±Lrfiiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 695.1 (M+2H)2+.
Ejemplo 202 (Ciclo[glicil-4-cloró-ft-metilfenilalanil-O- [4-0- ( , 6-0- ciclopentilidenohexopiranosil) -hexopiranosil] tirosil-3- (2- irrdJioiir¿dazolidin-4-il)seril-3- (3-hexcpiranosil-2-immoiii¿dazolidiji-4- il) serilseril] ) El compuesto del titulo se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil cetal adecuado. EM (+ER) m/z: 681.2 (M+2H)2+.
Ejemplo 203 (Ciclo[glicil-p-metil£enilalanil-Q- [4-0- (4, 6-0-ciclohexilideno-4-0- 3- (3-hexopiranosil-2-iminoim^ serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento dé'scrito para el ejemplo 104 usando el dimetil cetal adecuado. EM (+E ) m/z: 688.2 (M+2H)2+.
Ejemplo 204 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (2- metilciclohexilideno)hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoiitiidazilidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil cetal adecuado. EM (+ER) m/z: 695.3 (M+2H)2+.
Ejenplo 205 (Ciclo [glicil-P-mstllfer¿lalanil-0- [4-0- [4, 6-0- (2,2- dimetdlciclohexincfa tirosil-3- (2- inünoirr¿dazolidin-4-il) seril-3- (3-hexcpiranosil-2-iminbimid il) serilseril] ) El ccrtpuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejenplo 104 usando el dimetil cetal adecuado. EM (+ER) m/z: 702.3 (M+2H)2+.
Ejenplo 206 (Ciclo [glicil-3-m5t¿lferrLlalanil-0~ [4-0- [4, 6-0- (2, 6- (d-iretálcicldhexilideno) he-opiranosil] hexcpiranosil] tirosil-3- (2- iimnoin¿óazolidin-4-il) seril-3- (3-hexcpirariosil-2-imin^^ il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil cet'al adecuado. -E ( +ER) m/z: 702.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 207 (Ciclo [glicil- ß-metilfen-ilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (3,3,5,5- tetrametilciclohexilideno ) hexopiranosil] hexopiranosi l]tirosil-3-(2- iminoimidazolidin- 4-i 1 ) seril-3- (3- hexopiranos i 1 - 2 - iminoimidazolidin- - i 1 ) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil cetal adecuado. EM (+ER) m/z: 716.3 (M+2H) 2+ .
E emplo 208 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (4- tert-buti 1 ciclohexi lideno ) hexopiranosi 1 ] exopiranosil ] tir osil-3- ( 2 -iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- (3- hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il ) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil cetal adecuado. EM (+ER) m/z: 716 (M+2H)2+.
Ejemplo 209 (Ciclo [glicil-ft-metilfenilalanil-O- [4-0- (4, 6-0- ciclododecilidenohexopiranosil) -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil cetal adecuado. EM (+ER) m/z: 730.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 210 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- (4, 6-0-ciclo [tridecilideno) hexopiranosil] exopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil cetal adecuado. EM (+ER) m/z: 737.2 (M+2H)2+.
Ejemplo 210a (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- (2,3-0- ciclotridecilidenohexopiranosil) hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil cetal adecuado. EM {+ER) m/z: 737.2 (M+2H) Ejemplo 211 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [ , 6-0- (bicilo- [3.2.1] oct-2-ilideno) -hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo- 104 usando el dimetil cetal adecuado. EM (+ER) m/z: 701.1 (M+2H)2+.
Ejemplo 212 (Ciclo[glicil-g-rretilfenilalaml-O- [4-0- (4, 6-0-biciclo[3.3.1]non-9- ilidenohexopiranosiDhexopiranosil]tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iitdnoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil cetal adecuado. EM (+ER) m/z: 708.7 (M+2H)2+.
Ejemplo 213 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- (4, 6-0- triciclo [5.2.1.0(2,6)] decan-2- ilidenohexopiranosil) hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il ) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil cetal adecuado. EM (+ER) m/z: 714.3 ( +2H)2+.
Ejemplo 214 (Ciclo [glicil- ß-metilf eni lalani 1-0- [4-0- [4, 6-0- {1,1, 7-trimetilbiciclo [2.2.1]hept-2- ilideno)hexopiranosil] hexopirano s il] tirosil-3- ( 2 - imino imi daz olidin- - i 1 ) seril-3- ( 3 -hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il ) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil cetal adecuado. EM (+ER) m/z: 715.2 (M+ 2H) 2+ .
E emplo 215 (Ciclo [glicil- 3-metilf en ilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (1,7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1]hept-2- ilideno)hexopiranosil] hexopirano s il] tirosil-3- (2- iminoimi dazolidin- 4 - i 1 ) seril-3- ( 3 -hexopiranos i 1 - 2 - iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil cetal adecuado. EM (+ER) m/z: 715.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 216 (Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (4-fluoro-a- metilbencilideno) hexopiranosillhexopiranosil] tirosil] -3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidaz.olidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil cetal adecuado. EM (+ER) m/z: 708.4 (M+2H) +.
Ejemplo 217 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (tetrahidrotiopiran-4- ilideno) exopiranosillhexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil cetal adecuado. EM (+ER) m/z: 697.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 218 (Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (2- adamantilideno) -3-0- (3-metil-butanoil) -hexopiranosil] exopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) -seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [3-0- (3- metilbutanoil) hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2~ iminoimidazolidin-4-il) serilseril] por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil cetal ' adecuado. EM (+ER) m/z: 756.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 219 (Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil- 2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß- metilfenilalanil-O- [4-0- [4,6-0- (2- adamantilideno)hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil^-metilfenilalanil- 0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil] por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil cetal adecuado. EM (+ER) m/z: 698.9 (M+2H)2+.
Ejemplo 220 (Ciclo [glicilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (2- adamantilideno) hexopiranosil] hexopiranosil] -tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il] -serilseril] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [glicilf enilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil ) tirosil- 3- ( 2 ~iminomidazolidin-4-il ) seril-3- ( 3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il ) serilseril ] por el procedimiento descrito para el ej emplo 104 usando el dimetil- cetal adecuado . EM ( +ER) m/z : 707 . 4 (M+2H) 2+ .
Ej emplo 221 (Ciclo [3-ciclo exil-2-aminobutanoil-0- [4-0- [4, 6-0- (2- adamantiliden) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2- indnoiir¿dazolióin-4-il) seril-3- (3- exopiranosil-2-iirdnoinadazolidin-4- il) serilserilglicil) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [3-ciclohexil-2-aminobutanoil-0- (4-0-hexopiranosil] exopiranosil) tirosil-3- (2-iminoiir¿dazolidin-4-il) seril-3 - (3-hexopiranosil-2-iininojÍnddazolidin-4-il) -serilserilglicil] por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil cetal adecuado. EM (+ER) m/z : 717 .2 (M+2H)2+ .
Ejemplo 222 (Ciclo [3-ciclo exilalanil-3- [4- [ [4-0- [4, 6-0- (2- adamantiliden) hexopiranosil] hexopiranosil] oxi] ciclohexil] alanil-3- (2- iminoimidazoli(3in-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iiidnoinadazolidin-4- il) serilserilglicil] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [3-ciclo exilalanil-3- [4- [ (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) oxi] ciclohexil] lanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil cetal adecuado. EM (+ER) m/z: 713.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 223 (Ciclo[3-ciclohexilalanil-3- [4- [ [4-0-[4,6-0- (2- ' adamantiliden)hexopiranosil]hexopiranosil]oxi]ciclohexil]alanil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosyl-2-iminoiinic^zoli(±Ln-4- il) serilserilglicil] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[3-ciclohexilalanil-3- [4- [ (4-0-hexopiranosilhexopiranosil)oxi]ciclohexil]alanil-3- (2-iminoimió¾zolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil cetal adecuado. EM (+ER) m/z: 713.2 (M+2H)2+.
Ejemplo 224 (Ciclo[glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (2- adamantiliden)hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3- (2- in¿noimidazolidin-4-il) seril-3- (l-butil-3-hexopiranosil-2- indnoiini(^zolicÍLn-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil)'tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [l-butil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il] serilseril] por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil cetal adecuado. E (+ER) m/z: 742.6 (M+2H)2+.
Ejearplo 225 (Ciclo[glicil--metilfenilalanil-Q- [4-0- [4, 6-0- (2- adamantiliden)hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3- (2- iitiinoimidazolidin-4-il) seril-3- [3-hexopiranosil-2-iinino-l- (3-metilbut- 2-en-l-il)imidazolidin-4-il] serilseril] ) El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) irosil-3- (2-iitdjioimidazolidin-4-il)seril-3- [3-hexopiranosil-2-imino-l- (3-metil-but-2-enil) inádazolidin-4-il] serilseril] por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil cetal adecuado. EM (+ER) m/z: 748.5 (M+2H)2+.
Ejemplo 226 adamantiliden)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3- (2- iri^oiir¿dazoliciin-4il) seril-3- [3-hesopiranosil-2-iinino-l- [4- (trifluorcmetil) -bencil]iiridazolidin-4-il] serilseril] El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [glicil-3-metilf enilalanil-O- ( 4-0-hexopiranosilhexopiranosil ) tirosil-3- ( 2-iminoimidazolidin-4-il) seril] -3- [ 3-liexopiranosil-2-imino-l- ( 4-trif luorometilbencil ) -imidazolidin-4-il] -serilseril ] por el procedimiento descrito para el ej emplo 104 usando el dimetil cetal adecuado . EM (+ER) m/z : 793 . 5 (M+2H) 2+ .
Ej emplo 227 Di-N- (2- (1, 3-benzoxazolil) -ciclo [glicil-3-metilferrLlalanil-0- [4-0- [4, 6- 0- (2-adamantiliden)hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3- [2- indnoin¿ó^zolidin-4-il3 seril-3- [3-hexopiranosil-2-iminoiiidó^zolic n-4- il] serilseril] El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [glicil-ß-metilf enilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil),tirosil-3- [2- (pirimi<±m-2-ili-mno) imidazolidin-4-il] seril-3- [3-hexopiranosil-2-imino-1- (pirimidin-2-il) in¿oazolidin-4-il] serilseril] por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil cetal adecuado . EM (+ER) m/z : 831.1 (M+2H) 2+.
Ejemplo 228 Di-N- (2- (pirirradinil) -ciclo [glicil-(3-netilf enilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (2- adamantiliden)hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3- [2- iminoimioLazolidin-4-il] seril-3- [3-hexopiranosil-2-in¿noimió^zolio n-4- il] serilseril] El compuesto del título se prepara a partir de ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0- exopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- [2- (1 , 3-benzoxazol~2-ilimino) imidazolidin-4-il] seril-3- [1- (1, 3-benzoxaxol-2-il) -3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il] serilseril] por el procedimiento descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil cetal adecuado. EM "(+ER) m/z: 792.2 (M+2H)2+.
Ejemplo 229 (Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- (2 , 3-0-isopropiliden-4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- ( 2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- [2-imino- (2 , 3-0-isopropiliden- hexopiranosil) imidazolidin-4-il] serilseril] ) Ejemplo 229a (Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [2 , 3-0-isopropiliden-4-0- (2 , 3-isopropilidenhexopiranosil) hexopi anosil] irosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [2-imino-3- (2 , 3-0- isopropilidenhexopiranosil) imidazolidin-4-il] serilseril] ) Ejemplo 229b (Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [2 , 3-0-isopropiliden-4-0- (2,3:4, 6-di-O-isopropiliden-hexopiranosil) hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- [2-imino- (2,3-0- isopropilidenhexopiranosil) imidazolidin-4-il] serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-clorohidrato ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) irosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (0.908 g) en ?,?-dimetilformamida (16 mL) se trata con 2 , 2-dimetoxipropano (5 mL) y cloruro de hidrógeno (0.15 mL de una solución 4.0 M en.1, 4-dioxano) y la mezcla se agita durante 3 días a temperatura ambiente. La solución resultante se concentra in vacuo hasta aproximadamente una tercera parte edl volumen original, agregado al acetonitrilo (32 mL) y el precipitado resultante se recolecta por centrifugación. El precipitado se vuelve a suspender en acetonitrilo (32 mL) y se vuelve a centrifugar. Los productos se purifican luego por CLAR de fase inversa. Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (2 , 3-0-isopropilideno-4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [2-imino- (2 , 3-O-isopropilideno-hexopiranosil) imidazolidin-4-il] serilseril] : EM (+ER) m/z: 688.6 (M+2H)2+; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [2 , 3-0-isopropiliden-4--0 (2 , 3-isopropilidenhexopiranosil)hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [2-imino-3- (2 , 3-0-isopropilidenhexopiranosil) imidazolidin-4-il] serilseril] : EM (+ER) m/z: 708.5 (M+2H)2+; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [2 , 3-0-isopropiliden-4-0- (2,3:4, 6-di-O-isopropiliden-hexopiranosil) hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [2-imino- (2 , 3-0-isopropilidenhexopiranosil) imidazolidin-4-il] serilseril] : EM (+ER) m/z: 728.6 (M+2H)2+. · Ejemplo 230 (Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-0- [4-0- [6-0- [ (6-metoxi-2- naftil) etil]hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimida2olidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Ejemplo 230a (Ciclo [glicil-3-metilfenilalanil-O- [4-0- [4-0- [ (6-metoxi-2- naftil)metil]hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimida2olidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il ) serilseril] ) Ejemplo 230b (Ciclo [glicil-6-metilfenilalanil-O- [4-0- [3-0- [ (6-metoxi-2- naftil)metil] hexopiranosil] exopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Ejemplo 230c (Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-0- [4-0- [2-0- [ (6-metoxi-2- naftil)metil]hexopiranosil] hexopi anosil]tirosil-3-.(2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-clorohidrato de ciclo [glicil--metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (5.46 g) en dimetil sulfóxido (25 rtiL) se trata con 6-metoxi-2-naftaldehído dimetil acetal (1.856 g) y cloruro de hidrógeno (1 mL de una solución 1.0 en éter dietílico) , y la mezcla se calienta a 50°C por 1 h. La mezcla de reacción luego se enfría hasta temperatura ambiente y se vacía en agua (100 mL) que contiene una solución diluida de hisróxido de sodio. El pH de la solución se ajusta luego a un pH de 10, y los precipitados resultantes se filtran y se lavan con una mezcla de acetonitrilo y éter dietílico (1:1). El acetal crudo así obtenido, se seca con aire y se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. Una solución enfriada con hielo de ácido trifluoroacético (3.192 g) en N, N-dimetilformamida (5 mL) se agrega gota a gota a una mezcla enfriada (0°C) que contiene el derivado de acetal anterior (2.04 g) y cianoborohidruro de sodio (0.879g) en N,N-dimetilformamida (20 mL) . La mezcla luego se agita por 24 h y se calienta gradualmente hasta temperatura ambiente, y luego se vacía dentro de agua (50 mL) . Se agrega una solución diluida de hidróxido de sodio para ajustar hasta un pH 10, el sólido resultante se filtra, se lava varias veces con agua, luego acetonitrilo y se seca. Este sólido se purifica luego por CLAR de fase inversa para proporcionar los compuestos del título. Ciclo [glicil--metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- [ (6-metoxi-2-naftil) metil] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) séril-3- (3~hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ER) m/z: 733.2 (M+2H)2+; Ciclo [glicil--metilfenilalanil-O- [4-0- [4-0- [ (6-metoxi-2-naftil) metil] hexopiranosil] exopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il ) serilseril] : EM (+ER) m/z: 733.4 (M+ 2H)2+; Ciclo [glicil--metilfenilalanil-O- [4-0- [3-0-[ ( 6-metoxi-2-naftil ) metil] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- ( 3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il ) serilseril] : EM (+ER) m/z: 733.3 (M+ 2H)2+; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [2-0-[ ( 6-metoxi-2 -naftil ) metil ] hexopiranosil ] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il ) serilseril] : MS (ES) m/z: 733.2 (M+2H) 2+ .
Ejemplo 231 (Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [ -0- [ 6-0- [ 4- ( fenilmetoxi ) bencil ] hexopiranosil ] -hexopiranosil] irosil-3- ( 2 -iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- (3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il ) serilseril] ) Ejemplo 231a (Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [4-0- [4- (fenilmetoxi ) bencil]hexopiranosil3 -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) . Ejemplo 231b (Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [2-0- [4- ( fenilmetoxi) bencil] hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Ejemplo 231c (Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [3-0- [4- (fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Los compuestos del título se preparan por el procedimiento descrito para el ejemplo 230 usando el dimetil acetal adecuado. Ciclo [glicil--metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- [4-(fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ER) m/z: 746.4 (M+2H)2+; Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-0- [4-0- [4-0- [4-(fenilmetoxi) encil] exopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ER) m/z: 746.3 (M+2H)2+; Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [2-0- [4-(fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoiinidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoiinidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ER) m/z: 746.7 ( +2H)2+: Ciclo [glicil--metilfenilalanil-O- [4-0- [3-0- [4- (fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iininoiitddazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-indnoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ER) m/z: 746.7 (M+2H)2+.
Ejemplo-232 (Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (4- metoxibencil ) exopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se prepara por el procedimiento descrito para el ejemplo 230 usando el dimetil acetal adecuado. EM (+ER) m/z: 708.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 233 (Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-0- [4-0- [6-0- (4- etoxibencil) hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito por el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+ES) m/z: 715.4 (M+2H}2+.
E emplo 234 (Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (4- metilbencil) hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimida2olidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito por el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+ES) m/z: 700.2 (M+2H)2+.
Ejemplo 235 (Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-Q- [4-0- [6-0- (4- propoxibencil) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito por el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+ES) m/z: 722.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 236 (Ciclo [glicil-fi-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (4- £enoxibencil) hexopiranosil] exopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito por el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+ES) m/z: 739.2 (M+2H) 2+ .
Ejemplo 237 (Ciclo [glicil-3-metilfenilalanil-0- [4-0- [6-0 - (3- fluoro-4-metoxibencil ) hexopiranosil ] - hexopiranosil] tirosil-3- ( 2 - imino imi daz ol i din- 4 - il) seril-3- ( 3 -hexopirano s i 1 -2 - iminoimidazol i din- - il ) serilseril ] ) El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito por el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+ES) m/z: 717.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 238 (Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (3-etoxi-4- metoxibencil) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il ) serilseril] ) El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito por el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+ES) m/z: 730.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 239 (Ciclo [glicii-fi-metilf enilalanil-O- [4-0- [6-0- [4- metoxi-3- ( f enilmetoxi ) bencil] - hexopiranosi 1 ] hexopi anosil ] tirosil-3 - ( 2 - iminoimida z dli di?-4-il) seril-3- (3 -hexopiranos i 1- 2 - iminoimidazolidin-4-il ) serilseril] ) Ejemplo 239a (Ciclo [glicil-fi-metilfenilalanil-O- [4-0- [4-0- [4-metoxi-3- (fenilmetoxi) bencil] -hexopiranosil]hexopiranosil3 tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Los compuestos del título se prepararon por el procedimiento descrito por el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado. Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-0- [4-0- [ 6-O- [4-metoxi-3- ( fenilmetoxi) bencil] -hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ES) m/z: 761.3 (M+2H)2+; Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- [4-0- [4-0- [4-metoxi-3~ (fenilmetoxi) bencil] -hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ES) m/z: 761.8 (M+2H)2+.
Ejemplo 240 (Ciclo [glicil-fi-metilfenilalanil-0- [4-0- [6-0- [ (4-metoxi-l- naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Ejemplo 240a (Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-0- [4-0- [4-0- [ (4-metoxi- lna£til)metil] hexo-piranasil]hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Ejemplo 240b (Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-0- [4-0- [2-0- [ (4-metoxi-l- naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Los compuestos del título se prepararon por el procedimiento descrito por el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado. Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-0- [4-0- [ 6-0- [ (4-metoxi-l-naftil)metil]hexo-piranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3- exopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ES) m/z: 733.6 (M+2H)2+; Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-0- [4-0- [4-0- [ (4-metoxi-l-naftil)metil]hexo-piranosil] hexopiranosil] tirosil-3-_(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ES) m/z: 733.5 (M+2H)2+; Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- [4-0- [2-0 [ (4-metoxi-l-naftil)metil] hexo-piranosil]hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ES) m/z: 733.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 241 (Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (3,3- difenilprop-2-en-il) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Ejemplo 241a (Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [4-0- (3,3-difenilprop-2-en-l-il) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Los compuestos del título se - prepararon por el procedimiento descrito por el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado. Ciclo [glicil- (3-metilfenilalanil-O- [4-0- [ 6-0- (3 , 3-difenilprop-2-en-l-il) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoiniidazolidin-4-il) seril~3- {3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ES) m/z: 744.4 (M+2H)2+; Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-0- [4-0- [4-0- (3 , 3-difenilprop-2-en-l-il)hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoinddazolidin-4-il) seril-3- (3- exopiranosil-2-iminoirnidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ES) m/z: 744.7 (M+2H)2+.
Ejemplo 242 (Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-0- [4-0- [6-0- (3-fenilprop-2-en-l- il)hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iiiainoimidazolidin-4-il) serilseril] ) El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito por el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado.
EM (+ES) m/z: 706.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 243 (Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-0- [4-0- [6-0- [3- [4- (dimetilamino) fenil]prop-2-en-l- iljhexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Ejemplo 243a (Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-0- [4-0- [4-0- [3- [4- (dimetilamino) fenil]prop-2-en-l- il] exopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Los compuestos del título se prepararon por el procedimiento descrito por el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado. Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- [3- [4-(dimetilamino) fenil] prop-2-en-l-i 1 ] hexopiranosil ] hexopiranosil ] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- ( 3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il ) serilseril ] : EM (+ES) m/z: 728.0 (M+2H)2+; Ciclo [ glicil-ß-meti1fenilalani 1 -0- [ -0-[4-0-[3-[4- (dimetilamino) feni1 ] prop- 2 - en-1-il ] exopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- ( 3 -hexopiranosi 1- 2 -iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ES) m/z: 728.0 (M+2H)2+.
Ejemplo 244 (Ciclo [ glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (2- tienilmetil ) hexopiranosil ] exopiranosi 1 ] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- ( 3 -hexopiranosi 1 -2 - iminoimidazolidin- - i 1 ) serilseril] ) El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito por el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+ES) m/z: 696:3 (M+2H) 2+ .
Ejemplo 245 (Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil- 2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß- metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- [ (6-metoxi-2-naftil)metil] - hexopiranosilj hexopiranosil] tirosil] ) Ejemplo 245a (Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil- 2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß- metilfenilalanil-O- [4-0- [4-0- [ ( 6-metoxi-2-naftil) metil] - hexopiranosil] hexopiranosil] tirolsil] ) Ejemplo 245b (Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil- 2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß- metilfenilalanil-O- [4-0- [3-0- [ (6-metoxi-2-naftil)metil] - hexopiranosil] hexopiranosil] tirolsil] ) Ejemplo 245c (Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil- 2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß- metilfenilalanil-O- [4-0- [2-0- [ (6-metoxi-2-naftil)metil] - hexopiranosil] exopiranosil] tirolsil] ) Los compuestos del título se prepararon a partir de ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß-metilfenilalanil-O- ( -0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil] por el procedimiento descrito por el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado. Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3- exopiranosil-2-iminoinddazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- [ (6-metoxi-2-naftil)metil] -hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil] : EM (+ES) m/z: 717.6 ( +2H)2+; Ciclo[3- (2-iiránoimió^zolidin-4-il)alanil-3- (3-hexopiranosil-2-indnoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4-0- [ (6-metoxi-2-naftil)metil] -hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil] : EM (+ES) m/z: 717.7 ( +2H)2+; Ciclo[3- (2-iit¿noimidazolidin-4-il)alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil- (3-metilfenilalanil-O- [4-0- [3-0- [ (6-metoxi-2-naftil)metil] -hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil] : EM (+ES) m/z: 717.7 ( +2H)2+: Ciclo [3- (2-iniinoimidazolidin-4-il)alanil-3- (3- exopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil- -metilfenilalanil-0- [4-0-[2-0- [ (6-metoxi-2-naftil)metil] - exopiranosil]hexopiranosil] tirosil] : EM (+ES) m/z: 717.7 (M+2H)2+.
