JPH0352900A - ダルバヘプチドから誘導されたペンタペプチド抗生物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式（Ｉ） 式中、Ｗ１Ｚ，Ｘ．、Ｘ！およびＴはダルバヘプチドの
基の抗生物質の相対的部分であり、Ｙはカルポン酸基、
前記カルボン酸基の官能性誘導体またはヒドロキシメチ
ル基である、 のべンタベプチド抗生物質に関する。本発明は、前記ぺ
冫タペプチド抗生物質と酸または塩基との塩ならびにそ
の内部塩を包含する。

本発明の他の目的は、対応するダルバヘプチド前駆体か
らペンタペプチド抗生物質を製造する還元的切り放し方
法である。

本発明は、要約すれば、次の通りである：式式中、Ｗ　
１ＺＸ　Ｘ　ｉｔ　Ｘ　３およびＴはダルバヘブチドの
基の抗生物質の相対的部分であり、Ｙはカルボン酸基、
前記カルボン酸基の官能性誘導体またはヒドロキシメチ
ル基である、 のペンタベプチド抗生物質および前記ペンタベプチド抗
生物質と酸または塩基との塩ならびにその内部塩． これらの化合物は、ダルバヘプチド（グリコペプチド抗
生物質）の７つのアミノ酸鎖の第２および第３アミノ酸
の間のべブチド結合の還元的切り放しにより得られる。

本発明は、また、アルカリ金属のホウ水素化物を還元剤
として使用する還元的切り放し方法に関する。これらの
化合物はブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
）および連鎖球菌属（Ｓｉ　ｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）
の禁株に対して抗バクテリア活性を示す。

用語ダルバヘプチドは、７つのアミノ酸から構戊される
高度に変更された線状へブタペブチドの構造を普通に有
するすべての抗生物質を定義し、７つのアミノ酸のうち
の５つは絶えずアリールアミノ酸およびアリールメチル
アミノ酸であり、前記構造は作用の普通の機構、すなわ
ち、細胞の崩壊導く細胞壁の合成のｌまたは２以上の中
間体のＤ−アラニルーＤ−アラニン末端との特別の複合
体化、を決定する［また、参照：パレンチ（ｐａＰａｒ
ｅｎｔ　ｉ），Ｆ．およびカバレリ（Ｃａｖａｌｌｅｒ
ｉ）、Ｂ．ｒダルバヘプチド群の新規なグリコペブチド
抗生物質（Ｎｏｖｅｌ　　ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ　
　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓｏｆ　　ｔｈｅ　　ｄａｌｂ
ａｈｅｐｔｉｄｅ　　ｇｒｏｕｐ）．将来の薬物（Ｄｒ
ｕｇｓ　　ｏｆ　　ｔｈｅ　　　ｆｕｔｕｒｅ）、Ｖｏ
ｗ．　　１５　　（１）　　：５７−７２　（１９９０
）］。本発明のペンタペプチド抗生物質の前駆体である
ダルバヘプチド抗生物質は、次の一般構造で便利に表す
ことができる：式中、Ｗ　，　Ｚ　，　Ｘ　Ｉ１Ｘ　ｚ
およびＴは前述の意味と同一の意味を有し、モしてＹは
カルボン酸基またはその官能性誘導体である。式（Ｉ　
Ｉ）はダルバヘプチド抗生物質と酸および塩基との塩な
らびにそれらの内部塩を包含する。

本発明によれば、式（Ｉ）のべ冫タベプチド抗生物質は
、式（Ｉ　Ｉ）のダルバヘプチド抗生物質の７つのアミ
ノ酸の鎖の第２および第３アミノ酸（右から出発する）
の間のべブチド結合の還元的に開裂することにより得ら
れる。

式（ＩＩ）により表される一般構造において、前述の５
つの基本的アリールーおよびアリールメチルアミノ酸は
、残基ＺおよびＷと結合しているものである。それぞれ
のアリール部分上の置換基におけるわずかの差とは別に
、５つのアリールーおよびアリールメチルアミノ酸はダ
ルバヘブチド抗生物質群のすべての構或員に実質的に共
通しているが、置換基Ｘ１およびｘ２を有する２つの残
りのアミノ酸部分の異なる型および構造はこれまで知ら
れているダルバヘブチドを４つの異なる下位群にさらに
分類し、それらの各々は、実際的理由で、前の科学文献
ｌこおいて、一般にグリコペプチド抗生物質として識別
されている群のよく知られた抗生物質を呼ぶ。

前記下位群は、それぞれ、リストセチン型、パンコマイ
シン型、アボパルシン型およびシンモニシン型として定
義することができる。

本発明の用語および定義に従い、ダルバヘプチド抗生物
質ならびにそれらが現在分類される４つの下位群は、微
生物の菌株の代謝物質として生成される生或物ならびに
それらの半合戊誘導体の両者を包含する。発酵生戊物は
、一般に、５つの基本的アミノ酸のアリールまたはアリ
ールメチル部分上に、あるいはそれらがヒドロキシル化
芳香族環部分を含有するとき、ｘ１８よび／またはｘ２
部分上に、位置するヒドロキシ基と接合した糖部分を有
する。わずかの場合において、１つの７ェノールのヒド
ロキシ官能は硫酸残基とエステル化することができる。

発酵生戊物において、記号Ｙにより表される官能はカル
ボン酸または低級アルキルカルポキシニステルであるが
、記号Ｔは、一般に、アミノ、低級アルキルアミノ（例
えば、メチルアミノ）またはトリ（低級アルキル）アミ
ノ官能（例えば、トリメチルアミノ）である。

特許および文献に記載されている半合成誘導体は、例え
ば、次の通りである：糖部分の完全なまたは部分的な加
水分解から誘導され，こうしてアリールまたはアリール
メチル部分上に遊離ヒドロキシ基を有する生或物；アリ
ールメチル部分上のペンジルヒドロキシ基の排除から誘
導される生戒物；特定の糖部分あるいはフェノールヒド
ロキシ官能上に脂肪族または脂環族の残基の導入から誘
導される生戊物（参照、例えば、参考文献６６）；カル
ポキシ部分を変更してその官能性誘導体、例えば、エス
テル、アミドまたはヒドラジドの誘導体を形戊すること
から誘導される生戊物；部分Ｔを変更して１または２置
換のアミン残基を生成する（例えば、アルキル化または
アシル化により）か、あるいは脱アミノ化あるいはヒド
ロキシ、オキソまたはオキシイミノ官能による置換を生
ずることにより誘導される生戊物：アミノ糖のアミン残
基のアシル化から誘導される生戊物；ハロ置換基を本来
含有するアリール部分の脱ハロゲン化から生ずる生或物
またはアリール部分上のハロ（好ましくはクロロまたは
ブロモ）置換基の導入から誘導される生成物。前記半合
戊誘導体は、自然生戊物の基本的構造の前述の変更のｌ
より多くを含有することができる。

その構造が決定されてきている（これは本発明の範囲を
限定しない）これまで知られているダルバヘプチド抗生
物質のほとんどのより特定の表示に従い、上の式（Ｉ　
Ｉ）およびそれから誘導される式（１）における記号Ｗ
８よびＺは、それぞれ、次の部分的構造式であることが
できる、Ｗ翼 ここでＲ．は水素、糖部分、脂肪族または脂環族の炭化
水素残基であり、Ｒ，、Ｒ，およびＲ４は、各々独立に
、水素またはハロゲン、好ましくはクロロまたはブロモ
であり、そして最も好ましくはエーテル結合に関してオ
ルト位置に存在し、Ｒ６およびＲ．は、各々独立に、水
素または基ＯＲ，であり、ここでＲ７は水素または糖部
分である。上の式（！■）に示すように、基Ｗはダルバ
ヘプチドのへブタベプチド鎖の第２、第４および第６の
アミノ酸（右から出発する）に同時に結合する；Ｚ巽 ここで基ＯＲ．およびＯＲ，は、好ましくは、それぞれ
、２つのフェニル環に接続する結合に関してパラおよび
オルトの位置に存在し、そして基Ｒ．およびＲ，は、各
々独立に、水素または糖部分であり、最も好ましくはＲ
．は水素であり、基ＯＲ，。は、好ましくは、２つのフ
ェニル環に接続する結合関してオルト位置に存在し、そ
して基Ｒ１。は水素または糖部分であり、基Ｒ．は、好
ましくは、２つの７エニル環に接続する結合に関してメ
タ位置に存在し、そして水素またはハロゲン、最も好ま
しくは水素またはクロロである。上の式（ＩＩ）に示す
ように、基Ｚはダルバヘプチドのへブタペプチド鎖の第
５および第７のアミノ酸（右から出発する）に同時に結
合する。

これまで知られているダルバヘプチド抗生物質を４つの
下位群に弁別させる記号ｘｌおよびＸ，の意味は、それ
ぞれ、次の通りである： Ｘｌはフェニルまたはベンジル基であり、ここでフエニ
ル環は必要に応じてハロゲン、好ましくはクロロ、低級
アルキル、好ましくはメチル、およびヒドロキシから選
択される１つまたは２つの置換基を有することができ、
ここでヒドロキシ基は必要に応じて糖部分とアセタール
結合を経て接合しているか、あるいは硫酸残基とエステ
ル化することができるか、あるいはＸ１は、まＩ二、（
Ｃ１一Ｃ，）脂肪族残基であり、前記脂肪族残基はカル
ボキシルまたはカルボキシアミドの官能、チオメチルま
たはメチルスル７イニル基で置換されており、 Ｘ，はフエニル基であり、前記フエニル基は必要に応じ
てハロゲン、好ましくはクロロ、低級アルキル、好まし
くはメチル、およびヒドロキシから選択される１つまた
は２つの置換基を有することができ、ここでヒドロキシ
基は必要に応じて糖部分とアセタール結合を経て接合し
ているか、あるいはＸ，は、また、（（：＋　　Ｃｔ）
脂肪族残基、好ましくはメチルまたはイソプチルであり
、Ｘ，およびＸ２は、一緒になって、また、オキシビス
（７エニレン）残基であり、ここで一方または双方のフ
エニル環は必要に応じて上に示したように置換すること
ができる。

上のこれまで知られている式（ＩＩ）のダルバヘプチド
抗生物質（それらの半合或誘導体を包含する）およびそ
れらから誘導される本発明の式（Ｈのペンタペプチドの
ほとんどのより特定の表示に従い、記号Ｔは（ａ）アミ
ノ基、ここで一方または双方の水素厚子は必要に応じて
ｌ−１２個の炭素原子を有するアルキル基（前記アルキ
ル基は必要に応じてｌまたは２以上の置換基を有するこ
とができる）、（Ｃ４−ＣＦ）シクロアルキル、アシル
基、またはアミン官能の保護基により置換することがで
きる、（ｂ）トリ（低級アルキル）アンモニオ基、その
正電荷は強酸または内部酸の官能のいずれから誘導され
るアニオン（例えば、記号Ｙにより表されるカルボン酸
部分から誘導されるカルポン酸アニオン）により中和さ
れている、（ｃ）ある場合において、水素原子（例えば
、テイコプラニン半合戊誘導体）、（ｄ）ヒドロキシ、
オキソ、またはオキシミノ残基である（例えば、リスト
セチン誘導体）、シたがって、Ｔが二価の基であるとき
、式（Ｉ）および式（Ｉ　Ｉ）の両者において、点線は
追加の結合を表す。

記号Ｙはカルポキシ、その官能性誘導体、例えば、カル
ポキシエステル、カルボキシアミド、カルポヒドラジド
基またはヒドロキシメチルの残基である。この定義は、
天然に産出する低級アルキルエステルならびにカルポン
酸官能とアルコール、例えば、脂肪族鎖中に置換基を有
する脂肪族アルコールとの反応により形戊されるエステ
ルを包含しそして、また、カルボキシ基と脂肪族、脂環
族および複素環族のアミンとの反応により形戊される、
広い系列の置換アミドを包含する。とくに、脂肪族アミ
ンは脂肪族鎖上の置換基、例えば、アミノ、低級アルキ
ルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミルな
どを含有することができる。

式（１）のペンタペグチド化合物におけるＹについての
ヒドロキシメチルの意味は、本発明の還元的切り放しプ
ロセスの間に、式（Ｉ　Ｉ）のダルバヘプチド前駆体中
の記号Ｙにより表される低級アルキルエステル官能の同
時の還元から生戊することができる。

式（１）の最終化合物および式（Ｉ　Ｉ）の出発化合物
の塩は、次の官能との酸の塩化から誘導されるものであ
ることができる二分子、例えば、式（１）の最終化合物
中の塩基性官能、ダルバヘプチドのペプチド鎖、または
、出発物質および最終化合物の両者における、第２およ
び第３アミノ酸との間のベプチド結合の還元的切り放し
から生ずるアミン官能、記号Ｙにより同定されるアミン
官能、または記号Ｙにより表されるカルポキシエステル
、カルポキシアミドまたはカルポヒドラジドの部分ある
いは糖部分（例えば、パンコマイシンまたはアポパルシ
ン）における置換基として含有されるアミン官能。ある
いは、塩は次の酸官能とと適当な塩基官能との塩化を通
して形成することができる：記号Ｙにより表されるカル
ボン酸官能、カルボキシエステルまたはカルボキシアミ
ド部分中に置換基として含有される酸官能、または分子
中の他の部分中に存在することができる酸官能。

内部塩は、ダルバヘブチド前駆体および／またはペンタ
ベプチドの最終化合物中の十分な強度の塩基（例えば、
アミン）官能および酸（例えば、カルポン酸）官能の同
時の存在の場合における内部の塩化を通して形戊するも
のである。

ダルバヘプチド抗生物質ならびに本発明によるそれらか
ら生ずるペンタペプチド誘導体において、ヒドロキシ基
に結合することができる糖部分は、ヒドロキシ基の１つ
においてアセチル化またはメチル化されるか、あるいは
１つまたは２つの位置において脱酸素されることができ
、そして、例えば、脂肪族酸基によりアシル化されるこ
とができるカルポン酸またはアミンの置換基を有するこ
とができる、単糖または多糖である。特定の糖部分は、
化学的または微生物的反応を通して、芳香族環上に遊離
のヒドロキシ基を有するダルバヘプチドの基質上に導入
することができる。

基本的ダルバヘプチド構造のヒドロキシ基へ結合する非
置換の単糖部分の典型的な例は、次のものを包含する：
ヘキソースおよびペントースの両者、例えば、グルコー
ス（例えば、アクチプラニンＢ２）、ガラクトース（例
えば、抗生物質Ａ４１０３０ｃ）、マンノース（例えば
、テイコプラニンＡ２）、フコース（例えば、抗生物質
Ａ３５５１２Ｂ）、ラムノース（例えば、アボバルシン
）およびアセチルマンノース（例えば、アボバルシンＣ
Ｓ）。

ヒドロキシ基に結合したカルポキシまたはアミノ置換単
糖部分の典型的な例は、次のものを包含する：Ｎ−アセ
チルグルコサミン（例えば、テイコプラニンＡ，複合体
）　、Ｎ一（Ｃｓ−Ｃ＋２）脂肪族アシルグルコサミン
（例えば、テイコプラニンＡ２複合体）、リストサミン
（例えば、リストセチンＡ）、アクチノサミン（例えば
、アクチノイジンＡ），Ｎ−　（Ｃｓ−Ｃ−＋ｉ）脂肪
族アシルー２−アミノー２−デオキシーグルクロン酸（
例えば、アルダシンス）。

多糖部分の典型的な例は、少なくとも他の糖単位に結合
した、次の糖単位を含有することができる：非置換およ
びカルポキシまｔ；はアミノ置換糖単位、例えば、グル
コース（例えば、アクチノプラニンＡ）、マンノース（
例えば、リストセチンＡ）（例えば、リストセチンＡ）
、ラムノース（例えば、リストセチンＢ）、パンコサミ
ン（例エハ、バンコマイシン）、エビーバンコサミン（
例えば、オリエンチシンＡ％ＣおよびＤ）、アコサミン
（例えば、アクチノシチジン）、およびリストサミン（
例えば、アボパルシン）。これまで知られておりそして
その構造が決定されているダルバヘプチドにおいて、４
糖単位までを含有する多糖は同定されてきている。

