PT1390056E - Antibióticos glicopéptidos - Google Patents

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PT1390056E
PT1390056E PT02731505T PT02731505T PT1390056E PT 1390056 E PT1390056 E PT 1390056E PT 02731505 T PT02731505 T PT 02731505T PT 02731505 T PT02731505 T PT 02731505T PT 1390056 E PT1390056 E PT 1390056E
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Phaik-Eng Sum
Stanley Albert Lang
Darren Robert Abbanat
Valerie Sue Bernan
Russell George Dushin
Michael Greenstein
Haiyin He
Howard Newman
Subas Sakya
Alan Gordon Sutherland
Ting-Zhong Wang
Mark Edward Ruppen
Arthur Emery Bailey
Ping Cai
Bo Shen
Fangming Kong
Jason Arnold Lotvin
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Wyeth Corp
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Description

ΡΕ1390056 1 DESCRIÇÃO "ANTIBIÓTICOS GLICOPÉPTIDOS"
Campo da Invenção A presente invenção diz respeito a novos glicopéptidos, que são úteis como antibióticos.
Antecedentes da Invenção
Novos antibióticos melhorados são continuamente pretendidos, para o tratamento de doenças humanas. Os organismos resistentes a antibióticos constituem continuamente um problema, particularmente em hospitais. A vancomicina tem sido a última defesa. Contudo, especialmente em hospitais, isolados que são resistentes a vancomicina têm-se tornado mais comuns. Um levantamento recente encontrou que 7,9% dos Enterococci em hospitais dos Estados Unidos são agora resistentes a vancomicina. "Nosocomial Enterococci Resistant to Vancomycin" in Morbidity and Mortality Weekly Report, 42(30) (1993) 597- 598. Demais resistência de vancomicina e outros antibióticos a Enterococcus faecium é relatada, Handwergers et al., Clin. Infect. Dis., 16 (1993) 750-755. Resistência adicional a enterococci é relatada, J. F. Boyle, Clin. Microbiol., 31 (1993) 1280-1285. Resistência a vancomicina tem sido relatada contra Staphylococcus aureus, F. A. Waldvogel, The New England Journal of Medicine, 340(7) 2 ΡΕ1390056 (1999) . Relatos adicionais incluem: B. E. Murry, The New England Journal of Medicine, 342(10) (2000) 710-721 e Y. Cetinkaya et al., Clinicai Microbiology Reviews, 13(4) (2000) 686-707. Claramente, a resistência a antibióticos é um problema de saúde pública crescente. Ter novos antibióticos disponiveis poderá proporcionar opções adicionais para os médicos nos regimes de tratamento. A pesquisa de novos antibióticos que exibem actividade antibacteriana melhorada contra isolados resistentes a vancomicina e tendo estruturas que não são derivadas de vancomicina são alvos particularmente apeladores para o rastreio e esforços de síntese. A semelhança estrutural a antibióticos existentes poderá facilitar a emergência de resistência. 0 complexo antibiótico AC98 isolado como uma mistura não separada de compostos de estrutura não determinada produzido a partir de culturas de Streptomyces hygroscopicus (estirpe NRRL 3085) é descrito na Patente dos E.U.A. N° 3 495 004. É um objectivo desta invenção proporcionar uma nova família de antibióticos glicopéptidos que mostraram possuir actividade antibacteriana, especialmente contra isolados bacterianos resistentes a vancomicina e em particular tendo estruturas químicas diversa da vancomicina.
Sumário da Invenção
Esta invenção diz respeito a novos glicopéptidos 3 ΡΕ1390056 que têm actividade antibacteriana; ao uso destes glicopéptidos na preparação de medicamentos para o tratamento de doença infecciosa em mamíferos; a preparações farmacêuticas contendo estes glicopéptidos e a processos para a produção de glicopéptidos da invenção. Mais particularmente, esta invenção diz respeito a glicopéptidos que têm actividade antibacteriana aumentada contra estirpes resistentes a vancomicina, penicilina e meticilina. Os compostos de acordo com a invenção compreendem compostos da fórmula:
em que: R1 é uma porção seleccionada de entre:
Rla é H ou halogéneo; R2 é uma porção seleccionada de entre:
4 ΡΕ1390056
com a condição de que quando R2 é seleccionado de entre as porções:
aquele R1 é seleccionado de entre as porções:
R2a é seleccionado de entre H, alquilo (C1-C20) , ciclo-alquilo (C3-C20) / alcenilo (C3-C20) , alcinilo (C3-C20) , o grupo -C(0)-Y-Z, e uma porção seleccionada de entre: PR-
Y é seleccionado de entre uma ligação simples, -0- e -NR8a-; Z é seleccionado de entre alquilo (C1-C20), cicloalquilo-(C3-C20) , alcenilo (C3-C20) , alcinilo (C3-C20) , arilo e heteroarilo; e quando Y é uma ligação simples então Z é também seleccionado de entre H, alcenilo (C2-C20) e alcinilo (C2-C20) ; R2b e R2c são independentemente seleccionados de entre H, halogéneo, alquilo (C1-C20) r cicloalquilo (C3-C20) r alcenilo-(C2-C20) / alcinilo (C2-C2o) / arilo, heteroarilo, -NH2, -NR2fR2g e -NO2, com a condição de que quando R2b é -NO2, aquele R2c deve ser H; R2d é seleccionado de entre alquilo (C1-C20) r alcenilo-(C2-C20) , alcinilo (C2-C20) , arilo, heteroarilo, e quando R2 é 5 ΡΕ1390056
R2c1 também pode ser o grupo L-M, em que; L é seleccionado de entre -NH-, -S-, -SCH2C(0)-, e um grupo da fórmula:
M é seleccionado de entre alquilo(C1-C20) r cicloalquilo-(C3-C20) , alcenilo (C3-C20) e alcinilo (C3-C20) ; e quando: a) L não é -S-, M também pode ser arilo ou heteroarilo; b) L é -SCH2C (0) -, M também pode ser H, alcenilo (C2-C2o) ou alcinilo (C2-C20) ; ou c) L é -NH- ou um grupo da fórmula:
M também pode ser uma porção da fórmula: r2,o
z é um inteiro 1 ou 2; R21 , R2j e R2k são independentemente seleccionados de entre H, alquilo (C1-C20) r cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo (C3-C20) , alcinilo (C3-C20) , acilo, -Si (alquilo (Οχ-Οε) ) 3, -Si (alquil(Οχ-C6) ) 2 (arilo C6) , -Si (alquil (Ci-C6) ) (arilo C6)2, -Si (arilo C6)3 e aroilo; R2e é S ou 0; R2f é seleccionado de entre H, alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C20) r alcenilo (C3-C2o) , alcinilo (C3-C2o) , arilo e heteroarilo; 6 ΡΕ1390056 R2g é H, alquilo (C1-C20) / cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo-(C3-C20) , alcinilo (C3-C20) , arilo e heteroarilo, e o grupo D-E-G, em que; D é seleccionado de entre -C(0)-, -C(S)- e -S(0)2_; E é seleccionado de entre uma ligação simples e, quando D é -C (0)- ou -C(S)-, E é também seleccionado de entre -0- e -NR2h-; G é seleccionado de entre alquilo(C1-C20) , cicloalquilo-(C3-C20) , alcenilo (C3-C20) , alcinilo (C3-C20) arilo e heteroarilo; e quando: a) E é uma ligação simples, então G também pode ser alcenilo (C2-C20) ou alcinilo (C2-C20) ; ou b) D é -C(0)- ou —C(S)— e E é uma ligação simples, então G também pode ser H; R2f e R2g podem facultativamente quando tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual cada um está ligado formar um anel monociclico tendo três a sete átomos independentemente seleccionados de entre os elementos C, N, 0 e S onde o referido anel monociclico contém facultativamente até três átomos de azoto, até dois átomos de oxigénio e até dois átomos de enxofre com a condição de que o referido anel monociclico não contém ligações -0-0-, -S-S- ou -S-0-; R2h é seleccionado de entre H, alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C20) / alcenilo (C3-C20) / alcinilo (C3-C2o) , arilo e heteroarilo; R2h e G podem facultativamente quando tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual cada um está ligado formar um anel monociclico tendo três a sete átomos independentemente 7 ΡΕ1390056 seleccionados de entre os elementos C, N, 0 e S onde o referido anel monocíclico contém facultativamente até três átomos de azoto, até dois átomos de oxigénio e até dois átomos de enxofre com a condição de que o referido anel monocíclico não contém ligações -0-0-, -S-S- ou -S-0-; R3 e R4 são independentemente H, OH, -Si (alquilo (Οχ-Οδ) 3, -Si (alquil (Οχ-Οβ) ) 2 (arilo Ce) , -Si (alquil (Οχ-Οβ) ) (arilo Ce) 2, -Si (arilo 0β)3 ou o grupo -C(0)-Y-Z; R5 é seleccionado de entre H, alquilo (C1-C20) , cicloalquilo-(C3-C20) r alcenilo (C3-C20) / alcinilo (C3-C2o) , o grupo -C (0)-Y-Z e porções das fórmulas;
R6a, R6b, r6c, r6c1 e R6e são independentemente seleccionados de entre H, alquilo (C1-C20) ; cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo-(C3-C20) , alcinilo (C3-C20) , o grupo -C (0)-Y-Z e porções das f ó rmu1a s;
NOa arilo, R6f é seleccionado de entre H, alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C20) r alcenilo (C3-C2o) , alcinilo (C3-C2o) , ΡΕ1390056 heteroarilo, halogéneo, hidroxi, alcoxi (Ci-C2o)r ariloxi, amino, monoalquil (C1-C20) amino, dialquil (C1-C20) amino, carboxi, carboxialquil(C1-C20), carboxiarilo e carboxiamido; R7 é seleccionado de entre H, alquilo (C1-C20) r ciclo- alquilo (C3-C20) / alcenilo (C3-C20) r alcinilo (C3-C20) r -Si- (alquilo(Ci-Ce) )3, -Si (alquil (Ci-C6) ) 2 (arilo C6) , -Si(alquil-(Ci-C6) ) (arilo C6)2, -Si (arilo C6)3 e o grupo -C(0)-Y-Z; R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R2°, R21 e R22 são independentemente seleccionados de entre H, alquilo (C1-C20) r cicloalquilo (C3-C2o) / alcenilo (C3-C20) t alcinilo (C3-C20) , -Si (alquilo (Οχ-Οβ) ) 3> -Si (alquil (Ci-Cô) ) 2~ , -Si (arilo c6 ) 3 e R8 e R9, R9 e R10, :17 e R18, R19 e R20, 0 grupo -C (0)- Y-Z ou R10 e R11, R13 e R14 , : R20 e R21 ou R21 e R22 e R16, R16 - π1? °17 R21 e R22 podem independentemente ser tomados em conjunto formando porções das fórmulas:
OEJ V .R88 com a condição de que quando; a) R8 e R9 são assim juntos, R9 e R10 podem não ser assim j untos; b) R9 e R10 são assim juntos, R8 e R9 e R10 e R11 podem não ser assim juntos; c) R15 e R16 são assim juntos, R16 e R17 podem não ser assim juntos; d) R16 e R17 são assim juntos, R15 e R16^ R17 e R18 podem não ser assim juntos; e) R19 e R20 são assim juntos, R20 e R21 podem não ser assim juntos; 9 ΡΕ1390056 f) R20 e R21 são assim juntos, R19 e R20, e R21 e R22 podem não ser assim juntos; R8a é seleccionado de entre H, alquilo (C1-C20) , ciclo-alquilo (C3-C20) / alcenilo (C3-C20) , alcinilo (C3-C20) , arilo e heteroarilo; R8a e Z podem facultativamente quando tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual cada um está ligado formar um anel monociclico tendo três a sete átomos independentemente seleccionados de entre os elementos C, N, 0 e S onde o referido anel monociclico contém facultativamente até três átomos de azoto, até dois átomos de oxigénio e até dois átomos de enxofre com a condição de que o referido anel monociclico não contém ligações -O-O-, -S-S- ou -S-0-; R23 e R24 são independentemente seleccionados de entre H, alquilo (C1-C20) / cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo (C2-C20) , alcinilo (C2-C20) , arilo, e heteroarilo; R23 e R24 podem facultativamente quando tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual cada um está ligado formar anéis carbociclicos, monociclicos, condensados, em ponte, espirociclicos ou policiclicos desde três a vinte átomos em anel facultativamente seleccionados de entre os elementos C, N, 0 e S onde o referido anel monociclico contém facultativamente até três átomos de azoto, até dois átomos de oxigénio e até dois átomos de enxofre com a condição de que o referido anel monociclico não contém ligações -0-0-, -S-S- ou -S-0-; com a condição de que quando: R1 é 10 ΡΕ1390056
R3 e R4 são -OH; R5 é
OH
então: R2a não é H ou porções seleccionadas de entre as fórmulas:
HO OH HO OH ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Entre os grupos preferidos de compostos desta invenção incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis estão aqueles nos subgrupos abaixo, em que outras variáveis são conforme acima definido: a) R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo: ·***$· i 11 ΡΕ1390056 b) R1 é uma porção da fórmula: i c) R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo:
d) R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo:
ou e) R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo:
Também entre os grupos preferidos de compostos desta invenção incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis estão aqueles nos subgrupos abaixo, em que outras variáveis são conforme acima definido: a) R2 é uma porção da fórmula:
b) R2 é uma porção da fórmula: R2c
R2b é seleccionado de entre -NH2, e -NR2fR2g; e R2c é H; c) R2 é uma porção da fórmula: ΡΕ1390056 12 ORZa RZb R2a é H; R2b é seleccionado de entre -NH2, e -NR2fR2g; e R2c é H; d) R2 é uma porção da fórmula: ,2c 2a 2b e R2b e R2c são independentemente seleccionados de entre H, halogéneo, alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo (C2-C20) , alcinilo (C2-C20) , arilo e heteroarilo; e) R2 é uma porção da fórmula: OR28 R2b e de entre R2b e R2c são independentemente seleccionados H e halogéneo; f) R2 é uma porção da fórmula:
e 13 ΡΕ1390056 R2b e R2c são independentemente seleccionados de entre H e halogéneo; g) R2 é uma porção seleccionada de entre o grupo: m1» h) R2 é uma porção da fórmula:
OU i) R2 é uma porção seleccionada de entre o grupo:
R sa N
Em aditamento grupos preferidos de compostos desta invenção incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis estão aqueles nos subgrupos abaixo, em que outras variáveis são conforme acima definido: a) R3 e R4 são independentemente seleccionados de entre H e OH; ou b) R3 e R4 são OH.
Um outro grupo preferido de compostos desta invenção incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles no subgrupo abaixo, em que outras variáveis são conforme acima definido: R5 é seleccionado de entre H ou uma porção da fórmula: OR20
•Wlí* I 14 ΡΕ1390056
Também entre os grupos preferidos de compostos desta invenção incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis estão aqueles nos subgrupos abaixo, em que outras variáveis são conforme acima definido: a) R6a, R6b, R6c, R6c1 e R6e são independentemente seleccionados de entre H, alquilo (C1-C20) / ciclo-alquilo (C3-C20) r alcenilo (C3-C20) e alcinilo (C3-C20) ; b) R6a, R6b, R6c, R6c1 e R6e são independentemente seleccionados de entre H e porções das fórmulas:
c) R6a , R6b, R6c, R6d e R6e são H.
Grupos preferidos de compostos desta invenção incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles nos subgrupos abaixo, em que outras variáveis são conforme acima definido: a) R7 é H; e/ou b) R7 é -C (0)-Y-Z; e/ou c) R7 é alquilo (C1-C20) r cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo-(C3-C2o) e alcinilo (C3-C20) ·
Também entre os grupos preferidos de compostos desta invenção incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis estão aqueles nos subgrupos abaixo, em que 15 ΡΕ1390056 outras variáveis são conforme acima definido: a) R8, R9, R10, R11, R12 , R13 , R14, R15, R16, R17, R18, R19, 20 21 22 R , R e R são mdependentemente seleccionados de entre H e -C(0)-Y-Z; b) R13, R14, R19, R20, R21 e R22 são H; R8, R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17 e R18 são independen temente seleccionados de entre H e -C(0)-Y-Z; c) R8, R9, plO pll p12 p 13 pl4 p·*·'1 Γ\ f í\ f 1\ f 1\ f í\ f í\ f R16, R17, R18, R19, R20, R21 e R22 são independentemente seleccionados de entre H, alquilo (C1-C20) r cicloalquilo (C3-C2o) r alcenilo (C3-C20) e alcinilo (C3-C20) ; d) R13, R14, R19, R20, R21 e R22 são H; R8 R9, plO p 11 p 12 pl5 pl6 Γ\ f Γ\ f Γ\ f Γ\ f 1\ J R17 e R18 são independentemente seleccionados de entre H, alquil(Ci-C2o) , cicloalquil (C3-C20) , alcenil (C3-C20) e alcinil (C3-C20) ; e) R8 e R9, R9 e R10, R10 e R11, R13 e R14, R15 e R16, R16 e R17, R17 e R18, R19 e R20, R20 e R21 ou R21 e R22 podem independentemente estar juntos formando uma porção da fórmula: com a condição de que quando; i) R8 e R9 são assim juntos, R9 e R10 podem não ser assim juntos; ii) R9 e R10 são assim juntos, R10 e R11 e R8 e R9 podem não ser assim juntos; iii) R15 e R16 são assim juntos, R16 e R17 podem não ser assim juntos; 16 ΡΕ1390056 iv: 1 R16 e R17 são assim juntos, R1S e r16 e R17 e R1S podem não ser assim juntos; v) R19 e R20 são assim juntos, R20 e R21 podem não ser assim j untos; ví: 1 R20 e R21 são assim juntos, R19 e R20 e R21 e R22 podem não ser assim juntos; f) R12, R 13, R14, R19, R20, R21, e R22 são H r R8 e R9, R9 e R10, R10 e R11, R15 e R 16 r R16 e R17 ou R17 e R18 podem independentemente estar juntos formando uma porção da fórmula: com a condição de que quando, i) R8 e R9 são assim juntos, R9 e R10 podem não ser assim juntos; ii) R9 e R10 são assim juntos, R8 e R9 e R10 e R11 podem não ser assim juntos; iii) R15 e R16 são assim juntos, R16 e R17 podem não ser assim juntos; iv) R16 e R17 são assim juntos, R15 e R16 e R17 e R18 podem não ser assim juntos; g) R8 e R9, R9 e R10, R10 e R11, R13 e R14, R15 e R16, R16 e R17, R17 e R18, R19 e R20, R20 e R21 ou R21 e R22 podem independentemente estar juntos formando uma porção da fórmula: ^R24 com a condição de que quando, i) R8 e R9 são assim juntos, R9 e R10 podem não ser assim juntos; 17 ΡΕ1390056 ii) R9 e R10 são assim juntos, R8 e R9 e R10 e R11 podem não ser assim juntos; iii) R15 e R16 são assim juntos, R16 e R17 podem não ser assim juntos; iv) R16 e R17 são assim juntos, R15 e R16 e R17 e R18 podem não ser assim juntos; v) 19 po ,, po pi R e R são assim juntos, R e R podem não ser assim juntos; vi) R20 e R21 são assim juntos, R19 e R20 e R21 e R2 podem não ser assim juntos; h) R12, R13 , R14, R19, R20, R21, e R: R8 e R9, R9 e R10, R10 e R11, R15 22 IT. ,17 ,17 ,16 1 o R podem independentemente estar juntos formando uma porção da fórmula: >23 com a condição de que quando, i) R8 e R9 são assim juntos, R9 e R10 podem não ser assim juntos; ii) R9 e R10 são assim juntos, R8 e R9 e R10 e R11 podem não ser assim juntos; iii) R15 e R16 são assim juntos, R16 e R17 podem não ser assim juntos; iv) R16 e R17 são assim juntos, R15 e R16 e R17 e R18 podem não ser assim juntos; i) R12, R13, LO τ—1 τ—1 R16 R17, co i—1 & R8 e R9, R9 e R10 ou R10 e R ,19 t-,20 11 ,21 estar juntos formando uma porção da fórmula: ,22 18 ΡΕ1390056
com a condição de que quando; i) R8 e R9 são assim juntos, R9 e R10 podem não ser assim juntos; ii) R9 e R10 são assim juntos, R8 e R9 e R10 e R11 podem não ser assim juntos;
Entre os grupos mais preferidos de compostos desta invenção incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis estão aqueles nos subgrupos abaixo, em que outras variáveis são conforme acima definido: a) R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo:
R2 é uma porção da fórmula:
R2a é uma porção da fórmula:
R2b e R2c são H; R3 e R4 são independentemente H ou OH; R5 é uma porção da fórmula:
19 ΡΕ1390056 R6a, R6b, R6c, R6b e R6e são H; R7 é H; R13, R14, R19, R20, R21 e R22 são H; e R8, R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17 e R18 são independentemente seleccionados de entre H e -C(0)-Y-Z; b) R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo:
R2 é uma porção da fórmula: r2c
R2a é uma porção da fórmula:
R2b e R2c são H; R3 e R4 são independentemente H ou OH; R5 é uma porção da fórmula: OR20
RSa, R6b, R6c, R6c1 e R6e são H; R7 é H; R13, R14, R19, R20 R21 e R22 são H; e R8, R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17 e R18 são independentemente seleccionados de entre H, alquilo(C1-C20) , cicloalquilo-(C3-C20), alcenilo (C3-C20) e alcinilo (C3-C20) ; c) R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo: 20 ΡΕ1390056
R2 é uma porção da fórmula: r2c
R2a é uma porção da fórmula:
R2b e R2c são H; R3 e R4 são independentemente H ou OH; R5 é uma porção da fórmula:
*\ΛΛΛ I R6a, R6b, R6c, R6c1 e R6e são H; R7 é H; R12, R13, R14, R19, R20, R21 e R22 são H; R8 e R9, R9 e r1°, r10 e R11, R15 e R16, R16 e R17 ou R17 e R18 podem independentemente estar juntos formando uma porção da fórmula: y*R23 >VR24 com a condição de que quando; i) R8 e R9 são assim juntos, R9 e R10 podem não ser assim j untos; ii) R9 e R10 são assim juntos, R8 e R9 e R10 e R11 podem não ser assim juntos; 21 ΡΕ1390056 iii) R15 e R16 são assim juntos, R16 e R17 podem não ser assim juntos; iv) R16 e R17 são assim juntos, R15 e R16 e R17 e R18 podem não ser assim juntos; d) R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo:
R2 é uma porção da fórmula:
R2a é uma porção da fórmula: OR®
r1-0 OR,J R2b e R2c são H; R3 e R4 são independentemente H ou OH; R5 é uma porção da fórmula:
R12, R13, R14, R19, R20, R21, e R22 são H; R8 e R9, R9 e R10 ou R10 e R11 podem independentemente estar juntos formando uma porção da fórmula: ΡΕ1390056 22 com a condição de que quando; i) R8 e R9 são assim juntos, R9 e j untos; ii) R9 e R10 são assim juntos, R8 e ser assim juntos; e) R1 é uma porção seleccionada de R10 podem não R9 e R10 e R11 entre o grupo: ser assim podem não
R2 é uma porção da fórmula:
2d R3 R5 e R4 são independentemente H ou OH; é H ou uma porção da fórmula: OR20 r’»oVy°r!1 °Y^ OR22 R19, R20, R21 e R22 são H; f) R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo:
R2 é uma porção da fórmula: R2e
R2a é uma porção da fórmula: m*
R2b e R2c são H; 23 ΡΕ1390056 R3 e R4 são independentemente H ou OH; R5 é uma porção da fórmula: OR20 OR22 <vw
I R6a , R6b , R6c , R6c1 e R6e são H; R7 é H; R13, R14, R19, R20, R21 e R22 são H; e R8, R9, R10, R10, R11, R12, R15, R16, R17 e r18 são independentemente seleccionados de entre H e -C(0)-Y-Z; g) R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo: viv·
R2 é uma porção da fórmula: r2c
R2a é uma porção da fórmula:
R2b e R2c são H; R3 e R4 são independentemente H ou OH; R5 é uma porção da fórmula: OR20
R7 é H; - 24 - ΡΕ1390056 R13, R14 R19, R20, R21 e R22 são H; e R8, R9, R10, R11, R12, R15 R16, R17 e R18 são independentemente seleccionados de entre H, alquilo(C1-C20) , cicloalquilo-(C3-C20) , alcenilo (C3-C20) e alcinilo (C3-C20) ; h) R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo:
R2 é uma porção da fórmula: r2c
R2a é uma porção da fórmula:
R2b e R2c são H; OH; R3 e R4 são independentemente H ou R5 é uma porção da fórmula: OR20
*\ΛΛΛ I R6a r R6b, R6c, R6d e R6e são H r R7 é H; R12 t R13, R14, R19, R20, R21 e R22 são H; R8 e R9, R9 e r1° , R10 e R11, R15 e R16 , R16 e R17 ou R17 e R18 podem independentemente estar juntos formando uma porção da fórmula: 25 ΡΕ1390056 com a condição de que quando; i) R8 e R9 são assim juntos, R9 e R10 podem não ser assim juntos; ii) R9 e R10 são assim juntos, R8 e R9 e R10 e R11 podem não ser assim juntos; iii) R15 e R16 são assim juntos, R16 e R17 podem não ser assim juntos; iv) R16 e R17 são assim juntos, R15 e R16 e R17 e R18 podem não ser assim juntos; i) R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo:
R2 é uma porção da fórmula:
R2a é uma porção da fórmula: OR®
R2b e R2c são H; R3 e R4 são independentemente H ou OH; R5 é uma porção da fórmula:
R7 é H; 26 ΡΕ1390056 R12, R13, R14, R19, R20, R21, e R22 são H; R8 e R9, R9 e R10 ou R10 e R11 podem independentemente estar juntos formando uma porção da fórmula: «T ; com a condição de que quando; i) R8 e R9 são assim juntos, R9 e R10 podem não ser assim j untos; ii) R9 e R10 são assim juntos, R8 e R9 e R10 e R11 podem não ser assim juntos; j) R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo:
o · R2 é uma porção da fórmula: R2c
OR23 RZb R2a é uma porção da fórmula: ORe
R2b e R2c são H; R3 e R4 são independentemente H ou OH; R5 é uma porção da fórmula: ORZ0
ΡΕ1390056 27 R7 é H; R12, R13, R14, R19, R20, R8 e R9, R9 e R10 ou R R ίο 21 e R22 são H; 511 juntos formando uma porção da fórmula: com a condição de que quando; i) R8 e R9 são assim juntos, R9 e R10 podem não ser assim j untos; ii) R9 e R10 são assim juntos, R8 e R9 e R10 e R11 podem não ser assim juntos; R23 e R24 quando tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual cada um está ligado may facultativamente formam anéis carbociclicos, monociclicos, condensados, em ponte, espirociclicos ou policiclicos of desde três a vinte átomos em anel; com a condição de que quando; i) R8 e R9 são assim juntos, R9 e R10 podem não ser assim juntos; ii) R9 e R10 são assim juntos, R8 e R9 e R10 e R11 podem não ser assim juntos; k) R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo:
R2 é uma porção da fórmula:
R3 e R4 são independentemente H ou OH; R5 é H ou uma porção da fórmula: 28 ΡΕ1390056 OR20
1) R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo:
R2 é uma porção da fórmula:
nO R3 e R4 são independentemente H ou OH; R5 é H ou uma porção da fórmula: OR20
e R19, R20, R21 e R22 são H.
Os compostos especificamente preferidos da invenção são os seguintes compostos ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
Ciclo [glicil- (S) ^-metil-L-fenilalanil-3-bromo-0- (4-O-a-D--manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimi-dazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil--imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-3-bromo-0-(4-0-hexopirano- 29 ΡΕ1390056 sil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)se ril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril-seril];
Ciclo[glicil-(S)-p-metil-L-fenilalanil-3-bromo-D-tirosil -(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3a-mano-piranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil^-metilfenilalanil-3-bromotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3,5-dibromo-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3a-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-3,5-dibromotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3,5-dibromo-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3,5-dibromotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)^-metil-L-fenilalanil-3-iodo-D-tirosil-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3a-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-iodotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]; 30 ΡΕ1390056
Ciclo[glicil-(S)^-metil-L-fenilalanil-3-iodo-0-(4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)-3-iodo-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)^-metil-L-fenilalanil-3,5-diiodo-O-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)-3,5-diiodo-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4 il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-nitro-D-tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3a-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-nitrotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)^-metil-L-fenilalanil-3-nitro-D-tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-nitrotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4- 31 ΡΕ1390056 il)serilseril];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-nitro-D-tirosil] ;
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexo-piranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-3-nitrotirosil];
Ciclo[glicil-(S)-p-metil-L-fenilalanil-3-amino-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3a-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-3-aminotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-p-metil-L-fenilalanil-3-(dimetilamino)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-(dimetilamino)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-acetamido-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-acetamidotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolodin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)^-metil-L-fenilalanil-3-(propanamido)-D- 32 ΡΕ1390056 tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-(propanamido)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-p-metil-L-fenilalanil-3-(2-metilpropanamido)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-(3-metilfenilalanil-3-(2- metilpropanamido)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril 3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-p-metil-L-fenilalanil-3-(heptanamido)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-(heptanamido)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-p-metil-L-fenilalanil-3-(benzamido)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-(benzamido)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(5)^-metil-L-fenilalanil-3-formamido-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril]; 33 ΡΕ1390056
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-formamidotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-p-metil-L-fenilalanil-3-[[(4-metilfenoxi)carbonil]amino]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-[[(4-metilfenoxi)carbonil] amino]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-[(metoxicarbo-nil)amino]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-[(metoxicarbonil)amino]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexo-piranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo [glicil- (S) ^-metil-L-fenilalanil-3-[(fenilmetoxicarbonil)amino]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-[(fenilmetoxicarbonil)-amino]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[3-(2,3-di-hidro-2-oxo-l,3-benzoxazol-5-il)-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)- 34 ΡΕ1390056 β-metil-L-fenilalanil] ;
Ciclo[3-(2,3-di-hidro-2-oxo-l,3-benzoxazol-5-il)alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino imidazolidin-4-il)serilserilglicil^-metilfenilalanil];
Ciclo[3-(2,3-di-hidro-2-tio-l,3-benzoxazol-5-il)-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S) β-metil-L-fenilalanil] ;
Ciclo[3-(2,3-di-hidro-2-tio-l,3-benzoxazol-5-il)alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino imidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanil];
Ciclo[glicil-(S)^-metil-L-fenilalanil-3-[[[3,5-bis (trifluorometil)fenil]carbamotioil]-amino]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-3-[[[3,5- bis (trifluorometil)fenil]carbamotioil]amino]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilseril] ;
Ciclo[3-[2-(4-carboxifenil)-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S) β-metil-L-fenilalanil];
Ciclo[3-[2-(4-carboxifenil)-1,3-benzoxazol-5-il] alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino imidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanil];
Ciclo[3-[2-(3-nitrofenil)-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3- 35 ΡΕ1390056 (2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S) β-metil-L-fenilalanil];
Ciclo[3-[2-(3-nitrofenil)-1,3-benzoxazol-5-il)alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanil];
Ciclo[3-[2-(4-bromofenil)-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S) β-metil-L-fenilalanil] ;
Ciclo[3-[2-(4-bromofenil)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanil];
Ciclo[3-[2-[3-(4-metilfenoxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il] -D alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil- (S)-β-metil-L-fenilalanil];
Ciclo[3-[2-[3-(4-metilfenoxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexo-piranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenil-alanil];
Ciclo[3-[2-[4-(dimetilamino)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil- (S)-β-metil-L-fenilalanil];
Ciclo[3-[2-[4-(dimetilamino)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3- 36 ΡΕ1390056 hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenil-alanil];
Ciclo[3-[2-(3-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S) β-metil-L-fenilalanil];
Ciclo[3-[2-(3-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2 iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanil];
Ciclo[3-[2-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil- (S)-β-metil-L-fenilalanil];
Ciclo[3-[2-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexo-piranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metil-fenilalanil];
Ciclo[3-[2-(4-terc-butilfenil)-1,3-benzoxazol-5-il] -D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil- (S)-β-metil-L-fenilalanil];
Ciclo[3-[2-(4-terc-butilfenil)-1,3-benzoxazol-5-il] alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanil];
Ciclo[3-[2-([1,1-bifenil]-4-il)-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3- 37 ΡΕ1390056 a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil];
Ciclo[3-[2-([1,1-bifenil]-4-il)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil 3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanil];
Ciclo[3-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil];
Ciclo[3-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenil-alanil];
Ciclo[3-[2-[3-(4-metoxifenoxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3 a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil (S)-β-metil-L-fenilalanil] ;
Ciclo[3-[2-[3-(4-metoxifenoxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexo-piranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenil-alanil];
Ciclo[3-[2-[2-(a-D-glucopiranosiloxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil];
Ciclo[3-[2-[2- (hexopiranosiloxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5- 38 ΡΕ1390056 il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metil-fenilalanil];
Ciclo[3-[2-(9H-fluroren-2-il)-1,3-benzoxazol-5-il] -D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil];
Ciclo[3-[2-(9H-fluoren-2-il)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino imidazolidin-4-il)serilserilglicil-p-metilfenilalanil];
Ciclo[3-[2-(3-furil)-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S) β-metil-L-fenilalanil];
Ciclo[3-[2-(3-furil)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-imino imidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazo-lidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanil];
Ciclo[3-[2-(2,2-difeniletenil)-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil- (S)-β-metil-L-fenilalanil] ;
Ciclo[3-[2-(2,2-difeniletenil)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imi noimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanil];
Ciclo[3-[2-(2-metilprop-l-en-l-il)-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L- 39 ΡΕ1390056 serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil] ;
Ciclo[3-[2-(2-metilprop-l-en-l-il)-1,3-benzoxazol-5-il]-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexo-piranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenil-alanil];
Ciclo[3-[2-[3-(4-metilfenoxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il] -D alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-iminoimi-dazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenil- alanil];
Ciclo[3-[2-[4-(3-metilfenoxi)fenil]benzoxazol-5-il]alanil- 3- (2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(2-iminoimidazolidin- 4- il)serilserilglicil-β-metilfenilalanil];
Ciclo[3-[2-(9H-fluoren-2-il)-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil 3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil] ;
Ciclo[3-[2-(9H-fluoren-2-il)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metilfenilalanil];
Ciclo[3-[2-(6-metoxinaphth-2-il)-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil- (S)-β-metil-L-fenilalanil];
Ciclo[3-[2-(6-metoxinaphth-2-il)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β- 40 ΡΕ1390056 metilfenilalanil];
Ciclo[3-[[2-(2,3,4,6-tetra-O-benzoil-glucopiranosil)amino] 1.3- benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il) -D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil];
Ciclo[3-[[2-(2,3,4,6-tetra-0-benzoil-hexopiranosil)amino]- 1.3- benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4- il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril serilglicil-β-metilfenilalanil];
Ciclo[3-[2-(benziltio)-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S) β-metil-L-fenilalanil] ;
Ciclo[3-[2-(benziltio)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-imi noimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimi-dazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanil];
Ciclo[3-[2-[(2-naftilmetil)tio]-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil- (S)-β-metil-L-fenilalanil] ;
Ciclo[3-[2-[(naftilmetil)tio]-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2-imi-noimidazolidin-4-il)serilserilglicil^-metilfenilalanil];
Ciclo[3-[2-[(4-fenilbenzil)tio]-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil- (S)-β-metil-L-fenilalanil]; 41 ΡΕ1390056
Ciclo[3-[2-[(4-fenilbenzil)tio]-1,3-benzoxazol-5-il]alanil 3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imi noimidazolidin-4-il)serilserilglicil-p-metilfenilalanil];
Ciclo[3-[2-[(2-oxo-2-feniletil)tio]-1,3-benzoxazol-5-il]-D alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil];
Ciclo[3-[2-[(2-oxo-2-feniletil)tio]-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenil-alanil];
Ciclo[3-[2-[[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]tio]-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil] ;
Ciclo[3-[2-[[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]tio] -1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3 (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil β-metilfenilalanil] ;
Ciclo[3-ciclo-hexil-L-alanil-O-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil];
Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopirano-sil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil];
Ciclo[(3 S)-3-ciclo-hexil-L-2-aminobutanoil-0-(4-0-a-D- 42 ΡΕ1390056 manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil];
Ciclo[3-ciclo-hexil-2-aminobutanoil-0-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3 (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilserilglicil];
Ciclo[3-ciclo-hexil-L-alanil-3-ciclo-hexil-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil] ;
Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-3-ciclo-hexilalanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil] ;
Ciclo[3-ciclo-hexil-L-alanil-3-[4-[(4-0-a-D-manopiranosil α-D-manopiranosil)oxi]ciclo-hexil]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil];
Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-3-[4-[(4-0-hexopiranosil-hexo-piranosil)oxi]ciclo-hexil]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4 il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil];
Ciclo[3-ciclo-hexil-L-alanil-3-[4-[(4-0-a-D-manopiranosil α-D-manopiranosil)oxi]ciclo-hexil]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil];
Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-3-[4-[(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)oxi]ciclo-hexil]alanil-3-(2- 43 ΡΕ1390056 iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil];
Ciclo[3-ciclo-hexil-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(3 S)-3-ciclo-hexil-L-2-aminobutanoil]
Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-3-ciclo-hexil-2-aminobutanoil] ;
Ciclo[3-[4-[(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)oxi]ciclo-hexil]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(3S)-3-ciclo-hexil-L-2-aminobutanoil] ;
Ciclo[3-[4-[(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil) oxi] ciclo-hexil] alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-3-ciclo-hexil-2-aminobutanoil] ;
Ciclo [3- (si.n-4-hÍdroxiciclo-hexil) -D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(3S)-3-ciclo-hexil-L-2-aminobutanoil];
Ciclo[3-(sin-4-hidroxiciclo-hexil)alanil-3-(2-iminoimida-zolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-3-ciclo-hexil-2-aminobutanoil];
Ciclo[3-(anti-4-hidroxiciclo-hexil)-D-alanil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil- 44 ΡΕ1390056 (3 S)-3-ciclo-hexil-L-2-aminobutanoil];
Ciclo [3- (a/iti-4-hidroxiciclo-hexil) alanil-3- (2-iminoimida-zolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-3-ciclo-hexil-2-aminobutanoil];
Ciclo[glicil-(S)-p-metil-L-fenilalanil-D-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-L-fenilalanil-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-p-metil-L-fenilalanil-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[3-ciclo-hexil-L-alanil-3-ciclo-hexil-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil];
Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-3-ciclo-hexilalanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)- 45 ΡΕ1390056 serilserilglicil];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[l-benzil-2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3-[1-benzil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]-serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[1-(4-terc-butilbenzil)-2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril ] ;
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[1 (4-terc-butilbenzil)-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4 il]-serilseril];
Di-N-(4-terc-butilbenzil)-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Di-N-(4-terc-butilbenzil)-ciclo[glicil^-metilfenilalanil-0-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-mano- 46 ΡΕ1390056 piranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimi-dazolidin-4-il)-L-seril-3-[1-(12-hidroxidodecil)-2-imino-3 a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-hexopiranosil-l-(12-hidroxidodecil)-2-iminoimidazolidin 4 — i1]-serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-[1,3-dibenzil-2-(benzilimino)imidazolidin-4-il]-L-seril-3-[1-benzil-2-(benzilimino)-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-[1,3-dibenzil-2-(benzilimino)imidazolidin-4-il]seril-3-[l-benzil-2-(benzilimino)-3-hexopiranosilimidazolidin-4-il]serilseril]
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[l-butil-2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-(4-O-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[1-butil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilseril]
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-[1,3-dimetil-Bis-metiodeto de 2-(metilimino)imidazolidin-4-il]-L-seril 3-[3-a-D-manopiranosil-l-metil-2-(metilimino)imidazolidin- 47 ΡΕ1390056 4 — i1]-D-seril-L-seril]
Bis-metiodeto de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0 hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(1,3-dimetil-2-(metilimino)imidazolidin-4-il)seril-3-[3-hexopiranosil-l-metil-2-(metilimino)imidazolidin-4-il]serilseril]
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-mano-piranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimida-zolidin-4-il)-L-seril-3-[2-imino-3-a-D-manopiranosil-l-(2-fenilbenzil)-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril]-3 [3-hexopiranosil-2-imino-l-(2-fenilbenzil)-imidazolidin-4- il]-serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-[3-(4-fenilbenzil)-2-[(4-fenilbenzil)imino]imidazolidin-4-il]-L-seril-3-[2-imino-3-a-D-manopiranosil-l-(4-fenilbenzil)-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-[3-(4-fenilbenzil)-2-[(4-fenilbenzil) imino]imidazolidin-4-il]seril-3-[3-hexopiranosil-2-imino-1-(4-fenilbenzil)-imidazolidin-4-il]serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-mano-piranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-imino-imidazolidin-4-il)-L-seril-3-[2-imino-3-a-D-manopiranosil-1-(4-fenilbenzil)-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-0-(4-0-hexopiranosil- 48 ΡΕ1390056 hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril] -3 [3-hexopiranosil-2-imino-l-(4-fenilbenzil)-imidazolidin-4-il]-serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-mano-piranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimida-zolidin-4-il)-L-seril-3-[2-imino-3-a-D-manopiranosil-l-(2-naftilmetil)-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3-[3-hexopiranosil-2-imino-l-(2-naftilmetil)-imidazolidin-4-il]-serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[2-imino-3-a-D-manopiranosil-1-(4-trifluorometilbenzil)-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril]-3 [3-hexopiranosil-2-imino-l-(4-trifluorometilbenzil)-imidazolidin-4-il]-serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-a-D-mano-piranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimida-zolidin-4-il)-L-seril-3-[1-(4-carboxibenzil)-2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[1-(4-carboxibenzil)-2-imino-3-hexopiranosilimidazolidin-4 49 ΡΕ1390056 il]-serilseril];
Di-N-(4-carboxibenzil)-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Di-N-(4-carboxibenzil)-ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Tri-N-(4-carboxibenzil)-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril]
Tri-N-(4-carboxibenzil)-ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-a-D-manopi-ranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazo-lidin-4-il)-L-seril-3-[2-imino-3-a-D-manopiranosil-l-(3-metil-but-2-enil)-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-hexopiranosil-2-imino-l-(3-metil-but-2-enil)imidazolidin-4-il]serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2- 50 ΡΕ1390056 iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[l-heptil-2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[1-heptil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-a-D-mano-piranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazo-lidin-4-il)-L-seril-3-[1-(10-carboxidecil)-2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[1- (10-carboxidecil)-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilseril];
Di-N-(10-carboxidecil)-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Di-N-(10-carboxidecil)-ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[3-[1,3-dibenzil-2-(benzilimino)imidazolidin-4-il]-L-alanil-3-[l-benzil-2-(benzilimino)-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il]-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O- (4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil]; 51 ΡΕ1390056
Ciclo[3-[1,3-benzil-2-(benzilimino)imidazolidin-4-il]ala-nil-3-[l-benzil-2- (benzilimino)-3-hexopiranosilimidazo-lidin-4-il]alanilserilglicil-p-metilfenilalanil-O-(4—0— hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil];
Bis-metiodeto de ciclo[3-[1,3-dimetil-2-(metilimino)imida zolidin-4-il]-L-alanil-3-[3-a-D-manopiranosil-l-metil-2-(metilimino)imidazolidin-4-il]-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil ) -D-tirosil]
Bis-metiodeto de ciclo[3-[1,3-dimetil-2-(metilimino)imida zolidin-4-il]alanil-3-[3-hexopiranosil-l-metil-2-(metilimi no)imidazolidin-4-il]alanilserilglicil-p-metilfenilalanil-0- (4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil]
Bis-metiodeto de ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O metil-D-tirosil-3-[1,3-dimetil-2-(metilimino)imidazolidin-4 — i1]-L-seril-3-[3-a-D-manopiranosil-l-metil-2-(metilimino)imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril]
Bis-metiodeto de ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-(metil) tirosil-3-(1,3-dimetil-2-(metilimino)imidazolidin-4-il)seril-3-[3-hexopiranosil-l-metil-2-(metilimino)imidazolidin-4-il]serilseril]
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[l-benzil-2 imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril ]
Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (2- 52 ΡΕ1390056 adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[ l-benzil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilseril]
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[1-(4-terc-butilbenzil)-2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril]
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[2-[1-(4-terc-butilbenzil)-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilseril]
Ciclo[glicil-(5)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[2-imino-3-α-D-manopiranosil-l-(2-naftilmetil)-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril]
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4, 6-0-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-hexopiranosil-2-imino-l-(2-naftilmetil)-imidazolidin-4-il]serilseril]
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-[1,3-dibenzil-2-(benzilimino)imidazolidin-4-il]-L-seril-3-[l-benzil-2-(benzilimino)-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4, 6-0-(2- 53 ΡΕ1390056 adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-[1,3-dibenzil-2-(benzilimino)imidazolidin-4-il]seril-3-[ 1-benzil-2-(benzilimino)-3-hexopiranosilimidazolidin-4-il]serilseril];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(l-benzil-2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0- [4,6-0- (2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(l-benzil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(2- adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil] ;
Bis-metiodeto de ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O [4-0-[4,6-0-(2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-[1,3-dimetil-2-(metilimino)-imidazolidin-4-il]-L-seril-3-[3-a-D-manopiranosil-l-metil-2-(metilimino)imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril]
Bis-metiodeto de ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-[4-0 [4,6-0-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-[1,3-dimetil-2-(metilimino)imidazolidin-4-il]seril-3-[3-hexopiranosil-l-metil-2-(metilimino)imidazolidin-4-il]serilseril]
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6- (2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[1-[(2E)-3,7-dimetilocta-2,6-dien-l-il]-2-imino-3-a-D- ΡΕ1390056 54 manopiranosil-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril]
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[1-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-l-il)-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilseril]
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[l-heptil-2 imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril ]
Ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[l-heptil-3-hexopiranosil-2 iminoimidazolidin-4-il]serilseril]
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[l-hexil-2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril ]
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0-(2-adamantilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-hexopiranosil-l-hexil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilseril]
Ciclo[3-[2-[2-(a-D-glucopiranosiloxi)fenil]-1,3-benzoxa-zol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(l-benzil-2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il) - 55 ΡΕ1390056 D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil];
Ciclo[3-[2-[2-(hexopiranosiloxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(l-benzil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metil-fenilalanil];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-decanoilimino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-(4-0-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-decanoilimino-3-hexopiranosilimidazolidin-4-il)serilseril]
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(3-a-D-manopiranosil-2-(3-metil-butirilimino)-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril]
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-(3-metil-butirilimino)-imidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-(2-etil-butirilimino) 3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-(2-etil-butirilimino)-3-hexopiranosilimidazolidin-4- 56 ΡΕ1390056 il)serilseril];
Tri-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Tri-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]; N-[(Fenilmetoxi)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril]; N-[ (Fenilmetoxi)carbonil]-ciclo[glicil^-metilfenilalanil-0- (4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Tri-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Tri-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil- hexopiranosil ) tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-[2-(pirimidin-2-ilimino)imidazolidin-4-il]-L-seril-3-[3-a-D- 57 ΡΕ1390056 manopiranosil-2-imino-l-(pirimidin-2-il)imidazolidin-4-il] D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-[2-(pirimidin-2- ilimino)imidazolidin-4-il]seril-3-[3-hexopiranosil-2-imino 1-(pirimidin-2-il)imidazolidin-4-il]serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-[2-(1,3— benzoxazol-2-ilimino)imidazolidin-4-il]-L-seril-3-[1-(1,3-benzoxazol-2-il)-2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4 — i1]-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil- hexopiranosil)tirosil-3-[2-(1,3-benzoxazol-2- ilimino)imidazolidin-4-il]seril-3-[1-(1,3-benzoxaxol-2-il) 3- hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-[2-(1,3— benzotiazol-2-ilimino)imidazolidin-4-il]-L-seril-3-[1-(1,3 benzotiazol-2-il-3-a-D-manopiranosil)-2-iminoimidazolidin- 4- il]-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-[2-(1,3-benzotiazol-2-ilimino)imidazolidin-4-il]seril-3-[1-(1,3-benzo-tiazol-2-il)-2-imino-3-hexopiranosilimidazolidin-4-il]serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[3-(6-O-hexanoil-a-D- 58 ΡΕ1390056 manopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3-[3- ( 6-0-hexanoilhexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-il]serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(6-0-hexanoil-4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(6-0-hexanoil-4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-(6-0-hexanoil-a-D-manopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-(6-0-hexanoilhexopiranosil) hexopiranosil] -tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[6-0-(difenilacetil) -ct-D-manopiranosil] -cx-D-manopiranosil] -D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0- (difenilacetil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2- 59 ΡΕ1390056 iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-mano-piranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazo-lidin-4-il)-L-seril-3-[3-[6-0-(difenilacetil)-a-D-manopiranosil]-2-iminoimidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-[6-0-(difenilacetil)hexopiranosil]-2-iminoimidazolidin-4 — i1]-serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-mano-piranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazo-lidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-0-(difenilacetil)-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril-0-(difenilacetil)-seril] ;
Ciclo[glicil-(5)-β-metil-L-fenilalanil-O-[6-0- (difenilacetil)-4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil]- D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino- 3- a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalani1-0-[6-0-(difenilacetil)-4-0 hexopiranosil-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin 4- il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D- 60 ΡΕ1390056 manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[3-(6-0-heptanoil-a-D-manopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril]
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3 [3-(6-O-heptanoilhexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-il]serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(6-0-heptanoil-4 O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(6-0-heptanoil-4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-(6—0— heptanoil-a-D-manopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil 3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-(6-0-heptanoilhexopiranosil) hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilseril] ;
Ciclo[glicil-(5)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-manopi-ranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimida-zolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-(6-0-(fenilacetil)-a-D manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ; 61 ΡΕ1390056
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3 (3-(6-0-(fenilacetil)hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il-serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-mano-piranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazo-lidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-O-(fenilacetil)-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3 (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il-seril-0-(fenilacetil)seril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-a-D-manopiranosil-6-0-(fenilacetil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3 a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-hexopiranosil-6-0-(fenilacetil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidi 4-il) seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il-serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[6—0— (fenilacetil)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3 a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0-(fenilacetil)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2- 62 ΡΕ1390056 iminoimidazolidin-4-il)-serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-mano-piranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazo-lidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-[6-0-(2-propilpentanoil)-α-D-manopiranosil]-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-(2-propilpentanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-(6-0-(2-propilpentanoil)-hexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-il]serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-manopi-ranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazo-lidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-0-(2-propilpentanoil)-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril-0-(2-propilpentanoil)-seril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-a-D-manopiranosil-6-0-(2-propil-pentanoil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-0-[4-0-hexopiranosil-6-0-(2-propilpentanoil)hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(5)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[6-0-(2-propilpentanoil)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D- 63 ΡΕ1390056 tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3 a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-(2-propilpentanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2 iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[2-imino-3-(6-0-(3-ciclopentilpropanoil)-α-D-manopiranosil)-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3 [3- (6-0- (3-ciclopentilpropanoil)-hexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-il]serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-0-(3-ciclopentilpropanoil)-L-seril];
Ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-0-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3 (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril-0-(3-ciclopentilpropanoil)seril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[6-0-(3-ciclopen tilpropanoil)-4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3 64 ΡΕ1390056 a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[6-0- (3-ciclopentilpropanoil)-4-0-hexopiranosil- hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[6-0-(3-ciclopentilpropanoil)-α-D-manopiranosil]-a-D-manopirano-sil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3- (2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-(3-ciclopentilpropanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(5)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-a-D-manopi-ranosil-6-0-[(fenilmetoxi)-carbonil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[ρ1ίοί1-β-ποΡί1£οηίΐ3ΐ3ηί1-0-[4-0-hexopiranosil-6-0-[(fenilmetoxi)carbonil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[6-0-[(fenilmetoxi) carbonil]-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[6-0- 65 ΡΕ1390056 [(fenilmetoxi)carbonil]hexopiranosil]- hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(5)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0- (4,6-0-fenetilideno-a-D-manopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(4,6-0-fenetilideno-hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(4-metoxifenetilideno) -ct-D-manopiranosil] -α-D-manopiranosil] -D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4, 6-0-(4-metoxifenetilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil] tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-(4, 6-0-benzilideno-a-D-manopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(4,6-0-benzilideno-hexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilseril] ; - 66- ΡΕ1390056
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-(2,3-0-benzilideno-a-D-manopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3 a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-0-(2,3-0-benzilideno hexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-(2,3-0-benzilideno-a-D-manopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3 a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-0-(2,3-0-benzilideno hexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(2-adamantilideno) -ct-D-manopiranosil] -α-D-manopiranosil) -D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3 a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[3-ciclo-hexil-L-alanil-O-[4-0-[4,6-0-(2-adaman-tilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil 3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D- 67 ΡΕ1390056 manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil];
Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-0-[4-0-[4,6-0-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicil];
Ciclo[3-ciclo-hexil-L-alanil-0-[4-0-[2,3-0-(2-adaman-tilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil 3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil] ;
Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-0-[4-0-[2,3-0-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicil];
Ciclo[3-ciclo-hexil-L-alanil-O-[4-0-[2,3:4,6-di-0-(2-ada-mantilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tiro sil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil];
Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-0-[4-0-[2,3:4,6-di-0-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicil] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3-metilbutilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3 a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3-metilbutilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2 68 ΡΕ1390056 iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-(4,6-0-hexilideno-a-D-manopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3 a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(4,6-0-hexilideno-hexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-(4,6-0-octylideno-a-D-manopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3 a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-(4,6-0-octylideno-hexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3,3 dimetilbutilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino 3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (3, 3-dimetilbutilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2- 69 ΡΕ1390056 metilpentilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(2-metilpentilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2 iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(ci-clo-hexilmetileno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(ciclo-hexilmetileno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[2-[1 [(fenilmetoxi)carbonil]-piperidin-4-il]etilideno]-a-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-[2-[1-[(fenilmetoxi)carbonil]piperidin-4-il]etilideno]hexopiranosil ]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(5)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(4-butoxi-4-oxobutilideno)-α-D-manopiranosil]-a-D- 70 ΡΕ1390056 manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4-butoxi-4-oxobutilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(ciclo-hex-3-en-l-ilmetileno)-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(ciclo-hex-3-en-l-ilmetileno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0- (2-etilbutilideno)-a-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0-(2-etilbutilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(ciclopentilmetileno)α-manopiranosil]α-manopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(2-imino-3-a- 71 ΡΕ1390056 D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-serilseril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(ciclopentilmetileno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil 3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(4-bromofenetilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino 3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4-bromofenetilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0- (4-metilfenetilideno) -ct-D-manopiranosil] -ct-D-manopiranosil] -D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino 3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(4-metilfenetilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(4-c 1 o r o f ene t i 1 i deno) — cc—D—manopiranosil ] — oc—D—manopiranosil ] — D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino 3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4, 6-0-(4-clorofenetilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3- 72 ΡΕ1390056 (2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(4-fluorofenetilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino- 3- a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(4-fluorofenetilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2-ciclo-hexiletilideno)-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0-(2-ciclo-hexiletilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(5-metil-hex-4-en-l-ilideno)-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0-(5-metil-hex- 4- en-l-ilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2- 73 ΡΕ1390056 iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3-fenilpropilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0- (3-fenilpropilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2 iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2,6-dimetil-hept-5-en-l-ilideno)-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (2, 6-dimetil hept-5-en-l-ildeno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3,7-dimetiloct-6-en-l-ilideno)-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0-(3, 7-dimetiloct-6-en-l-ilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ; - 74 - ΡΕ1390056
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(1-adamantilmetileno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(1-adamantilmetileno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[2,3-0-[2-(1 adamantil)etilideno]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopirano-sil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril ] ;
Ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-[4-0-[2,3-0-[2-(1-adamantil)etilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-[2-(1 adamantil)etilideno]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4, 6-0-[2-(1-adamantil)etilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3a- 75 ΡΕ1390056 π^οχϊ-5β-οοΐ3η-24-ϊ1ϊάθηο) -α-D-manopiranosil] -α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(3-metoxicolan-24-ilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-(4, 6-0-(4-fenilbenzilideno)-α-D-manopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(4, 6-0-(4-fenilbenzilideno)-hexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2-tienilmetileno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4, 6-0-(2-tienilmetileno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(3-tienilmetileno)-a-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil] -D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3- 76 ΡΕ1390056 a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3-tienilmetileno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4-metilbenzilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(4-metilbenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3-metilbenzilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (3-metilbenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3-hidroxibenzilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3-hidroxi-benzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2- 77 ΡΕ1390056 iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3-metoxibenzilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino 3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(3-metoxibenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[2,3-0-(3-metoxibenzilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino 3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[2,3-0-(3-metoxibenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[2,3-0-(3-metoxibenzilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino 3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [2,3-0- (3-metoxibenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil] tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3- 78 ΡΕ1390056 clorobenzilideno)-a-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3-clorobenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0- (4-isopropilbenzilideno)-α-D-manopiranosil]-a-D-mano-piranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(4-isopropilbenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0- [4,6-0- (4-propilbenzilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0- (4-propilbenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4- carboxibenzilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino- 79 ΡΕ1390056 3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4-carboxibenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(4-etoxibenzilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(4-etoxibenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(1,3-benzodioxol-5-ilmetileno)-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0-(1,3-benzodioxol-5-ilmetileno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-[4-(metiltio)benzilideno]-α-D-manopiranosil]-a-D-mano-piranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ; 80 ΡΕ1390056
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[4-(metiltio)benzilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(5)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2-naftilmetileno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(2-naftilmetileno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[3-(2-metilprop-l-en-l-il)-benzilideno]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D- seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[3-(2-metil-prop-l-en-l-il)benzilideno]-hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(4-terc-butilbenzilideno)-α-D-manopiranosil]-a-D-mano-piranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4-terc- 81 ΡΕ1390056 butilbenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2 iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4-propiloxibenzilideno)-α-D-manopiranosil]-a-D-mano-piranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4-propiloxibenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[(2,3 di-hidro-1,4-benzodioxan-6-il)-metileno]-a-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0-[(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxan-6-il)-metileno]hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(3,5-dimetoxibenzilideno)-α-D-manopiranosil]-a-D-manopirano-sil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril ] ;
Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (3, 5- 82 ΡΕ1390056 dimetoxibenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[2,3-0-(3,5-dimetoxibenzilideno)-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[2,3-0-(3, 5-dimetoxibenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3-metil-4-nitrobenzilideno)-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0-(3-metil-4-nitrobenzilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-irninoinfidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3-etoxi-4-metoxibenzilideno)-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (3-etoxi-4- 83 ΡΕ1390056 metoxibenzilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2 iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(3-metoxi-4-nitrobenzilideno]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3-metoxi-4-nitrobenzilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3-fenilbenzilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0-(3-fenilbenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2 iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-mano-piranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-[2-[(2,2-dimetil-propanoil)imino]imidazolidin-4-il]-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-[2-[(2,2-dimetilpropanoil)imino]-imidazolidin-4-il]seril-3-(3-hexopiranosil-2- 84 ΡΕ1390056 iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0- [3- (3-piridil)benzilideno]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopirano-sil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-[3-(3-piridil)benzilideno]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[4-(metilsulfonil)benzilideno]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4, 6-0-[4-(metilsulfonil)benzilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tiro sil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metileno]-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metileno]hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3- 85 ΡΕ1390056 hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[(6-metoxi-2-naftil)-metileno]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[(6-metoxi-2 naftil)-metileno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4—0—[2,3—0—[(6-metoxi-2-naftil)-metileno]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-[4-0-[2,3-0-[(6-metoxi-2 naftil)-metileno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4—0—[4,6—0—[(1-acetilindol-3-il)metileno]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [1-(acetilindol-3-il)metileno]hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3- 86 ΡΕ1390056 hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-[3-(3 tienil)benzilideno]-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-[3-(3-tienil)benzilideno]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[4-(2 tienil)benzilideno]-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0-[4-(2-tienil)benzilideno]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[4-(3 tienil)benzilideno]-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [4 - (3-tienil)benzilideno]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[2,3-0-[4-(3 tienil)benzilideno]-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]- 87 ΡΕ1390056 D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[2,3-0-[4- (3-tienil)benzilideno]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[3-[(3-metilbut-2-en-l-il)oxi]-benzilideno]-a-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-[3-[(3-metilbut-2-en-l-il)oxi]-benzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-[3-(carboximetoxi)benzilideno]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril];
Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [3-(carboximetoxi)benzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tiro sil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(3-etoxi-4-nitrobenzilideno)-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L- 88 ΡΕ1390056 seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3-etoxi-4-nitrobenzilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[4-(metiltio)-3-nitrobenzilideno]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo [glicil-(3-metilfenilalanil-0- [4-0- [4, 6-0- [4- (metil-tio)-3-nitrobenzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-benzilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0-(4-hidroxi-3-metoxi-4-nitrobenzilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3-fenoxibenzilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino- 89 ΡΕ1390056 3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0- (3-fenoxibenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4-fenoxibenzilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(4-fenoxibenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[4-[(E)-2-feniletenil]benzilideno]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[4-(2-feniletenil)benzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil -3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(5)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4-benzoilbenzilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4- 90 ΡΕ1390056 benzoilbenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[4-(4-metilfenoxi)benzilideno]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-[4-(4-metilfenoxi)benzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil -3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[3-(fenilmetoxi)benzilideno]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0-[3-(fenilmetoxi)benzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosi 1-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-[4-(fenilmetoxi)benzilideno]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [4- (fenilme- 91 ΡΕ1390056 toxi)benzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[3-(4 clorofenil)benzilideno]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-[3-(4-clorofenil)benzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil 3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[4-(4 clorofenil)benzilideno]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopirano-sil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4, 6-0-[4-(4-clorofenil)benzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil 3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-benzilideno]-a-D-mano-piranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [3- (1, 1,2,2- 92 ΡΕ1390056 tetrafluoroetoxi)benzilideno]-hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-[3-(4-metoxifenoxi)benzilideno]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-[3-(4-metoxifenoxi)benzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosi 1-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(5)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[4- (4-terc-butilfenoxi)benzilideno]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[4-(4-terc-butilfenoxi)benzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil -3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-[3-[(4-nitrofenil)metoxi]benzilideno]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D- seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0-[3-[(4- 93 ΡΕ1390056 nitrofenil)metoxi]benzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]t irosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(5)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[[4-[(2E)-3,7-dimetilocta-2,6-dien-l-il]-oxi]benzilideno]-a-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-[4-[(3, 7-dimetilocta-2,6-dien-l-il)oxi]-benzilideno]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[3-[3-(trifluorometil)fenoxi]-benzilideno]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[3-[3-(tri-fluorometil)fenoxi]-benzilideno]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[[3-[(2E, 6E)-3,7,ll-trimetildodeca-2,6,10-trien-l-il]oxi]benzilideno]-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- [ [3 - (3, 7, 11- 94 ΡΕ1390056 trimetildodeca-2,6,10-trien-l- il)oxi]benzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil ] tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[4-(4-iodobenzoil)benzilideno]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-[4-(4-iodobenzoil)benzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil -3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[4-(3,4,5-triiodobenzoil)benzilideno]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[4-(3,4,5-triiodobenzoil)benzilideno]-hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3,3-difenilprop-2-enilideno)-α-D-manopiranosil]-a-D-mano-piranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril]; 95 ΡΕ1390056
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(3, 3-difenilprop-2-enilideno)hexopiranosil]- hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(prop-2-enilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(prop-2-enilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[(6-metoxi-2-naftil)metileno]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[(6-metoxi-2-naftil)-metileno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[4-(fenilmetoxi)-benzilideno]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexo- 96 ΡΕ1390056 piranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[4-(fenilmetoxi) -benzilideno]-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-D-alanil-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-[3-(4-metoxi-fenoxi)benzilideno]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexo-piranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[3-(4-metoxifenoxi)-benzilideno]-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil] ;
Ciclo[glicil-(S)-4-cloro^-metil-L-fenilalanil-0-[4-0-[4,6 0-(ciclo-hexilmetileno)-α-manopiranosil]α-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3a-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-4-cloro-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4, 6-0-(ciclo-hexilmetileno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(5)-4-cloro-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6 0-(2-metilpentilideno)-α-manopiranosil]α-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3a-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-4-cloro-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4, 6-0-(2-metilpentilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2- 97 ΡΕ1390056 iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-4-cloro-β-metil-L-fenilalanil-0-[4-0-(4,6-O-benzyhdene-a-D-manopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-4-cloro-p-metilfenilalanil-0-[4-0-(4,6-0-benzilideno-hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-(4,6-0-benzilideno-a-D-manopiranosil)-α-D-manopiranosil]-3-iodo-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-[4-0-(4,6-0-benzilideno-hexopiranosil)hexopiranosil]-3-iodotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[3-(4-metilfenoxi)benzilideno]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4, 6-0-[3-(4-metilfenoxi)benzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil -3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[3-ciclo-hexil-L-alanil-0-[4-0-[4,6-0-(3-fenilpro- 98 ΡΕ1390056 pilideno) α D manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil- 3- (2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil];
Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-0-[4-0-[4, 6-0-(3-fenilpropilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil] ;
Ciclo[3-ciclo-hexil-L-alanil-O-[4-0-(4,6-0-benzilideno-a-D-manopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil] ;
Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-0-[4-0-(4,6-0-benzilideno-hexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin 4- il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-serilglicil];
Ciclo[3-ciclo-hexil-L-alanil-0-[4-0-[4,6-0-fenetilideno-a-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil];
Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-0-[4-0-[4,6-0-fenetilideno-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin 4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil];
Ciclo[(3S)-3-ciclo-hexil-L-2-aminobutanoil-0-[4-0-[4,6-0-benzilideno-a-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoinfidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3 a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L- 99 ΡΕ1390056 serilglicil];
Ciclo[3-ciclo-hexil-2-aminobutanoil-0-[4-0-[4, 6-0-benzilideno-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil] ;
Ciclo[glicil-(S)-4-cloro-p-metil-L-fenilalanil-0-[4-0-(4,6 O-ciclopentilideno-a-D-manopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-4-cloro-β-metilfenilalanil-0-[4-0-(4,6-0-ciclopentilideno-hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2 iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-(4, 6-0-ciclo hexilideno-a-D-manopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- (4, 6-0-cydohexilideno-4-0-hexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(3 S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2-metilciclo-hexilideno)-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (2- 100 ΡΕ1390056 metilciclo-hexilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil 3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2,2 dimetilciclo-hexilideno)-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2,2-dimetilciclo-hexilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2, 6 dimetilciclo-hexilideno)-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4, 6-0-(2, 6-dimetilciclo-hexilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3,3,5,5-tetrametilciclo-hexilideno)-α-D-manopiranosil]-a D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0-(3, 3,5, 5- 101 ΡΕ1390056 tetrametilciclo-hexilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(4-terc-butilciclo-hexilideno)-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(4-terc-butilciclo-hexilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil 3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(5)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-(4,6-0-ciclododecilideno-a-D-manopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3 a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(4,6-0-ciclododecilideno-hexopiranosil)-hexopiranosil] tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0- (4,6-0-ciclotridecilideno-a-D-manopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino 3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-(4, 6-0-ciclotridecilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2- 102 ΡΕ1390056 iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-(2,3-0-ciclotridecilideno-a-D-manopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino 3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-[4-0-(2,3-0-ciclotridecilideno-hexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(biciclo-[3.2.1]oct-2-ilideno)-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D seril-L-seril];
Ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(biciclo-[3.2.1]oct-2-ilideno)-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil 3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-(4,6-0-biciclo[3.3.1]non-9-ilideno-a-D-manopiranosil)-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il) -D seril-L-seril];
Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- (4, 6-0-biciclo[3.3.1]non-9-ilideno-hexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ; 103 ΡΕ1390056
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-(4, 6-0-triciclo[5.2.1.0(2,6)]decan-2-ilideno-a-D-manopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(4, 6-0-triciclo-[5.2.1.0(2,6)]decan-2-ilideno-hexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[(1R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilideno)-a-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(5)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[(1S,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilideno]-a-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0- (1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]; 104 ΡΕ1390056
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(4-fluoro-a-metilbenzilideno)-a-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4-fluoro-a-metilbenzilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(tetra-hidrotiopiran-4-ilideno)-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(tetra-hidrotiopiran-4-ilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(2-adamantilideno)-3-0-(3-metil-butanoil)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [4, 6-0- (2-adamantilideno)-3-0-(3-metil-butanoil)-hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]; 105 ΡΕ1390056
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-alanil-L-seril-glicil-(5)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2-adamant lideno)-a-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil] ;
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopirano-sil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-p-metilfe nilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2-adamantilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil];
Ciclo[glicil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2-adamantilideno)-a-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3 a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0- (2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]-serilseril] ;
Ciclo[(3 S)-3-ciclo-hexil-L-2-aminobutanoil-0-[4-0-[4,6-0-(2-adamantilideno)-a-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino 3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil];
Ciclo[3-ciclo-hexil-2-aminobutanoil-0-[4-0-[4, 6-0-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil] ;
Ciclo[3-ciclo-hexil-L-alanil-3-[cis-4-[[4-0-[4,6-0-(2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]-a-D- 106 ΡΕ1390056 manopiranosil]oxi]ciclo-hexil]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil] ;
Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-3-[4-[[4-0-[4,6-0-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]oxi]ciclo-hexil] alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil] ;
Ciclo[3-ciclo-hexil-L-alanil-3-[trans-4-[[4-0-[4, 6-0-(2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]oxi]-ciclo-hexil]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil] ;
Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-3-[4-[[4-0-[4,6-0-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]oxi]ciclo-hexil] alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(l-butil-2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L- seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(l-butil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0- [4,6-0- (2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D- 107 ΡΕ1390056 tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[2-imino-3 a-D-manopiranosil-1-(3-metilbut-2-en-l-il)imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-hexopiranosil-2-imino-l (3-metilbut-2-en-l-il)imidazolidin-4-il]serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[2-imino-3 a-D-manopiranosil-1-[4-(trifluorometil)benzil]-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril]
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-hexopiranosil-2-imino-l [4- (trifluorometil)benzil]imidazolidin-4-il]serilseril]
Di-N-(2-(1,3-benzoxazolil))-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O- [4-0-[4,6-0-(2-adamantilideno)-a-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-[2-iminoimidazolidin-4-il]-L-seril-3-[2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril]
Di-N-(2-(1,3-benzoxazolil))-ciclo[glicil^-metilfenilala-nil-0-[4-0-[4,6-0-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexo-piranosil]tirosil-3-[2-iminoimidazolidin-4-il]seril-3-[3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilseril]
Di-N-(2-pirimidinil)-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O- [4-0-[4,6-0-(2-adamantilideno)-a-D- 108 ΡΕ1390056 manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-[2-iminoimidazolidin-4-il]-L-seril-3-[2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril]
Di-N-(2-pirimidinil)-ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[ 4,6-0-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-[2-iminoimidazolidin-4-il]seril-3-[3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilseril]
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(2,3-0-isopropilideno-4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[2-imino-3-(2,3-0-isopropilideno-a-D-manopiranosil)imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(2,3-0-isopropilideno-4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[2-imino-(2,3-0-isopropilideno-hexopiranosil)imidazolidin-4-il]serilseril]
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[2,3-0-isopropilideno-4-0-(2,3-isopropilideno-a-D-manopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[2-imino-3-(2,3-0-isopropilideno-a-D-manopiranosil)imidazolidin-4-il-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[2,3-0-isopropilideno-4-0-(2,3-isopropilideno-hexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[2-imino-3-(2,3-0-isopropilideno-hexopiranosil)imidazolidin-4-il]serilseril]
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[2,3-0-isopropili deno-4-0-(2,3:4,6-di-0-iso-propilideno-a-D-manopiranosil)- 109 ΡΕ1390056 α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) L-seril-3-[2-imino-3-(2,3-O-isopropilideno-a-D-manopiranosil)imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[2,3-0-isopropilideno-4 O-(2,3:4, 6-di-0-isopropilideno-hexopiranosil)hexo-piranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[2-imino-(2,3-O-isopropilideno-hexopiranosil)imidazolidin-4-il]serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[6-0-[(6-metoxi-2-naftil)metil]-α-D-manopiranosil]-a-D-mano-piranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril 3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-[(6-metoxi-2-naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4-0-[(6-metoxi-2-naftil)metil]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4-0-[(6-metoxi-2-naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[3-0-[(6- 110 ΡΕ1390056 metoxi-2-naftil)metil]-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-[4-0-[3-0-[(6-metoxi-2-naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[2-0-[(6-metoxi-2-naftil)metil]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopirano-sil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[2-0-[(6-metoxi-2-naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(5)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[6-0-[4-(fenilmetoxi)benzil]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[6-0-[4-(fenilmetoxi)benzil]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4-0-[4- 111 ΡΕ1390056 (fenilmetoxi)benzil]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [4-0- [4-(fenilmetoxi)benzil]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[2-0-[4-(fenilmetoxi)benzil]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il) -D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[2-0-[4-(fenilmetoxi)benzil]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[3-0-[4-(fe-nilmetoxi)benzil]-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[3-0-[4-(fenilmetoxi)benzil]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[6-0-(4-metoxibenzil)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D- 112 ΡΕ1390056 tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3 a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-(4-metoxibenzil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-[6-0-[4-etoxibenzil)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3 a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-(4-etoxibenzil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[6-0-(4-metilbenzil)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3 a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[6-0-(4-metilbenzil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[6-0-(4-propoxibenzil)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3 a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (4- 113 ΡΕ1390056 propoxibenzil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[6-0-(4-fenoxibenzil)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-(4-fenoxibenzil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[6-0-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-α-D-manopiranosil]-a-D-manopira-nosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril ] ;
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[6-0-(3-fluoro-4-metoxibenzil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[6-0-(3-etoxi-4-metoxibenzil)-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[6-0-(3-etoxi-4-metoxibenzil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2- 114 ΡΕ1390056 iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[6-0-[4-metoxi-3-(fenilmetoxi)-benzil]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-[4-metoxi-3-(fenilmetoxi)benzil]-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4-0-[4-metoxi-3-(fenilmetoxi)-benzil]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4-0-[4-metoxi-3-(fenilmetoxi)benzil]-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimiidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[6-0-[(4-metoxi-l-naftil)metil]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-[(4-metoxi-l-naftil)metil]hexo-piranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2- 115 ΡΕ1390056 iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4-0-[(4-metoxi-l-naftil)metil]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4-0-[(4-metoxi-l-naftil)metil]hexo-piranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[2-0-[(4-metoxi-l-naftil)metil]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-[4-0-[2-0-[(4-metoxi-l-naftil)metil]hexo-piranosil]hexopiranosil]tirosil-3 -(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[6-0-(3,3-difenilprop-2-en-l-il)-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4—0—[6—0—(3,3 — difenilprop-2-en-l-il)hexopiranosil]-hexopiranosil] tirosil- 116 ΡΕ1390056 3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4 — 0—[4—0—(3, 3 — difenilprop-2-en-l-il)-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4—0—[4—0—(3,3— difenilprop-2-en-l-il)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil 3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[6-0-[(2E)-3 fenilprop-2-en-l-il]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosilinfidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-0-[4-0-[6-0-(3-fenilprop-2 en-l-il)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[6-0-[3-[4-(dimetilamino)fenil](2E)-prop-2-en-l-il]-a-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-[3-[4-(dimeti-lamino)fenil]prop-2-en-l-il]hexopiranosil]hexopiranosil]- 117 ΡΕ1390056 tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4-0-[3-[4-(dimetilamino)fenil](2E)-prop-2-en-l-il]-a-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4-0-[3-[4-(dimeti lamino)fenil]prop-2-en-l-il]hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[6-0-(2-tienilmetil)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3 a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo [glicil^-metilfenilalanil-O- [4-0- [6-0- (2-tienilmetil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[6-0-[(6-metoxi-2-naftil)metil]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil β-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-[(6-metoxi-2-naftil)metil] 118 ΡΕ1390056 hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4-0-[(6-metoxi-2-naftil)metil]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil β-metilfenilalanil-O-[4-0-[4-0-[(6-metoxi-2-naftil)metil] hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[3-0-[(6-metoxi-2-naftil)metil]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil β-metilfenilalanil-O-[4-0-[3-0-[(6-metoxi-2-naftil)metil] hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[2-0-[(6-metoxi-2-naftil)metil]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil β-metilfenilalanil-O-[4-0-[2-0-[(6-metoxi-2-naftil)metil] 119 ΡΕ1390056 hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[6-0-[4-(fenilmetoxi)-benzil]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil β-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-[4-(fenilmetoxi)-benzil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil] ;
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4-0-[4-(fenilmetoxi)-benzil]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil β-metilfenilalanil-O-[4-0-[4-0-[4-(fenilmetoxi)benzil]-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[3-0-[4-(fenilmetoxi)-benzil]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexo-piranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-0-[3-0-[4-(fenilmetoxi)benzil]- 120 ΡΕ1390056 hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[2-0-[4-(fenilmetoxi)-benzil]-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexo-piranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-0-[2-0-[4-(fenilmetoxi)benzil]-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil];
Ciclo[glicil-(S)^-metil-L-fenilalanil-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2,3:4, 6-diisopropilideno-a-D-manopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-il-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2,3:4,6-diisopropilideno-hexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-ilserilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[3-(2,3:4, 6-di-0-isopropilideno-a-D-manopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-il]-D-seril-0-(terc-butildimetilsilil)-L-seril] ;
Ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-(2,3:4,6-di-0-isopropilideno-hexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-il]seril-O-(terc-butildimetilsilil)seril] ;
Tri-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril- 121 ΡΕ1390056 3—[3—(2,3:4,6-di-O-isopropilideno-a-D-manopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-il]-D-seril-O-(terc-butildimetilsilil) L-seril];
Tri-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-ciclo[glicil-p-metilfenil--alaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-(2,3:4,6-di-0-isopropilideno-hexopiranosil) -2-iminoimidazolidin-4-il]seril-0-(terc-butildimetilsilil ) seril];
Tetra-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L fenilalanil-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril 3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-D-seril-O-(terc-butildimetilsilil) -L-seril];
Tetra-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-ciclo[glicil-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-O-(terc-butildimetilsilil) seril]; a-O-[(Pentilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril]; a-O-[(Pentilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil- hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ; β-O-[(Pentilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3- 122 ΡΕ1390056 a-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril]; β-Ο-[(Pentilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil- hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ; γ-O-[(Pentilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilinfidazolidinr4-il)-D-seril-L-seril]; γ-O-[(Pentilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil- hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoirivdazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]; a-0-[(Butilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ; a-0-[(Butilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil- hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]; β-O-[(Butilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril]; β-O-[(Butilamino)carbonil]-ciclo[glicil^-metilfenilalanil-0- (4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2- 123 ΡΕ1390056 iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ; a-O-[(Heptilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril]; a-0-[(Heptilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil- hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]; β-O-[(Heptilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril]; β-O-[(Heptilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-(4-0-hexopiranosil- hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]; γ-O-[(Heptilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-0-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril]; γ-O-[(Heptilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-(4-0-hexopiranosil- hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ; a-0-[(Dodecilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-0-metil-L- 124 ΡΕ1390056 fenilalanil-O-(4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril]; a-O-[(Dodecilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil- hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]; β-O-[(Dodecilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosilimida2olidin-4-il)-D-seril-L-seril]; β-O-[(Dodecilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil- hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]; y-0-[(Dodecilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril]; γ-O-[(Dodecilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-(4-0-hexopiranosil- hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ; a-O-[(N-Metil-2-metilpropilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D- 125 ΡΕ1390056 seril-L-seril]; α-Ο-[(N-Metil-2-metilpropilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil- hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]; β-O-[(N-Metil-2-metilpropilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril]; β-Ο-[(N-Metil-2-metilpropilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil- hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3-(3-hexopiranosil-2-infnoimidazolidin-4-il)serilseril]; a-0-[(Ciclo-hexilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril]; a-0-[(Ciclo-hexilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil- hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ; β-O-[(Ciclo-hexilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril]; β-Ο-[(Ciclo-hexilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β- 126 ΡΕ1390056 metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil- hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]; a-0-[(Benzilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril]; a-0-[(Benzilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil- hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexypiranosil-2-inunoimidazolidin-4-il)serilseril]; β-O-[(Benzilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril]; a-0-[(Benzilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-(4-0-hexopiranosil- hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ; γ-O-[(Benzilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril]; γ-O-[(Benzilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-(4-0-hexopiranosil- hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ; 127 ΡΕ1390056
Ciclo[glicil-(S)-4-fluoro-p-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-a-D manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-4-fluoro-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopirano sil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-4-fluoro-p-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[2-0-(3-metilbutanoil)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-4-fluoro-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[2-0-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-4-fluoro-p-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[3-0-(3-metilbutanoil)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-4-fluoro-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[3-0- (3-metilbutanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-inunoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-4-cloro-p-metil-L-fenilalanil-0-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D- 128 ΡΕ1390056 manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-4-cloro-p-metilfenilalanil-0-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin 4 — i1)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-4-cloro-p-metil-L-fenilalanil-0-[4-0-[3-0 (3-metilbutanoil)α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminointidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3 a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-4-cloro-p-metilfenilalanil-0-[4-0-[3-0-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-4-cloro-p-metil-L-fenilalanil-0-[4-0-[2-0 (3-metilbutanoil)a-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-4-cloro-p-metilfenilalanil-0-[4 — 0—[2 — 0— (3 — metilbutanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[3-ciclo-hexil-L-alanil-O-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil];
Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-0-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3- 129 ΡΕ1390056 (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil]
Ciclo[glicil-(S)-3-fluoro-p-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[2-0-(3-metilbutanoil)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-no-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-3-fluoro-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[2-0-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-3-fluoro-p-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[3-0-(3-metilbutanoil)-a-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino- 3- a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-3-fluoro-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[3-0-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-3-fluoro-p-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-3-fluoro-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin- 4- il)seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[(3R)-3-(2-tienil)-L-2-aminobutanoil-0-[4-0-[2-0-(3- 130 ΡΕ1390056 metilbutanoil)α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[3-(2-tienil)-2-aminobutanoil-0-[4-0-[2-0-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3- (2-iminoimidazolin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil];
Ciclo[(3R)-3-(2-tienil)-L-2-aminobutanoil-O-[4-0-[3-0-(3-metilbutanoil)α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[3-(2-tienil)-2-aminobutanoil-0-[4-0-[3-0-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil];
Ciclo [ (3.R) -3- (2-tienil) -L-2-aminobutanoil-0- (4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[3-(2-tienil)-2-aminobutanoil-0-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-fluoro-0-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ; 131 ΡΕ1390056
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-fluoro-0-(4-0-hexopirano sil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) -seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Ciclo[glicil-(S)-p-metil-L-fenilalanil-3-fluoro-0-[4-0-[2-0-(3-metilbutanoil)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-fluoro-0-[4-0-[2-0-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-p-metil-p-fenilalanil-3-fluoro-0-[4-0-[3-0-(3-metilbutanoil)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino- 3- a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-fluoro-0-[4-0-[3-0- (3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-p-metil-L-fenilalanil-3-amino-0-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-amino-0-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimida2olidin 4- il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- 132 ΡΕ1390056 il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-p-metil-L-fenilalanil-3-amino-0-[4-0-[2-0 (3-metilbutanoil)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-amino-0-[4-0-[2-0-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-p-metil-L-fenilalanil-3-amino-0-[4-0-[3-0 (3-metilbutanoil)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-amino-0-[4-0-[3-0-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-infinoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-L-fenilglicil-O-[4-0-[2-0-(3-metilbutanoil)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-fenilglicil-0-[4-0-[2-0-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(5)-2-cloro-p-metil-L-fenilalanil-0-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2- 133 ΡΕ1390056 iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-2-cloro-p-metilfenilalanil-0-(4—0— hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin 4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-2-cloro-p-metil-L-fenilalanil-0-[4-0-[2-0 (3-metilbutanoil)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-2-cloro-p-metilfenilalanil-0-[4-0-[2-0-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-2-cloro-p-metil-L-fenilalanil-0-[4-0-[3-0 (3-metilbutanoil)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-2-cloro-p-metilfenilalanil-0-[4-0-[3-0- (3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3 - (2-iminoinfdazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[2-0-(4-metilpentanoil)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[2-0-(4- 134 ΡΕ1390056 metilpentanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[6-0-acetil 3-0-(4-metilpentanoil)-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-acetil-3-0-(4 metilpentanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-0-[4-0-[4-0-(4-metilpentanoil)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3 a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-[4-0-[4-0-(4-metilpentanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[3-0-(3-metilpentanoil)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3 a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[3-0-(3-metilpentanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2- 135 ΡΕ1390056 inunoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[6-0-acetil 3-0-(3-metilpentanoil)-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-acetil-3-0-(3 metilpentanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-0-[4-0-[4-0-(3-metilpentanoil)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3 a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-[4-0-[4-0-(3-metilpentanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-(2-0-butanoil-a-D-manopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-(2-0-butanoil-hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-(3-0- 136 ΡΕ1390056 butanoil α D-manopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(3-0-butanoil-hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-(2-0-hexanoil-a-D-manopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(2-0-hexanoil-hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-(3-0-hexanoil-a-D-manopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-[4-0-(3-0-hexanoil-hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-(2-0-heptanoil-a-D-manopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril]; 137 ΡΕ1390056
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(2-0-heptanoil-hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-(3-0-heptanoil-a-D-manopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(3-0-heptanoil-hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(5)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[6-0-acetil-3-0-(3-metilbutanoil)-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-a-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-acetil-3-0-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[6-0-acetil-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[6-0-acetil- hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin- 138 ΡΕ1390056 4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoiinidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[6-0-acetil 2-0-(3-metilbutanoil)-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-acetil-2-0-(3 metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-alanil-L-serilglicil (S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopirano-sil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alani1serilglicil-metilfe-nilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil] ;
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-alanil-L-serilglicil- (S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[2-0-(3-metil-butanoil)a-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil]
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopirano-sil-2-inunoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil^-metilfe nilalanil-O-[4-0-[2-0-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3- 139 ΡΕ1390056 a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-alanil-L-seril-glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[3-0-(3-metil-butanoil)α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil] ;
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopirano-sil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-p-metil-fenilalanil-O-[4-0-[3-0-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[a-D- manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil^-metilfenilalanil-0-hexopiranosiltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4-0-[(2E)-2-metilbut-2-enoil]-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-0-[4-0-[4-0-(2-metilbut-2-enoyl)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-imino-imidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[4-0-(2-metilbutanoil)-α-D-manopiranosil]-a-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-[4-0- [4-0- (2-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3 - (2- 140 ΡΕ1390056 iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-0-[3-0-(4-metilpentanoil)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[3-0-(4-metilpentanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-L-fenilalanil-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidaaolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-L-fenilalanil-D-tirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)-L-seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil^-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]; 141 ΡΕ1390056
Ciclo[glicil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) -L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminomidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-L-fenilalanil-O-(4-0-[6-0-(2-metilpropanoil)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-(2-metilpropanoil)-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin 4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-L-fenilalanil-O-(4-0-[3-0-(2-metilpropanoil)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicilfenilalanil-O-[4-0-[3-0-(2-metilpropanoil)-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin 4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-L-fenilalanil-O-(4-0-[6-0-(3-metilbutanoil)-a-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril]; 142 ΡΕ1390056
Ciclo[glicilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-(3-metilbutanoil)-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin 4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosilimidazotidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopirano-sil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicil-p-metil-fenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil];
Ciclo[3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-4-L-seril] ;
Ciclo[3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-infinoimidazolidin-4-il)seril];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-alanil-L-serilglicil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopirano-sil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicilfenilalanil 0- (4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil] ;
Ciclo[glicil-L-fenilalanil-O-(4-0-[2-0-(3-metilbutanoil)-a-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2- 143 ΡΕ1390056 iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicilfenilalanil-O-[4-0-[2-0-(3-metilbutanoil)-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-infinoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ;
Ciclo[glicil-L-fenilalanil-O-(4-0-[3-0-(3-metilbutanoil)-a-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicilfenilalanil-O-[4-0-[3-0-(3-metilbutanoil)-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin 4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-p-metil-L-fenilalanil-2-amino-0-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-2-amino-0-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin 4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[a-D-manopiranosil] -D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-hexopiranosiltirosil-3- 144 ΡΕ1390056 (2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[3-ciclo-hexil-L-alanil-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil];
Ciclo[3-ciclo-hexilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4 il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil];
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosil-imidazolidin-4-il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-D-tirosil] ;
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil β-metilfenilalaniltirosil] ;
Ciclo[(35)-3-ciclo-hexil-L-2-aminobutanoil-D-tirosil-3-(2 iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-a-D-manopiranosilinfidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil]; Ciclo[3-ciclo-hexil-2-aminobutanoil-tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicil];
Ciclo[glicil-(5)-β-metil-L-fenilalanil-0-(2,3-0-isopropil deno-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[2-imino-3-(2,3-0-isopropilideno-a-D-manopiranosil)imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil^-metilfenilalanil-O-(2,3-0-isopropilideno-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3 [2-imino-(2,3-0-isopropilideno-hexopiranosil)imidazolidin 145 ΡΕ1390056 4 — i1]serilseril];
Ciclo[glicil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3 (2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril];
Ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-0-a-D-manopiranosil-a-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril];
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3 (2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril].
Um aspecto da invenção é um processo para produção de um composto da fórmula:
em que: R1 é seleccionado de entre: ΡΕ1390056 146 ">R1e Kj? "
Rla é H; R2 é uma porção
R2 é seleccionado de entre
R2b é H; R2c é H; R3 e R4 são independentemente H ou OH; R5 é H ou OR20
vwv>
I R6a R6b, R6c R6c1 ou R6e são H; R7, p8 p9 plO rH r^2 L\ f L\ f L\ f L\ f L\ f R13, R14, R15, r16 r 17 r18 r 19 R^O L\fL\fL\fL\fL\f R21 0 0 e R são rndependentemente H, ou -C (0)-Y-Z; Y é uma ligação simples; Z é alquilo (C1-C20) de cadeia linear ou ramificada ou alcenilo (C2-C20) de cadeia linear ou ramificada: processo esse que compreende: a cultura de um glicopéptido antibiótico produzindo a estirpe de Streptomyces hygroscopicus seleccionada do grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, 147 ΡΕ1390056 LLA744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, BD20 e BD70 ou um seu mutante sob condições aeróbicas, num meio de cultura adequado até uma quantidade recuperável do referido antibiótico estar formada no referido meio e recuperando dela o referido antibiótico. Os aspectos preferidos do processo incluem: a) R7, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 e R22 são H; e Z é alquilo (C1-C9) de cadeia linear ou ramificada ou alcenilo(C2-C10) de cadeia linear ou ramificada; b) R7, R12, R13 R14, R15, R16 , R17, R18, R19, R20, R21 e R22 são Η; Z é alquilo (C1-C9) de cadeia linear ou ramificada ou alcenilo (C1-C10) de cadeia linear ou ramificada; R3 e R4 são H; .13 .14 .15 16 . 17 .19 .20
R', R12, R1J, R±ÍJ, R±3, R±D, R1', R±0, R"% Rzu, R .21
e R 22 são Η; Z é alquilo(C1-C9) de cadeia linear ou ramificada ou alcenilo (C2-Cio) de cadeia linear ou ramificada; e R3 e R4 são OH; e d) o glicopéptido antibiótico produzido tem a estrutura seleccionada do grupo
ΡΕ1390056 148
e 149 ΡΕ1390056
Um outro aspecto da invenção é a preparação por meio de fermentação num meio liquido usando estirpes modificadas de Streptomyces hygroscopicus seleccionadas do grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, BD20 e BD70 ou seus mutantes de antibióticos glicopéptidos da fórmula
em que: R1 é seleccionado de entre:
150 ΡΕ1390056 -W^· <van^
Rla é H ou halogéneo; R2 é uma porção
R2a é seleccionado de entre
HL
OR’ R1S0 0«rf R2b é H, F, ou NH2; R2c é H; R3 e R4 são independentemente H ou OH; R5 é H ou 20 22 R6a, P^6b R6cl, ou R6e são H; R7, R8. R9, R 1°, R11 R12^ R13, R14 , R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 e R22 são independentemente H, ou - C (0) -Y-Z; Y é uma ligação simples; Z é de alguilo (C1-C20) cadeia linear ou ramificada ou alcenilo (C2-C20) de cadeia linear ou ramificada; pela adição de substratos das fórmulas: alguilo (C1-C20) CO2H de cadeia linear ou ramificada, alcenilo (C2-C20) CO2H de cadeia linear ou ramificada, 151 ΡΕ1390056
e detecção e/ou recuperação do antibiótico. Num aspecto adicional do processo podem ser facultativamente adicionados múltiplos substratos. Por exemplo, alquilo-(Ci-C2o)C02H de cadeia linear ou ramificada e
podem facultativamente ser adicionados.
Os aspectos preferidos do processo incluem: a) R7, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 e R22 são H; e Z é alquilo (C1-C9) de cadeia linear ou ramificada ou alcenilo(C2-Cio) de cadeia linear ou ramificada; b) R7, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 e R22 são Η; Z é de alquilo(C1-C9) cadeia linear ou ramificada ou alcenilo (C2-Cio) de cadeia linear ou ramificada; e R3 e R4 são H; ou c) R7 , R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 e R22 são Η; Z é alquilo(C1-C9) de cadeia linear ou ramificada ou alcenilo (C2_Cio) de cadeia linear ou ramificada; e R3 e R4 são OH.
Um outro aspecto da invenção é a preparação por meio de fermentação num meio liquido usando estirpes 152 ΡΕ1390056 modificadas de Streptomyces hygroscopicus seleccionadas do grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, BD20 e BD70 ou seus mutantes de antibióticos glicopéptidos da fórmula
NH
HN
O em que: R é seleccionado de entre:
Rla é H ou halogéneo; R2 é uma porção
R2a é seleccionado de entre
H o#
153 ΡΕ1390056 R2b é H, F, ou NH2; R2c é H; R3 e R4 são independentemente H ou OH; R5 é H ou
R«ô 0R21 OR22
R6a R6b r6c r6c1 qu R6e sãQ H
R21 e R22 são independentemente H, ou -C(0)-Y-Z; Y é uma ligação simples; Z é alquilo (C1-C20) de cadeia linear ou ramificada ou alcenilo(C2-C20) de cadeia linear ou ramificada; pela adição de substratos adequados das fórmulas: alquilo (C1-C20) C02H de cadeia linear ou ramificada, alcenilo (C2-C2o) C02H de cadeia linear ou ramificada,
nh2
e detecção e/ou recuperação do antibiótico. É aqui compreendido que quando um composto da invenção contém carbonos assimétricos, eles abrangem todos os possiveis regioisómeros, estereoisómeros e suas misturas. Em particular, as definições abrangem quaisquer isómeros ópticos ou diastereómeros, bem como os estereoisómeros R e S racémicos e enantiomericamente puros 154 ΡΕ1390056 resolvidos, bem como outras misturas dos estereoisómeros R e S e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os isómeros ópticos podem ser obtidos na forma pura por técnicas de separação padrão.
Os compostos glicopéptidos da fórmula de acordo com a invenção podem conter átomos de hidrogénio móveis e consequentemente estar presentes em formas tautoméricas diferentes. Um perito na técnica reconhecerá que os referidos tautómeros existem muitas vezes em equilibrio um com o outro. Como estes tautómeros se interconvertem sob condições fisiológicas, eles proporcionam os mesmos efeitos antibacterianos úteis. A presente invenção inclui misturas de tais tautómeros bem como oa tautómeros individuais de compostos da invenção.
Os compostos de fórmula I onde R5, R6a , RSb, R6c R6d, ou R6e não são H podem formar produtos regioisoméricos que são representados pelas fórmulas:
- 155 - ΡΕ1390056
□6e p6d R .n.R t \—( p6e p6d R ^.n.R A D6e H' N'r \_/ R5 N R4 ο. V-R3 JK V-O °=\ V-R* MU um R N—' V-NH HN—f R“X °=< )“F Nli ΠΝ /—< >=o RtO λ—NH HN—< r \-ç\ · o NH HN /—( )=« R70 A—NH HN—( <T M R1 0
No mesmo ponto de vista, quaisquer substituintes ,11
O 1 "Dz OH "D0 "D Ό O 1 "D ° "D z TD 1 0 O 11 "D JA , JA , JA , JA -A., JA , JA , JA , JA , JA , JA , JA ,12 ^13
R 14
R 16
R 17
R 18
R 19
R 20
R 21 ^22 j^23 R24, R25, R' 26
R 27
R 28
e R 29 dos compostos da invenção acima e abaixo, podem ser representados pelas suas formas tautoméricas alternativas, onde apropriado, como é conhecido dos peritos na técnica. 156 ΡΕ1390056
Para os compostos da invenção acima definidos e aqui referidos, a menos que anotado de maneira diferente, são definidos os seguintes termos:
Halogéneo, conforme aqui usado, significa fluoro, cloro, bromo e/ou iodo.
Alquilo conforme aqui usado, significa um radical de cadeia linear ou ramificada tendo desde 1 até 20 (preferivelmente 1 a 6) átomos de carbono facultativamente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de ente halogéneo, ciano, nitro, hidroxi, sulfidrilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, tioalquilo, tioarilo, acilo, aroílo, aciloxi, acilamino, carboxi, carboxialquilo, carboxiarilo, carboxamido, carboxamido-alquilo, carboxamidodialquilo, alquilsulfonamido, arilsul-fonamido, arilo e heteroarilo. rupos alquilo exemplares incluem mas sem constituir limitação metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo e hexilo, também facultativamente substituídos, bem como perfluoroalquilo.
Alcenilo, conforme aqui usado, significa um radical de cadeia linear ou ramificada tendo desde 2 até 20 (preferivelmente 2 até 6) átomos de carbono facultativamente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de ente halogéneo, ciano, nitro, hidroxi, sulfidrilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, tioalquilo, tioarilo, acilo, aroílo, aciloxi, acilamino, carboxi, carboxialquilo, carboxiarilo, carboxamido, carboxamido- 157 ΡΕ1390056 alquilo, carboxamidodialquilo, alquilsulfonamido, arilsul-fonamido, arilo e heteroarilo, com a cadeia contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Alcenilo pode ser usado sinonimamente com o termo olefina e inclui alquilidenos. Grpos alcenilo exemplares incluem mas sem constituir limitação etileno, propileno e isobutileno.
Alcinilo, conforme aqui usado, significa um radical de cadeia linear ou ramificada tendo desde 2 até 20 (preferivelmente 3 até 10) átomos de carbono facultativamente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de ente halogéneo, ciano, nitro, hidroxi, sulfidrilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, tioalquilo, tioarilo, acilo, aroílo, aciloxi, acilamino, carboxi, carboxialquilo, carboxiarilo, carboxamido, carboxamido-alquilo, carboxamidodialquilo, alquilsulfonamido, arilsul-fonamido, arilo e heteroarilo. A cadeia contém pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono.
Cicloalquilo, conforme aqui usado, significa um sistema em anel saturado monocíclico ou policíclico fundido, em ponte ou espirocíclico tendo desde 3 até 20 átomos de carbono. Anéis cicloalquilo exemplares incluem, mas sem constituir limitação, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, [2.2.1]-biciclo-heptanilo, [2.2.2]-biciclooctanilo, adamantilo, [ 3.3.1]-biciclo-nonanilo, espiro-[4.4]-nonanilo, espiro-[4.5]-decanilol, espiro-[5.5]-undecanilo e semelhantes. 158 ΡΕ1390056
Arilo conforme aqui usado, significa um radical aromático homociclico ou policiclico, condensado ou catenado, tendo 6 a 20 átomos de carbono independentemente substituído com um a três substituintes seleccionados do grupo constituído por alquilo, halogéneo, ciano, nitro, hidroxi, sulfidrilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, tioalquilo, tioarilo, acilo, aroílo, aciloxi, acilamino, carboxi, carboxialquilo, carboxiarilo, carboxamido, carboxamidoalquilo, carboxamidodialquilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, arilo ou heteroarilo. Examplos incluem, mas sem constituir limitação, fenilo, bifenilo, naftilo, fluorenilo e antracenilo, facultativamente substituídos com um a três substituintes.
Alcoxi, conforme aqui usado, significa um grupo alquil-0- no qual o grupo alquilo é conforme previamente descrito. Grupos alcoxi exemplares incluem, mas sem constituir limitação, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi e t-butoxi.
Ariloxi conforme aqui usado, significa um grupo aril-0- no qual o grupo arilo é conforme previamente descrito.
Tioalquilo conforme aqui usado, significa um grupo alquil-S- no qual o grupo alquilo é conforme previamente descrito.
Tioarilo conforme aqui usado, significa um grupo 159 ΡΕ1390056 aril-S- no qual o grupo arilo é conforme previamente descrito.
Acilo, conforme aqui usado, significa um grupo alquil-C(0)- no qual o grupo alquilo é conforme previamente descrito.
Aroilo conforme aqui usado refere-se a um grupo aril-C(0)- no qual o grupo arilo é conforme previamente definido. Examplos incluem, mas sem constituir limitação, benzoilo e naftoilo.
Aciloxi conforme aqui usado, significa um grupo alquil-C (0) 0- ou um grupo aril-C (0)0- no qual o grupo alquilo ou arilo é conforme previamente descrito.
Acilamino, conforme aqui usado, significa um grupo alquil-C(0)N= ou um grupo aril-C(0)N= no qual o grupo alquilo ou arilo é conforme previamente descrito.
Carboxialquilo conforme aqui usado, significa an grupo alquil-OC(0)- no qual o grupo alquilo é conforme previamente definido.
Carboxiarilo conforme aqui usado, significa um grupo aril-OC(0)- no qual o grupo arilo é conforme previamente definido. 160 ΡΕ1390056
Carboxiamido conforme aqui usado, significa um grupo NH2C (0) - .
Carboxiamidoalquilo conforme aqui usado, significa um grupo alquil-NHC(0)- no qual o grupo alquilo é conforme previamente definido.
Carboxiamidodialquilo conforme aqui usado, significa um grupo dialquil-NC(0)- no qual o grupo alquilo é conforme previamente definido.
Alquilsulfonamido conforme aqui usado, significa um grupo alquil-S(0) 2-N= no qual o grupo alquilo é conforme previamente definido.
Arilsulfonamido conforme aqui usado, significa um grupo aril-S (0) 2_N= no qual o grupo arilo é conforme previamente definido.
Heteroarilo indica um anel heterocíclico de 5- ou 6-membros, o qual pode ser condensado com um outro anel heterocíclico ou anel não heterocíclico de 5- ou 6-membros, especialmente anéis heteroaromáticos que contêm 1 a 3 heteroátomos os quais podem ser iguais ou diferentes. Azoto, oxigénio e enxofre são os heteroátomos preferidos com a condição de que o anel heterocíclico não contém ligações -0-0-, -S-S- e -S-0-. Um grupo heteroarilo pode ser facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo halogéneo, ciano, nitro, hidroxi, 161 ΡΕ1390056 sulfidrilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, tioalquilo, tioarilo, acilo, aroílo, aciloxi, acilamino, carboxi, carboxialquilo, carboxiarilo, carboxamido, carboxamidoalquilo, carboxamidodialquilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, arilo e heteroarilo. Grupos heteroarilo exemplares incluem mas sem constituir limitação furano, tiofeno, pirrole, oxazole, tiazole, imidazole, isoxazole, isotiazole, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, índole, quinolina, isoquinolina, benzimidazole, quinazolina.
Onde são usados termos em combinação, a definição para cada parte individual da combinação aplica-se a menos que definido de maneira diferente. Por exemplo, aralquilo refere-se a um grupo arilo, e alquilo refere-se ao grupo alquilo conforme acima definido. 0 compostos da invenção podem ser obtidos na forma de sais inorgânicos ou orgânicos usando métodos conhecidos dos peritos na técnica (Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989, p 411-415) . É bem conhecido de um perito na técnica que uma forma de sal apropriado é escolhida com base na estabilidade, fluxabilidade, hidroscopicidade e solubilidade física e química.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção incluem sais básicos de ácidos inorgânicos e orgânicos, incluindo mas sem constituir limitação ácido 162 ΡΕ1390056 clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenesulfónico, ácido toluenossul-fónico, ácido naftalenossulfónico, ácido canforsulfónico, málico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido benzóico, ácido fenilacético, ácido mandélico.