Ejemplo 246 (Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil- 2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß- metilfenilalanil-0- [4-0- [6-0- [4- (fenilmetoxi) bencil] hexopiranosil] hexopiranosil] tirolsil] ) Ejemplo 246a (Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil- 2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil- - metilfenilalanil-O- [4-0- [4-0- [4- (fenilmetoxi)bencil] - hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil] ) ^ Ejemplo 246b (Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil- 2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß- metilfenilalanil-O- [4-0- [3-0- [4- (fenilmetoxi)bencil] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil] ) Ejemplo 246c (Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) lanil-3- (3-hexopiranosil- 2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß- metilfenilalanil-O- [4-0- [2-0- [4- (fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil] ) Los compuestos del titulo se prepararon a partir de ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il ) alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il ) -alanilserilglicil-ß-metilfenilalanil-0- (4-0- exopiranosil exopiranosil ) tirosil ] por el procedimiento descrito por el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado . Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- [4- (fenilmetoxi) encil] exopiranosil] exopiranosil] tirosil] : EM (+ES) m/z: 717.6 (M+2H)2+; Ciclo [3- (2-iminoiiriidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4-0- [4- ( fenilmetoxi ) bencil] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil] : EM (+ES) m/z: 717.7 (M+2H) +; Ciclo [3-.(2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilgíicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [3-0- [4-(fenilmetoxi) bencil] exopiranosil] hexopiranosil] tirosil] : EM (+ES) m/z: 717.7 (M+2H)2+: Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [2-0- [4-( fenilmetoxi ) bencil] hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil] : EM (+ES) m/z: 717.7 (M+2H)2+.
Ejemplo 247 (Ciclo [glicil- -metilfenilalaniltirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (2,3:4,6- diisopropilidenhexopiranosil)-2-iminoimidazo1idin-4- ilserilseril] ) Una solución agitada de la sal de bis-clorohidrato de ciclo [glicil- -metilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (2.85 g) en N,N-dimetilformamida (20 mL) se trató con 2 , 2-dimetoxipropano (5.8 mL) y monohidrato del ácido p-toluensulfónico (35 mg) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregó entonces agua (1 mL) , la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, y luego se agregó acetonitrilo (100 mL) gota a gota para precipitar el producto. Después de agitar durante 45 minutos a 0°C, el producto se colectó por filtración, y luego se lavó con acetonitrilo, éter dietílico, y se secó al aire. EM (+ES) m/z: 526.6 (M+2H)2+.
Ejemplo 248 (Ciclo [glicil-P-metilfenilalaniltirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [3- (2 , 3 : 4 , 6-di-O-isopropilidenhexopiranosil)'-2-iminoimidazolidin-4-il] seril-O- (tert-butildimetilsilil) seril] ) Una solución agitada de la sal de bis-clorohidrato de ciclo [glicil-P-metilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (2,3:4,6-diisopropilidenhexopiranosil) -2-iminoimidazolidin-4-ilserilseril] (2.25 g) en ?,?-dimetilformamida (15 mL) que contiene 2,6-lutidina (4 mL) se trató gota a gota a -45°C con una solución de triflato de t-butildimetilsililo en N,N-dimetilformamida (2 M, 5 mL) y la mezcla se agitó durante 2 horas a -45°C. se agregó metanol (1.5 mL) , y luego se agregó éter dietílico (200 mL) a la mezcla de reacción. Se detuvo la agitación y el aceite resultante se permitió que reposara. Los solventes se decantaron y se agregó una porción adicional de éter dietílico (200 mL) . Después de agitar brevemente, y luego permitir que el aceite reposara, los solventes se decantaron nuevamente. Se agregó acetonitrilo (175 mL) para precipitar el producto, el cual se colectó por filtración y luego se lavó con acetonitrilo, éter dietílico, y se secó al aire. EM (+ES) m/z: 583.6 (M+2H)2+.
Ejemplo 249 (Tri-N- [fenilmetoxi) carbonil] -ciclo [glicil-ß- metilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [3- (2,3:4, 6-di-O-isopropilidenhexopiranosil) -2- iminoimidazolidin-4-ilj seril-0- (tert- butildimetilsilil) seril] ) Una solución agitada de ciclo [glicil-ß-metilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3-[3- (2 , 3 : 4, 6-di-O-isopropilidenhexopiranosil) -2-iminoimidazolidin-4-il] seril-0- (tert-butildimetilsilil) seril] (1.97 g) en ?,?-dimetilformamida (15 mL) que contiene N,N-diisopropiletilamina (1 mL) , se trató con N-(benciloxicarboniloxi) -succinimida (1.48 g) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó entonces con acetato etílico y se lavó dos veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado, dos veces con agua, y luego con cloruro de sodio acuoso saturado." La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite. Este aceite se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano y se trató con hexanos para precipitar el producto . El producto se colectó entonces por filtración, se lavó con hexanos, y se secó. EM (+ES) m/z: 784.6 (M+2H)2+.
Ejemplo 250 (Tetra-N- [ (fenilmetoxi) carbonil] -ciclo [glicil-ß- metilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-0- (tert- butildimetilsil) seril] ) Una solución agitada de la sal de bis-clorohidrato de ciclo [glicil--metilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (590 mg) en ?,?-dimetilformamida (6 mL) que contiene 2,6-lutidina (0.5 mL) se trató gota a gota a -45°C con triflato de t-butildimetilsililo (0.62 mL) y la mezcla se agitó durante 16 horas y luego se entibió gradualmente hasta temperatura ambiente. Se agregó metanol (0.25 mL) , la mezcla se agitó durante 10 minutos, y luego se agregaron secuencialmente ' N, -diisopropiletilamina (0.66 mL) y N-(benciloxicarboniloxi ) -succinimida (0.84 g) . La mezcla se agitó durante 2 horas, y luego se agregaron N,N-diisopropiletilamina (0.33 mL) y N- (benciloxicarboniloxi ) -succinimida "adicionales (0.33 g) . Después de 2 horas más, la mezcla se diluyó con acetato etílico y se lavó dos^ -veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado, dos veces con agua, y luego con cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite. Este aceite se procesó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. EM (+ES) m/z: 730.9 (M+2H)2+.
Ejemplo 251 (g-O- [ (Pentilamino) carbonil] -ciclo [glicil-3-metilfenilalanil- 0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Ejemplo 251a . (ß-O- [ (Pentilamino) carbonil] -ciclo [glicil^-metilfenilalanil- 0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Ejemplo 251b (?-0- [ (Pentilamino) carbonil] -ciclo [glicil-P-metilfenilalanil- 0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Una solución de la sal de bis-trifl oroacetato de ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (250 mg) en ?,?-dimetilformamida (1.6 mL) a 0°C, se trató gota a gota con una solución 1M de ?,?'-carbonildiimidazol en ?,?-dimetilformamida (0.25 mL) y la reacción se agitó durante 2 horas a 0°C. Se agregó isoamil amina (0.16 mL) y la reacción se agitó durante la noche a aproximadamente 4°C. Se agregó entonces acetonitrilo (~2 mL) para precipitar los productos. Los sólidos se colectaron por filtración, se lavaron con acetonitrilo y éter, se secaron al aire, y luego se purificaron por CLAR de fase inversa, -0-[ (pentilamino) carbonil] -ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ES) m/z: 704.8 (M+2H)2+; ß-?-[ (pentilamino) carbonil] -ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- (4-O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ES) m/z: 704.8 (M+2H)2+; ?-?-[ (pentilamino) carbonil] -ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- (4-O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ES) m/z: 704.6 (M+2H)2+.
Ejemplo 252 ( cc-0- [ (Butilamino) carbonil] -ciclor [glicil-P-metilfenilalanil- o- (4-Q-íiexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Ejemplo 252a (ß-?- [ (Butilamino) carbonil] -ciclo [glicil-3-metilfenilalanil- 0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2- - iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Los compuestos del título se prepararon por el procedimiento descrito por el ejemplo 251 usando la alquil amina apropiada. -O- [ (Butilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ES) m/z: 697.8 (M+2H)2"f; ß-?- [ (Butilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-O-hexopiranosil exopiranosil) tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ES) m/z: 697.9 ( +2H)2+.
Ejemplo 253 (C-O- [ (He tilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß- [metilfenilalanil-O- (4-O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil- 3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) E emplo 253a (ß-?- [ (heptilamino) arbonil] -cicloglicil-ß- [metilfenilalanil- 0- (4-O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Ejemplo 253b (?-O- [ (Heptilamino) carbonil] -ciclo [gl·icil- -metilfenilalanil- O- (4-O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Los compuestos del título se prepararon por el procedimiento descrito por el ejemplo 251 usando la alquil amina apropiada, oc-0- [ (Heptilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ES) m/z: 718.8 (M+2H)2+; ß-?- t (Heptilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ES) m/z: 718.9 (M+2H)2+; ?-O- [ (Heptilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ES) m/z: 718.9 (M+2H)2+.
Ejemplo 254 (g-0- [ (Dodecilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metil enilalanil-O- (4-O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Ejemplo 254a (ß-?- [ (Dodecilamino) carbonil] -Ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) . . Ejemplo 254b (?-0- [ (Dodecilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-S- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) seri'lseril] ) Los compuestos del título se prepararon por el procedimiento descrito por el ejemplo 251 usando la alquil amina apropiada, a-0- [ (Dodecilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3-(2-iminoimidazolidin4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ES) m/z: 753.8 (M+2H) 2+; ß-O- [ (Dodecilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-O-hexopiranosilhexopiranosil) irosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ES) m/z: 754.0 (M+2H)2+; ?-?- [ (Dodecilamino) carbonil] -ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- (4-O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-inünoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ES) m/z: 753.9 (M+2H)2+.
Ejemplo 255 (g-0- [ (N-Metil-2-metilpropilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Ejemplo 255a (ß-0- [ (N-Metil-2-metilpropilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß- metilfeni"lalanil-0- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- ( 2-iminoimidazolidin- 4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] ) Los compuestos del título se prepararon por el procedimiento descrito por el ejemplo 251 usando la alquil amina apropiada. a-0- [ (N-Metil-2- metilpropilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-¦ metilfenilalanil-O- ( 4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin- 4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] : E (+ES) m/z: 705.0 (M+2H)2+; ß-?- [ (N- Metil-2-metilpropilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß- metilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin- 4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] : EM (+ES) m/z: 704.8 (M+2H)2+.
Ejemplo 256 (a-0- [ (Ciclohexilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß- metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Ejemplo 256a (ß-0- [ (Ciclohexilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Los compuestos del título se prepararon por el procedimiento descrito por el ejemplo 251 usando la alquil amina apropiada, a-0- [( Ciclohexilamino ) carbonil] -ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- (4-0- exopiranosilhexopiranosil ) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il ) serilseril ] : EM (+ES) m/z: 710.7 (M+2H) 2+; ß-?- [ (Ciclohexilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexópiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ES) m/z: 710.9 (M+2H)2+.
Ejemplo 257 (g-O- [ (Bencilamino) carbonil] -ciclo [glicil- -metilfenilalanil- 0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Ejemplo 257a (ß-?- [ (Bencilamino) carbonil] -ciclo [glicil-p-metilfenilalanil- 0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Ejemplo 257b (?-O- [ (Bencilamino) carbonil] -ciclo [glicil-(_>-metilfenilalanil- 0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) Los compuestos del título se prepararon por el procedimiento descrito por el ejemplo 251 usando la alquil amina apropiada, a-0- [ (Bencilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 -(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ES) m/z: 714.8 (M+2H)2+; ß-O- [ (Bencilamino) carbonil] -ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ES) m/z: 714.8 (M+2H) 2+; ?-?- [ (Bencilamino) carbonil] -ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-0- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3-(2-iminoimidazolin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : EM (+ES) m/z: 714.8 (M+2H) 2+ Ejemplo 258 PREPARACION DEL SEMBRADO preparó un medio de sembrado de la siguiente formulación: Caldo de soya bacto tríptico1 (deshidratado) 3% Dextrosa 2% Agua destilada 1 (medio de digestión caseína-frijol de soya, Difco Laboratories, Detroit MI) El medio de sembrado se preparó al agregar una solución de dextrosa esterilizada por filtración al caldo de soya tríptico después del autoclave. Cincuenta mL del medio de sembrado en un matraz de 250 mL Erlenmeyer se inocularon con células de una cepa imitante (ver siguiente tabla) cultivadas en una medio de agar ATCC #172 (ATCC Media Handbook, Ira edición, 1984) . Se usó suficiente inoculo del cultivo de agar para proporcionar una siembra turbia después de 24-36 horas de crecimiento. La siembra se incubó a 30°C, 200 rpm usando un agitador giro-rotatorio con un lanzador de 2 pulgadas (5 centímetros), durante 24 - 36 horas. Para preparar el inoculo de termentadores, 1 litro del medio de siembra anterior en un matraz de 2.8 litros Fembach se inocula con 5 mL de cultivo de siembra crio-conservado y se incuba como arriba.
Ejemplo 259 BIOSINTESIS DIRIGIDA DE ANTIBIOTICOS DE GLICOPEPTIDO preparó un medio de fermentación -de · la siguiente formulación: Pharmamedia2 2% Carbonato de calcio 0.5% Dextrosa 4% Agua destilada (Harina de semilla de algodón, Traders Oil Mili Co . , Fort Worth, TX Trader's Guide to Fermentation Media Formulation, 1980} Este medio se preparó al agregar una solución de dextrosa esterilizada por filtrado a una caldo de carbonato de calcio/Pharmamedia™ en autoclave. Un volumen de medio de producción de 50 mL en un matraz de 250 mL Erlenmeyer se complementó con una concentración final de 2 mM de una aminoácido seleccionado o 16 mM de un ácido graso seleccionado. Este matraz se inoculó entonces con 1 mL de cultivo de sembrado preparado como se describe en el Ejemplo 258. Las fermentaciones de producción se Incubaron a 30°C, 250 rpm, lanzador de 2 in. (5 cm) durante 7 días. Para una producción a gran escala de antibióticos de glicopéptido de la invención, se prepararon fermentadores en jarras de vidrio de 15L con 10L del medio de producción anterior complementado con el aminoácido o ácido graso seleccionado. Los fermentadores se inocularon con 200 L de cultivo de sembrado y se incubaron a 30°C, 800 rpm con una relación de flujo de aire de 10L por minuto.
Ejemplo 260a AISLADO E IDENTIFICACION DE ANTIBIOTICOS DE GLICOPEPTIDO El sobrenadante de un caldo de fermentación, obtenido por centrifugación a 3000 X g, se cargó en una columna que contiene resina XAD-7 absorbente de poliarilato previamente lavada a aproximadamente una relación 1:10 de resina/sobrenadante (v/v) para una extracción típica. La columna se lavó entonces secuencialmente con agua, metanol, y agua (cada vez con volúmenes de columna de ~2) . Los anticuerpos de glicopéptido crudo se eluyeron por 1:1 de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.05-0.1% (volúmenes de columna de 2-3). Durante la evaporación bajo presión reducida, el residuo se volvió a disolver en agua o una mezcla de agua/metanol y se sometió a cromatografía líquida de alta resolución inversa (CLAR) para proporcionar los antibióticos puros . Típicamente la CLAR. se realizó con columnas de fase inversa C18 (YMC ODS-A, 120A de tamaño de poro) usando mezclas de acetonitrilo o metanol en agua que contiene pequeñas cantidades de ácido trifluoroacético para controlar la acidez en el rango de pH 3.5 y 5.5 Los antibióticos purificados se sometieron entonces a determinación estructural por análisis de espectroscopia. Los pesos moleculares se determinan usualmente por espectrometría de masa de ionización por electrorrocío (ESI EM) medida con un instrumento Finnigan LCQ en modo positivo . Las estructuras se determinaron por interpretación de los datos espectrales (RN) de resonancia magnética nuclear 1-D y 2-D en 1:1 D20/CD3OD, incluyendo datos ½-½ COSY, TOCSY y ^-"c HMBC, y HMQC. Los nuevos antibióticos discernidos por las condiciones arriba descritas, se muestran en los Ejemplos 261a, 261b, 261c, 262a, 262b, 263, 264a, 264b, 265a, 265b, 270a, 270b, 271a, 275, 277a, 277b, 277c, 278a, 278b, 278c, 278d, 279a, 279b, 280a, 280b, 282, 283a, 283b, 283c, 284b y 296.
E emplo 260b DETECCION DE ANTIBIOTICOS DE GLICOPEPTIDO POR CLAR Y CL/EM Se centrifugó el caldo de fermentación (3000 X g) , y el sobrenadante se aplicó a una columna de extracción de ácido carboxílico BA ERBOND™ spe húmeda (catálogo # 7211-03) . Las columnas se lavaron con metanol acuoso al 50% y se eluyeron con acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético (70/30/0.5). El solvente se evaporó, y el residuo se reconstituyó en 0.2 mL de metanol/agua (2/8) . Las muestras se analizaron por CLAR, y la producción de los nuevos antibióticos de glicopeptido de la invención se observaron. Se realizó la CLAR de fase inversa usando un cromatógrafo líquido modelo 1090 Hewlett Packard con detección de colocación de fotodiodo, una columna CLAR YMC ODS-A 4.6 x 150 mm, y una fase móvil de ácido trifluoroacético al 0.02% en agua (solvente A) y acetonitrilo (solvente B) . Se usó un gradiente lineal a partir de 5%B hasta 34%B en 15 minutos, con una relación de flujo de 1 mL/minuto para elución. Los tiempos de retención relativos (RRT) se calcularon al dividir los tiempos de retención pico de los nuevos antibióticos de glicopeptido preparados en la presente por tal de ciclo [glicil- [3-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] . La incorporación de aminoácidos o ácidos grasos en los antibióticos de glicopéptido se indica por análisis de cromatografía líquida/espectrometría de masa (CL/EM) de los extractos de fermentación y una comparación de los pesos moleculares de picos nuevos con el peso molecular predicho de los antibióticos de glicopéptido que contiene los análogos de aminoácido o ácido graso. Los pesos moleculares de los nuevos antibióticos de glicopéptido de la invención se determinan usando un sistema CL/EM electrorocío-APCI Hewlett-Packard con -un espectrómetro de masa HP 5989B, HP 59987A APCI-Electrorrocío, HP 1090 serie II HPLC y un sistema de datos HP ChemStation con un programa HP GI047A CL/EM. Los extractos se volvieron a disolver por CLAR de fase inversa como se describe arriba. La detección UV es a 226 nm. El ESI EM se realiza en modo positivo. Los nuevos antibióticos de glicopéptido discernidos por las condiciones descritas arriba, se muestran en los Ejemplos 262c, 264c, 265c, 2668, 266b, 266c, 267a, 267b, 267c, 268, 269a, 269b, 269c, 270c, 271b, 271c, 2728, 272b, 273a, 273b, 274a, 274b, 276a y 276b.
Ejemplos 261a, 261b y 261c ANTIBIOTICOS DE GLICOPEPTIDO QUE INCORPORAN p-FLUORO-DL- FENILALANINA Ejemplo 261a Cicloglicil-4-fluoro- -metilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] Ejemplo 261b Ciclo [glicil-4-fluoro-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [2-0- (3- metilbutanoil) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3- exopiranosil-2-imino- imidazolidin-4-il) serilseril] Ejemplo 261c Ciclo [glicil-4-fluoro-P-metilfenilalánil-O- [4-0- [3-0- (3-·- metilbutanoil) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] Aproximadamente 10L del sobrenadante de una fermentación de 7 días de una cepa LLA690 complementada con p-fluoro-DL-fenilalanina, conducida como se describe en los Ejemplos 258 y 259, se cargó en una columna que contiene resina de poliacrilato XAD-7 (1L) . La resina XAD-7 se lavó secuencialmente con metanol (2L) , acetona (2L) , y agua (4L) antes de empacar en la columna. Después de cargar, la columna se lavó secuencialmente con agua (2L), metanol (2L), y agua (2L) seguido por la elución con 1:1 acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.1 % (3L) . La fracción ácida de acetonitrilo/agua se concentró bajo presión reducida hasta un volumen pequeño, y el residuo después de la extracción con 1:4 agua/dimetilformamida , se fraccionó por cromatografía líquida de alto desempeño de fase inversa (CLA ) en una columna C18 (YMC ODS-A, 10 micrón tamaño de partícula, 70 x 500 mID) . La fase móvil consiste de un gradiente desde 14 hasta 50% en volumen de acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético al 0.02% durante 55 minutos a una relación de flujo de 100 mL por minuto, y el efluente se observó por absorbancia UV a 226 nm. Las fracciones pico con tiempos de retención de aproximadamente 26 minutos, 33 minutos, y 36 minutos se colectaron para proporcionar los Ejemplos 261a, 261b, y 261c, respectivamente, durante el Ejemplo (261a) a) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H] 2+ = M/Z 657.2 (p. m. = 1312) b) La estructura es consistente con los datos de Espectro de Resonancia Magnética de Protón (300 MHz, CD30D/D20 1:1) E emplo (261b) a) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H] 2+ = M/Z 699.2 (p. m. = 1396) b) La estructura es consistente con los datos de Espectro de Resonancia Magnética de Protón (300 MHz, CD3/OD/D20 1:1) Ejemplo (261c) a) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H] 2+ = M/Z 699.3 (p. m. = 1396) b) La estructura es consistente con los datos de Espectro de Resonancia Magnética de Protón (300 MHz, CD3OD/D20 1:1) Ejemplos 262a y 262b ANTIBIOTICOS DE GLICOPEOTIDO QUE INCORPORAN O-CLORO-DL- FENILALANINA Ejemplo 262a Ciclo [glicil-4-cloro-P-metilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- . "-. ·_ · il) serilseril] Ejemplo 262b Ciclo [glicil-4-cloro-B-metilfenilalanil-O- [4-0- [3-0- (3-metilbutanoil)hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-i1) seri1seri1] Aproximadamente 3L del sobrenadante de una fermentación de 7 días de cepa LL4614 complementada con p-cloro-DL-fenilalanina,. conducida como se describe en los Ejemplos 258 y 259, se procesó usando cromatografía de columna XAD-7 y CLAR como se describe en. los Ejemplos 261a, 261b, y 261c. Las fracciones pico A y B con tiempos de retención CLAR respectivos aproximadamente -26-·.y 36 minutos, se concentró bajo presión reducida y los concentrados se purificaron además por CLAR de fase inversa en una columna C18 (YMC ODS-A, 8 micrón tamaño de partícula, 20 x 250 mm) . La cromatografía t CLAR adicional de la fracción A, usando una fase móvil que consiste de un gradiente desde 30 hasta 60% en volumen de metanol en agua con ácido trifluoroacético al 0.02% durante 20 minutos a una relación de flujo de 20 mL por minuto, proporciona el 262a a aproximadamente 16 minutos, mientras que la cromatografía de la fracción B, usando un sistema de solvente de gradiente desde 45 hasta 60% de metanol en agua con ácido trifluoroacético al 0.02% durante 20 minutos, proporciona el 262b a aproximadamente 18 minutos durante la evaporación.
Ejemplo (262a) a) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H]2+ = M/Z 665.2 (p. m. = 1328) b) La estructura es consistente con los datos de Espectro de Resonancia Magnética de Protón (300 MHz , CD3OD/D20 1:1).
Ejemplo (262b) a) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H]2+ = M/Z 707 (p. m. = 1412) b) La estructura es consistente con los datos de Espectro de Resonancia Magnética de Protón (300 MHz, CD3OD/D20 1:1) Ejemplo 262c ANTIBIOTICO DE GLICOPEPTIDO QUE INCORPORA p-CLORO-DL- FENILALANINA Ciclo [glicil-4-cloro-^-metilfenilalanil-O- [4-0- [2-0- (3- metilbutanoil) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] Se realizó una fermentación de 50. mL de la cepa LL4690 complementada con p-cloro-DL-fenilalanxna como se describe en los Ejemplos 258 y 259. Se removió y se centrifugó una muestra para remover las células. El sobrenadante se analizó por CLAR y CL/EM analítico como se describe en el Ejemplo 260b. Se identificó un nuevo pico CLAR que contiene antibiótico de glicopéptido 262c con un peso molecular que se predice si se incorpora p-cloro-DL-fenilalanxna en lugar de fenilalanxn .