これまで知られているダルバヘプチドを４つの下位群に
さらに分類することを可能とする特性は、本発明の範囲
をまったく限定せず、ダルバヘブチド抗生物質の一般の
分類に入る新しい自然の生或物およびそれらの誘導体は
、得ることおよび同定することができ、これらは、出発
ダルバヘプチドの７アミノ酸の鎖の第２および第３のア
ミノ酸の間のアミド結合の還元的切り放しを包含する本
発明の方法に従い、式（１）のペンタベプチドに転化す
ることができる。しかしながら、式（Ｉ）の対応するペ
ンタペプチドを得るために本発明において使用すること
ができる代表的な出発化合物のより正確な同定のために
、前述の４つの下位群および本発明の好ましい実施態様
に従いそれらから得ることができる対応するペンタペブ
チド抗生物質を下に詳細に説明する。

上の式（Ｉ　Ｉ）を参照して、リストセチン型ダルバヘ
プナドとして同定される下位群は、記号Ｘ，およびｘ２
が、一緒になって、オキシビス（７エニレン）残基であ
り、ここで一方または双方の７エニル環が必要に応じて
ハロゲン、好ましくはクロロ、低級アルキル、好ましく
はメチル、およびヒドロキシから選択される１つまたは
２つの置換基を有することができ、ここでヒドロキシ基
が必要に応じて糖部分とアセタール結合を経て接合して
いるか、あるいは硫酸残基とエステル化することができ
る、という事実により特性決定される。

この下位群に割り当てることができる他のダルバヘプチ
ド抗生物質は、次のものを包含する：アクタグラニン（
参考文献７、８）、テイコプラニン（参考文献９、１０
、ｌ１）、抗生物質Ａ３５５ｌ２（参考文献ｌ２、ｌ３
）、抗生物質Ａ４１０３０（参考文献ｌ４、ｌ５）、抗
生物質Ａ４７９３４（参考文献ｌ６、ｌ７）、アルダシ
ンＡ１Ｂ％Ｃ（参考文献ｌ８、１９、２０）、抗生物質
Ａ４０９２６　（参考文献２１、２２、２３）、キプデ
リン（参考文献２４）、パルポジシン（参考文献２５）
、および抗生物質ＵＫ６８５９７　（参考文＃２６）。

前述の自然生戊物の半合或誘導体は、また、この下位群
中に含められる。参照、例えば、アルダシンのアグリコ
ンおよびシュードアグリコン（参考文献２７）およびＹ
がカルポキシアミドまたはカルボヒドラジドの残基であ
る、それらの誘導体（参考文献２８）：パルボジシのア
グリコンおよびシュードアグリコン（参考文献２９）；
アクタプラニンの加水分解生戊物（参考文厭３０）；ケ
トー類似体に相当するりストセチンＡ１抗生物質Ａ３５
５１２、Ａ４１０３０およびＡ４７９３４の第１アミノ
酸部分の転化生戊物（参考文献３ｌおよび３２）；リス
トセチン、アクタプラニンおよびそれらのシュードアグ
リコンのアシル化誘導体（参考文献３３）、アクタプラ
ニンの臭素類似体（参考文献３４）；リストセチンの芳
香族アルデヒド誘導体（参考文献３５）；より詳しく下
で考慮するテイコブラニンおよび抗生物質Ａ４０９２６
の誘導体。

したがって、本発明の目的の１つは、Ｗ％２１Ｔおよび
Ｙが上に定義した通りであり、Ｘ＋８よびｘ２がりスト
セチン型ダルバヘプチドの下位群の同定について詳しく
定義される、上の式（１）により一般に表すことができ
るリストセチン型ダルバヘプチドから誘導されるペンタ
ベグチド抗生物質にある。

例えば、リストセチンＡ（参考文献１，２）ＩＪ次の構
造式を有する： 上の式（ＩＩ）において利用する記号および残基Ｙ％Ｗ
％２％Ｘ，、ｘ２およびＴを参照すると、この場合にお
いて、Ｙはカルボキシメチルに相当し、残基２およびＷ
は上に特定した通りであり、Ｒ，、Ｒ，およびＲ，のす
べては水素であり、モしてＲ，は４単位の糖部分であり
、ここでＤ−グルコースはヒドロキシ基と接合する構或
員であり、他の単位は、それぞれ、Ｌ−ラムノース、Ｄ
−マンノースおよびＤ−アラビノースであることヲ理解
できるであろう。記号Ｒ．はヒドロキシ基である。記号
Ｒ６はＬ−リソサミンに接合したヒドロキシ基である。

記号ＯＲ．はヒドロキシ基である。

記号ＯＲ，はＤ−マンノース単位に接合したヒドロキシ
基である。記号○Ｒ１。はヒドロキシ基である。記号Ｒ
ｌ＋は水素である。記号ＸｌおよびＸ，は、一緒になっ
て、７アミノ酸の鎖の第ｌおよび第３のアミノ酸に接合
したオキシビス（７エニレン）基であり、ここで第１（
右から出発する）フェニル部分はヒドロキシ置換基を有
し、そして第２フェニル部分は、置換基として、それぞ
れ、ヒドロキシ基およびメチル基を有する。Ｔはアミノ
基である。

リストセチンＢ（参考文献ｌ，２）は、また、知られて
おり、ならびにアグリコン、シュードアグリコンおりリ
ストセチンのアグリコン酸（アグリコンの半金戊誘導体
、ここで記号Ｔにより表されるアミノ基がヒドロキシ、
オキソ、オキシイミノおよびアセチルアミノで置換され
ている（参考文献８２）、および前述のアシル誘導体（
参考文献３３）は知られている。

本発明の還元的切り放し法をリストセチンＡに適用する
ことによって、Ｙがヒドロキシメチルである、式（Ｉａ
）の対応する誘導体が得られる。

前記還元的開裂法の実施のための現在の反応条件下に、
リストセチンＡのカルボキシメチルエステル官能は対応
するアルコールに還元される。反対に、同一条件をリス
トセチンアグリコン酸（すなわち、式（Ｉｌａ）、ここ
で糖部分は水素原子により置換されており、そしてカル
ポキシエステル基は加水分解されている）に適用するこ
とによって、Ｙがカルポキシ基であり、そしてすべての
糖部分が水素原子により置換されている、式（Ｉａ）の
対応する化合物が得られる。この化合物は、カルポキシ
基がエステル化されている、式（Ｉａ）の最終化合物得
られるのための中間体として使用することができる。エ
ステル化は、この分野において知られている方法に従い
、例えば、国際特許出願公開第８　６／Ｏ　Ｏ　Ｏ　７
　５号に従い実施することができる。

リストセチン型ダルバヘプチドに割り当てることができ
る化合物の特定の群は、次のものを包含する：テイコプ
ラニンＡ２複合体、その主要な或分（参考文献９）およ
び関係する物質（参考文献３６、３７）ならびにアグリ
コン、シュードアグリコン（参考文献３８、３９、４０
）およびそれらの半合戊誘導体。

テイコブラニンＡ２複合体の主要な戊分および関係する
物質ならびにテイコプラニンアグリコン（Ｌ　ｌ　７　
３　９　２、参考文献３９）、シュードアグリコン（Ｌ
ｌ７０５４−Ｔ−Ａ３−１，およびＬ１７０４６−Ｔ−
Ａ３−２、参考文献３９）およびそれらの半合戊誘導体
は次の一般式（Ｉｌｂ）により表すことができる二 ？くに、テイコプラニンＡ！複合体の主要な戊分および
関係する物質は、Ｒ１がＮ　　（Ｃｓ　　Ｃ＋２）脂肪
族アシルーベーターグルコサミン残基であり、Ｒ３およ
びＲ４の両者がクロロであり、Ｒ２、Ｒｓ、Ｒ１■およ
びＲｌ３が水素であり、Ｒ．が基−○Ｒ７でアリ、ここ
でＲ７がＮ−アセチルーベーターＤ−？ルコサミニル残
基であり％Ｒｔがアルファ−Ｄマンノシル残基であり、
Ｙがカルポキシ基である、上の式（Ｉｌｂ）により表さ
れる。

よりとくに、これまで記載したテイコブラニンＡ２複合
体の主要な戊分および関係する物質のグルコサミン部分
を特性決定する、ＣＣ＊Ｃ＋■）脂肪族アシル基は、次
の通りである（参考文献９、１１，３６、３７）：Ｚ−
４−デセノイル、（８メチルノナノイル、デカノイル、
８−メチルデカノイノレ、９−メチノレデカノイノレ、
ｎ−ノナノイル、６−メチルオクタノイル、ＩＯ−メチ
ルウンデカノイルおよびドデカノイル。

アグリコンおよびシュードアグリコンは、また、記号Ｒ
ｌ，ＲｔおよびＲ，のｌまＩ；は２以上が水素であり、
ただしＲ１が水素であるときにのみ、Ｒ７が水素である
、上の式（Ｉｌｂ）により表される。

それらの生物学的活性についてとくに興味ある半合成誘
導体の化学的構造は、一方／両者のＣ”カルポキシ基ま
たは／およびＣ１Ｓ上のアミン残基？変更されている、
テイコプラニンの主要な戒分、関係する物質、アグリコ
ンおよびシュードアグリコンの同一の基本構造を有する
。とくに、上の式（Ｉ　Ｉ　ｂ）中の記号Ｙに相当する
Ｃ６３力ルボキシ残基は、国際特許出願公開第Ｗ○８　
６／０　０　０　７５号に従い対応するエステルおよび
、それぞれ、欧州特許出願公開第２１８０９９号、国際
特許出願公開第Ｗ０８８／０６６００号、および国際特
許出願第ＰＣＴ／ＥＰ９０／００４００号（に相当する
）および欧州特 許出願公開第３７０２８３号に記載されている導味に従
うカルボキシアミド基Ｃ　Ｏ　Ｎ　Ｒ　ｌ　４　Ｒ　Ｉ
ｓに変更されている。

半合戊誘導体において、ＣＩＳ上のアミン残基ＮＲ１■
Ｒｌ３は、保護基との反応によるか、あるいはアルキル
部分が欧州特許出願公開第２７６７４０号、第３５１５
９７号、第３５１６８４号および第３５１６８５号に従
うそれ以上の置換基を有することができる、対応するア
ルキルアミノまｔ；はジアルキルアミノ基への転化によ
り、変更されたアミン基を同定する。Ｃ６３カルボキシ
基およびＣ１Ｓ上のアミン残基の両者における変更を表
すテイコブラニン誘導体およびそれらの製造方法は、欧
州特許出願公開第３５２５３８号および第３７０２８３
号に記載されている。

先行技術に記載されている他の半合成テイコプラニン誘
導体は、次のものを包含する二Ｃ６３カルポキシ基のエ
ステルおよびヒドラジん（参考文献４ｌおよび４２）、
脱アセチルグクコサミニルーデオキシテイコプラニン（
参考文献４３）および対応するＣ６３カルポキシアミド
（参考文献４４）、テイコプラニンのモノおよびジーデ
クロ口誘導体（参考文献４５）、およびテイコプラニン
アグリコンのＯｓ＠アルキルおよびシクロアルキル誘導
体およびテイコプラニンのシュードアグリコン（参考文
献４６および９７）。

すべての前述の半合戊テイコプラニンは式（ＩＩｂ）に
より表すことができ、ここで適当な意味は記号Ｒ，、Ｒ
，、Ｒ，、Ｒ，、ＲいＲ．、Ｒ７、Ｒ，、Ｒｌ！、Ｒ＋
ｓおよびＹの与えられる。

本発明の好ましい実施態様は、 式（Ｉｂ） のべ ンタペプチド抗生物質を包含する： これは、上の式（Ｉｌｂ）により表されるテイコプラニ
ン化合物の７アミノ酸の鎖の第２および第３（右から出
発する）のアミノ酸の間のペプチド結合の還元的切り放
しにより得ることができる。

上の式（Ｉ　ｂ）中の記号Ｒ＋，Ｒｚ、Ｒ，、Ｒ４，Ｒ
，、Ｒ，、Ｒ７、Ｒ，、Ｒｌ２、ＲＩ３およびＹは、式
（ＩＩｂ）の出発物質のそれらと同一意味を有するが、
ただし本発明の還元的切り放し法により得られた式（Ｉ
ｂ）の対応する化合物において、出発テイコプラニン化
合物の記号Ｙがカルポキシエステル基であるとき、Ｙは
リストセチンを使用して起こるように、ヒドロキシメチ
ル基である。

リストセチン型のダルバヘプチドの下位群内に入る化合
物のそれ以上の特定の群は、抗生物質Ａ４０９２６複合
体およびその主要な因子（参考文献２ｌ１２２、２３）
ならびにアグリコン（参考文献４８）、マンノシルアグ
リコン（参考文献４７）、Ｎ−アシルアミノーデオキシ
ーグルクロニルアグリコン（参考文献４８）およびデア
シル誘導体（参考文献４つ）からなる。また、これらの
化合物は、本発明の還元的切り放し法により一般式（Ｉ
）の対応するペンタペプチド抗生物質への転化に適当な
出発物質である。

パンコマイシン型ダルバヘプチドとして同定されるダル
バヘプチド抗生物質の下位群は、（上の式（Ｉ　Ｉ）に
ついてなした言及）記号Ｘｌはカルボキシルまたはカル
ポキシアミドの官能で置換された（Ｃ＋　　Ｃｘ）脂肪
族残基であり、モしてｘ２は（ＣＩ　　Ｃ４）脂肪族残
基である、という事実により特性決定される。とくに、
この下位群内に入る抗生物質の最も普通の例は、Ｘ，は
アルパラギン酸、アスパラギンまたはグルタミンから誘
導される残基であり、そしてｘ２はアラニンまたはロイ
シンから誘導される残基である。

いくつかのパンコマイシン型ダルバヘプチド（例えば、
Ｍ４３Ａ，ＢおよびＣ１参考文献５５）は、さらに、Ｔ
はトリメチルアミノ基であり、その正電荷はこの記号Ｙ
により表されるカルボキシル基により形或されるカルボ
ン酸アニオンにより中和されている。

この下位群に割り当てることができる他のダルバヘプチ
ド抗生物質は、次のものを包含する＝ＯＡ−７６５３　
（参考文献５　１，５２）　、Ａ５　１５６８Ａおよび
Ｂ（参考文献５３、５４）、オリエンチシン（参考文献
５６、５７）、エレモマイシン（参考文献５８、５９、
６０，６１）、Ａ４２８６７（参考文献５０，６２）、
Ａ８２８４６（参考文献６３、６４）、クロロオリエン
チシン（参考文献６５）　、ＭＭ４７７６　１およびＭ
Ｍ４９７２１（参考文献９４）、デカプラニン（参考文
献９５）　、ＭＭ４５２８９およびＭＭ４７７５６（参
考文献９６）。

前述の自然生戊物の半合或誘導体は、この下位群に包含
される。参照、例えば、：バンコマイシンＡ５ｌ５６８
ＡおよびＢおよびＭ４３Ｄの加水分解生戊物の種々のグ
リコシル化誘導体（参考文献６６）：バンコマイシンＡ
５１５６８Ａ１Ａ５１　５６８Ｂ，Ｍ４３ＡおよびＭ４
３Ｂのデスバンコサミニルおよびデス（パンコサミニル
＞　−０−グルコシル）誘導体（参考文献６７）、Ａ８
２８４６の誘導体（参考文献９３）；あるパンコマイシ
ン型ダルバヘプチドとアルデヒドおよびケトンとの反応
生戒物および対応する水素化生或物（参考文献６８、６
９）、パンコマイシン型抗生物質のＮ−アシル誘導体（
参考文献７０、７ｌ）、七ノーおよびジデクロロバンコ
マイシン（参考文献７２）およびエレモマイシンの加水
分解生戊物（参考文献６０）。

したがって、本発明の目的の１つは、一般に、Ｗ，Ｚ，
ＴおよびＹが上に定義した通りであり、Ｘ１８よびＸ，
がバンコマイシン型ダノレバへブチド下位群の同定につ
いて上に定義した通りである、上の式（１）により表す
ことができるパンコマイシン型ダルバヘプチドから誘導
されるペンタペブチド抗生物質にある。

例えば、パンコマイシン（参考文献２、７３、７４）は
次の構造式を有する： ０Ｈ （Ｉｌｃ冫 上の式（Ｉ　Ｉ）において利用した記号および残基ｙ，
ｚ，ｗ，ｘ，、Ｘ，およびＴを参照すると、この場合に
おいて、Ｙはカルポキシ基に相当し、残基ＺおよびＷは
上に特定した通りであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３およ
びＲ４の両者はクロロであり、モしてＲ１は２単位の糖
部分であり、ここでＤ−グルコースはフェノールのヒド
ロキシ基と接合する構戊員であり、他の単位はパンコサ
ミンである。記号Ｒ，およびＲ．はヒドロキシ基である
。