Quando os compostos da invenção incluem uma função acídica tal como um grupo carboxi, então os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da invenção com uma porção acídica podem ser formados a partir de bases orgânicas e inorgânicas. Tais sais incluem, mas sem constituir limitação, sais formados com metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos tais como sais de sódio, potássio, litio, cálcio ou magnésio ou bases orgânicas tais como sais de trietilamina, N,N-dietil-metilamina, N,N-dietiletilenodiamina e N-tetraalquilamónio tal como sais de N-tetrabutilamónio. Para exemplos adicionais de "sais farmaceuticamente aceitáveis" ver Berge et al., J. Pharm. Sei., 66 1 (1977).
Os compostos também podem ser usados na forma de ésteres, carbonatos, carbamatos e outras formas de pró-droga convencionais, as quais quando administradas em tal forma, se convertem à porção activa in vivo. 163 ΡΕ1390056
Descrição das Incorporações Preferidas
Esta invenção usa como materiais de partida para a preparação de certos compostos da invenção, uma variedade de antibióticos glicopéptidos preparados por fermentação. Em particular, usando as condições de fermentação descritas na Patente dos E.U.A. N° 3 495 004 é isolado um complexo de antibióticos. Facultativamente, usando condições de fermentação aqui descritas, com a estirpe LL4600 de Streptomyces hygroscopicus, o complexo também pode ser preparado. A separação posterior do complexo de antibióticos por HPLC nos componentes individuais AC-98-1, AC-98-2, AC-98-3, AC-98-4 e AC-98-5 e a determinação das estruturas químicas por espectroscopia são descritas no pedido de patente provisória copendente Certificado Número 33447, 60/286 249, apresentado em 25 de Abril de 2001. As estruturas dos componentes individuais são mostradas abaixo. R1 R3 R4 R5
I AC-98-1 AC-98-2
ΡΕ1390056 164 (continuação) AC-98-3 AC-98-4 R1
R 2
RJ
R R5 AC-98-5
Certos compostos da invenção são preparados por meios de fermentação usando estirpes modificadas de Streptomyces hygroscopicus seleccionadas do grupo LIA600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LLA742, LL4744, LLA773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, BD20 e BD70 e seus mutantes e incluem those da fórmula N'
em que: 165 ΡΕ1390056 R1 é seleccionado de entre: R é H ou halogé R2 é uma porção
»2e
OR i2a ,2b R2a é seleccionado de entre H,
R!SQ OR R2b é H, F ou NH2; R2c é H; R3 e R4 são independentemente H ou OH; R5 é H ou OR20 R6a, R6b, R6c, R6c1, ou R6e são H; p7 p9 plO rH r^2 r^3 r24 r^5 r^6 r27 r28 r^9 r20 1\ f IS.flS.flS. f 1\ f 1\ f i\ f i\ f i\ f i\ f i\ r i\ f i\ f i\ r R21 e R22 são independentemente H, ou -C(0)-Y-Z; Y é uma ligação simples; Z é alquilo (C1-C20) de cadeia linear ou alcenilo (C2-C20) ramificada ou de cadeia linear ou ramificada; R190
Qyk
OR 22 166 ΡΕ1390056 por fermentações biossintéticas dirigidas através da adição de substratos das fórmulas: alquil (C1-C20) CO2H de cadeia linear ou ramificada, alcenil-(C2-C20) C02H de cadeia linear ou ramificada,
usando condições controladas num meio adequado, facultativamente contendo manose, sob condições aeróbicas e isolando os antibióticos que facultativamente podem ainda ser modificados quimicamente. Podem ser adicionados múltiplos substratos.
Por exemplo cultivando Streptomyces hygroscopicus LL4614 na presença de p-cloro-DL-fenilalanina produz quantidades recuperáveis de antibióticos glicopéptidos ciclo[glicil-4-cloro-p-metilfenilalanil-0-[4-0-[3-0-(3-meti lbutanoil) hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-infi-noinfidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimida-zolidin-4-il)serilseril] e ciclo[glicil-4-cloro-p-metil-fenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-inu-noimidazolidin-4-il)serilseril].
Um outro aspecto da invenção é recuperar 7 8 9 antibióticos glicopéptidos da invenção em que R , R , R , 167 ΡΕ1390056 R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 e R22 são 7 8 H por hidrólise de misturas onde R , R , R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 e r22 são H ou ésteres (-C(O)-Y-Z) por adição de base que inclui hidróxido de sódio e semelhantes ou (ácido 3-[ciclo-hexilamino]-1--propanossulfónico) ao meio a cerca de 0 °C até cerca de 25 °C, sendo preferido a cerca de 0 °C até cerca de 4 °C a um pH cerca de 8,0 até cerca de 13,5, sendo preferido cerca de 11,5 até cerca de 13,5 e recuperando o referido antibiótico a um pH cerca de 1,8 até cerca de 6,5, sendo preferido cerca de 4,0 até cerca de 6,0. O pH é ajustado de cerca de 8,0 até cerca de 13,5 para cerca de 1,8 até cerca de 6,5 com ácidos que incluem ácido clorídrico, ácido acético, ácido propiónico e (ácido 3-[N-morfolino]propanos-sulfónico). Preferivelmente o pH ajustado do ácido é cerca de 4,0 até cerca de 5,0. Facultativamente também podem ser usados tampões para ajustar o pH. Facultativamente, as misturas onde R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 e R22 são H ou ésteres (-C(O)-Y-Z) podem primeiro ser isoladas do meio e em seguida hidrolisadas conforme acima descrito.
Certos antibióticos glicopéptidos da invenção são produzidos por fermentação de estirpes derivadas mutantes de Streptomyces hygroscopicus LL4600. Estes microorganismos listados no Quadro 1 são mantidos na colecção de culturas de American Home Products, Wyeth-Ayerst Discovery, Pearl River, Nova Iorque tendo os números de cultura LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LLA741, LL4742, LL4744, 168 ΡΕ1390056 LL4773, LL4779, LL4780. LL4783, LL4902, BD2, BD20 e BD70. Uma cultura viável destes novos microorganisms é depositada sob o Tratado de Budapeste com Patent Culture Collection Laboratory, Northern Regional Research Center, Departamento de Agricultura dos E.U.A., Peoria, III. 61604, e adicionado à sua colecção permanente.
Quadro 1 N° da colecção de culturas de Colecção de culturas Wyeth-Ayerst do NRRC LL4600 NRRL 30439 LL4614 NRRL 30440 LL4666 NRRL 30441 LL4690 NRRL 30442 LL4728 NRRL 30443 LL4741 NRRL 30444 LL4742 NRRL 30445 LL4744 NRRL 30446 LL4773 NRRL 30447 LL4779 NRRL 30448 LL4780 NRRL 30449 LL4783 NRRL 30450 LL4902 NRRL 30451 BD2 NRRL 30452 BD2 0 NRRL 30453 BD7 0 NRRL 30454
Deve ser entendido que a produção de certos antibióticos glicopéptidos da invenção por fermentação não está limitada aos mutantes particulares acima definidos que 169 ΡΕ1390056 são apenas para propósitos ilustrativos. De facto, é desejado pretender incluir o uso de mutantes conforme aqui descrito e aqueles produzidos por exposição adicional dos mutantes acima definidos a radiação X, radiação ultravioleta, N'-metil-N'-nitro-N-nitrosoguanidina, metanossul-fonato de etilo e semelhantes. As estirpes apresentadas são todas derivadas de NRRL 3085. Um estoque de cultura designado LL4600 é derivado de NRRL 3085 por purificação da colónia e serviu como ponto de partida para o trabalho descrito. Intermediários biossintéticos de acumulação de mutantes, compostos ou metabolitos shunt não detectados em LL4600 são derivados por mutagénese NTG de LL4600 ou vários derivados industriais de LL4600.
Mutagénese
As estirpes descritas são obtidas via mutagénese de N-metil-N'-nitro-N-nitrosoguanidina (NTG). Fazem-se crescer as células em TSBG (caldo de soja-tripticase [Difco] suplementado com 20 g/L de glucose) durante 24-48 horas e em seguida são sujeitas a ultra-sons durante 5-40" para dispersar os péletes miceliares até fragmentos miceliares de tamnaho variável. A suspensão sujeita a ultra-sons é peletizada, ressuspensa em TSGB fresco contendo 50-1000 yg/mL de NTG e doseada durante 10-260 min a 30°C com agitação. As células doseadas são em seguida peletizadas, ressuspensas em TSGB fresco e postas a crescer durante a noite a 30°C. As células são em seguida sujeitas a ultra-sons durante 6-20" para romper os péletes 170 ΡΕ1390056 miceliares. As células mutagenizadas são guardadas na forma de estoque em glicerol 20% a -70°C.
Cultura A cultura de estirpes mutantes de Streptomyces hygroscopicus designadas acima pode ser realizada numa larga variedade de meios de cultura liquidos. Os meios que são úteis para a produção de antibióticos glicopéptidos incluem uma fonte assimilável de carbono, tal como dextrina, dextrose, sacarose, melaços, amido, glicerol, etc; uma fonte assimilável de azoto tal como proteína, hidrolisato de proteína, polipéptidos, aminoácidos, licor de infusão de milho, etc; e aniões e catiões inorgânicos, tais como potássio, sódio, amónio, cálcio, sulfato, carbonato, fosfato, cloreto, etc. Elementos-traço tais como zinco, cobalto, ferro, boro, molibdénio, cobre, etc., são fornecidos como impurezas de outros constituintes dos meios. O arejamento em tanques e garrafas é fornecido forçando ar estéril através ou sobre a superfície do meio de fermentação. 0 arejamento proporciona fermentações aeróbicas. Agitação adicional em tanques é proporcionada por um impulsor mecânico. Um agente antiespumante tal como polipropilenoglicol pode ser adicionado conforme necessário.
Conservação da cultura
As estirpes são conservadas como células completas congeladas (micélios vegetativos congelados, MVC) 171 ΡΕ1390056 preparados de células crescidas durante 24-48 horas em TSBG (caldo de soja-tripticase [Difco] suplementado com 20 g/L de glucose). Glicerol é adicionado até 20% e as células são congeladas a -70°C. A Fermentação de Desenvolvimento de Inoculo Em Meios de Cultura Adequados e Condições de Composição de meios de cultura adequados usados nos exemplos apresentados é como segue:
Composição dos meios de fermentação Componente BPM17 BPM17stat BPM17stat gal BPM17stat man BPM27 BPM27- man Pharmamedia (Traders) 10 g/L 20 g/L 20 g/L 20 g/L 20 g/L 20 g/L Glucose 40 g/L 60 g/L 60 g/L 60 g/L 60 g/L 60 g/L Galactose - - 20 g/L - - - Manose - - - 2 g/L 2 g/L - CaC03 (Missis-sippi Lime) 5 g/L 5 g/L 5 g/L 5 g/L - - CaC03 (Gamaco) - - - - 15 g/L 15 g/L
As fermentações são inoculadas a partir de células crescidas em meio TSBG a 30°C durante 24-48 h com agitação num agitador giro-rotativo. AS fermentações em frasco agitado são realizadas a 30°C durante 3-5 dias num agitador giro-rotativo operando a 250 rpm (batida de 2") . As fermentações de 10 litros são realizadas a 30°C durante 3-5 dias a 30°C, a 400-800 rpm com fluxo de ar de 1 vvm. A fermentação em 300 litros é realizada de modo semelhante a 170-200 rpm. Antiespuma, tal como Macol P2000 é adicionado 172 ΡΕ1390056 ao meio do fermentador a 0,2-2,0%. Fermentações de trezentos litros com meio BPM17statgal empregam galactose a 8 g/L. as estirpes descritas podem ser fermentadas em qualquer dos meios listados acima além dos exemplos específicos aqui descritos. Métodos de Biotransformação
Os substratos são preparados como soluções de estoque a 5 mg/mL em água e esterilizadas por filtração. A solção de estoque é adicionada a frascos de agitação BPM17statgal (contendo cada um 25 mL de meio) para dar uma concentração final de 100 mg/L. Os compostos do substrato são adicionados no momento da inoculação. As fermentações são conduzidas durante 3 dias.
Hidrólise de Esteres
Os compostos da invenção, preparados por fermentação podem ser isolados como misturas que incluem ésteres. Alternativamente, e em particular, misturas of ésteres em que R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 e R22 são independentemente H ou -C(0)-Y-Z, Y é uma ligação simples e Z é alquilo (C1-C20) de cadeia linear ou ramificada ou alcenilo (C2-C20) de cadeia linear ou ramificada, podem facultativamente ser hidrolisados a seguir à fermentação e preferivelmente antes do isolamento de antibióticos por adição de bases adequadas ao caldo que incluem: hidróxido de sódio aquoso e ácido (3-[ciclo--hexilamino]-1-propanossulfónico) CAPS e semelhantes e 173 ΡΕ1390056 ajustando o pH com ácido clorídrico, ácido acético ou (ácido 3-[N-morfolino]propanossulfónico) MOPS e semelhantes para produzir produtos onde R7 ,R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 e R22 são H seguido por recuperação dos antibióticos.
Análise de HPLC analítica de antibióticos glicopéptidos
As células são removidas para caldo de fermentação por centrifugação. 0 sobrenadante clarificado é aplicado a uma coluna de extracção de ácido carboxílico BAKERBOND™ spe humidificada (n° de catálogo 7211-03). As colunas são lavadas com metanol aquoso 50% e eluídas com acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético (70/30/0,5). O solvente é evaporado, e o resíduo é reconstituído em 0,2-0,4 mL de metanol/água (1/1). Em alguns casos sobrenadantes são analisados directamente. As amostras são analisadas usando um aparelho de cromatografia líquida Hewlett Packard modelo 1090 com sistema de detecção com arranjo de díodos. Os compostos são resolvidos por cromatografia de inversão de fases usando uma coluna de HPLC YMC ODS-A 4,6 x 150 mm, com uma fase móvel de acetonitrilo 10%:ácido trifluoroacético 0,01% (solvente A) e acetonitrilo 50%:ácido trifluoroacético 0,01% (solvente B). Um gradiente linear desde B 0% a B 100% em 22 min, com uma velocidade de fluxo de 1 mL/min, é usado para a eluição. Novos metabolitos são identificados pelo aparecimento de picos de HPLC que possuem espectros de 174 ΡΕ1390056
absorção de UV característicos mas revelaram novos tempos de retenção. Os tempos de retenção relativos (RRT) são calculados dividindo os tempos de retenção nos pios de novos compostos da invenção pelo de (Exemplo 281a) ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]. A análise LC/MS subsequente é em seguida realizada nos extractos de fermentação para determinar as massas moleculares.
Análise LC/MS de antibióticos glicopéptidos de fermentações
As massas moleculares de novos antibióticos glicopéptidos provenientes de fermentações são determinadas usando um sistema LC/MS Hewlett-Packard API-electrospray com um Espectrómetro de Massa HP 5989B, HP 59987A API-Electrospray, HP 1090 série II HPLC e HP ChemStation data system com software HP G1047A LC/MS. Os extractos são resolvidos por HPLC de inversão de fases conforme acima descrito. A detecção UV é em 226 nm. 0 MS-electrospray é realizado em modo de ião positivo com um intervalo de varrimento de 400~1700 m/z.
Procedimento Geral para o Isolamento de Produtos de Fermentação Métodos representativos tipicos para a recuperação e isolamento de antibióticos glicopéptidos da 175 ΡΕ1390056 invenção a partir do caldo de fermentação incluem: a) o carregamento do caldo de fermentação sobre resina de poliacrilato, XAD-7, pré-lavada sequencialmente com metanol, acetona e água. A eluição da resina com acetonitrilo-água 1:1 contendo 0,1% de ácido trifluoro-acético, concentrando sob pressão reduzida até um pequeno volume em seguida extraindo com água-N,N-dimetilformamida 1:4 e fraccionando o resíduo do extracto evaporado por HPLC de inversão de fases numa coluna C18 por eluição com um gradiente de acetonitrilo-água contendo ácido trifluoroacético; b) o uso do método a) acima e fraccionando o resíduo por HPLC de inversão de fases numa coluna C18 por eluição com um gradiente de metanol-água contendo ácido trifluoroacético; c) o carregamento do caldo de fermentação sobre resina CG-61, e eluindo com acetonitrilo-água 40%:60% contendo ácido trifluoroacético 0,01%, concentrando as fracções do produto sob pressão reduzida e ajustando o pH para 12,5 com hidróxido de sódio durante 45 min a 3 h ou até os ésteres serem hidrolisados. Ajustamento do pH a 3,0 com ácido clorídrico e recolhendo o antibiótico do acetonitrilo; d) adição de terra de diatomáceas à fermentação, filtrando e ajustando o pH do filtrado até pH 12,8 com hidróxido de sódio e mantendo durante até 3 h, neutralizando com ácido acético e carregando sobre resina SP207. Lavagem da resina com água, metanol e eluindo com 176 ΡΕ1390056 metanol-água 1:1 3% de ácido acético e recolhendo o produto das fracções concentradas com isopropanol-acetonitrilo. e) adição de um volume igual de tampão CAPS 50 mM (pH 13) ao caldo de fermentação até os ésteres terem sido hidrolisados, adicionando três volumes de tampão MOPS 1 M (pH 7,0) oara neutralizar a mistura e carregamento numa coluna CG-71C, eluindo com acetonitrilo-água 1:1-0.05% de ácido trifluoroacético e purificando as fracções de produto antibiótico por HPLC de inversão de fases numa coluna C18 usando um gradiente de metanol-água - 0.05% de ácido trifluoroacético; ou f) adição de um volume igual de tampão CAPS 50 mM (pH 13) ao caldo de fermentação até os ésteres estarem hidrolisados, adicionando três volumes de tampão MOPS 1 M (pH 7,0) para neutralizar a mistura e separando o produto antibiótico por HPLC de inversão de fases numa coluna C18 por eluição com acetonitrilo-água 10%-90% contendo 0,01% de ácido trifluoroacético.
Preparação adicional de compostos desta invenção é descrita abaixo e é ilustrada nos Esquemas seguintes.
Os compostos desta invenção podem ser preparados conforme mostrado no Esquema I por nitrações e halogenações de antibióticos glicopéptidos 1_ para dar antibióticos glicopéptidos 2_ que podem ser ainda modificados por transformações subsequentes aqui descritas. A halogenação 177 ΡΕ1390056 de antibióticos glicopéptidos 1 para produzir antibióticos glicopéptidos 2 pode ser conseguida por métodos conhecidos dos peritos na técnica, incluindo tratamento com bromo, iodo, hipoclorito de sódio, N-bromossuccinimida, N-cloros-succinimida, N-iodossuccinimida, monocloreto de iodo, dicloroiodato de benziltrimetilamónio e semelhantes, num solvente que inclui um ácido mineral concentrado tal como ácido clorídrico aquoso, ácido sulfúrico e semelhantes, ou um ácido carboxílico concentrado tal como ácido acético ou ácido trifluoroacético e semelhantes, a temperaturas desde cerca de 0o até cerca de 30 °C. A nitração de antibióticos glicopéptidos 1 para produzir antibióticos glicopéptidos 2_ pode ser alcançada por métodos conhecidos dos peritos na técnica, por tratamento com reagentes de nitração, os quais incluem sais nitrato de metal incluindo nitrato de potássio num solvente tal como um ácido mineral concentrado ou um ácido carboxílico concentrado tal como ácido acético ou ácido trifluoroacético, a temperaturas desde cerca de -20°C até cerca de 30°C.
1 i
2 os
Conforme ainda mostrado no Esquema II 178 ΡΕ1390056 compostos nos quais R2b e/ou R2c de antibióticos glicopéptidos 2_ são bromo ou iodo servem como precursores para compostos de fórmula 3 em que R2b e/ou R2c são alquilo (C1-C20) t cicloalquilo (C3-C20) / alcenilo (C2-C20) / alcinilo(C2-C20) r arilo e heteroarilo, todos os quais podem ser preparados por reacções de acoplamento mediadas por metal de transição, as quais incluem os acoplamentos mediados por paládio(0) de brometos ou iodetos de arilo com organoestananos os quais incluem (R2b)4Sn, (R2c)4Sn, R2bSn (butil) 3 ou R2cSn (butil) 3, e semelhantes (acoplamentos de Stille; conforme descrito em V. Farina e G. P. Roth, Advances in Metal-Organic Chemistry, 5 (1996) 1-53 e referências ai incluídas), com compostos de organoboro que incluem R2b-(9-borabiciclo [3.3.1 ] nonano) (R2b-9-BBN), R2c-(9--borabiciclo [3.3.1 ] nonano) (R2c-9-BBN) , R2b-B(OH)2, R2c- -B(0H)2, R2b-B (o-alquil (C1-C20) ) 2, R2c-B (0-alquil (Ci-C20) ) 2,
(acoplamentos de Suzuki; conforme descrito em N. Miyaura e A. Suzuki, Chem. Rev., 95 (1995) 2457-2483 e referências aí incluídas), ou com alcenos ou alcinos terminais (acoplamentos de; conforme descrito em A. de Meijere e F. E. Meyer, Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 33 (1994) 2379-2411 e referências aí incluídas). Naqueles casos em que o acoplamento mediado por metal de transição é um acoplamento mediado por paládio(0) de um alcino terminal com antibióticos glicopéptidos 2_, em que R2a é H, a formação de produtos 3a contendo uma porção benzofurano também pode ser produzida. 31 31 179 ΡΕ1390056
R®* «Ahí R* çítta slspásíj stetesi^idiis, aloonllo. «ScSisjlt. àíile s« Hwfesrftâífe
O Esquema III descreve a síntese da amina _4 na qual R2b é -NH2 que pode ser preparada a partir do correspondente antibiótico glicopéptido 2 no qual R2b é -NO2, por redução usando métodos padrão conhecidos dos peritos na técnica, incluindo hidrogenação sob uma atmosfera de hidrogénio a pressões desde cerca de 1 até cerca de 250 psi, sobre um catalisador adequado tal como paládio ou platina, e semelhantes, que isolado quer adsorvido sobre um suporte adequado tal como carbono, alumina ou terra de diatomáceas, em solventes tais como água, metanol, etanol e semelhantes, isolados ou em combinação, na presença ou ausência de um ácido mineral ou carboxílico, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido acético, a temperaturas desde cerca de 25°C à 180 ΡΕ1390056 temperatura de refluxo do solvente. Alternativamente, a amina 4_ também pode ser preparada pela redução do antibiótico glicopéptido 2_ sobre metais tais como ferro ou zinco em solventes tais como água, metanol, etanol e semelhantes, isolados ou em combinação, na presença de um ácido mineral ou carboxilico, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido acético, a temperaturas desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente. 11
Como adicionalmente descrito no Esquema IV, a amina 5_ na qual R2b é -NR2fR2g, em que R2f é alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C20) í alcenilo (C3-C20) ou alcinilo (C3-C20) e R2g é H, pode ser preparada a partir da amina _4 na qual R2b é -NH2, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tal como alquilação com um haleto de alquilo apropriado R2fX, onde X é Cl, Br, I, -O-tosilato, -0-mesilato, ou -0--triflato, na presença ou ausência de uma base adequada. A amina _5 pode ainda ser alquilada no caso onde R2g é H para dar a amina _6 dissubstituida onde R2b é -NR2fR2g, em que R2f e R2g são independentemente alquilo (C1-C20) t cicloalquilo-(C3-C20) , alcenilo (C3-C20) ou alcinilo (C3-C20) , por tratamento com um haleto de alquilo apropriado R2gX, onde X é Cl, Br, 181 ΡΕ1390056 I, -O-tosilato, -O-mesilato ou -0-triflato, na presença ou ausência de uma base adequada como acima. Alternativamente, a amina 5_ na qual R2b é -NR2fR2g, em que R2f é alquilo-(C1-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo (C3-C20) ou alcinilo-(C3-C20) pode ser preparada a partir da amina 4_ na qual R2b é -NH2, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tal como por tratamento com uma forma aldeido ou ceto da fórmula R2f(R2f(0)) e um redutor (aminação redutiva) que inclui, mas sem constituir limitação, tetra-hidretoborato de sódio, tetra-hidretocianoborato de sódio e hidrogénio e um catalisador seleccionado de entre paládio e platina, e semelhantes. A amina 5 pode sofre outra aminação redutiva no caso onde R2g é H para dar a amina 6 dissubstituida onde R2b é -NR2fR2g, em que R2f e R2g são independentemente alquilo (C1-C20) f cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo (C3-C20) ou alcinilo (C3-C20) , por tratamento com uma forma aldeído ou ceto da fórmula R28(R2g(0)) e um redutor como acima. Alternativamente, a amina 5_ na qual R2b e/ou R2c são -NR2fR2g em que R2f é alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C2o) r alcenilo-(C3-C20) , alcinilo (C3-C20) f arilo ou heteroarilo e R2g é H, ou amina _6, em que R2b e/ou R2c são -NR2fR2g, em que R2f e R2g são independentemente alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo (C3-C20) / alcinilo (C3-C20) , arilo ou heteroarilo, pode ser preparada a partir do antibiótico glicopéptido 2_ no qual R2b e/ou R2c são bromo ou iodo, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tais como aminação mediada por paládio (0) com uma amina apropriada R2fNH2 ou R2fR2gNH, respectivamente (J. F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed., 37 (1998) 2046-2067, e referências aí contidas). ΡΕ1390056 182 fΛ, S a** «»*
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Conforme mostrado no Esquema V, os antibióticos glicopéptidos 1_ nos quais R2b é -NR2fR2g, em que R2g é o grupo D-E-G, em que D é -C(0)-, E é uma ligação simples e G é H, alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo (C2-C2o) , alcinilo (C2-C20) , perfluoroalquilo (Ci-C6) , arilo ou hetero-arilo, podem ser preparados a partir da amina _4 ou amina _5 nas quais R2b é -NR2fR2g, onde R2f é anteriormente definido e R2g é H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica. Tais métodos incluem o emprego de qualquer de uma variedade de reacções de acilação usando um haleto de ácido 183 ΡΕ1390056 carboxílico G-C(0)-C1, anidrido de ácido carboxílico (G-C (0))2-0 ou um ácido carboxílico G-C(0)-OH em combinação com um agente de activação apropriado, tal como 1,3--diciclo-hexilcarbodiimida, hidrocloreto de 1-(3-dimetil--aminopropil)-3-etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetilamino)fosfónio, hexafluo-rofosfato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametiluró-nio, 1,1'-carbonildiimidazole e semelhantes, na presença ou ausência de uma base adequada para dar antibióticos glicopéptidos 7.
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Conforme descrito no Esquema VI, os antibióticos glicopéptidos 8 nos quais R2b é -NR2fR2g, onde R2g é o grupo D-E-G conforme descrito acima, em que D é -C(S)-, E é uma ligação simples e G é H, alquilo (C1-C20) , cicloalquilo-(C3-C20) , alcenilo (C2-C20) , alcinilo (C2-C2o) , perfluoroalqui-lo (Ci-C6) , arilo ou heteroarilo, podem ser preparados a partir de antibióticos glicopéptidos 1_ nos quais D é -C(0)-por métodos conhecidos dos peritos na técnica tais como por tratamento com 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-di-fosfetano-2,4-dissulfureto. 184 ΡΕ1390056
ilsçu&ma VI
f^v-NR^çtçij.e I 1
Conforme descrito no Esquema VII, os antibióticos glicopéptidos _9 nos quais R2b é -NR2fR2g, em que R2g é o grupo D-E-G, D é -S(0)2~, E é uma ligação simples e G é alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo (C2-C20) , alci-nilo (C2-C20) , perfluoroalquilo (Ci-Cô) , arilo ou heteroarilo, podem ser preparados a partir da correspondente amina primária _4 ou amina secundária _5 nas quais R2b é -NR2fR2g, onde R2f é definido como anteriormente e R2g é H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tais como por tratamento com um haleto de ácido sulfónico apropriado G-S(0)2_C1 ou anidrido de ácido sulfónico (G-S (0)2)20, na presença ou ausência de uma base adequada.
185 ΡΕ1390056
Os antibióticos glicopéptidos _10, nos quais R2b é -NR2fR2g, em que R2g é o grupo em que D é -C(0)-, E é -0- e G é alquilo (C1-C20) t cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo (C3-C2o) r alcinilo (C3-C20) í perfluoroalquilo (Ci-Cõ) , arilo ou hetero-arilo, podem ser preparados conforme mostrado no Esquema VIII a partir da amina primária _4 ou amina secundária _5 nas quais R2b é -NR2fR2g, onde R2f é definido como anteriormente e R2g é H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica. Os métodos incluem tratamento com um cloroformato apropriado G-0-C(0)-Cl, carbonato de N-hidroxissuccinimida G-O-C (0)-OSu ou, alternativamente, por tratamento sequencial com fosgénio ou um equivalente de fosgénio tal como trisfosgénio, 1,1'-carbonildiimidazole, 1,1'-carbonil--bis(1,2,4)-triazole ou um formato de cloronitrofenilo, e semelhantes, seguido por tratamento com um álcool G-OH, na presença ou ausência de uma base adequada para dar antibióticos glicopéptidos 10 .
186 ΡΕ1390056
Os antibióticos glicopéptidos 2Λ, nos quais R2b é -NR2fR2g, em que R2g é o grupo D-E-G em que D é -C(0)-, E é -NR2h- e G é alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C2o) , alcenilo (C3-C20) a alcinilo (C3-C2o) , perfluoroalquilo (Ci-C6) , arilo ou heteroarilo, podem ser preparados conforme mostrado no Esquema IX a partir da amina primária _4 ou amina secundária _5 onde R2b é -NR2fR2g, onde R2f é definido como anteriormente e R2g é H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica. Os métodos incluem tratamento com um isocianato apropriado G-N=C=0 ou, alternativamente, por tratamento sequencial com fosgénio ou um equivalente de fosgénio tal como trisfosgénio, 1,1'-carbonildiimidazole, 1,1'-carbonil-bis(1,2,4)-triazole ou um formato de cloronitrofenilo, e semelhantes, seguido por tratamento com uma amina primária ou secundária, G-NHR2h, na presença ou ausência de uma base adequada para dar antibióticos glicopéptidos 11.
Os antibióticos glicopéptidos 1_2, nos quais R2b é -NR R , em que Rg é o grupo D-E-G em que D é -C (S)-, E é 187 ΡΕ1390056 -O- e G é alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo-(C3-C20) , alcinilo (C3-C2o) , perfluoroalquilo (Οι-Οβ) , arilo ou heteroarilo, podem ser preparados conforme mostrado no Esquema X a partir da amina primária _4 ou amina secundária 5 nos quais R2b é -NR2fR2g, onde R2f é definido como anteriormente e R28 é H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica. Os métodos incluem tratamento sequencial de amina primária _4 ou amina secundária 5_ com tiofosgénio ou um equivalente de tiofosgénio tal como l,l'-tio-carbonildiimidazole ou 1, 1'-tiocarbonil-bis(1,2,4)-triazole seguido por tratamento com um álcool G-OH na presença ou ausência de uma base adequada para dar antibióticos glicopéptidos 12.
Esquema X
2b /
Os antibióticos glicopéptidos 1_3, nos quais R e -NR2fR2g, em que R2g é o grupo D-E-G, D é -C(S)-, E é -NR2h-e G é alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo (C3-C20) , alcinilo (C3-C20) t perf luoroalquilo (Ci-C6) , arilo ou heteroarilo, podem ser preparados conforme mostrado no ΡΕ1390056
Esquema XI a partir da amina primária 4_ ou amina secundária 5 nos quais R2b é -NR2fR2g, onde R2g é H e R2f é definido como anteriormente por métodos conhecidos dos peritos na técnica. Os métodos incluem tratamento de amina primária _4 ou amina secundária 5 com um isotiocianato apropriado e G-N=C=S ou, alternativamente, por tratamento sequencial com tiofosgénio ou um equivalente de tiofosgénio tal como 1,1'--tiocarbonildiimidazole ou 1,1'-tiocarbonil-bis(1,2,4)--triazole seguido por tratamento com uma amina primária ou secundária G-NHR2h na presença ou ausência de uma base adequada para dar antibióticos glicopéptidos 13.
Estp&tna X]
Conforme mostrado no Esquema XII, os antibióticos glicopéptidos _1£, em que R2d é alquilo (Ci-C2o) , alcenilo- (C2 —C20) / alcinilo(C2 O CN 0 1 , arilo ou heteroarilo , podem ser preparados a partir da amina 4 nas quais R2b é -NH2 por métodos conhecidos dos peritos na técnica. Os métodos incluem tratamento com um apropriado alcenil- , alcinil-, aril- ou heteroaril-aldeído R2cl-CH0 ou aldeído acetal dialquílico R2cl-CH (0-alquil (C1-C20) ) 2 e um excesso de um 189 ΡΕ1390056 oxidante, tal como 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona ou seu equivalente para dar antibióticos glicopéptidos 14.
Esquema XII i λ V~a* N—J )—NW ifS
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ft** s- R8* = M 14 4
Os antibióticos glicopéptidos L5 em que R2e é O, podem ser preparados conforme mostrado no Esquema XIII a partir de uma amina _4 por métodos conhecidos dos peritos na técnica. Os métodos incluem tratamento de amina _4 com fosgénio ou um equivalente de fosgénio tal como trisfosgénio, 1,1'-carbonildiimidazole, 1,1'-carbonil-bis-(1,2,4)-triazole ou um formato de cloronitrofenilo, na presença ou ausência de uma base adequada para dar antibióticos glicopéptidos J1J5. Alternativamente, os antibióticos glicopéptidos L5 podem ser preparados a partir de antibióticos glicopéptidos 1_0, por tratamento com uma base adequada. 190 ΡΕ1390056 XII i
4 1§ Βί8* «O & £»: *!~&Ú· JJ:
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Os antibióticos glicopéptidos 1_6 em que R2e é S, podem ser preparados conforme mostrado no Esquema XIV a partir da amina 4_, por métodos conhecidos dos peritos na técnica. Os métodos incluem tratamento de amina 4_ com tiofosgénio ou um equivalente de tiofosgénio tal como 1,1'--tiocarbonildiimidazole ou 1,1'-tiocarbonil-bis(1,2,4)--triazole, na presença ou ausência de uma base adequada para dar antibióticos glicopéptidos 16. Alternativamente, os antibióticos glicopéptidos 16 podem ser preparados a partir de antibióticos glicopéptidos 1_2 nos quais G é arilo, por tratamento com uma base adequada. 191 ΡΕ1390056
Esquema X!V
Os antibióticos glicopéptidos 11_ nos quais R2cl é o grupo L-M, onde L é -S- ou -SCH2C(0)-, e M é conforme descrito acima podem ser preparados conforme mostrado no Esquema XV a partir de antibióticos glicopéptidos 1_6 nos quais R2e é s, por métodos conhecidos dos peritos na técnica. Os métodos incluem tratamento de antibióticos glicopéptidos 16 com um agente de alquilação apropriado M-X ou M-C(0)-CH2 -x, onde X é Cl, Br, ou I, na presença ou ausência de uma base adequada para dar antibióticos glicopéptidos 17. ΡΕ1390056 192
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Conforme mostrado no Esquema XVI, os antibióticos glicopéptidos _1_8 nos quais R2d é o grupo L-M onde L é -NH-, e M é conforme descrito acima podem ser preparados a partir de antibióticos glicopéptidos JL3 nos quais R2b é -NR2fR2g, em que R2f é H e R2g é o grupo D-E-G onde D é -C(S)-, E é -NR2h-e G é alquilo (Ci-C2o) , cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo (C3-C20) , alcinilo (C3-C20), arilo ou heteroarilo por métodos conhecidos dos peritos na técnica. Os métodos incluem o tratamento de antibióticos glicopéptidos 1_3 com um sal de mercúrio (II) adequado, tal como um cloreto mercúrico, na presença ou ausência de uma base adequada para dar antibióticos glicopéptidos 18. ΡΕ1390056 193
Esquenta KW
13 ii
Conforme mostrado no Esquema XVII, os antibióticos glicopéptidos 2_0 podem ser preparados a partir de antibióticos glicopéptidos 19, onde Rla é H; R2a é H ou uma porção das fórmulas:
or
R,sO
Rie0OR1T e R2b e R2c são H, por redução sob condições de redução adequadas que incluem hidrogenação sob uma atmosfera de hidrogénio a pressões desde cerca de 1 até cerca de 250 psi, sobre um catalisador adequado tal como ródio, quer isolado quer adsorvido sobre um suporte adequado tal como carbono, alumina ou terra de diatomáceas em solventes tais como água, metanol, etanol e semelhantes, isolado ou em combinação, na presença ou ausência de um ácido mineral ou carboxilico, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido acético, e semelhantes, a temperaturas desde cerca de 25°C até à temperatura de refluxo do solvente para dar antibióticos glicopéptidos 20. A extensão da hidrogenação 194 ΡΕ1390056 pode ser controlada por variações na temperatura de reacção, pressão de hidrogénio, quantidade de catalisador, composição do catalisador e suporte, quantidade de aditivo ácido e tempo de reacção.
Conforme descrito no Esquema XVIII, os antibióticos glicopéptidos 22_ podem ser preparados a partir dos correspondente antibióticos glicopéptidos 2JL. Conforme mostrado por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tais como por tratamento com um ácido mineral aquoso, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e semelhantes, quer isolado quer num solvente adequado tal como metanol, etanol, água, N, N-dimetilformamida, dimetil- 195 ΡΕ1390056 sulfóxido e semelhantes, a temperaturas no intervalo desde cerca de 25 °C até cerca de 90 °C. Alternativamente, e
H, tais compostos também podem ser preparados por tratamento com enzimas α-manosidase, tais como a-manosidase purificada derivada de fontes tais como Canavalia ensiformis ou Prunus amygdalus ou α-manosidase crua presente em farinha de feijão-de-porco ou farinha de amêndoa, em sistemas aquosos tamponados, preferivelmente em tampão de acetato de sódio 0,1 M em pH cerca de 3,5 até cerca de 6,5, na presença ou ausência de sais de metal adicionados, tais como cloreto de zinco, e na presença ou ausência de co-solventes adicionados. gstguema XVtli
ii
Conforme descrito no Esquema XIX os antibióticos 196 ΡΕ1390056 glicopéptidos 2_4, podem ser preparados a partir dos correspondente antibióticos glicopéptidos 2_3 por tratamento com enzimas α-manosidase, tais como a-manosidase purificada prontamente derivada de fontes tais como Canavalia ensiformis ou Prunus amygdalus ou a-manosidase crua presente em farinha de feijão-de-porco ou farinha de amêndoa, em sistemas aquosos tamponados, preferivelmente em tampão de acetato de sódio 0,1 M em pH cerca de 3,5 até cerca de 6,5, na presença ou ausência de sais de metal adicionados, tais como cloreto de zinco, e na presença ou ausência de co-solventes adicionados.
isspísm» XIX
Os antibióticos glicopéptidos 2_6 nos quais R5 é H, podem ser preparados conforme descrito no Esquema XX a partir dos correspondentes antibióticos glicopéptidos 2_5 197 ΡΕ1390056 conforme mostrado, nos quais R19, R20, R21 e R22 são H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tais métodos incluem tratamento sequencial com periodato de sódio, seguido por um redutor tal como tetra-hidretoborato de sódio, seguido por um ácido mineral aquoso, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico e semelhantes, quer isolado quer num solvente adequado a temperaturas no intervalo desde cerca de 25 °C até cerca de 90 °C.
Ssepema XX
Conforme mostrado no Esquema XXI, os antibióticos glicopéptidos 2_7 nos quais R5 é alquilo (C1-C20) / cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo (C3-C20) ou alcinilo (C3-C20) podem ser preparados a partir dos correspondente antibióticos glicopéptidos 2_6 nos quais R5 é H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tal como por alquilação com um agente de alquilação apropriado R5-X, onde X é Cl, Br, I, -0-tosilato, -0-mesilato, ou -O-triflato, na presença ou ausência de uma base adequada. 198ΡΕ1390056
Esquema XXS
Η4-Χ
W5e akjy ifei lÍistaaSípil^ H^^riiíç. RIc»SÍ&5 27
Os antibióticos glicopéptidos 2_8, nos quais R5 é -C(0)-Y-Z, em que Y é uma ligação simples e Z é H, alquilo (Ci-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo (C2-C20) , alci-nilo (C2-C20) , perfluoroalquilo (Ci-C6) , arilo ou heteroarilo, podem ser preparados conforme mostrado no Esquema XXII a partir dos correspondentes compostos 26 nos quais R e H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tais como empregando qualquer de uma variedade de reacções de acilação usando um haleto de ácido carboxílico Z-C(0)-C1, anidrido de ácido carboxílico (Z-C(0))2-0, ou um ácido carboxílico Z-C(0)-OH em combinação com um agente de activação apropriado, tal como 1,3-diciclo-hexilcarbodiimi-da, hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dime-tilamino)fosfónio, hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-l--il-N,N,N',N'-tetrametilurónio, 1,1'-carbonildiimidazole e semelhantes, na presença ou ausência de uma base adequada. 199 ΡΕ1390056
Esquema XXII
Conforme descrito no Esquema XXII, antibióticos glicopéptidos 2_9 nos quais R5 é -C(0)-Y-Z, em que Y é -0- e Z é alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo (C3-C20) t alcinilo (C3-C2o) , perfluoroalquilo (Ci-Cê) t arilo ou hetero-arilo, podem ser preparados a partir dos correspondente antibióticos glicopéptidos 2_6 nos quais R5 é H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tais como por tratamento com um cloroformato apropriado Z-O-C(0)-Cl ou carbonato de N-hidroxissuccinimida Z-O-C(0)-OSu, e semelhantes, na presença ou ausência de uma base adequada.
Esquema ΧΧΠΙ
200 ΡΕ1390056
Os antibióticos glicopéptidos 3_0 nos quais R5 é —C (0) —Y—Z, em que Y é -NR8a- e Z é alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo (C3-C20) , alcinilo (C3-C20) , perfluoroalquilo(Ci-Ce), arilo ou heteroarilo, podem ser preparados conforme mostrado no Esquema XXIV a partir dos correspondentes antibióticos glicopéptidos 2_6 nos quais R5 é H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tais como por tratamento com isocianato apropriado Z-N=C=0, ou, alternativamente, por tratamento sequencial com fosgénio ou um equivalente de fosgénio tal como trisfosgénio, 1,1'-carbonildiimidazole, 1,1'-carbonil-bis(l,2,4)-triazole ou um formato de cloronitrofenilo, e semelhantes, seguido por tratamento com uma amina primária ou secundária, Z-NHR8a, na presença ou ausência de uma base adequada.
Esquema XXÍV
Conforme mostrado no Esquema XXV, os antibióticos glicopéptidos 3_1^ nos quais R5 é conforme mostrado podem ser preparados a partir dos correspondente antibióticos glicopéptidos 26 nos quais R5 é H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tal como por tratamento com haletos 201 ΡΕ1390056 de arilo, tosilatos e triflatos, tal como uma 2-cloro-pirimidina, a 2-clorobenzoxazole, a 2-clorobenzotiazole, uma 4-clorobenzopirimidina, um 2-fluoronitrobenzeno, um 4-fluoronitrobenzeno, e semelhantes, na presença ou ausência de uma base adequada.
Hsqusma XXV
Conforme mostrado no Esquema XXVI, os antibióticos glicopéptidos 3_3 nos quais R6a, R6b, R6c, R6cl ou R6e são independentemente alquilo (C1-C20) , cicloalquilo-(C3-C20) , alcenilo (C3-C20) ou alcinilo (C3-C20) podem ser preparados a partir dos correspondente antibióticos glicopéptidos 32 nos quais pelo menos um dos R 6s 13 6b r r R6c, R6d e r6c são H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tal como por alquilação com um agente de alquilação apropriado R6aX, R6bX, R6cX, R6dX ou R6eX onde X é
Cl, Br, I, -0-tosilato, -O-mesilato ou -O-triflato, na presença ou ausência de uma base adequada. Conforme reconhecido pelos peritos na técnica, a extensão da 202 ΡΕ1390056 alquilação pode ser controlada pela estequiometria do agente de alquilação bem como variações na temperatura de reacção, e tempo de reacção.
Esquema XXVI
Sã
Conforme mostrado no Esquema XXVII, os antibióticos glicopéptidos 3_4 nos quais R6a, R6b, R6c, R6d ou R6e são independentemente -C(0)-Y-Z, em que Y é uma ligação simples e Z é H, alquilo (C1-C20) / cicloalquilo (C3-C20) / alcenilo (C2-C20) , alcinilo (C2-C2o) , perfluoroalquilo (Ci-C6) , arilo ou heteroarilo, podem ser preparados a partir dos correspondente antibióticos glicopéptidos _32 nos quais pelo menos um dos R6a, R6b, R6c, R6d e R6e são H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tais como empregando qualquer de uma variedade de reacções de acilação usando reagentes tais como um haleto de ácido carboxilico Z-C(0)-C1, anidrido de ácido carboxilico (Z-C(0))2-0 ou um ácido carboxilico Z-C(O)-OH em combinação com um agente de activação apropriado, tal como 1,3-diciclo-hexilcarbodiimi- 203 ΡΕ1390056 da, hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dime-tilamino)fosfónio, hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1--il-N,N,N',N'-tetrametilurónio, 1,1'-carbonildiimidazole, e semelhantes, na presença ou ausência de uma base adequada. A extensão da acilação pode ser controlada por variações na estequiometria do reaqente, temperatura de reacção e tempo de reacção.
Esquema XXVít
Ô2 ^
Conforme mostrado no Esquema XXVIII, os antibióticos qlicopéptidos 3_5 nos quais R6a, R6b, R6c, R6cl ou R6c são independentemente -C(0)-Y-Z, em que Y é -0- e Z é alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C20) / alcenilo (C3-C20) , alcinilo (C3-C20) , perfluoroalquilo (Ci-Ce) , arilo ou hetero-arilo, podem ser preparados a partir dos correspondentes antibióticos qlicopéptidos 32_ nos quais pelo menos um dos R6a, R6b, r6c, R6d e R6e são H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tal como por tratamento com reagentes que incluem um cloroformato apropriado Z-O-C(O)-Cl ou carbonato de N-hidroxissuccinimida Z-O-C(0)-OSu, e 204 ΡΕ1390056 semelhantes, na presença ou ausência de uma base adequada. A extensão da acilação pode ser controlada por variações na estequiometria do reagente, temperatura de reacção e tempo de reacção.
Esquema XXVI t
Os antibióticos glicopéptidos 3_6 nos quais R6a, R6b, r6c, R6d ou R6e são independentemente -C(0)-Y-Z, em que Y é -NR8a- e Z é alquilo (C1-C20) / cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo (C3-C20) / alcinilo (C3-C20) r arilo ou heteroarilo, podem ser preparados conforme mostrado no Esquema XXIX a partir dos correspondentes antibióticos glicopéptidos _32 nos quais pelo menos um dos R6a, R6b, R6c, R6cl e R6e são H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tal como por tratamento com reagentes nos quais incluem um isocianato apropriado Z-N=C=0, ou, alternativamente, por tratamento sequencial com reagentes nos quais se incluem fosgénio ou um equivalente de fosgénio tal como trisfosgénio, 1,1'--carbonildiimidazole, 1,1'-carbonil-bis(1,2,4)-triazole ou um formato de cloronitrofenilo, e semelhantes, seguido por tratamento com uma amina primária ou secundária, Z-NHR na 205 ΡΕ1390056 presença ou ausência de uma base adequada. A extensão da acilação pode ser controlada por variações na estequiometria do reagente, temperatura de reacção e tempo de reacção.
Esquema XX!X
Conforme mostrado no Esquema XXX, os antibióticos glicopéptidos 31_ nos quais R6a, R6b, R6c, R6cl e R6e são independentemente conforme mostrado podem ser preparados a partir dos correspondente antibióticos glicopéptidos .32 nos quais pelo menos um dos R6a, R6b, R6c, R6cl e R6e são H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tal como por tratamento com reagentes nos quais se incluem haletos de arilo, tosilatos e triflatos apropriados, tais como uma 2-cloropirimidina, um 2-clorobenzoxazole, um 2-clorobenzo-tiazole, uma 4-clorobenzopirimidina, um 2-fluoronitrobenze-no, um 4-fluoronitrobenzeno, e semelhantes, na presença ou ausência de uma base adequada. A extensão da alquilação pode ser controlada por variações na estequiometria do reagente, temperatura de reacção e tempo de reacção. 206 ΡΕ1390056
iS&tgtiísms XXX
Conforme mostrado no Esquema XXXI, os antibióticos glicopéptidos 3_9 nos quais R7 é -C(0)-Y-Z, em que Y é uma ligação simples e Z é H, alquilo (C1-C20) r cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo (C2-C2o) , alcinilo (C2-C2o) , perfluoroalquilo(Ci-Ce) , arilo ou heteroarilo, podem ser preparados a partir dos correspondente antibióticos glicopéptidos 3_8 nos quais R7 é H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tal como pelo emprego de qualquer de uma variedade de reacções de acilação usando um haleto de ácido carboxilico Z-C(0)-C1, anidrido de ácido carboxilico (Z-C(0))2-0, ou um ácido carboxilico Z-C (0)-OH em combinação com um agente de activação apropriado, tal como 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida, hidrocloreto de 1— (3 — -dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetilamino)fosfónio, hexa-fluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametil--urónio, 1,1'-carbonildiimidazole, e semelhantes, na presença ou ausência de uma base adequada. 207 ΡΕ1390056 E*qil*fln« XXX!
• 7 ✓
Os antibióticos glicopéptidos _40_ nos quais R e -C(0)-Y-Z, em que Y é -O- e Z é alquilo (C1-C20) t cicloalquilo (C3-C20) / alcenilo (C3-C20) , alcinilo (C3-C20) t per-fluoroalquilo(Οι-Οδ) , arilo ou heteroarilo, podem ser preparados conforme mostrado no Esquema XXXII a partir dos correspondentes antibióticos glicopéptidos 38_ nos quais R é H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tal como por tratamento com um cloroformato apropriado Z-O-C (0)-Cl ou carbonato de N-hidroxissuccinimida Z-O-C(0)--OSu ou, alternativamente, por tratamento sequencial com fosgénio ou um equivalente de fosgénio tal como trisfosgénio, 1,1'-carbonildiimidazole, l,l'-carbonil-bis-(1,2,4)-triazole ou um formato de cloronitrofenilo, e semelhantes, seguido por tratamento com um álcool, Z-OH, na presença ou ausência de uma base adequada. 208 ΡΕ1390056
Esquema XXXII m'
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Conforme mostrado no Esquema XXXIII antibióticos glicopéptidos 41 nos quais R7 é -C(0)-Y-Z, em que Y é -NR8a-e Z é alquilo (C1-C20) / cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo (C3-C20) / alcinilo (C3-C20) , perfluoroalquilo (Οχ-Οβ) , arilo ou hetero-arilo, podem ser preparados a partir dos correspondente compostos 3_8 nos quais R7 é H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tal como por tratamento com isocianato apropriado Z-N=C=0 ou, alternativamente, por tratamento sequencial com fosgénio ou um equivalente de fosgénio tal como trisfosgénio, 1,1'-carbonildiimidazole, 1,1'-carbonil--bis(1,2,4)-triazole ou um formato de cloronitrofenilo, e semelhantes, seguido por tratamento com uma amina Z-NHR8a, na presença ou ausência de uma base adequada.
XXXIII XXXIII 209 ΡΕ1390056
Conforme mostrado no Esquema XXXIV antibióticos glicopéptidos _42 nos quais R7 é alquilo (C1-C20) r cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo (C3-C20) ou alcinilo (C3-C20) , podem ser preparados a partir dos correspondente antibióticos glicopéptidos 3_8 nos quais R7 é H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tal como por alquilação com um agente de alquilação apropriado R7-X, onde X é Cl, Br, I, -O-tosilato, -O-mesilato ou -0-triflato, na presença ou ausência de uma base adequada. isíjuema xxxiv
Os antibióticos glicopéptidos 4_3 nos quais R7 é 210 ΡΕ1390056 trialquilsililo podem ser preparados a partir dos correspondente antibióticos glicopéptidos 3_8 conforme mostrado no Esquema XXXV nos quais R e H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tal como por tratamento com um agente de sililação apropriado, tal como cloreto de trimetilsililo, triflato de trimetilsililo, cloreto de t-butildimetilsililo, triflato de t-butildimetilsililo, triflato de t-butildifenilsililo e agentes de sililação comparáveis comummente usados para proteger a funcionalidade álcool, na presença ou ausência de uma base adequada.