E emplo (262c) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H] 2+ = M/Z 707 (p. m. = 1412) Ejemplo 263 ANTIBIÓTICOS DE GLICOPÉPTIDO QUE INCORPORAN (S) - (- ) -alfa-AMINOCICLOHEXANO-ACIDO PROPIONICO O SE PRODUCEN EN PRESENCIA DE ACIDO (S)-(-)-alfa-AMINOCICLOHEXAN-PROPIONICO Ciclo [3-ciclohexilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilserilglicil] Aproximadamente 10L del sobrenadante de una fermentación de 7 días de cepa LL4728 complementada con ácido (S)-(-)-alfa-aminociclohexan-propiónico, conducida como se describe en los Ejemplos 258 y 259, se cargó en. una columna XAD-7 (1.2L). La columna se lavó secuencialmente con agua (4L) , metanol (3L) , y agua (3L) seguido por la elución con 1:1 de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.15%' (4L) . La fracción ácida de acetonitrilo/agua se concentró bajo presión reducida hasta un volumen pequeño y se liofilizó hasta secarse para proporcionar un polvo café. El polvo café se extrajo entonces con 1:4 agua/dimetilformamida, y los extractos se dividieron por CLAR de fase inversa en una columna C18 (YMC ODS-A, 10 micrón tamaño de partícula, 70 x 500 mm) . La fase móvil consiste de un gradiente desde 12 hasta 40% por volumen de acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético al 0.02% durante 40 minutos a una relación de flujo de 100 mL por minuto. La fracción pico con un tiempo de retención de aproximadamente 29 minutos, se concentró y se volvió a purificar por CLAR de fase inversa en otra columna C18 (MetaChem 0DS3 , 5 micrón tamaño de partícula, 20 x 250 mm) . La fase móvil es un sistema de solvente de gradiente desde 20 hasta 50% en volumen de acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético al 0.02% durante 41 minutos a una relación de flujo de 7 mL por minuto. La fracción pico a aproximadamente 41 minutos proporciona el Ejemplo 263 durante la evaporación.
Ejemplo (263) a) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H]2+ = M/Z 644.4 (p. m. = 1286) b) La estructura es consistente con los datos de Espectro de Resonancia Magnética de Protón (300 MHz , CD3OD/D20 1:1) Ejemplos 264a y 264b ANTIBIÓTICOS DÉ GLICOPEPTIDO QUE INCORPORAN m-FLUORQ-DL- FENILALANINA Ejemplo 264a Ciclo [glicil-3-fluoro- -metilfenilalanil-O- [4-0- [2-0- (3- metilbutanoil) hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] Ejemplo 264b Ciclo [glicil-3-fluoro-P-metilhefenilalanil-O- [4-0- [3-0- (3-metilbutanoil)hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- 11) serilseril] Aproximadamente 10L del sobrenadante de una fermentación de 7 días de cepa LL4690 complementada con m-fluoro-DL-fenilalanina, conducida como se describe en los Ejemplos 258 y 259, se procesó usando una columna XAD-7, y la fracción concentrada que contiene el antibiótico de glicopéptidos se extrae con 1:4 agua/dimetilformamida, como se describe en el Ejemplo 261. El extracto se dividió por CLAR de fase inversa en una columna C18 (YMC ODS-A, 10 micrón tamaño de partícula, 70 x 500) . La fase móvil es un sistema de solvente de gradiente desde 20 hasta 35% de acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético al 0.02% durante 55 minutos a una relación de flujo de 10.0 _mL por minuto. Las fracciones pico con tiempos de retención a aproximadamente 38 y 46 minutos, proporcionó los Ejemplos ' 264a y 264b, respectivamente, durante la evaporación de los volátiles .
Ejemplo (264a) a) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H]2+ = M/Z 699.4 (p.m = 1396) b) La estructura es consistente con los datos de Espectro de Resonancia Magnética de Protón (300 MHz, CD3OD/D20 1:1) Ejemplo (264b) a) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H]2+ = M/Z 699.4 (p. m. = 1396) b) La estructura es consistente con los datos de Espectro de Resonancia Magnética de Protón (300 MHz, CD3OD/D20 1:1) Ejemplo 264c ANTIBIÓTICOS DE GLICOPÉPTIDO QUE INCORPORAN m-FLUORO-DL- FENILALANINA Ciclo [glicil-3-fluoro--metilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4~ il) serilseril] Se realizó una fermentación de 50 mi de cepa LL4690 complementada con m-fluoro-DL-fenilalanina como se describe en los Ejemplos 258 y 259. Se removió y se centrifugó una muestra para remover las células. El sobrenadante se analizó por CLAR y CL/EM analítico como se describe en el Ejemplo 260b. Se identificó un nuevo pico CLAR que contiene antibiótico de glicopéptido 264c con un peso molecular que se predice si la m-fluoro-DL-fenilalanina se incorpora en lugar de fenilalanina.
Ejemplo (264c) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H]2+ = M/Z 657 (p. m. = 1312) Ejemplos 265a y 265b ANTIBIÓTICOS DE GLICOPÉPTIDO QUE INCORPORAN 3- (2-TIENIL) -DL- ALANINA Ciclo [3- (2-tienil) -2-aminobutanoil-0- [4-0- [2-0- (3- metilbutanoil)hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] Ejemplo 265b Ciclo [3- (2-tienil) -2-aminobutanoil-O- [4-0- [3-0- (3- metilbutanoil) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] Aproximadamente 10L del sobrenadante de una fermentación de 7 días de cepa LL4690 complementada con 3- (2-tienil) -DL-alanina, conducida como se describe en los Ejemplos 258 y 259, se procesó usando una columna XAD-7. La fracción concentrada que contiene los antibióticos de glicopéptido se extrajo con 1:4 agua/dimetilformamida como se describe en el Ejemplo 261. El extracto se dividió por CLAR de. fase inversa en una columna C18 (YMC ODS-A, 10 micrón tamaño de partícula, 70 x 500) . La fase móvil es un sistema de solvente de gradiente desde 20 hasta 35% acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético al 0.02% durante 55 minutos a una relación de flujo de 100 mL por minuto. Las fracciones pico con tiempos de retención a aproximadamente 27 y 33 minutos, proporciona los Ejemplos 265a y 265b, respectivamente, durante la evaporación de los volátiles .
Ejemplo (265a) a) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H] 2+ = M/Z 693.4 (p. m. = 1384) b) La estructura es consistente con los datos de Espectro de Resonancia Magnética de Protón (300 MHz, CD3OD/D20 1:1) Ejemplo (265b) a) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H]2+ = M/Z 693.4 (p. m. = 1384) b) La estructura es consistente con los datos de Espectro de Resonancia Magnética de Protón (300 MHz, CD3OD/D20 1:1) EJEMPLO 265c ANTIBIÓTICOS DE GLICOPEPTIDO QUE INCORPORAN 3- (2-TIENIL) -DL- ALA IÑA Ciclo [3- (2-tienil) -2-aminobutanoil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- ( 3 -hexopiranosi 1 -2 -iminoimidazolidin- -il ) serilserilgl ici 1 ] Se realizó una fermentación de 50 mi de cepa LL4690 complementada con 3 - ( 2 - 1ienil ) -DL-alanina como se describe en los Ejemplos 258 y 259. Se centrifugó una muestra para remover las células. El sobrenadante se analizó por CLAR y CL/EM analítico como se describe en el Ejemplo 260b. Se identificó un nuevo pico CLAR que contiene antibiótico de glicopéptido 265c con un peso molecular que se predice si la 3- (2-tienil ) -DL-alanina se incorpora en lugar de fenilalanin .
Ejemplo (265c) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H]2+ = M/Z 651 (p . m. = 1300) Ejemplos 266a, 266b y 266c ANTIBIÓTICOS DE GLICOPEPTIDO QUE INCORPORAN m-FLUORO TIROSINA Ejemplo 266a Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-3-fluoro-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3- exopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] Ejemplo 266b Ciclo [glicil-fi-metilfenilalanil-3-fluoro-0- [4-0- [2-0- (3- etilbutanoil) hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] Ejemplo 266c Ciclo [glicil-3-metilfenilalanil-3-fluoro-0- [4-0- [3-0- (3- metilbutanoil) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] Se realizó una fermentación de 50 mi de cepa LL4690 complementada con m-fluoro-DL-tirosina como se describe en los Ejemplos 258 y 259. Se centrifugó una muestra para remover las células. El sobrenadante se analizó por CLAR y CL/EM analítico como se describe en el Ejemplo 260b. Se identifican nuevos picos CLAR que contienen antibióticos de glicopéptido 266a, 266b, y 266c con pesos moleculares predichos si la m-fluoro-DL-tirosina se incorpora en lugar de tirosina.
Ejemplo (266a) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H] 2+ = M/Z 657 (p. m. = 1312) Ejemplo (266b) Peso Molecular: EM(ESI). [M+2H] 2+ = .M/Z £99: (p. m. = 1396) Ejemplo (266c) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H] 2+ = M/Z 699 (p. m. = 1396) Ejemplos 267a, 267b y 267c ANTIBIÓTICOS DE GLICOPÉPTIDO QUE INCORPORAN 3-AMINO-L-TIROSINA . Ejemplo 267a Ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-3-amino-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazol] il]n-4- il) seril-3- ( 3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] Ejemplo 267b Ciclo [glicil--metilfenilalanil-3-amino-Q- [4-0- [2-0- (3- metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] Ejemplo 267c Ciclo [glicil-fi-metilfenilalanil-3-amino-0- [4-0- [3-0- (3- metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] Se realizó una fermentación de 50 mi de cepa LL4728 complementada con 3-amino-l-tirosina como se describe en los Ejemplos 258 y 259. Se centrifugó una muestra para remover las células. El sobrenadante se analizó por CLAR y CL/EM analítico como se describe en Ejemplo 260b Se identificaron nuevos picos CLAR que contienen antibióticos de glicopéptido 267a, 267b, y 267c con pesos moleculares predichos si la 3-amino-l-tirosina se incorpora en lugar de tirosina.
Ejemplo (267a) . Peso Molecular: E (ESI) [M+2H] 2+ = M/Z 655.5 (p. m. = 1309) Ejemplo (267b) Peso Molecular: E (SSI) [M+2H]2+ = M/Z 697.5 (p. m. = 1393) Ejemplo (267c) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H] 2+ =M/Z 697.5 (p. m. = 1393) Ejemplo 268 ANTIBIÓTICOS DE GLICOPÉPTIDO QUE INCORPORAN S-(+)- FENILGLICINA Ciclo [glicil-fenilglicil-O- [ -0- [ 2 -O- ( 3 - metilbutanoi 1 )hexopiranosil] hexopiranosi 1 ] tirosil-3- ( 2 -iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- ( 3- exopiranosil-2 - iminoimidazolidin-4-il ) serilseril] Se realizó una fermentación de 50 mi de cepa LL4728 complementada con S- ( + ) - fenilglicina como se describe en los Ejemplos 258 y 259. Se centrifugó una muestra para remover las células. El sobrenadante se analizó por CLAR y CL/EM analítico como se describe en el Ejemplo 260b. Se identificó un nuevo pico CLAR que contiene antibiótico de glicopéptido 268 con un peso molecular predicho si la S- (+) -fenilglicina se incorpora en lugar de feni lalanina .
Ejemplo..(268) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H] 2+ = M/Z 676 (p. m. = 1350) Ejemplo 269a, 269b y 269c ANTIBIÓTICOS DE GLICOPÉPTIDO QUE INCORPORAN 0-CLORO- FENILALANINA Ejemplo 269a Cicloglicil-2-cloro- -metilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil-) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] Ejemplo 269b Ciclo [glicil-2-cloro- -metilfenilalanil-0- [4-0- [2-0- (3- metilb tanoi1 ) hexopiranosil] hexopiranosil]tirosil-3-(2- iminoiitiidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il ) serilseril ] Ejemplo 269c Ciclo [glicil-2-cloro^-metilfenilalanil-O- [4-0- [3-0- (3- metilbutanoil) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il ) serilseril ] Se realizó una fermentación de 50 mi de cepa LL4728 complementada con o-cloro-fenilalanina como se describe en los Ejemplos 258 y 259. Se centrifugó una muestra para remover las células. El sobrenadante se analizó por CIAR analítica y CL/EM como se describe en el Ejemplo 260b. Se identificaron nuevos picos CLAR que contienen antibióticos de glicopéptido 269a, 269b, y 269c con pesos moleculares predichos si la o-cloro-fenilalanina se incorpora en lugar de fenilalanina .
Ejemplo (269a) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H] 2+ = M/Z 665 (p. m. = 1328) Ejemplo (269b) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H]2+= M/Z 707 (p. m. = 1412) Ejemplo (269c) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H]2+= M/Z 707 (p. m. = 1412) Ejemplos 270a y 270b ANTIBIÓTICOS DE GLICOPEPTIDO QUE INCORPORAN ACIDO 4-METIL- VALERICO Ejemplo 270a Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [2-0- (4- metilpentanoil)hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil] -2- iminoimidazolidin-4-il ) seril] seril] Ejemplo 270b Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0-acetil-3-0- (4- metilpentanoil) exopiranosilhexopiranosil3 tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] Aproximadamente 45L del sobrenadante de una fermentación de 7 días de cepa LL-4690 complementada con ácido 4-metil valérico, conducida como se describe en los Ejemplos 258 y 259, se procesó- usando una columna XAD-7. La fracción concentrada que contiene antibióticos de glicopéptido se extrajo con 1:4 agua/dimetilformamida, como se describe en el Ejemplo 261. El extracto se dividió por CLA de fase inversa en una columna C18 (YMC ODS-A, 10 micrón tamaño de partícula, 70 x 500) . La fase móvil consiste de un sistema de solvente de gradiente de 10 hasta 40% acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético 0.02% durante 62 minutos a una relación de flujo de 100 mL por minuto. La fracción amplia con un tiempo de retención de aproximadamente 58 minutos se concentró, y el residuo se volvió a purificar en una columna C18 (MetaChem ODS3, 5 micrón tamaño de partícula, 20 x 250 mm) . La fase móvil es un sistema de solvente en etapas de acetonitrilo al 21% en agua durante los primeros 45 minutos y acetonitrilo al 23% en agua durante los siguientes 25 minutos, ambos con ácido trifluoroacético al 0.02% y a una relación de flujo de 7 mL por minuto. Las fracciones pico a aproximadamente 19 y 63 minutos proporcionan el 270a y 270b durante la evaporación de los volátiles.
Ejemplo (270a) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H]2+= M/Z 697.5 (p. m. = 1392) La estructura es consistente con los datos de Espectro de Resonancia Magnética de Protón (300 MHz, CD3OD/D20 1:1) Ejemplo (270b) a) Peso Molecular: EM (ESI) . [M+2H] 2+= M/Z 718.5 (p. m. = 1434) b) La estructura es consistente con los datos de Espectro de Resonancia Magnética de Protón (300 MHz, CD3OD20 1:1) Ejemplo 270c ANTIBIÓTICOS DE GLICOPÉPTIDO QUE INCORPORAN ÁCIDO 4-METIL VALÉRICO Ciclo [glicil- ß-metilfeni lalani 1-0- [4-0- [4-0- (4- meti Ipentanoil ) hexopiranosil ] -hexopiranosil ] tirosil- 3- (2-iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- ( 3 -hexopiranosil- 2-iminoimidazolidin-4-il ) serilseril] Se realizó una fermentación de 50 mi de cepa LL4666 complementada con 4-metil-valérico como se describe en los Ejemplos 258 y 259. Se centrifugó una muestra para remover las células . El sobrenadante se analizó por CLAR analítica y CL/EM como se describe en el Ejemplo 260b. Se identificó un nuevo pico CLAR que contiene antibiótico de glicopéptido 270C con un peso molecular predicho si el ácido 4-metil valérico se incorpora en lugar de ácido isovalérico.
Ejemplo (270c) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H]2+= M/Z 697 (p. m. = 1392) Ejemplo 271a ANTIBIÓTICOS DE GLICOPEPTIDO QUE INCORPORAN ACIDO 3-METIL- VALERICO Ciclo [glicil-3-metilfenilalanil-Q- [4-0- [3-0- (3- metilpentanoil) hexopiranosillhexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] Aproximadamente 10L del sobrenadante de una fermentación de 7 días de cepa LL-4690 complementada con ácido 3-metil-valérico, conducida como se describe en los Ejemplos 258 y 259, se procesó usando una columna XAD-7. La fracción concentrada que contiene antibióticos de glicopéptido, se extrajo con 1:4 agua/dimetilformamida, como se describe en el Ejemplo 261. El extracto se dividió por CLAR de fase inversa en una columna C18 (YMC ODS-A, 10 micrón tamaño de partícula, 70 x 500) . La fase móvil consiste de un sistema de solvente de gradiente de 20 hasta 40% acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético al 0.02% durante 55 minutos a una relación de flujo de 100 mL por minuto. La fracción pico a aproximadamente 43 minutos proporciona el Ejemplo 211a durante la evaporación.
Ejemplo (271a) a) Peso Molecular: EM (ESI) [M+2H] 2+= M/Z 697 (p. m. = 1392) b) La estructura es consistente con los datos de Espectro de Resonancia Magnética- de Protón (300 MHz , CD3OD/D20 1:1) Ejemplo 271b y 271c ANTIBIÓTICOS DE GLICOPÉPTIDO QUE INCORPORAN ACIDO 3-METIL- VALERICO Ejemplo 271b Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0-acetil-3-0- (3- metilpentanoil)hexopiranosil] exopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il ) serilseril] Ejemplo 271c Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [4-0- (3- metilpentanoil)hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazo1idin-4-il)serilseril] Se realizaron fermentaciones en volúmenes de 50 mL de cepas LL4690 o LL4666 complementadas con ácido 3-metil-valérico como se describe en los Ejemplos 258 y 259. Se centrifugó una muestra para remover las células. El sobrenadante se analizó por CLAR analítica y CL/EM como se describe en el Ejemplo 260b. Se identificaron nuevos picos CLAR que contiene antibiótico de glicopéptidos 271b y 271c con pesos moleculares predichos si el ácido 3-metil-valérica se incorpora en lugar de ácido isovalérico.
Ejemplo (271b) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H]2+= M/Z 718.5 (p. m. = 1434) Ejemplo (271c) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H] 2+= M/Z 697 (p. m. = 1392) EJEMPLO 272a y 272b ANTIBIÓTICOS DE GLICOPEPTIDO QUE CONTIENE BUTIRATO EN LUGAR DE ISOVALERATO Ejemplo 272a Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- (2-O-butanoil- hexopiranosil) -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin- 4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] Ejemplo 272b Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- (3-O-butanoil- hexopiranosil) -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin- 4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] Se realizó una fermentación de 50 mL de la cepa LL-4690 complementada con ácido 3 -fenil—butírico como se describe en los Ejemplos 258 y 259. Se centrifugó una muestra para remover las células. El sobrenadante se analizó por CLAR analítica y CL/EM como se describe en el Ejemplo 260b. Se identificaron nuevos picos CLAR que contiene antibióticos de glicopéptido 272a y 272b con pesos moleculares predichos si el ácido butírico se incorpora en lugar de ácido isovalérico.
Ejemplo (272a) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H] 2+= M/Z 683 (p. m. = 1364) Ejemplo (272b) Peso- Molecular : EM(ESI) [M+2H] 2+= M/Z 683 (p. m. = 1364) Ejemplo 273a y 273b ANTIBIÓTICOS DE GLICOPÉPTIDO QUE CONTIENEN ACIDO HEXANOICO EN LUGAR DE ÁCIDO ISOVALÉRICO Ejemplo 273a Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- (2-O-hexanoil- hexopiranosil) -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin- 4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] Ejemplo 273b Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- (3-0-hexanoil- hexopiranosil) -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin- 4-il) seril-3- ( 3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] Se realizó una fermentación de 50 mi de cepa LL-4690 complementada con ácido 2-metil-hexanóico como se describe en los Ejemplos 258 y 259. Se centrifugó una muestra para remover las células. El sobrenadante se analizó por CLAR analítica y CL/EM como se describe en el Ejemplo 260b. Se identificaron nuevos picos CLAR que contiene antibióticos de glicopéptido 273a y 273b con pesos moleculares predichos si el ácido hexanoico se incorpora en lugar de ácido isovalérico .
Ejemplo (273a) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H]2+= M/Z 697 (p. m. = 1392) Ejemplo (273b) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H]2+= M/Z 697 (p. m. = 1392) Ejemplo 274a y 274b ANTIBIÓTICOS DE GLICOPÉPTIDO QUE INCORPORAN ACIDO n- HEPTANOICO Ejemplo 274a Ciclo [glicil-fi-metilfenilalanil-O- [4-0- (2-0-heptanoil- hexopiranosil) -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin- ' -il) seril-3- (3-hexopiranosi1-2-iminoimidazolidin-4- - -" il) serilseril] Ejemplo 274b Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- (3-0-heptanoil- hexopiranosil ) -hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- ( 3 -hexopiranosil-2 - iminoimidazolidin-4-il ) serilseril ] Se realizó una fermentación de 50 mi de cepa LL-4690 complementada con ácido n-heptanoico como se describe en los Ejemplos 258 y 259. Se removió una muestra y se centrifugó para remover las células. El sobrenadante- se -analiz-ó por CLAR analítica y CL/EM como se describe en el Ejemplo 260b. Se identifican nuevos picos CLAR que contiene, antibiótico de glicopéptidos 274a y 274b con pesos moleculares predichos si ácido n-heptanoico se incorpora en lugar de ácido isovalérico.
Ejemplo (274a) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H]2+= M/Z 704 (p. m. 1406) Ejemplo (274b) Peso Molecular: EM(ESI) [M+2H-] 2+= M/Z 704 (p. m. = 1406) Ejemplo 275 _ Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0-acetil-3-0- (3- etilbutanoil) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] La .cepa LL4614 se fermentó durante 4 días en un medio BPM17. El sobrenadante de' 7 L de caldo de fermentación es aplicó a la columna que contiene resina XAD-7. La columna se lavó secuencialmente con agua (2 L) , metanol (2 L) y agua (2 L) seguido por la elución con 1:1 acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.1% (3L) . La fracción de acetonitrilo/agua se concentró bajo presión reducida hasta un volumen pequeño y el residuo se aplicó a una columna CLAR de fase inversa (ODS-A, 10 micrón tamaño de partícula, 70 x 500 nrai) . La columna se desarrolló con un gradiente desde 14 hasta 50% de acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético al 0.02% durante 55 minutos a una relación de flujo de 100 mL por minuto. La fracción con un tiempo de retención de aproximadamente 37 minutos se colectó y se evaporó para proporcionar (Ejemplo 275) EM (+ES) m/z: 711.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 276a Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0-acetil-hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] Ejemplo 276b Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0-acetil-2-0- (3- metilbutanoil) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] La cepa LL4614 se fermentó durante 5 días en BP 17. El análisis de los extractos de fermentación preparados con columnas de extracción de ácido carboxílico por CL/EM mostró la presencia esperada de un pico CLAR a KT 1.79 con un peso molecular asociado de 1420 que es ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0-acetil-3-0- (3-metilbutanoil)hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (ejemplo 275) EM (+ES) m/z: 711.4 (M+2H)2+. El análisis también indica la presencia de compuestos con masas de 1337 y 1420 con tiempos de retención relativos de 1.17 y 1.73. El compuesto eluido a RRT1.17 es el primer compuesto del título (Ejemplo 276a) EM (+ES) m/z: 669 (M+2H)2+. El compuesto eluido a RRT 1.73 es el segundo compuesto del título (Ejemplo 276b) EM (+ES) m/z: 711 (M+2H)2+.