記号ＯＲ．、ＯＲ，およびＯＲ．。はヒドロキシ基であ
る。Ｒｌｌは水素であり、ｘｌはアスパラギン残基一Ｃ
　Ｈ　２　Ｃ　Ｏ　Ｎ　Ｈ　ｚであり、そしてＸ２はロ
イシン残基一Ｃ　Ｈ　！Ｃ　Ｈ　（Ｃ　Ｈ　ｓ）ｚであ
る．Ｔはメチルアミノ残基である。パンフマイシンアグ
リコンにおいて、２単位の糖部分は水素原子により置換
されている。

本発明の還元的切り放し法をパンコマイシンに適用する
ことによって、式（Ｉｃ）の対応するペンタベブチド抗
生物質誘導体が得られる：（　Ｉ　ｃ） 同様に、パンコマイシンアグリコンは対応するペンタペ
プチド化合物を生威し、ここで二糖部分は水素原子によ
り置換されている。

アボバルシン型ダルバヘブチドの下位群は、般式（ＩＩ
）においてＸｌはフエニルまたはベンジル基であり、こ
こでフエニル環は必要に応じてヒドロキシおよびハロゲ
ン、好ましくはクロロから選択される１つまたは２つの
置換基を有することができ、記号Ｘ２はフェニル基であ
り、前記フエニル基は必要に応じてハロゲン、好ましく
はクロ口、およびヒドロキシから選択される１つまたは
２つの置換基を有することができ、ここでヒドロキシ基
は必要に応じて糖部分（例えば、リボンーム）と接合す
ることができる、という事実により特性決定される。

この下位群に割り当てることができる他のダルバヘプチ
ド抗生物質は、次のものを包含する：アクチノイジンＡ
１Ｂ　（参考文献ｌ１７５、７６）、クロロポリスボリ
ンＡ，ＢＳＣ　（参考文献７７、７８、７９）、アクチ
ノイジンＡ！（参考文献８０，７６）およびヘルベカル
ジンＡ１Ｂ（参考文献２６）、ＭＭ４７７６７、ＭＭ５
５２５６（参考文献９２）。ダルバヘプチド抗生物質の
アボパルシン型下位群の半合戊誘導体は、例えば、次の
通リである：デマンノシルク口口ポリスボリンＢ誘導体
、クロロボリスポリンシュードアグリコン、デルハムノ
シルアルファおよびベータアポバルシン（参考文献８ｌ
）、アポバルシンのマンノシルアグリコン（参考文献Ｌ
Ｌ−ＡＶ２　９　０）およびｌまたは２以上の糖部分が
加水分解されている他の誘導体（参考文献８４）。

したがって、本発明の目的の１つは、一般に、Ｗ％Ｚ％
ＴおよびＹが上に定義した通りであり、Ｘ１およびＸ２
がアボパルシン型下位群の同定について特定的に定義し
た通りである、上の式（１）により表すことができるア
ポバルシン型ダルバヘグチドから誘導されるペンタペプ
チド抗生物質にある。

例えば、アルファおよびベータアボパルシン（参考文献
８３、８４、８５）は、次の構造式を有する： 式中Ｒ．は水素またはクロロである。

上の式（Ｉ　Ｉ）において利用した記号および残基ｙ，
ｚ，ｗ，ｘ．、Ｘ２およびＴを参照すると、この場合に
おいて、Ｙはカルポキシに相当し、残基２およびＷは上
に特定した通りであり、Ｒ，はクロロであり、Ｒ２およ
びＲ．の両者は水素であり、モしてＲ，は２単位の糖部
分であり、ここでＤーグルコースはフェノールのヒドロ
キシ基と接合する構成員であり、他の単位はＬ−リスト
サミンである。記号Ｒ，はＤ−マンノース単位と接合す
るヒドロキシ基である。記号Ｒ，はＬ−リストサミンに
接合するヒドロキシ基である。記号ＯＲ１、ＯＲ，およ
びＯＲ，。の各々はヒドロキシ基である。

記号Ｒ．は水素である。ｘ１はヒドロキシ基およびＲ１
．で置換されたフェニル基であり、そして基Ｒ．はアル
７アーアポパルシンにおいて水素でありモしてベーター
アポパルシンにおいてクロロである。記号ｘ２はラムノ
ース単位と接合するヒドロキシ基で置換された７エニル
である。Ｔはメチルアミノ残基である。

本発明の還元的切り放し法をベーターおよびアルファー
アポパルシンに適用することによって、式（Ｉｄ）の対
応するぺ冫タペブチド抗生物質誘導体が得られる： 式中Ｒｌｌは前述と同一意味を有する。

還元的切り放し法を１または２以上の糖部分が加水分解
されている、式（ｌｉｄ）に適用する場合、式（Ｉｄ）
＋７）対応するペンタペブチド化合物が得られる。

シンモニシン型抗生物質として同定されるダノレバヘプ
チド抗生物質下位群は、（上の式（Ｉ　Ｉ）について言
及した）記号ＸＩはチオメチノレまたはメチルスルフイ
ニル基により置換されたＣ２アノレキル残基であり、そ
して記号Ｘ２は糖部分と接合することができるヒドロキ
シを有するフエニル基である、という事実により特性決
定される。シンモニシン（ＣＷＩ−７８５）複合体、そ
の戊分尾その加水分解生戊物のあるもの（参考文献８６
、８７、８８）は、すぐに、この下位群の唯一の構戊員
であると思われる。

したがって、本発明の目的の１つは、一般に、Ｗ，ｚ％
ＴおよびＹが上に定義した通りであり、Ｘ，およびＸ２
がシンモニシン型ダルバヘプチド下位群の同定について
特定的に定義した通りである、上の式（Ｉ）により表す
ことができるシンモニシン型ダルバヘプチドから誘導さ
れるペンタペプチド抗生物質にある。

例えば、シンモニシンＡおよびＢは、次の構造式を有す
る。

式中、Ｒ１アはメチルスルフィニルまたはチオメチルで
ある。

上の式（Ｉ１）において利用した記号および残基ｙＳｗ
，ｚ，ｘ，、Ｘ２およびＴを参照すると、この場合にお
いて、Ｙはカルポキシ基に相当し、残基２およびＷは上
に特定した通りであり、Ｒ，はクロロであり、Ｒ２およ
びＲ４の両者は水素であり、モしてＲ１はラムノース単
位である。記号Ｒ．はヒドロキン基である。記号Ｒ．は
バンコサミン単位に接合したヒドロキシ基である。記号
ＯＲ．はヒドロキシ基である。記号ＯＲ，はマンノース
に接合したヒドロキシ基である。記号ＯＲ．。はヒドロ
キシ基である。記号Ｒｌ１は水素である。記号Ｘ１はチ
オメチル（シンモニシンＢ）またはメチルスルフィニル
（シンモニシンＡ）をもつ末端の炭素上で置換したエチ
ル残基である。記号Ｘ，はグルコース単位と接合したヒ
ドロキシ基と置換した７エニル残基である。

本発明の還元的開裂法をシンモニシンＡおよびＢに適用
することによって、式（Ｉｅ）の対応するぺ冫タペプチ
ド抗生物質誘導体が得られる。

式中、Ｒｌ７は上と同一の意味を有する。

還元的切り放し法を１または２以上の糖部分が加水分解
されている式（ｌｉｅ）のダルバヘプチド誘導体に適用
すると、式（Ｉｅ）の対応するペンタペプチド化合物が
得られる。

本発明のペンタペプチド抗生物質は、遊離塩基としてか
、あるいは酸または塩基との付加塩として単離すること
ができる。代表的な酸付加塩は、次の無機および有機の
酸との反応により形戊されるものである：塩酸、硫酸、
リン酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマ
ル酸、コール酸、ｄ−グルタミン酸、ｄ−ショウノウ酸
、グルグル酸、７タル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、安息香酸、サリチル酸、トリフル
オロ酢酸など。

塩基との塩は、ペンタペブチド抗生物質の酸残基、例え
ば、カルボン酸または硫酸の残基と塩基、例えば、アル
カリ金属水酸化物または炭酸塩または有機アミン、例え
ば、七ノー、ジーまたはトリアルキルーアミンなどとの
反応により形威される塩である。

製薬学的に許容されうる酸との付加塩はとくに好ましい
。

本発明のペンタペプチド抗生物質は、ブドウ球菌属（Ｓ
ｔａｐｈｙ　Ｉｏｃｏｃｃｕｓ）および連鎖球菌属（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）の菌株、例えば、黄色ブド
ウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　　ａｕｒｅｕ
ｓ）Ｔｏｕｒ，表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ
ｃｃｕｓ　　ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）ＡＴＣＣ１２２
２８、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　　
ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃ２９３、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅ
ｐｔｏｃｏｃｃ’ｕｓ　　　ｐｎｅｕｍｏｎ　　ｉａｅ
）ＵＣ４ｌ１糞便連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕ
ｓｆａｅｃａｌ　ｉｓ）ＡＴＣＣ７０８０、ストレプチ
コッカス・ミチス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　　ｍ
ｉｔｉｓ）に対して抗バクテリア活性を示す。ペンタペ
プチドの活性はそれらのダルバヘプチド前駆体のそれよ
り低いが、結合領域において徹底的な構造の変更は抗バ
クテリア活性を抑制しないことは驚くべきことである。

事実、細胞壁の合成の中間体のＤ−アラニルーＤ−アラ
ニン末端との複合化の原因である結合部位は、この分野
ｌこおける文献Ｉ二に示されているように、ダルバヘプ
チド分子の右側に存在することは知られている（参考文
献８９）。これらの構造の要件の確証は、パンコマイシ
ンおよびアグルコバンコマイシンのエドマン（Ｅｄｍａ
ｎ）分解から誘導されるヘキサペプチド産生物の不活性
により与えられる（参考文献９０）。

本発明のべ冫タペプチドの抗微生物活性の発見は、細胞
壁のＬ−リシルーＤ−アラニルーＤ−アラニン末端の合
戊ペプチド類似体、Ｎ，Ｎ’　−ジアセチルＬ−リシル
ーＤ−アラニルーＤ−アラニンへのそれらの結合を測定
する試験の結果を考慮すると、より驚くべきことである
。示差的ＵＶアッセイに従って実施した試験（参考文献
９１）は、ペンタベグチドがこのような類似体に結合し
ないことを示す。

本発明の抗生物質の活性は、生体外で、ディフコ（Ｄｉ
ｒｃｏ）のトツドーへウィット（Ｔｏｄｄ−Ｈｅｗｉｔ
ｔ）ブロス［化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕ
ｓ　　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）および肺炎連鎖球ｍＷ（Ｓｔ
ｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）］　ま
たはオキソイド（○ｘｏｉｄ）のアイソーセンシテスト
（Ｉｓｏ−Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔ）のブロス［ブドウ球菌
属（Ｓｔａｐｈｙ　ｌｏｃｏｃｃｕｓ）、糞便連鎖球菌
（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　　ｆａｅｃａｌｉｓ）
］を使用して、マイクロタイタープレートにおける標準
の２倍希釈試験により実証される。ブロス培養物を十分
に希釈して、最終の接種物が約ｌＯ４コロニー形戒単位
／ｍＱ　　（ＣＦＵ／ｍｌ２）なるようにする。最小阻
止濃度（ＭＩＧ）を、３７℃において１８〜２４時間の
インキュベーンヨン後可視の増殖を示さない最低濃度と
して考える。いくつかの代表的な結果を下表Ｉに報告す
る。

ダルバヘプチド抗生物質のペンタベブチド誘導体は、ダ
ルバヘプチドの７アミノ酸の鎖の第２および第３のアミ
ノ酸の間のベプチド結合の同時の切り放しおよび第２ア
ミノ酸のカルポニル残基の還元を含む、高度に選択的な
還元的開裂法に従い調製することができる。

この手順は、上に定義したダルバヘプチド抗生物質を、
ヒドロアルコール媒質中で、アルカリ金属のホウ水素化
物、好ましくはホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化カリ
ウムおよびシアノホウ水素化ナトリウムから選択される
ホウ水素化物を使用して、０°Ｃ〜４０’Ｏの温度にお
いて還元的に開裂することからなる。

ヒドロアルコール媒質は、Ｈ！Ｏおよび低級アルカノー
ルの混合物であり、ここでＨ２０／アルコールの比は４
　０／６　０−９　０／　１　０　（ｖ／ｖ）、好まし
くは６　０／４　０−６　８／３　２　（ｖ／ｖ）の範
囲、最も好ましくは６　５／３　５　（Ｖ／Ｖ）である
。ある場合において、反応は、また、少量の水の存在下
に、例えば、混合物Ｈ！０／アルコール３　０／７　０
または２　０／８　０中で起こるが、一般に、比Ｈ２０
／アルコールが４　０／６　０より低いとき、反応速度
は非常に低い。

好ましい低級アルキルアルコールは線状および分枝鎖の
（ｃ＋　　Ｃ４）アルキルアルコールであり、なかでも
エタノールおよびメタノールは最も好ましい。

本発明の方法のとくに好ましい実施態様において、ヒド
ロアルコール混合物Ｈ，Ｏ／エタノール６　５／３　５
　（ｖ／ｖ）を使用する。

時には、特定の場合において、少量の極性塩素化溶媒、
例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメ
チル−３　．４　．５　．６−テトラヒド口−２（ＩＨ
）一ピリミドン（ＤＭＰＵ）　、ジメチルスルホキシド
を添加してダルバヘプチドの出発物質を反応の過程の間
に完全に溶解することができる。

アルカリ金属ホウ水素化物として、ホウ水素化ナトリウ
ムは最も好ましいものである。使用するアルカリ金属ホ
ウ氷素化物の量は、出発物質として使用する特定のダル
バヘプチド化合物、使用する溶媒および反応の温度に依
存して変化することができるが、反応混合物のｐＨがア
ルカリ性、好ましくはｐＨ８〜１０であるように、化学
量論的量を大きく越えた量のアルカリ金属ホウ水素化物
を使用することが推奨される。いずれにしても、一般に
、アルカリ金属ホウ水素化物と抗生物質出発物質との間
の比は５０〜３００である。

反応温度は、特定の出発物質および反応条件にかなりに
依存する。一般に、反応はＯ〜４０℃、より好ましくは
室温において実施することは好ましい。また、反応時間
は他の反応のパラメーターに依存してかなり変化するこ
とがある。一般に、反応は約１０〜４８時間で完結する
。いずれの場合においても、反応の過程は、この分野に
おいて知られている方法に従い、薄層クロマトグラフィ
ーによるか、あるいは、好ましくは、高圧液体クロマト
グラフィーにより監視する。これらのアッセイの結果を
基準にして、反応の過程を評価し、反応を停止するとき
を決定し、そして反応物の仕上げを、それ自体既知の技
術に従い、開始することができ、ここで前記技術は、例
えば、溶媒を使用する抽出、非溶媒の添加による沈澱な
どを、必要に応じて、それ力ラムクロマトグラ７イーに
よる以上の分離および精製と組み合わせて、使用するこ
とを包含する。

反応が完結したとき、たいていの場合において、すべて
の場合においては不必要であるが、出発ダルバヘプチド
に依存して、透明な溶液が形戊し、次いで過剰のアルカ
リ金属ホウ水素化物を、極性溶媒、例えば、（Ｃ１−Ｃ
４）アルキルアルコール中に溶解した、適当な量の酸、
例えば、（Ｃ＋Ｃ４）アルキル有機アルキル、（ＣＩ−
Ｃｓ）アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸などの
添加により排除する。

本発明の方法の衝撃的な面を強調するために、一般に、
ホウ水素化ナトリウムの水溶液を使用して得られる弱塩
基性条件（ｐＨ８〜１０）はアミド結合の加水分解の促
進に不十分であるが、ヘプタベブチド鎖中の１つのペプ
チド結合を含む、反応の選択性はこの結合の予期せざる
活性化を意味することを心に留めることが必要である。

前述の特定の場合において、出発物質がエステル基、例
えば、メチルエステル基を含有する（参照、リストセチ
ンＡ）とき、前記基は、ペブチド結合の還元的切り放し
が完結する前に、ヒドロキシメチルに還元される。

本発明のそれ以上の面において、本発明の還元的切り放
し法により得られる、式（１）の化合物の糖部分を、選
択的酸加水分解により連続的に除去して、前記化合物を
糖部分が水素厚子により完全にまたは部分的に置換され
た、式（１）の他の化合物に転化することができる。例
えば、Ｒ，、Ｒ７およびＲ，の各々が上に定義した糖部
分である、式（ｔｉｂ）のテイコプラニン化合物から出
発する、本発明の還元的切り放し法により調製されるペ
ンタベブチド化合物は、強い濃水性有機酸中の制御され
た加水分解により、Ｒ７およびＲ，が上の通りでありモ
してＲ１が水素である、式（Ｉｂ）の対応するペンタペ
プチド化合物に転化することができる。