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Conforme mostrado no Esquema XXXVI antibióticos glicopéptidos _45_ nos quais R2a é conforme mostrado e R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 ou R18 são independentemente -C(0)-Y-Z, em que Y é uma ligação simples e Z é H, alquilo (Ci-C2o) , cicloalquilo (C3-C2o) , alcenilo-(C2-C20) , alcinilo (C2-C2o) , perfluoroalquilo (C1-C6) , arilo ou heteroarilo, podem ser preparados a partir dos , 2 a correspondente antibióticos glicopéptidos 44_ nos quais R é conforme mostrado e pelo menos um de R8, R9, R10, R11, R12, 211 ΡΕ1390056 R13, R14, R15, R16, R17 e R18 são H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tal como pelo emprego de qualquer de uma variedade de reacções de acilação usando reagentes tais como um haleto de ácido carboxilico Z-C(0)-C1, anidrido de ácido carboxilico (Z-C(0))2_0, ou um ácido carboxilico Z-C(0)-0H em combinação com um agente de activação apropriado, tal como 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida, hidro-cloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetilami-no)fosfónio, hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il--N, N, N',N'-tetrametilurónio, 1,1'-carbonildiimidazole, e semelhantes, na presença ou ausência de uma base adequada. A extensão da acilação pode ser controlada por variações na estequiometria do reagente, temperatura de reacção e tempo de reacção. XXXV! r «***» m·*^' V< p tf v n
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Conforme mostrado no Esquema XXXVII antibióticos 212 ΡΕ1390056 glicopéptidos 46 nos quais R2a é conforme mostrado e R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 ou R18 são independentemente -C(0)-Y-Z, em que Y é -0- e Z é alquilo-(C1-C20) / cicloalquilo (C3-C20) / alcenilo (C3-C20) / alcinilo-(C3-C20) r perfluoroalquilo (Ci-C6) , arilo ou heteroarilo, podem ser preparados a partir dos correspondente antibióticos glicopéptidos 44_ nos quais R2a é conforme mostrado e pelo menos um de R , R, R , R , R, R , R , R15, R16, R17 e R18 são H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tal como por tratamento com reagentes nos quais se incluem um cloroformato apropriado Z-0-C(0)-Cl ou carbonato de N-hidroxissuccinimida Z-O-C(0)-OSu ou, alternativamente, por tratamento sequencial com reagentes tais como fosgénio ou um equivalente de fosgénio tal como trisfosgénio, 1, 1'-carbonildiimidazole, l,l'-carbonil-bis-(1,2,4)-triazole ou um formato de cloronitrofenilo, e semelhantes, seguido por tratamento com um álcool Z-OH, na presença ou ausência de uma base adequada. A extensão da reacção pode ser controlada por variações na estequiometria do reagente, temperatura de reacção e tempo de reacção. ΡΕ1390056 213
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Conforme mostrado no Esquema XXXVIII antibióticos glicopéptidos 47 nos quais R2a é conforme mostrado e R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 e R18 são independentemente -C(0)-Y-Z, em que Y é -NR8a- e Z é alquilo (Ci-C2o) , cicloalquilo (C3-C20) t alcenilo (C3-C20) r alcinilo (C3-C20) , perfluoroalquilo (C1-C6) , arilo ou hetero-arilo, podem ser preparados a partir dos correspondente antibióticos glicopéptidos 4_4 nos quais R2a é conforme mostrado e pelo menos um de R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 e R18 são H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tal como por tratamento com reagentes nos quais se incluem um isocianato apropriado Z-N=C=0 ou, alternativamente, por tratamento sequencial com reagentes nos quais se incluem fosgénio ou um equivalente de fosgénio tal como trisfosgénio, 1,1'-carbonildiimidazole, 1,1'- 214 ΡΕ1390056 -carbonil-bis(1,2,4)-triazole ou um formato de cloronitro-fenilo, e semelhantes, seguido por tratamento com uma amina Z-NHR8a, na presença ou ausência de uma base adequada. A extensão da reacção pode ser controlada por variações na estequiometria do reagente, temperatura de reacção e tempo de reacção.
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B*» «*», R“, »**► H*, a,?ssi S1* Λ lá 47
Conforme mostrado no Esquema XXXIX antibióticos glicopéptidos 4_9 nos quais R8 e R9, R9 e R10, R10 e R11, R13 e R14, R15 e R16, R16 e R17, ou R17 e R18 são independentemente juntos formando porções da fórmula: *r° onde n é um inteiro desde 1 até 3, podem ser preparados a partir dos correspondente antibióticos glicopéptidos _48_ nos quais R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15, R16, R17 e R18 são H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tal como por 215 ΡΕ1390056 tratamento com reagentes nos quais se incluem fosgénio ou a reagente equivalente a fosgénio tal como trisfosgénio, 1,1'-carbonildiimidazole, 1,1'-carbonil-bis(1,2,4)-triazole ou um formato de cloronitrofenilo, na presença ou ausência de uma base adequada. A extensão da reacção pode ser controlada por variações na estequiometria do reagente, temperatura de reacção e tempo de reacção.
Conforme mostrado no Esquema XL antibióticos glicopéptidos _50 nos quais R8 e R9, R9 e R10, R10 e R11, R13 e R14, R15 e R16, R16 e R17, ou R17 e R18 são independentemente juntos formando porções da fórmula:
R23 R24, onde n é um inteiro desde 1 até 3 podem ser preparados a partir dos correspondente antibióticos glicopéptidos 4Q_ nos 216 ΡΕ1390056 quais pelo menos um par de R8 e R9, R9 e R10, R10 e R11, R13 e R14, R15 e R16, R16 e R17, ou R17 e R18 são H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tal como por tratamento com reagentes nos quais se incluem um acetal dialquílico ou cetal dialquilico apropriado da fórmula R23R24-C(0-alquilo-(Ci-C20) ) 2, tal como um acetal dimetilico ou cetal dimetilico, na presença de um catalisador ácido adequado, tal como ácido clorídrico, mono-hidrato do ácido p-tolue-nossulfónico, ácido canforsulfónico, p-toluenossulfonato de piridínio, Amberlyst, ou um ácido mineral equivalente, ácido carboxílico ou ácido sulfónico comummente usados pelos peritos na técnica. A extensão da reacção pode ser controlada por variações na estequiometria do reagente, temperatura de reacção e tempo de reacção.
Esqooma XL
Conforme mostrado no
Esquema XLI ' °s antibióticos 217 ΡΕ1390056 glicopéptidos _52 nos quais R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15, R16, R17 ou R18 são independentemente - (CH2) -alcenilo (C2-C20) , - (CH2)-alcinilo (C2-C20) , - (CH2) -arilo ou - (CH2) -heteroarilo, podem ser preparados a partir dos correspondente antibióticos glicopéptidos _51 preparados usando as condições descritas no Esquema XL (por tratamento com um composto da fórmula R23R24-C (0-alquilo (C1-C20) ) 2 onde R23 é H e R24 é alcenilo (C2-C20) , alcinilo (C2-C20) , arilo ou heteroarilo) , em que pelo menos um par de R8 e R9, R9 e R10, R10 e R11, R13 e R14, R15 e R16, R16 e R17, e R17 e R18 são porções da fórmula: >H^r24 onde R23 é H e R24 é alcenilo (C2-C20) , alcinilo (C2-C20) , arilo ou heteroarilo, e n é um inteiro de 1 até 3 por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tal como por tratamento com um redutor e um ácido prótico ou ácido de Lewis. Combinações adequadas de redutores e ácidos incluem: tetra-hidretocianoborato de sódio e ácido trifluoroacético, tetra-hidretocianoborato de sódio e ácido cloridrico, trietilsilano-ácido trifluoroacético, complexo borano-trimetilamina-cloreto de aluminio, complexo borano-dimetilamina-eterato dietilico de trifluoreto de boro, borano-triflato de dibutilboro, ou tetra-hidreto-aluminato de litio-cloreto de aluminio. ΡΕ1390056 218
Esquema XU
§1
Alternativamente, os antibióticos glicopéptidos 53 nos quais R2a é conforme mostrado e R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 ou R18 são independentemente alquilo- (C1-C20) / cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo (C3-C20) ou alcinilo-(C3-C20) podem ser preparados conforme descrito no Esquema XLII a partir dos correspondentes antibióticos glicopéptidos 44_ nos quais R2a é conforme mostrado, e pelo menos um dos R,R,R,R,R,R,R,R,R,R eR são H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tal como por alquilação com um agente de alquilação apropriado R8X, R9X, R10X, R31X, r12x, r13x, r14x, r15x, R16X, R17X e R18X, onde X é Cl, Br, I, -0-tosilato, -0-mesilato ou -0-triflato, na presença ou ausência de uma base adequada. 219 ΡΕ1390056
Esquema XUI
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Conforme mostrado no Esquema XLIII, os antibióticos glicopéptidos 5_5 nos quais R , R , R ou R são independentemente -C(0)-Y-Z, em que Y é uma ligação simples e Z é H, alquilo (C1-C20) t cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo (C2-C20) / alcinilo (C2-C20) , perfluoroalquilo (C1-C6) , arilo ou heteroarilo, podem ser preparados a partir dos correspondente antibióticos glicopéptidos h4 nos quais pelo menos um dos R19, R20, R21 e R22 são H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tal como pelo emprego de qualquer de uma variedade de reacções de acilação usando reagentes tais como um haleto de ácido carboxilico Z-C(0)-C1, anidrido de ácido carboxilico (Z-C(0))2-0, ou um ácido carboxilico Z-C(O)-OH em combinação com um agente de activação apropriado, tal como 1,3-diciclo-hexilcarbodiimi- 220 ΡΕ1390056 da, hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(di-metilamino)fosfónio, hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1--il-N,N,N',N'-tetrametilurónio, 1,1'-carbonildiimidazole, e semelhantes, na presença ou ausência de uma base adequada. A extensão da acilação pode ser controlada por variações na estequiometria do reaqente, temperatura de reacção e tempo de reacção.
Esquema XUtt
st1®, ^ =*qOHt
Conforme mostrado no Esquema XLIV antibióticos glicopéptidos 56 nos quais R19, R20, R21 ou R22 são independentemente -C(0)-Y-Z, em que Y é -0- e Z é alquilo (Ci-C20) , cicloalquilo (C3-C20) t alcenilo (C3-C2o) , alcinilo (C3-C20) r perfluoroalquilo(Ci-C6 ) , arilo ou heteroarilo, podem ser preparados a partir dos correspondente antibióticos glicopéptidos 54 nos quais pelo menos um dos R19 , R20, R21 e R22 são H, por métodos 221 ΡΕ1390056 conhecidos dos peritos na técnica, tal como por tratamento com reagentes nos quais se incluem um cloroformato apropriado Z-O-C(0)-Cl ou carbonato de N-hidroxissuc-cinimida Z-O-C(0)-0Su ou, alternativamente, por tratamento sequencial com reagentes nos quais se incluem fosgénio ou um equivalente de fosgénio tal como trisfosgénio, 1,1'--carbonildiimidazole, 1,1'-carbonil-bis(1,2,4)-triazole ou um formato de cloronitrofenilo, e semelhantes, seguido por tratamento com um álcool Z-OH, na presença ou ausência de uma base adequada. A extensão da acilação pode ser controlada por variações na estequiometria do reagente, temperatura de reacção e tempo de reacção.
Esquema XUV
Conforme descrito no Esquema XLV, os antibióticos glicopéptidos 57_ nos quais R19, R20, R21 e R22 são alcenilo (C3~C2o) independentemente -C(0)-Y-Z, em que Y é -NR8a- e Z é alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , 222 ΡΕ1390056 alcinilo (C3-C2o) t perfluoroalquilo (Ci-C6) , arilo ou hetero-arilo, podem ser preparados a partir dos correspondente antibióticos glicopéptidos h4 nos quais pelo menos um dos R19, R20, R21 e R22 são H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tal como por tratamento com reagentes nos quais se incluem um isocianato apropriado Z-N=C=0 ou, alternativamente, por tratamento sequencial com reagentes tais como fosgénio ou um equivalente de fosgénio tal como trisfosgénio, 1,1'-carbonildiimidazole, 1,1'-carbonil-bis-(1,2,4)-triazole ou um formato de cloronitrofenilo, e semelhantes, seguido por tratamento com uma amina Z-NHR8a na presença ou ausência de uma base adequada. A extensão da acilação pode ser controlada por variações na estequio-metria do reagente, temperatura de reacção e tempo de reacção.
Esquema XLV
Conforme mostrado no Esquema XLVI, os ΡΕ1390056 223 antibióticos ou R21 e R22 da fórmula: glicopéptidos 5_8 nos quais R19 e R20, R20 e R21, são independentemente juntos formando porções onde n é um inteiro 1 ou 2 podem ser preparados a partir dos correspondente antibióticos glicopéptidos _54. nos quais pelo menos um par de R19 e R20, R20 e R21, e R21 e R22 são H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tal como por tratamento com um reagente tal como fosgénio ou um equivalente de fosgénio tal como trisfosgénio, 1,1'--carbonildiimidazole, 1,1'-carbonil-bis(1,2,4)-triazole ou um formato de cloronitrofenilo, na presença ou ausência de uma base adequada. A extensão da reacção pode ser controlada por variações na estequiometria do reagente, temperatura de reacção e tempo de reacção. XLV!
Conforme mostrado no
Esquema XLVII os 224 ΡΕ1390056 antibióticos glicopéptidos 5_9 nos quais R19 e R20, R20 e R21, ou R21 e R22 são independentemente juntos formando porções da fórmula: „ d23 onde n é um inteiro 1 ou 2, podem ser preparados a partir dos correspondente antibióticos glicopéptidos nos quais pelo menos um par de R e R , R e R , e R eR sao H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tal como por tratamento com a acetal dialquilico ou cetal dialquilico da fórmula r23r24_c (0-alquilo (Ci-C2o) ) 2, tal como um acetal di-metílico ou cetal dimetilico, na presença de um catalisador ácido adequado, tal como ácido clorídrico, mono-hidrato do ácido p-toluenossulfónico, ácido canforsulfónico, p-tolue-nossulfonato de piridínio, Amberlyst, ou qualquer ácido mineral equivalente, ácido carboxilico ou ácido sulfónico comummente usados pelos peritos na técnica. A extensão da reacção pode ser controlada por variações na estequiometria do reagente, temperatura de reacção e tempo de reacção. ΡΕ1390056 225
Esqusffsâ XLV!Í
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Conforme descrito no Esquema XLVIII, os anti-bióticos glicopéptidos nos quais R , R , R e R são independentemente - (0¾) -alcenilo (C2-C20) , - (CH2)-alcinilo- (C2-C2o) , -(CH2)-arilo ou - (CH2) -heteroarilo, podem ser preparados a partir dos correspondente antibióticos glicopéptidos 6_0 preparados usando as condições descritas no Esquema XLVII (por tratamento com um composto da fórmula R23R24-C (0-alquilo (C1-C20) ) 2 onde R23 é H e R24 é alcenilo-(C2-C2o) , alcinilo (C2-C2o) / arilo, ou heteroarilo) nos quais pelo menos um par R19 e R20, R20 e R21, e R21 e R22 são porções da fórmula: >or23 >^R24, onde R23 é H e R24 é alcenilo (C2-C20) , alcinilo (C2-C20) , arilo ou heteroarilo, onde n é um inteiro 1 ou 2, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tal como por tratamento com um redutor e um ácido prótico ou ácido de Lewis. Combinações adequadas de redutores e ácidos incluem: tetra- 226 ΡΕ1390056 -hidretocianoborato de sódio e ácido trifluoroacético, tetra-hidretocianoborato de sódio e ácido clorídrico, tri-etilsilano-ácido trifluoroacético, complexo borano-trime-tilamina-cloreto de alumínio, complexo borano-dimetilamina--eterato dietílico de trifluoreto de boro, borano-triflato de dibutilboro, ou tetra-hidreto-aluminato de lítio-cloreto de alumínio. XLVllf
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Conforme descrito no Esquema XLIX, os antibióticos glicopéptidos _62 nos quais R , R , R e R são independentemente alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo (C3-C20) ou alcinilo (C3-C20) podem ser preparados a partir dos correspondente compostos _54_ nos quais pelo menos um dos R19, R20, R21 e R22 são H, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tal como por alquilação com um agente de alquilação apropriado R19X, R21X, R21X ou R22X, onde X é
Cl, Br, I, -O-tosilato, -O-mesilato ou -O-triflato, na 227 ΡΕ1390056 presença ou ausência de uma base adequada. A extensão da reacção pode ser controlada por variações na estequiometria do agente de alquilação, temperatura de reacção e tempo de reacção.
Esquema XUX
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Conforme descrito no Esquema XLX, antibióticos glicopéptidos _64_ em que R2 e R2a são conforme mostrado podem ser preparados por fermentação de antibióticos glicopép- 9 9 a tidos _6^3 em que R e R são conforme mostrado na presença de estirpes modificadas de Streptomyces hygroscopicus e em particular, a estirpe LLA780. 228 ΡΕ1390056
Geralmente, as reacções aqui descritas podem ser conduzidas num solvente ou solventes que são compatíveis com as condições de reacção contempladas, como é conhecido pelos peritos na técnica, que incluem mas sem constituir limitação áqua, N, ΛΓ-dimetilf ormamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulf óxido, N, iV-dimetilpropilenureia, IV-metilpirroli-dinona, e semelhantes, a temperaturas no intervalo desde -15 °C até à temperatura de refluxo do solvente.
Em aditamento, as reacções são realizadas num solvente apropriado para os reagentes e materiais empregues e adequado para a transformação a ser efectuada. Várias funcionalidades presentes na molécula devem ser consisten- 229 ΡΕ1390056 tes com as transformações químicas propostas. Isto pode necessitar de uma apreciação sobre a ordem dos passos de síntese e que substituintes nos materiais de partida podem ser incompatíveis com algumas das condições de reacção. Tais restrições aos substituintes que são compatíveis com as condições de reacção serão evidentes a um perito na técnica.
As bases adequadas empregues nas reacções conforme descritas nos Esquemas IV-XI, XIII-XVI, XXI-XXXIX, e XLII-XLVI incluem, mas sem constituir limitação, bases de amina tais como amónia, trietilamina, IV,IV-diisopropile-tilamina, piridina, 2, 6-di-terc-butilpiridina, 1,5-diaza-biciclo[4.3.0]non-5-eno, l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e semelhantes, bases carbonatos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio, bases hidróxidos tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e hidróxido de bário, ou bases hidretos tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de cálcio.
As reacções podem ser monitorizadas por cromatografia de camada fina de inversão de fases, espec-trometria de massa de electrospray, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) analítica, cromatografia líquida-espectrometria de massa (LC-MS) , e/ou outros métodos analíticos comummente empregues pelos peritos na técnica.
Os produtos de reacção podem ser isolados pela remoção de materiais heterogéneos, se presentes, no vaso de 230 ΡΕ1390056 reacção por filtração, seguido pela remoção de solvente por evaporação e/ou por precipitação directa do produto cru na adição de quantidades suficientes e um co-solvente no qual o produto é minimamente solúvel, tal como acetonitrilo, acetona, metanol, etanol, acetato de etilo, éter dietilico, seguido por filtração ou centrifugação.
Os produtos de reacção podem ser purificados por HPLC preparativa de inversão de fases sobre suportes de inversão de fases comummente comercializados, tal como o suporte de embalagem ODS C18 revestido de silica comercializado por YMC Corporation (correntemente uma subsidiária de propriedade completa de Waters Corporation), empregando condições de eluição isocráticas, condições de eluição gradiente, ou uma combinação de ambas as condições de eluição isocrática e de gradiente, usando sistemas solventes mistos consistindo de um solvente orgânico, tal como metanol, acetonitrilo e água, e contendo aproximada-mente 0,005-0,01% por volume de ácido trifluoroacético, ou, alternativamente, aproximadamente 0,01-0,05% por volume de ácido acético. Naqueles casos em que o produto isolado exibe estabilidade limitada nos meios acidicos dos solventes de eluição, tal como os casos em que o ou os produtos são cetais ou aril-acetais, é vantajoso empregar 0,01% de ácido acético e para neutralizar as fracções contendo produto até pH 6 (papel de pH) pela adição de quantidades suficientes de hidróxido de amónio aquoso. O excesso de acetato de amónio assim produzido é removido do produto desejado final a seguir à concentração das fracções contendo produto in vacuo, por liofilização, ou por lavagem 231 ΡΕ1390056 com um solvente no qual o produto é minimamente solúvel, tal como etanol, 2-propanol.
Tipicamente acetais dialquilicos ou cetais dialquilicos da fórmula r23r24_c (O-alquilo (C1-C20) ) 2, usados nos Esquemas descritos daqui em diante incluem os acetais dimetilicos de acetaldeido, propionaldeído, butiraldeido, 3-metilbutiraldeido, 3,3-dimetilbutiraldeido, ciclopentano-carboxaldeído, ciclo-hexanocarboxaldeído, 2-etil-butiral-deído, fenilacetaldeido, 4-metoxifenilacetaldeído, 4-bromo-fenilacetaldeído, 3-fenil-propionaldeído, 2-(N-benziloxi-carbonil-4-piperidinil)-acetaldeido (preparado em dois passos a partir de 2-(4-piperidinil)-etanol por N-funciona-lização e oxidação), 1-adamantilcarboxaldeído, benzaldeido, 3-(4-metilfenoxi)-benzaldeido, 3-nitro-4-metoxi-benzaldeí-do, 4-benziloxibenzaldeido, 3-benziloxibenzaldeido, 4-car-boximetilbenzaldeído, 4-(2-propil)benzaldeido, 4-(l-pro-pil)benzaldeido, 4-fenilbenzaldeido, piperonal, 1-naftal-deído, 2-naftaldeido, 6-metoxi-2-naftaldeido, 4-metoxi-l--naftaldeído, e semelhantes, e os cetais dimetilicos de acetona, ciclopentanona, ciclo-hexanona, 2-metilciclo-hexa-nona, 4-terc-butilciclo-hexanona, 2,2-dimetilciclo-hexano-na, 2,5-dimetilciclo-hexanona, 3,3,5,5-tetrametilciclo--hexanona, 2-adamantanona, biciclo[3.3.1]nonan-9-ona, tetra-hidrotiopiran-4-ona, acetofenona, 4-fluoroacetofeno-na, (R)-cânfora, (S)-cânfora, carvone.
Naqueles casos onde o aldeido ou cetona progenitora não está comercialmente disponível, o aldeido ou cetona é preparado a partir de compostos prontamente 232 ΡΕ1390056 acessíveis por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tais como por oxidação dos correspondentes álcoois, por oxidação do tipo Kornblum dos correspondentes brometos de alquilo ou benzilo, por oxidação de arilmetanos, por bromação benzílica de arilmetanos seguida por oxidação de Kornblum do oxidação brometo de benzilo resultante ou hidrólise dos dibrometos benzílicos resultantes, por redução dos correspondentes ésteres, ácidos carboxílicos ou nitrilos, ou, no caso de benzaldeídos substituídos por alcoxi, por alquilação de benzaldeídos fenólicos comercialmente disponíveis ou um seu precursor apropriado, ou, no caso de benzaldeídos substituídos por arilo ou heteroarilo, por acoplamentos mediados por paládio de benzaldeídos substituídos por bromo ou iodo ou um seu precursor apropriado com ácidos borónicos aromáticos ou heteroaromáticos, ou, no caso de benzaldeídos substituídos por acilo, por acilação de Friedel-Crafts de um benzaldeído ou um seu precursor apropriado.
Aldeídos ou cetonas usadas nestas reacções são facilmente convertidas aos seus correspondentes acetais dialquílicos, tipicamente acetais dimetílicos, por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tais como por reacção do aldeído ou cetona com ortoformato de trimetilo (para preparar acetais dimetílicos) na presença de um catalisador ácido, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluenossulfónico, ácido canforsulfónico, resinas de ácido sulfónico imobilizadas (resinas permutadoras aniónicas) ou, por reacção do aldeído ou cetona com um álcool na presença de um catalisador ácido tal como os 233 ΡΕ1390056 listados acima enquanto se emprega o uso de um agente de desidratação tal como peneiros moleculares ou empregando o uso de um aparelho de Dean-Stark, ou empregando quaisquer outras condições que permitem a remoção eficiente de água da reacção.
Actividade Biológica Métodos Para Avaliação Antibacteriana In Vitro (Quadro 1) A concentração inibitória minima (CIM ou MIC), a concentração mais baixa do antibiótico que inibe o crescimento do organismo de teste, é determinada pelo método da diluição em caldo usando ágar Muller-Hinton II (Baltimore Biological Laboratories) seguindo as recomendações do National Committee for Clinicai Laboratory Standards [Métodos para diluição de testes de susceptibilidade antimicrobiana para bactérias que crescem aerobicamente, padrão M7-A2 aprovado, National Committee for Clinicai Laboratory Standards, Villanova, Pa].
Um nivel de inoculo de 5 x 105 CFU/mL, e um intervalo de concentrações de antibiótico (64-0,06 pg/mL) são usados. A CIM é determinada depois das placas de microtitulação serem incubadas durante 18 horas a 35 °C num incubador de ar ambiente. Os organismos de teste incluem um espectro de bactérias Gram-positivas de Staphylococcus sp., Streptococcus sp. e Enterococcus sp. Estes organismos incluem isolados clínicos recentes que são resistentes a meticilina, penicilina e/ou vancomicina. Os resultados dos exemplos representativos da invenção são dados no Quadro 2. 234 ΡΕ1390056
Quadro 2 Número do Exemplo Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4536) Exemplo 3 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 12 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 13 64 64 64 64 64 64 64 64 Exemplo 14 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 15 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 16 128 128 128 64 128 128 32 128 Exemplo 17 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 18 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 19 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 22 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 24 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 25 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 26 16 16 16 32 16 16 32 32 Exemplo 27 16 16 8 16 8 8 8 8 Exemplo 28 8 4 4 8 8 8 4 8 Exemplo 29 8 8 8 8 8 8 8 8 Exemplo 30 8 16 16 16 8 8 8 8 Exemplo 31 16 16 16 16 8 16 16 16 Exemplo 32 2 2 4 2 2 2 2 4 Exemplo 33 4 16 8 8 8 4 8 8 Exemplo 34 32 16 32 32 32 16 32 32 Exemplo 35 8 8 8 8 8 8 8 8 Exemplo 36 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 37 8 8 8 8 8 8 16 16 Exemplo 38 32 64 64 64 64 64 32 64 Exemplo 39 16 16 8 16 16 16 16 16 Exemplo 40 64 64 64 64 64 32 32 64 Exemplo 41 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 42 2 8 4 2 2 2 2 4 Exemplo 44 64 64 32 64 64 16 16 64 Exemplo 45 8 8 8 16 8 8 8 8 Exemplo 46 8 8 8 8 8 8 8 8 Exemplo 47 32 32 16 16 16 16 16 16 Exemplo 48 16 16 16 16 16 16 16 32 Exemolo49 4 4 4 4 4 4 2 8 Exemplo 51 32 32 64 32 32 32 32 32 235 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4537) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4538) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4547) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4548) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4549) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4551) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 6257) Staphylococcus coagulase-negativa (ID 3941) Exemplo 3 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 Exemplo 12 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 13 64 64 64 64 32 64 32 Exemplo 14 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 15 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 16 64 8 16 32 4 32 8 Exemplo 17 >64 >64 64 >64 32 >64 64 Exemplo 18 >128 128 128 128 64 >128 128 Exemplo 19 >128 >128 >128 >128 128 >128 >128 Exemplo 22 >128 >128 >128 128 64 >128 128 Exemplo 24 >64 64 64 64 >64 >64 32 Exemplo 25 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 26 16 4 8 16 4 16 4 Exemplo 27 8 4 8 8 8 8 4 Exemplo 28 4 4 8 4 4 4 2 Exemplo 29 8 4 4 4 2 8 4 Exemplo 30 8 4 8 4 16 8 4 Exemplo 31 16 8 8 8 16 16 4 Exemplo 32 2 2 2 1 2 4 2 Exemplo 33 4 4 4 4 1 8 4 Exemplo 34 16 8 16 16 32 8 Exemplo 35 8 8 8 8 8 8 2 Exemplo 35 8 8 8 8 8 8 2 Exemplo 36 >128 64 64 128 64 >128 64 Exemplo 37 8 8 16 8 8 8 4 Exemplo 38 64 16 32 32 64 64 16 Exemplo 39 16 8 8 8 4 8 4 Exemplo 40 64 16 16 32 16 32 16 Exemplo 41 >64 64 64 >64 32 64 Exemplo 42 2 2 2 1 1 4 1 Exemplo 44 32 64 64 8 2 16 8 Exemplo 45 8 4 4 8 4 8 4 Exemplo 46 4 8 4 8 2 4 Exemplo 47 8 8 16 2 0,5 8 Exemplo 48 16 8 4 8 4 16 Exemplo 49 2 1 4 2 1 4 Exemplo 51 32 32 16 16 4 64 236 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4536) Exemplo 52 16 16 32 16 8 16 8 16 Exemplo 53 4 2 4 4 2 4 2 2 Exemplo 53a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 54 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 54a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 58 8 16 32 16 16 16 8 16 Exemplo 59 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 60 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 60a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 61 >128 >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 62 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 64 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 65 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 66 16 8 8 8 8 8 4 8 Exemplo 66a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 67 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 69 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 72 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 73 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 74 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 76 4-8 2-8 2-8 2-4 2-8 4-8 2-8 2-8 Exemplo 77 16 8-16 16 4-8 8-16 16 8 8-16 Exemplo 78 8 8 8 4 8 8 8 8 Exemplo 79 8 4 4 4 4 8 4 4 Exemplo 80 32 32 64 32 32 32 32 32 Exemplo 81 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 82 16 8 16 8 16 16 8 8 Exemplo 83 4 4 4 2 4 4 2 2 Exemplo 84 8 8 8 4 8 8 8 8 Exemplo 89 64 64 64 64 64 64 64 64 Exemplo 92 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 93 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 94 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 95 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 95a 4 8 4 4 Exemplo 95b 1 2 1 1 Exemplo 96c 0,5 0,5 1 1 0,5 1 Exemplo 96 >128 >128 >128 >128 >128 >128 237 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4537) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4538) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4547) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4548) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4549) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4551) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 6257) Staphylococcus coagulase-negativa (ID 3941) Exemplo 52 16 4 8 8 4 8 Exemplo 53 2 1 2 2 1 2 Exemplo 53a >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 54 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 54a >128 128 128 >128 >128 >128 Exemplo 58 4 4 4 4 4 8 Exemplo 59 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 60 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 60a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 61 >128 >128 128 >128 128 >128 >128 Exemplo 62 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 64 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 65 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 66 8 4 4 8 4 8 4 Exemplo 66a >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 67 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 69 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 72 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 73 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 74 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 76 1-4 2-4 2-4 2-4 2-4 2-8 0,5-2 Exemplo 77 8 4-8 4 4 4-8 8 2 Exemplo 78 4 4 4 4 8 8 2 Exemplo 79 4 4 4 4 2 4 4 Exemplo 80 32 32 32 32 32 32 8 Exemplo 81 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 82 8 4 4 4 4 8 Exemplo 83 2 2 2 1 2 2 Exemplo 84 4 4 4 4 4 4 2 Exemplo 89 64 32 32 64 64 64 32 Exemplo 92 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 93 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 94 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 95 >64 >64 >64 Exemplo 95a 8 4 4 Exemplo 95b 2 1 1 Exemplo 96c 0,5 0,5 1 0,25 1 1 0,5 Exemplo 96 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 238 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4536) Exemplo 96a >128 128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 96b 2 1 2 2 1 1 Exemplo 97 >64 >64 >64 >64 Exemplo 97a 2 2 1 0,5 Exemplo 97b 1 1 1 0,5 Exemplo 98b 16 16 16 8 Exemplo 98c 2 4 2 2 Exemplo 99b 4 4 4 4 4 4 Exemplo 99c 2 2 1 2 1 1 Exemplo 100b 2 2 2 2 Exemplo 100c 1 1 1 1 Exemplo 101 4 4 8 8 4 4 Exemplo 101a 4 2 4 4 4 2 Exemplo 102 2 1 1-2 1-2 0,5-1 1-2 0,5-1 1-2 Exemplo 103 2 1 2 2 2 2 1 2 Exemplo 104 2 1 1 1 0,5 1 0,5-1 1 Exemplo 104a 0,5-64 0,5 0,5 0,5-32 0,5 0,5 0,5 0,5-64 Exemplo 104b 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Exemplo 105 0,25-1 0,5-1 1-2 <0,5-1 0,5-1 0,25-2 <0,5-1 <0,5-1 Exemplo 106 0,5-2 0,5-2 0,5-2 0,5-2 0,25-1 0,25-2 0,5-2 0,5-2 Exemplo 106a 2 2 2 2 2 4 2 2 Exemplo 106b 8 8 8 16 8 16 8 8 Exemplo 107 2 2 1 2 1 1 Exemplo 108 1 1 1 1 1 1 Exemplo 109 1 1 1 1 1 1 Exemplo 110 1 1 1 2 1 1 Exemplo 111 1 1 1 1 1 1 Exemplo 112 0,5-1 1 1 0,5-2 1-2 1 Exemplo 113 2 1 1 1 1 2 1 1 Exemplo 114 2 2 2 2 1 2 2 2 Exemplo 115 1 1 1 1 0,5 1 0,5 1 Exemplo 116 1 1 1 1 0,5 1 1 1 Exemplo 117 2 1 2 1 1 2 1 1 Exemplo 118 <0,5-1 <0,5-1 1 <0,5-1 <0,5-1 <0,5-1 <0,5-1 <0,5-1 Exemplo 119 1 1 2 1 1 1 1 1 Exemplo 120 <0,5 <0,5 1 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 Exemplo 121 2 1 1 1 1 2 2 1 Exemplo 122 2 2 2 2 2 1 2 2 239 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4537) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4538) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4547) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4548) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4549) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4551) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 6257) Staphylococcus coagulase-negativa (ID 3941) Exemplo 96a >128 128 128 >128 64 128 64 Exemplo 96b 2 1 1 0,5 0,5 2 0,5 Exemplo 97 >64 >64 >64 Exemplo 97a 4 2 2 Exemplo 97b 1 1 1 Exemplo 98b 16 8 8 Exemplo 98c 2 1 1 Exemplo 99b 4 4 4 4 2 8 2 Exemplo 99c 1 1 1 1 1 2 1 Exemplo 100b 2 1 1 Exemplo 100c 1 1 1 Exemplo 101 4 4 2 2 1 8 1 Exemplo 101a 8 1 1 1 1 2 1 Exemplo 102 0,5-1 0,5-1 1 0,5-1 0,5-1 1-2 0,5 Exemplo 103 1 1 2 1 1 2 1 Exemplo 104 0,5-1 0,5 1 0,5-1 0,5 1 0,5 Exemplo 104a 0,5-64 32 32 16-32 16-32 32 16 Exemplo 104b 0,5 0,5 4 4 4 8 2 Exemplo 105 0,25-1 <0,5-1 0,5-1 <0,5-1 0,5-1 <0,5-1 0,5-1 Exemplo 106 0,25-1 0,5-1 0,5-2 0,25-1 <0,12-1 0,25-1 0,25 Exemplo 106a 2 2 2 1 1 2 Exemplo 106b 8 4 8 4 4 8 Exemplo 107 1 1 1 1 1 1 1 Exemplo 108 1 1 1 <0,5 1 1 1 Exemplo 109 1 1 1 <0,5 1 1 1 Exemplo 110 1 1 1 1 1 1 1 Exemplo 111 1 1 0,5 1 0,5 1 Exemplo 112 0,5-1 1 0,5-1 0,5-1 0,5-1 0,5-1 1 0,5 Exemplo 113 1 1 1 0,5 1 1 0,5 Exemplo 114 2 1 2 1 2 2 1 Exemplo 115 1 0,5 1 0,5 1 1 0,5 Exemplo 116 1 0,5 1 1 1 1 0,5 Exemplo 117 1 1 1 1 1 2 0,5 Exemplo 118 <0,5-1 <0,5-<0,5 <0,5-1 0,25-0,25 <0,5-<0,5 <0,5-1 0,25-0,25 Exemplo 119 1 1 1 1 1 1 <0,5 Exemplo 120 <0,5 <0,5 1 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 Exemplo 121 1 1 1 0,5 0,5 2 1 Exemplo 122 2 2 2 1 1 2 1 240 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4536) Exemplo 123 8 8 8 4 4 8 8 8 Exemplo 124 2 2 2 2 1 2 2 2 Exemplo 125 32 32 32 8 32 32 32 32 Exemplo 126 8 8 8 8 8 8 8 8 Exemplo 127 4 2 2 4 2 4 2 2 Exemplo 128 4 2 2 2 2 4 2 2 Exemplo 129 2 2 2 2 2 2 2 4 Exemplo 130 32 32 32 32 32 32 32 32 Exemplo 132 2 2 4 2 2 4 2 4 Exemplo 133 2 1 4 1 2 2 1 1 Exemplo 135 1 1 1 1 1 2 1 1 Exemplo 136 16 16 32 8 16 16 16 16 Exemplo 137 2 1-2 2-4 1-2 1-2 2 2-4 1-2 Exemplo 137a 32 32 32 16 32 32 32 32 Exemplo 137b 16 16 16 8 16 16 16 16 Exemplo 138 2 2 2 2 2 2 2 2 Exemplo 140 1 1 <0,5 1 1 1 <0,5 1 Exemplo 141 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 143 2-4 2-4 4-8 2-4 1-4 2-8 2-4 2-4 Exemplo 144 1 1 1 0,5 0,5 4 1 2 Exemplo 145 <0,5 1 1 <0,5 <0,5 1 1 1 Exemplo 146 8 8 8 8 4 8 8 8 Exemplo 147 <0,5-<0,5 0,5 0,5 <0,5-<0,5 0,5-1 0,5-1 0,5-1 <0,5-<0,5 Exemplo 149 2 2 4 2 2 2 2 2 Exemplo 150 4 2 8 2 2 2 2 2 Exemplo 150a 32 32 32 16 32 32 16 32 Exemplo 151 8 8 16 4 8 8 4 8 Exemplo 152 16 16 32 16 16 16 8 16 Exemplo 153 2 2 4 2 2 2 2 2 Exemplo 154 1 1 2 1 1 2 1 1 Exemplo 155 <0,5-<0,5 0,5 0,5 <0,5-<0,5 <0,5<0,5 <0,5-<0,5 0,5-1 <0,5-<0,5 Exemplo 156 2 2 4 2 2 2 2 2 Exemplo 157 32 16 32 16 32 32 16 32 Exemplo 158 2 1 2 1 1 2 2 2 Exemplo 161 8 8 8 4 4 8 4 4 Exemplo 162 16 32 16 16 16 16 16 16 Exemplo 163 4 8 8 4 4 4 4 4 Exemplo 164 4 16 8 8 16 8 4 8 241 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4537) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4538) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4547) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4548) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4549) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4551) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 6257) Staphylococcus coagulase-negativa (ID 3941) Exemplo 123 4 8 8 4 4 8 4 Exemplo 124 2 2 2 1 1 2 1 Exemplo 125 32 32 32 32 32 32 32 Exemplo 126 8 8 8 8 8 8 8 Exemplo 127 2 2 4 2 1 2 Exemplo 128 2 2 4 2 2 4 2 Exemplo 129 2 2 2 1 1 4 1 Exemplo 130 32 32 32 32 16 32 32 Exemplo 132 2 1 2 1 1 2 1 Exemplo 133 1 1 1 <0,5 1 1 1 Exemplo 135 1 0,5 1 0,5 0,5 1 0,5 Exemplo 136 16 16 8 8 4 32 4 Exemplo 137 1-2 1 1-2 0,5-2 0,5-1 1-2 1 Exemplo 137a 16 16 16 8 8 16 8 Exemplo 137b 8 8 8 4 8 8 4 Exemplo 138 1 2 4 1 1 2 2 Exemplo 140 1 1 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 Exemplo 141 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 143 2-4 0,5-2 1-2 1-2 1 2-4 1-2 Exemplo 144 1 1 1 0,25 0,12 0,5 0,25 Exemplo 145 <0,5 0,5 1 <0,5 1 <0,5 0,5 Exemplo 146 8 8 8 4 4 8 4 Exemplo 147 0,5-1 1-2 1-2 <0,5-1 <0,5-1 1 2 1 Exemplo 149 2 1 1 1 1 1 1 Exemplo 150 2 1 2 1 1 2 1 Exemplo 150a 16 16 16 8 8 32 8 Exemplo 151 8 2 4 4 2 8 2 Exemplo 152 8 8 8 8 8 16 8 Exemplo 153 1 1 1 0,5 0,5 2 0,5 Exemplo 154 1 1 2 0,5 0,25 2 1 Exemplo 155 <0,5-<0,5 <0,5-1 <0,5-2 <0,5-1 <0,5-1 <0,5-1 1 <0,5 Exemplo 156 2 2 2 1 1 2 1 Exemplo 157 16 16 16 8 8 32 4 Exemplo 158 2 0,5 2 1 1 2 1 Exemplo 161 4 4 4 2 2 8 2 Exemplo 162 16 16 16 8 8 8 8 Exemplo 163 1 4 8 1 4 2 2 Exemplo 164 4 4 4 1 0,5 4 1 242 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4536) Exemplo 164a 8 8 8 8 16 8 8 8 Exemplo 165 16 32 16 16 16 16 16 16 Exemplo 166 8 8 8 Exemplo 167 16 16 16 8 16 16 16 16 Exemplo 168 1 1 1 1 1 2 1 1 Exemplo 169 32 32 >64 32 32 32 32 32 Exemplo 170 4 4 1 2 4 2 4 4 Exemplo 172 8 4 4 4 2 8 4 4 Exemplo 173 2 0,5 1 0,5 0,5 2 2 1 Exemplo 174 1 2 2 2 2 2 Exemplo 175 4 4 4 4 4 4 4 4 Exemplo 177 2 2 2 2 2 2 2 2 Exemplo 178 4 8 4 8 8 8 4 16 Exemplo 179 32 32 32 32 32 32 32 32 Exemplo 180 2 1 2 2 2 2 2 2 Exemplo 181 4 4 4 4 4 4 4 4 Exemplo 182 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 183 8 2 2 8 4 4 4 4 Exemplo 184 32 32 32 32 32 32 32 32 Exemplo 185 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 186 2 2 2 2 1 2 2 2 Exemplo 187 64 64 32 64 64 64 64 64 Exemplo 190 16 16 16 8 4 16 16 16 Exemplo 191 8 8 8 4 4 8 4 4 Exemplo 192 4 1 2 2 2 2 2 2 Exemplo 193 1 1 0,5 0,5 0,25 1 0,5 0,5 Exemplo 194 1 1 1 0,5 0,5 2 1 0,5 Exemplo 195 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Exemplo 196 >64 >64 >64 64 >64 >64 64 >64 Exemplo 197 16 64 64 16 64 32 32 32 Exemplo 198 1 0,5 0,5 0,5 0,25 0,5 0,5 0,5 Exemplo 199 2 1 2 2 1 2 1 2 Exemplo 200 2 1 2 1 1 2 1 1 Exemplo 201 0,25 0,5 0,5 0,5 0,25 0,25 0,25 0,25 Exemplo 202 4 4 8 4 4 4 4 4 Exemplo 203 2 2 4 1 1 2 1 1 Exemplo 204 8 4 8 4 4 8 4 4 Exemplo 205 2 2 2 2 2 2 2 2 243 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4537) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4538) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4547) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4548) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4549) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4551) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 6257) Staphylococcus coagulase-negativa (ID 3941) Exemplo 164a 8 4 8 4 4 8 4 Exemplo 165 16 16 16 8 8 16 8 Exemplo 166 4 4 4 4 4 Exemplo 167 16 16 8 8 8 16 8 Exemplo 168 1 0,5 2 0,5 0,5 1 Exemplo 169 32 32 32 32 16 >64 8 Exemplo 170 4 8 4 1 2 1 1 Exemplo 172 8 8 8 2 2 4 2 Exemplo 173 0,5 1 2 0,5 0,25 0,5 0,5 Exemplo 174 1 2 2 0,5 1 1 0,5 Exemplo 175 4 4 8 2 2 4 2 Exemplo 177 2 2 4 1 2 4 1 Exemplo 178 4 8 32 0,5 2 4 2 Exemplo 179 32 32 32 32 16 32 32 Exemplo 180 2 2 2 1 1 1 0,5 Exemplo 181 4 8 8 2 1 2 2 Exemplo 182 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 183 4 8 4 2 4 4 2 Exemplo 184 32 32 32 16 32 32 16 Exemplo 185 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 186 2 1 2 1 1 2 0,5 Exemplo 187 64 128 128 16 64 32 32 Exemplo 190 4 8 8 8 8 16 8 Exemplo 191 4 4 8 4 4 4 4 Exemplo 192 2 1 2 1 1 4 2 Exemplo 193 0,5 0,5 1 0,25 0,25 0,5 0,25 Exemplo 194 0,5 0,5 1 0,5 0,5 1 0,5 Exemplo 195 0,5 2 4 2 1 4 2 Exemplo 196 >64 32 32 64 64 >64 64 Exemplo 197 16 32 32 8 8 16 4 Exemplo 198 0,5 0,5 1 <0,12 0,5 0,5 Exemplo 199 1 1 2 0,5 0,5 1 Exemplo 200 1 1 2 1 1 2 Exemplo 201 0,5 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 Exemplo 202 4 2 2 2 4 4 2 Exemplo 203 2 1 2 1 1 2 1 Exemplo 204 4 2 4 4 2 4 Exemplo 205 2 2 2 1 1 2 244 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4536) Exemplo 206 1 1 1 1 1 1 1 1 Exemplo 207 2 2 1 1 1 1 1 1 Exemplo 208 8 4 4 8 4 8 4 4 Exemplo 209 2 2 4 Exemplo 210 32 32 32 32 32 32 32 32 Exemplo 210a 4 8 4 4 8 8 4 4 Exemplo 212 4 2 4 2 2 4 2 2 Exemplo 214 1 32 2 2 1 1 2 2 Exemplo 215 0,5 0,5 1 0,5 0,5 0,5 1 0,5 Exemplo 216 2 2 2 1 1 2 1 2 Exemplo 217 4 4 8 4 4 8 4 4 Exemplo 218 4 4 4 4 4 4 4 4 Exemplo 219 4 2 2 2 2 8 2 4 Exemplo 220 1 1 1 1 0,5 1 0,5 0,5 Exemplo 221 2 2 1 2 2 2 2 1 Exemplo 222 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 223 >64 64 >64 64 64 64 64 >64 Exemplo 224 4 2 4 1 4 4 2 2 Exemplo 225 8 4 8 4 8 8 4 4 Exemplo 226 16 16 16 8 16 16 16 16 Exemplo 227 128 128 >128 128 128 128 128 128 Exemplo 228 32 32 32 32 32 32 32 32 Exemplo 229 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 229a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 229b >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 230 2 2 2 1 2 2 1 2 Exemplo 230a 0,5-2 1-2 1-2 0,5-2 0,25-2 1-2 0,5-1 1-2 Exemplo 230b 4 2 2 2 1 4 2 2 Exemplo 230c 128 128 128 64 >128 128 128 128 Exemplo 231 2-4 1-2 1-2 1-4 2-4 2-4 1-4 1-4 Exemplo 231a 1-2 1 1-2 1-2 0,5-1 2-4 1-2 1-2 Exemplo 23 lb 4-64 4-64 8-64 4-32 4-32 4-64 4-32 4-64 Exemplo 231c 2 2 2 2 2 2 2 2 Exemplo 232 4 4 8 4 4 4 4 4 Exemplo 234 2 2 2 2 2 2 2 2 Exemplo 235 1-2 0,5-2 1-2 0,5-1 0,5-2 1-2 1-2 0,5-1 Exemplo 236 2 2 2 2 4 2 2 2 Exemplo 237 4 2 4 2 8 4 2 4 245 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4537) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4538) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4547) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4548) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4549) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4551) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 6257) Staphylococcus coagulase-negativa (ID 3941) Exemplo 206 1 0,5 1 0,5 0,5 1 Exemplo 207 1 1 1 0,5 0,5 4 Exemplo 208 4 4 4 4 4 4 4 Exemplo 209 1 4 1 1 2 Exemplo 210 32 32 32 32 8 32 32 Exemplo 210a 4 8 4 4 2 4 4 Exemplo 212 2 2 2 2 2 2 1 Exemplo 214 0,5 1 1 1 0,5 1 Exemplo 215 <0,12 0,5 0,5 0,5 <0,12 0,5 Exemplo 216 2 1 2 1 1 2 1 Exemplo 217 2 2 4 1 2 8 Exemplo 218 4 4 4 4 4 8 4 Exemplo 219 2 2 2 2 2 4 1 Exemplo 220 1 0,25 0,5 0,25 0,25 0,5 Exemplo 221 2 2 2 1 1 2 Exemplo 222 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 223 64 64 64 64 64 64 Exemplo 224 2 1 2 1 1 2 Exemplo 225 4 4 4 2 2 4 Exemplo 226 8 8 8 8 16 8 2 Exemplo 227 128 64 32 4 32 8 Exemplo 228 32 16 16 16 16 16 Exemplo 229 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 229a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 229b >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 230 1 1 1 0,5 1 2 0,5 Exemplo 230a 0,5-2 0,25-1 0,5-2 0,12-0,5 0,12-0,5 0,25-1 0,25-0,5 Exemplo 230b 2 1 2 1 1 2 1 Exemplo 230c 64 64 64 64 64 64 32 Exemplo 231 2 1-4 1-2 0,5-1 0,25-0,5 1 0,5-1 Exemplo 231a 1 1 1 0,12-0,25 <0,12-0,25 0,5 0,5 Exemplo 23 lb 4-64 4-32 4-32 2-32 2-16 8-32 1-32 Exemplo 231c 1 1 2 0,5 0,5 1 0,5 Exemplo 232 4 2 2 2 1 4 2 Exemplo 234 2 1 1 1 0,5 2 1 Exemplo 235 0,5-1 0,25-0,5 0,5-1 0,25-0,5 0,25-0,5 0,5-1 0,25-0,5 Exemplo 236 2 2 2 0,5 0,5 2 1 Exemplo 237 2 1 2 1 1 4 1 246 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4536) Exemplo 238 4 4 8 4 4 8 2 4 Exemplo 239 2 1 2 4 2 2 2 2 Exemplo 239a 4 2 4 4 4 4 4 4 Exemplo 240 4 0,5 4 1 2 4 4 4 Exemplo 241 2 2 2 2 2 2 2 2 Exemplo 241a 2 2 2 2 2 4 2 2 Exemplo 242 8 8 8 4 4 8 4 8 Exemplo 243 64 64 64 64 64 64 64 64 Exemplo 243 a 32 32 32 32 32 32 32 32 Exemplo 244 8 8 16 8 1 8 8 8 Exemplo 245 8 4 4 4 4 8 4 4 Exemplo 245a 4 2 2 2 2 2 2 2 Exemplo 245b 16 16 16 8 16 16 8 16 Exemplo 245c >128 128 >128 128 128 128 128 128 Exemplo 246 8 4 4 4 4 8 4 4 Exemplo 246a 4 1 2 1 1 2 2 2 Exemplo 246b 128 64 128 64 64 64 64 64 Exemplo 246c >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 248 32 64 64 32 64 32 32 32 Exemplo 249 128 128 128 128 64 64 128 128 Exemplo 251 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 251a >64 64 64 >64 64 >64 Exemplo 25 lb 8 8 8 16 8 16 Exemplo 253 >64 >64 >64 64 >64 >64 64 >64 Exemplo 253 a 4 2 4 4 4 4 2 4 Exemplo 253b 4 2 8 2 4 4 2 4 Exemplo 254 4 4 4 4 8 4 Exemplo 254b 4 4 8 8 8 8 Exemplo 255 >0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 >0,5 Exemplo 255a >0,5 0,5 0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >0,5 Exemplo 256 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 256a >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 257 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Exemplo 257a 0,5 0,5 0,3 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Exemplo 257b 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Exemplo 261a >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 261b 16 16 16 8 16 8 Exemplo 261c 8 8 8 8 8 8 247 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4537) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4538) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4547) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4548) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4549) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4551) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 6257) Staphylococcus coagulase-negativa (ID 3941) Exemplo 238 4 2 2 2 2 4 1 Exemplo 239 2 1 2 1 1 2 1 Exemplo 239a 2 2 2 1 2 2 2 Exemplo 240 2 2 4 2 2 2 2 Exemplo 241 2 2 2 1 2 4 2 Exemplo 241a 2 2 4 2 1 4 1 Exemplo 242 8 4 8 4 4 16 2 Exemplo 243 64 64 64 32 32 64 32 Exemplo 243 a 32 32 32 32 16 32 16 Exemplo 244 4 4 4 2 2 4 2 Exemplo 245 4 4 4 2 1 8 2 Exemplo 245a 2 1 2 1 0,5 2 1 Exemplo 2456 16 8 8 8 2 8 4 Exemplo 245c 128 128 128 128 64 128 64 Exemplo 246 4 4 4 4 4 8 2 Exemplo 246a 1 1 1 1 1 2 2 Exemplo 246b 64 128 64 64 32 64 64 Exemplo 246c >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 248 32 16 16 32 32 32 16 Exemplo 249 128 128 64 128 128 64 128 Exemplo 251 >64 >64 >64 >64 >64 >64 64 Exemplo 251a 64 64 64 64 32 >64 16 Exemplo 25 lb 8 8 8 8 4 16 4 Exemplo 253 64 64 64 64 64 >64 32 Exemplo 253 a 2 4 4 4 1 8 1 Exemplo 253b 2 2 4 2 2 4 2 Exemplo 254 4 4 4 4 2 4 2 Exemplo 254b 4 8 8 2 4 4 2 Exemplo 255 0,5 32 32 64 32 64 32 Exemplo 255a >0,5 64 64 >64 64 >64 64 Exemplo 256 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 256a >64 >64 >64 >64 >64 >64 64 Exemplo 257 0,5 2 2 2 2 8 1 Exemplo 257a 0,5 8 8 8 8 32 4 Exemplo 257b 0,5 2 2 2 2 4 1 Exemplo 261a >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 261b 8 8 8 4 4 8 Exemplo 261c 8 4 4 4 4 16 248 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4536) Exemplo 262a 128 64 >128 64 64 64 Exemplo 262b 4 2 2 4 2 4 Exemplo 263 64 64 64 >64 64 64 Exemplo 264a 16 16 16 8 8 16 Exemplo 264b 8 8 8 8 4 8 Exemplo 265a 32 16 16 8 16 16 Exemplo 265b 32 8 8 8 8 16 Exemplo 270a 4 4 4 4 4 4 Exemplo 270b 8 8 8 8 4 8 Exemplo 271a 4 4 8 8 4 4 Exemplo 277a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 277b >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 278b 8 4 8 8 8 8 4 8 Exemplo 278c 8 2 8 4 4 4 4 4 Exemplo 279a >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 280a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 280b >128 128 >128 128 128 128 64 128 Exemplo 282 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 283a 64 64 128 64 64 64 64 64 Exemplo 283b 64 64 128 128 64 128 64 128 Exemplo 283c 32 32 64 32 32 32 16 32 Exemplo 284b >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 287 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 64 Exemplo 296 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 249 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4537) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4538) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4547) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4548) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4549) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4551) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 6257) Staphylococcus coagulase-negativa (ID 3941) Exemplo 262a 64 64 64 64 16 128 Exemplo 262b 1 2 2 1 1 2 Exemplo 263 32 32 64 32 16 64 Exemplo 264a 8 8 8 4 4 16 Exemplo 2646 8 4 4 4 4 8 Exemplo 265a 8 8 8 8 4 8 Exemplo 265b 8 8 8 4 4 8 Exemplo 270a 4 2 2 2 2 4 Exemplo 270b 4 4 4 4 4 4 Exemplo 271a 8 4 4 2 4 4 Exemplo 277a >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 277b >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 278b 8 4 4 4 2 8 12 Exemplo 278c 4 2 4 2 2 8 2 Exemplo 279a >64 64 64 >64 64 >64 64 Exemplo 280a >128 128 128 >128 128 >128 128 Exemplo 2806 64 32 32 128 32 128 32 Exemplo 282 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 283a 64 64 64 64 32 64 Exemplo 283b 64 64 64 64 64 64 Exemplo 283c 16 16 16 8 16 32 Exemplo 284b >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 287 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 296 >128 >128 >128 >128 >128 >128 250 ΡΕ1390056 (continuação)