Ejemplo 277a Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil- 2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß- metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil] Ejemplo 277b Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil- 2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß-metilfenilalanil-O- [4-0- [2-0- (3-metilbutanoil)hexopiranosil] - hexopiranosil] tirosil Ejemplo 277c Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil] - 2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-ß-metilfenilalanil-O- [4-0- [3-0- (3-metilbutanoil)hexopiranosil] - hexopiranosil] tirosil] La cepa LL4641 se fermentó durante 5 días en un medio BP 17. Se observaron tres picos a KRT 1.04, 1.47 y 1.55. Para proporcionar el aislado de estos compuestos, se aplicó un caldo de fermentación clarificado (8.5 L) a una columna que contiene resina XAD7. La columna se lavó secuencialmente con agua (2 L) , metanol (2 L) y agua (2 L) . La columna se eluyó entonces con acetonitrilo-agua (50:50) que contiene TFA al 0.5%. La solución de acetonitrilo/agua se evaporó hasta un volumen pequeño bajo presión reducida, y el residuo se fraccionó por CLA de fase inversa en una columna C18 (ODS-A, 10 micróh tamaño de partícula, 70 x 500 mm) . La fase móvil empleada es un gradiente desde 14 hasta 50% de acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético al 0.02% durante 55 minutos a una relación de flujo de 100 mL por minuto. Las fracciones eluidas a aproximadamente 25 min, 31 min, y 34 min se colectaron y después de la evaporación de los solventes, proporcionó (Ejemplo 277a) EM (+ES) m/z: 632.2 (M+2H)2+( (Ejemplo 277b) EM (+ES) m/z: 674.2 (M+2H)2+, y (Ejemplo 277c) EM (+ES) m/z: 674.1 (M+2H)2+. Alternativamente, se realizaron fermentaciones de cinco días en un matraz agitado de la cepa LL4783 en un medio 13PM17 statgal . El análisis CL/EM de los extractos de fermentación preparados por medio de columnas de extracción de ácido carboxílico muestra la presencia de compuestos con RRTs de 1.04, 1.47 y 1.55 con pesos moleculares asociados de 1262, 1346 y 1346. Los datos indican que el LL4783 se acumula (Ejemplo 277a) EM (+ES) m/z: 632.2 (M+2H)2+, (Ejemplo 277b) EM (+ES) m/z: 674.2 (M+2H)2+, y (Ejemplo 277c) EM (+ES) m/z: 674.1 (M+2H)2+.
Ejemplo 278a Ciclo [ glicil- ß-metilfenilalanil-O- hexopiranosiltirosil-3- ( 2 -iminoimidazolidin- 4- i 1 ) - seril-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] Ejemplo 278b Ciclo [glicil- ß-metilfenilalanil-O- [4-0- [4-0- (2- metilbut-2 -enoil ) hexopiranosil ] - hexopiranosil] tirosil-3- ( 2 -iminoimidazolidin-4- il) seril-3- ( 3 -hexopiranosil-2 -imino-imidazolidin- 4 - il ) serilseril] Ejemplo 278c Ciclo [ glicil- ß-meti lfenilalanil-O- [4-0- [4-0- (2- metilbutanoi 1 ) hexopiranosil ] hexopiranosil ] tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- ( 3 -hexopiranosi 1-2 - iminoimidazolidin-4-il ) serilseril ] Ejemplo 278d Ciclo [ glicil- ß-metilfenilalanil-0- [4-0- [3-0- (4-metilpentanoil ) hexopiranosil ] hexopiranosil ] tirosil-3 -( 2 -iminoimidazolidin- 4 -i 1 ) seril-3- ( 3 -hexopiranosil-2 - iminoimidazolidin- 4-il ) serilseril] Ejemplo 278e Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [4-0- (3- metilbutanoil)hexopiranosil1hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] Se condujeron fermentaciones de matraz agitado preliminar de la cepa LL4666 en un medio BP 17. Se condujeron entonces análisis CLAR y CL/EM en concentrados de caldo de fermentación preparados con columnas de concentración de ácido carboxílico. Un metabolito con RRT 1.82 y peso molecular de 1378 se observó e identificó como ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-0- [4-0- [4-0- (3-metiIbu anoi1 ) hexopiranosil] hexopiranosi1 ) tirosi1-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4~il) serilseril] (Ejemplo 278e) EM (+ES) m/z: 690 ( +2H)2+. Otros cinco metabolitos separados, cuatro con RRTs de >1.85, y uno con RRT -1.20, se observaron que exhiben pesos moleculares de 1392, 1392, 1376, 1378 y 970. Se conducen entonces fermentaciones de volumen grande para proporcionar el aislado de estos cinco compuestos. Se llevan a cabo fermentaciones de matraz agitado múltiples de LL4666 mutante durante 5 días en un medio BPM17.
Los matraces agitados múltiples se agruparon entonces para proporcionar 17 L de caldo de fermentación. El caldo agrupado se centrífugo y el sobrenadante se cargó en una columna XAD-7 pretratada (1 L) . La columna se lavó secuencialmente con agua (2 L) , metanol (2 L) y agua (2 L) para remover los componentes y pigmentos del medio. Los compuestos se eluyen entonces con 1:1 acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.1% (3 L) . La solución ácida de acetonitrilo/agua se evaporó hasta un volumen pequeño bajo presión reducida, y el residuo se fraccionó por CLAR de fase inversa en una columna C18 (ODS-A, 10 micrón tamaño de partícula, 70 x 500 mm) . La fase móvil consiste de un gradiente desde 14 hasta 50% acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético al 0.02% durante 55 minutos a una relación de flujo de 100 mL por minuto. El pico pequeño eluido a aproximadamente 27 minutos y el pico amplio a aproximadamente 38 minutos, se colectan ambos y se concentran bajo presión reducida. El residuo del pico anterior se somete a separación adicional por CLAR en una columna C18 (ODS-A, 8 micrón tamaño de partícula, 20 x 250 mm) . La fase móvil consiste de un gradiente desde 10 hasta 60% acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético al 0.02% durante 60 minutos a una relación de flujo de 20 mL por minuto. La fracción eluida a aproximadamente 25 minutos proporciona (Ejemplo 278a) EM (+ES) .m/z: 486.2 (M+2H)2+. El residuo del pico posterior se encuentra que es una mezcla preferiblemente complicada por análisis CLAR y una parte de este (-115) se somete a separación adicional por CLAR en una columna C18 (Y C ODS-básico, 5 micrón tamaño de partícula, 10 x 250 mm) . La fase móvil consiste de un gradiente desde 26.5 hasta 28.8% de acetonitrilo en agua con ácido tri fluoroacético al 0.02% durante 15 minutos a una relación de flujo de 4 mL por minuto. Una fracción eluida a aproximadamente 13.0 minutos se encontró que es idéntica al ciclo [ glici 1- ß-metilfenilalanil-O- [ 4 -0-[3-0- (3-metilpentano i 1 ) hexopiranos i 1 ] hexopj.rano si 1 ] tirosi1-3 - ( 2 -iminoimi dazolidin-4-il) seril-3- ( 3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il ) seril] seril] (Ejemplo 271a) EM (+ES) m/z: 697 (M+2H)2+. Las fracciones eluidas a aproximadamente 8.6, 9.7, 10.2 y 11.5 minutos, se colectaron para proporcionar (Ejemplo 278b) EM (+ES) m/z: 689.4 (M+2H)2+, (Ejemplo 278c) EM (+ES) m/z: 690.1 (M+2H)2+ y (Ejemplo 278d) EM (+ES) m/z: 697.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 279a Ciclo [glicilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] Ejemplo 279b Ciclo [glicil-p-metilfenilalaniltirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] Las fermentaciones de matraz agitado de cepa LL4779 se conducen en un medio BPMl7statgal durante 5 días. Los análisis CLAR y CL/EM de los sobrenadantes de fermentación y concentrados preparados usando columnas de extracción de ácido carboxílico, indican la presencia de un pico CLAR a RRT 1.29 con un peso molecular asociado de 970 que es ciclo [glicil-p-metilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (Ejemplo 279b) EM (+ES) m/z: 486 ( +2H)2+. Se observa un segundo pico a RRT 1.19 que exhibe un peso molecular de 956. Para proporcionar el aislado del compuesto RRT 1.19, la LL4779 se fermenta a la escala de 300 L en medio BPM17statgal . El caldo clarificado se cargó en una columna que contiene resina XAD-7, la cual se lava luego con dos volúmenes de columna de metanol-agua (50:50) y se eluye con 8 volúmenes de columna de metanol-agua-ácido trifluoroacético (50:50:0.2). Finalmente, la resina se lava con 4 volúmenes de columna de agua. Las fracciones y lavados se analizan y las fracciones y lavados activos se agrupan, neutralizados a un pH 4-6 y concentrando a 3-4 L. Una porción del extracto concentrado crudo (0.5 L) se centrifugó y el sobrenadante se agregó en 1.5 L de acetonitrilo para proporcionar un precipitado. El precipitado se colectó por filtración, se volvió a disolver en agua y se cargó en una columna instantánea de gel de sílice de fase inversa C18 (200 g) . La columna se eluyó secuencialmente con agua (1 L) , 10% acetonitrilo/90% agua con ácido clorhídrico al 0.1% (0.5 L) y 15% acetonitrilo/85% agua con ácido clorhídrico al 0.1%. El 10% de acetonitrilo eluido se colectó y evaporó hasta 200 mL para enriquecer el componente R T 1.19. La solución concentrada se cargó en una columna instantánea en gel de sílice de fase inversa C18 (100 g) y se eluyó con agua (0.5 L) , 9% acetonitrilo/ 91% agua con ácido clorhídrico al 0.1% (1 L) , 10% acetonitrilo/90% agua con ácido clorhídrico al 0.1% (2 L) secuencialmente, y los eluidos se colectaron a 200 mL por fracción. La fracción 2 y la fracción 3 se colectaron y combinaron, y después de la evaporación del solvente, proporcionó (Ejemplo 279a) EM (+ES) m/z: 479 (M+2H)2+.
Ejemplo 280a Ciclo [glicilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] Ejemplo 280b Ciclo [glicil- -metilfenilalan.iltirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) serilserilj La cepa LL4744 se fermentó en un medio BPMl7statgal durante 5 días. Los análisis CLAR y CL/EM de los sobrenadantes y concentrados de fermentación preparados usando columnas de extracción de ácido carboxílico, mostraron la presencia de dos picos que exhiben tiempos de retención relativos de 1.17 y 1.30 con pesos moleculares de 794 y 808. Para aislar estos compuestos, un caldo clarificado (300L) se cargó en una columna que contiene resina XAD7. La resina se lava con dos volúmenes de columna de metanol-agua (50:50), eluido con 8 volúmenes de columna de metanol-agua-ácido trifluoroacético (50:50:0.2) y finalmente se lavó con 4 volúmenes de columna de agua. Las fracciones y lavados activos se agruparon, el pH se ajustó hasta 4-6 con hxdróxido de sodio y se concentró hasta 3-4 L. Una porción del aceite crudo resultante (1.4 L) se centrifugó. El sobrenadante se colectó, y después de ajustar el pH hasta 7.0, se cargó en una columna instantánea de gel de sílice en ácido carboxílico BAKERBOND previamente tratada (250 g) . La columna se eluyó con agua (2.5 L) , 40% acetonitrilo/60% agua con ácido clorhídrico al 0.1% (1L) , y 70% acetonitrilo/30% agua con ácido trifluoroacético al 0.5% (1.5 L) , secuencialmente . Los eluidos de acetonitrilo acuoso se combinaron y se evaporaron para obtener una mezcla cruda de los compuestos R T 1.17 y 1.30. Esta mezcla se disolvió en agua y se cargó en una columna instantánea en gel de sílice C18 de fase inversa (210 g) para una separación adicional. La columna se lavó con agua (0.5 L) , 10% acetonitrilo/90% agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.1% (1 L) , y 15% acetonitrilo/85% agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.1% (2 L) . Todos los eluidos se colectaron a 100 mL por fracción. Las fracciones 9 hasta 12 se combinaron y los solventes se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar (Ejemplo 280a) EM (+ES) m/z: 398 (M+2H)2+. Las fracciones 15 hasta 20 se combinaron y los solventes se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar (Ejemplo 280b) EM (+ES) m/z: 405 (M+2H)2+. Alternativamente, los compuestos del título se prepararon por fermentación de LL4742 o LL4902 imitantes en media BPM17 , BPM17stat o BPM17statgal . Los análisis CLAR y CL/EM de los sobrenadantes y concentrados de fermentación preparados usando columnas de extracción de ácido carboxílico muestran que las cepas LL4742 y LL4 02 ambas producen dos compuestos que exhiben tiempos de retención relativos de 1.17 y 1.30 con pesos moleculares de 794 y 808 que son (Ejemplo 280a) EM (+ES) m/z: 398 (M+2H) 2+ y (Ejemplo 280b) EM (+ES) m/z: 405 (M+2H)¿+. Alternativamente, la cepa BD2 se fermentó durante 5 días en un medio BPM17 s tatgal . Los análisis CLAR y CL/EM de los sobrenadantes y concentrados- de fermentación preparados usando columnas de extracción de ácido carboxílico mostraron la presencia de un pico sencillo a RRT 1.17 con un peso molecular asociado de 794, indica la producción de (Ejemplo 280a) E (+ES) m/z: 398 (M+2H)2+. Alternativamente, las cepas BD20 o BD70 se fermentaron durante -5 días en un medio BPM27-man. Los análisis CLAR y CL/EM de los sob enadantes y concentrados de fermentación preparados usando columnas de extracción de ácido carboxílico mostraron la presencia de un pico sencillo a RRT 1.17 con un peso molecular asociado de 794, indica la producción de (Ejemplo 280a) EM ( +ES ) m/z: 398 (M+2H)2+.
Ejemplo 281a Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-imidoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] Ejemplo 281b Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [2-0- (3- metilbutanoil)hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidiri-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] Ejemplo 281c Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-0- [4-0- [3-0- (3- metilbutanoil) hexopiranosil] exopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] Las fermentaciones de matraz agitado de cepas LL47 2 y LL4902 se conducen en un medio BPMl7statman. Los sobrenadantes y concentrados se prepararon a partir de un caldo de fermentación de 5 días y se analizaron por CLAR y CL/EM.. Las cepas LL4742 y LL4902 fermentadas en metabolitos acumulados BPM17 statman con RRTs de 1.00, 1.43 y 1.64, exhiben pesos moleculares de 1294, 1378 y 1378. Los datos indican que la complementación de mañosa de las cepas LL4742 y LL4902 restaura su capacidad para producir ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril (Ejemplo 281a) EM (+ES) . m/z: 648 (M+2H)2+], ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [2-O- (3-metilbutanoil) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (Ejemplo 281b) EM (+ES) m/z: 690 (M+2H)2+, y ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0-[3-0- (3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (Ejemplo 281c) EM (+ES) m/z: 690 (M+2H)2+.
Ejemplo 282 Ciclo [glicilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminomidazolidin-4-il) seril-3- (3- exopiranosil] -2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] La cepa BD2 se fermentó en BPM17statman durante 5 días. Los análisis CLAR y CL/EM de los sobrenadantes de fermentación y concentrados de ácido carboxílico indican la acumulación de tres picos con tiempos de retención novedosos. El componente principal mostró un RRT de 0.86 y un peso molecular de 1280. Para proporcionar el aislado del componente principal a RRT 0.86, se aplica el sobrenadante libre de célula (7 L) a una columna que contiene resina CG-61 (600 mL) . La columna se lavó con agua (1 L) y se eluyó con 40% acetonitrilo/60% agua/TFA al 0.01% (2.5 L) . Las fracciones que contiene el compuesto del título se colectaron y agruparon. Después de la evaporación de los solventes, el pH del concentrado resultante se ajustó hasta 12.5 con NaOH y se mantuvo durante 45 minutos para hidrolizar los ésteres . El pH del concentrado se ajustó entonces hasta 3.0 con HC1 y se agregó acetonitrilo (5 volúmenes) . El material precipitado resultante se colectó, se lavó con acetonitrilo y se secó para proporcionar el compuesto del título, (Ejemplo 282) E (+ES) -m/z: 641 (M+2H)2+. Alternativamente, las cepas BD20 o BD70 se fermentaron durante 5 días en un medio BPM27. Los análisis CLAR y CL/EM de los sobrenadantes y concentrados de fermentación preparados usando columnas de extracción de ácido carboxílico mostraron la presencia de un metabolito principal a RRT 0.86 con un peso molecular asociado de 1280, indica la producción de (Ejemplo 282) EM (+ES) m/z: 641 (M+2H)2+. Alternativamente, la cepa BD70 se fermentó durante 5 días en un medio BPM27 a la escala de 300 L. Se agregó tierra diatomácea (4 kg) y el caldo se filtró. El filtrado se enfrió entonces hasta 4°C, se ajustó hasta pH 12.8 con hidróxido de sodio y se mantuvo durante 3 horas. El filtrado se neutralizó luego con ácido acético y se cargó en una columna de 30 L de resina SP207. La resina se lava con 4 volúmenes de lecho de agua, 4 volúmenes de lecho de metanol y se eluyó con 6 volúmenes de lecho de 50/50 metanol/agua con ácido acético al 3%. El eluido se concentró hasta alrededor de 4 L por evaporación bajo vacío. El concentrado se precipitó entonces por la adición de 3 volúmenes de alcohol isopropílico y un volumen de acetonitrilo . El precipitado resultante se filtró, se lavó con metanol y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título, (Ejemplo 282) EM (+ES) m/z: 641 (M+2H)2+.
Ejemplo 283a Aislado de ciclo [glicilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (2- metilpropanoil) -hexopiranosil] exopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] Ejemplo 283b Ciclo [glicilfenilallanil-0- [4-0- [3-0- (2-metilpropanoil) -hexopiranosil] exopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] Ejemplo 283c Ciclo [glicilfenilalanil-0- [4-0- [ 6-0- (3-metilbutanoil) -hexopiranosil] exopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] La cepa BD20 se fermentó en un medio BPM27 durante 5 días. Los análisis CLAR y CL/EM de los sobrenadantes de fermentación indican que se produce una serie de picos además del componente principal esperado, ciclo [glicilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminomidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-i-l) serilseril] (Ejemplo 282) EM (+ES) m/z: 641 (M+2H)2+. Los compuestos se observan que se eluyen en dos agrupaciones con RRTs centrales de aproximadamente 1.35 y 1.55. Los tres picps más prominentes observados muestran RRTs de 1.34, 1.38 y 1.52, con pesos moleculares aparentes de 1350.6, 1350.6 y 1364.6. Para proporcionar el aislado de los compuestos, la cepa BD20 se fermentó en un medio BPM27 durante 5 días a la escala 300 L. El caldo clarificado de la fermentación se aplica a la resina XAD7 , se eluye y las fracciones que contiene los compuestos de interés se identifican y concentran como en el ejemplo 279. Una porción del aceite crudo resultante (0.3 L) se centrifugó y el sobrenadante se cargó en una columna instantánea en gel de sílice de fase inversa C18 previamente tratada (250 g) . La columna se lavó secuencialmente con agua (1 L) , 10% acetonitrilo/90% agua con ácido trifluoroacético al 0.1% (3 L) , 12.5% acetonitrilo/87.5% agua con ácido trifluoroacético al 0.1% (6 L), y 15% acetonitrilo/ 85% agua con ácido trifluoroacético al 0.1% (6 L) . Los eluidos de columna se colectaron entonces a 400 mL/fracción. Las fracciones 13 hasta 17 se combinaron para producir una mezcla cruda la cual se fraccionó además por CLA preparativa en una columna YMC ODS-A usando un gradiente de 12% hasta 30% acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético al 0.01% durante 60 minutos a una relación de flujo de 20 mL por minuto. Las fracciones apropiadas se colectaron y los solventes se evaporaron para proporcionar (Ejemplo 283a) EM (+ES) m/z: 676.5 (M+2H)2+ y (Ejemplo 283b) EM ( +ES ) m/z: 676.5 (M+2H)2+. Las fracciones 30 hasta 33 de la elución de columna instantánea en gel de sílice de fase inversa C18 se combinaron y evaporaron hasta secarse. El material crudo resultante se purificó además en una columna instantánea de fase inversa C18 (100 g) por medio de elución con 12.5% acetonitrilo/87.5% agua que contiene TFA al 0.01% para proporcionar (Ejemplo 283c) EM (+ES) m/z: 683.3 (M+2H)2+.
Ejemplo 284a Ciclo [ 3 - ( 2 -iminoimida olidin- - i 1 ) alani 1 -3 - ( 3 - hexo iranosi1-2 -iminoimidazolidin-4-il) - serilserilglicil- ß-metilfeni lalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil ) tirosil] Ejemplo 284b Ciclo [3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) - alanilserilglicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosil exopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimida2olidin-4- il) seril] Ejemplo 284c Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-h.exopiranosil- 2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicilfenilalanil-O- (4- O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil] La cepa BD20 se fermentó en un medio BPM27 durante 5 días. Un volumen igual de solución amortiguadora 50 mM CAPS (PH 13) se mezcló con caldo para hidrolizar los componentes de éster. Después de 5 minutos de incubación a temperatura ambiente, se agregan tres volúmenes de solución amortiguadora MOPS 1M (pH 7.0) para neutralizar la mezcla, la cual se filtra y analiza entonces por procedimientos CLAR y CL/EM modificados. El sistema cromatográfico modificado emplea una columna YMC ODS-AQ 4.6 x 250 m CLAR. La cromatografía se realiza en el modo isocrático a 1.5 mL/minutos a 40°C durante 60 minutos empleando una fase móvil de 10% acetonitrilo : 90% agua: ácido trifluoroacético al 0.01%. Los tiempos de retención relativos (RRT) para los metabolitos que muestran espectros de absorción de UV característicos, se calculan al dividir los tiempos de retención del pico de los compuestos por el del . ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin~4-il) serilseril] (Ejemplo 281a). El análisis CL/EM se realizó usando un sistema cromatográfico análogo . El análisis del caldo saponificado revela la presencia de un componente principal a RRT 0.62 con un peso molecular asociado de 1280, el cual es ciclo [glicilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminomid zolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (Ejemplo 282) EM (+ES) m/z: 641 (M+2H)2+. También se detectan tres componentes adicionales . Dos de los compuestos adicionales muestran RRTs de 0.66 y 0.73 con pesos moleculares asociados de 1264 y 1248 y . son, respectivamente, (Ejemplo 284a) EM (+ES) m/z: 633 (M+2H)2+ y (Ejemplo 284c) EM (+ES) m/z:' 625 (M+2H)2. El tercer compuesto exhibe un RRT de 0.71 con un peso molecular asociado de 1264. Para proporcionar el aislado del compuesto RRT 0.71, la cepa BD20 se fermentó en matraces agitados a 30°C durante 5 días en un medio de fermentación BPM27 modificado. La formulación modificada emplea la receta BPM27 reportada con los siguientes cambios: la adición de.20 g/L de galactosa y 60 mg/L de FeS04 ¾0. El Pharmamedia se agrupa a 60 g/L en. vez del normal 20 g/L. El caldo de fermentación resultante (3.8 L) se centrifugó y el sobrenadante se cargó en una columna CG-71C previamente tratada (0.4 L) la cual se lavó secuencialmente con agua (0.4 L) , cloruro de' sodio al 0.1% (0.8 L) y luego se eluyó con 50% acetonitrilo/50% agua que contiene ácido trifluroacético al 0.05% (1 L) . El eluido de acetonitrilo acuoso ácido se colectó y se concentró hasta un volumen pequeño (0.1 L) . Esta solución concentrada se cargó en una columna instantánea en gel de sílice de fase inversa C18 (140 g) , se lavó con agua (0.5 L) , y luego se eluyó con un gradiente de metano1 acuoso (18% metanol/82% agua hasta 25% metanol/75% agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.05%, total 4 L) . Todos los eluidos se colectaron a 250 mL por fracción. Las fracciones 8 hasta 16 se combinaron y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El material crudo resultante se purificó además por CLAR preparativa en una columna YMC ODS-A usando un gradiente desde 10.8% hasta 14.0% acetonitrilo/agua que contiene TFA al 0.01% a una relación de flujo de 18 mL por minuto para proporcionar (Ejemplo 284b) EM (+ES) m/z: 633.4 (M+2H)2+.