濃有機酸は、この場合において、好ましくは７５％〜９
５％の濃度の水性トリ７ルオロ酢酸であり、そして反応
温度は好ましくは１０℃〜５０℃である。好ましい加水
分解条件は室温において約９０％のトリフル才口酢酸に
より表される。

反応時間は他の特定の反応のパラメーターに依存して変
化するが、いずれの場合においても、反応は薄層クロマ
トグラフィーまたは好ましくは高圧液体クロマトグラフ
ィー技術により監視することができる。

類似の選択的加水分解は欧州特許出願公開第１４６８２
２号に報告されている。同様に、ＲｌｓＲアおよびＲ，
の各々が上に定義した糖部分であるか、あるいはＲ．が
水素でありそしてＲ７およびＲ，が上に定義した糖部分
である、式（Ｉｌｂ）のテイコグラニン化合物から出発
する、本発明の還元的切り放し法により調製される他の
ペンタペブチド化合物は、室温において液体である、エ
ーテル、ケトン、およびそれらの混合物から選択される
極性非プロトン性溶媒の存在下に強酸を使用する選択的
加水分解により、Ｒ，およびＲ，が水素でありそしてＲ
アが上に定義した糖部分である、式（Ｉｂ）の対応する
ペンタペプチド化合物に転化することができる。

好ましい加水分解条件は、この場合において、室温にお
いてエーテル、例えば、ジメトキシエタンの存在下に濃
鉱酸を使用することにより表される。また、この場合に
おいて、反応の過程は薄層クロマトグラフィーまたは好
ましくは高圧液体クロマトグラ７イーにより監視するこ
とができる。

類似の選択的加水分解手順は、欧州特許出願公開第１７
５１００号に報告されている。

さらに、Ｒｌ，Ｒ７およびＲ，が上に定義しｔ；糖部分
である、式（Ｉ　ｌ　ｂ）のテイコプラニン化合物、ま
たはＲ１およびＲ，が水素であり、モしてＲアが上に定
義した糖部分である、式（Ｉ　Ｉ　ｂ）の化合物から出
発する、本発明の還元的開裂法により調製される他のぺ
冫タベプチド化合物は、有機プロトン性溶媒中で、強鉱
酸、強有機酸および水素型の強酸性カチオン交換樹脂か
ら選択される、前記溶媒と適合性の、強酸の存在下に２
０゜Ｏ−１００’０の温度における選択的加水分解によ
り、Ｒ．，Ｒ，およびＲ，が水素原子である、式（Ｉｂ
）の対応するペンタペブチド化合物に転化することがで
きる。前記有機プロトン性溶媒は、次の溶媒から選択さ
れる：反応温度において液体である、脂肪族酸およびア
ルファーハロゲン化脂肪族酸、反応温度において水とわ
ずかに混合可能な液体である、脂肪族および脂環族のア
ルカノール、反応温度において水とわずかに混合可能な
液体である、７エニル部分が（Ｃｌ−Ｃ．）アルキル、
（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシまたはハロ残基を有するする
ことができる、フエニル置換低級アルカノール、および
反応温度において液体である、ベーターボリハロゲン化
低級アルカノール。この場合において、好ましい加水分
解条件は、ハロアルカノール、例えば、トリフルオロエ
タノール中で、６５°Ｃ〜８５°Ｃの温度において、鉱
酸、例えば、塩酸を使用することによって表される。同
様な基質への類似の選択的加水分解条件は、欧州特許出
願公開第１４６０５３号に記載されている。あるいは、
糖部分の加水分解は、欧州特許出願公開第３７６０４２
号に開示されている手順に従い、強酸を使用して非プロ
トン性極性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中で
実施することができる。

還元的開裂法または前述の加水分解手順から生ずるぺ冫
タペプチド化合物は、前述したように遊離塩基または酸
または塩基との塩の形態で直接単離することができる。

とくに、最終化合物を式（１）の他のペンタベブチドの
糖部分の加水分解により得るとき、それは選択的加水分
解のために使用した同一酸の塩として単離することがで
きる．ある場合において、出発ダルバヘプチドが糖部分
をもたずそして記号Ｔがアルカノイル残基、アルコキシ
カルボニル残基またはペンジルオキシカルボニル残基を
使用するアシル化により保護されたアミノ（例えば、テ
イコプラニンアグリコン）またはアルキルアミノ残基で
あるとき、前述の条件に従う還元的裂開は起こらないか
、あるいは非常に低い収率を与える。このような場合に
おいて、還元的開裂反応は前述の一般条件に従い脱保護
されたダルバヘプチドについて実施することができ、そ
して保護するアシル残基は、必要に応じて、連続的に、
生ずるペンタペプチドを適当なアシル化試薬と反応させ
ることによって導入することができる。アシル化条件が
ぺ冫タペプチドの両者のアミノ基の反応を含む場合にお
いて、所望のＮ−アンル誘導体はこの分野において知ら
れている選択的脱アシル手順により得ることができる。

実験の節 ペンタベプチド化合物の各群についての表ＩＩにおいて
、未修正の式、当量および分子量を報告する。

酸一塩基の滴定は次の条件下に実施した：試料を混合物
のメチルセロソルプ／Ｈ，Ｏ／４／１中に溶解し、次い
で同一混合物中の過剰の０．０１モルのＨＣＩを添加し
、そして生ずる溶液を０．０１ＮのＮａＯＨで滴定した
。

表ＩＩＩは、アスペクト（Ａｓｐｅｃｔ）３００コンピ
ューターを装備したブルーカ−（Ｂｒｕｋｅ　ｒ）ＡＭ
５００ＮＭＲ一分光光度計で、内部参照として（Ｃ　Ｈ
　ｓ）＊Ｓ　ｉ　　（デルタ０．ＯＯｐｐｍ）を使用し
て、３０３°Ｋにおいて０　．５　ｍＱのＤＭＳ〇一ｄ
，中の適切なペンタペプチド生戊物の２４ｍｇの溶液を
使用して記録した’Ｈ　　ＮＭＲスペクトルデータを示
す。とくに、表ＩＩＩにおいて、他のプロトンの割り当
ては既によく知られておりそしてペンタペプチド分子に
おいて他の有意の化学的変更は存在しないので、新しい
ＣＨ．ＯＨ基の部分に関する有意のデータにのみを報告
する。

ＦＡＢ−ＭＳ陽イオンスペクトル（表ＴＶ）は、３００
０ダルトンの質量範囲のクラトス（Ｋ　ｒ　ａｔｏｓ）
ＭＳ−５０二重焦点の質量分析器で、８ｋＶの加速電圧
を使用して得た。この計器はコンピューター制御下に操
作した。高い品質のデータを得るために、「生データ」
獲得においてＤＳ−９０データシステムを使用した：こ
れはピークの形状を与え、そしてアナログ信号をセント
口イド（ｃｅｎｔｒｏｉｄ）に変換する通常の操作モー
ドよりすぐれた感度を提供する。ＦＡＢについて、サド
ルフィールドの原子ガン（ｓａｄｄｌｅ　　ｆｉ１ｄ　
　ａｔｏｍ　　ｇｕｎ）を、Ｘｅガス（２×ｔｏ−’ト
ルの圧力は源イオンゲージ上に示した）とともに６ｋＶ
およびｌｍＡにおいて使用した。

試料を０．２Ｎ　　ＨＣＩを含有するＭ　ｅ　Ｏ　Ｈ　
／　Ｈ　，Ｏの１＝１混合物またはジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）の中に溶解した。次いで、この溶液のｌｌ
ｌｌを、標的上で１Ｎの酢酸を究極的に含有するチオグ
リセロールマトリックスのｌμｌと混合した。

生戊物は、シラン化シリカゲル（０．０６３−０．２ｍ
ｍ；Ｍｅｒｋ）の逆相カラムクロマトグラ７イーにより
精製した。粗生戊物およびシリカゲルの比は一般に１：
ｌＯＯ重量であった。カラムは０．０ＩＮの酢酸中のＯ
−１０％〜４０−７０％のＣＨ，ＣＮの直線の段階的勾
配で、１６〜２４時間で２００〜４００ｒｒｌ／時間の
流速で展開し、その間１５〜２５ｍ＋２の分画を集めた
。

反応、カラムの溶離液および最終生戊物を高圧液体クロ
マトグラフィーによりチェックし（表Ｖ）、この高圧液
体クロマトグラフィーはリチロソープ（ＬｉＣｈｒｏｓ
ｏｒｂ）ＲＰ　　８　（ｔｏミクロン）を予備充填した
カラムハイバー（Ｈｉｂａｒ）ＲＴ２５０−４　（Ｍｅ
　ｒｋ）で、２０μ２のロープインジェクターレオダイ
ン（Ｒｈｅｏｄｙｎｅ）７１５２およびバリアン（Ｖａ
　ｒ　ｉ　ａｎ）２０５ＱＵＶ可変検出器を装備したバ
リアン（Ｖａｒｉａｎ）５５００ＬＣポンプを使用して
実施した。

クロマトグラムは２５４ｎｍにおいて、それぞれの誘導
体の相対的ｔｌ（ｒｅ　ｌ．ｔｍ）を得るための内部参
照として、適切な出発グリコペプチド抗生物質を使用し
て記録した。溶離は２ｍＱｌ分の流速で、次のようにし
てプログラミングした直線の段階的勾配に従い、溶離液
ａ，０．２％の水性ＨＣＯ，ＮＨ．を溶離液ｂ，ＣＨ．
ＣＮと混合することによって実施した： 分：Ｑ　　ｉｏ　　３０　　４０　　５０ａ中のｂの％
：２　　２３　　２６　　７５　　５最終の粉末中の溶
媒の含量および無機残留物は、熟重量分析（Ｔ　Ｇ）に
より、それぞれ、１４０′Ｃにおいて、および試料を０
２中で９００℃に時間した後、決定した。

表ＩＩ ■ 最初の値は還元的切り放しから誘導されるメチレン基に
ついてのものであるが、第２の値はカルポキシメチル官
能の還元から誘導されるメチレン基についてのものであ
る。

表ＩＶ ＊ 質量の数はクラスターの最低の質量のアイソトープにつ
いてのものである。

ｎ．ｄ　：決定せず 表Ｖ （ａ）値は生戊物が複合体であるので与えられていない
；前記複合体の戊分２について、実施例２の化合物を参
照することができる。

実施例ｌ テイコプラニンＡ２複合体の還元的開裂生戊物（Ｒｌが
Ｎ　　（Ｃ＊　　Ｃ＋ｔ）アシルーベーターＤ−グルコ
サミニルであり％Ｒ３およびＲ４の両者がクロロであり
、Ｒ．が基ＯＲ，であり、ここでＲ７がＮ−アセチルー
ベーターＤ−グルコサミニルであり、Ｒ．がアノレ７ア
−Ｄ−マンノシノレであり、Ｒ２、ＲＳ、Ｒｌ！および
Ｒｌ３が水素であり、そしてＹがカルポン酸基である、
式（ｔｂ）のペンタベプチド）の調製 ６００ｍＱの混合物Ｈ２０／エタノール６５／３５中の
１０ミリモルのテイコブラニンＡ２複合体の懸濁液を１
０−１５°Ｃにおいて９０分間撹拌し、その間１００ｇ
のＮａＢＨ，ペレットを少しずつ添加する。透明溶液が
形戊し、これを室温において５時間撹拌し、次いでｌｌ
のＭ　ｅ　Ｏ　Ｈおよび０．５１のＥｔＯＨで希釈し、
そして０．５１のＭ　ｅ　Ｏ　Ｈ中の２００ｍＱの酢酸
の溶液中にゆっくり注ぐ。溶媒を３５゜０において減圧
下に蒸発させ、そしてジェリー状残留物をｌｌのＨ２０
中に再溶解する。生ずる溶液をＨ２０中のシラン化シリ
カゲルのカラムの上部に装入する。２ｌのＨ２０で溶離
後、カラムを０．０ＩＮの酢酸中のｌＯ％〜８０％のＣ
Ｈ．ＣＮの直線の段階的勾配で、１５時間で４００ｍ（
２／時間の流速で展開し、その間２５ｍ（２の分画を集
める。

純粋な生成物を含有する分画をプールし、そして溶媒を
４０℃において減圧下に、発泡を回避するブタノールの
存在下に蒸発させる。固体の残留物を集め、２００ｍｆ
ｆのジエチルエーテルで洗浄し、そして室温において３
日間真空乾燥すると、標題のペンタベプチドの８２％の
収率が得られる．実施例２ テイコプラニンＡｘｒＲ分２の還元的開裂生戊物の調製
（ＲｌがＮ−（８−メチルノナノイル）一ベーターＤ−
グルコサミニルであり、Ｒ，およびＲ４の両者がクロロ
であり、Ｒｌが基ＯＲ，であり、ここでＲ７がＮ−アセ
チルーベーターＤ−グルコサミニルであり％ＲＩがアル
ファ一Ｄ−マンノシルであり、Ｒ，、Ｒ．，Ｒ，！およ
びＲＩ３が水素であり、モしてＹがカルポン酸基である
、式（Ｉｂ）のペンタペブチド）の調製 実施例ｌの同一手順に実質的にによるが、ティコプラニ
ンＡ２複合体の代わりにティコプラニンＡｚｒＲ分２か
ら出発すると、標題のペンタペプチドの８４％の収率が
得られる。

実施例３ 八一抗生物質Ｌｌ７０５４の還元的開裂生戊物（Ｒｌが
水素であり、Ｒ，およびＲ４の両者がクロロであり、Ｒ
．が基ＯＲ，であり、ここでＲアがＮ−アセチルーベー
ターＤ−グルコサミニルであり、Ｒ，がアルファ一Ｄ−
マンノシルであ’ｌ、Ｒ！、Ｒｓ、ＲｌおよびＲｌが水
素であり、そしてＹがカルポン酸基である、式（ｒｂ）
のペンタベプチド）の調製 ６００ｒｒｌの混合物Ｈ，Ｏ／エタノール６５／３５中
の１６ｇ（７）抗生物質Ｌ１７０５４　（Ｔ−Ａ３−１
１参考文献３９）の懸濁液を１０−１５゜Ｃにおいて９
０分間撹拌し、その間ｌｏｎｇのＮａＢ　Ｈ　．ペレッ
トを少しずつ添加する。実施例ｌの最初の部分に記載す
る手順に本質的に従うことによって、水溶液が得られ、
次いでこれをＨ．Ｏ中のシラン化シリカゲルのカラムの
上部に装入する。

カラムを２ｌのＨ，Ｏで溶離し、次いでＨ２０中の１０
％〜８０％のＣＨ，ＣＮの直線の段階的勾配で、１５時
間で４００ｍＱ／時間の流速で展開し、その間２５ｍＱ
の分画を集める。純粋な生戊物を含有する分画を実施例
ｌにおけるように処理すると、標題のペンタベブチドの
７５％の収率が得られる。

Ｂ一実施例１の化合物から（または実施例２の化合物か
ら）出発する抗生物質Ｌ１７０５４の還元的開裂生戊物
（実施例３Ａの同一ペンタペブチド）の調製 ２００ｍＱの９０％のｌ−　１．１　７　ルオロ酢酸（
ＴＦＡ）中の２ｇ　（１　ミリモル）の実施例ｌのペン
タペプチド化合物（まｔ；は実施例２のペンタペプチド
化合物）の溶液を室温において８時間撹拌し、次いで３
００ｍ（２のジエチルエーテルを添加する。

固体の沈澱を集め、そして上の実施例３Ａに記載？るよ
うにカラムクロマトグラフィーにより精製すると、ジフ
ルオロアセテートとして１．２５ｇ（６５％）の標題の
ペンタペプチドが得られる。

実施例４ 八一抗生物質Ｌｌ７０４６の還元的開裂生或物（Ｒｌ、
Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ１■およびＲｌ３が水素であり、
Ｒ３およびＲ４の両者がクロロであり、Ｒ．がＯＲ，で
あり、ここでＲ７がＮ−アセチルーベーターＤ−グルコ
サミニルであり、モしてＹがカルポン酸基である、式（
Ｉｂ）のペンタペプチド）の調製。