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Enterococcus faecalis (GC 4552) Enterococcus faecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcus faecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558) Exemplo 3 >128 >128 >128 >128 Exemplo 12 128 128 128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 13 16 2 4 4 8 64 >64 >64 Exemplo 14 128 128 64 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 15 128 128 64 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 16 64 64 128 128 16 >128 >128 >128 Exemplo 17 >64 64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 18 128 64 128 128 128 >128 >128 >128 Exemplo 19 >128 64 128 128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 22 32 8 8 8 32 >128 >128 >128 Exemplo 24 >64 64 >64 >64 64 64 >64 >64 Exemplo 25 >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 26 16 16 32 32 8 64 32 64 Exemplo 27 32 32 16 16 8 32 32 32 Exemplo 28 4 4 4 4 1 4 8 8 Exemplo 29 32 32 32 32 16 32 32 64 Exemplo 30 8 16 16 8 4 32 32 64 Exemplo 31 32 32 64 16 8 64 64 128 Exemplo 32 16 16 16 16 8 4 8 8 Exemplo 33 32 32 64 32 16 16 16 32 Exemplo 34 32 16 32 32 8 32 32 32 Exemplo 35 8 8 16 8 2 16 16 32 Exemplo 36 >128 128 >128 >128 128 >128 >128 >128 Exemplo 37 16 16 16 32 4 16 16 16 Exemplo 38 32 32 64 32 32 128 128 >128 Exemplo 39 16 8 16 8 4 16 16 16 Exemplo 40 64 32 128 64 32 128 128 >128 Exemplo 41 64 64 >64 64 32 64 64 >64 Exemplo 42 8 16 16 8 4 8 8 16 Exemplo 44 16 16 32 8 4 16 16 32 Exemplo 45 16 16 32 16 4 16 32 32 Exemplo 46 8 8 8 8 1 8 16 32 Exemplo 47 2 2 8 4 1 4 32 32 Exemplo 48 16 8 32 16 8 64 64 64 Exemplo 49 4 8 8 8 2 16 16 32 Exemplo 51 16 4 8 8 8 64 >64 >64 Exemplo 52 8 8 16 8 8 32 32 32 251 ΡΕ1390056 (continuação)
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Enterococcus faecalis (GC 4552) Enterococcus faecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcus faecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558) Exemplo 3 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 12 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 Exemplo 13 >64 64 >64 >64 >64 64 64 64 64 Exemplo 14 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 Exemplo 15 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 Exemplo 16 >128 64 >128 >128 >128 128 >128 16 128 Exemplo 17 >64 >64 >64 >64 >64 >64 64 64 64 Exemplo 18 >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 64 128 Exemplo 19 >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 Exemplo 22 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 64 >128 Exemplo 24 >64 32 >64 >64 64 64 64 32 64 Exemplo 25 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 Exemplo 26 64 32 64 32 32 32 64 8 32 Exemplo 27 64 16 32 32 32 32 64 8 16 Exemplo 28 8 4 8 8 8 8 8 4 4 Exemplo 29 64 16 32 32 32 16 64 8 16 Exemplo 30 64 16 64 32 64 32 64 8 16 Exemplo 31 128 16 128 64 64 32 4 4 8 Exemplo 32 8 8 4 4 8 4 8 2 4 Exemplo 33 16 16 16 16 32 8 64 4 8 Exemplo 34 32 32 32 64 64 32 64 8 16 Exemplo 35 32 8 32 16 16 8 32 4 8 Exemplo 36 >128 128 >128 128 >128 >128 >128 128 128 Exemplo 37 16 4 16 16 16 8 16 4 8 Exemplo 38 128 64 128 128 128 128 128 32 64 Exemplo 39 16 8 32 16 16 8 32 8 8 Exemplo 40 >128 64 >128 128 128 64 128 16 64 Exemplo 41 64 64 64 >64 64 64 32 64 64 Exemplo 42 8 8 8 8 8 4 16 2 4 Exemplo 44 16 8 32 16 16 8 32 8 4 Exemplo 45 16 16 16 16 32 16 32 4 8 Exemplo 46 8 4 16 16 8 4 16 8 4 Exemplo 47 16 4 64 32 8 4 8 4 2 Exemplo 48 64 16 64 64 64 16 64 4 8 Exemplo 49 2 4 16 16 16 8 8 2 4 Exemplo 51 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 16 64 Exemplo 52 32 16 64 32 64 16 32 8 32 252 ΡΕ1390056 (continuação)
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Sreptocococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301) Streptococcus pyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcus faecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059) Exemplo 53 1 1 4 1 1 8 8 8 Exemplo 53a 64 32 64 64 64 >128 >128 >128 Exemplo 54 >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 54a >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 58 16 8 16 8 8 64 64 64 Exemplo 59 >128 64 128 128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 60 >128 64 128 128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 60a >128 64 128 >128. >128 >128 >128 >128 Exemplo 61 128 64 64 128 128 128 128 128 Exemplo 62 >128 64 128 128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 64 128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 65 >128 128 128 128 128 >128 >128 >128 Exemplo 66 32 32 64 32 16 16 32 32 Exemplo 66a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 67 128 64 128 128 128 128 128 128 Exemplo 69 128 128 128 128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 72 128 16 64 64 64 >128 >128 >128 Exemplo 73 >128 64 128 128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 74 128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 76 0,25-2 <0,06-0,25 0,25-4 <0,12-1 0,25-2 4-16 4-16 4-32 Exemplo 77 1 0,25-0,5 2-4 2 1 16 16 16 Exemplo 78 1 0,25 2 1 0,5 16 16 16 Exemplo 79 4 8 8 4 4 16 8 32 Exemplo 80 8 4 16 8 8 32 64 64 Exemplo 81 128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 82 0,5 0,25 2 2 1 16 16 16 Exemplo 83 0,25 <0,12 0,25 0,5 0,25 4 4 4 Exemplo 84 1 0,12 1 1 0,5 8 8 8 Exemplo 89 32 4 8 16 32 64 64 64 Exemplo 92 >128 128 128 128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 93 >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 94 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 95 >64 Exemplo 95a 16 Exemplo 95b 8 Exemplo 96c <0,06 <0,06 <0,06 1 Exemplo 96 >128 >128 >128 >128 253 ΡΕ1390056 (continuação)
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Enterococcus faecalis (GC 4552) Enterococcus faecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcus faecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558) Exemplo 53 8 4 16 4 8 2 8 2 4 Exemplo 53a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 54 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 Exemplo 54a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 Exemplo 58 64 32 64 64 64 32 64 8 32 Exemplo 59 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 Exemplo 60 >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 Exemplo 60a >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 Exemplo 61 128 128 128 128 128 >128 128 128 64 Exemplo 62 >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 64 128 Exemplo 64 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 Exemplo 65 >128 128 >128 >128 >128 128 >128 128 128 Exemplo 66 32 8 64 32 16 8 32 4 4 Exemplo 66a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128. 128 Exemplo 67 128 128 >128 128 128 >128 >128 128 64 Exemplo 69 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 Exemplo 72 >128 64 >128 >128 >128 >128 >128 128 64 Exemplo 73 >128 >128 >128 >128 >128. >128 >128 128 128 Exemplo 74 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 Exemplo 76 4-16 4-8 4-32 4-16 4-16 2-8 4-16 1-2 2-8 Exemplo 77 16 8 16-32 16 16 8 16 1-2 4 Exemplo 78 8 8 16 16 8 8 16 2 4 Exemplo 79 32 4 16 8 8 8 32 4 2 Exemplo 80 64 32 64 64 64 32 64 16 32 Exemplo 81 >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 Exemplo 82 16 8 32 16 16 8 16 2 4 Exemplo 83 4 2 4 4 4 2 4 1 2 Exemplo 84 8 8 16 8 8 4 8 1 8 Exemplo 89 64 64 64 64 64 64 64 32 32 Exemplo 92 >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 Exemplo 93 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 Exemplo 94 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 95 >64 >64 Exemplo 95a 32 32 Exemplo 95b 8 4 Exemplo 96c 2 2 2 2 2 2 1 2 Exemplo 96 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 >128 254 ΡΕ1390056 (continuação)
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Sreptocococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301) Streptococcus pyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcus faecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059) Exemplo 96a 32 16 32 >128 Exemplo 96b 0,25 <0,12 0,25 4 Exemplo 97 >64 Exemplo 97a 4 Exemplo 97b 2 Exemplo 98b 64 Exemplo 98c 8 Exemplo 99b 2 <0,5 1 16 Exemplo 99c <0,5 <0,5 <0,5 4 Exemplo 100b 8 Exemplo 100c 2 Exemplo 101 2 <0,5 2 16 Exemplo 101a 1 <0,5 1 8 Exemplo 102 <0,12-0,25 <0,06 <0,12-<0,12 <0,06 <0,12-0,25 2-4 2-4 2-4 Exemplo 103 0,5 0,12 0,12 0,12 0,25 4 8 8 Exemplo 104 <0,12-0,25 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 2 4 4 Exemplo 104a 0,5 0,12-8 0,12 0,12-16 0,12 >64 >0,5 >0,5 Exemplo 104b 0,5 0,12 0,12 0,12 0,12 0,5 0,5 0,5 Exemplo 105 <0,06-0,25 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06-0,12 0,5-2 1-2 1-2 Exemplo 106 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03 0,5-2 1-2 1-2 Exemplo 106a 0,25 <0,06 <0,06 0,12 0,25 4 4 8 Exemplo 106b 0,5 <0,12 0,5 0,5 0,5 8 16 16 Exemplo 107 0,25 <0,12 0,25 4 Exemplo 108 <0,5 <0,5 <0,5 2 Exemplo 109 <0,5 <0,5 <0,5 2 Exemplo 110 <0,5 <0,5 <0,5 2 Exemplo 111 1 0,5 0,5 1 Exemplo 112 <0,12 <0,12 <0,12 0,5 1-2 2 2 Exemplo 113 0,12 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 4 2 Exemplo 114 0,5 <0,06 0,25 0,12 0,5 4 4 8 Exemplo 115 0,25 <0,06 0,12 <0,06 0,25 2 2 2 Exemplo 116 0,25 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 2 2 2 Exemplo 117 0,25 <0,06 0,12 <0,06 0,25 2 4 4 Exemplo 118 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,5-2 1-2 1-2 Exemplo 119 <0,5 <0,5 1 <0,5 <0,5 2 2 >64 Exemplo 120 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 1 1 1 Exemplo 121 0,25 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 2 4 2 255 ΡΕ1390056 (continuação)
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Enterococcus faecalis (GC 4552) Enterococcus faecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcus faecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558) Exemplo 96a >128 >128 >128 >128 128 >128 32 >128 Exemplo 96b 8 8 8 8 8 8 1 4 Exemplo 97 >64 >64 Exemplo 97a 16 8 Exemplo 97b 4 4 Exemplo 98b 128 64 Exemplo 98c 16 16 Exemplo 99b 32 16 32 16 16 16 4 16 Exemplo 99c 4 4 4 4 4 4 2 4 Exemplo 100b 8 8 Exemplo 100c 4 4 Exemplo 101 64 32 64 32 32 32 2 32 Exemplo Ida 16 16 16 16 16 16 16 2 16 Exemplo 102 2-4 2-4 2-4 2-4 2-4 2-4 2-4 1-2 2-4 Exemplo 103 8 8 8 4 4 4 4 2 8 Exemplo 104 4 4 4 2 2-4 2 2-4 2 2-4 Exemplo 104a >0,5 >0,5 >0,5 >64 >64 >64 >64 0,5 >64 Exemplo 104b 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Exemplo 105 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2 0,5-2 1-2 1-2 Exemplo 106 1-2 1-2 1-2 1-2 0,5-2 0,5-2 0,5-2 0,5-2 1-2 Exemplo 106a 4 4 8 4 8 4 8 2 4 Exemplo 106b 8 8 16 8 8 8 8 4 4 Exemplo 107 4 8 4 4 8 4 2 8 Exemplo 108 2 2 2 2 2 2 1 2 Exemplo 109 2 2 2 2 1 2 1 2 Exemplo 110 4 4 2 4 4 2 2 4 Exemplo 111 2 2 2 2 1 2 0,5 2 Exemplo 112 2 2-4 2 2 2 1-2 2 0,5-2 2 Exemplo 113 2 2 2 2 2 2 2 2 2 Exemplo 114 4 8 4 4 4 4 4 2 8 Exemplo 115 2 4 2 2 2 2 2 2 2 Exemplo 116 2 2 2 2 2 2 2 2 2 Exemplo 117 4 4 2 2 2 2 2 2 4 Exemplo 118 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2 1 <0,5-1 <0,5-2 1-2 Exemplo 119 2 4 2 2 2 4 2 1 4 Exemplo 120 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Exemplo 121 2 4 2 2 2 2 2 2 4 256 ΡΕ1390056 (continuação)
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Sreptocococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301) Streptococcus pyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcus faecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059) Exemplo 122 0,12 <0,06 0,12 <0,06 <0,06 2 2 2 Exemplo 123 2 1 2 1 0,5 8 16 16 Exemplo 124 1 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 4 4 4 Exemplo 125 1 0,12 0,25 0,25 0,5 32 32 32 Exemplo 126 1 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 8 8 8 Exemplo 127 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 0,25 4 4 2 Exemplo 128 0,25 <0,06 0,12 0,25 0,5 4 4 4 Exemplo 129 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 2 2 2 Exemplo 130 8 1 4 8 16 32 32 64 Exemplo 132 0,5 0,12 0,25 0,25 0,5 8 8 16 Exemplo 133 <0,5 <0,5 4 <0,5 <0,5 4 8 8 Exemplo 135 0,25 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 2 2 2 Exemplo 136 8 1 4 2 8 64 >64 >64 Exemplo 137 0,5 <0,06 0,25 0,12 0,25 4-8 4-8 4-8 Exemplo 137a 16 4 16 8 16 >64 >64 >64 Exemplo 137b 4 1 2 2 4 32 32 64 Exemplo 138 0,12 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 4 8 4 Exemplo 140 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <1 1 1 Exemplo 141 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 143 0,5-1 <0,06-0,12 0,25-0,5 0,12-0,5 0,25-1 4-16 8 8-16 Exemplo 144 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 2 2 4 Exemplo 145 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 1 <0,5 1 1 Exemplo 146 0,12 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 8 8 16 Exemplo 147 <0,12 <0,5-<0,5 >0,12 <0,5 0,5-1 0,5 0,5 Exemplo 149 1 0,5 2 <0,5 <0,5 8 8 8 Exemplo 150 1 0,12 0,25 0,25 0,5 4 4 8 Exemplo 150a 32 8 16 8 16 >64 >64 >64 Exemplo 151 4 0,5 1 1 2 16 32 32 Exemplo 152 8 0,5 2 2 4 32 32 32 Exemplo 153 0,5 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 4 8 8 Exemplo 154 0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 2 2 2 Exemplo 155 <0,12 0,12 <0,5-<0,5 0,12 >0,12 <0,5 0,5-1 0,5 0,5 Exemplo 156 0,5 <0,06 0,12 0,12 0,25 4 8 8 Exemplo 157 16 4 4 4 8 64 >64 >64 Exemplo 158 0,25 <0,06 <0,06 0,12 0,25 4 4 4 Exemplo 161 1 0,12 0,5 0,5 1 16 16 16 Exemplo 162 0,12 <0,06 0,06 0,12 0,12 16 16 32 257 ΡΕ1390056 (continuação)
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Enterococcus faecalis (GC 4552) Enterococcus faecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcus faecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558) Exemplo 122 2 4 2 2 2 2 2 4 2 Exemplo 123 8 16 16 8 8 8 8 8 16 Exemplo 124 4 4 4 4. 4 4 4 1 0,25 Exemplo 125 32 32 32 32 32 32 32 16 32 Exemplo 126 8 8 8 8 8 8 8 8 8 Exemplo 127 4 4 4 2 2 4 4 4 2 Exemplo 128 4 4 4 4 4 4 4 4 4 Exemplo 129 2 2 2 2 2 2 2 2 2 Exemplo 130 32 8 32 32 32 8 64 32 16 Exemplo 132 8 16 8 8 8 8 8 4 16 Exemplo 133 8 8 8 4 8 8 8 2 8 Exemplo 135 2 2 2 2 2 2 2 2 2 Exemplo 136 >64 >64 >64 64 >64 >64 64 8 64 Exemplo 137 4-8 4-8 4-8 4 4-8 4-8 4-8 2-4 4-8 Exemplo 137a >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 16 64 Exemplo ii7b 32 32 64 32 32 64 32 8 32 Exemplo 138 4 8 8 4 4 4 8 2 4 Exemplo 140 1 1 1 1 <0,5 1 1 1 1 Exemplo 141 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 64 >64 Exemplo 143 8-16 8-16 8-16 4-16 8-16 8-16 8-16 2-8 8-16 Exemplo 144 2 4 4 2 2 2 2 2 4 Exemplo 145 1 2 1 1 1 1 1 1 1 Exemplo 146 8 8 16 8 8 8 8 8 8 Exemplo 147 0,5-1 0,5-1 0,5-1 0,5 0,5-2 1-2 2 1-2 0,5-2 Exemplo 149 8 8 8 8 8 8 8 2 8 Exemplo 150 8 8 8 8 8 8 8 4 8 Exemplo 150a >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 16 64 Exemplo 151 32 32 32 64 32 32 32 8 32 Exemplo 152 32 64 32 32 32 32 32 16 32 Exemplo 153 8 8 8 4 8 4 4 2 8 Exemplo 154 2 2 2 2 2 2 2 2 1 Exemplo 155 0,5-<0,5 <0,5-<0,5 0,5-1 0,5 0,5-1 <0,5-1 1-2 1-2 0,5-1 Exemplo 156 8 8 8 8 8 4 8 2 8 Exemplo 157 >64 >64 >64 >64 >64 64 >64 8 64 Exemplo 158 8 4 4 4 4 4 8 2 4 Exemplo 161 16 16 16 16 16 16 16 8 16 Exemplo 162 16 32 32 16 16 16 32 16 4 258 ΡΕ1390056 (continuação)
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Sreptocococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301) Streptococcus pyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcus faecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059) Exemplo 163 <0,5 <0,5 1 <0,5 <0,5 4 4 8 Exemplo 164 0,12 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 4 8 8 Exemplo 164a 1 0,25 1 1 0,5 16 16 16 Exemplo 165 1 <0,06 0,12 0,12 0,12 16 16 16 Exemplo 166 1 1 32 Exemplo 167 2 0,25 1 1 1 32 32 32 Exemplo 168 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 0,5 2 2 2 Exemplo 169 32 8 8 8 16 >64 >64 >64 Exemplo 170 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 4 4 Exemplo 172 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 4 4 8 Exemplo 173 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 2 2 2 Exemplo 174 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 2 2 2 Exemplo 175 0,12 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 4 4 Exemplo 177 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 2 2 2 Exemplo 178 0,06 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 2 1 16 Exemplo 179 1 0,12 0,12 0,25 0,25 32 32 32 Exemplo 180 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 2 2 Exemplo 181 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 0,5 2 4 4 Exemplo 182 32 8 8 4 64 >64 >64 >64 Exemplo 183 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 8 2 4 Exemplo 184 0,12 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 32 32 32 Exemplo 185 1 <0,06 <0,06 0,12 16 >64 >64 >64 Exemplo 186 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 2 2 2 Exemplo 187 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 0,5 64 16 128 Exemplo 190 16 4 8 8 16 32 32 32 Exemplo 191 2 0,25 2 1 2 8 8 8 Exemplo 192 0,5 <0,06 0,5 0,25 0,5 2 4 4 Exemplo 193 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 <0,06 1 2 1 Exemplo 194 <0,06 0,12 <0,06 0,25 <0,06 1 2 1 Exemplo 195 0,5 0,12 0,12 0,12 0,12 0,5 0,5 0,5 Exemplo 196 >64 64 64 64 32 >64 >64 >64 Exemplo 197 16 8 8 4 16 >64 >64 >64 Exemplo 198 0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 1 1 1 Exemplo 199 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 2 4 4 Exemplo 200 0,12 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 0,5 4 2 Exemplo 201 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 1 1 1 Exemplo 202 2 <0,5 8 <0,5 1 16 16 64 259 ΡΕ1390056 (continuação)
Quadro 2 (cont.) úmero do Exemplo Enterococcus faecalis (GC 4552) Enterococcus faecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcus faecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558) Exemplo 163 8 4 8 4 8 8 4 8 4 Exemplo 164 8 8 16 4 8 8 8 4 8 Exemplo 164a 16 16 16 16 16 8 16 4 8 Exemplo 165 16 16 32 16 16 16 16 16 16 Exemplo 166 32 32 32 32 32 Exemplo 167 32 32 32 32 32 32 32 8 32 Exemplo 168 2 2 2 2 2 2 2 1 2 Exemplo 169 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 32 >64 Exemplo 170 4 4 2 4 4 4 4 4 4 Exemplo 172 8 4 4 2 8 8 8 8 4 Exemplo 173 2 2 2 1 1 2 1 2 1 Exemplo 174 1 1 1 2 2 1 1 2 2 Exemplo 175 4 4 8 4 4 4 4 4 2 Exemplo 177 4 2 2 1 4 2 2 2 1 Exemplo 178 4 2 2 0,5 4 4 4 8 4 Exemplo 179 32 32 32 16 32 32 32 16 16 Exemplo 180 2 2 2 2 4 2 2 2 2 Exemplo 181 2 1 2 2 2 2 4 4 4 Exemplo 182 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 183 8 4 4 2 8 2 8 4 2 Exemplo 184 32 16 32 32 32 16 32 32 32 Exemplo 185 >64 32 >64 >64 >64 32 >64 >64 64 Exemplo 186 2 2 2 1 2 2 2 2 2 Exemplo 187 64 32 64 16 64 16 128 16 16 Exemplo 190 32 32 32 32 32 32 32 8 16 Exemplo 191 16 8 16 8 16 8 8 4 4 Exemplo 192 4 4 2 2 4 2 4 2 2 Exemplo 193 1 2 2 0,5 1 1 1 2 2 Exemplo 194 1 2 1 0,5 2 1 1 2 2 Exemplo 195 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Exemplo 196 >64 64 >64 >64 >64 64 >64 8 32 Exemplo 197 >64 64 >64 64 >64 64 >64 8 16 Exemplo 198 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Exemplo 199 4 4 4 2 4 4 4 2 2 Exemplo 200 2 4 4 2 4 4 4 2 4 Exemplo 201 1 1 1 1 1 1 1 0,5 1 Exemplo 202 32 32 32 16 32 32 16 4 32 260 ΡΕ1390056 (continuação)
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Sreptocococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301) Streptococcus pyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcus faecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059) Exemplo 203 1 0,12 0,25 0,5 0,5 4 8 8 Exemplo 204 1 0,25 0,5 0,5 0,5 16 16 16 Exemplo 205 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 4 4 2 Exemplo 206 0,25 <0,12 <0,12 <0,12 1 2 2 1 Exemplo 207 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 4 2 2 Exemplo 208 0,12 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 8 8 8 Exemplo 209 <0,06 <0,06 4 Exemplo 210 0,25 <0,06 <0,06 0,25 2 16 8 32 Exemplo 210a 2 <0,06 0,25 0,5 1 8 8 8 Exemplo 212 1 <0,06 0,25 0,5 1 8 8 8 Exemplo 214 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 2 2 2 Exemplo 215 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 1 1 1 Exemplo 216 0,5 <0,06 0,25 0,25 0,5 4 4 4 Exemplo 217 2 0,25 0,5 1 1 16 i6 32 Exemplo 218 0,25 <0,06 0,12 0,12 0,5 4 4 4 Exemplo 219 2 1 2 0,5 2 8 8 16 Exemplo 220 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 1 2 2 Exemplo 221 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 2 2 1 Exemplo 222 >64 32 64 64 64 >64 >64 >64 Exemplo 223 >64 32 >64 64 64 >64 >64 >64 Exemplo 224 <0,12 <0,12 0,25 0,25 0,25 4 4 4 Exemplo 225 0,5 <0,12 1 0,5 0,5 8 16 16 Exemplo 226 4 0,5 4 4 2 16 32 32 Exemplo 227 64 32 64 32 32 64 64 128 Exemplo 228 16 8 8 8 8 32 32 32 Exemplo 229 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >18 >128 Exemplo 229a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 229b >128 128 128 128 >128 128 >128 >128 Exemplo 230 0,5 <0,06 0,12 0,12 0,25 8 4 8 Exemplo 230a <0,06-0,12 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06-0,25 2-4 2-4 2-4 Exemplo 230b 0,5 <0,12 0,25 0,25 0,5 8 8 8 Exemplo 230c 32 16 32 32 64 >128 >128 >128 Exemplo 231 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 2-4 2-4 Exemplo 231a <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 2-4 2 1-2 Exemplo 231b 1-8 <0,06-2 0,5-8 0,25-2 1-8 8-64 16-64 16-128 Exemplo 231c <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 4 8 4 Exemplo 232 2 0,5 1 0,5 2 16 32 32 261 ΡΕ1390056 (continuação)
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Enterococcus faecalis (GC 4552) Enterococcus faecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcus faecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558) Exemplo 203 8 8 8 8 8 8 4 4 8 Exemplo 204 16 16 16 16 16 16 16 8 16 Exemplo 205 4 2 4 2 2 2 2 4 4 Exemplo 206 2 2 2 1 1 2 1 2 2 Exemplo 207 4 4 4 2 4 4 4 2 1 Exemplo 208 8 8 8 8 8 8 8 8 4 Exemplo 209 1 4 1 4 4 Exemplo 210 32 16 32 16 32 32 32 32 16 Exemplo 210a 8 8 8 8 8 4 8 4 4 Exemplo 212 8 8 8 8 8 8 8 4 4 Exemplo 214 2 2 2 2 2 1 2 2 2 Exemplo 215 1 0,5 1 1 0,5 0,5 1 0,5 0,5 Exemplo 216 4 4 4 4 4 4 4 4 4 Exemplo 217 16 32 32 16 16 16 16 8 16 Exemplo 218 4 4 4 4 4 4 4 4 4 Exemplo 219 8 8 8 8 16 8 8 4 4 Exemplo 220 2 1 2 1 2 1 1 1 2 Exemplo 221 2 2 2 1 2 2 2 1 2 Exemplo 222 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 64 64 Exemplo 223 >64 64 >64 >64 >64 >64 >64 64 64 Exemplo 224 4 2 4 4 4 2 4 0,5 2 Exemplo 225 8 4 16 16 8 4 8 1 4 Exemplo 226 32 16 32 32 32 16 32 2 8 Exemplo 227 64 8 128 64 64 32 64 8 8 Exemplo 228 32 16 32 32 32 16 32 16 8 Exemplo 229 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 Exemplo 229a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 Exemplo 229b >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 128 64 Exemplo 230 8 8 8 4 8 8 8 2 8 Exemplo 230a 2-4 2-4 2-4 1-4 2-4 2-4 2-4 1-2 2-4 Exemplo 230b 8 8 8 4 8 8 8 0,5 2 Exemplo 230c >128 128 >128 >128 >128 128 >128 32 128 Exemplo 231 4 4 4 2-4 4 4 4 1-2 2-4 Exemplo 231a 4 4 4 1-2 2 2 2-4 2 2 Exemplo 231b 8-128 8-128 16-128 8-64 8-128 8-128 16-128 4-16 8-64 Exemplo 231c 4 4 4 4 4 4 4 4 4 Exemplo 232 32 32 32 64 32 16 32 4 32 262 ΡΕ1390056 (continuação)
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Sreptocococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301) Streptococcus pyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcus faecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059) Exemplo 234 0,5 0,12 0,25 0,25 0,5 4 8 8 Exemplo 235 0,25-0,5 <0,06 <0,06-0,12 0,12 0,25 4 4 4-8 Exemplo 236 0,12 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 2 2 Exemplo 237 2 0,25 0,5 0,5 1 16 16 32 Exemplo 238 2 0,5 1 1 1 16 16 32 Exemplo 239 0,25 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 4 4 4 Exemplo 239a 1 <0,06 0,25 0,25 2 8 8 8 Exemplo 240 0,5 <0,12 0,25 <0,12 0,5 16 8 8 Exemplo 241 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 4 2 Exemplo 241a <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 2 2 Exemplo 242 2 0,5 0,5 1 2 16 16 16 Exemplo 243 32 8 16 32 32 64 >64 >64 Exemplo 243a 16 1 2 16 8 32 32 32 Exemplo 244 4 0,5 1 1 2 32 32 64 Exemplo 245 4 1 4 2 4 16 32 16 Exemplo 245a 1 <0,12 1 0,5 1 4 8 4 Exemplo 245b 8 1 8 4 8 32 64 64 Exemplo 245c 128 32 64 64 128 >128 >128 >128 Exemplo 246 2 0,5 2 2 4 16 32 32 Exemplo 246a 0,5 <0,12 0,25 0,25 0,5 4 8 4 Exemplo 246b 64 32 64 32 64 128 128 128 Exemplo 246c >128 64 128 128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 248 64 64 128 64 32 64 32 128 Exemplo 249 128 32 64 64 128 32 128 128 Exemplo 251 >64 64 64 >64 Exemplo 251a 32 8 16 >64 Exemplo 251b 4 1 2 32 Exemplo 253 32 8 16 16 32 >64 >64 >64 Exemplo 253a 1 0,25 0,5 0,5 1 16 16 32 Exemplo 253b 1 <0,06 0,25 0,25 1 8 8 16 Exemplo 254 4 16 8 8 Exemplo 254b <0,5 <0,5 <0,5 8 Exemplo 255 32 >16 16 >0,5 >0,5 >0,5 Exemplo 255a 64 32 32 >0,5 >0,5 >0,5 Exemplo 256 >64 >64 64 >64 Exemplo 256a >64 64 64 >64 Exemplo 257 2 0,25 1 0,25 0,12 0,5 0,5 0,5 263 ΡΕ1390056 (continuação)
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Enterococcus faecalis (GC 4552) Enterococcus faecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcus faecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558) Exemplo 234 8 8 8 8 8 8 8 2 8 Exemplo 235 4 4 4-8 4 4 4 4 0,5-2 4 Exemplo 236 4 4 4 2. 4 4 4 2 2 Exemplo 237 16 16 32 16 16 16 16 4 16 Exemplo 238 32 32 32 16 16 16 32 4 16 Exemplo 239 4 4 4 4 4 4 4 2 4 Exemplo 239a 8 8 16 8 8 8 8 4 8 Exemplo 240 16 16 16 8 16 16 16 2 4 Exemplo 241 4 4 4 2 4 4 4 2 4 Exemplo 241a 4 4 4 2 4 2 2 2 2 Exemplo 242 16 16 16 16 16 16 16 8 16 Exemplo 243 >64 64 >64 64 >64 64 >64 32 32 Exemplo 243a 32 32 32 32 32 32 32 16 16 Exemplo 244 32 32 64 32 32 32 32 4 32 Exemplo 245 16 16 32 32 32 16 16 4 16 Exemplo 245a 8 4 8 8 8 4 4 2 4 Exemplo 245b 64 32 64 32 64 32 64 8 32 Exemplo 245c >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 64 >128 Exemplo 246 16 8 32 16 16 16 16 4 8 Exemplo 246a 4 2 4 4 4 4 4 2 2 Exemplo 246b 128 128 >128 128 128 128 128 32 64 Exemplo 246c >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 128 64 Exemplo 248 128 16 64 32 64 32 32 16 8 Exemplo 249 64 64 128 64 16 64 32 64 32 Exemplo 251 >64 >64 >64 >64 >64 >64 64 >64 Exemplo 251a >64 >64 >64 >64 >64 >64 16 >64 Exemplo 251b 64 64 64 64 64 64 4 64 Exemplo 253 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 32 64 Exemplo 253 a 32 16 32 16 16 16 16 4 16 Exemplo 253b 8 8 8 8 8 8 8 4 8 Exemplo 254 8 4 8 8 4 8 2 4 Exemplo 254b 8 4 4 8 4 8 8 4 Exemplo 255 >0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >64 >64 16 >0,5 Exemplo 255a >0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >64 >64 32 >0,5 Exemplo 256 >64 >64 >64 >64 >64 >64 64 >64 Exemplo 256a >64 >64 >64 >64 >64 >64 32 >64 Exemplo 257 >0,S 0,5 >0,5 0,5 0,5 16 16 2 0,5 264 ΡΕ1390056 (continuação)
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Sreptocococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301) Streptococcus pyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcus faecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059) Exemplo 257a 8 1 4 1 0,12 >0,5 0,5 >0,5 Exemplo 257b 1 0,25 0,5 0,25 0,12 0,5 0,5 0,5 Exemplo 261a >64 >64 >64 Exemplo 261b 8 4 64 Exemplo 261c 4 4 32 Exemplo 262a 32 32 >128 Exemplo 262b 1 1 16 Exemplo 263 32 32 >64 Exemplo 264a 8 4 64 Exemplo 264b 4 4 32 Exemplo 265a 4 4 64 Exemplo 265b 8 4 64 Exemplo 270a 1 1 16 Exemplo 270b 2 2 16 Exemplo 271a 4 2 16 Exemplo 277a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 277b >64 >64 >64 64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 278b 4 1 2 1 2 32 32 64 Exemplo 278c 2 0,5 1 1 1 16 32 32 Exemplo 279a >64 64 >64 64 64 >64 >64 >64 Exemplo 280a >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 280b 128 64 128 32 64 >128 >128 >128 Exemplo 282 >128 128 >128 128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 283a 64 16 16 16 64 128 >128 >128 Exemplo 283b 64 16 32 32 64 128 >128 >128 Exemplo 283c 16 4 8 8 16 128 128 >128 Exemplo 284b >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 287 >64 64 64 64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 296 >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 265 ΡΕ1390056 (continuação)
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Enterococcus faecalis (GC 4552) Enterococcus faecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcus faecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558) Exemplo 257a >0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >32 >32 8 >0,5 Exemplo 257b >0,5 0,5 >0,5 0,5 0,5 16 16 2 0,5 Exemplo 261a >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 261b 64 64 >64 >64 >64 64 16 64 Exemplo 261c 64 64 64 64 64 64 8 64 Exemplo 262a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 262b 32 32 32 32 16 16 2 16 Exemplo 263 >64 >64 >64 >64 >64 >64 32 >64 Exemplo 264a >64 >64 >64 64 >64 64 32 >64 Exemplo 264b 64 64 64 64 64 64 8 64 Exemplo 265a >64 >64 >64 64 >64 64 8 64 Exemplo 265b 64 64 >64 64 64 64 8 64 Exemplo 270a 16 16 32 16 16 16 4 16 Exemplo 270b 32 32 32 32 32 32 8 32 Exemplo 271a 32 32 32 32 32 64 4 32 Exemplo 277a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 Exemplo 277b >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 278b 32 32 132 32 132 132 32 18 32 Exemplo 278c 32 32 32 32 32 32 32 8 32 Exemplo 279a >64 >64 >64 >64 »64 >64 >64 64 >64 Exemplo 280a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 280b >128 >128 >128 >128 >128 128 >128 64 128 Exemplo 282 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 t28 Exemplo 283a »8 >128 >128 >128 >128 >128 >128 64 128 Exemplo 283b >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 64 128 Exemplo 283c 128 128 >128 128 128 128 128 16 128 Exemplo 284b >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 Exemplo 285 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 64 64 Exemplo 296 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 266 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4536) Exemplo 3 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 6 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 8 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 10 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 12 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 13 64 64 64 64 64 64 64 64 Exemplo 14 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 >128 Exemplo 15 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 16 128 128 128 64 128 128 32 128 Exemplo 17 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 18 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 19 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 22 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 24 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 25 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 26 16 16 16 32 16 16 32 32 Exemplo 27 16 16 8 16 8 8 8 8 Exemplo 28 8 4 4 8 8 8 4 8 Exemplo 29 8 8 8 8 8 8 8 8 Exemplo 30 8 16 16 16 8 8 8 8 Exemplo 31 16 16 16 16 8 16 16 16 Exemplo 32 2 2 4 2 2 2 2 4 Exemplo 33 4 16 8 8 8 4 8 8 Exemplo 34 32 16 32 32 32 16 32 32 Exemplo 35 8 8 8 8 8 8 8 8 Exemplo 36 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 37 8 8 8 8 8 8 16 16 Exemplo 38 32 64 64 64 64 64 32 64 Exemplo 39 16 16 8 16 16 16 16 16 Exemplo 40 64 64 64 64 64 32 32 64 Exemplo 41 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 42 2 8 4 2 2 2 2 4 Exemplo 44 64 64 32 64 64 16 16 64 Exemplo 45 8 8 8 16 8 8 8 8 Exemplo 46 8 8 8 8 8 8 8 8 Exemplo 47 32 32 16 16 16 16 16 16 Exemplo 48 16 16 16 16 16 16 16 32 Exemplo 49 4 4 4 4 4 4 2 8 Exemplo 51 32 32 64 32 32 32 32 32 Exemplo 52 16 16 32 16 8 16 8 16 Exemplo 53 4 2 4 4 2 4 2 2 Exemplo 53a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 54 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 267 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4537) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4538) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4547) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4548) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4549) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4551) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 6257) Staphylococcus coagulase-negativa (ID 3941) Exemplo 3 >128 >128 >128 >128 128 >128 128 Exemplo 6 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 8 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 10 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 12 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 13 64 64 64 64 32 64 32 Exemplo 14 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 15 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 16 64 8 16 32 4 32 8 Exemplo 17 >64 >64 64 >64 32 >64 64 Exemplo 18 >128 128 128 128 64 >128 128 Exemplo 19 >128 >128 >128 >128 128 >128 >128 Exemplo 22 >128 >128 128 128 64 >128 128 Exemplo 24 >64 64 64 64 >64 >64 32 Exemplo 25 >128 >128 128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 26 16 4 8 16 4 16 4 Exemplo 27 8 4 8 8 8 8 4 Exemplo 28 4 4 8 4 4 4 2 Exemplo 29 8 4 4 4 2 8 4 Exemplo 30 8 4 8 4 16 8 4 Exemplo 31 16 8 8 8 16 16 4 Exemplo 32 2 2 2 1 2 4 2 Exemplo 33 4 4 4 4 1 8 4 Exemplo 34 16 8 16 16 4 32 8 Exemplo 35 8 8 8 8 8 8 2 Exemplo 36 128 64 64 128 64 >128 64 Exemplo 37 8 8 16 8 8 8 4 Exemplo 38 64 16 32 32 64 64 16 Exemplo 39 16 8 8 8 4 8 4 Exemplo 40 64 16 16 32 16 32 16 Exemplo 41 >64 64 64 >64 32 64 Exemplo 42 2 2 2 1 1 4 1 Exemplo 44 32 64 64 8 2 16 8 Exemplo 45 8 4 4 8 4 8 4 Exemplo 46 4 8 4 8 2 4 Exemplo 47 8 8 16 2 0,5 8 Exemplo 48 16 8 4 8 4 16 Exemplo 49 2 1 4 2 1 4 Exemplo 51 32 32 16 16 4 64 Exemplo 52 16 4 8 8 4 8 8 Exemplo 53 2 1 2 2 1 2 Exemplo 53a >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 54 >128 >128 >128 >128 >128 >128 268 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Sreptocococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301) Streptococcus pyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcus faecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059) Enterococcus faecalis (GC 4552) Exemplo 3 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 6 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 8 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 10 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 12 128 128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 13 16 2 4 4 8 64 >64 >64 >64 Exemplo 14 128 128 64 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 15 128 128 64 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 16 64 64 128 128 16 >128 >128 >128 >128 Exemplo 17 >64 64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 18 128 64 128 128 128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 19 >128 64 128 128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 22 32 8 8 8 32 >128 >128 >128 >128 Exemplo 24 >64 64 >64 >64 64 64 >64 >64 >64 Exemplo 25 >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 26 16 16 32 32 8 64 32 64 64 Exemplo 27 32 32 16 16 8 32 32 32 64 Exemplo 28 4 4 4 4 1 4 8 8 8 Exemplo 29 32 32 32 32 16 32 32 64 64 Exemplo 30 8 16 16 8 4 32 32 64 64 Exemplo 31 32 32 64 16 8 64 64 128 128 Exemplo 32 16 16 16 16 8 4 8 8 8 Exemplo 33 32 32 64 32 16 16 16 32 16 Exemplo 34 32 16 32 32 8 32 32 32 32 Exemplo 35 8 8 16 8 2 16 16 32 32 Exemplo 36 >128 128 >128 >128 128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 37 16 16 16 32 4 16 16 16 16 Exemplo 38 32 32 64 32 32 128 128 >128 128 Exemplo 39 16 8 16 8 4 16 16 16 16 Exemplo 40 64 32 128 64 32 128 128 >128 >128 Exemplo 41 64 64 >64 64 32 64 64 >64 64 Exemplo 42 8 16 16 8 4 8 8 16 8 Exemplo 44 16 16 32 8 4 16 16 32 16 Exemplo 45 16 16 32 16 4 16 32 32 16 Exemplo 46 8 8 8 8 1 8 16 32 8 Exemplo 47 2 2 8 4 1 4 32 32 16 Exemplo 48 16 8 32 16 8 64 64 64 64 Exemplo 49 4 8 8 8 2 16 16 32 2 Exemplo 51 16 4 8 8 8 64 >64 >64 >64 Exemplo 52 8 8 16 8 8 32 32 32 32 Exemplo 53 1 1 4 1 1 8 8 8 8 Exemplo 53a 64 32 64 64 64 >128 >128 >128 >128 Exemplo 54 >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 269 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Enterococcus faecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcus faecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558) Escherichia coli (GC 4559) Escherichia coli (GC 4560) Escherichia coli (ATCC 25922) Exemplo 3 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 64 >128 Exemplo 6 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 8 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 10 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 12 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 >128 128 >128 Exemplo 13 64 >64 >64 >64 64 64 64 64 >64 32 >64 Exemplo 14 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 >128 128 >128 Exemplo 15 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 >128 128 >128 Exemplo 16 64 >128 >128 >128 128 >128 16 128 32 8 32 Exemplo 17 >64 >64 >64 >64 >64 64 64 64 32 16 64 Exemplo 18 128 >128- >128 >128 >128 >128 64 128 32 16 64 Exemplo 19 128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 128 128 128 Exemplo 22 >128 >128 >128 >128 >128 >128 64 >128 >128 >128 >128 Exemplo 24 32 >64 >64 64 64 64 32 64 >64 32 >64 Exemplo 25 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 >128 >128 Exemplo 26 32 64 32 32 32 64 8 32 64 16 64 Exemplo 27 16 32 32 32 32 64 8 16 32 8 32 Exemplo 28 4 8 8 8 8 8 4 4 64 8 64 Exemplo 29 16 32 32 32 16 64 8 16 16 4 16 Exemplo 30 16 64 32 64 32 64 8 16 32 8 32 Exemplo 31 16 128 64 64 32 4 4 8 >128 32 >128 Exemplo 32 8 4 4 8 4 8 2 4 16 4 16 Exemplo 33 16 16 16 32 8 64 4 8 64 16 64 Exemplo 34 32 32 64 64 32 64 8 16 64 16 64 Exemplo 35 8 32 16 16 8 32 4 8 >128 16 >128 Exemplo 36 128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 128 64 >128 Exemplo 37 4 16 16 16 8 16 4 8 >128 4 128 Exemplo 38 64 128 128 128 128 128 32 64 64 32 64 Exemplo 39 8 32 16 16 8 32 8 8 128 16 128 Exemplo 40 64 >128 128 128 4 128 16 64 32 16 32 Exemplo 41 64 64 >64 64 64 32 64 64 >64 >64 >64 Exemplo 42 8 8 8 8 4 16 2 4 32 1 32 Exemplo 44 8 32 16 16 8 32 8 4 >64 64 >64 Exemplo 45 16 16 16 32 16 32 4 8 16 4 16 Exemplo 46 4 16 16 8 4 16 8 4 64 16 64 Exemplo 47 4 64 32 8 4 8 4 2 >64 32 >64 Exemplo 48 16 64 64 64 16 64 4 8 32 4 32 Exemplo 49 4 16 16 16 8 8 2 4 8 4 16 Exemplo 51 >64 >64 >64 >64 >64 >64 16 64 64 8 >64 Exemplo 52 16 64 32 64 16 32 8 32 64 16 64 Exemplo 53 4 16 4 8 2 8 2 4 128 4 128 Exemplo 53a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 54 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 >128 >128 270 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4536) Exemplo 54a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 58 8 16 32 16 16 16 8 16 Exemplo 59 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 60 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 60a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 61 >128 >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 62 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 64 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 65 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 66 16 8 8 8 8 8 4 8 Exemplo 66a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 67 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 69 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 71 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 72 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 73 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 74 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 74 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 76 4-8 2-8 2-8 2-4 2-8 4-8 2-8 2-8 Exemplo 77 16 8-16 16 4-8 8-16 16 8 8-16 Exemplo 78 8 8 8 4 8 8 8 8 Exemplo 79 8 4 4 4 4 8 4 4 Exemplo 80 32 32 64 32 32 32 32 32 Exemplo 81 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 82 16 8 16 8 16 16 8 8 Exemplo 83 4 4 4 2 4 4 2 2 Exemplo 84 8 8 8 4 8 8 8 8 Exemplo 89 64 64 64 64 64 64 64 64 Exemplo 92 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 93 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 94 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 95 >64 >64 64 >64 Exemplo 95a 4 8 4 4 Exemplo 95b 1 2 1 1 Exemplo 96c 0,5 0,5 1 1 0,5 1 Exemplo 96 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 96a >128 128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 96b 2 1 2 2 1 1 Exemplo 97 >64 >64 >64 >64 Exemplo 97a 2 2 1 0,5 Exemplo 97b 1 1 1 0,5 Exemplo 98b 16 16 16 8 Exemplo 98c 2 4 2 2 Exemplo 99b 4 4 4 4 4 4 271 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4537) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4538) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4547) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4548) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4549) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4551) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 6257) Staphylococcus coagulase-negativa (ID 3941) Exemplo 54a >128 128 128 >128 >128 >128 Exemplo 58 4 4 4 4 4 8 Exemplo 59 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 60 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 60a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 61 >128 >128 128 >128 128 >128 >128 Exemplo 62 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 62 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 64 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 65 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 66 8 4 4 8 4 8 4 Exemplo 66a >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 67 >128 >128) 128 >128 >8 >128 >128 Exemplo 69 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 71 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 72 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 73 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 74 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 76 1-4 2-4 2-4 2-4 2-4 2-8 0,5-2 Exemplo 77 9 4-8 4 4 4-8 8 2 Exemplo 78 4 4 4 4 8 8 2 Exemplo 79 4 4 4 4 2 4 4 Exemplo 80 32 32 32 32 32 32 8 Exemplo 81 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 82 8 4 4 4 4 8 Exemplo 83 2 2 2 1 2 2 Exemplo 84 4 4 4 4 4 4 2 Exemplo 89 64 32 32 64 64 64 32 Exemplo 92 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 93 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 94 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 95 >64 >64 >64 Exemplo 95a 8 4 4 Exemplo 95b 2 1 1 Exemplo 96c 0,5 0,5 1 0,25 1 1 0,5 Exemplo 96 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 Exemplo 96a >128 128 128 >128 64 128 64 Exemplo 96b 2 1 1 0,5 0,5 2 0,5 Exemplo 97 >64 >64 >64 Exemplo 97a 4 2 2 Exemplo 97b 1 1 1 Exemplo 98b 16 8 8 Exemplo 98c 2 1 1 Exemplo 99b 4 4 4 4 2 8 2 272 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Sreptocococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301) Streptococcuspyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcusfaecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059) Enterococcus faecalis (GC 4552) Exemplo 54a >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 58 16 8 16 8 8 64 64 64 64 Exemplo 59 >128 64 128 128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 60 >128 64 128 128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 60a >128 64 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 61 128 64 64 128 128 128 128 128 128 Exemplo 62 >128 64 128 128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 64 128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 65 >128 128 128 128 128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 66 32 32 64 32 16 16 32 32 32 Exemplo 66a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 67 128 64 128 128 128 128 128 128 128 Exemplo 69 128 128 128 128. >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 71 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 72 128 16 64 64 64 >128 >128 >128 >128 Exemplo 73 >128 64 128 128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 74 128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 76 0,25-2 <0,06-0,25 0,25-4 <0,12-1 0,25-2 4-16 4-16 4-32 4-16 Exemplo 77 1 0,25-0,5 2-4 2 1 16 16 16 16 Exemplo 78 1 0,25 2 1 0,5 16 16 16 8 Exemplo 79 4 8 8 4 4 16 8 32 32 Exemplo 80 8 4 16 8 8 32 64 64 64 Exemplo 81 128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 82 0,5 0,25 2 2 1 16 16 16 16 Exemplo 83 0,25 <0,12 0,25 0,5 0,25 4 4 4 4 Exemplo 84 1 0,12 1 1 0,5 8 8 8 8 Exemplo 89 32 4 8 16 32 64 64 64 64 Exemplo 92 >128 128 128 128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 93 >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 94 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 95 >64 >64 Exemplo 95a 16 32 Exemplo 95b 8 8 Exemplo 96c <0,06 <0,06 <0,06 1 2 Exemplo 96 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 96a 32 16 32 >128 >128 Exemplo 96b 0,25 <0,12 0,25 4 8 Exemplo 97 >64 >64 Exemplo 97a 4 16 Exemplo 97b 2 4 Exemplo 98b 64 128 Exemplo 98c 8 16 Exemplo 99b 2 <0,5 1 16 32 273 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Enterococcusfaecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcusfaecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558) Escherichia coli (GC 4559) Escherichia coli (GC 4560) Escherichia coli (ATCC 25922) Exemplo 54a >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 >128 >128 Exemplo 58 32 64 64 64 32 64 8 32 8 16 16 Exemplo 59 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 >128 >128 Exemplo 60 128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 16 >128 Exemplo 60a 128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 16 >128 Exemplo 61 128 128 128 128 >128 128 128 64 128 8 128 Exemplo 62 128 >128 >128 >128 >128 >128 64 128 >128 4 >128 Exemplo 64 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 >128 >128 >128 Exemplo 65 128 >128 >128 >128 128 >128 128 128 >128 32 >128 Exemplo 66 8 64 32 16 8 32 4 4 >128 4 >128 Exemplo 66a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 >128 8 >128 Exemplo 67 128 >128 128 128 >128 >128 128 64 >128 32 >128 Exemplo 69 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 >128 >128 Exemplo 71 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 >128 Exemplo 72 64 >128 >128 >128 >128 >128 128 64 >128 32 >128 Exemplo 73 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 16 >128 Exemplo 74 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 >128 >128 Exemplo 76 4-8 4-32 4-16 4-16 2-8 4-16 1-2 2-8 64->64 2^1 64->64 Exemplo 77 8 16-32 16 16 8 16 1-2 4 >128 4 >128 Exemplo 78 8 16 16 8 8 16 2 4 128 4 128 Exemplo 79 4 16 8 8 8 32 4 2 >128 2 >128 Exemplo 80 32 64 64 64 32 64 16 32 >64 8 >64 Exemplo 81 128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 128 >128 Exemplo 82 8 32 16 16 8 16 2 4 >128 4 >128 Exemplo 83 2 4 4 4 2 4 1 2 32 2 64 Exemplo 84 8 16 8 8 4 8 1 8 64 4 >64 Exemplo 89 64 64 64 64 64 64 32 32 >64 32 >64 Exemplo 92 128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 >128 >128 Exanlple93 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 >128 >128 Exemplo 94 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 64 >64 Exemplo 95 >64 >64 8 Exemplo 95a 32 >64 2 Exemplo 95b 4 64 <0,5 Exemplo 96c 2 2 2 2 2 1 2 64 Exemplo 96 >128 >128 >128 >128 >128 128 >128 >128 Exemplo 96a >128 >128 >128 128 >128 32 >128 >128 Exemplo 96b 8 8 8 8 8 1 4 >128 Exemplo 97 >64 >64 2 Exemplo 97a 8 >64 1 Exemplo 97b 4 32 1 Exemplo 98b 64 >128 2 Exemplo 98c 16 64 0,5 Exemplo 99b 16 32 16 16. 