Ejemplo 285a Ciclo [glicilfenilalanil-O- [4-0- [3-0- [3-metilbutanoil) -hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazo1idin- - il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il ) serilseril] Ejemplo 285b Ciclo [glicilfenilalanil-O- [4-0- [3-0- (3-metilbutanoil) -hexopiranosil] exopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril Las biotransformaciones mediadas por LL4780 se realizaron como se describe en la sección de métodos de biotransformación experimental. El LL4780 procesó los metabolitos agregados exógenamente ciclo [glicil-ß-metilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (Ejemplo 279b) o ciclo [glicil-p-metilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (Ejemplo 280b) a una mezcla de metabolitos que exhiben RRTS de 1.00, 1.43 y 1.64 con pesos moleculares asociados de 1294, 1378 y 1378 que son ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2~ iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (Ejemplo 281a) EM (+ES) m/z: 648 (M+2H)2+], ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [2-0- (3-metilbutanoil) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (Ejemplo 281 b) EM (+ES) m/z: 690 (M+2H)2+, y ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [3-0- (3-metilbutanoil}hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) (Ejemplo 281 c) EM (+ES) m/z: 690 ( +2H)2+. La adición de ciclo [glicilfenilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (Ejemplo 280a) a las fermentaciones del LL4780 mutante, resulta en la formación de productos de biotransformación a RRT 0.86, 1.33 y 1.55 con pesos moleculares asociados de 1280, 1364 y 1364. El producto RRT 0.86 es ciclo [glicilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminomidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (Ejemplo 282) EM (+ES) m/z: 641 (M+2H)2+. Los dos compuestos observados a RRT 1.33 y 1.55 son (Ejemplo 285a) EM (+ES) m/z: 683 (M+2H) 2+ y (Ejemplo 285b) EM (+ES) m/z: 683 (M+2H)2+.
Ejemplo 286 Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-0-hexopiranosil-2- (nitro) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3- hexopiranosi1-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] Se agregó (ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-3 nitrotirosil] -3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2~iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) (Ejempl 8) a múltiples fermentaciones de matraz agitado de cepa LL4780 como se describe en la sección de métodos de biotransformación. Se colectó y agrupó el caldo de fermentación de tres días, produciendo 4.0 L. Los concentrados de la muestra pequeña del caldo de fermentación agrupado se analizaron por CL/EM lo que indica la aparición de un pico a RRT 1.17 con un peso molecular asociado de 1178.
Para purificación, se centrifugaron 4 L de caldo y el sobrenadante se cargó en una columna pretratada CG-71C (0.2 L) . La columna se lavó secuencialmente con agua (0.2 L) , solución de cloruro de sodio acuoso al 0.1% (0.5 L) , 50% acetonitrilo/50% agua con ácido clorhídrico al 0.1% (0.7 L) , y metanol (0.5 L) . Los eluidos de acetonitrilo acuosos ácidos se combinaron y se evaporaron hasta un volumen pequeño (0.05 L) . El residuo se agregó en acetonitrilo/metanol (150:50) para proporcionar un precipitado crudo (120 mg) el cual se disolvió entonces en 50 mL agua y se cargó en una columna instantánea en gel de sílice de fase inversa C18 (150 g) para purificación adicional. La columna instantánea se eluyó con agua (0.5 L) , y el gradiente de acetonitrilo acuoso (10% acetonitrilo/agua hasta 15% acetonitrilo/agua con ácido clorhídrico al 0.1%) . Los eluidos se colectaron a 400 mL por fracción. Las fracciones 15 hasta 24 se combinaron y los solventes se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar (Ejemplo 286) EM (+ES) m/z: 590 (M+2H)2+.
Ejemplo 287 Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-2-amino-0- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3- exopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] Se agregó (ciclo [glicil^-metilfenilalanil-3-aminotirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3- exopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] ) (E emplo 11) fermentaciones de matraz agitado múltiples de cepa LL4780 como se describe en la sección de métodos de biotransformación. Se colectó y agrupó el caldo de fermentación de tres días, proporcionando 4.25 L. Los concentrados de la muestra pequeña del caldo de fermentación agrupado son preparados usando columnas de extracción de ácido carboxílico las cuales se analizan luego por CL/EM. El análisis indica la aparición de un pico a RRT 0.94 con un peso molecular asociado de 1310. Para aislar, 4 L del caldo se centrif garon y el sobrenadante se cargó en una columna en gel de sílice de ácido carboxílico BAKERBOND pretratada (200 g) . La columna se lavó secuencialmente con agua (0.8 L) y 70% acetonitrilo/30% agua con ácido trifluoroacético 0.5% (0.8 L) . Los eluidos de acetonitrilo ácidos se evaporaron hasta 50 mL y se agregaron en acetoni trilo /metanol (150:50) para obtener un precipitado crudo el cual se disolvió luego en agua. Este material crudo se purificó entonces por CLAR de fase inversa empleando un gradiente de fase móvil desde 5% hasta 26% de acetonítrilo en agua con ácido trifluoroacético al 0.01% aplicado durante 35 minutos a una relación de flujo de 8 mL por minuto. Un pico CLAR con un tiempo de retención de aproximadamente 10.3 minutos se colectó. La evaporación de los solventes bajo presión reducida proporcionó (Ejemplo 287) EM (+ES) m/z: 656 (M+2H)2+.
Ejemplo 288 . Ejemplo 281a Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] Ejemplo 281b Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4 -0- [2-0- (3- meti Ibutanoi 1 ) hexopiranosil ] hexopiranosi 1 ] tirosil-3- ( 2 - iminoimidaz olidin- 4 - i 1 ) seril-3- ( 3 -hexopiranosil-2 - iminoimidazolidin- 4- i 1 ) serilseril] Ejemplo 281c Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [3-0- (3- metilbutanoil) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] La cepa LL4773 se fermentó en un medio BPM17 statgal durante 5 días . Las muestras de sobrenadante preparadas a partir del caldo de fermentación final se analizan por CLAR y CL/EM. Se observan tres picos CLAR prominentes a KRT 1.00, RRT 1.43 y RRT 1.64 con pesos moleculares asociados de 1294, 1378 y 1378. Los compuestos producidos son idénticos al ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (Ejemplo 281a) EM (+ES) m/z: 648 (M+2H)2+, ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [2-0- (3-metilbutanoil) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (Ejemplo 281b) EM (+ES) m/z: 690 (M+2H) 2+ y ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [3-0- ( 3-metilbutanoil) hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (Ejemplo 281c) EM (+ES) m/z: 690 (M+2H)2+. Para proporcionar el aislado de ciclo [glicil- ß-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil ) tirosil-3- ( 2 -iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3~hexopiranosil~2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (Ejemplo 281a), la cepa LL4773 se fermentó a la escala 300L en un medio BPM17 statgal durante 5 días. Se agregó tierra diatomácea (4 kg) y el caldo se filtró. El filtrado se cargó entonces en una columna 60 L de resina XAD7. La columna se lavó entonces con un volumen de lecho de agua y se eluyó con 6 volúmenes de lecho de 50/50 metanol/agua con TFA al 0.1%. El eluido se concentró entonces hasta ' alrededor de 4L por evaporación bajo vacío. El material crudo resultante se mezcló con 4L de metanol y el pH se ajustó hasta 12.8 con hidróxido de sodio. Después de una hora, el pH se ajustó hasta 1.8 con HCl, se agregaron 500 g de tierra diatomácea y la mezcla se filtró. Se agregó entonces acetona (12 L) al filtrado, la mezcla se agitó brevemente luego se permitió que reposara durante la noche para formar un precipitado, el · cual se filtró entonces, se lavó con metanol (2 L) y se secó en un horno al vacío a 30°C para proporcionar ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) irosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il ) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il ) serilseril] (Ejemplo 281a) EM (+ES) m/z: 648 (M+2H) 2+.
Ejemplo 289 Conversión catalizada por a-manosidasa de frijol macho ("jack") de Ciclo [glicil- . ß . -metilfenilalanil-O- ( 4-0- exopiranosil exopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] (Ejemplo 281a), parao Ciclo [glicil- . ß . -metilfenilalaniltirolsil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] . (Ejemplo 279b) Se agregó a-manosidasa de frijol macho a una solución del Ejemplo (281a) Ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (0.60 g) en solución amortiguadora de acetato de sodio 0.1 M pH 5 (200 mL, 0.02 M en ZnCl2) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se ajustó hasta pH 7 luego se centrifugó. El sobrenadante es pasó a través de una columna XAD-7 (eluyendo con un sistema solvente de 1:1:0.001 agua: acetonitrilo : ácido trifluoroacético) y las fracciones se colectaron. El sólido se disolvió en solución de ácido acético acuoso al 5% y el pH se ajustó hasta 7. Esta solución se filtró y el filtrado se pasó a través de una columna XAD-7 (eluyendo con un sistema solvente de 1:1:0.001 agua : acetonitrilo: ácido trifluoroacético) . Las fracciones del producto se combinaron con aquellas anteriores y además se purificaron por elución a través de una columna preparativa de fase inversa C18 (eluyendo con un gradiente de solvente de 6:1:0.0014 hasta 1:1:0.0014 agua : acetonitrilo : ácido trifluoroacético) para dar el producto bis (trifluoroacetato) (316 mg) del Ejemplo como un sólido blanco opaco .
Ejemplo 290 Conversión catalizada por g-manosidasa De frijol macho de Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0- h xopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilseril] (Ejemplo 281a), para Ciclo [glicil-ß- metilfenilálaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosi1-2-iminoimidazolidin- -i1) seri1seri1] (Ejemplo 279b) Se agregó harina De frijol macho (0.60 g) ) a una solución de Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril]bis (trifluoroacetato) (0.60 g) en solución amortiguadora de acetato de sodio 0.1M pH 5 (200 mL, 0.02M en ZnCl2) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea, luego se purificó por cromatografía a través de XAD-7 (eluyendo con un sistema solvente de 1:1:0.001 agua racetonitrilo: ácido trifluoroacético) luego columnas de fase inversa C18 (eluyendo con un gradiente de solvente de 6:1:0.0014 hasta 1:1:0.0014 agua : acetonitrilo : ácido trifluoroacético) para dar el producto del Ejemplo . (312 mg) como un sólido blanco opaco [EM (+ES) , m/z 486 (M)2+] .
Ejemplo 291 Preparación Mediada por Fracción de Harina de Almendra de Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O-hexopiranosiltirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) -seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] Se suspendió harina de almendra (2.5 g) en solución amortiguadora de acetato de sodio 0.1M pH 5 (200 mL) y la suspensión se agitó durante ca. 1 hora, y se centrifugó. El sobrenadante se ajustó hasta pH 5 por la adición de ácido acético, luego se volvió a centrifugar. Se agregó ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2~iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3~hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril]bis (trifluoroacetato) bis (trifluoroacetato) (2 g) a 133 mL del sobrenadante y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó hasta secarse, se volvió a suspender en N,N-dimetilformamida , se filtró y el filtrado se purificó por cromatografía en una columna preparativa de fase inversa C18 (eluyendo con un gradiente de solvente de 6:1:0.0014 hasta 7:3:0.002 agua : acetonitrilo : ácido trifluoroacético ) para dar el producto del Ejemplo como la sal bis ( trifluoroacetato ) (48 rag) como un sólido blanco opaco [MS (+ES), m/z 567 (M) 2 Los siguientes compuestos se hidrolizaron usando el procedimiento del Ejemplo 289 con a-manosidasa de frijol macho y el substrato como se enlista: Ejemplo 292 Ciclo [3-ciclohexilalaniltirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (3-hexopir-anosil-2-iminoimidazolidin-4- il) serilserilglicil] Substrato (Ejemplo 50): Ciclo [3-ciclohexilalanil-0- (4-0 hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] Ejemplo 292 Fórmula Molecular C41H62N12O15 — EM(ESI) [M+2H]2+ 482.2 PM 962 Ejemplo 293 Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4 il) alanil-3- (3-hexopiranosil- 2-iminoimidazolidin-4--il) -alanilserilglicil- . ß . - metilfenilalaniltirosilj Substrato (Ejemplo 277a): Ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil^-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil] Ejemplo 293 Fórmula Molecular C42H58 12O13 EM(ESI) [M+2H]2+ 470.4 PM 938 Ejemplo 294 Ciclo [3-ciclohexil-2-aminobutanoil-tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) -serilserilglicil] Substrato (Ejemplo 51): Ciclo [3-ciclohexil-2-aminobutanoil-0-(4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilserilglicil] Ejemplo 294 Fórmula Molecular C42He4Ni20i5 EM(ESI) [M+2H]2+ 489.3 PM 976 Ejemplo 295 Ciclo [glicil-p-mebilfenilalanil-O- (2 , 3-0-isopropilideno-hexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [2- imino- (2, 3-0-isopropilideno-hexopiranosil) imidazolidin-4- il] serilseril] Substrato (Ejemplo 229): Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O-(2 , 3-0-isopropilideno-4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [2-imino- (2 , 3-0-isopropilideno-hexopiranosil) imidazolidin-4-il] serilseril] Ejemplo 295 Fórmula Molecular C54H76Ni202o EM(ESI) [M+2H]2+ 607.5 PM 1212 Ejemplo 296 Ciclo [glicilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] La cepa BD20 se fermentó a la escala 300 L durante 5 días en un medio BPM27. El caldo clarificado de la fermentación se aplicó entonces a la columna de resina XAD7 , se eluyó y las fracciones se colectaron. Las fracciones activas se agruparon y se concentraron por evaporación y luego se saponificaron, se precipitaron y se secaron como en el Ejemplo 282. Los análisis por CLA y CL/EM, como se describe en el Ejemplo 284, muestran la presencia esperada de un pico a RRT 0.62 con un peso molecular asociado de 1280 el cual es ciclo [glicilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminomidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] (Ejemplo 282) EM (+ES) m/z: 641 (M+2H)2+. El análisis también reveló la presencia de un componente relacionado a RRT 0.59, con una masa molecular de 1118.5. Para proporcionar el aislado del compuesto RRT 0.59, se disuelven 2 gramos del precipitado seco en 50 mL de agua y se aplican a una columna Sephadex LH-20 previamente tratada. La columna se eluyó con agua y se colectan 50 mL de fracciones. Las fracciones 6 y 7 se combinaron y se liofilizaron para producir una mezcla cruda la cual se fracciona además por CLAR preparativa en una columna YMC ODS-A, empleando un gradiente superficial de acetonitrilo/agua (98% agua/2% acetonitrilo/ .01% TFA hasta 92% agua /8% acetonitrilo/ .01% TFA en 60 minutos) para proporcionar (Ejemplo 296) EM (+ES) m/z: 560.5 (M+2H)2+.
Ejemplo 297 Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- (4-0- hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4- il) seril-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] cepa LL4773 se fermentó en un medio BPM27 durante 2 días. saponificó un sobrenadante del caldo de fermentación resultante, se neutralizó y se analizó por CLAR y CL/E como en el ejemplo 284. El análisis indica un componente principal que exhibe un RRT de 1.0 y un peso molecular asociado de 1294 lo que representa la producción esperada de ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-inu.noimidazolidin-4-il) serilseril] (Ejemplo 281a) EM (+ES) m/z: 648 (M+2H)2+. Adicionalmente, se nota un componente a RRT 0.97 con un peso molecular asociado de 1132. Las propiedades de espectro y de cromatografía observadas, y el peso molecular para el compuesto RRT 0.97, indican que es (Ejemplo 297) EM (+ES) m/z: 567 (M+2H)2+.
Como se describe en la Tabla 7 para los Ejemplos de la Invención, se realizó la CLAR analítica sobre una columna 5 um, 120A, 4.6 x 150 mm YMC ODS-A, con detección UV (215 y 254 nm) empleando un gradiente de elución de concentraciones incrementadas de agua en acetonitrilo, cada una contiene ácido trifluoroacético al 0.02%, a una relación de flujo de 1 mL/minuto. Los tiempos de retención se reportan con relación al tiempo de retención del ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril) (Ejemplo 281a) y los tiempos de retención para este estándar se muestran entre paréntesis después de cada uno de los métodos de elución mostrados a continuación: Tabla 7 Tiempos de retención por CLAR analítica, reportados con relación al tiempo de retención para el ciclo [glicil-ß-metilfenilalanil-O- (4-0-h.exopiranosilhexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) serilseril] para los ejemplos representativos de la invención EJEMPLO FORMULA TIEMPO DE METODO DE MOLECULAR RETENCIÓN ELUCIÓN RELATIVO Ej emplo 1 C54H77BrNi205 1.16 e Ejemplo 2 C42H57Br i2015 Ejemplo 3 C42H5sB 2 i20i5 1.57 e Ejemplo 4 C36H45Br2Ni2010 Ej emplo 5 C 2H57IN12O15 1.49 e Ej emplo 6 C54H77I l2025 1.18 e Ejemplo 7 C54H76l2Ni20 5 Ej emplo 8 C 2H57Nl30l7 1.47 e Ej emplo 9 C36H47Ni30i2 Ejemplo 10 C 2H57N13015 Ej emplo 11 C42H59N13015 Ej emplo 12 C44IÍ63 13015 0.88 e Ejemplo 13 C44H6l 130i6 1.49 e Ejemplo 14 C45H63Ni3016 1.23 e E émplo 15 C 6H65N13O16 1.38 e E j emplo 16 ^ 9?7???3??6 1.78 e Ejemplo 17 C49H63Ni3016 1.64 e Ejemplo 18 C43H59N13O16 1.24 g Ejemplo 19 C5oH65 i30i7 1.71 e Ejemplo 20 C44H61N13O17 1.36 e E emplo 21 C50H65N13O17 1.33 Ejemplo 22 C43H57N13O16 1.26 e Ejemplo 23 C42H57N13015S Ejemplo 24 CsiH62FsNi40i5S 2.02 e Ejemplo 25 C50H61N13O17 2.09 e E j emplo 26 C49H60N14O17 Ejemplo 27 C49H6oBrNi3Oi5 2.00 e Ejemplo 28 C56H67N13O16 2.01 e Ejemplo 29 C51H66 14O15 2.03 e E j emplo 30 C49H6oF 13015 1.63 e Ejemplo 31 C56H67N13O16 2.57 e Ejemplo 32 C53H69Ni3015 2.76 e Ejemplo 33 C55H65N13015 1.63 e Ejemplo 34 C52H67Nl30i8 1.76 e Ejemplo 35 C56H67 l30l7 1.85 g Ejemplo 36 C55H71N13021 2.08 e Ejemplo 37 C56H65Ni3015 1.24 g Ejemplo 38 C47H59N13O16 1.63 g E emplo 39 C57H67N13O15 1.83 e E emplo 40 C47H63Ni30i5 2.49 e Ejemplo 41 C50H57N13O11 2.62 e Ejemplo 42 C56H55N13O13 1.46 e Ejemplo 43 C54H65 l30ig 1.51 e Ejemplo 44 C77H84N14024 2.41 e Ejemplo 45 C50H63N13O15S 1.83 e Ejemplo 46 C54H65N13015S 1.68 h Ejemplo 47 C56H67N13015S 4.64 a Ejemplo 48 C5iHe3 i30iSS 2.03 d Ejemplo 49 C5iH62ClN13016S 2.10 e Ejemplo 50 C53H82Nl2025 1.05 f Ejemplo 51 C5 H84N12O25 1.16 f Ejemplo 52 C4lH68Ni20i4 1.97 f Ejemplo 52a C53H88 12O25 1.04 f E emplo 52b C53H88N12O25 0.83 f Ejemplo 53 C42H70 12O14 1.97 e Ejemplo 53a C54H90N12O25 1.29 e Ejemplo 54 C41H68N12O14 1.46 e Ejemplo 54a C41H68N12O14 1.59 e Ejemplo 55 C42H58N12O15 1.15 e Ejemplo 56 C41H56N12O15 E emplo 57 C36H48N12O10 Ejemplo 58 C35H58Ni209 1.68 e Ejemplo 59 C61IÍ84N12O25 1.05 e Ejemplo 60 C65H92 12O25 1.37 e Ejemplo 60a C76H106 12O25 1.74 e Ejemplo 61 C66H102 12O26 1.46 e E j emplo 62 C89H108 12O25 1.82 e E j emplo 63 C58H86N12O25 0.89 e Ejemplo 64 ¾9¾8??2?25_ 0.99 f 2CH3I Ejemplo 65 C67H88N12O25 1.05 e E emplo 66 C93H108N12O25 1.88 e E emplo 66a C67H88N12O25 1.18 e Ejemplo 67 C65H86N12O25 1.25 e Ejemplo 68 C62H83F3N12O25 1.00 e E emplo 69 C62H84Ni2027 0.85 e Ejemplo 69a C7oHgoNi2029 1.17 e Ejemplo 69k> C78Hg6 i203l 1.56 e Ejemplo 70 C59IÍ85N12O25 0.92 f Ejemplo 71 C6I.H92N12O25 1.40 e Ejemplo 72 C65H98Ni2027 1.34 e Ejemplo 72a C76H118N12O29 2.31 e E emplo 73 C89¾08Ni2O23 1.83 e Ejemplo 74 C5gH88Ni2023_ 1.02 f 2CH3I Ejemplo 75 C 8H7o l2023- 1.43 . e 2CH3I Ejemplo 76 C7iH96Ni2025 1.82 e Ejemplo 77 C75Hi04 i2O25 1.71 e Ejemplo 78 C75-¾8Nl2025 1.81 e Ejemplo 79 C99H120N12O25 2.35 e Ejemplo 80 C71H96 12O23 1.56 e E emplo 81 C69H100N12O25- 1.70 e 2CH3I Ejemplo 82 C74H106N12O25 1.86 e Ejemplo 83 C71H10 N12O25 1.86 e Ejemplo 84 C70H102 12O 5 1.90 e Ejemplo 85 C62H77N13O21 1.54 e Ej emplo 86 C64H96N12O26 2.22 e Ejemplo 87 C59H86 12O26 1.30 e Ejemplo 88 C60H88N12O26 2.08 e Ejemplo 89 Cs6H76Ni202i 2.28 e Ejemplo 90 C62H84N12O27 1.14 e Ejemplo 91 078??96??2?3? ' 1.83 e Ejemplo 92 C52H82N16O25 1.09 i Ejemplo 93 C68H84 i4027 1.45 f Ejemplo 94 C68H84 14O25S2 1.40 i Ejemplo 95 CsoH8gNi2026 Ejemplo 95a C6oH88 l 026 E emplo 95b C60H88N12O26 Ejemplo 96c C68¾8 i2026 Ejemplo 96 C68H88 12026 E emplo 96a C68H88 12026 Ejemplo 96b C68H88 12026 Ejemplo 97 C61¾o l2026 Ejemplo 97a C61H90N12O26 Ejemplo 97b C61H90N12O26 Ejemplo 98 C62H84 12026 Ejemplo 98a C62IÍ84 12026 E emplo 98b C62H84 12026 Ejemplo 98c C62H8 12026 Ejemplo 99 C62H92N12026 Ejemplo 99a C62H92N12026 Ejemplo 99a C62H92 12026 Ejemplo 99b C62H92 12026 Ejemplo 99c C62H92N12026 Ejemplo 100 C62H90 12O26 Ejemplo 100a C62H90N12O26 Ejemplo 100b C62H90N12O26 Ejemplo 100c C62H90 1 O26 Ejemplo 101 C62H84 12027 1.40 e Ejemplo 101a ^62?84??2?27 1.44 e Ejemplo 102 C62H84 12O25 1.92 g Ejemplo 103 C63H85 12O 6 1.94 g Ejemplo 104 C61IÍ82N12O25 1.55 e Ejemplo 104a C6lH82Ni2025 1.50 e Ejemplo 104b C6lH82Ni2025 1.53 e Ejemplo 105 C64H90N12O25 1.77 e Ejemplo 106 C63H9 N12025 ?.78 e Ejemplo 106a C63H94 12025 Ejemplo 106b C73Hi06Nl2O25 1.95 e Ejemplo 107 C59H86H12025 . 