実施例３Ａの手順に実質的に従うが、抗生物質Ｌｌ７０
４６　（Ｔ−Ａ３−２、参考文献３９）を抗生物質Ｌ！
７０５４　（Ｔ−Ａ３−２、参考文献３９）の代わりに
使用すると、標題のべ冫タペプチドの６２％の収率が得
られる。

Ｂ一実施例ｌの化合物（または実施例２の化合物、また
は実施例３の化合物）から出発する抗生物質Ｌｌ７０４
６　（Ｔ−Ａ３−２）の還元的開裂生戊物（実施例３Ａ
の同一ペンタベプチド）の調乾燥ＨＣＩを室温において
、ｌＯＯｍＱのジメトキシエタン（ＤＭＥ）中の１ミリ
モルの実施例１の化合物（または実施例２の化合物また
は実施例３の化合物）の撹拌した懸濁液を６時間泡立て
て入れる。次いで、溶媒を４０゜Ｃにおいて減圧下に蒸
発する。固体残留物を上の実施例３Ａに記載する方法に
従いクロマトグラフィーにかけると、標題のペンタベプ
チドが二塩酸塩として６０％の収率で得られる。

実施例５ 八一抗生物質Ｌｌ７３９２の還元的開裂生成物（Ｒｌ、
Ｒ２、ＲいＲ，、ＲｌおよびＲｌ３が水素であり、Ｒ，
およびＲ４の両渚がクロロでありＮ　Ｒ６が○Ｒ２であ
り、ここでＲ７が水素であり、モしてＹがカルポン酸基
である、式（ｔｂ）のペンタペプチド）の調製。

実施例３Ａの手順に実質的に従うが、抗生物質Ｌｌ７３
９２　（デグルコテイコグラニン、テイコプラニンアグ
リコン、参考文献３９）を抗生物質Ｌｌ７０５４の代わ
りに使用すると、標題のペンタペプチドの４７％の収率
が得られる。

Ｂ一実施例ｌの化合物（または実施例２の化合物または
実施例３の化合物または実施例４の化合物）から出発す
る抗生物質Ｌｌ７３９２の還元的切り放し生或物（実施
例３Ａの同一ペンタペプチド）の調製 乾燥ＨＣＩを７０’Ｃにおいて、ｌｏｏｍＱの２．２．
２−トリプル才ロエタノール（ＴＦＥ）中の１ミリモル
の実施例ｌの化合物（または実施例２の化合物または実
施例３の化合物）の撹拌した懸濁液を１６時間泡立てて
入れる。不溶性生戊物を集め、そして上の実施例３Ａに
記載する方法に従いクロマトグラ７イーにかけると、標
題のぺ冫タペプチドが二塩酸塩として２５％の収率で得
られる。

実施例６ パンコマイシンの還元的開裂生成物（式（Ｉｃ）のペン
タペプチド）の調製 ６００ｍ＜＋の混合物Ｈ２０／エタノール６５／３５中
の１０ミリモルのパンコマイシンの懸濁液をｌＯ〜１５
℃において９０分間撹拌し、その間７５．６ｇのＮａＢ
Ｈ４ペレットを少しずつ添加する。透明溶液が形威し、
これを室温において４８時間撹拌する。１１のエタノー
ルおよび０．５１のエタノールで希釈し、生ずる溶液を
０．５１のメタノール中の過剰の酢酸の溶液中にゆっく
り注ぎ、次いで溶媒を３５℃において減圧下に蒸発させ
る。ジェリー状残留物を１１のＨ，Ｏ中に再溶解し、上
の実施例３Ａに記載するように逆相カラムクロマトグラ
７イーかける。純粋な（Ｈ　Ｐ　Ｌ　Ｃ）生戒物を含有
する分画をプールし、そして溶媒を４０’Ｏにおいて減
圧下に、発泡を回避するブタノールの存在下に蒸発させ
る。固体の残留物を集め、２００ｍＱのジエチルエーテ
ルで洗浄し、そして室温において真空中でＫＯＨの存在
下に３日間真空乾燥すると、ＮＭのペンタペグチドの６
１％の収率が得られる。

実施例７ パンコマイシンアグリコンの還元的開裂生或物（Ｍ部分
が水素で置換されている、式（Ｉｃ）のペンタペプチド
）の調製 ６００ｍｌ２の混合物Ｈ２０／エタノール６５／３５中
の１０ミリモルのパンコマイシンアグリコン［ナガラジ
ャン（Ｎａｇａｒａｊａｎ）、Ｒ．およびシャベル（Ｓ
ｈａｂｅ　Ｉ）、Ａ．Ａ．、ジャーナル・オブ・ケミカ
ル・ソサイアティー、ケミカル・コミュニュケーション
ズ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．）、
ｌ９８８、ｌ３０６に記載されている手順に従い調製し
た］の懸濁液を１０−１５℃において９０分間撹拌し、
その間９４．５ｇのＮａＢＨ．ペレットを少しずつ添加
する。反応混合物を室温において３６時間撹拌する。次
いで、それを１ｌのエタノールおよび０．５２のエタノ
ールに添加し、そして生ずる溶液を実施例５におけるの
と実質的に同一の方法で処理する。標題のペンタペプチ
ドの最終収率は３６％である。

実施例８ リストセチンの還元的開裂生戒物（Ｙがヒドロキシメチ
ルである、式（Ｉａ）のペンタペプチド）の調製 ６００ｍ（２の混合物Ｈ，Ｏ／エタノール６５／３５中
の１０ミリモルのりストセチンの懸濁液を１０−１５°
Ｃにおいて９０分間撹拌し、その間４５．３６ｇのＮａ
　Ｂ　Ｈ　４ベレットを少しずつ添加する。透明溶液が
形成し、これを室温において１６時間撹拌する。この溶
液を実施例５におけるのと実質的に同一の方法で処理す
る。標題のペンタベプチドの最終収率は５９％である。

実施例９ 抗生物質Ａ／４０９２６の還元的開裂生戊物の調製 ６００ｍＱの混合物Ｈ２０／エタノール６５／３５中の
１０ミリモルの抗生物質Ａ／４０９２６の懸濁液を１０
〜ｌ５゜Ｃにおいて９０分間撹拌し、その間３０．２４
ｇのＮａＢＨ．ペレットを少しずつ添加する。この溶液
を室温において２４時間撹拌する。次いで、透明溶液を
実施例５におけるのと実質的に同一の方法で処理すると
、Ａ／４０９２６（参考文献２３）と同一構造を有する
ペンタベプチドの６８％の収率が得られるが、ただし第
２および第３アミノ酸（右から出発する）の間のペプチ
ド結合が切り放され、そして第２アミノ酸のカルボニル
官能はヒドロキシメチルに還元される。

参考文献 Ｌｓ　Ｓｚｔａｒｉｃｓｋｉ％Ｆ．およびＢｏｇｎａｒ
，Ｒ．、抗生物質のパンコマイシン群の化学（Ｔｈｅ　
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ｏｆ　　ヒｈｅＶａｎｃｏｍ
ｙｃｉｎ　　Ｇｒｏｕｐ　　ｏｆ　　Ａｎｔｉｂｉｏｔ
ｉｃｓ）：自然の炭素化合物の化学における最近発展（
Ｒｅｃｅｎｔ　　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　　ｉｎ　　
ｔｈｅ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ｏｆ　　Ｎａｔｕｒ
ａｌ　　Ｃａｏｂｏｎ　　Ｃｏｍ　ｐ　ｏ　ｕ　ｎ　ｄ
　）、Ｖｏｌ．Ｘ１Ｒ．ＢｏｇｎａｒおよびＳｚａｎｔ
ａｙ　（編）、Ａｋａｄ６ｍｉａＫｉａｄｏ　　１９８
４；９１　　２０１。

２、Ｋａ　ｔｕｋａｈ，Ｇ．Ｓ．およびＳｉ　ｌａｅｖ
，Ａ．Ｂ．パンコマイシン群のグリコベプチドの化学（
Ｔｈｅ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ｏｆＧｌｙｃｏｐｅ
ｐｔｉｄｅ　　　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　　　ｏｆ　
　　　ｔｈｅ　　　Ｖａｎｃｏｍｙｃ＋ｎ　　　ｇｒｏ
ｕｐ）：ベプチドおよびタンパク質の化学（Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ　　ｏｆ　　Ｐｅｐｔｉｄｅｓａｎｄ　　Ｐｒ
ｏｔｅｉｎ）．Ｖｏｌ．３、Ｗ．Ｖｏｅｌｔｅｒ，Ｅ．
Ｂａｙｅｒ，Ｙ．Ａ．ＯｖｃｈｉｎｎｉｋｏｖおよびＶ
．Ｔ．Ｉｖａｎｏｖ（編）、Ｗ．ｄｅ　　Ｇｒｕｙｔｅ
ｒ　　ａｎｄ　　Ｃｏ．１９８６　；　２８９−３０６
。

３、米国特許第４，４５６．５９３号 ４、ＲａｊａｎａｎｄａＸＶ．ＮｏｒｒｉｓＡ．Ｆ．お
よびＷｉｌｌｉａｍｓ　　Ｄ．Ｈ．：リストセチンにお
いてベーターヒドロキシチロシン単位の特性決定（Ｃｈ
ａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　　ｏｆ　　ｂｅｔａ−
ｈｙｄｒｏｘｙｔｙｒｏｓｉｎｅ　　ｕｎｉｔ　　ｉｎ
　　ｒｉｓｔｏｃｅｔｉｎ）Ａ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．Ｉ、１９７９：２９−３１
。

５、Ｂｏｇｎａｒ，Ｒ．Ｓｚ，ｔａｒｉｃｓｋｉ，Ｆ６
、Ｈｕｎｋ％Ｍ．Ｅ．およびｊａｍｅｓ，Ｊ．、リスツ
サミンの構造および立体化学（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　　
ａｎｄ　　ｓｔｅｒｅｏｃｈｍｅｓｔｒｙ　　ｏｆ　　
ｒｉｓｔｏｓａｍｉｎｅ）、ジャーナル・オブ・オーガ
ニノク・ケミストリ−（Ｊ　．Ｏ　ｒｇ．Ｃｈｅｍ．）
、ｌ９７４、３９：２９７１２９７４。

６、Ｗｉ　Ｉ　ｌ　ｉ　ａｍｓ，Ｄ．Ｈ．、Ｒａｊａｎ
ａｎｄａ，Ｖ．、ＢｏｊｅｓｅｎｓＧ．およびＷｉ　Ｉ
　ｌ　ｉ　ａｍｓ，Ｍ．Ｐ．、抗生物質リストセチンＡ
の構造（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　　ｏｆ　　ｔｈｅａｎｔ
ｉｂｉｏｔｉｃ　　ｒｉｓｔｏｃｅｔｉｎＡ）、ジャー
ナル・オブ・ケミカル・ソサイアティー、ケミカノレ・
コミュニュケーションズ（Ｊ．Ｃ．Ｓ．，Ｃｈｅｍ．Ｃ
ｏｍｍ．）、＋９７９：９０６−９０８。

７、Ｄｅｂｏｎｏ、Ｍ．、ＭｅｒｋｅｌＳＫ．Ｅ．、Ｍ
ｏｌｌｏｙ％Ｒ．Ｍ．．Ｂａｒｎｈａｒｔ，Ｍ．、Ｐｒ
ｅｓｔｉＳＥ．、Ｈｕｎ　ｔ，　Ａ．　Ｈ．およびＨａ
ｍｉｌｌ、Ｒ．Ｌ．、アクトブラニン、アクチノプラネ
ス・ミソウイエンシスにより生威した新しいグリゴペブ
チド抗生物質（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｉｎ　　ｎｅｗ　
　ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ　　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ
ｓ　　ｐｒｏｄｕｃｅよび予備的化学的特性決定（Ｔｈ
ｅ　　ｉｓｏｌａｔｉｏｎ　　ａｎｄ　　ｐｒｅｌｉｍ
ｔｎａｒｙ　　ｃｈｅｍｉｃａｌ　　ｃｈａｒａｃｔｅ
ｒｉｚａｔｉｏｎ　　ｏｆ　　ａｃｔｔａｐｌａｎｉｎ
）、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ　　１９８４；３７：８５−
９５。

８、Ｈｕｎｔ，Ａ．Ｈ．Ｅｌｚｅｙ，Ｔ．Ｋ．、Ｍｅｒ
ｋｅｌ、Ｋ．Ｅ．およびＤｅｂｏｎｏ、Ｍ．アクタブラ
ンの構造（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ　　ｏｆ　　ｔｈｅ　
　ａｃｔｔａｐｌａｎｉｎｓ）、ジャーナル・オブ・オ
ーガニツク・ケミストリ−（Ｊ．○ｒｇ．Ｃｈｅｍ．）
、１　９　８　４　；　４　９．　：　６　４　１一６
４５。

９、Ｂｏｒｇｈｉ，Ａ．、Ｃｏｒｏｎｎｅ　Ｉ　ｌｔ％
Ｃ．、Ｆａｎｉｕｏｌｏ、Ｌ．ＡＩＩｆｅｂｉ．．Ｇ．
、Ｐａ　ｌ　ｌ　ａｎｚａ，Ｒ．およびＧａｌｌ　ｏ，
Ｇ．Ｇ．、テイコマインン、アクチノプラネス●テイコ
マイセチクス　ｎｏｖ．ｓｐ．ＩＶからの新しい抗生物
質（Ｔｅｉｃｈｏｍｙｃｉｎｓ，ｎｅｗ　　ａｎｔｉｂ
ｉｏｔｉｃｓ　　ｆｒｏｍマイシン（テイコプラニン）
の戊分の分離および特性決定（Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ　
　ａｎｄ　　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　　　
ｏｆ　　　ｔｈｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ　　　ｏ　　　
ｔｅｉｃｈｏｍｙｃｉｎ　　（ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ
）、　Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ　　　１９８４；３７：６
１５−６２６。

Ｉ　Ｏ、Ｃｏｒｏｎｎｅ　　Ｉ　　ｌ　　ｉ，　　Ｃ．
、ＧａｌｌＯ、Ｇ．Ｇ．およびＣａｖａｌ　ｌｅｒｉ，
Ｂ．、テイコブラニン：化学的、物理化学的および生物
学的面（Ｔｉｃｈｐｌａｎｉｎ：Ｃｈｅｍｉｃａ１，ｐ
ｈｙｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ　　ａｎｄｂｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌ　　ａｓｐｅｃｔｓ）、Ｆａｒｍ　　Ｅｄ　
　Ｓｃｉ　　１９８７；４２：７６７７８６。

１１，　　Ｂａｒｎａ，　　Ｊ．　　Ｃ．　　Ｊ．、Ｗ
　ｉ　　Ｉ　　Ｉ　　ｉａｍｓ，Ｄ．Ｈ．、　Ｓｔｏｎ
ｅ，　　Ｄ．　　Ｊ．Ｍ．，Ｌｅｕｎｇ，Ｔ．−Ｗ．Ｃ
．およびＤｏｄｄｒｅ１１、Ｄ．Ｍ．テイコプラニン抗
生物質の構造の説明（Ｓｔｒａｃｔｕｒｅ　　ｅｌｕｃ
ｉｄａｔｉｏｎ　　ｏｆ　　ｔｈｅ　　ｔｅｉｃｏｐｌ
ａｎｉｎａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ−（Ｊ．　Ａｍ
．Ｃｈｅｍ．Ｓａｃ．）、１９８４；１０６：４８９５
−４９０２。

１２、Ｍｉｃｈｅ　ｌ，Ｋ．Ｈ．、Ｓｈａｈ，Ｒ．Ｍ．
およびＨａｍｉ　Ｉ　！，Ｒ．Ｌ．Ａ３５５　１２、ス
トレブトミセス・カンジヅスにより産土される新しい抗
バクテリア抗生物質の複合体（ａ　　ｃｏｍｐｌｅｘ　
　ｏｆ　　ｎｅｗ　　ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　　
ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　　ｐｒｏｄｕｃｅｄ　　ｂｙ
　　Ｓｔｒｐｔｏｍｙｃｅｓ　　ｃａｎｄｉｄｕｓ）．
Ｉ．分離および特性決定（Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ　　ａｎ
ｄ　　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ）．Ｊ．Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔ　　　１９８０；　　３３　　：１３９７
−１４０６。