16 4 16 >64 274 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4536) Exemplo 99c 2 2 1 2 1 1 Exemplo 100b 2 2 2 2 Exemplo 100c 1 1 1 1 Exemplo 101 4 4 8 8 4 4 Exemplo 101a 4 2 4 4 4 2 Exemplo 102 2 1 1-2 1-2 0,5-1 1-2 0,5-1 1-2 Exemplo 103 2 1 2 2 2 2 1 2 Exemplo 104 2 1 1 1 0,5 1 0,5-1 1 Exemplo 104a 0,5-64 0,5 0,5 0,5-32 0,5 0,5 0,5 0,5-64 Exemplo 104b 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Exemplo 105 0,25-1 0,5-1 1-2 <0,5-1 0,5-1 0,25-2 <0,5-1 <0,5-1 Exemplo 106 0,5-2 0,5-2 0,5-2 0,5-2 0,25-1 0,25-2 0,5-2 0,5-2 Exemplo 106a 2 2 2 2 2 4 2 2 Exemplo 106b 8 8 8 16 8 16 8 8 Exemplo 107 2 2 1 2 1 1 Exemplo 108 1 1 1 1 1 1 Exemplo 109 1 1 1 1 1 1 Exemplo 109 1 1 1 1 1 1 Exemplo 110 1 1 1 2 1 1 Exemplo 111 1 1 1 1 1 1 Exemplo 112 0,5-1 1 1 0,5-2 1-2 1 Exemplo 113 2 1 1 1 1 2 1 1 Exemplo 114 2 2 2 2 1 2 2 2 Exemplo 115 1 1 1 1 0,5 1 0,5 1 Exemplo 116 1 1 1 1 0,5 1 1 1 Exemplo 117 2 1 2 1 1 2 1 1 Exemplo 118 <0,5-1 <0,5-1 1 <0,5-1 <0,5-1 <0,5-1 <0,5-1 <0,5-1 Exemplo 119 1 1 2 1 1 1 1 1 Exemplo 120 <0,5 <0,5 1 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 Exemplo 121 2 1 1 1 1 2 2 1 Exemplo 122 2 2 2 2 2 1 2 2 Exemplo 123 8 8 8 4 4 8 8 8 Exemplo 124 2 2 2 2 1 2 2 2 Exemplo 125 32 32 32 8 32 32 32 32 Exemplo 126 8 8 8 8 8 8 8 8 Exemplo 127 4 2 2 4 2 4 2 2 Exemplo 128 4 2 2 2 2 4 2 2 Exemplo 129 2 2 2 2 2 2 2 4 Exemplo 130 32 32 32 32 32 32 32 32 Exemplo 132 2 2 4 2 2 4 2 4 Exemplo 133 2 1 4 1 2 2 1 1 Exemplo 135 1 1 1 1 1 2 1 1 Exemplo 136 16 16 32 8 16 16 16 16 Exemplo 137 2 1-2 2-4 1-2 1-2 2 2-4 1-2 275 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4537) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4538) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4547) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4548) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4549) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4551) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 6257) Staphylococcus coagulase-negativa (ID 3941) Exemplo 99c 1 1 1 1 1 2 1 Exemplo 100b 2 1 1 Exemplo 100c 1 1 1 Exemplo 101 4 4 2 2 1 8 1 Exemplo 101a 8 1 1 1 1 2 1 Exemplo 102 0,5-1 0,5-1 1 0,5-1 0,5-1 1-2 0,5 Exemplo 103 1 1 2 1 1 2 1 Exemplo 104 0,5-1 0,5 1 0,5-1 0,5 1 0,5 Exemplo 104a 0,5-64 32 32 16-32 16-32 32 16 Exemplo 104b 0,5 0,5 4 4 4 8 2 Exemplo 105 0,25-1 <0,5-1 0,5-1 <0,5-1 0,5-1 <0,5-1 0,5-1 Exemplo 106 0,25-1 0,5-1 0,5-2 0,25-1 <0,12-1 0,25-1 0,25 Exemplo 106a 2 2 2 1 1 2 Exemplo 106b 8 4 8 4 4 8 Exemplo 107 1 1 1 1 1 1 1 Exemplo 108 1 1 1 <0,5 1 1 1 Exemplo 109 1 1 1 <0,5 1 1 1 Exemplo 110 1 1 1 1 1 1 1 Exemplo 111 1 1 0,5 1 0,5 1 1 Exemplo 112 0,5-1 1 0,5-1 0,5-1 0,5-1 0,5-1 1 0,5 Exemplo 113 1 1 1 0,5 1 1 0,5 Exemplo 114 2 1 2 1 2 2 1 Exemplo 115 1 0,5 1 0,5 1 1 0,5 Exemplo 116 1 0,5 1 1 1 1 0,5 Exemplo 117 1 1 1 1 1 2 0,5 Exemplo 118 <0,5-1 <0,5-<0,5 <0,5-1 0,25-0,25 <0,5-<0,5 <0,5-1 0,25-0,25 Exemplo 119 1 1 1 1 1 1 <0,5 Exemplo 120 <0,5 <0,5 1 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 Exemplo 121 1 1 1 0,5 0,5 2 1 Exemplo 122 2 2 2 1 1 2 1 Exemplo 123 4 8 8 4 4 8 4 Exemplo 124 2 2 2 1 1 2 1 Exemplo 125 32 32 32 32 32 32 32 Exemplo 126 8 8 8 8 8 8 8 Exemplo 127 2 2 4 2 1 2 Exemplo 128 2 2 4 2 2 4 2 Exemplo 129 2 2 2 1 1 4 1 Exemplo 130 32 32 32 32 16 32 32 Exemplo 132 2 1 2 1 1 2 1 Exemplo 133 1 1 1 <0,5 1 1 1 Exemplo 135 ! 0,5 1 0,5 0,5 1 0,5 Exemplo 136 16 16 8 8 4 32 4 Exemplo 137 1-2 1 1-2 0,5-2 0,5-1 1-2 1 276 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Sreptocococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301) Streptococcuspyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcusfaecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059) Enterococcus faecalis (GC 4552) Exemplo 99c <0,5 <0,5 <0,5 4 4 Exemplo 100b 8 8 Exemplo 100c 2 4 Exemplo 101 2 <0,5 2 16 64 Exemplo 101a 1 <0,5 1 8 16 Exemplo 102 0,12-0,25 <0,06 0,12-<0,1 <0,06 0,12-0,25 2-4 2-4 2-4 2-4 Exemplo 103 0,5 0,12 0,12 0,12 0,25 4 8 8 8 Exemplo 104 <0,12-0,25 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 2 4 4 4 Exemplo 104a 0,5 0,12-8 0,12 0,12-16 0,12 >64 >0,5 >0,5 >0,5 Exemplo 104b 0,5 0,12 0,12 0,12 0,12 0,5 0,5 0,5 0,5 Exemplo 105 0,06-0,25 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06-0,12 0,5-2 1-2 1-2 1-2 Exemplo 106 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03 0,5-2 1-2 1-2 1-2 Exemplo 106a 0,25 <0,06 <0,06 0,12 0,25 4 4 8 4 Exemplo 106b 0,S <0,12 0,5 0,5 0,5 8 16 16 8 Exemplo 107 0,25 <0,12 0,25 4 4 Exemplo 108 <0,5 <0,5 <0,5 2 2 Exemplo 109 <0,5 <0,5 <0,5 2 2 Exemplo 110 <0,5 <0,5 <0,5 2 4 Exemplo 111 1 0,5 0,5 1 2 Exemplo 112 <0,12 <0,12 <0,12 0,5 1-2 2 2 2 Exemplo 113 0,12 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 4 2 2 Exemplo 114 0,5 <0,06 0,25 0,12 0,5 4 4 8 4 Exemplo 115 0,25 <0,06 0,12 <0,06 0,25 2 2 2 2 Exemplo 116 0,25 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 2 2 2 2 Exemplo 117 0,25 <0,06 0,12 <0,06 0,25 2 4 4 4 Exemplo 118 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,5-2 1-2 1-2 1-2 Exemplo 119 <0,5 <0,5 1 <0,5 <0,5 2 2 >64 2 Exemplo 120 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 1 1 1 1 Exemplo 121 0,25 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 2 4 2 2 Exemplo 122 0,12 <0,06 0,12 <0,06 <0,06 2 2 2 2 Exemplo 123 2 1 2 1 0,5 8 16 16 8 Exemplo 124 1 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 4 4 4 4 Exemplo 125 2 0,12 0,25 0,25 0,5 32 32 32 32 Exemplo 126 1 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 8 8 8 8 Exemplo 127 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 0,25 4 4 2 4 Exemplo 128 0,25 <0,06 0,12 0,25 0,5 4 4 4 4 Exemplo 129 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 2 2 2 2 Exemplo 130 8 1 4 8 16 32 32 64 32 Exemplo 132 0,5 0,12 0,25 0,25 0,5 8 8 16 8 Exemplo 133 <0,5 <0,5 4 <0,5 <0,5 4 8 8 8 Exemplo 135 0,25 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 2 2 2 2 Exemplo 136 8 1 4 2 8 64 >64 >64 >64 Exemplo 137 0,5 <0,06 0,25 0,12 0,25 4-8 4-8 4-8 4-8 277 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Enterococcusfaecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcusfaecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558) Escherichia coli (GC 4559) Escherichia coli (GC 4560) Escherichia coli (ATCC 25922) Exemplo 99c 4 4 4 4 4 2 4 64 Exemplo 100b 8 >128 0,5 Exemplo 100c 4 32 0,5 Exemplo 101 32 64 32 32 32 2 32 >64 Exemplo 101a 16 16 16 16 16 2 16 64 Exemplo 102 2-4 2^1 2-4 2^1 2^1 2-4 1-2 2^1 16-32 0,5-1 16-64 Exemplo 103 8 8 4 4 4 4 2 8 64 1 64 Exemplo 104 4 4 2 2^1 2 2-4 2 2^1 16-32 0,5-1 32-64 Exemplo 104a >0,5 >0,5 >64 >64 >64 >64 0,5 >64 >64 0,5-16 >64 Exemplo 104b 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 >0,5 0,5 >0,5 Exemplo 105 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2 0,5-2 1-2 1-2 32 0,5-2 16-32 Exemplo 106 1-2 1-2 1-2 0,5-2 0,5-2 0,5-2 1-2 32-64 0,5-2 1-2 32-64 Exemplo 106a 4 8 4 8 4 8 2 4 32 2 32 Exemplo 106b 8 16 8 8 8 8 4 4 32 8 64 Exemplo 107 8 4 4 8 4 2 8 64 Exemplo 108 2 2 2 2 2 1 2 32 Exemplo 109 2 2 2 1 2 1 2 16 Exemplo 110 4 2 4 4 2 2 4 64 Exemplo 111 2 2 2 1 2 0,5 2 32 Exemplo 112 2-4 2 2 2 1-2 2 0,5-2 2 >16 1 32 Exemplo 113 2 2 2 2 2 2 2 2 32 1 32 Exemplo 114 8 4 4 4 4 4 2 8 64 1 64 Exemplo 115 4 2 2 2 2 2 2 2 64 1 32 Exemplo 116 2 2 2 2 2 2 2 2 64 1 32 Exemplo 117 4 2 2 2 2 2 2 4 32 1 64 Exemplo 118 1-2 1-2 1-2 1-2 1 <0,5-1 <0,5-2 1-2 16. 1 16-32 Exemplo 119 4 2 2 2 4 2 1 4 32 1 32 Exemplo 120 1 1 1 1 1 1 1 1 16 <0,5 16 Exemplo 121 4 2 2 2 2 2 2 4 32 1 32 Exemplo 122 4 2 2 2 2 2 4 2 32 2 32 Exemplo 123 16 16 8 8 8 8 8 16 >64 8 >64 Exemplo 124 4 4 4 4 4 4 1 0,25 32 1 32 Exemplo 125 32 32 32 32 32 32 16 32 >64 32 >64 Exemplo 126 8 8 8 8 8 8 8 8 64 8 64 Exemplo 127 4 4 2 2 4 4 4 2 64 4 64 Exemplo 128 4 4 4 4 4 4 4 4 32 4 32 Exemplo 129 2 2 2 2 2 2 2 2 32 2 32 Exemplo 130 8 32 32 32 8 64 32 16 >64 64 >64 Exemplo 132 16 8 8 8 8 8 4 16 32 1 >64 Exemplo 133 8 8 4 8 8 8 2 8 32 <0,5 64 Exemplo 135 2 2 2 2 2 2 2 2 32 0,5 32 Exemplo 136 >64 >64 64 >64 >64 64 8 64 >64 4 >64 Exemplo 137 4-8 4-8 4 4-8 4-8 4-8 2-4 4-8 32-64 1 64 278 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4536) Exemplo 137a 32 32 32 16 32 32 32 32 Exemplo 137b 16 16 16 8 16 16 16 16 Exemplo 138 2 2 2 2 2 2 2 2 Exemplo 140 1 1 <0,5 1 1 1 <0,5 1 Exemplo 141 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 143 2-4 2-4 4-8 2-4 1-4 2-8 2-4 2-4 Exemplo 144 1 1 1 0,5 0,5 4 1 2 Exemplo 145 <0,5 1 1 <0,5 <0,5 1 1 1 Exemplo 146 8 8 8 8 4 8 8 8 Exemplo 147 <0,5-<0,5 0,5 <0,5 <0,5-0,5 0,5-1 0,5-1 <0,5-1 <0,5-<0,5 Exemplo 149 2 2 4 2 2 2 2 2 Exemplo 150 4 2 8 2 2 2 2 2 Exemplo 150a 32 32 32 16 32 32 16 32 Exemplo 151 8 8 16 4 8 8 4 8 Exemplo 152 16 16 32 16 16 16 8 16 Exemplo 153 2 2 4 2 2 2 2 2 Exemplo 154 1 1 2 1 1 2 1 1 Exemplo 155 <0,5-<0,5 0,5 0,5 <0,5-<0,5 <0,5-<0,5 <0,5-<0,5 0,5-1 <0,5-<0,5 Exemplo 156 2 2 4 2 2 2 2 2 Exemplo 157 32 16 32 16 32 32 16 32 Exemplo 158 2 1 2 1 1 2 2 2 Exemplo 161 8 8 8 4 4 8 4 4 Exemplo 162 16 32 16 16 16 16 16 16 Exemplo 163 4 8 8 4 4 4 4 4 Exemplo 164 4 16 8 8 16 8 4 8 Exemplo 164a 8 8 8 8 16 8 8 8 Exemplo 165 16 32 16 16 16 16 16 16 Exemplo 166 8 8 8 Exemplo 167 16 16 16 8 16 16 16 16 Exemplo 168 1 1 1 1 1 2 1 1 Exemplo 169 32 32 >64 32 32 32 32 32 Exemplo 170 4 4 1 2 4 2 4 4 Exemplo 172 8 4 4 4 2 8 4 4 Exemplo 173 2 0,5 1 0,5 0,5 2 2 1 Exemplo 174 1 2 2 2 2 1 1 2 Exemplo 175 4 4 4 4 4 4 4 4 Exemplo 177 2 2 2 2 2 2 2 2 Exemplo 178 4 8 4 8 8 8 4 16 Exemplo 179 32 32 32 32 32 32 32 32 Exemplo 180 2 1 2 2 2 2 2 2 Exemplo 181 4 4 4 4 4 4 4 4 Exemplo 182 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 64 Exemplo 183 8 2 2 8 4 4 4 4 279 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4537) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4538) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4547) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4548) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4549) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4551) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 6257) Staphylococcus coagulase-negativa (ID 3941) Exemplo 137a 16 16 16 8 8 16 8 Exemplo 137b 8 8 8 4 8 8 4 Exemplo 138 1 2 4 1 1 2 2 Exemplo 140 1 1 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 Exemplo 141 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 143 2-4 0,5-2 1-2 1-2 1 2-4 1-2 Exemplo 144 1 1 1 0,25 0,12 0,5 0,25 Exemplo 145 <0,5 <0,5 1 <0,5 1 <0,5 0,5 Exemplo 146 8 8 8 4 4 8 4 Exemplo 147 0,5-1 1-2 1-2 <0,5-1 <0,5-1 1 2 1 Exemplo 149 2 1 1 1 1 1 1 Exemplo 150 2 1 2 1 1 2 1 Exemplo 150a 16 16 16 8 8 32 8 Exemplo 151 8 2 4 4 2 8 2 Exemplo 152 8 8 8 8 8 16 8 Exemplo 153 1 1 1 0,5 0,5 2 0,5 Exemplo 154 1 1 2 0,5 0,25 2 1 Exemplo 155 <0,5-<0,5 <0,5-1 <0,5-2 <0,5-1 <0,5-1 <0,5-1 1 <0,5 Exemplo 156 2 2 2 1 1 2 1 Exemplo 157 16 16 16 8 8 32 4 Exemplo 158 2 0,5 2 1 1 2 1 Exemplo 161 4 4 4 2 2 8 2 Exemplo 162 16 16 16 8 8 8 8 Exemplo 163 1 4 8 1 4 2 2 Exemplo 164 4 4 4 1 0,5 4 1 Exemplo 164a 8 4 8 4 4 8 4 Exemplo 165 16 16 16 8 8 16 8 Exemplo 166 4 4 4 4 4 Exemplo 167 16 16 8 8 8 16 8 Exemplo 168 1 0,5 2 0,5 0,5 1 Exemplo 169 32 32 32 32 16 >64 8 Exemplo 170 4 8 4 1 2 1 1 Exemplo 172. 8 8 8 2 2 4 2 Exemplo 173 0,5 1 2 0,5 0,25 0,5 0,5 Exemplo 174 1 2 2 0,5 1 1 0,5 Exemplo 175 4 4 8 2 2 4 2 Exemplo 177 2 2 4 1 2 4 1 Exemplo 178 4 8 32 0,5 2 4 2 Exemplo 179 32 32 32 32 16 32 32 Exemplo 180 2 2 2 1 1 1 0,5 Exemplo 181 4 8 8 2 1 2 2 Exemplo 182 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 183 4 8 4 2 4 4 2 280 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Sreptocococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301) Streptococcuspyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcusfaecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059) Enterococcus faecalis (GC 4552) Exemplo 137a 16 4 16 8 16 >64 >64 >64 >64 Exemplo 137b 4 1 2 2 4 32 32 64 32 Exemplo 138 0,12 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 4 8 4 4 Exemplo 140 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <1 1 1 1 Exemplo 141 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 143 0,5-1 <0,06-0,12 0,25-0,5 0,12-0,5 0,25-1 4-16 8 8-16 8-16 Exemplo 144 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 2 2 4 2 Exemplo 145 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 1 <0,5 1 1 1 Exemplo 146 0,12 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 8 8 16 8 Exemplo 147 <0,12 <0,5-<0,5 >0,12 <0,5 0,5-1 0,5 0,5 0,5-1 Exemplo 149 1 <0,5 2 <0,5 <0,5 8 8 8 8 Exemplo 150 1 0,12 0,25 0,25 0,5 4 4 8 8 Exemplo 150a 32 8 16 8 16 >64 >64 >64 >64 Exemplo 151 4 0,5 1 1 2 16 32 32 32 Exemplo 152 8 0,5 2 2 4 32 32 32 32 Exemplo 153 0,5 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 4 8 8 8 Exemplo 154 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 2 2 2 2 Exemplo 155 <0,12 0,12 <0,5-<0,5 0,12 >0,12 <0,5 0,5-1 0,5 0,5 <0,5-<0,5 Exemplo 156 0,5 <0,06 0,12 0,12 0,25 4 8 8 8 Exemplo 157 16 4 4 4 8 64 >64 >64 >64 Exemplo 158 0,25 <0,06 <0,06 0,12 0,25 4 4 4 8 Exemplo 161 1 0,12 0,5 0,5 1 16 16 16 16 Exemplo 162 0,12 <0,06 <0,06 0,12 0,12 16 16 32 16 Exemplo 163 <0,5 <0,5 1 <0,5 <0,5 4 4 8 8 Exemplo 164 0,12 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 4 8 8 8 Exemplo 164a 1 0,25 1 1 0,5 16 16 16 16 Exemplo 165 1 <0,06 0,12 0,12 0,12 16 16 16 16 Exemplo 166 1 1 32 Exemplo 167 2 0,25 1 1 1 32 32 32 32 Exemplo 168 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 0,5 2 2 2 2 Exemplo 169 32 8 8 8 16 >64 >64 >64 >64 Exemplo 170 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 4 4 4 Exemplo 172 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 4 4 8 8 Exemplo 173 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 2 2 2 2 Exemplo 174 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 2 2 2 1 Exemplo 175 0,12 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 4 4 4 Exemplo 177 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 2 2 2 4 Exemplo 178 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 2 1 16 4 Exemplo 179 1 0,12 0,12 0,25 0,25 32 32 32 32 Exemplo 180 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 2 2 2 Exemplo 181 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 0,5 2 4 4 2 Exemplo 182 32 8 8 4 64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 183 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 8 2 4 8 281 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Enterococcusfaecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcusfaecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558) Escherichia coli (GC 4559) Escherichia coli (GC 4560) Escherichia coli (ATCC 25922) Exemplo 137 a >64 >64 >64 >64 >64 >64 16 64 >64 8 >64 Exemplo 137b 32 64 32 32 64 32 8 32 >64 4 >64 Exemplo 138 8 8 4 4 4 8 2 4 64 0,5 64 Exemplo 140 1 1 1 <0,5 1 1 1 1 64 1 64 Exemplo 141 >64 >64 >64 >64 >64 >64 64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 143 8-16 8-16 4-16 8-16 8-16 8-16 2-8 8-16 64 1-2 >64 Exemplo 144 4 4 2 2 2 2 2 4 32 32 Exemplo 145 2 1 1 1 1 1 1 1 32 <0,5 64 Exemplo 146 8 16 8 8 8 8 8 8 64 64 Exemplo 147 0,5-1 0,5-1 0,5 0,5-2 1-2 2 1-2 0,5-2 64 0,5-2 64-64 Exemplo 148 8 8 8 8 8 8 2 8 64 <0,5 >64 Exemplo 150 8 8 8 8 8 8 4 8 32 1 >64 Exemplo 150a >64 >64 >64 >64 >64 >64 16 64 >64 16 >64 Exemplo 151 32 32 64 32 32 32 8 32 >64 2 >64 Exemplo 152 64 32 32 32 32 32 16 32 >64 8 >64 Exemplo 153 8 8 4 8 4 4 2 8 64 64 Exemplo 154 2 2 2 2 2 2 2 1 32 2 32 Exemplo 155 <05-<05 0,5-1 0,5 0,5-1 <0,5-1 1-2 1-2 0,5-1 >64 0,5-2 >64 Exemplo 156 8 8 8 8 4 8 2 8 32 0,5 >64 Exemplo 157 >64 >64 >64 >64 64 >64 8 64 >64 >64 Exemplo 158 4 4 4 4 4 8 2 4 64 1 64 Exemplo 161 16 16 16 16 16 16 8 16 >64 2 >64 Exemplo 162 32 32 16 16 16 32 16 4 >64 16 >64 Exemplo 163 4 8 4 8 8 4 8 4 64 8 >64 Exemplo 164 8 16 4 8 8 8 4 8 64 4 >64 Exemplo 164a 16 16 16 16 8 16 4 8 32 8 32 Exemplo 165 16 32 16 16 16 16 16 16 >64 16 >64 Exemplo 166 32 32 32 32 32 >64 2 >64 Exemplo 167 32 32 32 32 32 32 8 32 >128 8 >128 Exemplo 168 2 2 2 2 2 2 1 2 16 0,5 64 Exemplo 169 >64 >64 >64 >64 >64 >64 32 >64 >64 8 >64 Exemplo 170 4 2 4 4 4 4 4 4 >64 4 >64 Exemplo 172 4 4 2 8 8 8 8 4 >64 2 >64 Exemplo 173 2 2 1 1 2 1 2 1 16 0,5 32 Exemplo 174 1 1 2 2 1 1 2 2 >64 4 >64 Exemplo 175 4 8 4 4 4 4 4 2 64 4 64 Exemplo 177 2 2 1 4 2 2 2 1 64 4 >64 Exemplo 178 2 2 0,5 4 4 4 8 4 >64 16 >64 Exemplo 179 32 32 16 32 32 32 16 16 >64 32 >64 Exemplo 180 2 2 2 4 2 2 2 2 64 2 >64 Exemplo 181 1 2 2 2 2 4 4 4 >64 16 >64 Exemplo 182 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 183 4 4 2 8 2 8 4 2 >64 4 >64 282 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4536) Exemplo 184 32 32 32 32 32 32 32 32 Exemplo 185 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 186 2 2 2 2 1 2 2 2 Exemplo 187 64 64 32 64 64 64 64 64 Exemplo 190 16 16 16 8 4 16 16 16 Exemplo 191 8 8 8 4 4 8 4 4 Exemplo 192 4 1 2 2 2 2 2 1 Exemplo 193 1 1 0,5 0,5 0,25 1 0,5 0,5 Exemplo 194 1 1 1 0,5 0,5 2 1 0,5 Exemplo 195 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Exemplo 196 >64 >64 >64 64 >64 >64 64 >64 Exemplo 197 16 64 64 16 64 32 32 32 Exemplo 198 1 0,5 0,5 0,5 0,25 0,5 0,5 0,5 Exemplo 199 2 1 2 2 1 2 1 2 Exemplo 200 2 1 2 1 1 2 1 1 Exemplo 201 0,25 0,5 0,5 0,5 0,25 0,25 0,25 0,25 Exemplo 202 4 4 8 4 4 4 4 4 Exemplo 203 2 2 4 1 1 2 1 1 Exemplo 204 8 4 8 4 4 8 4 4 Exemplo 205 2 2 2 2 2 2 2 2 Exemplo 206 1 1 1 1 1 1 1 1 Exemplo 207 2 1 1 1 1 1 1 1 Exemplo 208 8 4 4 8 4 8 4 4 Exemplo 209 2 2 4 Exemplo 210 32 32 32 32 32 32 32 32 Exemplo 210a 4 8 4 4 8 8 4 4 Exemplo 212 4 2 4 2 2 4 2 2 Exemplo 214 1 32 2 2 1 1 2 2 Exemplo 215 0,5 0,5 1 0,5 0,5 0,5 1 0,5 Exemplo 216 2 2 2 1 1 2 1 2 Exemplo 217 4 4 8 4 4 8 4 4 Exemplo 218 4 4 4 4 4 4 4 4 Exemplo 219 4 2 2 2 2 8 2 4 Exemplo 220 1 1 1 1 0,5 1 0,5 0,5 Exemplo 221 2 2 1 2 2 2 2 1 Exemplo 222 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 223 >64 64 >64 64 64 64 64 >64 Exemplo 224 4 2 4 1 4 4 2 2 Exemplo 225 8 4 8 4 8 8 4 4 Exemplo 226 16 16 16 8 16 16 6 16 Exemplo 227 128 12 >128 128 128 128 18 128 Exemplo 228 32 32 32 32 32 32 32 32 Exemplo 229 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 283 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4537) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4538) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4547) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4548) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4549) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4551) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 6257) Staphylococcus coagulase-negativa (ID 3941) Exemplo 184 32 32 32 16 32 32 16 Exemplo 185 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 18 2 1 2 1 1 2 0,5 Exemplo 187 64 128 128 16 64 32 32 Exemplo 190 4 8 8 8 8 16 8 Exemplo 191 4 4 8 4 4 4 4 Exemplo 192 2 1 2 1 1 4 2 Exemplo 193 0,5 0,5 1 0,25 0,25 0,5 0,25 Exemplo 194 0,5 0,5 1 0,5 0,5 1 0,5 Exemplo 195 0,5 2 4 2 1 4 2 Exemplo 196 >64 32 32 64 64 >64 64 Exemplo 197 16 32 32 8 8 16 4 Exemplo 198 0,5 0,5 1 <0,12 0,5 0,5 Exemplo 199 1 1 2 0,5 0,5 1 Exemplo 200 1 1 2 1 1 2 Exemplo 201 0,5 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 Exemplo 202 4 2 2 2 4 4 2 Exemplo 203 2 1 2 1 1 2 1 Exemplo 204 4 2 4 4 2 4 Exemplo 205 2 2 2 1 1 2 Exemplo 206 1 0,5 1 0,5 0,5 1 Exemplo 207 1 1 1 0,5 0,5 4 Exemplo 208 4 4 4 4 4 4 4 Exemplo 209 1 4 1 1 2 Exemplo 210 32 32 32 32 8 32 32 Exemplo 210a 4 8 4 4 2 4 4 Exemplo 212 2 2 2 2 2 2 1 Exemplo 214 0,5 1 1 1 0,5 1 Exemplo 215 <0,12 0,5 0,5 0,5 <0,12 0,5 Exemplo 216 2 1 2 1 1 2 1 Exemplo 217 2 2 4 1 2 8 Exemplo 218 4 4 4 4 4 8 4 Exemplo 219 2 2 2 2 2 4 1 Exemplo 220 1 0,25 0,5 0,25 0,25 0,5 Exemplo 221 2 2 2 1 1 2 Exemplo 222 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 223 64 64 64 64 64 64 Exemplo 224 2 1 2 1 1 2 Exemplo 225 4 4 4 2 2 4 Exemplo 226 8 8 8 8 16 8 2 Exemplo 227 128 64 32 4 32 8 Exemplo 228 32 16 16 16 16 16 Exemplo 229 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 284 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Sreptocococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301) Streptococcuspyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcusfaecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059) Enterococcus faecalis (GC 4552) Exemplo 184 0,12 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 32 32 32 32 Exemplo 185 1 <0,06 <0,06 0,12 16 >64 >64 >64 >64 Exemplo 186 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 2 2 2 2 Exemplo 187 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 0,5 64 16 128 64 Exemplo 190 16 4 8 8 16 32 32 32 32 Exemplo 191 2 0,25 2 1 2 8 8 8 16 Exemplo 192 0,5 e0,06 0,5 0,25 0,5 2 4 4 4 Exemplo 193 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 <0,06 1 2 1 1 Exemplo 194 <0,06 0,12 <0,06 0,25 <0,06 1 2 1 1 Exemplo 195 0,5 0,12 0,12 0,12 0,12 0,5 0,5 0,5 0,5 Exemplo 196 >64 64 64 64 32 >64 >64 >64 >64 Exemplo 197 16 8 8 4 16 >64 >64 >64 >64 Exemplo 198 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 1 1 1 1 Exemplo 199 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 2 4 4 4 Exemplo 200 0,12 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 0,5 4 2 2 Exemplo 201 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 1 1 1 1 Exemplo 202 2 <0,5 8 <0,5 1 16 16 64 32 Exemplo 203 1 0,12 0,25 0,5 0,5 4 8 8 8 Exemplo 204 1 0,25 0,5 0,5 0,5 16 16 16 16 Exemplo 205 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 4 4 2 4 Exemplo 206 0,25 <0,12 <0,12 <0,12 1 2 2 1 2 Exemplo 207 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 4 2 2 4 Exemplo 208 0,12 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 8 8 8 8 Exemplo 209 <0,06 <0,064 4 Exemplo 210 0,25 <0,06 <0,06 0,25 2 16 8 32 32 Exemplo 210a 2 <0,06 0,25 0,5 1 8 8 8 8 Exemplo 212 1 <0,06 0,25 0,5 1 8 8 8 8 Exemplo 214 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 2 2 2 2 Exemplo 215 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 1 1 1 1 Exemplo 216 0,5 <0,06 0,25 0,25 0,5 4 4 4 4 Exemplo 217 2 0,25 0,5 1 1 16 16 32 16 Exemplo 218 0,25 <0,06 0,12 0,12 0,5 4 4 4 4 Exemplo 219 2 1 2 0,5 2 8 8 16 8 Exemplo 220 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 1 2 2 2 Exemplo 221 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 2 2 1 2 Exemplo 222 >64 32 64 64 64 >64 >64 >64. >64 Exemplo 223 >64 32 >64 64 64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 224 <0,12 <0,12 0,25 0,25 0,25 4 4 4 4 Exemplo 225 0,5 <0,12 1 0,5 0,5 8 16 16 8 Exemplo 226 4 0,5 4 4 2 16 32 32 32 Exemplo 227 64 32 64 32 32 64 64 128 64 Exemplo 228 16 8 8 8 8 32 32 32 32 Exemplo 229 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 285 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Enterococcusfaecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcusfaecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558) Escherichia coli (GC 4559) Escherichia coli (GC 4560) Escherichia coli (ATCC 25922) Exemplo 184 16 32 32 32 16 32 32 32 >64 32 >64 Exemplo 185 32 >64 >64 >64 32 >64 >64 64 >64 >64 >64 Exemplo 186 2 2 1 2 2 2 2 2 64 4 64 Exemplo 187 32 64 16 64 16 128 16 16 >128 128 >128 Exemplo 190 32 32 32 32 32 32 8 16 >64 16 >64 Exemplo 191 8 16 8 16 8 8 4 4 64 8 >64 Exemplo 192 4 2 2 4 2 4 2 2 32 4 32 Exemplo 193 2 2 0,5 1 1 1 2 2 32 2 Exemplo 194 2 1 0,5 2 1 1 2 2 32 2 Exemplo 195 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 >0,5 0,5 >0,5 Exemplo 196 64 >64 >64 >64 64 >64 8 32 64 8 64 Exemplo 197 64 >64 64 >64 64 >64 8 16 64 16 32 Exemplo 198 1 1 1 1 1 1 1 1 32 1 32 Exemplo 199 4 4 2 4 4 4 2 2 32 1 64 Exemplo 200 4 4 2 4 4 4 2 4 32 1 32 Exemplo 201 1 1 1 1 1 1 0,5 1 16 0,25 16 Exemplo 202 32 32 16 32 32 16 4 32 16 2 32 Exemplo 203 8 8 8 8 8 4 4 8 32 2 64 Exemplo 204 16 16 16 16 16 16 8 16 128 4 128 Exemplo 205 2 4 2 2 2 2 4 4 128 1 64 Exemplo 206 2 2 1 1 2 1 2 2 32 1 32 Exemplo 207 4 4 2 4 4 4 2 1 64 2 32 Exemplo 208 8 8 8 8 8 8 8 4 >64 8 64 Exemplo 209 1 4 1 4 4 >64 4 64 Exemplo 210 16 32 16 32 32 32 32 16 >64 64 >64 Exemplo 210a 8 8 8 8 4 8 4 4 >64 16 >64 Exemplo 212 8 8 8 8 8 8 4 4 32 2 32 Exemplo 214 2 2 2 2 1 2 2 2 64 2 64 Exemplo 215 0,5 1 1 0,5 0,5 1 0,5 0,5 32 1 32 Exemplo 216 4 4 4 4 4 4 4 4 16 2 32 Exemplo 217 32 32 16 16 16 16 8 16 32 2 64 Exemplo 218 4 4 4 4 4 4 4 4 >64 8 64 Exemplo 219 8 8 8 16 8 8 4 4 64 4 64 Exemplo 220 1 2 1 2 1 1 1 2 16 0,5 32 Exemplo 221 2 2 1 2 2 2 1 2 32 2 64 Exemplo 222 >64 >64 >64 >64 >64 >64 64 64 >64 64 >64 Exemplo 223 64 >64 >64 >64 >64 >64 64 64 >64 32 >64 Exemplo 224 2 4 4 4 2 4 0,5 2 64 2 128 Exemplo 225 4 16 16 8 4 8 1 4 128 4 128 Exemplo 226 16 32 32 32 16 32 2 8 128 4 >128 Exemplo 227 8 128 64 64 32 64 8 8 >128 8 >128 Exemplo 228 16 32 32 32 16 32 16 8 >64 16 >64 Exemplo 229 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 >128 >128 >128 286 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) 'taphylococcus aureus-SMITH (GC 4536) Exemplo 229a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 229b >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 230 2 2 2 1 2 2 1 2 Exemplo 230a 0,5-2 1-2 1-2 0,5-2 0,25-2 1-2 0,5-1 1-2 Exemplo 230b 4 2 2 2 1 4 2 2 Exemplo 230c 128 128 128 64 >128 128 128 128 Exemplo 231 2-4 1-2 1-2 1-4 2-4 2-4 1-4 1-4 Exemplo 231a 1-2 1 1-2 1-2 0,5-1 2-4 1-2 1-2 Exemplo 23 lb 4-64 4-64 8-64 4-32 4-32 4-64 4-32 4-64 Exemplo 231c 2 2 2 2 2 2 2 1 Exemplo 232 4 4 8 4 4 4 4 4 Exemplo 234 2 2 2 2 2 2 2 2 Exemplo 235 1-2 0,5-2 1-2 0,5-1 0,5-2 1-2 1-2 0,5-1 Exemplo 236 2 2 2 2 4 2 2 2 Exemplo 237 4 2 4 2 8 4 2 4 Exemplo 238 4 4 8 4 4 8 2 4 Exemplo 239 2 1 2 4 2 2 2 2 Exemplo 239a 4 2 4 4 4 4 4 4 Exemplo 240 4 0,5 4 1 2 4 4 4 Exemplo 241 2 2 2 2 2 2 2 2 Exemplo 241a 2 2 2 2 2 4 2 2 Exemplo 242 8 8 8 4 4 8 4 8 Exemplo 243 64 64 64 64 64 64 64 64 Exemplo 243 a 32 32 32 32 32 32 32 32 Exemplo 244 8 8 16 8 1 8 8 8 Exemplo 245 8 4 4 4 4 8 4 4 Exemplo 245a 4 2 2 2 2 2 2 2 Exemplo 245b 16 16 16 8 16 6 8 16 Exemplo 245c >128 128 >128 128 128 128 128 128 Exemplo 246 8 4 4 4 4 8 4 4 Exemplo 246a 4 ! 2 1 1 2 2 2 Exemplo 246b 128 64 128 64 64 64 64 64 Exemplo 246c >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 247 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 248 32 64 64 32 64 32 32 32 Exemplo 249 128 128 128 128 64 64 128 128 Exemplo 251 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 251a >64 64 64 >64 64 >64 Exemplo 25 lb 8 8 8 16 8 16 Exemplo 252 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 253 >64 >64 >64 64 >64 >64 64 >64 Exemplo 253 a 4 2 4 4 4 4 2 4 Exemplo 253b 4 2 8 2 4 4 2 4 Exemplo 254 4 4 4 4 8 4 Exemplo 254b 4 4 8 8 8 8 Exemplo 255 >0,5 0,5 0,50 0,5 0,5 0,5 0,5 >0,5 287 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4537) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4538) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4547) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4548) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4549) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4551) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 6257) Staphylococcus coagulase-negativa (ID 3941) Exemplo 229a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 229b >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 230 1 1 1 0,5 1 2 0,5 Exemplo 230a 0,5-2 0,25-1 0,5-2 0,12-0,5 0,12-0,5 0,25-1 0,25-0,5 Exemplo 230b 2 1 2 1 1 2 1 Exemplo 230c 64 64 64 64 64 64 32 Exemplo 231 2 1-4 1-2 0,5-1 0,25-0,5 1 0,5-1 Exemplo 231a 1 1 1 0,12-0,25 <0,12-0,25 0,5 0,5 Exemplo 23 lb 4-64 4-32 4-32 2-32 2-16 8-32 1-32 Exemplo 231c 1 1 2 0,5 0,5 1 0,5 Exemplo 232 4 2 2 2 1 4 2 Exemplo 234 2 1 1 1 0,5 2 1 Exemplo 235 0,5-1 0,25-0,5 0,5-1 0,25-0,5 0,25-0,5 0,5-1 0,25-0,5 Exemplo 236 2 2 2 0,5 0,5 2 1 Exemplo 237 2 1 2 1 1 4 1 Exemplo 238 4 2 2 2 2 4 1 Exemplo 239 2 1 2 1 1 2 1 Exemplo 239a 2 2 2 1 2 2 2 Exemplo 240 2 2 4 2 2 2 2 Exemplo 241 2 2 2 1 2 4 2 Exemplo 241a 2 2 4 2 1 4 1 Exemplo 242 8 4 8 4 4 16 2 Exemplo 243 64 64 64 32 32 64 32 Exemplo 243 a 32 32 32 32 16 32 16 Exemplo 244 4 4 4 2 2 4 2 Exemplo 245 4 4 4 2 ! 8 2 Exemplo 245a 2 1 2 1 0,5 2 1 Exemplo 245b 16 8 8 8 2 8 4 Exemplo 245c 128 128 128 128 64 128 64 Exemplo 246 4 4 4 4 4 8 2 Exemplo 246n 1 1 1 1 1 2 2 Exemplo 246b 64 128 64 64 32 64 64 Exemplo 246c >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 247 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 248 32 16 16 32 32 32 16 Exemplo 249 128 128 64 128 128 64 128 Exemplo 251 >64 >64 >64 >64 >64 >64 64 Exemplo 251a 64 64 64 64 32 >64 16 Exemplo 25 lb 8 8 8 8 4 16 4 Exemplo 252 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 253 64 64 64 64 64 >64 32 Exemplo 253 a 2 4 4 4 1 8 1 Exemplo 253b 2 2 4 2 2 4 2 Exemplo 254 4 4 4 4 2 4 2 Exemplo 254b 4 8 8 2 4 4 2 Exemplo 255 0,5 32 32 64 32 64 32 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Sreptocococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301 Streptococcus pyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcus faecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059) Enterococcus faecalis (GC 4552) Exemplo 229a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 229b >128 128 128 128 >128 128 >128 >128 >128 Exemplo 230 0,5 <0,06 0,12 0,12 0,25 8 4 8 8 Exemplo 230a <0,06-0,1 <0,06 <0,06 <0,06 0,06-0,25 2-4 2-4 2-4 2-4 Exemplo 230b 0,5 <0,12 0,25 0,25 0,5 8 8 8 8 Exemplo 230c 32 16 32 32 64 >128 >128 >128 >128 Exemplo 231 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 2-4 2-4 4 Exemplo 231a <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 2-4 2 1-2 4 Exemplo 231b 1-8 <0,06-2 0,5-8 0,25-2 1-8 8-64 16-64 16-128 8-128 Exemplo 231c <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 4 8 4 4 Exemplo 232 2 0,5 1 0,5 2 16 32 32 32 Exemplo 234 0,5 0,12 0,25 0,25 0,5 4 8 8 8 Exemplo 235 0,25-0,5 <0,06 0,06-0,1 0,12 0,25 4 4 4-8 4 Exemplo 236 0,12 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 2 2 4 Exemplo 237 2 0,25 0,5 0,5 1 16 16 32 16 Exemplo 238 2 0,5 1 1 1 16 16 32 32 Exemplo 239 0,25 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 4 4 4 4 Exemplo 239a 1 <0,06 0,25 0,25 2 8 8 8 8 Exemplo 240 0,5 <0,12 0,25 <0,12 0,5 16 8 8 16 Exemplo 241 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 4 2 4 Exemplo 241a <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 2 2 4 Exemplo 242 2 0,5 0,5 1 2 16 16 16 16 Exemplo 243 32 8 16 32 32 64 >64 >64 >64 Exemplo 243 a 16 1 2 16 8 32 32 32 32 Exemplo 244 4 0,5 1 1 2 32 32 64 32 Exemplo 245 4 1 4 2 4 16 32 16 16 Exemplo 245a 1 <0,12 1 0,5 1 4 8 4 8 Exemplo 245b 8 1 8 4 8 32 64 64 64 Exemplo 245c 128 32 64 64 128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 246 2 0,5 2 2 4 16 32 32 16 Exemplo 246a 0,5 <0,12 0,25 0,25 0,5 4 8 4 4 Exemplo 246b 64 32 64 32 64 128 128 128 128 Exemplo 246c >128 64 128 128 >128 128 >128 >128 >128 Exemplo 247 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 248 64 64 128 64 32 64 32 128 128 Exemplo 249 128 32 64 64 128 32 128 128 64 Exemplo 251 >64 64 64 >64 >64 Exemplo 251a 32 8 16 >64 >64 Exemplo 25 lb 4 1 2 32 64 Exemplo 252 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 253 32 8 16 16 32 >64 >64 >64 >64 Exemplo 253 a 1 0,25 0,5 0,5 1 16 16 32 32 Exemplo 253b 1 <0,06 0,25 0,25 1 8 8 16 8 Exemplo 254 4 16 8 8 8 Exemplo 254b <0,5 <0,5 <0,5 8 8 Exemplo 255 32 16 16 >0,5 >0,5 >0,5 >0,5 289 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Enterococcus faecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcus faecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558) Escherichia coli (GC 4559) Escherichia coli (GC 4560) Escherichia coli (ATCC 25922) Exemplo 229a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 >128 >128 >128 Exemplo 229b 128 >128 >128 >129 >128 >128 128 64 >128 32 >128 Exemplo 230 8 8 4 8 8 8 2 8 >64 1 64 Exemplo 230a 2^1 2^1 1-4 2^1 2-4 2^1 1-2 2-4 32 0,25-1 32 Exemplo 230b 8 8 4 8 8 8 0,5 2 128 1 128 Exemplo 230c 128 >128 >128 >128 128 >128 32 128 >128 32 >128 Exemplo 231 4 4 2-4 4 4 4 1-2 2^1 >128 0,5-2 >128 Exemplo 231a 4 4 1-2 2 2 2^1 2 2 32 0,5-2 32-64 Exemplo 231b 8-128 16-128 8-64 8-128 8-128 16-128 4-16 8-64 >128 0,25-4 >128 Exemplo 231c 4 4 4 4 4 4 4 4 >128 2 >128 Exemplo 232 32 32 64 32 16 32 4 32 64 2 >64 Exemplo 234 8 8 8 8 8 8 2 8 64 1 64 Exemplo 235 4 4-8 4 4 4 4 0,5-2 4 32->64 0,5-1 32->64 Exemplo 236 4 4 2 4 4 4 2 2 >64 1 >64 Exemplo 237 16 32 16 16 16 16 4 16 64 1 64 Exemplo 238 32 32 16 16 16 32 4 16 >64 2 >64 Exemplo 239 4 4 4 4 4 4 2 4 >64 1 >64 Exemplo 239a 8 16 8 8 8 8 4 8 >64 2 >64 Exemplo 240 16 16 8 16 16 16 2 4 >128 2 128 Exemplo 241 4 4 2 4 4 4 2 4 >64 2 >64 Exemplo 241a 4 4 2 4 2 2 2 2 >64 2 >64 Exemplo 242 16 16 16 16 16 16 8 16 >64 2 >64 Exemplo 243 64 >64 64 >64 64 >64 32 32 >64 64 >64 Exemplo 243a 32 32 32 32 32 32 16 16 >64 32 >64 Exemplo 244 32 64 32 32 32 32 4 32 64 2 >64 Exemplo 245 16 32 32 32 16 16 4 16 32 4 64 Exemplo 245a 4 8 8 8 4 4 2 4 32 2 32 Exemplo 245b 32 64 32 64 32 64 8 32 64 8 128 Exemplo 245c >128 >128 >128 >128 >128 >128 64 >128 >128 32 >128 Exemplo 246 8 32 16 16 16 16 4 8 64 4 128 Exemplo 246a 2 4 4 4 4 4 2 2 16 2 16 Exemplo 246b 128 >128 128 128 128 128 32 64 >128 32 >128 Exemplo 246c 128 >128 >128 >128 >128 >128 128 64 128 32 >128 Exemplo 247 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 248 16 64 32 64 32 32 16 8 64 8 64 Exemplo 249 64 128 64 16 64 32 64 32 128 128 128 Exemplo 251 >64 >64 >64 >64 >64 64 >64 >64 4 >64 Exemplo 251a >64 >64 >64 >64 >64 16 >64 >64 8 >64 Exemplo 251b 64 64 64 64 64 4 64 >64 2 >64 Exemplo 252 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 253 >64 >64 >64 >64 >4 >64 32 64 >64 2 >64 Exemplo 253a 16 32 16 16 16 16 4 16 >64 2 >64 Exemplo 253b 8 8 8 8 8 8 4 8 64 2 64 Exemplo 254 4 8 8 4 8 2 4 8 4 64 Exemplo 254b 4 4 8 8 8 8 4 64 16 64 Exemplo 255 >0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >64 >64 16 >0,5 >0,5 0,5 >0,5 290 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4536) Exemplo 255a >0,5 0,5 0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >0,5 Exemplo 256 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 256a >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 257 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Exemplo 257a 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Exemplo 257b 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Exemplo 261a >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 261b 16 16 16 8 16 8 Exemplo 261c 8 8 8 8 8 8 Exemplo 262a 128 64 >128 64 64 64 Exemplo 262b 4 2 2 4 2 4 Exemplo 263 64 64 064 >64 64 64 Exemplo 264a 16 16 16 8 8 16 Exemplo 264b 8 8 8 8 4 8 Exemplo 265a 32 16 6 8 16 16 Exemplo 265b 32 8 8 8 8 16 Exemplo 270a 4 4 4 4 4 4 Exemplo 270b 8 8 8 8 4 8 Exemplo 271a 4 4 8 8 4 4 Exemplo 277a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 277b >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 277c >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 278b 8 4 8 8 8 8 4 8 Exemplo 278c 8 2 8 4 4 4 4 4 Exemplo 279a >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 280a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 280b >128 128 >128 128 128 128 64 128 Exemplo 282 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 283a 64 64 128 64 64 64 64 64 Exemplo 283b 64 64 128 128 64 128 64 128 Exemplo 283c 32 32 64 32 32 32 16 32 Exemplo 284b >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 287 64 64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 296 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 291 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4537) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4538) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4547) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4548) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4549) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 4551) Staphylococcus coagulase-negativa (GC 6257) Staphylococcus coagulase-negativa (ID 3941) Exemplo 255a >0,5 64 64 >64 64 >64 64 Exemplo 256 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 256a >64 >64 >64 >64 >64 >64 64 Exemplo 257 0,5 2 2 2 2 8 1 Exemplo 257a 0,5 8 8 8 8 32 4 Exemplo 257b 0,5 2 2 2 2 4 1 Exemplo 261a >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 261b 8 8 8 4 4 8 Exemplo 261c 8 4 4 4 4 16 Exemplo 262a 64 64 64 64 16 128 Exemplo 262b 1 2 2 1 1 2 Exemplo 263 32 32 64 32 16 64 Exemplo 264a 8 8 8 4 4 16 Exemplo 264b 8 4 4 4 4 8 Exemplo 265a 8 8 8 8 4 8 Exemplo 2656 8 8 8 4 4 8 Exemplo 270a 4 2 2 2 2 4 Exemplo 270b 4 4 4 4 4 4 Exemplo 271a 8 4 4 2 4 4 Exemplo 277a >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 2776 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 277c >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 278b 8 4 4 4 2 8 2 Exemplo 278c 4 2 4 2 2 8 2 Exemplo 279a >64 64 64 >64 64 >64 64 Exemplo 280a >128 128 128 >128 128 >128 128 Exemplo 280b 64 32 32 128 32 128 32 Exemplo 282 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 283a 64 64 64 64 32 64 Exemplo 283b 64 64 64 64 64 64 Exemplo 283c 16 16 16 8 16 32 Exemplo 284b >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 287 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 296 >128 >128 >128 >128 >128 >128 292 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Sreptocococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301) Streptococcuspyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcus faecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059) Enterococcus faecalis (GC 4552) Exemplo 255a 64 32 32 >0,5 >0,5 >0,5 >0,5 Exemplo 256 >64 64 >64 >64 Exemplo 256a >64 64 64 >64 >64 Exemplo 257 2 0,25 1 0,25 0,12 0,5 0,5 0,5 >0,5 Exemplo 257a 8 1 4 1 0,12 >0,5 0,5 >0,5 >0,5 Exemplo 257b 1 0,25 0,5 0,25 0,12 0,5 0,5 0,5 >0,5 Exemplo 261a >64 >64 >64 >64 Exemplo 261b 8 4 64 64 Exemplo 261c 4 4 32 64 Exemplo 262a 32 32 >128 >128 Exemplo 262b 1 1 16 32 Exemplo 263 32 32 >64 >64 Exemplo 264a 8 4 64 >64 Exemplo 264b 4 4 32 64 Exemplo 265a 4 4 64 >64 Exemplo 265b 8 4 64 64 Exemplo 270a 1 1 16 16 Exemplo 270b 2 2 16 32 Exemplo 271a 4 2 16 32 Exemplo 277a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 277b >64 >64 >64 64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 277c >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 278b 4 1 2 1 2 32 32 64 32 Exemplo 278c 2 0,5 1 1 1 16 32 32 32 Exemplo 279a >64 >64 >64 64 64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 280a >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 280b 128 64 128 32 64 >128 >128 >128 >128 Exemplo 282 >128 128 >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 283a 64 16 16 16 64 128 >128 >128 >128 Exemplo 283b 64 16 32 32 64 128 >128 >128 >128 Exemplo 283c 16 4 8 8 16 128 128 >128 128 Exemplo 284b >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Exemplo 287 >64 64 64 64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 296 >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 293 ΡΕ1390056
Quadro 2 (cont.) Número do Exemplo Enterococcusfaecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcus faecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558) Escherichia coli (GC 4559) Escherichia coli (GC 4560) Escherichia coli (ATCC 25922) Exemplo 255a >0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >64 >64 32 >0,5 >0,5 0,5 >0,5 Exemplo 256 >64 >64 >64 >64 >64 64 >64 >64 32 >64 Exemplo 256a >64 >64 >64 >64 >64 32 >64 >64 8 >64 Exemplo 257 0,5 >0,5 0,5 0,5 16 16 2 0,5 >0,5 0,5 >0,5 Exemplo 257a >0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >32 >32 8 >0,5 >0,5 0,5 >0,5 Exemplo 257b 0,5 >0,5 0,5 0,5 16 16 2 0,5 >0,5 0,5 >0,5 Exemplo 261a >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 261b 64 >64 >64 >64 64 16 64 >64 4 >64 Exemplo 261c 64 64 64 64 64 8 64 >64 4 >64 Exemplo 262a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 jl28 16 >128 Exemplo 262b 32 32 32 16 16 2 16 >64 1 >64 Exemplo 263 >64 >64 >64 >64 >64 32 >64 >64 16 >64 Exemplo 264a >64 >64 64 >64 64 32 >64 >64 4 64 Exemplo 264b 64 64 64 64 64 8 64 >64 4 64 Exemplo 265a >64 >64 64 >64 64 8 64 >64 4 >64 Exemplo 265b 64 >64 64 64 64 8 64 64 4 >64 Exemplo 270a 16 32 16 16 16 4 16 >64 2 >64 Exemplo 270b 32 32 32 32 32 8 32 >64 4 >64 Exemplo 271a 32 32 32 32 64 4 32 >64 2 64 Exemplo 277a >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 >128 >128 Exemplo 277b >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 32 >64 Exemplo 277c >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 Exemplo 278b 32 32 32 32 32 32 8 32 >64 4 >64 Exemplo 278c 32 32 32 32 32 32 8 32 >64 2 >64 Exemplo 279a >64 >64 >64 >64 >64 >64 64 >64 64 32 64 Exemplo 280a >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 64 64 128 Exemplo 280b >128 >128 >128 >128 128 >128 64 128 16 32 32 Exemplo 282 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 128 >128 Exemplo 283a >128 >128 >128 >128 >128 >128 64 128 >128 32 128 Exemplo 283b >128 >128 >128 >128 >128 >128 64 128 >128 32 >128 Exemplo 283c 128 >128 128 128 128 128 16 128 128 8 128 Exemplo 284b >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 >128 >128 Exemplo 287 >64 >64 >64 >64 >64 >64 64 64 >64 >64 >64 Exemplo 296 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 >128 >128 294 ΡΕ1390056
Zona de Inibição
Protocolo para Staphylococcus aureus em Placa de Ensaio
Inocular 10 mL de Caldo de Soja-Tripticase com uma laçada de cultura inclinada, Staphylococcus aureus, e colocar num suporte giratório a 37°C. Após 16-18 horas de incubação, a Densidade Óptica (OD ou DO) da cultura é lida Θ Aôoo nm, usando uma diluição 1:10. A OD deverá estar entre 0,1-0,3, e não estando ajustar com Caldo de Soja-Tripticase. Uma amostra de 40 mL de Nutriente Ágar, pH 6,8, é inoculada com 90 pL de cultura de S. aureus e vertida numa placa de Petri estéril. Quando o ágar solidificou, as cavidades (5 mm) são emplacadas usando um dispositivo para cavidades automatizado. As cavidades são inoculadas com 25 pL de extracto e incubadas durante a noite a 37°C. As zonas de inibição são medidas e registadas na manhã seguinte. Os resultados de exemplos representativos da invenção são dados no Quadro 3.