1.81 g Ejemplo 108 C60H88N12O25 2.05 g Ejemplo 109 C62H92 12025 2.43 g Ejemplo 110 C6oH88Nl2025 1.97 g Ejemplo 111 C60H88N12O25 2.05 g Ejemplo 112 C6lH88Ni2025 2.05 g Ejemplo 113 C69H95N13027 2.25 g Ejemplo 114 C62H90N12O27 1.98 G Ejemplo 115 C5lH86Nl2025 1.95 G Ejemplo 116 CgoH88Ni2025 2.02 G Ejemplo 117 C6oH86Nl2025 1.86 G Ejemplo 118 C62H83BrNi2025 2.16 G Ejemplo 119 C63H86N12025 2.11 G Ejemplo 120 C62H83ClNl2025 2.16 G Ejemplo 121 C62H83F 12025 2.00 G Ejemplo 122 C62H90N12O25 1.93 E Ejemplo 123 C61H88 12O25 1.53 E ¦ Ejemplo 124 C63H86 12O25 1.53 E Ejemplo 125 C63H92 12O25 1.80 E Ejemplo 126 C64H94Ni2025 1.88 e Ejemplo 127 C65H92 12O25 1.98 e Ejemplo 128 - C66H94 12O25 2.05 e Ejemplo 129 C66H94 12O25 2.09 e Ejemplo 130 C79Hn8Ni2026 2.93 e Ejemplo 131 C59H86 i2026 1.68 e Ejemplo 132 C59H80N12O25S 1.78 e Ejemplo 133 C59H80N12O25S 1.41 e Ejemplo 134 C62H8 N12O25 E emplo 135 C62H84Ni2025 1.51 e Ejemplo 136 C61H82N12026 1.26 e Ejemplo 137 C62H84N12026 1.45 e Ejemplo 137a C62ÍÍ84N12026 1.42 e Ejemplo 137b C62H8 N12026 1.43 e Ejemplo 138 C61H81ClNi2025 1.55 e Ejemplo 139 C64H88Nl2025 Ejemplo 140 C64H88N12O25 1.96 e Ejemplo 141 C62H82Nl2027 1.14 e Ejemplo 142 C63H86N12O26 Ejemplo 143 C62H82N12O27 1.43 e Ejemplo 144 CD2H84NI2025S 1.67 e Ejemplo 145 C65H8 N12O25 1.81 e Ejemplo 146 C65H88N12O25 2.78 e Ejemplo 147 C65H90N12O25 1.99 e Ejemplo 148 C6 H88N12O26 Ejemplo 149 C63¾4Ni2027 1.41 e Ejemplo 150" ?63¾6??2?27 1.49 e Ejemplo 150a C63H86Ni2027 1.48 e E emplo 151 C61H81 13O28 1.40 e Ejemplo 152 C6 H88Nl2(->27 1.56 e Ejemplo 153 C62H83N13O28 1.59 e Ejemplo 154 C67H86 12O 5 1.95 e E emplo 155 C67H86N12O25 1.95 e Ejemplo 156 C66H85 13O 5 1.14 e Ejemplo 157 C62¾¿Nl2027S 1.21 e Ejemplo 158 C62H8iClNi2027 1.50 e Ejemplo 159 C66H86 12026 Ejemplo 160 C66¾6N12026 Ejemplo 161 C65H85N13026 1.55 e Ejemplo 162 C65H84N12025S 1.71 e Ejemplo 163 C65H84N12025S 1.93 e Ejemplo 164 C65H84N12025S 1.76 e Ejemplo 164a C65H84N12025S 1.66 e Ejemplo 165 C66H90 12O26 1.77 e Ejemplo 166 C66¾6Ni2028 1.57 e Ejemplo 167 C63H85N13028 1.64 e Ejemplo 168. C62H83N13O27S 1.73 e Ejemplo 169 C62H83 i3029 1.44 e Ejemplo 170 C67H86N12O26 1.78 e Ejemplo 171 C67IÍ86 12O26 Ejemplo 172 C69H88N12O25 2.11 e Ejemplo 173 C68H86N12O26 1.83 e Ejemplo 174 C68H88 12O25 2.16 e Ejemplo 175 C68H88 12O25 1.78 e Ejemplo 176 C68H88 12O26 Ejemplo 177 C67H85CIN12O25 2.09 e Ejemplo 178 C67H85CI 12O25 2.12 e Ejemplo 179 C63H82F N12O26 1.66 e Ejemplo 180 C68H88N12O27 1.87 e Ejemplo 181 C7lH94 i2026 2.11 e Ejemplo 182 C68H87 13028 1.91 e Ejemplo 183 C71H98N12026 2.12 e • Ejemplo 184 1 C68H85N12026 1.94 e Ejemplo 185 C76H106N12O26 2.65 e Ejemplo 186 068¾5?12026 2.05 e Ejemplo 187 C68IÍ83I3N12026 2.35 e Ejemplo 188 CggH88 i2025 Ejemplo 189 ?57?80 ?2?25 1.35 e Ejemplo 190 C66H86Nl2024 Ejemplo 191 068¾8??2?24 Ejemplo 192 C68H88N12025 1.84 e Ejemplo 193 C6iH87ClNi2025 2.24 g Ejemplo 194 C6oH87ClNi2025 2.21 g Ejemplo 195 C6iH81ClNi2025 1.71 e Ejemplo 196 C6iH81IN12025 1.59 e E emplo 197 C68H87IN12O26 1.94 e Ejemplo 198 C62H90N12O25 1.67 e Ejemplo 199 C60H86 12O25 1.53 e Ejemplo 200 C61H88N12O25 Ejemplo 201 C61H88 12O25 1.61 e Ejemplo 202 C59H84 12O25 1.33 e E emplo 203 C60H86N12O25 1.42 e Ejemplo 204 C61H88N12O25 1.51 e E emplo 205 C62H9o i2025 1.72 e Ejemplo 206 C62H90N12O25 1.76 e Ejemplo 207 C64H94N12025 1.86 e Ejemplo 208 C64H94N12025 2.06 e Ejemplo 209 C66H98N12025 2.15 e Ejemplo 210 C67H100N12O25 2.24 e Ejemplo 210a C67H100N12O25 2.20 e Ejemplo 211 C62H88Ni2025 Ejemplo 212 C63¾oNi2025 Ejemplo 213 C64H90 12O25 Ejemplo 214 C6 H92 12O25 1.85 e Ejemplo 215 C64H92 12O25 1.85 e Ejemplo 216 C62H83FN12O25 1.51 e Ejemplo 217 C59H84N12025S Ejemplo 218 C69H9- 12O26 2.35 e Ejemplo 219 C6 H90 12O23 1.74 e Ejemplo 220 C63H88N12O25 1.79 e Ejemplo 221 C64H96 12O25 1.84 e Ejemplo 222 C63H100N12O25 1.70 e Ejemplo 223 C63H100N12O25 1.53 e Ejemplo 224 C68H98 12O25 1.69 e Ejemplo 225 C69H98 12O25 1.68 e Ejemplo 226 C72H95F3N12O25 1.87 e Ejemplo 227 C78Hg6 i4027 1.87 e Ejemplo 228 C72Hg4Ni6025 1.63 e Ejemplo 229 C60H86N12O25 1.18 e Ejemplo 229a C63H90N12O25 1.51 e Ejemplo 229b C66H9 12O25 1.67 e Ejemplo 230 C66H88N12O26 1.64 e Ejemplo 230a C66H88N12O26 1.7.0 e Ejemplo 230b C66H88N12O26 1.61 e Ejemplo 230c C66H88N12O26 1.53 e Ejemplo 231 CssH90Ni 026 1.85 e E emplo 231a C68H90 12O26 1.93 e Ejemplo 231b C68H90N12O26 1.78 e Ejemplo 231c C58H90N12O26 1.72 e Ejemplo 232 CS2H86 12O26 1.45 e Ejemplo 233 C63H88Ni2026 Ejemplo 234 C62H86N12O25 1.56 e Ejemplo 235 C6 H90N1 O26 1.71 e Ejemplo 236 C67H88N12O26 1.83 e Ejemplo 237 CS2H85F 12O26 1.47 e Ejemplo 238 C64H90N12O27 1.55 e Ejemplo 239 C69H92Ni2027 1.71 e Ejemplo 239a C69H92N12O27 1.77 e E emplo 240 ^66¾8 ?2?26 1.77 d E emplo 240a C66¾8Ni2026 2.26 b E emplo 240b C66H88 12O26 1.95 b Ejemplo 241 C69H90N12O25 Ejemplo 241a C69H90N12O25 Ejemplo 242 C63H86 12O25 1.62 e Ejemplo 243 ^65¾? ?3?25 1.20 e Ejemplo 243a 1.23 e E emplo 244 C59H82 12O25S 1.38 e Ejemplo 245 C66H88N12O24 1.60 e Ejemplo 245a C66H88 12O24 1.67 e Ejemplo 245b C66H88N12O24 1.58 e Ejemplo 245c C66H88 12O24 1.54 e Ejemplo 246 C68¾oNi2024 1.73 e Ejemplo 246a C68H90N12O24 1.80 e E emplo 246b C68¾o i2024 1.67 e Ejemplo 246c C68H90 12O24 ' 1.60 e Ejemplo 247 C48H66N12O15 Ejemplo 248 C5 H80N12O15S1 1.84 e Ejemplo 249 C78H98N12O21S1 Ejemplo 250 C7 H86N12O18SÍ 2.62 c Ejemplo 251 C59H87N13O26 1.35 e Ejemplo 251a C59H87N13O26 1.43 e Ejemplo 251b C59H87N13O26 1.49 e Ejemplo 252 C59H87N13O26 1.27 e Ejemplo 252a C59H87N13O26 1.39 e Ejemplo 253 C62H93N13O26 1.60 e Ejemplo 253a C62H 3N13O26 1.63 e Ejemplo 253b C62H93N13O26 1.68 e E emplo 254 C67H103N13O26 2.26 e Ejemplo 254a C67H103N13O26 2.32 e Ejemplo 254b C67H103 13O26 2.51 e Ejemplo 255 C60H89N13O26 1.60 e Ejemplo 255a C60H89 13O26 1.63 e Ejemplo 256 C67H103N13O 6 1.26 e Ejemplo 256a C67H103N13O26 1.39 e Ejemplo 257 C62H85N13O26 1.42 e Ejemplo 257a C62H85N13O26 1.45 e Ejemplo 257b C62H85N13O26 1.49 e Ejemplo 261a C54H77FN12O25 1.08 k Ejemplo 261b C59H85FN12O26 1.51 k Ejemplo 261c C59H85F l2026 1.73 k Ejemplo 262a C5 H77CIN12O25 1.26 k Ejemplo 262b C59H85CI 12O26 1.86 k Ejemplo 262c C59H85ClNi2026 1.61 k Ejemplo 263 C53H82 12O25 1.21 k Ejemplo 264a C59H85F 12O26 1.57 k Ejemplo 264b C59H85F 12O26 1.77 k Ejemplo 264c C54H77FN12O25 1.11 k Ejemplo 265a C57HS 12O26S 1.37 k Ejemplo 265b C57H84N12O26S 1.60 k Ejemplo 265c C52H76Ni2025S 0.91 k Ejemplo 266a C54H77F i2025 0.06 k Ejemplo 266b C59H85F 12O26 1.56 k Ejemplo 266c C59H85F 12O26 1.77 k Ejemplo 267a C54H79N13O25 0.84 k Ejemplo 267b C59ÍÍ87N13O26 1.22 k Ejemplo 267c C59H87 13O26 1.46 k Ejemplo 268 C57H82 12O26 1.35 k Ejemplo 269a C54H77CIN12O25 1.20 k E emplo 269b C59H85ClNi2026 1.67 k Ejemplo 269c C59H85CI 12O 6 1.46 k Ejemplo 270a C60H88 12O26 1.66 k Ejemplo 270a ¾2¾???2?27 1.90 k Ejemplo 270a C60H88N12O26 2.02 k Ejemplo 271a C60H88 12O26 >1.85 g Ejemplo 271b C62H90 12027 2.00 k Ejemplo 271c C60H88 12O26 2.06 k E emplo 272a C58H84 12026 1.38 k Ejemplo 272b C68H84 12026 1.61 k Ejemplo 273a C60H88 12O26 1.64 k Ejemplo 273b ?60¾8??2?26 1.89 k Ejemplo 274a C61H90N12O26 1.93 k Ejemplo 274b C61H90 12O26 2.13 k Ejemplo 275 C6lH88 l2027 1.79 g Ejemplo 276a C56H80 12O26 1.17 g Ejemplo 276b C61H88 12O27 1.73 g Ejemplo 277a C54H78 12O23 1.04 g Ejemplo 277b C59H86 12O24 1.47 g Ejemplo 277c C59H86 12O2 1.55 g Ejemplo 278a C4 H58 12O15 1.20 g Ejemplo 278b C59H84N12O26 >1.85 g Ejemplo 278c C59H86N12O26 >1.85 g Ejemplo 278d C60H88N12O26 >1.85 g Ejemplo 278e C59H86 12O26 1.82 g Ejemplo 279a C41H5SN12O15 1.19 g Ejemplo 279b C42H58N12O15 1.29 g Ejemplo 280a . C35H 6 12O10 1.17 g Ejemplo 280b C36H48N12O10 1.30 g Ejemplo 281a C54H78 12O25 1.00 g Ejemplo 281b C5gH86Nl2026 1.43 g Ejemplo 281c C59H86N12O26 1.64 g Ejemplo 282 C53H76N12O25 0.86 g Ejemplo 283a C57H82N12O26 1.34 g E emplo 283b C57H82N12O26 1.38 g Ejemplo 283c C58H84 12O26 1.52 g Ejemplo 284a C53H76N12O24 0.66 j* Ejemplo 284b C53H76 12O24 0.71 j* Ejemplo 284c C53H76N12O23 0.73 j* Ejemplo 285a C53IÍ84N12O26 1.33 g Ejemplo 285b C58H8 N12O26 1.55 g Ejemplo 286 C48H67N13O22 1.17 g Ejemplo 287 C54H79N13O25 0.94 g Ejemplo 296 C47H66 12O20 0.59 j* Ejemplo 297 C 8H68 12O2O 0.97 j* Se efectúa la CLAR analítica sobre una columna de 5 um, 12OA, 4.6 x 150 mm YMC ODS-A, con detección UV (215 y 254 nm) empleando una elución con gradiente de concentraciones crecientes de agua en acetonitrilo, cada una contiene 0.02% de ácido trifluoroacético, a una relación de flujo de 1 mL/min. Los tiempos de retención se reportan con relación al tiempo de retención para ciclo [glicil- .beta.-metilfenilalanil-O- (4-O-hexopiranosil hexopiranosil) tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] , y tiempos de retención para este estándar se muestran en paréntesis después de cada uno de los métodos de elución que se muestran a continuación a) Elución con gradiente de 20--80% de acetonitrilo en agua durante 20 minutos (2.14 min) b) Elución con gradiente de 15--55% de acetonitrilo en agua durante 15 minutos (3.81 min) c) Elución con gradiente de 10--90% de acetonitrilo en agua durante 15 minutos (4.60 min) d) Elución con gradiente de 10--90% de acetonitrilo en agua durante 20 minutos (5.02 min) e) Elución con gradiente de 10--60% de acetonitrilo en agua durante 15 minutos (5.31 min) f) Elución con gradiente de 10--40% de acetonitrilo en agua durante 15 minutos (6.30 min) g) Elución con gradiente de lo-50% de acetonitrilo en agua durante 22 minutos (6.30 min) h) Elución con gradiente de ó•50% de acetonitrilo en agua durante 15 minutos (0.44 min) i) Elución con gradiente de lo--20% de acetonitrilo en agua durante 15 minutos (9.45 min) j)* Elución isocrática como se describe en el ejemplo 284 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (128)

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones 1. Un -compuesto de -la fórmula: caracterizado porque: R1 es una porción seleccionada de Rla es H o halógeno; R2 es una porción seleccionada de: con la condición de que cuando 2 se selecciona de las porciones : el R1 se selecciona de las porciones : R2 se selecciona de H, alquilo (Ci-C2o) / cicloalquilo (C3-C2o) alquenilo (C3-C20) Í alquinilo (C3-C2o) / el grupo -C(0)-Y-Z, y una porción seleccionada de: Y se selecciona de un enlace sencillo, -O- y - R8a- ,- Z se selecciona de alquilo (Ci-C2o) , cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C3-C20) Í alquinilo (C3-C2o) , arilo y heteroarilo; y cuando Y es un enlace sencillo entonces Z también se selecciona de H, alquenilo (C2-C20) y alquinilo (C2-C20) ; R2b y R2c se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo (C1-C20) cicloalquilo (C3-C2o) / alquenilo (C2 - C20) , alquinilo (C2-C20) , arilo, heteroarilo, NH2, -NR2fR2g, y -N02, con la condición de que cuando R2b es -NO2, el R2 debe ser H; R2d se selecciona de alquilo (Ci-C20) , alquenilo (C2-C2o) / alquinilo (C2-C2o) , arilo, heteroarilo , y cuando R2 es R2d también puede ser el grupo L-M, en donde; L se selecciona de -NH-, -S-, -301120(0)-, y un grupo de la fórmula : M se selecciona de alquilo (?a-020) , cicloalquilo (C3-C2o) / alquenilo (C3-C20) y alquinilo (C3-C2o) ; y cuando : a) L no es -S-, M también puede ser arilo o heteroarilo; b) L es -SC¾C(0)-, M también puede ser H, alquenilo (C2-C2o) o alquinilo (C2-C20) ; o c) L es -NH- o un grupo de la fórmula: M también puede ser una porción de la fórmula: Z es un entero de 1 ó 2 ; R21, R2^ y R2k se seleccionan independientemente de H, alquilo (Ci-C2o) / cicloalquilo (C3-C2o) , alquenilo (C3-C2o) , alquinilo (C3-C20) , acilo, -Si (alquilo (Ci-C20) )3 -Si (alquil (Ci- C20) ) 2 (aril) , -Si (alquil (Ci-C20) ) (aril) 2, -Si(aril)3 y aroilo; R2e es S o 0; R2f se selecciona de H, alquilo (Ci-C20) , cicloalquilo (C3-C2o) , alquenilo (C3-C20) , alquinilo (C3-C20) , arilo y heteroarilo; R2g es H, alquilo (Ci-C20) / cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C3-•C2q), alquinilo (C3-C20) , arilo y heteroarilo, y el grupo D-E-G, en donde; D se selecciona de -C(0)-, -C(S)- y -S(0)2-; E se selecciona' de un enlace sencillo, y, cuando D es -C (OJo -C(S)-, E también se selecciona de -O- y -NR2h- ,- G se selecciona de alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C3-C2o) , alquinilo (C3-C20) , arilo y heteroarilo; y cuando : a) E es un enlace sencillo, entonces G también puede ser alquenilo (C2-C20) o alquinilo (C2-C2o) ; o b) D es -C(0)- o -C(S)- y E es un enlace sencillo, entonces G también puede ser H; R2f y R2g pueden opcionalmente, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza cada uno, formar un anillo monocíclico que tiene tres hasta siete átomos seleccionados independientemente de los elementos C, N, O y S donde el anillo monocíclico contiene opcionalmente hasta tres átomos de nitrógeno, hasta dos átomos de oxigeno ' hasta dos átomos de azufre con la condición de que el anillo monocíclico no contiene enlaces -0-0-, -S-S- o -S-0-; R2h se selecciona de H, alquilo (Ci-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alguenilo (C3-C20) , alquinilo (C3-C2o) , arilo y heteroarilo; R2h y G pueden opcionalmente , cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza cada uno, formar un anillo monocíclico que tiene tres hasta siete átomos seleccionados independientemente de los elementos C, N, O y S, donde el anillo monocíclico contiene opcionalmente hasta tres átomos de nitrógeno, hasta dos átomos de oxígeno y hasta dos átomos de azufre con la condición de que el anillo monocíclico no contiene enlaces -0-0-, -S-S- o -S-0-; R3 y R4 son independientemente H, OH, -Si (alquilo (Ci-C20))3, -Si (alquilo (C1-C20) ) 2 (aril) # -Si (alquil (d-C20) ) 2 (aril) 2 , -Si(aril)3 o el grupo -C(0)-Y-Z; R5 se selecciona de H, alquil (Ci~C2o) cicloalquil (C3-C2o) , alquenil (C3-C20) , alquinil (C3-C2o) el grupo -C(0)-Y-Z y las porciones dé las fórmulas; R6a, R6b, R6c, Red y R6e se seleccionan independientemente de H, alquilo (Ca-C2o) -/ cicloalquilo (C3-C2o) / alquenilo (C3-C2o) , alquinilo (C3- C20 ) / el grupo -C(0)-Y-Z y las porciones de las fórmulas; N02 R6f se selecciona de H, alquilo ( C1 - C20 ) cicloalquilo (C3-C2o) , alquenilo (C3- C20 ) alquinilo (C3-C2o) / arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, alcoxi (Ci-C20) , ariloxi, amino, monoalquil (Ci-C2o) amino, dialquil (Ci-C20) amino, carboxi, carboxiaquilo (Ci-C20) , carboxiarilo y carboxiamido; R7 se selecciona de H, alquilo (¾-¾0) , cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C3- C20 ) Í alquinilo (C3-C2o) , -Si (alquilo ( C1 - C20 ) ) 3, Si (alquilo (Ci-C20) ) 2 (aril) , -Si (alquilo ( (Ci-C20) ) (aril) 2, Si(aril)3 y el grupo -C(0)-Y-Z; p8 p9 plO pll p12 p13 p14 R15 R16 R17 p18 -,-,19 R20 p21 R22 se seleccionan independientemente de H, alquilo (
1.- C20 ) / cicloalquilo (C3-C2o) , alquenilo (C3-C20) , alquinilo (C3-C20) , Si (alquil (Cx-Cso) ) 3, -Si (alquil (C!-C20) 2 (aril) , -Si (alquil (Cx- C20) (aril) 2 , -Si (aril) 3 y el grupo -C(0)-Y-Z u, opcionalmente, R8 y R9, R9 y R10, R10 y R11, R13 y R1 , R15 y Rie, R16 y R17, R17 y R18, R19 y R20, R20 y R21 o R21 y R22 pueden tomarse juntos independientemente para formar porciones de las fórmulas con la condición de que cuando; a) R8 y R9 se unan así, R9 y R10 no pueden unirse así; b) R9 y R10 se unan así, R8 y R9 y R10 y R11 no pueden unirse así ; c) R15 y R16 se unan así, R16 y R17 no pueden unirse así; d) Rie y R17 se unan así, R15 y R1S, R17 y R18 no pueden unirse así; e) R19 y R20 se unan así, R20 y R21 no pueden unirse así; f) R20 y R21 se unan así, R19 y R20, y R21 y R22 no pueden unirse así ; R8a se selecciona de H, alquilo (Cx-C^o) cicloalquilo (C3-C2o) alquenilo (C3-C20) , alquinilo (C3-C2o) arilo y heteroarilo; R8 y Z pueden opcionalmente, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza cada uno, formar un anillo monocíclico que tiene tres hasta siete átomos seleccionados independientemente de los elementos C, N, 0 y S donde el anillo monocíclico contiene opcionalmente hasta tres átomos de nitrógeno, hasta dos átomos de oxígeno y hasta dos átomos de azufre con la condición de que el anillo monocíclico no contiene enlaces -0-0-, -S-S- o -S-0-; R23 y R24 se seleccionan independientemente de H, alquilo (Ci-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C2-C20) , alquinilo (C2-C20) , arilo, y heteroarilo; R23 y R24 pueden opcionalmente cuando se toman junto con el átomo de carbono al cual cada uno se enlaza, formar anillos carbocíclicos , monocíclicos , fusionados , puenteados, espirocíclicos o policíclicos desde tres hasta veinte átomos en el anillo, seleccionados opcionalmente de los elementos C, N, 0 y S, donde el anillo monocíclico contiene opcionalmente hasta tres átomos de nitrógeno, hasta dos átomos de oxígeno y hasta dos átomos de azufre con la condición de que el anillo monocíclico no contiene enlaces -0-0-, -S-S- o -S-0-; con la condición de que cuando: R1 es R3 y R4 son -OH; R5 es R' 2b R' 2c R' Sa , Rsb, RSc, Rsd, Ree, R7, son H; el: R2a no es H o porciones seleccionadas de las f rmulas: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es una porción seleccionada del grupo:
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque: R1 es una porción de la fórmula:
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque: R1 es una porción seleccionada del grupo:
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque R1 es una porción seleccionada grupo :
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque R1 es una porción seleccionada grupo:
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es una porción de la fórmula:
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es una porción de la fórmula: R2Ü se selecciona de -NH2-,. -M R 9; y R2C es H.