ｌ３、Ｈａ　ｒ　ｒ　ｉ　ｓ，　Ｃ．　Ｍ．およびＨ　
ａ　ｒ　ｒｉｓ，Ｔ．Ｍ．グリコペブチド抗生物質Ａ３
５５１２Ｂの構造の研究（Ｓｔｒａｃｔｕｒｅ　　ｓｔ
ｕｄｉｅｓ　　ｏｆ　　ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅａｎ
ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　　Ａ３５５１２Ｂ）ａジ７エニル
エーテル型ビス（アミノ酸）の同定。テトラヘドロン（
Ｔｅ　ｔ　ｒａｈｅｄ　ｒｏｎ）、ｌ９８３；３９：　
１６１−１６６６。

ｌ４、Ｅｇｇｅ　ｒ　ｔＳ　Ｊ．Ｈ．Ｍｉｃｈｅ　ｌＫ
．Ｈ．、Ｂｏｅｃｋ，Ｌ．Ｄ．、Ｎａｋａｔｕｓｋ　ａ
　ｓ　ａ％Ｗ．　Ｍ．およびＫａｓｔｎｅｒ，Ｒ．Ｅ．
、Ａ４１０３０、新規なグリコペブチド抗生物質の複合
体。発見、発酵、分離および特性決定。

２３ｒｄ　　Ｉｎｔｅｒｓｃｉ　　Ｃｉｎｆ　　Ａｎｔ
ｉｍｉｃｒｏｂ　　Ａｇｅｎｔｓ　　Ｃｈｅｍｏｔｈｓ
ｒ（Ｏｃｔ　　２４　　２６、ラスベガス）１９８３；
Ａｂｓｔ　　４４０。

ｌ５、Ｈｕｎ　ｔ，Ａ．Ｈ．Ｄｏ　ｒｍａｎＳＤ．Ｅ．
Ｄｅｂｏｎｏ，Ｍ．およびＭｏｌｌｏｙ，Ｒ．Ｍ．、抗
生物質Ａ４１０３０Ａの構造、ジャーナル・オブ・才−
ガニツク・ケミストリ−（Ｊ．○ｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、
１９８５；５０：２０３１−２０３５。

ｌ６、Ｂｏｅｃｋ，Ｌ．Ｄ．、Ｍｅｒｔｚ％Ｆ．Ｐ．、
Ａ４７９３４。ストレプトミセス・トヨ力エンシス（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　　ｔｏｙｏｃａｅｎｓｉｓ）
の菌株により産生される新規なグリコペプチドーアグリ
コン抗生物質。分類法および発酵の研究。Ｊ．Ａｎｔｉ
ｂｉｏｔ　　１９８６　；３９　：　１５３３−１５４
０。

ｊ７、Ｈｕｎ　ｔＳＡ．Ｈ．○ｃｃｏｌｏｗｉｔｚ．Ｊ
．Ｌ．Ｄｅ　ｂｏｎｏ，Ｍ．　、Ｍｏ　Ｉ　Ｉ　ｏｙ，
Ｒ．Ｍ．およびＭａｃ　ｉａｋ，Ｇ．Ｍ．Ａ４７９３４
およびＡ４１０３０因子一新しいグリコペグチドおよび
グリコペプチドアグリフン：構造の決定．２３ｒｄ　　
Ｉｎｔｅｒｓｃｉ　　Ｃｌｎｆ　　Ａｎｔ＋ｒｎ＋ｃｒ
ｏｂ　　Ａｇｅｎｔｓ　　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（Ｏｃｔ
　　２４　　２６、ラスベガス）ｌ９８３；Ａｂｓｔ　
　　４４１　。

ｌ　８、　Ｓｉｔｒｉｎ，Ｒ．Ｄ．、　Ｃｈａｎ，Ｇ．
Ｗ．、　Ｄｉｎｇｅｒｄｉｓｓｅｎ，　　Ｊ．　　Ｊ．
、　Ｈｏ１１　、　Ｗ．、　Ｈｏｏｖｅ　　ｒ，　　Ｊ
．　　Ｒ．　　Ｅ．、　ＶａｌｅｎｔａｓＪ．Ｒ．、Ｗ
ｅｂｂ，Ｌ．およびＳｎａｄｅｒ，Ｋ．Ｍ．Ａｒｉｄｉ
ｃｉｎｓ，新規なグリコベプチド抗生物質、ＩＩ．分離
および特性決定。Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ　　１９８５；
３８：５６１−５７１。

ｌ９、Ｊ　ｅ　ｆ　ｆ　ｓｓ　Ｐ　−　Ｗ．、Ｍｕｅｌ
ｌｅｒ，Ｌ．、ＤｅＢｒｏｓｓｅ，Ｃ．、Ｈｅａｌｄ，
Ｓ．Ｌ．およびＦｉｓｈｅｒＳＲ−、アリジンンＡの構
造。２Ｄ　　ＮＭＲ，エネルギー最小化、および距離の
拘束を使用する統合されたアプローチ。ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ−　（Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓａｃ．）　、１９８６　；　１０８　
：　３０６３−３０７５。

２０、Ｒｏｂｅｒ（ｓ，Ｇ．Ｄ．，Ｃａｒｒ１Ｓ．Ａ．
、Ｒｏｔｔｓｃｈａｅｆｅｒ，Ｓ．およびＪｅ　ｆ　ｆ
　ｓ，Ｐ．Ｗ．、急速原子衝撃質量分析によるパンコマ
イシンに関するグリコペプチド抗生物質の構造の特性決
定。Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ１９８５：３８：７１３−７
２０。

２１．欧州特許出願公開第１７７，８８２号。

２２、Ｒｉｖａ，Ｅ．、Ｚａｎｏ　Ｉ，Ｍ．ｓ　Ｓｅｖ
ａ％Ｅ−およびＢｏｒｇｈｉｓＡ．、テイコプラニンお
よびＡ４０９２６のカラム精製およびＨＰＬＣ決定。ク
ロマトグラフィア（Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｈｉａ）１
９８７；２４：２９５−３０１。

２３、Ｗａ　Ｉ　ｔ　ｈｏ，Ｊ．Ｐ．、Ｗｉｌｌｉａｍ
ｓ，Ｄ．Ｈ．、Ｓｅｌｖａ，Ｅ．およびＦｅｒｒａｒｉ
，Ｐ．、グリコペプチド抗生物質複合体Ａ４０９２６の
構造の説明。ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイアテ
ィー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、Ｐｅｋｉｎ　　Ｔｒ
ａｎｓ　　Ｉｓ　　１９８７；２１０３−２１０７。

２４、Ｆｏｌｅｎａ−Ｗａｓｓｅｒｍａｎｓ　Ｇ．Ｋｉ
　ｌ　Ｉｍｅ　ｒ％　Ｌ．Ｂ．、Ｓｎａｄｅｒｓ　Ｋ．
、Ｄｉｎｇｅｒｄｉｓｓｅｎ，Ｊ．Ｊ．およびＪｅｆ　
　ｆ　　ｓ，　　Ｐ．Ｗ．、　Ｋｉ　　ｂｄｅ　　Ｉ　
　ｉｎｓ　　（ＡＡＤ−６０９）、新規なグリコベプチ
ド抗生物質、ＴＩ、分離、精製、および構造、Ｊ．Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔ　　１９８６；３９：１３９５　　１４０
６。

２５、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，ｓ．Ｂ．、Ａ１　１ａ
ｕｃｌｅｅｎ％Ｈ．Ｓ．、ＢｕｒｋｅｓＭ．Ｒ．、Ｃａ
　ｒ　ｒ，Ｓ．Ａ．、Ｃｈｕｎｇ，Ｓ．Ｋ．、ＤｅＰｈ
　ｉ　ｌ　ｌ　ｉ　ｐｓ，Ｐ．、Ｄｉｎｇｅｒｄｉｓｓ
ｅｎ，Ｊ．Ｊ．。ＤｉＰａｏｌｏ，Ｍ．、Ｇｉｏｖｅｎ
ｅ　ｌ　Ｉ　ａ，Ａ．Ｊ．、Ｈｅａｌｄ，Ｓ．Ｌ．、Ｋ
ｉ　ｌ　ｌｍｅｒ＋　Ｌ．Ｂ．，ＭｉｃｏＸＢ．Ａ．、
Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｌ．、Ｐａｎ，Ｃ．Ｈ．、Ｐｏｅｈ　
ｌ　ａｎｄ，Ｂ．Ｌ．、Ｒａｋｅ，Ｊ．Ｂ．、Ｒｏｂｅ
　ｒ　ｔ　ｓ，Ｇ．Ｄ．、Ｓｈｅａｒｅｒ，Ｍ．Ｃ．、
Ｓｉｔｒｉｎ，Ｒ．Ｄ．、Ｎｉｓｂｅｔ，Ｌ．Ｊ，およ
びＪｅｆｆｓ，Ｐ．Ｗ．、Ｐａｒｖｏｄｉｃｉｎ、新し
い種、アクチノマズラ・パルポサタ　　（Ａｃｔｉｎｏ
ｍａｄｕｒａ　　　　　ｐａｒｖｏｓａｔａ）からの新
規なグリコペプチド二発見、分類法、活性および構造の
説明。Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ　　　１９８７；４０：９
７０−９９０．２６、欧州特許出願公開第２６５，１４
３号。

２７、欧州特許出願公開第１３２，１１６号。

２８、欧州特許出願公開第３０１，７８５号。

２９、欧州特許出願公開第２５５，２５６号。

３０、米国特許第４．３２２，３４２号。

３１，米国特許第４，５６３，４４２号。

３２、米国特許第４，５０４，４６７号。

３３、米国特許第４．４９７，８０２号。

３４、Ｈｕ　ｂ　ｅ　ｒ，Ｆ．Ｍ．、Ｍ　ｉ　ｃ　ｈ　
ｅ　ｌ、Ｋ．Ｈ．、Ｈｕｎ　ｅ，Ａ．Ｊ．、Ｍａｒｅｉ
ｎ，ＪＷ．およびＭｏ　Ｉ　ｌ　ｏ　ｙＳＲ．Ｍ．、グ
リコペグチド抗生物質アクタプラニンのいくつかの臭素
類似体の調製および特性決定。Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ　
　１９８８；４１：７９８−８０１．３５、米国特許第
２，９５１，７６６号。

３６、Ｃｏｍｅ　ｔ　ｔ　ｉ，Ａ．、Ｇａ　ｌ　ｔｏ，
Ｇ．Ｇ．、Ｔｕａｎ，Ｇ．およびＺｅｒｉｌｌｉ，Ｌ．
Ｆ．、テイコプラニンの主要な関係する物質、グリコペ
ブチド抗生物質ＩＩの分離および構造の決定。Ｆａｒｍ
ａｃｏ，Ｅｄ．Ｓｃ　ｉ．、１９８８；４３：　　１０
０５−１０１８。

３７、　Ｂｏ　　ｒ　ｇｈ　　ｉ、Ａ．、Ａｎｔｏｎｉ
ｎｉ，Ｐ．Ｚａｎｏｌ．Ｍ．、Ｆｅｒｒａｒｉ，Ｐ．、
およびＬａｎｃ　ｉ　ｎ　ｉ，ｃ．ｃ．、テイコブラニ
ンの２つの新しい類似体、グリコベブチド抗生物質の分
離および構造の決定、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ１９８９；
４２：３６１−３６６。

３８、Ｍａｌａｂａｒｂａ，Ａ．、ＦｅｒｒａｒｉＸ　
Ｐ．、Ｇａ　ｌ　Ｉｏ，Ｇ．Ｇ．、Ｋｅｔｔｅｒｎｉｎ
ｇ，Ｊ．およびＣａｖａｌｌｅ　　ｒｉ　　Ｂ．、ｙｓ
ｅ　ｔ　ｉｃｕｓ）ｎｏｖ．ｓｐ．ＶＴ　Ｉからのテイ
コプラニン、テイコブラニンのアグリコンの調製および
ＮＭＲ特性、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ１９８６；３９：　
１４３０−１４４２，３９、Ｍａｌａｂａｒｂａ．Ａ．
　　Ｓｔｒａｚｚｏｌｉｎｉ　％　Ｐ．、　ＤｅＰａｏ
ｌｉ　、　Ａ．、　Ｌａｎｃｌｉ，Ｍ．、Ｂｅｒｔｉ、
Ｍ．およびＣａｖａ１１ｅｒｉ、Ｂ．、ティコプラニン
、アクチノブラネス・テイコマイセチクス（Ａｃｔｉｎ
ｏｐｌａｎｅｓ　　ｔｅｉｃｈｏｍｙｓｅｔｉｃｕｓ）
ｎｏｖ．ｓｐ．Ｖｌｌからの抗生物質。酸加水分解生我
物の化学的分解：物理化学的および生物学的性質、Ｊ．
Ａｎｔｉｂｉｏｔ　　１９８４；３７：９８８−９９９
。

４０、欧州特許出願公開第３０１，２４７号。

４１，欧州特許出願公開第２１６，７７５号。

４２、欧州特許出願公開第３２６．８７３号。

４３、欧州特許出願公開第２９０．９２２号。

４４、欧州特許出願公開第３７６，０４１号。

４５、欧州特許出願公開第３１６．７１２号。

４６、欧州特許出＠＠９０　１０４　２３４．１号（特
願平２−７７１３８号に対応する）。

４７、欧州特許出願公開第２２８，０１５号。

４８、欧州特許出願公開第２４０，６０９号。

４つ、国際特許出願公開第Ｗ○８　８／０　２　７　５
５号。

５０、欧州特許出願公開第２５４，９９９号。

５　　１　％　Ｋａｍｏｇａ　　ｓ　　ｉ　　ｒａ，　
　Ｔ．、　Ｎｉ　　ｓｈｄａ，Ｔ．およびＳｕｇａｗａ
ｒａ，Ｍ．、ストｓｕｂｓｐ．ｈ　ｉｗａｓａｅｎｓ　
ｉ　ｓにより産生っした、新しいグリコペプチド抗生物
質、ＯＡ−７６５３、Ａｇｒｉｃ　　Ｂｉｏｌ　　Ｃｈ
ｅｍ　　１９８３；４７二４９９−５０６。

５２、Ｊｅ　ｆ　ｆ　ｓ，Ｐ．Ｗ．、Ｙｅｌｌｉｎ，Ｂ
．、Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｌ．およびＨ　ｅ　ａ　Ｉ　ｃｌ
　ｏＳ．Ｌ．、抗生物質ＯＡ−７６５３の構造、ジャー
ナル・オブ・オーガニツク・ケミストリー（Ｊ．○ｒｇ
．Ｃｈｅｍ．），１９８８；５３：４７１４７７。

５３、Ｂｏｅｃｋ，Ｌ．Ｄ．、Ｍｅｒｔｚ１Ｆ．Ｐ．、
ＷｏｌｔｅｒＳＲ．Ｋ．およびＨｉｇｇｅｎｓ，Ｃ．Ｅ
．、Ｎ−デメチルバンコマイシン、た新規な抗生物質、
分類法および発酵、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ　　　１９８
４；３７：４４６　　　４５３。

５４、　Ｈｕｒ＋ｔ，Ａ．　　Ｊ．、Ｍａｒｃｏｎｉ，
Ｇ．Ｇ．、Ｅ！ｚｅｙ，Ｔ．Ｋ．およびＨｏｅｎ，Ｍ．
Ｍ．、Ａ５１５６８Ａ：Ｎ−デメチルバンコマイシン、
Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ　　１９８４；３７：９１７−９
１９。

５５、欧州特許出願公開第１５９，１８０号。

５６、欧州特許出願公開第２３１，１１１号。

５７、Ｔｓｕｊｉ、Ｎ．、Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｍ，、
Ｋａｍｉｇａｕｃｈ　ｉ，Ｔ．、Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，
Ｙ．およびＴｅ　ｒｕ　ｉ，Ｙ．、新しいグリコヘフチ
ド抗生物質、■、オリエンチシンの構造、Ｊ．Ａｎｔｉ
ｂｉｏｔ　　１９８８；４１：８１９−８２２。

５８、Ｇａｕｚｅ，Ｇ−　Ｐ．、Ｂｒａｚｈｎ　ｉｋｏ
ｖａ，Ｍ．Ｇ．、Ｌａｉｋｏ，Ａ．Ｖ．　　Ｓｖｅｓｈ
ｎ　ｉｋｏｖａ，Ｃｙ．Ｂ．、Ｂｏｒｉｓｏｖａ，Ｖ．
Ｎ．、Ｔｏ　ｌ　ｓ　ｔ　ｙｋｈ，Ｉ．Ｖ．、Ｙｕｒｉ
ｎａ，Ｍ．Ｓ．、Ｐｏｋｒａｓ，Ｌ．Ｓ．、Ｇｏ１ｄｂ
ｅｒｇ，Ｌ．Ｅ．、Ｍａｌｋｏｖａ，Ｉ．Ｖ．およびＳ
ｔｅｐａｎｏｖａ，Ｅ．Ｓ．、Ｅｒｅｍｏｍｙｃｉｎ，
新規な環状グリコペプチド抗生物質、Ａｎｔｉｂｉｏｔ
　　Ｍｅｄ　　Ｂｉｏｔｅｃｋｎｏ１　　１９８７；３
２：５７１−５７６。