Quadro 3
Exemplo N° Zona de Inibição vs. S. aureus (mm) 270c 11 271c 12 272b 8 8 273b 8 9 274a 9 274b 10 295 ΡΕ1390056 Métodos para Avaliação Antibacteriana In Vivo:
Os efeitos terapêuticos de antibióticos glicopéptidos de Fórmula I são determinados contra infecções letais agudas com S. aureus (estirpe Smith), uma estirpe resistente a penicilina de S. pneumoniae (estirpe GC 1894) e uma estirpe resistente a vancomicina de E. fecalis (estirpes GC 6189 e GC 2246). Ratos fêmeas, CD-I (Charles River Laboratories), 20+2 g, são desafiados por injecção intraperitoneal de bactérias suficientes (suspensas em Caldo de Soja-Tripticase ou mucina gástrica de porco doméstico) para matar controlos não tratados dentro de 24--48 h. Agentes antibacterianos, contidos em 0,2 mL de salina ou solução de dextrose a 5%, são administrados intravenosamente 30 min depois da infecção. Cinco ratos são tratados em cada nível de dose. As razões de sobrevivência de 7 dias de 3 testes separados são combinadas para cálculo da dose eficaz média (ED50). Os resultado de exemplos representativos da invenção são dados no Quadro 4.
Quadro 4
Actividade Antibacteriana In Vivo de Antibióticos Glicopéptidos em Infecções Letais Agudas em Ratos
Enterococcus Enterococcus Staphylococcus Streptococcus EXEMPLO faecalis faecalis aureus-SMITH pneumoniae _(GC 2246) (GC 6189) (GC 4543)_(GC 1894) 296 ΡΕ1390056 (continuação)
Actividade Antibacteriana In Vivo de Antibióticos Glicopéptidos em Infecções Letais Agudas em Ratos EXEMPLO Enterococcus Enterococcus faecalis faecalis (GC 2246) (GC 6189) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) 61 >8 62 >8 64 >8 65 >8 66 >8 66a >4 67 >8 69 >8 71 >8 72 >8 73 >8 74 >8 77 4 78 2 80 >8 81 >8 89 >8 95b 4 96c 5,2 0,29 97b 8 99c 4,3 0,52 102 1,04 0,23-0,43 103 0,28 104 0,39-0,63 0,19 0,22 105 1,8-1,96 0,04-0,08 0,04 106 0,07 111 0,28 0,14 0,03 112 0,19-0,28 0,07-0,08 0,02 ΡΕ1390056 297 (continuação) Actividade Antibacteriana In Vivo de Antibióticos Glicopéptidos em Infecções Letais Agudas em Ratos
EXEMPLO
Enterococcus Enterococcus Staphylococcus Streptococcus faecalis faecalis aureus-SMITH pneumoniae (GC 2246) (GC 6189) (GC 4543)_(GC 1894) 113 115 116 117 119 120 121 135 137 141 143 154 158 174 177 180 219 220 221 230 230a 231 231a 235 245 245a 262b 263 1,04 0,26 0,36 0,23 0,46 0,08-0,19 0,38 0,26-0,5 0,41 0,19 0,06 0,5 0,32 0,26 0,07 0,24 >8 0,28 0,1 0,14 0,08 0,1 0,05 0,5 0,19 0,030,12 0,06 0,25 0,06 0,59 4 11,22 >8 298 ΡΕ1390056 (continuação)
Actividade Antibacteriana In Vivo de Antibióticos Glicopéptidos em Infecções Letais Agudas em Ratos
Enterococcus Enterococcus Staphylococcus Streptococcus EXEMPLO faecalis faecalis aureus-SMITH pneumoniae _(GC 2246) (GC 6189) (GC 4543)_(GC 1894) 277a >8 277b >8 277c >8 280a >8 280b >8
Quadro 5
Actividade Antibacteriana In Vivo de Antibióticos Glicopéptidos em Infecções na Coxa Não Letais em Ratos
Os efeitos terapêuticos de antibióticos glicopéptidos da invenção são também determinados contra um modelo de infecção da coxa não letal em ratos infectados com S. aureus (estirpes Smith e PT 5679), uma estirpe resistente a penicilina de S. pneumoniae (estirpe GC 1894), uma estirpe sensível a penicilina de S. pneumoniae (GC 6242) e uma estirpe resistente a vancomicina de E. fecalis (estirpe GC 6189). Ratos fêmeas, CD-I (Charles River Laboratories), 20+2 g, são desafiados por injecção intraperitoneal de bactérias suficientes (suspensas em Caldo de Soja-Tripticase ou mucina gástrica de porco doméstico) para causar a classe 1-2 de bio-risco (Biosafety in Microbiological and Medicai Laboratories, HHS Publication NO (NIH) 88-8395, 3a edição, 1993) infecção em ratos. Culturas em caldo de bactérias recentemente colocadas em placa são postas a crescer em fase log durante a noite a 299 ΡΕ1390056 uma densidade óptica de 0,3 em 580 nm. Após uma diluição 1:10 em caldo fresco, 0,1 mL (aproximadamente 106 CFU) é injectado intramuscularmente na coxa de cada rato. Agentes antibacterianos, contidos em 0,2 mL de salina ou solução de dextrose a 5%, são administrados intravenosamente começando 2 h após infecção. Diluições duplas em série de cada antibiótico são administradas em intervalos de tempo seleccionados durante até 22 h pós-infecção para alcançar um intervalo de concentrações de droga em soro para uma completa relação dose-resposta desde nenhum efeito até efeito máximo. Após 24 h, os animais são sacrificados, as coxas são removidas e homogeneizadas em 10 mL de salina gelada 0,85%. Alíquotas em duplicado são emplacadas para diluições em série para determinar a população bacteriana. A eficácia é calculada por subtracção de logio CFU por coxa de rato de controlo não tratado justamente antes da terapia e no fim da terapia (24 h) dos grupos tratados. Os resultados de exemplos representativos da invenção são dados no Quadro 5.
Quadro 5
Actividade Antibacteriana In Vivo de Antibióticos Glicopéptidos em Infecção na Coxa de Rato EXEMPLO N2 Enterococcus faecalis (GC 6189) Staphyloco-ccus aureus (PT 5679) Staphyloco-ccus aureus--SMITH (GC 4543) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 6242) 76 10, 63 102 0,5 2,03 104 1,22-1,8 1,42 105 1 2,46 1,02-1,84 0,53 300 ΡΕ1390056 (continuação)
Actividade Antibacteriana In Vivo de Antibióticos Glicopéptidos em Infecção na Coxa de Rato EXEM- Enterococcus Staphyloco- Staphyloco- Streptococcus Streptococcus PLO N2 faecalis (GC ccus aureus ccus aureus- pneumoniae pneumoniae 6189) (PT 5679) —SMITH (GC (GC 1894) (GC 6242) _4543)____ 106 0,59 111 0,48 1,73-2 112 0,33-0,65 1,57-1,95 113 1,25 115 0,56-1,37 1,22 116 1,21-1,65 1,1-1,9 117 0, 67 2,53 119 1,39 1,15 135 1,02 1,27 137 1,19 0,87 0,13
Patologia Clínica:
Ratos CD-I de 20 dias de idade foram divididos num grupo de controlo de veículo (5 ratos) e num grupo de tratamento (5 ratos). Amostras de antibióticos de glicopéptidos foram administradas a 20 mg/kg intravenosamente diariamente durante 9 dias. Os animais foram necropsiados no dia 10. Os soros foram analisados a BUN (azoto da ureia no sangue), creatinina, AST (aspártico--aminotransferase) e ALT (alanina-aminotransferase) por rotina, padrão, métodos automatizados usando um analisador químico Hitachi 747. Os resultados de exemplos representativos da invenção são dados no Quadro 6. 301 ΡΕ1390056
Patologia Anatómica:
Amostras de tecidos de ratos necropsiados foram fixadas em formalina, embebidas em parafina, seccionadas, coradas com hematoxilina e eosina, e examinadas microscopicamente. Foram registados os achados histopatológicos. Estes achados foram subjectivamente graduados numa escala correspondendo a ligeiro, suave, moderado, marcado e severo por comparação com controlos não tratados. Os resultados de exemplos representativos da invenção são dados no Quadro 6.
Quadro 6
Comparação da Quimica Clinica e Patologia Anatómica no Rato Resultados baseados na Dose Intravenosa de 20 mg/kg Quimica Clinica (Dia 10) % de Controlo Patologia Anatómica (Dia 10) Ex. Ns AST ALT BUN Creati- nina Coraçãob Rim 28 Nenhumas amostras 0 0 52 NS NS 211% NS 0 + + + 59 NS NS NS NS 0 0 60 NS NS NS NS 0 0 61 NS NS + 157% + 122% 0 +++ 62 NT* NT* NT* 64 NS NS NS NS 0 0 65 + 182% + 196 % + 161 % NS 0 + + + 66 147% 182% NS NS 0 0 66a NS NS NS NS 0 ++ 302 ΡΕ1390056 (continuação)
Comparação da Química Clínica e Patologia Anatómica no Rato Resultados baseados na Dose Intravenosa de 20 mg/kg Química Clínica (Dia 10) % de Controlo Patologia Anatómica (Dia 10) Ex. N2 AST ALT BUN Creati- nina Coraçãob Rim 67 NS NS NS NS 0 0 69 NS NS NS NS 0 0 71 NS NS NS NS 0 0 72 NS NS + 122% NS 0 ++ 73 NT* NT* NT* 74 NS NS NS NS 0 0 76 NS NS NS NS 0 + + 77 NS NS NS NS 0 0 78 NS NS NS NS 0 ++ 80 NT* NT* NT* 81 NS NS NS NS 0 0 102 + 340% + 672% + 249% + 100% + + + + + + 104 + 87% NS + 203% + 65% + + + + + + 105 + 205% + 480% + 35% NS + + + + + + 106 NS NS NS NS 0 + /- 141 NS NS + 308% + 113% 0 + + + 219 NS NS NS NS 0 + + + 220 NS NS 149% 121% 0 + + + 221 NS NS NS NS 0 0 230 NS NS + 179% + 124% 0 +++ 230a NS NS NS NS 0 + 245 NS NS + 160% + 138% 0 +++ 245a NS NS + 212% + 133% + +++ 263 NS NS NS + 116% + ++ 277a NS NS + 110% NS 0 ++ 303 ΡΕ1390056 (continuação)
Comparação da Quimica Clinica e Patologia Anatómica no Rato Resultados baseados na Dose Intravenosa de 20 mg/kg Quimica (Dia 10) % Clinica de Controlo Patologia Anatómica (Dia 10) Ex. N2 AST ALT BUN Creati nina Coraçãob Rim 277b + 138% + 164% + 113% NS 0 + 277c + 253% NS NS NS 0 + 280a NS NS NS NS 0 ++ 280b NT* NT* NT* a Quimica Clinica - Testes da função dc medições de AST e ALT figado incluíram Testes da função renal incluíram medições de BUN e Creatinina Grau de elevação relatado como uma controlo não tratados acima. % de animais de b Patologia Anatómica - Coração e rins para histopatologia microscópica foram examinados - 0 grau de severidade classificados por e número de animais afectados foram 0, +, + + , ou + + + por comparação com animais de não tratados controlo NS - mudança não significativa nos controlos. NT* - os animais não sobreviveram ao regime de tratamento.
Em uso terapêutico os compostos desta invenção podem ser administrados na forma de composição farmacêutica convencional apropriada para o uso pretendido como antibacterianos. Tais composições podem ser formuladas de modo a serem adequadas para administração oral, parentérica ou tópica. 0 ingrediente activo pode ser combinado em mistura com agente de suporte farmacêutico não tóxico, pode 304 ΡΕ1390056 tomar uma variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração, isto é, oral, parentérica ou tópica.
Quando os compostos são empregues como antibacterianos, eles podem ser combinados com um ou mais agentes de suporte farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, solventes, diluentes e podem ser administrados oralmente em formas tais como comprimidos, cápsulas, pós dispersiveis, grânulos ou suspensões contendo, por exemplo, desde cerca de 0,05 a 5% de agente de suspensão, xaropes contendo, por exemplo, desde cerca de 10 até 50% de açúcar, e elixires contendo, por exemplo, desde cerca de 20 até 50% de etanol e semelhantes, ou parentericamente na forma de soluções ou suspensões injectáveis estéreis contendo desde cerca de 0,05 a 5% de agente de suspensão num meio isotónico. Tais preparações farmacêuticas podem conter, por exemplo, desde cerca de 25 até cerca de 90% do ingrediente activo em combinação com o agente de suporte, mais usualmente entre cerca de 5% e 60% em massa.
Uma quantidade eficaz de composto desde 0,001 mg/kg de massa corporal até 100,0 mg/kg de massa corporal deverá ser administrada uma a cinco vezes por dia via qualquer caminho típico de administração incluindo, mas sem constituir limitação, oral, parentérica (incluindo técnicas de injecção ou infusão subcutânea, intravenosa, intramuscular, intrasternal), tópica ou rectal, em 305 ΡΕ1390056 formulações de dosagem unitária contendo agentes de suporte, adjuvantes e veiculos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais. Será compreendido, contudo, que o nivel de dose especifico e a frequência de dosagem para qualquer paciente particular pode ser variada e dependerá de uma variedade de factores incluindo a actividade do composto especifico empregue, da estabilidade metabólica e duração da acção daquele composto, da idade, massa corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, velocidade de excreção, combinação de droga, da severidade da condição particular do hospedeiro submetido a terapia.
Adicionalmente, a quantidade eficaz antibacteri-anamente dos antibióticos glicopéptidos da invenção pode ser administrada numa dosagem e frequência sem indução de efeitos secundários comummente experimentados com terapia de antibiótico convencional a qual poderá incluir hipersen-sibilidade, bloqueio neuromuscular, vertigem, fotossensibi-lidade, descoloração dos dentes, mudanças hematológicas, distúrbios gastrointestinais, ototoxicidade, e lesão renal, hepática, ou cardíaca. Além disso a frequência e duração da dosagem podem ser monitorizadas para limitar substancialmente os efeitos prejudiciais a tecidos normais causados pela administração em ou acima da quantidade antibacteria-namente eficaz dos antibióticos glicopéptidos da invenção.
Estes compostos activos podem ser administrados oralmente bem como por vias intravenosa, intramuscular ou 306 ΡΕ1390056 subcutânea. Os agentes de suporte sólidos incluem amido, lactose, fosfato de dicálcio, celulose microcristalina, sacarose e caulino, enquanto os agentes de suporte liquidos incluem água estéril, polietilenoglicóis, tensioactivos não iónicos e óleos comestíveis tais como óleos de milho, de amendoim e sésamo, na medida em que são apropriados á natureza do ingrediente activo e da forma particular de administração desejada. Os adjuvantes que se costumam empregar na preparação de composições farmacêuticas podem ser vantajosamente incluídos, tais como agentes de aromatização, agentes de coloração, agentes de conservação e antioxidantes, por exemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT e BHA. Estes compostos activos também podem ser administrados parentericamente ou intraperitonealmente. As soluções ou suspensões destes compostos activos na forma de base livre ou sal farmacologicamente aceitável podem ser preparadas em glicerol, líquido, polietilenoglicóis e suas misturas em óleos. Sob condições ordinárias de armazenamento e uso, estas preparações contêm um conservante. As formas farmacêuticas adequadas para uso injectável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injectáveis estéreis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida até ao ponto em que exista ainda seringabilidade fácil. Deve ser estável sob as condições de fabrico e armazenamento e deve ser preservada contra a acção de contaminação de microorganismos tais como bactérias e fungos. 0 agente de suporte pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, 307 ΡΕ1390056 por exemplo, água, etanol, poliol (e. g., glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido), suas misturas adequadas e óleos vegetais. invenção, de acordo com isto, proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto desta invenção em combinação ou associação com um agente de suporte farmaceuticamente aceitável. Em particular, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade antibacterianamente eficaz de um composto desta invenção e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável. A presente invenção proporciona ainda o uso dos compostos da invenção para a preparação de um medicamento para uso num método de tratamento de infecções bacterianas em animais de sangue quente incluindo o homem, o qual compreende a administração aos animais de sangue quente afligidos de uma quantidade antibacterianamente eficaz de um composto ou uma composição farmacêutica de um composto da invenção. A invenção será mais completamente descrita em conjugação com os exemplos específicos que seguem.
Os exemplos seguintes ilustram a preparação dos compostos da invenção por fermentação e procedimentos sintéticos. 308 ΡΕ1390056
Exemplo 1 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-bromo-O-(4-0--hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-imino-imidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-trifluoroacetato de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (152 mg) em ácido trifluoroacético (4 mL) é tratada com N-bromossuccinimida (23 mg) e a mistura reaccional é em seguida agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Os voláteis são em seguida removidos em vácuo e o resíduo resultante é triturado com éter, o sólido é recolhido e lavado com acetato de etilo e em seguida éter dietílico para dar o derivado monobromo cru de ciclo[glicil-β-—metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]. O produto é em seguida purificado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES) , m/z: 687 (M+2H) +.
Exemplo 2 (Ciclo tglicil-p-metilfenilalanil-3-bromotirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-hidrocloreto de ciclo[glicil-p-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazoli- 309 ΡΕ1390056 din-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4--il)serilseril] (21 mg) em ácido trifluoroacético (0,5 mL) é tratada com 3 mg de bromo em 0,3 mL de ácido acético e a reacção é agitada à temperatura ambiente durante 45 min, em seguida vertida em éter dietilico (8 mL) . 0 sólido resultante é recolhido por filtração e lavado com éter dietilico para dar 18 mg do derivado monobromo cru de ciclo[glicil-p-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4--il)serilseril]. O produto é em seguida purificado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES), m/z: 525, 1 (M+2H)2+.
Exemplo 3 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3,5-dibromotirosil—3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-hidrocloreto de ciclo[glicil-p-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4--il)serilseril] (31 mg) em ácido trifluoroacético (1 mL) é tratada com N-bromossuccinimida (10 mg) e a mistura reaccional é em seguida agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Os voláteis são em seguida removidos em vácuo e o resíduo resultante é triturado com éter, o sólido é recolhido e lavado com acetato de etilo e em seguida éter dietilico para dar o derivado dibromo cru de ciclo[glicil--p-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril- 310 ΡΕ1390056 seril] . O produto é em seguida purificado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES), m/z: 565 (M+2H)2+.
Exemplo 4 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3,5-dibromotirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4- -il)serilseril]) O composto mencionado em titulo é preparado a partir de ciclo[glicil-p-metilfenilalaniltirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-serilseril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 3. MS (+ES), m/z: 484 (M+2H)2+.
Exemplo 5 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-iodotirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-hidrocloreto de ciclo[glicil-p-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4--il)serilseril] (31 mg) em ácido trifluoroacético (1 mL) é tratada com N-iodossuccinimida (12 mg) e a mistura reaccional é em seguida agitada a 4-8 °C durante 2 h. Os voláteis são em seguida removidos em vácuo e o resíduo resultante é triturado com éter, o sólido é recolhido por filtração e lavado com acetato de etilo e em seguida éter dietílico para dar o derivado monoiodo de ciclo[glicil-β--metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril- 311 ΡΕ1390056 -3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]. O produto é em seguida purificado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES) , m/z: 549 (M+2H)2+.
Exemplo 6 (Ciclo[glicil-^-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)-3-iodo-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4--il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin—4- -il)serilseril]) 0 composto mencionado em titulo é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 5 usando o sal bis--trifluoroacetato de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4--O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4--il)serilseril]. MS (+ES), m/z: 711,3 (M+2H)2+.
Exemplo 7 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)-3,5-diiodo-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin- -4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- il)serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-trifluoroacetato de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (304 mg) em ácido trifluoroacético (10 mL) é tratada com N--iodossuccinimida (99 mg) e a mistura reaccional é em seguida agitada a 4-8 °C durante 2 h. Os voláteis são em 312 ΡΕ1390056 seguida removidos em vácuo e o resíduo resultante é triturado com éter, o sólido é recolhido e lavado com acetato de etilo e em seguida éter dietílico para dar o derivado diiodo cru de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O--(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimida-zolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin--4-il)serilseril]. 0 produto é em seguida purificado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES), m/z: 774 (M+2H)2+.
Exemplo 8 (Ciclo[glicil-0-metilfenilalanil-3-nitrotirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-hidrocloreto de ciclo[glicil-p-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4--il)serilseril] (4,62 g) em ácido trifluoroacético (10 mL) a 3 °C é tratada com nitrato de potássio (492 mg) e a mistura reaccional é em seguida agitada com arrefecimento num banho de gelo durante 45 min. Os voláteis são em seguida removidos em vácuo e o resíduo resultante é triturado com etanol para produzir um sólido âmbar, o qual é em seguida recolhido por filtração e lavado com etanol e em seguida éter dietílico para dar o derivado mononitro cru de ciclo[glicil-p-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoi- midazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazoli-din-4-il)serilseril]. 0 produto é em seguida purificado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES) , m/z: 508 (M+2H)2+. 313 ΡΕ1390056
Exemplo 9 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-nitrotirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4- -11)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[glicil-p-metilfenilalaniltirosil-3-(2-imi-noimidazolidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-serilseril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 8, MS (+ES) , m/z: 427,8 (M+2H)2+.
Exemplo 10 (Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexo-piranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilseril-glicil-p-metilfenilalanil-3-nitrotirosil]) 0 composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil--β-metilfenilalaniltirosil] pelo procedimento descrito para o Exemplo 8. MS (+ES) , m/z: 492, 9 (M+2H)2+.
Exemplo 11 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-aminotirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-trifluoroacetato cru de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-nitrotirosil-3-(2- 314 ΡΕ1390056 -iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il)serilseril] (16 g) em ácido acético aquoso 15% (160 mL) e etanol (10 mL) é hidrogenada sob pressão de balão à temperatura ambiente sobre paládio 10% em carbono (1,2 g) durante 35 h. 0 catalisador é em seguida removido por filtração através de terra de diatomáceas, o filtrado é concentrado até um volume de ~70 mL, em seguida adicionado a acetonitrilo (450 mL) e o produto precipitado é recolhido por filtração. 0 precipitado é em seguida lavado com acetonitrilo e éter dietilico e seco ao ar para dar o produto desejado. MS (+ES), m/z: 4939 (M+2H)2+.
Exemplo 12 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-(dimetilamino)tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-trifluoroacetato de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-aminotirosil-3-(2-imi-noimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimida-zolidin-4-il)serilseril] (100 mg) em etanol (10 mL) é tratada com ácido acético glacial (1,5 mL) e formaldeido aquoso (37%, 1 mL) , e é em seguida hidrogenada sob pressão de balão à temperatura ambiente sobre paládio 10% em carbono durante 1 hora. O catalisador é removido por filtração através de terra de diatomáceas, e o filtrado é concentrado até um volume de ~4 mL. O filtrado concentrado é em seguida adicionado a acetonitrilo (15 L) e éter dietilico (30 mL) e o produto precipitado é recolhido por 315 ΡΕ1390056 filtração. 0 precipitado é em seguida lavado com acetonitrilo e éter dietilico e seco ao ar para dar o produto desejado. MS (+ES) , m/z: 507,8 (M+2H)2+.
Exemplo 13 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-acetamidotirosil—3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolodin-4-il)serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-trifluoroacetato de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-aminotirosil-3-(2-imi-noimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimida-zolidin-4-il)serilseril] (100 mg) em anidrido acético não diluído (0,2 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 45 min. 0 anidrido acético é removido sob uma corrente de azoto e o resíduo é triturado com éter dietilico. O precipitado resultante é recolhido por filtração, lavado e seco ao ar. O produto é em seguida purificado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES), m/z: 515 (M+2H)2+.
Exemplo 14 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-(propanamido)tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-trifluoroacetato de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-aminotirosil-3-(2-imi-noimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimida-zolidin-4-il)serilseril] (100 mg) em tetra-hidrofurano (0,2 mL) é tratada com anidrido propiónico (2 mL) e a 316 ΡΕ1390056 mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 75 min. A mistura reaccional é em seguida triturada com acetonitrilo e éter dietilico, e o precipitado resultante é recolhido por filtração, lavado com éter dietilico e seco ao ar. MS (+ES) , m/z: 522,2 (M+2H)2+.
Exemplo 15 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-(2-metilpropanamido)-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em titulo é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 14 usando anidrido isobutirico para dar o correspondente derivado isobutirilamida. MS (+ES), m/z: 528,9 (M+2H)2+.
Exemplo 16 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-(heptanamidol)tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em titulo é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 14 usando anidrido heptanóico para dar o correspondente derivado heptilamida. MS (+ES) , m/z: 550,2 (M+2H)2+.
Exemplo 17 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-(benzamido)tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 317 ΡΕ1390056
Uma solução agitada do sal bis-trifluoroacetato de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-aminotirosil-3-(2-imi-noimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimida-zolidin-4-il)serilseril] (250 mg) em tetra-hidrofurano (3 mL) é tratada com cloreto de benzoilo (0,3 mL) e a mistura reaccional é em seguida agitada à temperatura ambiente durante 45 min. O solvente é removido sob uma corrente de azoto e o residuo é triturado com éter dietilico. 0 precipitado resultante é recolhido por filtração, lavado com éter dietilico e seco ao ar. O produto é em seguida purificado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES) , m/z: 545, 9 (M+2H)2+.
Exemplo 18 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-formamidotirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Uma suspensão agitada do sal bis-trifluoroacetato de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-aminotirosil-3-(2-imi-noimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimida-zolidin-4-il)serilseril] (180 mg) em ácido fórmico 88% (2,5 mL) a 0 °C é tratada com anidrido acético (0,25 mL) e a mistura reaccional é em seguida agitada durante 45 min. A mistura reaccional é em seguida diluida com éter dietilico e o precipitado resultante é recolhido por filtração, lavado com éter dietilico e seco ao ar. O produto é em seguida purificado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES), m/z: 508,5 (M+2H)2+. 318 ΡΕ1390056
Exemplo 19 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-[[(4-metilfenoxi)-carbonil]amino]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Uma suspensão agitada do sal bis-trifluoroacetato de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-aminotirosil-3-(2-imi-noimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimida-zolidin-4-il)serilseril] (61 mg) em ácido acético glacial (5 mL) é tratada gota a gota com uma solução de cloroformato de p-tolilo (8,5 mg) em ácido acético glacial (0,5 mL) e a mistura reaccional é em seguida agitada a 70 °C durante 2 h. A mistura reaccional é em seguida diluida com éter dietilico e acetonitrilo e o precipitado resultante é recolhido por filtração, lavado com éter dietilico e seco ao ar. O produto é em seguida purificado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES), m/z: 561 (M+2H)2+.
Exemplo 20 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-[(metoxicarbonil)-amino]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) O composto mencionado em titulo é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 19 usando cloroformato de metilo para formar o correspondente derivado uretano. MS (+ES) , m/z: 5235 (M+2H)2+. 319 ΡΕ1390056
Exemplo 21
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-[(fenilmetoxicarbonil)-amino]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 19 usando cloroformato de benzilo para formar o correspondente derivado uretano. MS (+ES) , m/z: 561 (M+2H)2+.
Exemplo 22 (Ciclo[3-(2,3-di-hidro-2-oxo-l,3-benzoxazol-5-il)alanil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imi-noimidazolidin-4-il)serilserilglicil-p-metilfenilalanil])
Uma suspensão agitada do sal bis-trifluoroacetato de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-aminotirosil-3-(2-imi-noimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimida-zolidin-4-il)serilseril] (106 mg) em ácido acético glacial (9,5 mL) é tratada gota a gota com uma solução de cloroformato de 4-clorofenilo (17 mg) em ácido acético glacial (0,5 mL) e a mistura reaccional é em seguida agitada a 70 °C durante 3 h. A mistura reaccional é em seguida diluída com éter dietílico e o precipitado resultante é recolhido por filtração, lavado com éter dietílico e seco ao ar. 0 sólido resultante (71 mg) é dissolvido em NaOH 0,1 N (2 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 1 h. A solução é em seguida diluída com acetonitrilo e o precipitado resultante é recolhido por filtração, lavado com acetonitrilo em seguida éter 320 ΡΕ1390056 dietílico e seco ao ar. O produto é em seguida purificado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES), m/z: 507 (M+2H)2+.
Exemplo 23 (Ciclo[3-(2,3-di-hidro-2-tio-l,3-benzoxazol-5-il)alanil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-p--metilfenilalanil])
Uma solução agitada de ciclo[glicil-p-metilfenil--alanil-3-aminotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (177 mg) em N,N-dimetilformamida (3 mL) é tratada com 1,1'--tiocarbonildiimidazole (32 mg) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reaccional é em seguida diluida com éter dietilico e o precipitado resultante é recolhido por filtração, lavado com éter dietilico e seco ao ar. 0 produto é em seguida purificado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES), m/z: 515 (M+2H)2+.
Exemplo 24 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-[[[3,5-bis(trifluoro-metil)fenil]carbamotioil]amino]-tirosil-3-(2-imino-imidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)-serilseril])
Uma suspensão agitada do sal bis-trifluoroacetato de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-aminotirosil-3-(2-imi-noimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimida-zolidin-4-il)serilseril] (135 mg) em THF (0,5 mL) é tratada 321 ΡΕ1390056 com isocianato de 3,5-ditrifluorometilfenilo (0,6 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura reaccional é em seguida diluída com éter dietílico e o precipitado resultante é recolhido por filtração, lavado com éter dietílico e seco ao ar. O produto é em seguida purificado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES), m/z: 629, 2 (M+2H)2+.
Exemplo 25 (Ciclo[3-[2-(4-carboxifenil)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-p--metilfenilalanil])
Uma suspensão agitada do sal bis-trifluoroacetato de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-aminotirosil-3-(2-imi-noimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimida-zolidin-4-il)serilseril] (121 mg) em N,N-dimetilformamida (5 mL) à temperatura ambiente é tratada com 4--carboxibenzaldeído (75 mg) e 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4--benzoquinona (57 mg) , e a mistura reaccional é agitada durante 2 h. A mistura reaccional é em seguida vertida numa mistura de éter dietílico e acetonitrilo, e sólido resultante é recolhido por filtração, lavado com éter dietílico e seco ao ar. O produto é em seguida purificado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES), m/z: 558,7 (M+2H) 2+. 322 ΡΕ1390056
Exemplo 26 (Ciclo[3-[2-(3-nitrofenil)-1,3-benzoxazol-5-il)alanil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il)serilserilglicil-p-metilfenilalanil]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 25 usando o aldeído apropriado para formar o correspondente derivado benzoxazole. MS (+ES), m/z: 559,5 (M+2H)2+.
Exemplo 27 (Ciclo[3-[2-(4-bromofenil)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il)serilserilglicil-p-metilfenilalanil]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 25 usando o aldeído apropriado para formar o correspondente derivado benzoxazole. MS (+ES) , m/z: 576, 6 (M+2H)2+.
Exemplos 28 (Ciclo[3-[2-[3-(4-metilfenoxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexo-piranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-p- -metilfenil-alanil]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 25 usando o aldeído apropriado para formar o correspondente derivado benzoxazole. MS (+ES), m/z: 590,2 (M+2H)2+. 323 ΡΕ1390056
Exemplo 29 (Ciclo[3-[2-[4-(dimetilamino)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexo-piranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-^- -metilfenil-alanil]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 25 usando o aldeído apropriado para formar o correspondente derivado benzoxazole. MS (+ES), m/z: 558,6 (M+2H)2+.
Exemplo 30 (Ciclo[3-[2-(3-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imi-noimidazolidin-4-il)serilserilglicil-p-metilfenilalanil]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 25 usando o aldeído apropriado para formar o correspondente derivado benzoxazole. MS (+ES), m/z: 545,8 (M+2H)2+.
Exemplo 31 (Ciclo[3-[2-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexo-piranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-p~ -metil-fenilalanil]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 25 usando o aldeído 324 ΡΕ1390056 apropriado para formar o correspondente derivado benzoxazole. MS (+ES) , m/z: 589, 9 (M+2H)2+.
Exemplo 32 (Ciclo[3-[2-(4-terc-butilfenil)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil--3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-p--metilfenilalanil]) 0 composto mencionado em titulo é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 25 usando o aldeído apropriado para formar o correspondente derivado benzoxazole. MS (+ES) , m/z: 565 (M+2H)2"1".
Exemplo 33 (Ciclo[3-[2-([1,1-bifenil]-4-il)-1,3-benzoxazol-5-il]-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexo-piranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-p~ -metilfenilalanil]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 25 usando o aldeído apropriado para formar o correspondente derivado benzoxazole. MS (+ES), m/z: 574,9 (M+2H)2+.
Exemplo 34 (Ciclo[3-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,3-benzoxazol-5-il]-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexo-piranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-p--metilfenil-alanil]) 325 ΡΕ1390056 O composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 25 usando o aldeído apropriado para formar o correspondente derivado benzoxazole. MS (+ES), m/z: 581,9 (M+2H)2+.
Exemplo 35 (Ciclo[3-[2-[3-(4-metoxifenoxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopirano-sil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-p-metilfenil- -alanil]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 25 usando o aldeído apropriado para formar o correspondente derivado benzoxazole. MS (+ES), m/z: 597,9 (M+2H)2+.
Exemplo 36 (Ciclo[3-[2-[2-(hexopiranosiloxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5--il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexo-piranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-p~ -metil-fenilalanil]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 25 usando o aldeído apropriado para formar o correspondente derivado benzoxazole. MS (+ES) , m/z: 625, 6 (M+2H)2+. 326 ΡΕ1390056
Exemplo 37 (Ciclo[3-[2-(9H-fluoren-2-il)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-p-metilfenilalanil]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 25 usando o aldeído apropriado para formar o correspondente derivado benzoxazole. MS (+ES), m/z: 581,6 (M+2H)2+.
Exemplo 38 (Ciclo[3-[2-(3-furil)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-p--metilfenilalanil]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 25 usando o aldeído apropriado para formar o correspondente derivado benzoxazole. MS (+ES), m/z: 531,9 (M+2H)2+.
Exemplo 39 (Ciclo[3-[2-(2,2-difeniletenil)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil--3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-P--metilfenilalanil]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo 327 ΡΕ1390056 procedimento descrito para o Exemplo 25 usando o aldeído apropriado para formar o correspondente derivado benzoxazole. MS (+ES), m/z: 588,1 (M+2H)2+.
Exemplo 40 (Ciclo[3-[2-(2-metilprop-l-en-l-il)-1,3-benzoxazol-5-il]-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexo-piranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-0- -metilfenil-alanil]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 25 usando o aldeído apropriado para formar o correspondente derivado benzoxazole. MS (+ES) , m/z: 526, 1 (M+2H)2+.
Exemplo 41 (Ciclo[3-[2-[4-(3-metilfenoxi)fenil]benzoxazol-5-il]alanil--3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(2-iminoimidazolidin--4-il)serilserilglicil-0-metilfenilalanil]) O composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[glicil-p-metilfenilalaniltirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-serilseril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 25 usando o aldeído apropriado para formar o correspondente derivado benzoxazole. MS (+ES), m/z: 508,7 (M+2H)2+. 328 ΡΕ1390056
Exemplo 42 (Ciclo[3-[2-(9H-fluoren-2-il)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-P--metilfenilalanil]) 0 composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il) alanil-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil--β-metilfenilalaniltirosil] pelo procedimento descrito para o Exemplo 25 usando o aldeído apropriado para formar o correspondente derivado benzoxazole. MS (+ES), m/z: 564,9 (M+2H)2+.
Exemplo 43 (Ciclo[3-[2-(6-metoxinaft-2-il)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil--3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-p--metilfenilalanil]) 0 composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil--β-metilfenilalaniltirosil] pelo procedimento descrito para o Exemplo 25 usando o aldeído apropriado para formar o correspondente derivado benzoxazole. MS (+ES), m/z: 577,2 (M+2H)2+. 329 ΡΕ1390056
Exemplo 44 (Ciclo[3-[[2-(2,3,4,6-tetra-O-benzoil-hexpiranosil)amino]--1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4--il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4--il)seril-serilglicil-0-metilfenilalanil])
Uma suspensão do sal bis-trifluoroacetato de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-aminotirosil-3-(2-imino-imidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazo-lidin-4-il)serilseril] (300 mg) em THF (5 mL) é tratada com isotiocianato de 2,3,4,6-tetra-0-benzoil-p-D-glucopiranosi-lo (300 mg) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 11 dias. A mistura reaccional é em seguida diluida com éter dietilico e o precipitado resultante é recolhido por filtração, lavado com éter dietilico e seco ao ar. O sólido resultante é em seguida dissolvido em metanol (5 mL) e tratado com cloreto mercúrico (350 mg) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Metanol é em seguida evaporado sob uma corrente suave de azoto e o composto mencionado em titulo é em seguida isolado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES), m/z: 795,9 (M+2H)2+.
Exemplo 45 (Ciclo[3-[2-(benziltio)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il)serilserilglicil-p-metilfenilalanil])
Uma solução agitada do sal bis-trifluoroacetato de ciclo[3-(2,3-di-hidro-2-tio-l,3-benzoxazol-5-il) alanil- 330 ΡΕ1390056 -3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-p-metilfenilala-nil] (100 mg) em N, N-dimetilformamida (0,6 mL) é tratada com brometo de benzilo (40 mg) e N,N-diisopropiletilamina (40 yL) , e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reaccional é em seguida diluida com éter dietilico e o precipitado resultante é recolhido por filtração, lavado com éter dietilico e seco ao ar. O produto é em seguida purificado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES), m/z: 560 (M+2H)2+.
Exemplo 46 (Ciclo[3-[2-[(naftilmetil)tio]-1,3-benzoxazol-5-il]alanil--3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-p--metilfenilalanil]) O composto mencionado em titulo é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 45 usando 2-(bromo-metil)naftaleno para formar o correspondente derivado 2-tiobenzoxazole. MS (+ES), m/z: 584,8 (M+2H)2+.
Exemplo 47 (Ciclo[3-[2-[(4-fenilbenzil)tio]-1,3-benzoxazol-5-il]-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexo-piranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-p- -metilfenilalanil]) O composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 45 usando cloreto de 331 ΡΕ1390056 4-fenilbenzilo para formar o correspondente derivado 2-tiobenzoxazole. MS (+ES) , m/z: 598 (M+2H)2+.
Exemplo 48 (Ciclo[3-[2-[(2-oxo-2-feniletil)tio]-1,3-benzoxazol-5--il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-0- -metilfenil-alanil])
Uma solução agitada do sal bis-trifluoroacetato de ciclo[3-(2,3-di-hidro-2-tio-l,3-benzoxazol-5-il)alanil--3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-p-metilfenilala-nil] (100 mg) em N, N-dimetilformamida (3 mL) é tratada com 2-bromo-acetofenona (200 mg) , e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional é em seguida diluída com éter dietílico e o precipitado resultante é recolhido por filtração, lavado com éter dietilico e seco ao ar. O produto é em seguida purificado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES), m/z: 5737 (M+2H)2+.
Exemplo 49 (Ciclo[3-[2-[[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]tio]-1,3-benzoxa-zol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-0- -metilfenilalanil]) O composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 48 usando 2-bromo-4'- 332 ΡΕ1390056 -cloroacetofenona para formar o correspondente derivado 2-tiobenzoxazole. MS (+ES), m/z: 590,7 (M+2H)2+.
Exemplo 50 (Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopirano-sil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil])
Uma solução agitada do sal bis-hidrocloreto de ciclo[glicilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopirano-sil)tirosil-3-(2-iminomidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopira-nosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (10 g) em ácido acético aquoso 10% (300 mL) contendo n-butanol (10 mL) é hidrogenada sob pressão de balão sobre ródio 3% em carbono (20 g) e monitorizada periodicamente por espectrometria de massa de electrospray até a maioria do material de partida estar consumido. 0 catalisador é removido por filtração através de terra de diatomáceas e o filtrado é concentrado em vácuo para proporcionar uma goma. Este material é em seguida triturado com acetonitrilo-éter dietilico 1:1 (300 mL) e o precipitado resultante é filtrado, lavado com acetonitrilo e éter dietilico, e seco ao ar. MS (+ES), m/z: 644,3 (M+2H)2+.
Exemplo 51 (Ciclo[3-ciclo-hexil-2-aminobutanoil-0-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)--serilserilglicil]) 333 ΡΕ1390056 O composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopira-nosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) seril-seril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 50. 0 produto é em seguida purificado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES) , m/z: 651,1 (M+2H)2+.
Exemplo 52 (Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-3-cylohexilalanil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopirano-l-2--iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil])
Exemplo 52a (Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-3-[4-[(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)oxi]ciclo-hexil]alanil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil])
Exemplo 52b (Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-3-[4-[(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)oxi]ciclo-hexil]alanil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil]) A solução do sal bis-hidrocloreto de ciclo-[glicilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)-tirosil-3-(2-iminomidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopira-nosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (350 mg) em 334 ΡΕ1390056 ácido acético aquoso 10% (10 mL) contendo n-butanol (1 mL) é hidrogenada sobre Rh 3%/C (250 mg) num aparelho de Parr a uma pressão inicial de 50 psi e monitorizada periodicamente por espectrometria de massa de electrospray até o material de partida ter sido completamente convertido a produtos da massa molecular desejada. O catalisador é removido por filtração através de terra de diatomáceas e o filtrado é concentrado em vácuo para proporcionar uma goma. Este material é em seguida sujeito a separação por HPLC de inversão de fases para proporcionar os três compostos mencionados em titulo. Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-3-ciclo--hexilalanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil]: MS (+ES), m/z: 477,1 (M+2H)2+; Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-3- - [4-[ (4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)oxi]ciclo-hexil]-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopirano-sil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil]: MS (+ES), m/z: 647,1 (M+2H)2+; Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-3-[4-[(4-0- -hexopiranosil-hexopiranosil)oxi]ciclo-hexil]alanil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il)serilserilglicil] : MS (+ES), m/z: 647,2 (M+2H) 2+.
Exemplo 53 (Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-3-(2-iminoimidazolidin-4--il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4--il)serilserilglicil-3-ciclo-hexil-2-aminobutanoil]) 335 ΡΕ1390056
Exemplo 53a (Ciclo[3-[4-[(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)oxi]ciclo--hexil]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-3--ciclo-hexil-2-aminobutanoil])
Os compostos mencionados em título são preparados a partir de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexo-piranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4--il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilseril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 52. Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicil-3-ciclo-hexil-2-aminobutanoil]: MS (+ES), m/z: 484 (M+2H)2+; Ciclo[3-[4-[(4-0-hexopiranosil-hexopira- nosil)oxi]ciclo-hexil]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril-serilglicil-3-ciclo-hexil-2-aminobutanoil]: MS (+ES), m/z: 654,1 (M+2H) 2+.