9. El compuesto de . conformidad con la reivindicación caracterizado porque R2 es una porción de la fórmula: R2a es H; R2b se selecciona de -NH2f y -NR2fR29; y R2c es H.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es una porción de la fórmula: R2 y R2c se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo (Ca-C2o) / cicloalquilo (C3-C2o) / alquenilo (C2-C20) , alquinilo (C2-C20) , arilo y heteroarilo;
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R2 es una porción de la fórmula: R2b y R2c se seleccionan independientemente de H y halógeno;
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porgue R2 es una porción de la fórmula: R2a es una porción de la fórmula: R2b y R2c se seleccionan independientemente de H o halógeno;
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es una porción seleccionada del grupo :
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es una porción de la fórmula:
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es una porción seleccionada del grupo :
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 se seleccionan independientemente de H y OH.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R3 y R4 son OH.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 se selecciona de H o una porción de la fórmula:
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque RSa, R6b, R6c, R6d y RSe se seleccionan independientemente de H, alquilo (Ci-C2o) , cicloalquilo (C3-C20) alquenilo (C3-C20) y alquinilo (C3-C20) ·
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: RSa, R6b, R6c, Red y R6e se seleccionan independientemente de H y porciones de las fórmulas:
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, ¦ caracterizado porque: R6a, R6b, RSc, Rsd y RSe son H.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R7 es H.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque; R7 es -C (O) -Y-Z.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R7 es alquilo (Cx-C2o) , cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C3-C20) Y alquinilo (C3-C20) ·
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R8, R9 , R10, R11, R12, R13 , R14, R15, R16 , R17 , R18 , R19, R20, R21 y R22 se seleccionan independientemente de H y -C(0)- Y-Z;
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R13 , R14, R19, R20, R21 y R22 son H; R8, R9, R10, R11, R12, R1S, R16, R17 y R18 se seleccionan independientemente de H y -C(0)-Y-Z.
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue: p 8 R9 plO pll pl2 p13 R14 p15 plS p17 p18 R19 R20. p21 R22 se seleccionan independientemente de H, alquilo (C1-C20) , cicloalquilo ( C3-C20) alquenilo (C3-C2o) y alquinilo (C3-C20) ;
28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R13 , R14 , R1S, R20, R21 y R22 son H; R8, R9, R10 , R11, R12, R15, R16, R17 y R1S se seleccionan independientemente de H, alquilo (C1-C2Q) , cicloalquilo (C3-C2o) / alquenilo ( C3-C20) y alquinilo (C3-C2o) ;
29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R8 y R9, R9 y R10, R10 y R11, R13 y R14, R15 y R1S, R1S y R17; R17 y R1S, R19 y R20 , R20 y R21 o R21 y R22 pueden independientemente unirse para formar una porción de la fórmula: con la condición de que cuando; 1) R y R se unan asi, R y R no pueden unirse asi; ii) R9 y R10 se unan así, Rs y Rs y R10 y R11 no pueden unirse asi; iii) R15 y R16 se unan asi, R16 y R17 no pueden unirse así; iv) R16 y R17 se unan así, R15 y R16 y R17 y R18 no pueden unirse así; v) R19 y R20 se unan así, R20 y R21 no pueden unirse así; vi) R20 y R21 se unan así, R19 y R20 y R21 y R22 no pueden unirse así;
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R12, R13, R14, R1S, R20, R21, y R22 son H; R8 y R9, R9 y R10, R10 y R11, R15 y R16 , R16 y R17 o R17 y R18 pueden independientemente unirse para formar una porción de la fórmula:
31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R8 y R9, R9 y R10, R10 y R11, R13 y R14, R15 y Rie, R1S y R17, R17 y R18, R19 y R20 , R20 y R21 o R21 y R22 pueden independientemente unirse para formar una porción de la fórmula:
32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: -. R12, R13 , R14, R19, R20, R21, y R22 son H; R8 y R9, R9 y R10, R10 y R11, R15 y R16, R16 y R17 o R17 y pueden independientemente unirse para formar una porción la fórmula:
33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R12, R13 , R14, R15 , R", R17, R18, R19, R20, R21, y R22 son H; R8 y R9, R9 y R10 o R10 y R11 pueden independientemente unirse para formar una porción de la fórmula:
34. El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque: R1 es una porción seleccionada del grupo: R2 es una porción de la fórmula: R2a es una porción de la fórmula: R2b ? R2C H; R3 y R4 son H u OH; Rs es una porción de la fórmula: RSa, Rsb, R6C, R6d y R6e son H; R7 es H; R13, R14, R19, R20 , R21 y R22 son H; y R8, R9, R10, R11, R12, ' R15, R16, R17 y R18 se seleccionan independientemente de H y -C(0)-Y-Z;
35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue: R1 es una porción seleccionada del grupo: R2 es una porción de la fórmula: R es una porción de la fórmula: R2b y R2 son H; R3 y R4 son H u OH; R5 es una porción de la fórmula: R6a, R6b, R6c, R6d y RSe son H; R7 es H; R13, R14, R19, R20, R21 y R22 son H; y R8, R9, R10, R11, R12 , R15, R1S, R17 y R18 se seleccionan independientemente de H, alquilo (Cx-C2o) , cicloalquilo ( C3-C20) / alquenilo (C3-C20) y alquinilo (C3-C2o) ; ¦
36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es una porción seleccionada del grupo: R2 es una porción de la fórmula: R2a es una porción de la fórmula: l2h y R2C son R3 y R4 son H u OH; R5 es una porción de la fórmula: R6a, R6b, Rec, R6d y R6e son H; R7 es H; R12, R13 , R14, R19, R20, R21 y R22 son H; y R8 y R9, R9 y R10, R10 y R11, R15 y R16, R15 y R17 o R17 y R18 pueden unirse independientemente para formar una porción de la fórmula:
37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porgue R1 es una porción seleccionada del grupo: una porción de la fórmula R2a es una porción de la fórmula: R y R son H; R3 y R4 son H u OH; R5 es una porción de la fórmula: R6a, R6b, R6c, Red y R6e son H; R7 es H; R12 , R13 , R14 , R19, R20 , R21, y R22 son H; R8 y R9, R9 y R10 o R10 y R11 pueden unirse independientemente para formar una porción de la fórmula:
38. El' compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es una porción seleccionada del grupo: R2 es una porción de la fórmula: R3 y R4 son H u OH; R5 es H o una porción de la fórmula: ' ¦ Y R19, R20, R21 y R22 son H;
39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es una porción seleccionada del grupo: R2 es una porción de la fórmula: R es una porción de la fórmula: R2b y R2 son H; R3 y R4 son H u OH; R5 es una porción de la fórmula: R6a, R6b, R6c, R6d y R°'e son H; R7 es H; R13, R14 , R19, R20, R21 y R22 son H; y R8, R9, R10, R11, R12, R15, R1S, R17 y R18 se seleccionan independientemente de H y -C(0)-Y-Z;
40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es una porción seleccionada del grupo: R2 es una porción de la fórmula: R2a es una porción de la fórmula: R2b y R2c son H; R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es una porción de la fórmula: RSa, Rsb, RSc, R6d y R6e son H; R7 es H; R13, R14, R19 , R20, R21 y R22 son H; y R8, R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17 y R18 se seleccionan independientemente de H, alquilo (Ci-C20) , cicloalquilo (C3-C2o) , alquenilo (C3-C20) alquinilo (C3-C2o) ;
41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es una porción seleccionada del grupo: una porción de la fórmula R2a es una porción de la fórmula: R y R^c son H; R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es una porción de la fórmula: R6a, R6b, R6c, Rsd y R6e son H; R7 es H; R12; R13, R14, R19, R20, R21 y R22 son H; y R8 y R9, R9 y R10 , R10 y R11, R15 y R16, R16 y R17 o R17 y pueden unirse independientemente para formar una porción la f rmula : S08
42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es una porción seleccionada del grupo : R2 es una porción de la fórmula: R es una porción de la fórmula: R2b y R2c S Qn H . R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es una porción de la fórmula: R6a, R6b, R6c, R6d y R6e son R7 es H; R12, R13, R14 , R19, R20, R21, y R22 son H; y R8 y R9, R9 y R10 o R10 y R11 pueden unirse independientemente para formar una porción de la fórmula :
43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es una porción seleccionada del grupo : R es una porción de la fórmula: R2 es una porción de la fórmula: R2b ? R2c gon R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es una porción de la fórmula: RSa, Rsb, R6C, R6d y R6e son R' es H; R12 , R13 , R1 , R19, R20, R21, y 22 son H; R8 y R9, R9 _ y R10 o R10 y R11 pueden independientemente unirse para formar una porción de la fórmula : R23 y R24 cuando .se toman junto con el átomo de carbono al cual cada uno se enlaza pueden opcionalmente formar anillos carbocíclicos , ' monocíclicos , fusionados, puenteados, espirocíclicos o policíclicos desde tres hasta veinte átomos en el anillo.
44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es una porción seleccionada del grupo: R2 es una porción de la fórmula: R3 y R4 son independientemente H u OH; -R5 es H o una porción de la fórmula: R19, R20, R21 y R22 son H;
45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: una porción seleccionada del grupo R2 es una porción de la fórmula: J - R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es H o una porción de la fórmula:
46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclo [3-ciclohexilalanil-O- (4-0-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3 - (3 -hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclo [3-ciclohexil-2-aminobutanoil-0-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil) tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilserilglicil] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclo [glicil-P-metilfenilalanil'-O- [4-0- ( , 6-0-bencilidenhexopiranosil) hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-0- [4-0- (4 , 6-0-fenetilidenhexopiranosil) hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-O- (4,6-0- (2 -adamantiliden) hexopiranosil] hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-O- (4,6-0- (ciclohexilmetileno) hexopiranosil] -hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4- O- (4,6-0- (2-etilbutiliden) hexopiranosil] -hexopiranosil] - tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil- 2 -iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, ¦caracterizado porque es ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4- 0- (4 , 6-0- (ciclopentilmetilen) hexopiranosil] -hexopiranosil] - tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil- 2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.'
54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4- 0- ( , 6-0- [2- [1- [ (fenilmetoxi) carbonil] piperidin-4- il] etiliden] hexopiranosil] -hexopiranosil] -tirosil-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2- iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4- O- (4,6-0- (4-fluoro-a-metilbenciliden) hexopiranosil] - hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-0- [4-O- (4,6-0- [4- (metiltio) -3-nitrobenciliden] hexopiranosil] -hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclo [3 -ciclohexilalanil-O- [4-0- (4, 6-O-bencilidenhexopiranosil] -hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -seril-serilglicil] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclo [3-ciclohexil-2-aminobutanoil-0- [4-0- (4, 6-0-bencilidenhexopiranosil] -hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclo [glicilfenilalanil-0- [4-0- (4 , 6-0- (2-adamantiliden) hexopiranosil] -hexopiranosil] -tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclo [3-ciclohexil-2-aminobutanoil-0-[4-0- (4, 6-0- (2-adamantiliden) hexopiranosil] -hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilserilglicil] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclo [3 -ciclohexilalanil-O- [4-0- (4 , 6-0- (2-adamantiliden) hexopiranosil] -hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilserilglicil] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-p-metilfenilalanil-0- [4-0- (4,6-0- (2-adamantiliden) hexopiranosil] -hexopiranosil] -tirosil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclo [3 -ciclohexilalanil-O- [4-0- [2 , 3-0- (2-adamantiliden) exopiranosil] -hexopiranosil] -tirosil-3 -(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilserilglicil] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclo [3-ciclohexilalanil-0- [4-0-[2,3:4, 6-di-0- (2-adamantiliden) hexo iranosil] -hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilserilglicil] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-O- (4, 6-0- (2 -adamantiliden) hexopiranosil] -hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- [2- (bencilimino) - 3 -hexopiranosilimidazolidin-4-il) -serilseril] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue es ciclo [3 -ciclohexilalanil-O- [4-0- [4, 6- 0- (3-fenilpropiliden) hexopiranosil] -hexopiranosil] -tirosil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilserilglicil] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue es ciclo [3-ciclohexilalanil-0- [4-0- [4 , 6-0-fenetiliden) hexopiranosil] -hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3 -hexopiranosil -2-iminoimidazolidin-4-il) -serilserilglicil] o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo.
68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue es ciclo [glicil--metilfenilalanil-0- [4-0- (6-0-heptanoilhexopiranosil] -hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
69. El compuesto de conformidad con la reivindicación- 1, caracterizado porque es ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [6-0- (difenilacetil) -4-0-hexopiranosilhexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
70. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclo [glicil-P-metilfenilalanil-O- [4-O- [4-0- [ (6-metoxi-2-naftil) metil] hexopiranosil] hexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2 -iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
71. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- [ (6-metoxi-2-naftil) metil] hexopiranosilhexopiranosil] -tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
72. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclo [glicil- -metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- [4- (fenilmetoxi) bencil] hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
73. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-P-metilfenilalanil-O- [4-0- [4-0- [ (6-metoxi-2-naftil) metil] -hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
74. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclo [3- (2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -alanilserilglicil-P-metilfenilalanil-0- [4-0- [6-0- [ (6-metoxi-2-naftil) metil] -hexopiranosil] hexopiranosil] irosil] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo-.
75. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclo [3-ciclohexilalanil-3 -ciclohexilalanil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilserilglicil] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
76. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclo [3 -ciclohexilalanil-3- (2 -iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilserilglicil-3 -ciclohexil-2-aminobutanoil] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
77. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclo [3 -ciclohexilalanil-3 - ciclohexilalanil-3 - (2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (2- iminoimidazolidin-4-il) seril-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) - serilserilglicil] o una sal farmacéuticamente aceptable del 5 mismo.
78. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclo [3- [2- [3- (4-metilfenoxi) fenil] - 1 , 3-benzoxazol-5-il] alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il) seril- 3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil- 10 ß-metilfenil-alanil] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
79. Un método para la prevención, tratamiento o control de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente, caracterizado porque comprende suministrar a un animal de ,15 sangre caliente, una cantidad antibacterialmente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
80. El método de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque la infección bacteriana es provocada por 20 bacterias gram positivas selecionadas del grupo de especies Staphylococcus, Streptococcus y Enterococcus .
81. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. 25
82. La composición farmacéutica de conformidad con la ivindicación 81, caracterizada porque: es una porción seleccionada del grupo
83. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porgue: R1 es una porción de la fórmula: •wtv
84. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 82, caracterizada porque: R1 es una porción seleccionada del grupo
85. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 84, caracterizada porque R1 es una porción seleccionada del grupo:
86. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque R1 es una porción seleccionada del grupo:
87. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porgue R2 es una porción de la fórmula:
88. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque R2 es una porción de la fórmula: R2b se selecciona de -N¾, y -NR2£R2g; y R2c es H.
89. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque R2 es una porción de la fórmula: R2a es H; R2b se selecciona de - H2, y -NRfR2g; y R2c es H.
90. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque R2 es una porción de la fórmula: R2b y R2c se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo (Ci-C2o) cicloalquilo (C3-C2o) / alquenilo (C2-C2o) / alquinilo (C2-C20) , arilo y heteroarilo;
91. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 90, caracterizada porque R2 es una porción de la fórmula: R y R c se seleccionan independientemente de H y halógeno;
92. La composición farmacéutica de conformidad con reivindicación 91, caracterizada porque R2 es una porción de la fórmula : R2a es una porción de la fórmula: 523 R2b y R2c se seleccionan independientemente de H o halógeno;
93. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque R2 es una porción seleccionada del grupo:
94. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque R2 es una porción de la fórmula:
95. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque R2 es una' porción seleccionada del grupo:
96. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque R3 y R4 se seleccionan independientemente de H y OH.
97. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque: R3 y R4 son OH.
98. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque R5 se selecciona de H o una porción de la fórmula:
99. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque RSa, R6b, R6c, R6d y R6e se seleccionan independientemente de H, alquilo (Ci-C20) cicloalquilo (C3-C2o) , alquenilo (C3-C2o) Y alquinilo (C3-C20) ·
100. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque: R6a, R5b, R6c, Rsd y R6e se seleccionan independientemente de H y porciones de las fórmulas :
101. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque: R6a, Rsb, RSc, Rsd y R6e son H.
102. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque: R7 es H.
103. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque; R7 es -C (0) -Y-Z.
104. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque R7 es alquilo (Ci-C2o) / cicloalquilo (C3-C2o) alquenilo (C3-C2o) y alquinilo (C3-C20) .
105. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque: R8, R9, R10, R11, R12( R13, R14, R15, Rie, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 se seleccionan independientemente de H y -C(O)- Y-Z;
106. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque: R13, R14, R19, R20, R21 y R22 son H; R8, R9, R10, R11, R1 , R15, R15, R17 y R18 se seleccionan independientemente de H y -C(0)-Y-Z.
107. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque: R8, R9, R10, R11, R12, R13 , R14, R15 , R1S, R17, R18, R19, R20 , R21 y R22 se seleccionan independientemente de H, alquilo (Cx-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C3-C20) y alquinilo (C3-C20) .
108. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque: R13, R14 , R19, R20, R21 y R22 son H; R8, R9, R10, R11, R12, R1S, R1S, R17 y R18 se seleccionan independientemente de H, alquilo (Ci-C2o) , cicloalquilo (C3-C2o) # alquenilo (C3-C20) Y alquinilo (C3-C20) ·
109. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque R8 y Rs, R3 y R10) R10 y R11, R13 y R14, R15 y R16, R16 y R17, R17 y R18, R19 y R20, R20 y. R21 o R21 y R22 pueden independientemente unirse para formar una porción de la fórmula: con la condición de que cuando; 1) R y R se unan asi, R y R no pueden unirse asi; ii) R9 y R10 se unan así, R8 y R9 y R10 y R11 no pueden unirse así; iii) R15 y R16 se unan así, R16 y R17 no pueden unirse así; iv) R16 y R17 se unan así, R15 y R16 y R17 y R18 no pueden unirse así; v) R19 y R20 se unan así, R20 y R21 no pueden unirse así; vi) R20 y R21 se unan así, R19 y R20 y R21 y R22 no pueden unirse así ;
110. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque: R12, R13, R14, R19, R20, R21, y R22 son H; R8 y R9, R9 y R10, R10 y R11, R15' y R16, R1S y R17 o R17 y R18 pueden independientemente unirse para formar una porción de la fórmula: S27
111. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque: R8 y R9 , R9 y R10, R10 y R11 , R13 y R14 , R15 y R16, R1S y R17, R17 y R18, R19 y R20, R20 y R21 o R21 y R22 pueden independientemente unirse para formar una porción de la fórmula:
112. La composición,, farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porgue: R12, R13 , R14, R19, R2C, R21, y R22 son H; R8 y R9, R9 y R10 , R10 y R11, R15 y R16, R16 y R17 o R17 y R18 pueden independientemente unirse para formar una porción de la fórmula:
113. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque: R12, R13, R14 , R15, R16, R17, R18, R19 , R20, R21, y R22 son H; R8 y R9, R9 y R10 o R10 y R11 pueden independientemente unirse para formar una porción de la fórmula:
114. La composición farmacéutica de conformidad con la S28 reivindicación 81, caracterizada porque: R1 es una porción seleccionada del grupo; R2 es una porción de la fórmula: R a es una porción de la fórmula: R2b y R2C H; R3 y R4 son H u OH; R5 es una porción de la fórmula: R6a, R6b, R6c, R6d y R6e son H; R7 es H; R13, R14, R19, R20 , R21 y R22 son H; y R8, R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17 y R18 se seleccionan independientemente de H y -C(0)-Y-Z.
115. La composición farmacéutica de conformidad con la 529 ivindicación 81, caracterizada porque: es una porción seleccionada del grupo 2 es una porción de la fórmula: R es una porción de la fórmula : R2b y R2c son H; R3 y R4 son H u OH; R5 es una porción de la fórmula: R6a, R6b, R6c, R6d y R6e son H; R7 es H; R13 , R14 , R19, R20, R21 y R22 son H; y R8, R9, R10 , R11, R12, R15, R16, R17 y R18 se seleccionan independientemente de H, alquilo (Ci-C2o) / cicloalquilo (C3-C2o) / alquenilo (C3-C20) y alquinilo (C3-C2o) ;
116. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque: 1 es una porción seleccionada del grupo: una porción de la fórmula R es una porción de la fórmula: R2b y R2c JJ. R3 y R4 son H u OH; Rs es una porción de la fórmula: R6a, R6b, R6c, R6d y RSe son H; R' es H; R12, R13 , R14, R1S, R2C, R21 y R22 son H; y R8 y R9, R9 y R10, R10 y R11, R15 y R1S, R1S y R17 o R17 y R13 pueden unirse independientemente para formar una porción de la fórmula:
117. La . composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81 caracterizada porgue R1 es una porción seleccionada del grupo : R2 es una porción de la fórmula: R es una porción de la fórmula: ,2b y R2c R3 y R4 son H u OH; R5 es una porción de la fórmula: R6a, R6b, R6c, R6d y RSe son H; R7 es H; R12 , R13 , R14, R19, R20 , R21, y R22 son H; R8 y R9, R9 y R10 o R10 y R11 pueden unirse independientemente para formar una porción de la fórmula:
118. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque R1 es una porción seleccionada del grupo: R2 es una porción de la fórmula: R3 y R4 son H u OH; Rs es H o una porción de la fórmula: Y R19 , R20, R21 y R22 son H;
119. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porgue R1 es una porción seleccionada del grupo: R2 es una porción de la fórmula: R2a es una porción de la fórmula: R2b y R2C son H. R3 y R4 son H u OH; Rs es una porción de la fórmula: RSa, Rsb, R6c, Rsd y R6e son H; R7 es H; R13, R14 , R19 , R20, R21 y R22 son H; y R8, R9, R10, R11, R12, R15 , R16, R17 y R18 se seleccionan independientemente de H y -C(0)-Y-Z;
120. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque R1 es una porción seleccionada del grupo : R y R^c son H; R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es una porción de la fórmula : R7 es H; R13, R14, R19, R20, R21 y R22 son H; y R8, R9 , R10, R11, R12 , R15, R16, R17 y R18 se seleccionan independientemente de H, alquilo (?;?.-?2?) / cicloalquilo (C3-C2o) / alquenilo (C3-C20) y alquinilo (C3-C2o) ;
121. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque R1 es una porción seleccionada del grupo: una porción de la fórmula R es una porción de la fórmula: R2b y R2c son R3 y R" son independientemente H u OH; R5 es una porción de la fórmula: Rsa, Rsb, RSc, Rsd y R6e son H; R7 es H; R12 , R13, R14, R19, R20, R21 y R22 son H; R8 y R9, R9 y R10, R10 y R11, R15 y R16, R16 y R17 o R17 y R18 pueden unirse independientemente para formar una porción de la fórmula: 536
122. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque: R1 es una porción seleccionada del grupo: R2 es una porción de la fórmula: R2 es una porción de la fórmula: R2b y R2c H. R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es una porción de la fórmula: R6a, R6b, R6c, R6d y R6e son H; R7 es H; R12, R13 , R14, R19, R20, R21, y R22 son H; R8 y R9, R9 y R10 o R10 y R11 pueden unirse independíentement para formar una porción de la fórmula:
123. La composición farmacéutica ' de conformidad con 1 reivindicación 81, caracterizada porque R1 es una porción seleccionada del grupo: R es una porción de la fórmula: R es una porción. de la fórmula: R2b y R2C R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es una porción de la fórmula: RSa, R6b, R6c, Rsd y Rse son H; R7 es H; 12 , R13 , R14 , R19, R20, R21, y R22 son H; R8 y R9, R9 y R10 o R10 y R11 pueden independientemente unirse para formar una porción de la fórmula: R y R cuando se toman junto con el átomo de carbono al cual cada uno se enlaza pueden opcionalmente formar anillos carbociclicos, monociclicos , fusionados, puenteados, espirocíclicos o policíclicos desde tres hasta veinte átomos en el anillo.
124. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porgue R1 es una porción seleccionada del grupo: R2 es una porción de la fórmula: R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es H o una porción de la fórmula : R19, R20, R21 y R22 son H;
125. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque: R1 es una porción seleccionada del grupo: R2 es una porción de la fórmula: R3 y R4 son independientemente H u OH; Rs es H o una porción de la fórmula: R19, R20, R21 y R22 son H.