５９、Ｂｒａｚｈｎ　ｉｋｋｏｖａ，Ｍ．Ｇ．、エレモ
マイシン、新しいグリコペプチド抗生物質の性質、「微
生物からの新しい生物活性代謝物質」についての第２回
国際シンポジウム（Ｍａｙ２−７、Ｇｅｒａ）１９８８
；Ｐｏｓｔ４０。

６０％　Ｂｅ　ｒｄｎ　ｉ　ｋｏｖａ，Ｔ．Ｆ．、ＴＯ
ｋａｒｅｖａ，Ｎ．Ｌ．、ＡｂｒａｍｏｖａＸＬｏｍａ
ｋ　ｉ　ｎａ，Ｎ．Ｎ．、エレモマイシン、多環状グリ
コペプチドの群の新規な抗生物質、のアグリコンの構造
、Ａｎｔｉｂｉｏ仁　Ｋｉｍｉｏｔｅｒ　　１９８８；
３３：５６６−７０。

６　１％　Ｌｏｍａ　ｋ　ｉ　ｎ　ａ，Ｎ．Ｎ．、Ｔｏ
ｋａｒｅｖａ，Ｎ．Ｌ．およびＰｏｔａｐｏｖａ，Ｎ．
Ｐ．、エレモサミン、エレモマイシンからのアミノ糖の
構造、Ａｎｔｉｂｉｏｔ　　Ｋｉｍｉｏｔｅｒ　　　１
９８８；３３＋７２６−７２９。

６２、Ｒｉｖａ．Ｅ．、Ｇａｓｔａｌｄｏ，Ｌ．、Ｂｅ
　　ｒｅ　　ｔ　　ｔ　　ａ％　Ｍ．Ｇ．、　Ｆｅｒｒ
ａｒｉ，　　Ｐ．、Ｚｅｒｉ　　Ｉ　　Ｉ　　ｉ，　　
Ｌ．　　Ｆ．、　Ｃａｓｓａｎｉ　、Ｇ．、Ｇｏ　　ｌ
　　ｄ　　ｓ　　ｔ　ｅ　　ｉ　　ｎ，　　Ｂ．　　Ｐ
．、Ｂｅｒｔｉ、Ｍ．、Ｐａｒｅｎｔ　ｉ，Ｆ．および
Ｄｅｎａｒｏ，Ｍ．、Ａ４２８６７、新規なグリコペプ
チド抗生物質、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ　　１９８９；４
２：４９７−５０５。

６３、Ｈａｍｉｌｌ、Ｒ．Ｌ．、Ｂａｋｅｒ，Ｐ．Ｊ．
、Ｂｅ　ｒ　ｒ３’ｔ　Ｄ．　Ｍ．、Ｄｅｂｏｎｏ、Ｍ
．、Ｍｏ　Ｉ　Ｉ　ｏ　ｙ，　Ｒ．　Ｍ．およびＭｏｒ
ｅｌａｎｄ，Ｄ．Ｓ．、Ａ８２８４６、アミコラトプシ
ス●オリエンタリス（Ａｍｙｃｏｌａ仁ｏｐｓｉｓ　　
ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ）より産生された新しいグリコペ
プチド複合体。２、分離および特性決定。２８ｔｈ　　
Ｉｎｔｅｒｓｃｉ　　ＣｏｎｆＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　
　Ａｇｅｎｔｓ　　Ｃｈｅｍｏ　ｔ　ｈｅ　ｒ　（Ｏｃ
　ｔ　　２３−２６、ロサンゼルス）１９８８；Ａｂｓ
ｔ　　９７５。

６４、Ｈｕｎｔ，Ａ．Ｊ．、○ｃｃｏｌｏｗｉｔｚ，　
　Ｊ．　　Ｌ．、　Ｄｅｂｏｎｏ，Ｍ．、Ｍｏｌｌｙ，
ｒｉｅｎｔａｌｉｓ）より産生された新しいグリコベプ
チド複合体。３、分離および特性決定。２８ｔｈ　　Ｉ
ｎｔｅｒｓｃｉ　　Ｃｏｎｆ　　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ
　　Ａｇｅｎｔｓ　　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（Ｏｃｔ　　
２３　　２６、ロサンゼルス）ｌ９８８；Ａｂｓｔ　　
９７６。

６５、Ｔｓｕ　ｊ　ｉ，Ｎ．、Ｋａｍｉｇａｕｃｈ１、
Ｔ．、Ｋｏｂａｙａｓｈ　ｉ，Ｍ．およびＴｅｒｕｉ，
Ｙ．、新しいグリコペブチド抗生物質：Ｉ１，クロロオ
リエンタリスの分離および構造、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ
　　１９８８；４１＋１５０６−１５１０。

６６、欧州特許出願公開第２７３，７２７号。

６７、欧州特許出願公開第１５９，８６３号。

６８、欧州特許出願公開第２０１，２５１号。

６９、米国特許第４，６９８，３２７号。

７０、米国特許第４．６３９，４３３号。

７１、米国特許第４．６４３，９８７号。

７２、Ｈａｒｒｉｓ，Ｃ．Ｍ．、Ｋａｎｎａｎ，Ｒ，、
Ｋｏｐｅｃｋａ，Ｈ．およびＨａｒｒｉｓ，Ｔ．Ｍ．、
抗生物質パンコマイシンにおいて塩素置換基の役割：モ
ノーおよびジデクロロパンフマイシンの調製および特性
決定、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イアティー（Ｊ　．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９
８５　；　１０７　：　６６５２−６６５８。

７３、ＭｃＣｏ　ｒｍ　ｉ　ｃ　ｋｓ　Ｍ．Ｈ．、Ｓｔ
ａｒ　ｋ，Ｗ．Ｍ．、Ｐｉ　ｔ　ｔｅｎｇｅｒ，Ｇ．Ｅ
．、Ｐｉ　ｔ　ｔｅｎｇｅｒ．Ｒ．Ｃ．およびＭｃＧｕ
ｉｒ　ｅ　ｓ　Ｊ　−　Ｍ．、パンコマイシン、新しい
抗生物質、！．化学的および生物学的性質、抗生物質の
アニュアル（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　　Ａｎｎｕａｌ
）１９５５　　１９５６、Ｈ．ＷｅｌｃｈおよびＦ．Ｍ
ａｒｔｉ−１ｂａｎｅｚ　（編）、Ｍｅｄｉｃａｌ　　
Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ，Ｉｎｃ．１９５６；６０６
−６１１。

７４、Ｈａ　ｒｒ　ｉ　ｓ，Ｃ．Ｍ．、Ｋｏｐｅｃｋａ
，Ｈ．およびＨａｒｒｉｓ，Ｔ．Ｍ．、バンコマイ／ン
：構造およびＣＤＰ−　ｉへの形質転換、ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテ｛　−　（Ｊ
．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９８３；１０５：６
９１５−６９２２。

７５、Ｂａｔｔａ，Ｇ．、Ｓｚｔａｒｉｃｓｋａ１、Ｆ
．、Ｃｓａｎａｄ　ｉ，Ｊ．、Ｋ　ａ　ｍ　ａ　ｒ　ｏ
ｍｉ，！．およびＢｏｇｎａｒ．Ｒ．、アクチノイシン
の”Ｃ　　ＮＭＲ研究：炭水化物の部分およびそれらの
グリコンド結合。Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ　　１９８６；
３９：９１０−９１３。

７６、Ｈｅ　ａ　Ｉ　ｄ，Ｓ．Ｌ．、〜１ｕｅｌｌｅｒ
，Ｌ．およびＪｅ　ｆ　ｆ　ｓ，Ｐ．Ｗ．、アクチノイ
ジンＡ８よびＡ２：２Ｄ　　ＮＭＲ法を使用する構造の
決定、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ　　１９８７；４０：６３
０−６４５。

７７、Ｏｋａｚａｋ　ｉｓ　Ｔ．、Ｅｎｏｋｉｔａ，Ｒ
．、Ｍｉｙａｏｋａ，Ｈ．、ＴａｋａｔｓｕＳＴ．およ
びＴｏｒｋｉａｔａ，Ａ．、クロ口ポリスポリンＡ，Ｂ
およびＣ１　フエニアインテルジエクタ（Ｆａｅｎｉａ
　　　ｉｎｔｅｒｊｅｃｔａ）　　ｓｐ．ｎｏｖ．Ｉ．
からの新規なグリコペプチド抗生物質、産生性有機体の
分類法、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ　　１９８７；４０：９
１７−９２３。

７８、Ｔａｋａ　ｔ　ｓ　ｕ％Ｔ．、Ｎａｋａｊｉｍａ
，Ｍ．，○ｙａｊｉｍａ％ｓ．、Ｉｔｏｈ１Ｙ．、Ｓ　
　ａ　　ｋ　　ａ　　ｉ　　ｄ　　ａ，　　Ｙ．、　Ｔ
ｋａｋａｈａｓ　　ｉｓ　　Ｓ．およびＨａｎｅ　ｉ　
ｓｈ　ｉ，　Ｔ．、クロロポリスポリンＡ，ＢおよびＣ
１フエニアインテルジエクタ（Ｆａｅｎｉａ　　ｉｎｔ
ｅｒｊｅｃｔａ）ｓｐ．ｎｏｖ．ＩＩ．からの新規なグ
リコペプチド抗生物質、発酵、分離および物理化学的特
性決定、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ　　１９８７；４０：９
２４−９３２。

７９、Ｔａｋａ　ｔ　ｓ　ｕ，Ｔ．、ＴｋａｋａｈａＳ
１、Ｓ．、Ｎａｋａ　ｊ　ｉｍａ，Ｍ．、Ｈａｎｅｉｓ
ｈｉ．Ｔ．、Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｔ．、ＫｕｗａｎｏＳ
Ｈ．およびＫｉｎｏｓｈｉ　ｊａ，Ｔ．、クロロボリス
ポリンＡ，ＢおよびＣ１フエニアインテルジエクタ（Ｆ
ａｅｎｉａ　　ｉｎｔｅｒｊｅｃｔａ）ｓｐ．ｎｏｖ．
ＩＩＩ．からの新規なグリコペプチド抗生物質、クロロ
ポリスポリンの構造の説明、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ　　
１９８７；４０：　９３３−９４０。

８０、ＤｉｎｇｅｒｄｉｓｓｅｎＳ　Ｊ．Ｊ．、Ｓｉｔ
ｒｉｎＳＲ．Ｄ．、ＤｅＰｈｉＩｌｉｐｓ，Ｐ．Ａ．、
Ｇｉｏｖｅｎｅ　Ｉ　ｌａ，Ａ．Ｊ．、Ｇｒａｐｐｅｌ
、Ｓ．Ｆ．、Ｍｅｈ　ｔ　ａ，Ｒ．Ｊ．、○ｈ１Ｙ．Ｋ
．、Ｐａｎ，Ｃ．Ｈ．、Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｇ．Ｄ．、Ｓ
ｈｅａｒｅｒ，Ｍ．Ｃ．およびＮｉｓｂｅｔ，Ｌ．Ｊ．
、アクトノイジンＡ２、新規なグリコベプチド：産生、
調製用ＨＰＬＣの分離および特性決定、Ｊ．Ａｎｔｉｂ
ｉｏｔ　　１９８７；４０＋　１６５−１７２。

８１、日本特許出願公開第６３０１７８９７号（Ｆａｒ
ｍｄｏｃ　　Ａｂｓｔｒａｃｔ　　８８−０６１３１０
）。

８２、Ｈｅ　ｒ　ｒ　ｉ　ｎ，　Ｔ．　Ｒ．、Ｔｈ　ｏ
ｍａ　ｓ，Ａ．Ｍ．、Ｐｅ　ｒｕｎ，Ｊ．Ｔ．、Ｍａｏ
Ｓ　Ｊ．Ｃ．およびＦｅｓｉｋＸＳ．Ｗ．、生物学的活
性なリストセチン誘導体の調製：ｌ′−アミノグリコベ
グチドの置換、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリ−（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９８５；２８
：　１３７１−１３７５。

８３、Ｋｕｎｓ　ｔｍａｎｎ，Ｍ．Ｐ．、Ｍｉｔｓｃｈ
ｅｒ，Ｌ．Ａ．、ＬＬ−ＡＶ２９０，新しい抗生物質、
■，発酵、分離、および特性決定、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ
ｂ　　Ａｇｅｎｔｓ　　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ　　１９６
８；２４２　　２４５。

８４、ＭｃＧａｈｅ　ｒｅｎ，Ｗ．Ｊ．、Ｌｅｅｓｅ，
Ｒ．Ａ．、Ｂａｒｂａｔｓｃｈｉ，Ｆ．、Ｍｏ　ｒ　ｔ
　ｏ　ｎｓ　ｃ．　ｏ．、Ｋｕｃｋ，Ｎ．Ａ．８よびＥ
ｌ　ｌｅｓｔａｄＳＧ．Ａ．、アポパルシン複合体の成
分および劣化化合物、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ　　１９８
３；３６：１６７１−１６８２。

８５、ＭｃＧａｈｅｒｅｎ，Ｗ．Ｊ．、Ｍａｔｉｎ，Ｊ
．Ｈ．、ＭｏｒｔｏｎＳＧ．○．、Ｈａｒｇｒｅａｖｅ
ｓｓ　Ｒ．Ｔ．、Ｌｅｅｓｅ，Ｒ．Ａ．、Ｌｏｖｅｌｌ
、Ｆ．Ｍ．、ＥＩ　Ｉｅｓｔａｄ，Ｇ．Ａ．、Ｏ’Ｂｒ
ｉｅｎ，Ｅ．およびＨ　ｏ　ｌ　ｋ　ｅ　ｒ　ｓＪ．Ｓ
．Ｅ．、アポパルシン成分の構造、ジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサイアティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９８０，１０２：１６７１−１
６８４。

８６、欧州特許出願公開第２５５，２９９号。

８７、Ａｒｊｕｎａ　　Ｒａｏ、■．、Ｒａｖｉｓ　ｈ
　ａ　ｎ　ｋ　ａ　ｒ％Ｄ．、Ｓ　ａ　ｄ　ｈ　ｕ　ｋ
　ｈ　ａ　ｎ，　Ａ．Ｋ．、Ａ　ｈ　ｍ　ｅ　ｄ　ｓ　
Ｓ　．Ｍ　．、Ｇｏｅｌ、Ａ．Ｋ．、Ｐ　ｒ　ａ　ｂ　
ｈ　ｕ，　Ｎ．　Ｓ．、Ｖｅ　ｒｍａＸＡ．Ｋ．、Ｖｅ
ｎｋａｔｅｓｗａｒｌｕ，Ａ．、Ａｌｌａｕｄｅｅｎ，
Ｈ．Ｓ．、Ｈｅｄｄｅ，Ｒ．Ｈ．およｙｃｅｓ　　　ｍ
ａｍｎｏｏｒｉｉ）ｇｅｎ．　　ｅｔ．ｓｐ．ｎｏｖ．
Ｉより産土された新規な抗生物質複合体、産生性有機体
の分類法、発酵および生物学的性質、２６ｔｈ　　Ｉｎ
ｔｅｒｓｃｉ　　Ｃｏｎｆ　　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　
　Ａｇｅｎｔｓ　　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ　（Ｓｅｐｔ　
　２８−Ｏｃｔ　　１％ニューオリアンス）１９８６；
Ａｂｓｔ　　９３９。

８８、Ｖｅ　　ｒｍａ，Ａ．Ｋ．、　Ｐｒａｋａｓｈｂ
Ｒ．、　Ｃａｒｒ，Ｓ．Ａ．、　Ｒｏｂｅ　　ｒ　　ｔ
　　ｓ，　　Ｇ．Ｄ．ＢよびＳ　ｉ　ｔ　ｒ　ｉ　ｎ，
　Ｒ．　Ｄ．、シンモニシン：新規な抗生物質複合体、
ＩＩ、分離および予備的特性決定、２６ｔｈ　　Ｉｎｔ
ｅｒｓｃｉ　　Ｃｏｎｆ　　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　　
ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ　（Ｓｅｐｔ　　２８
−Ｏｃｔｌ、ラスベガス）１９８６；Ａｂｓｅ　　９４
０。