126. Un proceso para la producción de un antibiótico de glicopéptido de la fórmula: en donde : R1 es una porción seleccionada de : R es H o halógeno; R2 es una porción seleccionada de : con la condición de que cuando R2 se selecciona de las porciones : jX y j ; el R1 se selecciona de las porciones : R2a se selecciona de H, alquilo (Ci-C2o) , cicloalquilo (C3-C2o) alquenilo (C3-C20) / alquinilo (C3-C2o) el grupo -C(0)-Y-Z, y una porción seleccionada de: Y se selecciona de un enlace sencillo, -0- y -NR - ; Z se selecciona de alquilo (C1-C20) ; cicloalquilo (C3-C20) / alquenilo (C3-C20) , alquinilo (C3-C2o) / arilo y heteroarilo; y cuando Y es un enlace sencillo entonces Z también se selecciona de H, alquenilo (C2-C20) Y alquinilo (C2-C20) ; 2b y R2c se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo (Ci-C20) , cicloalquilo (C3-C2o) / alquenilo (C2-C20) , alquinilo (C2-C20) , arilo, heteroarilo, -NH2, -NR2fR23, y -N02, con la condición de que cuando R2b es -NO2, el R2c debe ser H; Rd se selecciona de alquilo (C1-C20) alquenilo (C2-C20) , alquinilo (C2-C20) / arilo, heteroarilo, y cuando R2 es R también puede ser el grupo L- , en donde; L se selecciona de -NH- , -S-, -SCH2C(0)-, y un grupo fórmul : se selecciona de alquilo (C1-C20) / cicloalquilo (C3-C2o) alquenilo (C3-C2o) Y alquinilo (C3-C20) ; y cuando : a) L no es -S-, M también puede ser arilo o heteroarilo; b) L es -SCH2C(0)-, M también puede ser H, ¦ alquenilo (C2-C20) o alquinilo (C2-C20) ; o c) L es - H- o un grupo de la fórmula: M también puede ser una porción de la fórmula: Z es un entero de 1 ó 2; R21, R2i y R2k se seleccionan independientemente de H, alquilo (C1-C20) cicloalquilo (C3-C2o) alquenilo (C3-C2o) , alquinilo (C3-C20) acilo, -Si (alquilo (Ca-C2o))3, -Si (alquil (Ci-C2o) ) 2 (aril) , -Si (alquil (C1-C20) ) (aril) 2, -Si (aril) 3 y aroilo; R2e es S o O; R2f se selecciona de H, alquilo (Ci-C2o) , cicloalquilo (C3-C2o) , alquenilo (C3-C20) , alquinilo (C3-C20) , arilo y heteroarilo; R29 es H, alquilo (Ci-C2o) # cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C3-C2o) alquinilo (C3-C2o) / arilo y heteroarilo, y el grupo D-E-G, en donde ; D se selecciona de -C(O)-, -C(S)- y -S(0)2-; E se selecciona de un enlace sencillo, y, cuando D es -C(O)-o -C(S)-, E también se selecciona de -0- y -NR - ; G se selecciona de alquilo (C1-C20) / cicloalquilo (C3-C2o) ; alquenilo (C3-C20) / alquinilo (C3-C2o) / arilo y heteroarilo; y cuando: a) E es un enlace sencillo, entonces G también puede ser alquenilo (C2-C2o) o alquinilo (C2-C20) ; o b) D es -C(0)- o -C(S)- y E es un enlace sencillo, entonces G también puede ser H; R2f y Rg pueden opcionalmente, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza cada uno, formar un anillo monocíclico que tiene tres hasta siete átomos seleccionados independientemente de los elementos C, N, 0 y S donde el anillo monocíclico contiene opcionalmente hasta tres átomos de nitrógeno, hasta dos átomos de oxígeno y hasta dos átomos de azufre con la condición de que el anillo monocíclico no contiene enlaces -0-0-, -S-S- o -S-0-; R2h se selecciona de H, alquilo (Ci-C2o) / cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C3-C20) alquinilo (C3-C20) , arilo y heteroarilo; R2h y G pueden opcionalmente, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza cada uno, formar un anillo monocíclico que tiene tres hasta siete átomos seleccionados independientemente de los elementos C, N, O y S, donde el anillo monocíclico contiene opcionalmente hasta tres átomos de nitrógeno, hasta dos átomos de oxigeno y hasta dos átomos de azufre con la condición de que el anillo monocíclico no contiene enlaces -0-0-, -S-S- o -S-0-; R3 y R4 son independientemente H, OH, -Si (alquilo (Ci-C20) ) - -Si (alquilo (Ci-C2o) ) 2 (aril) , -Si (alquil (d- C20) ) 2 (aril) 2, -Si(aril)3 o el grupo -C(0)-Y-Z; R5 se selecciona de H, alquil (C1-C20) cicloalquilo (C3-C2o) / alquenil (C3-C20) , alquinilo (C3-C20) , el grupo -C(0)-Y-Z y las porciones de las fórmulas; R , R6C, R5a y R6e se seleccionan independientemente de H, alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C2o) , alquenilo (C3-C2o) / alquinilo (C3-C20) / el grupo -C(0-)-Y-Z y las porciones de las fórmulas ; R6f se selecciona de H, alquilo (Ci-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo ( C3-C20) / alquinilo (C3-C2o) arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C20) / ariloxi, amino, monoalquil (Ci-C2o) amino, dialquil (Cx-C20) amino, carboxi, carboxiaquilo (C!-C20) , carboxiarilo y carboxiamido; R7 se selecciona de H, alquilo (Ci-C20) / cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (Cx-C2o) alquinilo (Cx-C20) , -Si (alquilo ( C3.-C20) ) 3, Si (alquilo (C1-C20) ) 2 (aril) ,' -Si (alquilo ( (C1-C20) ) (aril) 2 , Si(aril)3 y el grupo -C(0)-Y-Z; R8, R9, R10, R11, R12 , R13 , R1 , R15 , R16, R17, R18 , R19 , R20 , R21 y R22 se seleccionan independientemente de H, alquilo (Ci-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C3-C20) , alquinilo (C3-C2o) , Si (alquil (CA-C2o) )3 -Si (alquil 2 (aril) , -Si (alquil (<¾.-C20) (aril)2, -Si (aril) 3 y el grupo -C(0)-Y-Z u, opcionalmente, R8 y R9, R9 y R10, R1D y R11, R13 y R14, R15 y R16, R16 y R17, R17 y R18 , R19 y R20, R20 y R21 o R21 y R22 pueden tomarse juntos independientemente para formar porciones de las fórmulas : con la condición de que cuando; a) R8 y R9 se unan así, R9 y R10 no pueden unirse así; b) R9 y R10 se unan así, R8 y R9 y R10 y R11 no pueden unirse así; c) R15 y R1S se unan así, R16 y R17 no pueden unirse así; d) R1S y R17 se unan así, R15 y R16, R17 y R18 no pueden unirse asi; e) R19 y R20 se unan así, R20 y R21 no pueden unirse así; f) R20 y R21 se unan así, R19 -y R20, y R21 y R22 no pueden unirse así ; R8a se selecciona de H, alquilo (Ci-C2o) # cicloalquilo (C3-C2o) , alquenilo (C3-C20) / alquinilo (C3-C2o) / arilo y heteroarilo; R8a y Z pueden opcionalmente, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza cada uno, formar un anillo monocíclico que tiene tres hasta siete átomos seleccionados independientemente de los elementos C, N, 0 y S donde el anillo monocíclico contiene opcionalmente hasta tres átomos de nitrógeno, hasta dos átomos de oxígeno y hasta dos átomos de azufre con la condición de que el anillo monocíclico no contiene enlaces -0-0-, -S-S- o -S-0-; R23 y R24 se seleccionan independientemente de H, alquilo (QL- C2o) / cicloalquilo (C3-C20) / alquenilo (C2-C2o) / alquinilo (C2-C20) , arilo, y heteroarilo; R23 y R24 pueden opcionalmente cuando se toman junto con el átomo de carbono al cual cada uno se enlaza, formar anillos carbocíclicos, monocíclicos , fusionados, puenteados, espirocíclicos o policíclicos desde tres hasta veinte átomos en el anillo, seleccionados opcionalmente de los elementos C, N, O y S, donde el anillo monocíclico contiene opcionalmente hasta tres átomos de nitrógeno, hasta dos átomos de oxígeno y hasta dos átomos de azufre con la condición de que el anillo monoclclico no contiene enlaces -0-0-, -S-S- o -S-0-; el proceso caracterizado porque comprende: reducir un glicopéptido de la fórmula en donde: R1 es bajo condiciones reductoras adecuadas en un solvente inerte, y la recuperación del antibiótico de glicopéptido del mismo.
127. Un proceso para la producción de un antibiótico de glicopéptido de la fórmula: en donde : R1 es una porción seleccionada de: R es H o halógeno; R2 es una porción seleccionada de: el R1 se selecciona de las porciones R2a se selecciona de H, alquilo (Ci-C2o) , cicloalquilo (C3 -C20) , alguenilo (C3-C20) , alquinilo (C3-C2o) , el grupo -C(0)-Y-Z, y una porción seleccionada de: Y se selecciona de un . enlace sencillo, -O- y -NR8a- ; Z se selecciona de alquilo (Ci-C2o) / ' cicloalquilo (C3-C2o) , alquenilo (C3- C20 ) / alquinilo (C3-C2o) / arilo y heteroarilo; y cuando Y es un enlace sencillo entonces Z también se selecciona de H, alquenilo (C2 - C20 ) y alquinilo (C2-C2o) ; R2b y R2c se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo (Ci-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C2-C20) , alquinilo (C2-C20) , arilo, heteroarilo, -NH2, -NR2fR23, y -N02, con la condición de que cuando R2b es -NO2 , el R2c debe ser H; R2d se selecciona de alquilo (Ca-C2o) / alquenilo (C2-C20) , alquinilo (C2-C20) , arilo, heteroarilo, y cuando R2 es R también puede ser el grupo L-M, en donde; L se selecciona de -NH-, -S-, -SCH2C(0)-, y un grupo fórmula: M se selecciona de alquilo (Ci-C20) , cicloalquilo ( C3 -C20 ) / alquenilo (C3- C20 ) y alquinilo (C3-C2o) ; y cuando : ¦ ' a) L no es -S-, M también puede ser arilo o heteroarilo; b) L es -SCH2C(0)-, M también puede ser H, alquenilo (C2-C20) o alquinilo ( C2 - C20 ) .; o c) L es -NH- o un grupo de la fórmula: M también puede ser una porción de la fórmula: Z es un entero de 1 ó 2 ; R21, R23 y R2]c se seleccionan independientemente de H, alquilo ( C1- C20) / cicloalquilo (C3-C2o) / alquenilo (C3-C2o) / alquinilo ( C3 - C20 ) , acilo, -Si (alquilo (Ci~C2o) )3, -Si (alquil (Ci- C20) ) 2 (aril) , -Si (alquil ( C1- C20 ) ) (aril)2, -Si(aril)3 y aroilo; R2e es S o O; R2f se selecciona de H, alquilo (Ci-C20) , cicloalquilo (C3-C2o) alquenilo (C3- C20 ) / alquinilo (C3-C2o) , arilo y heteroarilo; R29 es H, alquilo (C1- C20 ) cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C3- C20) / alquinilo (C3-C2o) , arilo y heteroarilo, y el grupo D-E-G, en donde; D se selecciona de -C (O) - , -C(S)- y -S(0)2-; E se selecciona de un enlace sencillo, y, cuando D es -C (O) - o -C(S)-, E también se selecciona de -O- y -NR2b- ; G se selecciona de alquilo ( C1 - C20 ) / cicloalguilo (C3- C20 ) alquenilo ( C3 - C20 ) / alquinilo (C3- C20 ) ; arilo y heteroarilo; y cuando : a) E es un enlace sencillo, entonces G también puede ser alquenilo (C2-C2o) o alquinilo (C2-C2o) ; o b) D es -C (0) - o -C(S)- y E es un enlace sencillo, entonces G también puede ser H; R2f y R29 pueden opcionalmente , cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza cada uno, formar un anillo monocíclico que tiene tres hasta siete átomos seleccionados independientemente de los elementos C, N, 0 y S donde el anillo monocíclico contiene opcionalmente hasta tres átomos de nitrógeno, hasta dos átomos de oxígeno y hasta dos átomos de azufre con la condición de que el anillo monocíclico no contiene enlaces -0-0-, -S-S- O -S-0-; R2h se selecciona de H, alquilo ( C1 - C20 ) , cicloalquilo (C3-C2o) , alquenilo ( C3 - C20 ) , alquinilo (C3-C20) , arilo y heteroarilo; R2h y G pueden opcionalmente, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza cada uno, formar un anillo monocíclico que tiene tres hasta siete átomos seleccionados independientemente de los elementos C, N, O y S, donde el anillo monocíclico contiene opcionalmente hasta tres átomos de nitrógeno, hasta dos átomos de oxígeno y hasta dos átomos de azufre con la condición de que el anillo monoclclico no contiene enlaces -0-0-, -S- S- o -S-0-; 3 y R4 son independientemente H, OH, -Si (alquilo (Ci- C20))3/ -Si (alquilo (Ca-C20) ) 2 (aril) , -Si (alquil (Ci- C20) ) 2 (aril) 2, -Si(aril)3 o el grupo -C(0)-Y-Z; R5 se selecciona de H, alquil (C1-C20) / cicloalquilo (C3 - C2o) / alquenil (C3-C20) , alquinilo (C3-C20) , el grupo -C(0)- Y-Z y las porciones de las fórmulas; R a, R , R , R y R e se seleccionan independientemente de H, alquilo (C1-C20) cicloalquilo (C3-C2o) / alquenilo (C3-C20) , alquinilo (C3-C20) , el grupo -C(0)-Y-Z y las porciones de las fórmulas ; R se selecciona de H, alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C2o) / alquenilo (C3-C20) / alquinilo (C3-C20) , arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, alcoxi ( Ci -C2o) / ariloxi, amino, monoalquil (C1-C20) amino, dialquil (Ci -C20) amino, carboxi, carboxiaquilo ( Ci- C20 ) , carboxiarilo y carboxiamido; R7 se selecciona de H, alquilo (Ci - C20 ) , cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C1-C20) , alquinilo (Ci-C20) , -Si (alquilo ( Ci- C20) ) 3 / Si (alquilo (C1-C20) ) 2 (aril) , -Si (alquilo ( ( Ci-C20) ) (aril) 2, Si(aril)3 y el grupo -C(0)-Y-Z; R8, R9, R10, R11, R12 , R13, R14 , R15 , R16, R1 , R18, R19, R20, R21 y ' R22 se seleccionan independientemente de H, alquilo (Ci-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C3-C20) , alquinilo (C3-C20) , Si (alquil ( Ci-Cao ) )3, -Si (alquil ( Ci- Cao ) 2 (aril) , -Si (alquil (¾- C20) (aril) 2, -Si (aril) 3 y el grupo -C(0)-Y-Z u, opcionalmente, R8 y R9 , R9 y R10 , R10 y R11, R13 y R14 , R15 y R16, R16 y R17, R17 y R18, R19 y R20, R20 y R21 o R21 y R22 pueden tomarse juntos independientemente para formar porciones de las fórmulas : con la condición de que cuando; a) R8 y R9 se unan así, R9 y R10 no pueden unirse así; b) R9 y R10 se unan así-, R8 y R9 y R10 y R11 no pueden unirse así ; c) R15 y R16 se unan así, R16 y R17 no pueden unirse así; d) R1S y R17 se unan así, R15 y R1S, R17 y R18 no pueden unirse así; e) R19 y R20 se unan asi, R20 y R21 no pueden unirse así; f) R20 y R21 se unan así, R19 y R20, y R21 y R22 no pueden uñirse así ; R8 se selecciona de H, alquilo (Ci-C2o) / cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C3-C20) , alquinilo (C3-C20) , arilo y heteroarilo; R8a y Z pueden opcionalmente, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza cada uno, formar un anillo monocíclico que tiene tres hasta siete átomos seleccionados independientemente de los elementos C, N, 0 y S donde el anillo monocíclico contiene opcionalmente hasta tres átomos de nitrógeno, hasta dos átomos de oxígeno y hasta dos átomos de azufre con la condición de que el anillo monocíclico no contiene enlaces -0-0-, -S-S- o -S-0-; R23 y R24 se seleccionan independientemente de H, alquilo (Ci-C2o) cicloalquilo (C3-C20) / alquenilo (C2-C20) , alquinilo (C2-C2o) / arilo, y heteroarilo; R23 y R24 pueden opcionalmente cuando se toman junto con el átomo de carbono al cual cada uno se enlaza, formar anillos carbocíclacos , monocíclicos , fusionados, puenteados, espirocíclicos o policíclicos desde tres hasta veinte átomos en el anillo, seleccionados opcionalmente de los elementos C, N, O y S, donde el anillo monocíclico contiene opcionalmente hasta tres átomos de nitrógeno, hasta dos átomos de oxígeno y hasta dos átomos de azufre con la condición de que el anillo monocíclico no contiene enlaces -O-O-, -S-S- o -S-0-; el proceso caracterizado porque comprende: hidrogenar un polipeptido de la fórmula en presencia de hidrógeno y un catalizador de hidrogenación adecuado,, en un solvente inerte y la recuperación del antibiótico de glicopeptido del mismo.
128. Un proceso para la producción de antibiótico de glicopeptido de la fórmula: en donde : R1 es una porción seleccionada de: R a es H o halógeno; R2 es una porción seleccionada de: una porción seleccionada de Y se selecciona de un enlace sencillo, -0- y -NR - ; Z se selecciona de alquilo (Ci-C20) , cicloalguilo (C3-C2o) alguenilo (C3-C20) Í alquinilo (C3-C20) , arilo y heteroarilo; y cuando Y es un enlace sencillo entonces Z también se selecciona de H, alquenilo (C2-C2o) y alquinilo (C2-C20) ; R2to y R2C se- seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo (Ci-C2o) / cicloalquilo (C3-C2o) , alquenilo (C2-C2o) / alquinilo (C2-C2o) , arilo, heteroarilo, - NH2, -NR2fRg, y -N0 , con la condición de que cuando R2b es -NO2, el R2c debe ser H; R2f se selecciona de H, alquilo (C!-C2o) • cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C3-C20) , alquinilo (C3 - C20) , arilo y heteroarilo; R29 es H, alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C2o) ; alquenilo (C3-C20) , alquinilo ( C3 - C20) , arilo y heteroarilo, y el grupo D-E-G, en donde; D se selecciona de -C(0)~, -C(S)- y -S(0)2-; E se selecciona de un enlace sencillo, y, cuando D es -C (O) - o -C(S)-, E también se selecciona de -O- y - NR2h- ; G se selecciona de alquilo (C1-C20) cicloalquilo (C3- C20) , alquenilo ( C3 - C20 ) , alquini lo ( C3 - C20 ) , arilo y heteroarilo ; y cuando : a) E es un enlace sencillo, entonces G también puede ser alquenilo (C2-C20) 0 alquinilo ( C2 - C2o ) ; o b) D es -C(O)- o -C(S)- y E es un enlace sencillo, entonces G también puede ser H; R2f y R2g pueden opcionalmente , cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza cada uno, formar un anillo monocíclico que tiene tres hasta siete, átomos seleccionados independientemente de los elementos C, N, O y S -donde el anillo monocíclico contiene opcionalmente hasta tres átomos de nitrógeno, hasta dos átomos de oxígeno y hasta dos átomos de azufre con la condición de que el anillo monocíclico no contiene enlaces -0-0-, -S-S- o -S-0-; R2h se selecciona de H, alquilo (Cx-C2o ) , cicloalquilo (C3-C20) * alquenilo (C3-C2o) / alquinilo ( C3 -C2o) / arilo y heteroa ilo ; R2h y G pueden opcionalmente, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza cada uno, formar un anillo monocíclico que tiene tres hasta siete átomos seleccionados independientemente de los elementos C, N, O y S, donde el anillo monocíclico contiene opcionalmente hasta tres átomos de nitrógeno, hasta dos átomos de oxígeno y hasta dos átomos de azufre con la condición de que el anillo monocíclico no contiene enlaces -0-0-, -S-S- o -S-0-; R3 y R4 son independientemente H, OH, -Si (alquilo (Ci-C2o))3, -Si (alquilo (Ci-Czo) ) 2 (aril) , - S i ( alquil ( d - C20) ) 2 (aril) 2 , -Si(aril)3 o el grupo -C(0)-Y-Z; R5 se selecciona de H, alquil (C1-C20) / cicloalquilo (C3 -C2o) / alquenil (C3-C20) / alquinilo (G3-C2o) , el grupo C(0)-Y-Z y las porciones de las fórmulas; R6a, R6b, R6c, R6d y R6e se seleccionan independientemente de H, alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C3-C20) , alquinilo (C3-C20) , el grupo -C(0)-Y-Z y las porciones de las fórmulas; R6f se selecciona de H, alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C2o) , alquenilo (C3-C20) / alquinilo (C3-C2o) / arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, alcoxi (Ci-C20) , ariloxi, amino, monoalquil (C!-C2o) amino, dialquil (Ca-C2o) amino, carboxi, carboxiaquilo (C1-C20) carboxiarilo y carboxiamido; R7 se selecciona de H, alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C2o) , alquenilo (C1-C20) alquinilo (C1-C20) / -Si (alquilo (C1-C20) ) 3/ Si (alquilo (C1-C20) ) 2 (aril) , -Si (alquilo'( (Ci-C20) ) (aril) 2, Si (aril) 3 y el grupo -C(0)-Y-Z; R8 , R9 , R10 , R11 , R12, R13 , R , R , , R , R , R , R , R¿1 y R22 se seleccionan independientemente de H, alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C3-C20) , alquinilo (C3-C20) , Si (alquil (C1-C20) )3í -Si (alquil (C1-C20) 2 (aril) , -Si (alquil (d-C2o) (aril) 2, -Si(aril)3 y el grupo -C(0)-Y-Z u, opcionalmente, R8 y R9 , R9 y R10, R10 y R11, R13 y R14 , R15 y R16, R16 y R17, R17 y R18 , R19 y R20 , R20 y R21 o R21 y R22 pueden tomarse juntos independientemente para formar porciones de las fórmulas : con la condición de que cuando ; a) Ra y R9 se unan así, R9 y R10 no pueden unirse así; b) R9 y R10 se unan así, R8 y R9 y R10 y R11 no pueden unirse así ; c) R15 y R15 se unan así, R16 y R17 no pueden unirse así ; d) R16 y R17 se unan así, Rls y Rle, R17 y R18 no pueden unirse así ; e) R19 y R20 se unan así, R20 y R21 no pueden unirse así; f) R20 y R21 se unan así, R19 y R20, y R21 y R22 no pueden unirse asi; R8a se selecciona de H, alquilo ( Ca - C2o ) / cicloalquilo (C3-C20) , alquenilo (C3-C2o) , alquinilo ( C3 -C2o) / arilo y heteroarilo ; R8a y Z pueden opcionalmente, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza cada uno, formar un anillo monocíclico que tiene tres hasta siete átomos seleccionados independientemente de los elementos C, N, O y S donde el anillo monocíclico contiene opcionalmente hasta tres átomos de nitrógeno, hasta dos átomos de oxígeno y hasta dos átomos de azufre con la condición de que el anillo monocíclico no contiene enlaces -0-0-, -S-S- o -S-0-; R23 y R24 se seleccionan independientemente de H, alquilo (Ci-C2o) / cicloalquilo (C3-C2o) # alquenilo ( C2 -C2o) / alquinilo ( C2- C2o ) arilo, y heteroarilo; R23 y R24 pueden opcionalmente cuando se toman junto con el átomo de carbono al cual cada uno se enlaza, formar anillos carbocíclicos , monocíclicos , fusionados, puenteados, espirocí clicos o policíclicos desde tres hasta veinte átomos en el anillo, seleccionados opcionalmente de los elementos C, N, O y S, donde el anillo monocíclico contiene opcionalmente hasta tres átomos de nitrógeno, hasta dos átomos de oxígeno y hasta dos átomos de azufre con la condición de que el anillo monocíclico no contiene enlaces -0-0-, -S-S- o -S-0-; el proceso caracterizado porque comprende: tratar un glicopéptido de la fórmula: R8 y RS,R9 R10,R10 y R11,0 R13 V R = H o,R1s y Rie,Rte y R17,o R17 y R18-H con un acetal de la fórmula R23R24-C (O-alquil {^-20) )2 en presencia de un catalizador ácido adecuado y la recuperación de un antibiótico de glicopéptido.
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