８９、Ｐ　ａ　ｎ　ｔ　ｓ　Ｎ−およびＨａｍｉ　Ｉ　
ｔｏｎ，Ａ．Ｄ．、パンコマイシンの「カルポキシレー
ト結合ポッケット」の合戊類似体によりカルポン酸の複
合体化、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイアティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ　ｏ　ｃ　．）
、１９８８；１１０：２００２−２００３。

９０、Ｒａｍａｋｒ　ｉ　ｓｈｎａｎ．Ｎ．およびＳｃ
ｈａｂｅ　ｌ、Ａ．Ａ．、パンコマイシンおよび関係す
る抗生物質からのパンコサミン、グルコースおよびＮ−
メチルロイシンの選択的切り放し、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｃｏｍｍ．：　１９８８　；１３０６−１３０７。

９１、Ｎｉｅｔｏ％Ｍ．ｊ−ｉよびＰｅｒｋｉｎｓ，Ｈ
．Ｒ．、バクテリアの細胞壁のムコベプチド前駆体に関
係するりストセチンおよびペプチドの間の組み合わせの
特異性、バイオケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ
．Ｊ．）、１９７１；１２４　：　８４５−８５２。

９２、欧州特許出願公開第３３９　　９８２号。

９３、欧州特許出願公開第３６５　　３１９号。

９４、国際特許出願公開第ＷＯ８９／０７６１２号。

９５、欧州特許出願公開第３５６，８９４号。

９６、国際特許出願公開第ＷＯ８９／０２４４１号。

９７、欧州特許出願第９０１０５８９１．７号、１９９
０午３月２８日（　　　　　　　　　に相当する）。

本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。

ｌ、式（１） 式中、Ｗ，Ｚ，ＸＩ、ｘ２およびＴはダルバヘプチドの
基の抗生物質の相対的部分であり、Ｙはカルポン酸基、
前記カルポン酸基の官能性誘導体またはヒドロキシメチ
ル基である、 のペンタベブチド抗生物質および前記ペンタペブチド抗
生物質と酸または塩基との塩ならびＩこその内部塩。

２、記号Ｗおよび２は、次の部分的構造式である、 Ｗ！ ここでＲ１は水素、 糖部分、 脂肪族または脂環族 の炭化水素残基であり、Ｒ．、Ｒ，およびＲ，は、各々
独立に、水素またはハロゲン、好ましくはクロロまたは
ブロモであり、そして最も好ましくはエーテル結合に関
してオルト位置に存在し、Ｒ％およびＲ，は、各々独立
に、水素または基Ｏ　Ｒ　ｔであり、ここでＲ，は水素
または糖部分である、２− 二二で基ＯＲ，およびＯＲ，は、好ましくは、それぞれ
、２つの７エニル環に接統する結合に関してバラおよび
オルトの位置に存在し、そして基Ｒ，およびＲ，は、各
々独立に、水素または糖部分であり、最も好ましくはＲ
６は水素であり、基ＯＲ＋ｏは、好ましくは、２つのフ
エニル環に接続する結合関してオルト位置に存在し、そ
して基Ｒ１６は水素または糖部分であり、基Ｒ．は、好
ましくは、２つのフェニル環に接統する結合に関してメ
タ位置に存在し、そして水素またはハロゲン、最も好ま
しくは水素まｔ；はクロロであり、 Ｘ，はフエニルまｔ；はベンジル基であり、ここでフェ
ニル環は必要に応じてハロゲン、好ましくはクロロ、低
級アルキル、好ましくはメチル、およびヒドロキシから
選択される１つまたは２つの置換基を有することができ
、ここでヒドロキシ基は必要に応じて糖部分とアセター
ル結合を経て接合しているか、あるいは硫酸残基とエス
テル化することができるか、あるいはＸ１は、また、（
Ｃ，Ｃ２）脂肪族残基であり、前記脂肪族残基はカルボ
キシルまたはカルボキシアミドの官能、チオメチルまた
はメチルスルフィニル基で１１換されており、 Ｘ２は７エニル基であり、前記７エニル基は必要に応じ
てハロゲン、好ましくはクロロ、低級アルキル、好まし
くはメチル、およびヒドロキシから選択される１つまた
は２つの置換基を有することができ、ここでヒドロキシ
基は必要に応じて糖部分とアセタール結合を経て接合し
ているか、あるいはＸ２は、また、（Ｃ＋　　Ｃ２）脂
肪族残基、好ましくはメチルまたはイソブチルであり、
ｘ１およびｘ２は、一緒になって、また、オキシビス（
７エニレン）残基であり、ここで一方または双方のフエ
ニル環は必要に応じて上に示したように置換することが
でき、 記号Ｔは（ａ）アミノ基、ここで一方または双方の水素
厚子は必要に応じてｌ−１２個の炭素原子を有するアル
キル基（前記アルキル基は必要に応じてｌまたは２以上
の置換基を有することができる）、（Ｃ４　　Ｃ７）シ
クロアルキル、アシル基、またはアミン官能の保護基に
より置換することができる、（ｂ）トリ（低級アルキル
）アンモニオ基、その正電荷は強酸または内部酸の官能
のいずれから誘導されるアニオンにより中和されている
、（Ｃ）水素原子、（ｄ）ヒドロキン、オキソ、または
オキシミノ残基であり、Ｔか二価の基であるとき、点線
は追加の結合を表し、そして記号Ｙはカルポキシ、カル
ポキンエステル、カルポキシアミド、カルポヒドラジド
またはとドロキシメチルの残基である、 上記第１項記載のペンタペブチド抗生物質およびおよび
酸または塩基とのその塩および内部塩。

３、記号ＷＳＺ，ＴおよびＹは上記第２項記載の意味と
同一の意味を有し、記号Ｘ１およびＸ２は、一緒になっ
て、また、オキシビス（フェニレン）残基であり、ここ
で一方または双方のフェニル環は必要に応じてハロゲン
、好ましくはクロロ、低級アルキル、好ましくはメチル
、およびヒドロキシから選択される１つまたは２つの置
換基を有することができ、ここでヒドロキシ基は必要に
応じて糖部分とアセタール結合を経て接合しているか、
あるいは硫酸残基とエステル化することができる、上記
第２項記載のペンタペブチド抗生物質およびおよび酸ま
たは塩基とのその塩および内部塩。

４、リストセチン型のダルバヘプチド抗生物質から誘導
されることを特徴とする、上記第１項記載のペンタペプ
チド抗生物質。

５、式（Ｉａ）： 式中、Ｙはヒドロキシメチルである、 により表される、上記第１〜４項のいずれかに記載のペ
ンタベブチド抗生物質およびＹがカルポキシでありそし
てすべての糖部分が水素原子により置換されている対応
する化合物、および酸または塩基とのそれらの塩および
内部塩。

６、テイコプラニンＡ２複合体、その主要な或分、それ
らの関係する物質、アグリコン、シュードアグリコンお
よびそれらの半合成誘導体から選択されるリストセチン
型のダルバヘブチド抗生物質から誘導されることをさら
に特徴とする、上記第４項記載のペンタペプチド抗生物
質および酸または塩基とのその塩および内部塩。

７、式（Ｉｂ）： （　Ｉ　ｂ） ？中、Ｒ．はＮ−　（Ｃ，−Ｃ，■）脂肪族アシルーベ
ーターグルコサミン残基であり、Ｒ３およびＲ，は両者
共クロロであり、Ｒ２およびＲ，は水素であり、Ｒｌ２
およびＲｌ３は水素またはアミン官能の保護基であり、
Ｒ．は基ＯＲ，であり、ここでＲ，はＮ−アセチルーベ
ーターＤ−グルコサミニル残基であり、Ｒｔはアルファ
一Ｄ−マンノシル残基であり、モしてＹはカルポン酸基
である、 により表される、上記第１、２、３、４および６項のい
ずれかに記載のペンタペプチド抗生物質および記号Ｒ，
，Ｒ，およびＲ，のｌまたは２以上が水素であり、ただ
しＲ１が水素であるとき、Ｒ，は水素である、対応する
アグリコンおよびシュードアグリコン、および酸まＩ；
は塩基とのそれらの塩および内部塩。

８、Ｒ，はＮ一（８−メチルノナノイル）一ぺ一ターＤ
−グルコサミニルである、上記第７項記載のペンタベプ
チド抗生物質、および酸または塩基とのそれらの塩およ
び内部塩。

９、抗生物質Ａ４０９２６複合体、その主要な因子、ア
グリコン、マンノシルアグリコン、Ｎ−アシルアミノー
デオキシーグルクロニルアグリコンおよびそのデアシル
誘導体から選択されるリストセチン型のダルバヘブチド
抗生物質から誘導されることをさらに特徴とする、上記
第４項記載のペンタペプチド抗生物質および酸または塩
基とのその塩および内部塩。

ｌＯ、記号Ｗ，Ｚ，ＴおよびＹは上記第２項記載の意味
と同一の意味を有し、記号Ｘ１はカルポキシルまｔ；は
カルポキシアミドの官能で置換された（Ｃ＋　　Ｃｚ）
脂肪族残基であり、そしてＸ２は（Ｃ＋〜Ｃｔ）脂肪族
残基、好ましくはメチルまたはイソブチルである、上記
第２項記載のペンタペプチド抗生物質およびおよび酸ま
たは塩基とのその塩および内部塩。

１　１ＳＸ，はアルパラギン酸、アスパラギンまたはグ
ルタミンから誘導される残基であり、そしてｘ２はアラ
ニンまたはロイシンから誘導される残基である、上記第
１０項記載のペンタペプチド抗生物質。

１２、パンコマイシン型のダルバヘブチド抗生物質から
誘導されることを特徴とする、上記第１項記載のペンタ
ペプチド抗生物質。

１３、式（Ｉｃ）　： （Ｉｃ） により表される、上記第ｌ、２、１０、１１および１２
項のいずれかに記載のペンタペプチド抗生物質および二
糖の糖部分が水素原子により置換されている対応するア
グリコン、および酸または塩基とのその塩および内部塩
。

１４、記号Ｗ，Ｚ，ＴおよびＹは上記第２項記載の意味
と同一の意味を有し、Ｘ，は７エニルまたはベンジル基
であり、ここでフェニル環は必要に応じてヒドロキシお
よびハロゲン、好ましくはクロロから選択される１つま
たは２つの置換基を有することができ、記号Ｘ２はフェ
ニル基であり、前記フェニル基は必要に応じてハロゲン
、好ましくはクロロ、およびヒドロキシから選択される
１つまたは２つの置換基を有することができ、ここでヒ
ドロキシ基は必要に応じて糖部分と接合することができ
る、上記第２項記載のペンタペプチド抗生物質およびお
よび酸または塩基とのその塩および内部塩。

１５、アポバルシン型のダルバヘブチド抗生物質から誘
導されることを特徴とする、上記第１項記Ｉｍのぺ冫タ
ペグチド抗生物質。

ｌ６、式（Ｉｄ）： 式中Ｒｌ６は水素またはクロロである、により表される
、上記第１，２、ｌ４および１５項のいずれかに記載の
ペンタペブチド抗生物質およびｌまたは２以上の糖部分
が加水分解されている対応する誘導体、および酸または
塩基とのそれらの塩および内部塩。

Ｉ７、記号ＷＳＺ，ＴおよびＹは上記第２項記載の意味
と同一の意味を有し、記号Ｘ１はチオメチルまたはメチ
ルスルフィニル基により置換されたＣ２アルキル残基で
あり、そして記号Ｘ，は糖部分と接合することができる
ヒドロキシヲ有スる７エニル基である、上記第２項記載
のペンタペプチド抗生物質およびおよび酸または塩基と
のその塩および内部塩。

ｌ８、シンモニシン型のダルバヘプチド抗生物質から誘
導されることを特徴とする、上記第１項記載のペンタペ
プチド抗生物質。

Ｉ９、式（Ｉｅ）： ＯＨ 式中Ｒｌ７はメチルスル７イニルまたはチオメチルであ
る、 により表される、上記第１、２、１７および１８項のい
ずれかに記載のペンタペプチド抗生物質およびｌまたは
２以上の糖部分が加水分解されている対応する誘導体、
および酸または塩基とのそれらの塩および内部塩。

２０、式（ｒ） 式中、ｗ，ｚ，ｘ，Ｓｘ，およびＴはダルバヘプチドの
基の抗生物質の相対的部分であり、Ｙはカルボン酸基、
前記カルポン酸基の官能性誘導体またはヒドロキシメチ
ル基である、 のベンタベブチド抗生物質および前記ペンタペグチド抗
生物質と酸または塩基との塩ならびにその内部塩を調製
する方法であって、式（Ｉｆ）式中、Ｗ，　Ｚ　，　Ｘ
　ｉ１Ｘ　！およびＴは前述と同一の意味を有し、モし
てＹはカルポン酸基またはその官能性誘導体またはであ
る、 のダルバヘプチド抗生物質を、アルカリ金属のホウ水素
化物、好ましくはホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化カ
リウムおよびシアノホウ水素化ナトリウムから選択され
るホウ水素化物を使用して、０℃〜４０℃の温度におい
て還元的に開裂することを特徴とする方法。

２１１還元的開裂はヒドロアルコールＩｊｔ中で実施し
、ここでアルコールは低級アルカノールでありそして水
／アルコールの比は４　０／６　０〜９０／Ｉ　Ｏ　（
Ｖ／Ｖ）　、好ましくは６　０／４　０〜６８／３２　
（ｖ／ｖ）の範囲、最も好ましくは６５／３５（ｖ／ｖ
）である、上記第２０項記載の方法。

２２、少量の極性補助溶媒を反応混合物に添加する、上
記第２０および２１項記載の方法。

２３、還元的開裂反応から生ずるペンタペブチド抗生物
質を選択的に加水分解する追加の工程を包含する、その
ダルバヘプチド前駆体を特性決定する糖部分が完全にま
たは部分的に加水分解されているペンタペブチド化合物
を製造する、上記第２０項記載の方法。

２４、還元的開裂反応をｐＨ８〜ｌＯにおいて実施し、
そしてアルカリ金属ホウ水素化物およびダルバヘプチド
抗生物質出発物質の間のモル比は５０〜３００である、
上記第２０〜２３項のいずれかに記載の方法。

２５、還元的開裂反応をｌＯ〜４８時間の期間の間実施
する、上記第２０〜２４項のいずれかに記載の方法。

２６、ダルバヘブチド抗生物質の出発物質をリストセチ
ン型、パンコマイシン型、アポパルシン型およびンンモ
ニシン型として定義される下位群から選択する、上記第
２０〜２５項のいずれかに記載の方法。

２７、ダルバヘブチド抗生物質の出発物質は、リストセ
チンＡ１リストセチンＡアグリコン酸、テイコプラニン
Ａ２複合体、そのアグリコンおよびンユードアグリコン
、テイコブラニンＡ２複合体の戊分２、抗生物質Ａ４０
９２６複合体、その主要な因子、そのアグリコン、その
マンノシルアグリコン、そのＮ−アシルアミノーデオキ
シーグルク口ニルアグリコンおよびデアンル誘導体、パ
ンコマインンおヨヒパンコマインンアグリコンから選択
される、上記第２６項記載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｗ、Ｚ、Ｘ＿１、Ｘ＿２およびＴはダルバヘプチ
   ドの基の抗生物質の相対的部分であり、Ｙはカルボン酸
   基、前記カルボン酸基の官能性誘導体またはヒドロキシ
   メチル基である、 のペンタペプチド抗生物質および前記ペンタペプチド抗
   生物質と酸または塩基との塩ならびにその内部塩。 ２、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｗ、Ｚ、Ｘ＿１、Ｘ＿２およびＴはダルバヘプチ
   ドの基の抗生物質の相対的部分であり、Ｙはカルボン酸
   基、前記カルボン酸基の官能性誘導体またはヒドロキシ
   メチル基である、 のペンタペプチド抗生物質および前記ペンタペプチド抗
   生物質と酸または塩基との塩ならびにその内部塩を調製
   する方法であって、式（ I I ）▲数式、化学式、表等
   があります▼（II） 式中、Ｗ、Ｚ、Ｘ＿１、Ｘ＿２およびＴは前述と同一の
   意味を有し、そしてＹはカルボン酸基またはその官能性
   誘導体またはである、 のダルバヘプチド抗生物質を、アルカリ金属のホウ水素
   化物、好ましくはホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化カ
   リウムおよびシアノホウ水素化ナトリウムから選択され
   るホウ水素化物を使用して、０℃〜４０℃の温度におい
   て還元的に開裂することを特徴とする方法。