Exemplo 54 (Ciclo[3-(sin-4-hidroxiciclo-hexil)alanil-3-(2-iminoimida-zolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin--4-il)serilserilglicil-3-ciclo-hexil-2-aminobutanoil])
Exemplo 54a (Ciclo[3-(anti-4-hidroxiciclo-hexil)alanil-3-(2-iminoimida-zolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin--4-il)serilserilglicil-3-ciclo-hexil-2-aminobutanoil]) 336 ΡΕ1390056
Os compostos mencionados em título são preparados a partir de ciclo[glicil-p-metilfenilalaniltirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il)serilseril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 52. Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-3-(2-iminoimi-dazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazoli-din-4-il)serilserilglicil-3-ciclo-hexil-2-aminobutanoil]: MS (+ES), m/z: 484 (M+2H)2+; Ciclo[3-(sin-4-hidroxiciclo- -hexil)alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-3--ciclo-hexil-2-aminobutanoil]: MS (+ES), m/z: 492,5 (M+2H)2+; Ciclo[3-(anti-4-hidroxiciclo-hexil)alanil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il)serilserilglicil-3-ciclo-hexil-2-amino-butanoil] : MS (+ES) , m/z: 492,3 (M+2H)2+.
Exemplo 55 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalaniltirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil—2--iminoimidazolidin-4—il)serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-hidrocloreto de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (10 g) em dimetilsulfóxido (80 mL) é tratada com ácido clorídrico concentrado (37%, 5 mL) e a mistura é aquecida a 60 °C durante 20 h. A solução é em seguida filtrada para remover o material insolúvel e o filtrado é tratado gota a gota a 337 ΡΕ1390056 60 °C com acetonitrilo (180 mL) para precipitar o produto. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente e o precipitado é removido por filtração, o bolo do filtro é lavado com acetonitrilo e éter dietilico e seco ao ar para proporcionar o produto na forma de um pó acastanhado. MS (+ES) , m/z: 486, 4 (M+2H)2+.
Exemplo 56 (Ciclo[glicilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4--il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4--il)serilserilseril]) O composto mencionado em titulo é preparado a partir de ciclo[glicilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminomidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 55, MS (+ES), m/z: 479, 5 (M+2H)2+.
Exemplo 57 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazo-lidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) A uma suspensão do sal bis-hidrocloreto de ciclo[glicil-p-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazo-lidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4--il)serilseril] (1,5 g) em água (60 mL) é adicionado periodato de sódio (616 mg) e a mistura é agitada durante 5 h à temperatura ambiente. Metanol (45 mL) é adicionado, seguido por tetra-hidretoborato de sódio (326 mg) e a 338 ΡΕ1390056 mistura é agitada durante 16 h. O volume da solução é ajustado até 150 mL pela adição de metanol, e em seguida ácido clorídrico concentrado (37%, 9 mL) é adicionado e a solução é agitada a 60 °C durante 16 h. A solução é arrefecida e concentrada em vácuo para proporcionar uma goma, a qual é sujeita a cromatografia flash sobre um suporte de inversão de fases (MCI CHP20P) para proporcionar o produto desejado. MS (+ES), m/z: 405,4 (M+2H)2+.
Exemplo 58 (Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-3-ciclo-hexilalanil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin—4-il)- -serilserilglicil]) O composto mencionado em titulo é preparado a partir de ciclo[3-ciclo-hexilalanil-3-ciclo-hexilalanil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil] pelo procedimento descrito para o Exemplo 57. MS (+ES), m/z: 396,4 (M+2H)2+.
Exemplo 59 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--[l-benzil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- -il]serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-hidrocloreto de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (1,0 g) 339 ΡΕ1390056 em dimetilsulfóxido (25 mL) e água (4 mL) é tratada com brometo de benzilo (2,0 mL) e carbonato de potássio (2,0 g) e a mistura é agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura reaccional é filtrada e o filtrado é tratado com acetonitrilo (100 mL) para precipitar o produto cru. O precipitado é filtrado, lavado com acetonitrilo e seco ao ar. 0 produto desejado é purificado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES) , m/z: 693,3 (M+2H)2+.
Exemplo 60 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--[1-(4-terc-butilbenzil)-3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il]-serilseril])
Exemplo 60a (Di-N-(4-terc—butilbenzil)-ciclo[glicil-0-metilfenilalanil— -O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-hidrocloreto de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (0,5 g) em dimetilsulf óxido (10 mL) e água (1 mL) é tratada com brometo de 4-t-butilbenzilo (0,8 g) e carbonato de potássio (0,8 g) e a mistura é agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura reaccional é filtrada e o filtrado é tratado com acetonitrilo (100 mL) para precipitar o produto 340 ΡΕ1390056 cru. O precipitado é filtrado, lavado com acetonitrilo e seco ao ar. Os produtos desejados são purificados por HPLC de inversão de fases. Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4--O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3-[1-(4-terc-butilbenzil)-3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il]-serilseril]: MS (+ES), m/z: 721,4 (M+2H)2+; Di-N-(4-terc-butilbenzil)-ciclo[glicil-p-metilfe-nilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES), m/z: 794,5 (M+2H)2+.
Exemplo 61 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--[3-hexopiranosil-l-(12-hidroxidodecil)-2--iminoimidazolidin-4-il]-serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-hidrocloreto de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (1,0 g) em dimetilsulfóxido (20 mL) e água (4 mL) é tratada com 12--bromo-l-dodecanol (0,66 g) e carbonato de potássio (0,8 g) e a mistura é agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura reaccional é filtrada e o filtrado é tratado com acetonitrilo (100 mL) para precipitar o produto cru. O precipitado é filtrado, lavado com acetonitrilo e seco ao ar. O produto desejado é purificado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES) , m/z: 740,4 (M+2H)2+. 341 ΡΕ1390056
Exemplo 62 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-[1,3-dibenzil-2-(benzilimino)-imidazolidin-4-il]seril-3-[l-benzil-2-(benzilimino)-3--hexopiranosilimidazolidin-4-il]serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-hidrocloreto de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (1,0 g) em dimetilsulfóxido (25 mL) e água (4 mL) é tratada com brometo de benzilo (2,0 mL) e carbonato de potássio (2,0 g) e a mistura é agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Brometo de benzilo (1,0 mL), carbonato de potássio (0,6 g) e água (5 mL) adicionais são em seguida adicionados e a mistura é agitada durante 20 h. A mistura reaccional é filtrada e o filtrado é tratado com acetonitrilo (180 mL) para precipitar o produto cru. 0 precipitado é filtrado, lavado com acetonitrilo e seco ao ar. O produto desejado é purificado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES) , m/z: 8734 (M+2H)2+.
Exemplo 63 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[1-butil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-hidrocloreto de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexo- 342 ΡΕ1390056 piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (1,0 g) em dimetilsulfóxido (20 mL) e água (2,0 mL) é tratada com 1-bromobutano (0,24 mL) e carbonato de potássio (0,6 g) e a mistura é agitada durante 24 h à temperatura ambiente. A mistura reaccional é filtrada e o filtrado é tratado com acetonitrilo para precipitar o produto cru. O precipitado é filtrado, lavado com acetonitrilo e seco ao ar. O produto desejado é purificado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES) , m/z: 676, 4 (M+2H)2+.
Exemplo 64 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(1,3-dimetil-2-(metilimino)-imidazolidin-4-il)seril-3-[3-hexopiranosil-l-metil-2--(metilimino)imidazolidin-4-il]-serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-hidrocloreto de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (0,8 g) em dimetilsulf óxido (15 mL) e água (1,5 mL) é tratada com iodeto de metilo (0,35 mL) e carbonato de potássio (1,0 g) e a mistura é agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Brometo de benzilo (1,0 mL), carbonato de potássio (0,6 g) e água (5 mL) adicionais são em seguida adicionados e a mistura é agitada durante 20 h. A mistura reaccional é filtrada e o filtrado é tratado com acetonitrilo (180 mL) para precipitar o produto cru. O precipitado é filtrado, 343 ΡΕ1390056 lavado com acetonitrilo e seco ao ar. 0 produto desejado é purificado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES) , m/z: 697, 6 (M)2+.
Exemplo 65 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril]--3-3-hexopiranosil-2-imino-l-(2-fenilbenzil)-imidazolidin- -4-il]-serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 59 usando o haleto de arilmetilo apropriado. MS (+ES), m/z: 731,6(M+2H) 2+.
Exemplo 66
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-[3-(4-fenilbenzil)-2-[(4-fenilbenzil)-imino]imidazolidin-4-il]seril-3-[3-hexopiranosil-2-imino-l--(4-fenilbenzil)-imidazolidin-4-il]serilseril])
Exemplo 66a (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril]-3-[3--hexopiranosil-2-imino-l-(4-fenilbenzil)-imidazolidin-4- -il]-serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 60 usando o haleto de arilmetilo apropriado. Ciclo [glicil-p-metilfenilalanil-O- 344 ΡΕ1390056 - (4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-[3-(4-fenil-benzil)-2-[(4-fenilbenzil)imino]imidazolidin-4-il]seril-3--[3-hexopiranosil-2-imino-l-(4-fenilbenzil)-imidazolidin-4--il]serilseril] : MS (+ES), m/z: 897, 6(M+2H)2+; Ciclo[gli-cil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril]-3-[3-hexopirano-sil-2-imino-l-(4-fenilbenzil)-imidazolidin-4-il]-serilseril]: MS (+ES) , m/z: 731, 6 (M+2H)2+.
Exemplo 67 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--[3-hexopiranosil-2-imino-l-(2-naftilmetil)-imidazolidin-4- -il]-serilseril]) 0 composto mencionado em titulo é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 59 usando o haleto de arilmetilo apropriado. MS (+ES), m/z: 718,7 (M+2H)2+.
Exemplo 68 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril]--3-[3-hexopiranosil-2-imino-l-(4-trifluorometilbenzil)--imidazolidin-4-il]-serilseril]) 0 composto mencionado em titulo é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 59 usando o haleto de arilmetilo apropriado. MS (+ES), m/z: 727,5(M+2H)2+. 345 ΡΕ1390056
Exemplo 69 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--[1-(4-carboxibenzil)-2-imino-3-hexopiranosilimidazolidin- -4-il]-serilseril])
Exemplo 69a (Di-N-(4-carboxibenzil)-ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O--(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Exemplo 69b (Tri-N-(4-carboxibenzil)-ciclo[glicil-0-metilfenilalanil-O--(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Os compostos mencionados em título são preparados pelo procedimento descrito para o Exemplo 60 usando o haleto de arilmetilo apropriado. Ciclo[glicil-p-metilfenil--alanil-0-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[1-(4-carboxibenzil)-2--imino-3-hexopiranosilimidazolidin-4-il]-serilseril]: MS (+ES), m/z: 715,4(M+2H) 2+; Di-N-(4-carboxibenzil)-ciclo- [glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopirano-sil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopi-ranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES), m/z: 7 82,4(M+2H)2+; Tri-N-(4-carboxibenzil)-ciclo[glicil-β- -metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)ti- 346 ΡΕ1390056 rosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil--2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES), m/z: 849,2 (M+2H)2+.
Exemplo 70 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--[3-hexopiranosil-2-imino-l-(3-metil-but-2--enil)imidazolidin-4-il]serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 59 usando o haleto alílico apropriado. MS (+ES), m/z: 682,5 (M+2H)2+.
Exemplo 71 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[1--heptil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4--il]serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 63 usando o haleto de alquilo apropriado. MS (+ES), m/z: 697,4 (M+2H)2+.
Exemplo 72 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--[1-(10-carboxidecil)-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin- -4-il]serilseril]) 347 ΡΕ1390056
Exemplo 72a (Di-N-(10-carboxidecil)-ciclo[glicil-0-metilfenilalanil-O--(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimida-zolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin- -4-il)serilseril])
Os compostos mencionados em título são preparados pelo procedimento descrito para o Exemplo 61 usando o haleto de alquilo apropriado. Ciclo[glicil-p-metilfenilala-nil-0-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-imino-imidazolidin-4-il)seril-3-[1-(10-carboxidecil)-3-hexopira-nosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilseril]: MS (+ES), m/z: 740,7 (M+2H)2+; Di-N-(10-carboxidecil)-ciclo[glicil-p-me- tilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil--3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES), m/z: 832,9 (M+2H) 2+.
Exemplo 73 (Ciclo[3-[1,3—benzil-2-(benzilimino)imidazolidin-4-il]ala-nil-3-[l-benzil-2-(benzilimino)-3-hexopiranosilimidazoli-din-4-il]alanilserilglicil-0-metilfenilalanil-O-(4—0— -hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil]) 0 composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil--β-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil] pelo procedimento descrito para o Exemplo 62 usando 348 ΡΕ1390056 o haleto de alquilo apropriado. MS (+ES), m/z: 857,9 (M+2H) 2+.
Exemplo 74 (Ciclo[3-[1,3-dimetil-2-(metilimino)imidazolidin-4-il]-alanil-3-[3-hexopiranosil-l-metil-2-(metilimino)-imidazolidin-4-il]alanilserilglicil-^-metilfenilalanil-O--(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil]) 0 composto mencionado em titulo é preparado a partir de ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil--β-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)-tirosil] pelo procedimento descrito para o Exemplo 64, MS (+ES) , m/z: 681,7(M)2+.
Exemplo 75 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(metil)tirosil-3-(1,3--dimetil-2-(metilimino)imidazolidin-4-il)seril-3-[3--hexopiranosil-l-metil-2-(metilimino)imidazolidin-4-il]- -serilseril]) 0 composto mencionado em titulo é preparado a partir de ciclo[glicil-p-metilfenilalaniltirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il)serilseril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 64, MS (+ES) , m/z: 542, 6 (M)2+. 349 ΡΕ1390056
Exemplo 76 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0-(2--adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[2-(benzilimino)-3--hexopiranosilimidazolidin-4-il]serilseril]) 0 composto mencionado em titulo é preparado a partir de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2--adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il)serilseril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 59, MS (+ES) m/zi 759, 4 (M+2H)2+.
Exemplo 77 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2--adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[2-[1-(4-terc-butilbenzil)--3-hexopiranosil-2-imidazolidin-4-il]serilseril] 0 composto mencionado em titulo é preparado a partir de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2--adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il)serilseril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 59 usando o haleto de arilmetilo apropriado. MS (+ES) m/z: 787,7 (M+2H)2+. 350 ΡΕ1390056
Exemplo 78 (Ciclo[glicil-0-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-0-(2--adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-hexopiranosil-2-imino-l--(2-naftilmetil)-imidazolidin-4-il]serilseril] 0 composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2--adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il)serilseril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 59 usando o haleto de arilmetilo apropriado. MS (+ES) m/z: 784, 6 (M+2H)2+.
Exemplo 79 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2-adamanti-lideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-[1,3-dibenzil--2-(benzilimino)imidazolidin-4-il]seril-3-[l-benzil-2-(ben-zilimino)-3-hexopiranosilimidazolidin-4-il]serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2--adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il)serilseril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 62 usando o haleto de arilmetilo apropriado. MS (+ES) m/z: 939, 9 (M+2H)2+. 351 ΡΕ1390056
Exemplo 80 (Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(l-benzil-3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil--P-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2-adamantili-deno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil]) 0 composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3- (3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil--β-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2-adamantilideno)hexopiranosil] -hexopiranosil] tirosil] pelo procedimento descrito para o Exemplo 59, MS (+ES) m/z: 7436 (M+2H)2+.
Exemplo 81 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2-adamanti-lideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-[1,3-dimetil--2-(metilimino)imidazolidin-4-il]seril-3-[3-hexopiranosil--l-metil-2-(metilimino)imidazolidin-4-il]serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2--adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il)serilseril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 64, MS (+ES) m/z: 7636 (M)2+. 352 ΡΕ1390056
Exemplo 82 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2-adamanti-lideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimida-zolidin-4-il)seril-3-[11-[(3,7-dimetilocta-2,6-dien-l-il)--imino]-3-hexopiranosilimidazolidin-4-il]serilseril]) 0 composto mencionado em titulo é preparado a partir de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2--adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il)serilseril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 59, MS (+ES) m/z: 782,5 (M+2H)2+.
Exemplo 83 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2--adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[1-heptil-3-hexopiranosil--2-iminoimidazolidin-4-il]serilseril] 0 composto mencionado em titulo é preparado a partir de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2--adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il)serilseril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 63 usando o haleto de alquilo apropriado. MS (+ES) m/z: 7635 (M+2H)2+. 353 ΡΕ1390056
Exemplo 84 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2--adamantilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-hexopiranosil-2--(hexilimino)imidazolidin-4-il]serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2--adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il)serilseril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 63 usando o haleto de alquilo apropriado. MS (+ES) m/z: 756, 5 (M+2H)2+.
Exemplo 85 (Ciclo[3-[2-[2-(hexopiranosiloxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5--il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(l-benzil-3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-0- -metil-fenilalanil]) 0 composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[3-[2-[2-(hexopiranosiloxi)fenil]-1,3-ben-zoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β--metil-fenilalanil] pelo procedimento descrito para o Exemplo 59, MS (+ES) m/z: 671,0 (M+2H)2+. 354 ΡΕ1390056
Exemplo 86 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-decanoilimino-3-hexopiranosilimidazolidin-4-il)serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-hidrocloreto de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (0,1 g) em N,N-dimetilformamida (1,5 mL) e 2,4,6-collidine (1,2 mL) é tratada com anidrido decanóico (0,07 mL) e a mistura é agitada durante 30 h à temperatura ambiente. A mistura reaccional é em seguida concentrada em vácuo para proporcionar uma goma, a qual é triturada com acetato de etilo para precipitar o produto cru. O precipitado é filtrado, lavado com acetato de etilo e seco ao ar. O produto desejado é purificado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES), m/z: 725,2 (M+2H)2+.
Exemplo 87 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-(3-metil-butirilimino)-imidazolidin-4- -il)serilseril]) 0 composto mencionado em titulo é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 86 usando o apropriado anidrido de ácido carboxilico. MS (+ES), m/z: 690,2 (M+2H)2+. 355 ΡΕ1390056
Exemplo 88 (Ciclo[glicil-^-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2--(2-etil-butirilimino)-3-hexopiranosilimidazolidin-4- -11)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 86 usando o apropriado anidrido de ácido carboxílico. MS (+ES), m/z: 697,2 (M+2H) 2+.
Exemplo 89 (Tri-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-ciclo[glicil-p-metil-fenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-acetato de ciclo-[glicil-p-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4--il)seril,3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilseril] (0,2 g) em dimetilsulfóxido (1,5 mL) é tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,105 mL) e uma solução de N--(benziloxicarboniloxi)-succinimida (160 mg) em dimetil-sulfóxido (0,3 mL) e a mistura é agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Acetonitrilo (8 mL) é em seguida adicionado para precipitar o produto cru. O precipitado é filtrado, lavado com acetonitrilo e éter dietílico e seco ao ar. O produto desejado é purificado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES) , m/z: 687,3 (M+2H)2+. 356 ΡΕ1390056
Exemplo 90 (N-[(Fenilmetoxi)carbonil]-ciclo[glicil-^-metilfenilalanil--O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-hidrocloreto de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (50 mg) em N,N-dimetilformamida (0,8 mL) é tratada com N,N-diiso-propiletilamina (0,013 mL) e N-(benziloxicarboniloxi)-suc-cinimida (13 mg) e a mistura é agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Acetonitrilo é em seguida adicionado para precipitar o produto cru. O precipitado é filtrado, lavado com acetato de etilo e seco ao ar. O produto desejado é purificado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES) , m/z: 715,8 (M+2H)2+.
Exemplo 91 (Tri-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-ciclo[glicil-p-metil-fenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) O composto mencionado em titulo é preparado a partir de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopira-nosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 89, MS (+ES) , m/z: 849, 7 (M+2H)2+. 357 ΡΕ1390056
Exemplo 92 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-[2-(pirimidin-2-ilimino)-imidazolidin-4-il]seril-3-[3-hexopiranosil-2-imino-l--(pirimidin-2-il)imidazolidin-4-il]serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-hidrocloreto de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
(0,908 g) em dimetilsulfóxido (20 mL) é tratada com carbonato de potássio (0,912 g) e 2-cloropirimidina (0,756 g) e a mistura é agitada durante 20 h a 50 °C. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente, decantada para acetonitrilo (64 mL) e o precipitado resultante foi recolhido por centrifugação. 0 precipitado é ressuspenso em acetonitrilo (64 mL) e recentrifugado. 0 sólido castanho pálido resultante é purificado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES) , m/z: 726, 4 (M+2H)2+.
Exemplo 93 (Ciclo[glicil-^-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-[2-(1,3-benzoxazol-2--ilimino)imidazolidin-4-il]seril-3-[1-(1,3-benzoxaxol-2-il)-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-hidrocloreto de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3- 358 ΡΕ1390056 -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (0, 908 g) em dimetilsulfóxido (20 mL) é tratada com carbonato de potássio (0,912 g) e 2-clorobenzoxazole (0,674 g) e a mistura é agitada durante 4 h à temperatura ambiente. A mistura reaccional é decantada para acetonitrilo (64 mL) e o precipitado resultante foi recolhido por centrifugação. 0 precipitado é ressuspenso em acetonitrilo (64 mL) e recentrifugado. O sólido castanho pálido resultante é purificado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES) , m/z: 765,3 (M+2H)2+.
Exemplo 94 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-[2-(1,3-benzotiazol-2--ilimino)imidazolidin-4-il]seril-3-[1-(1,3-benzo-tiazol-2--il)-2-imino-3-hexopiranosilimidazolidin-4-il]serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-hidrocloreto de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (0,24 g) em dimetilsulfóxido (5 mL) é tratada com carbonato de potássio (0,24 g) e 2-clorobenzotiazole (0,297 g) e a mistura é agitada durante 5 dias a 35 °C. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente, decantada para acetonitrilo (64 mL) e o precipitado resultante foi recolhido por centrifugação. O precipitado é ressuspenso em acetonitrilo (64 mL) e recentrifugado. O sólido castanho pálido resultante é purificado por HPLC de inversão de fases. MS (+ES) , m/z: 781,2 (M+2H)2+. 359 ΡΕ1390056
Exemplo 95 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-—[3—(6—O—hexanoil—hexopiranosil)—2—iminoimidazolidin—4— -il]serilseril])
Exemplo 95a (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(6-0-hexanoil-4-0--hexopiranosil-hexopiranosil)-tirosil-3-(2-imino-imidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)-serilseril])
Exemplo 95b (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(6-0-hexanoil-hexo-piranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4--il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)- -serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-trifluoroacetato de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (0,38 g) em N, N-dimetilformamida (50 mL) e piridina (0,4 mL) é tratada gota a gota com uma solução de anidrido hexanóico (0,25 g) em N,N-dimetilformamida (2 mL) e a mistura reaccional é agitada durante 16 h à temperatura ambiente. A reacção é em seguida extinta pela adição de metanol (100 mL), agitada durante 30 min, e os voláteis são removidos em vácuo. 0 residuo resultante é purificado por HPLC de inversão de fases para proporcionar compostos 360 ΡΕ1390056 mencionados em título. Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O--(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimida-zolidin-4-il)seril-3-[3-(6-0-hexanoil-hexopiranosil)-2-imi-noimidazolidin-4-il]serilseril]: MS (+ES), m/z: 697,4 (M+2H) 2+; Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(6-0-hexanoil--4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)-tirosil-3-(2-iminoimida-zolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin--4-il)-serilseril] : MS (+ES), m/z: 697,4 (M+2H) 2+; Ciclo- [glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(6-0-hexanoil-hexopirano-sil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) -seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilseril]: MS (+ES) , m/z: 697,4 (M+2H)2+.
Exemplo 96 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3— -[6-0-(difenilacetil)hexopiranosil]-2-iminoimidazolidin-4- -il]-serilseril])
Exemplo 96a (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril-O--(difenilacetil)-seril])
Exemplo 96b (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[6-0-(difenilacetil)-4--O-hexopiranosil-hexopiranosil]tirosil-3-(2-imino-imidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 361 ΡΕ1390056
Exemplo 96c (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-(difenil--acetil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-imino-imidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-trifluoroacetato de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (1,0 g) em N,N-dimetilformamida (100 mL) e piridina (1,0 mL) é tratada gota a gota com uma solução de cloreto de difenilacetilo (0,8 g) em N,N-dimetilformamida (2 mL) a -5 °C. A mistura resultante é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A reacção é em seguida extinta pela adição de metanol (100 mL) , agitada durante 30 min, e os voláteis são removidos em vácuo. 0 resíduo resultante é purificado por HPLC de inversão de fases para proporcionar os compostos mencionados em título. Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3--[6-0-(difenilacetil)hexopiranosil]-2-iminoimidazolidin-4--il]-serilseril]: MS (+ES), m/zi 745,2 (M+2H)2+; Ciclo- [glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil) tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexo-piranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril-O-(difenilacetil)--seril]: MS (+ES), m/z: 745,4 (M+2H)2+; Ciclo[glicil-β-
-metilfenilalanil-O-[6-0-(difenilacetil)-4-0-hexopiranosil--hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS 362 ΡΕ1390056 (+ES), m/z: 745,3 (M+2H)2+; Ciclo[glicil-p-metilfenilala- nil-0-[4-0-[6-0-(difenilacetil)hexopiranosil]hexopirano-sil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexo-piranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES), m/z: 745,4 (M+2H)2+.
Exemplo 97 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--[3-(6-O-heptanoil-hexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4- -il]seril-seril])
Exemplo 97a (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(6-0-heptanoil-4-0--hexopiranosil-hexopiranosil)-tirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- -il)-serilseril])
Exemplo 97b (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(6-0-heptanoil- -hexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimida-zolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin- -4-il)-serilseril])
Os compostos mencionados em título são preparados pelo procedimento descrito para o Exemplo 95 usando o apropriado anidrido de ácido carboxílico. Ciclo[glicil-β--metilfenilalanil-0-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3- (2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3,[3-(6-0-heptanoil--hexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-il]seril-seril]: MS (+ES) m/z: 704,4 (M+2H)2+; Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil- 363 ΡΕ1390056 -Ο- (6-0-heptanoil-4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)-tirosil--3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)-serilseril]: MS (+ES) m/z: 704,4 (M+2H) 2+; Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(6-0- -heptanoil-hexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2-imino-imidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazo-lidin-4-il)-serilseril]: MS (+ES) m/z: 704,4 (M+2H)2+.
Exemplo 98 (Ciclolglicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-(6-0-(fenilacetil)hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- -il-serilseril])
Exemplo 98a (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il-seril-0- -fenilacetil)seril]
Exemplo 98b (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-hexopiranosil-6-0--(fenilacetil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoinydazolidin-4-il- -serilseril])
Exemplo 98c (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0--(fenilacetil)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)-serilseril]) 364 ΡΕ1390056
Os compostos mencionados em título são preparados pelo procedimento descrito para o Exemplo 96 usando o apropriado cloreto de ácido carboxílico. Ciclo[glicil-β--metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tiro-sil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-(6-0-(fenilace-til)hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il-serilseril]: MS (+ES) m/z: 707,4 (M+2H)2+; Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil- -0-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimi-dazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazoli-din-4-il-seril-0-(fenilacetil)seril] : MS (+ES) m/z: 707,4 (M+2H)2+; Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-hexopira-nosil-6-0-(fenilacetil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2-imino-imidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazo-lidin-4-il-serilseril]: MS (+ES) m/z: 707,4 (M+2H)2+;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-(fenilacetil)-hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4--il)-serilseril]: MS (+ES) m/z: 707,2 (M+2H)2+.
Exemplo 99 (Ciclo[glicil-0-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-(2--proypylpentanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-(6-0-(2--propilpentanoil)-hexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4--il]serilseril]) 365 ΡΕ1390056
Exemplo 99a (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril-O-(2--propilpentanoil)-seril])
Exemplo 99b (Ciclo[glicil-0-metilfenilalanil-O-[4-0-hexopiranosil-6-0--(2-propilpentanoil)hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Exemplo 99c (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-(2--propilpentanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Os compostos mencionados em título são preparados pelo procedimento descrito para o Exemplo 96 usando o apropriado cloreto de ácido carboxílico. Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-(2-propilpentanoil)hexopiranosil] -hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)se-ril-3- [3- (6-0- (2-propilpentanoil)-hexopiranosil)-2-imino-imidazolidin-4-il]serilseril]: MS (+ES) m/z: 711,2 (M+2H)2+; Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopira-nosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril-0- - (2-propilpentanoil)-seril] : MS (+ES) m/z: 711,2 (M+2H)2+;
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-hexopiranosil-6-0- - (2-propilpentanoil)hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimida- 366 ΡΕ1390056 zolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin--4-il)serilseril] : MS (+ES) m/z: 711,3 (M+2H)2+; Ciclo- [glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-(2-propilpentanoil)-hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilseril] : MS (+ES) m/z: 711,3 (M+2H)2+.
Exemplo 100 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--[3-(6-0-(3-ciclopentilpropanoil)-hexopiranosil)-2--iminoimidazolidin-4-il]serilseril])
Exemplo 100a (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3- -(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril-O-(3--ciclopentilpropanoil)seril])
Exemplo 100b (Ciclo[glicil-^-metilfenilalanil-O-[6-0-(3-ciclopentil-propanoil)-4-O-hexopiranosil-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Exemplo 100c (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-(3--ciclopentilpropanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-—3—(2—iminoimidazolidin—4—il)seril—3—(3—hexopiranosil—2— -iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Os compostos mencionados em título são preparados 367 ΡΕ1390056 pelo procedimento descrito para o Exemplo 96 usando o apropriado cloreto de ácido carboxilico. Ciclo[glicil-β--metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tiro-sil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-(6-0-(3-ciclo-pentilpropanoil)-hexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-il]-serilseril]: MS (+ES) m/z: 710,3 (M+2H)2+; Ciclo[glicil-β- -metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tiro-sil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)seril-0-(3-ciclopentilpropanoil)se-ril] : MS (+ES) m/z: 710,3 (M+2H)2+; Ciclo [glicil^-metil- fenilalanil-O-[6-0- (3-ciclopentilpropanoil)-4-0-hexopirano-sil-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 710,4 (M+2H)2+; Ciclo [glicil^-metil- fenilalanil-O-[4-0-[6-0-(3-ciclopentilpropanoil)hexopiranosil] -hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) -seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 710,4 (M+2H)2+.
Exemplo 101 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-hexopiranosil-6-0--[(fenilmetoxi)carbonil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Exemplo 101 a (Ciclo[glicil-p-metil-fenilalanil-O-[4-0-[6-0--[(fenilmetoxi)carbonil]hexopiranosil]-hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 368 ΡΕ1390056
Uma solução agitada do sal bis-trifluoroacetato de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (80 mg) em piridina (3 mL) é tratada com cloroformato de benzilo (15 pL) . Após agitação à temperatura ambiente durante 20 h, um adicional de 10 pL de cloroformato de benzilo é adicionado. A mistura é agitada durante 3 dias à temperatura ambiente e os voláteis são em seguida removidos em vácuo. O residuo é triturado com acetato de etilo (3 mL) , e o precipitado resultante é recolhido por filtração, lavado com acetato de etilo, seco sob vácuo para dar um sólido castanho. O sólido é em seguida purificado por HPLC de inversão de fases para proporcionar os compostos mencionados em titulo; Ciclo[glicil-p-metilfenil--alanil-0-[4-0-hexopiranosil-6-0-[(fenilmetoxi)carbonil]--hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) , m/z: 715,3 (M+2H)2+; Ciclo[glicil-p-metilfenilala-
nil-O-[4-0-[6-0-[(fenilmetoxi)carbonil]hexopiranosil]-hexopiranosil] tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) , m/z: 715,3 (M+2H)2+.
Exemplo 102 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(4,6-0--fenetilideno-hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 369 ΡΕ1390056
Uma solução agitada do sal bis-trifluoroacetato de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (0,5 g) em N,N-dimetilformamida (35 mL) é tratada com acetal dimetílico de fenilacetaldeído (0,165 g) e mono--hidrato do ácido p-toluenossulfónico (0,15 g) e a mistura é agitada a 60-65 °C durante 12 h. A mistura reaccional é em seguida directamente separada por HPLC de inversão de fases para proporcionar o composto mencionado em titulo. MS (+ES) , m/z: 699, 3 (M+2H)2+.
Exemplo 103 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4--metoxifenetilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoiinidazolidin-4-il) serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-hidrocloreto de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (0,5 g) em N,N-dimetilformamida (5 mL) e dimetilsulfóxido (5 mL) é tratada com 4-metoxiacetal dimetílico de fenilacetaldeído (0,215 g) e mono-hidrato do ácido p-toluenossulfónico (0,15 g) e a mistura é agitada a 60-65 °C durante 12 h. A mistura reaccional é em seguida directamente separada por HPLC de inversão de fases para proporcionar o composto mencionado em título. MS (+ES), m/z: 714,4 (M+2H)2+. 370 ΡΕ1390056
Exemplo 104 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(4,6-O-benzilideno--hexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- -il)-serilseril])
Exemplo 104a (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(2,3-O-benzilideno--hexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- -il)-serilseril])
Exemplo 104b (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(2,3-O-benzilideno--hexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- -il)-serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-hidrocloreto de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (20,9g, 15,2 mmol) em dimetilsulfóxido (100 mL) é tratada com acetal dimetilico do benzaldeído (37 mL) e cloreto de hidrogénio (1 mL de solução 4,0 M in 1,4-dioxano) e a mistura é aquecida a 50 °C durante 24 h. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e acetonitrilo (300 mL) é adicionado para precipitar o produto cru. 0 precipitado é recolhido por filtração, 371 ΡΕ1390056 lavado com acetonitrilo (3 x 100 mL) , e seco. Os produtos são em seguida purificados por HPLC de inversão de fases. Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(4,6-0-benzilideno--hexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4--il)-serilseril] : MS (+ES), m/z: 692,4 (M+2H) 2+; Ciclo- [glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(2,3-O-benzilideno-hexo-piranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4--il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) --serilseril]: MS (+ES), m/z: 692,4 (M+2H) 2+; Ciclo[glicil- -β-metilfenilalanil-O-[4-0-(2,3-0-benzilideno-hexopirano-sil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4--il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)--serilseril]: MS (+ES), m/z: 692,4 (M+2H)2+.
Exemplo 105 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2--adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-hidrocloreto de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (30,5 g, 22,3 mmol) em dimetilsulfóxido (110 mL) é tratada com cetal dimetilico da adamantanona (8,0 g) e cloreto de hidrogénio (1,6 mL de solução 4,0 M em 1,4-dioxano) . A mistura é aquecida a 50 °C durante 1 h antes de 10 mL de 372 ΡΕ1390056 DMSO é removida em vácuo. A solução resultante é directamente sujeita a purificação por HPLC de inversão de fases. MS (+ES), m/z: 714,4 (M+2H)2+.
Exemplo 106 (Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2--adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil—2--iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicil])
Exemplo 106a (Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-O-[4-0-[2,3-0-(2--adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicil])
Exemplo 106b (Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-O-[4-0-[2,3:4,6-di-O-(2--adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicil])
Uma solução agitada do sal bis-acetato de ciclo[3-ciclo-hexilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopirano-sil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopi-ranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil] (8,2 g) em dimetilsulfóxido (110 mL) é tratada com cetal dimetilico da adamantanona (30 g) e cloreto de hidrogénio (5 mL de solução 4,0 M em 1,4-dioxano). A mistura é aquecida a 50 °C durante 2 h e em seguida arrefecida e neutralizada (papel 373 ΡΕ1390056 pH) pela adição de N,N-diisopropiletilamina (1 mL) . Acetonitrilo (400 mL) é adicionado para precipitar os produtos crus, os quais são recolhidos por filtração e lavados com acetonitrilo, éter dietilico e secos ao ar. Os sólidos resultantes são sujeitos a purificação por HPLC de inversão de fases. Ciclo [3-ciclo-hexilalanil-O-[4-0-[4, 6-0--(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicil] : MS (+ES), m/z: 710,6 (M+2H)2+; Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-0-[4-0-[2,3-0-(2- -adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil] - tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il)-serilserilglicil] : MS (+ES), m/z: 710,6 (M+2H)2+; Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-0-[4-0-[2,3:4,6-di-0--(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicil] : MS (+ES), m/z: 776, 5 (M+2H) 2+.
Exemplo 107 (Ciclo[glicil-0-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-0-(3--metilbutilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) O composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 102 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 682,2 (M+2H)2+. 374 ΡΕ1390056
Exemplo 108 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(4,6-O-hexilideno--hexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)-serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 102 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 689,4 (M+2H)2+.
Exemplo 109 (Ciclo[glicil-^-metilfenilalanil-O-[4-0-(4,6-O-octilideno--hexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)-serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 102 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 7033 (M+2H)2+.
Exemplo 110 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3,3--dimetilbutilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 102 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 689,1 (M+2H)2+. 375 ΡΕ1390056
Exemplo 111 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0-(2--metilpentilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 102 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 689,3 (M+2H)2+.
Exemplo 112 (Ciclo[glicil-0-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(ciclo--hexilmetileno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 102 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 695,3 (M+2H)2+.
Exemplo 113 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[2-[1-[(fe-nilmetoxi)carbonil]piperidin-4-il]etilideno]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 102 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 769,8 (M+2H)2+. 376 ΡΕ1390056
Exemplo 114 (Ciclo[glicil-^-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4-butoxi-4--oxobutilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 102 usando o apropriado acetal di-n-butílico. MS (+ES) m/z: 718,4 (M+2H) 2+.
Exemplo 115 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0[4,6-0-(ciclo-hex-3--en-l-ilmetileno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 102 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 694,4 (M+2H)2+.
Exemplo 116 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2--etilbutilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 102 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 689,4 (M+2H)2+. 377 ΡΕ1390056
Exemplo 117 (Ciclo[glicil-P-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(ciclo-pentilmetileno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 102 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 688,3 (M+2H)2+.
Exemplo 118 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0-(4--bromofenetilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 103 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 738,8 (M+2H)2+.
Exemplo 119 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4--metilfenetilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil—3— —(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 103 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 706,3 (M+2H)2+. 378 ΡΕ1390056
Exemplo 120 (Ciclo[glicil-^-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4--clorofenetilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 103 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 716,4 (M+2H)2+.
Exemplo 121 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4--fluorofenetilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 103 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 708,3 (M+2H)2+.
Exemplo 122 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil]-O-[4-0-[4,6-0-(2-ciclo--hexiletilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 702 (M+2H)2+. 379 ΡΕ1390056
Exemplo 123 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(5-metil--hex-4-en-l-ilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 695,3 (M+2H)2+.
Exemplo 124 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0-(3--fenilpropilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 706,3 (M+2H)2+.
Exemplo 125 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2,6-dime-til-hept-5-en—1-ildeno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil— —3—(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 709 (M+2H)2+. 380 ΡΕ1390056
Exemplo 126 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3,7-di-metiloct-6-en-l-ilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em titulo é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetilico. MS (+ES) m/z: 716,1 (M+2H)2+.
Exemplo 127 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0-(1--adamantilmetileno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil—3— -(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em titulo é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetilico. MS (+ES) m/z: 721,4 (M+2H)2+.
Exemplo 128 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[2,3-0-[2-(1--adamantil)etilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em titulo é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetilico. MS (+ES) m/z: 728,4 (M+2H)2+. 381 ΡΕ1390056
Exemplo 129 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[2-(1--adamantil)etilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 728,8 (M+2H)2+.
Exemplo 130 (Ciclo[glicil-^-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3-metoxi-colan-24-ilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 826, 4 (M+2H)2+.
Exemplo 131 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(4,6-0-(4--fenilbenzilideno)-hexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)-serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 690,2 (M+2H)2+. 382 ΡΕ1390056
Exemplo 132 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0-(2--tienilmetileno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 696 (M+2H)2+.
Exemplo 133 (Ciclo[glicil-^-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3--tienilmetileno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 695 (M+2H)2+.
Exemplo 134 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4--metilbenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]-tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)-serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 699,2 (M+2H)2+. 383 ΡΕ1390056
Exemplo 135 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3--metilbenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 699 (M+2H)2+.
Exemplo 136 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3--hidroxibenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 700 (M+2H)2+.
Exemplo 137 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4 6-0-(3--metoxibenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Exemplo 137a (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[2,3-0-(3--metoxibenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 384 ΡΕ1390056
Exemplo 137b (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[2,3-0-(3--metoxibenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Os compostos mencionados em título são preparados pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. Ciclo[glicil-p-metilfenilala-nil-0-[4-0-[4,6-0-(3-metoxibenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil] tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 707,3 (M+2H)2+; Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-
-0-[4-0-[2,3-0-(3-metoxibenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil] tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] : MS (+ES) m/z: 707,3 (M+2H)2+; Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-
-0-[4-0-[2,3-0-(3-metoxibenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil] tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3- (3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 707,3 (M+2H)2+.
Exemplo 138 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3--clorobenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 709,2 (M+2H)2+. 385 ΡΕ1390056
Exemplo 139 (Ciclo[glicil-P-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4--isopropilbenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil--3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 7134 (M+2H)2+.
Exemplo 140 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0-(4--propilbenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 7133 (M+2H)2+.
Exemplo 141 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4--carboxibenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil—3— -(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 714,6 (M+2H)2+. 386 ΡΕ1390056
Exemplo 142 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4--etoxibenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 714,3 (M+2H)2+.
Exemplo 143 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(1,3-benzo-dioxol-5-ilmetileno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 714,3 (M+2H)2+.
Exemplo 144 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[4--(metiltio)benzilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil--3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 715 (M+2H)2+. 387 ΡΕ1390056
Exemplo 145 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2--naftillmetileno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoinlidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 717,3 (M+2H)2+.
Exemplo 146 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[3-(2-metil-prop-l-en-l-il)benzilideno]-hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3— -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 719,2 (M+2H)2+.
Exemplo 147 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4-fcerc--butilbenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil)-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 720,4 (M+2H)2+. ΡΕ1390056
Exemplo 148 (Ciclo[glicil-^-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4--propiloxibenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil--3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 721,3 (M+2H)2+.
Exemplo 149 (Ciclo[glicil-0-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[(2,3-di--hidro-1,4-benzodioxan-6-il)-metileno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 721 (M+2H)2+.
Exemplo 150 (Ciclo[glicil-^-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3,5--dimetoxibenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil--3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Exemplo 150a (Ciclo[glicil-^-metilfenilalanil-O-[4-0-[2,3-0-(3,5--dimetoxibenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil--3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 389 ΡΕ1390056
Os compostos mencionados em título são preparados pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. Ciclo[glicil-p-metilfenilala-nil-0-[4-0-[4,6-0-(3,5-dimetoxibenzilideno)hexopiranosil]--hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 722,3 (M+2H)2+; Ciclo[glicil-f1-metilfenilala- nil-0-[4-0-[2,3-0-(3,5-dimetoxibenzilideno)hexopiranosil]--hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 722,3 (M+2H)2+.
Exemplo 151 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3-metil-4--nitrobenzilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil—2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 722,5 (M+2H)2+.
Exemplo 152 (Ciclo[glicil-P-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3-etoxi-4--metoxibenzilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 729,2 (M+2H)2+. 390 ΡΕ1390056
Exemplo 153 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3-metoxi-4--nitrobenzilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 729, 5 (M+2H)2+.
Exemplo 154 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3--fenilbenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 730,2 (M+2H)2+.
Exemplo 155 (Ciclo[glicil-^-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-[2-[(2,2-dimetilpropanoil)-iminolimidazolidin-4-il]seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 730,3 (M+2H)2+. 391 ΡΕ1390056
Exemplo 156 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[3-(3--piridil)benzilideno]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil--3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 730,8 (M+2H)2+.
Exemplo 157 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0-[4--(metilsulfonil)benzilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 731 (M+2H)2+.
Exemplo 158 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0-[(6-cloro--1,3-benzodioxol-5-il)-metileno]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoinidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 731,2 (M+2H)2+. 392 ΡΕ1390056
Exemplo 159 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[(6-metoxi--2-naftil)-metileno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 732,3 (M+2H)2+.
Exemplo 160 (Ciclo[glicil-^-metilnhenilalanil-O-[4-0-[2,3-0-[(6-metoxi--2-naftil)-metileno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 732,5 (M+2H)2+.
Exemplo 161 (Ciclo[glicil-^-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[1--(acetilindol-3-il)metileno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil—3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3— -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 732,8 (M+2H)2+. 393 ΡΕ1390056
Exemplo 162 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[3-(3--tienil)benzilideno]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil—3— -(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)seril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 7333 (M+2H)2+.
Exemplo 163 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[4-(2--tienil)benzilideno]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 7333 (M+2H)2+.
Exemplo 164 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[4-(3--tienil)benzilideno]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Exemplo 164a (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[2,3-0-[4-(3--tienil)benzilideno]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 394 ΡΕ1390056
Os compostos mencionados em titulo são preparados pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetilico. Ciclo[glicil-f1-metilfenila-lanil-0-[4-0-[4,6-0-[4-(3-tienil)benzilideno]hexopirano-sil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril-seril]: MS (+ES) m/z: 7333 (M+2H)2+; Ciclo[glicil-p-metil- fenilalanil-O-[4-0-[2,3-0-[4-(3-tienil)benzilideno]hexopiranosil] -hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4--il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4--il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 7333 (M+2H)2+.
Exemplo 165 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[3-[(3--metilbut-2-en-l-il)oxi]-benzilideno]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminomidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em titulo é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetilico. MS (+ES) m/z: 734 (M+2H)2+.
Exemplo 166 (Ciclo[glicil-^-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[3--(carboximetoxilbenzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoinidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em titulo é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetilico. MS (+ES) m/z: 736,2 (M+2H)2+. 395 ΡΕ1390056
Exemplo 167 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3-etoxi-4--nitrobenzilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 736,8 (M+2H)2+.
Exemplo 168 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[4-(metil-tio)-3-nitrobenzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3— -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 737,73 (M+2H)2+.
Exemplo 169 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4-hidroxi- -3-metoxi-4-nitrobenzilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 737,5 (M+2H)2+. 396 ΡΕ1390056
Exemplo 170 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3--fenoxibenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 738 (M+2H)2+.
Exemplo 171 (Ciclo[glicil-0-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4--fenoxibenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 738,3 (M+2H)2+.
Exemplo 172
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-[4,6-0-[4-(2--feniletenil)benzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 7434 (M+2H)2+. 397 ΡΕ1390056
Exemplo 173 (Ciclo[glicil-P-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4--benzoilbenzilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 744,2 (M+2H)2+.
Exemplo 174 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[4-(4--metilfenoxi)benzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3— -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 745 (M+2H)2+.
Exemplo 175 (Ciclo[glicil-^-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[3--(fenilmetoxi)benzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]--tirosil—3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3— -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 745 (M+2H)2+. 398 ΡΕ1390056
Exemplo 176 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[4--(fenilmetoxi)benzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 745,3 (M+2H)2+.
Exemplo 177 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[3-(4--clorofenil)benzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) rci/z: 747,3 (M+2H)2+.
Exemplo 178 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[4-(4--clorofenil)benzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 747,3 (M+2H)2+. 399 ΡΕ1390056
Exemplo 179 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[3-(1,1,2,2--tetrafluoroetoxi)benzilideno]-hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em titulo é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetilico. MS (+ES) m/z: 750 (M+2H)2+.
Exemplo 180 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[3-(4--metoxifenoxi)benzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em titulo é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetilico. MS (+ES) m/z: 753 (M+2H)2+.
Exemplo 181 (Ciclo[glicil-|^metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0-[4-(4-terc--butilfenoxi)benzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em titulo é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetilico. MS (+ES) m/z: 766 (M+2H)2+. 400 ΡΕ1390056
Exemplo 182 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[3-[(4--nitrofenil)metoxilbenzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil] -tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 768,1 (M+2H)2+.
Exemplo 183 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[4-[(3,7-di-metilocta-2,6-dien-l-il)oxi]-benzilideno]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoirnidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 768 (M+2H)2+.
Exemplo 184 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[3-[3--(trifluorometil)fenoxi]-benzilideno]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 772 (M+2H)2+. 401 ΡΕ1390056
Exemplo 185 (Ciclo[glicil-P-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[[3-(3,7,11--trimetildodeca-2,6,10-trien-l-il)oxi]benzilideno]-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin--4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- -il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 802 (M+2H)2+.
Exemplo 186 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[4—(4--iodobenzoil)benzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 807,2 (M+2H)2+.
Exemplo 187 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[4-(3,4,5--triiodobenzoil)benzilideno]-hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 9334 (M+2H)2+. 402 ΡΕ1390056
Exemplo 188 (Ciclo[glicil-0-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3,3--difenilprop-2-enilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 743,2 (M+2H)2+.
Exemplo 189 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(prop-2--enilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 667,4 (M+2H)2+.
Exemplo 190 (Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil--p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[(6-metoxi-2-naftil)--metileno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil]) 0 composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil- 403 ΡΕ1390056 -β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)-tirosil] pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetilico. MS (+ES) m/z: 716,3 (M+2H) 2+.
Exemplo 191 (Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexo-piranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-p--metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[4-(fenilmetoxi)-benzilideno]-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil]) 0 composto mencionado em titulo é preparado a partir de ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil--β-metilfenilalanil-0-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)-tirosil] pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetilico. MS (+ES) m/z: 729,6 (M+2H)2+.
Exemplo 192 (Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopirano-sil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-p-metil-fenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[3-(4-metoxifenoxi)benzilideno]--hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil]) 0 composto mencionado em titulo é preparado a partir de ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil--β-metilfenilalanil-0-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)-tirosil] pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 404 ΡΕ1390056 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 737,4 (M+2H) 2+.
Exemplo 193 (Ciclo[glicil-4-cloro-^-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0--(ciclo-hexilmetileno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil--3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em titulo é preparado a partir de ciclo[glicil-4-cloro-p-metilfenilalanil-0-(4-0--hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4--il)serilseril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetilico. MS (+ES) m/z: 712,3 (M+2H) 2+.
Exemplo 194 (Ciclo[glicil-4-cloro-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2--metilpentilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ) 0 composto mencionado em titulo é preparado a partir de ciclo[glicil-4-cloro-p-metilfenilalanil-0-(4—0— -hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4--il)serilseril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetilico. MS (+ES) m/z: 706,2 (M+2H) 2+. 405 ΡΕ1390056
Exemplo 195 (Ciclo[glicil-4-cloro-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(4,6-0--benzilideno-hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[glicil-4-cloro-p-metilfenilalanil-p-(4-0--hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4--il)serilseril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 709, 5 (M+2H)2+.
Exemplo 196 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(4,6-O-benzilideno--hexopiranosil)hexopiranosil]-3-iodotirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)-serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopira-nosil-hexopiranosil)-3-iodo-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin--4-il)seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) -serilseril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 755 (M+2H)2+. 406 ΡΕ1390056
Exemplo 197 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[3-(4--metilfenoxi)benzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-y])serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-0-(4-0-hexopira-nosil-hexopiranosil)-3-iodo-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin--4-il)seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilseril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 808 (M+2H)2+.
Exemplo 198 (Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3--fenilpropilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil]) 0 composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[3-ciclo-hexilalanil-O-(4-0-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil] pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 702,3 (M+2H)2+. 407 ΡΕ1390056
Exemplo 199 (Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-O-[4-0-(4,6-O-benzilideno--hexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)-seril-serilglicil]) 0 composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[3-ciclo-hexilalanil-O-(4-0-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilgli-cil] pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 688,1 (M+2H)2+.
Exemplo 200 (Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-O-[4-0-[4,6-O-fenetilideno--hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil]) 0 composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[3-ciclo-hexilalanil-O-(4-0-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil] pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 695,2 (M+2H)2+. 408 ΡΕ1390056
Exemplo 201 (Ciclo[3-ciclo-hexil-2-aminobutanoil-0-[4-0-[4,6-0--benzilideno-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil]) 0 composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[3-ciclo-hexil-2-aminobutanoy]-0-(4—0— -hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicil] pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 695, 1 (M+2H)2+.
Exemplo 202 (Ciclo[glicil-4-cloro-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(4, 6-0--ciclopentilideno-hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado cetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 681,2 (M+2H)2+.
Exemplo 203 (Ciclo[glicil-0-metilfenilalanil-O-[4-0-(4,6-O-ciclo--hexilideno-4-O-hexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 409 ΡΕ1390056 O composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado cetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 688,2 (M+2H)2+.
Exemplo 204 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2--metilciclo-hexilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil--3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado cetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 695,3 (M+2H)2+.
Exemplo 205 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2,2--dimetilciclo-hexilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado cetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 702,3 (M+2H)2+.
Exemplo 206 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0-(2,6--dimetilciclo-hexilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3— -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 410 ΡΕ1390056 O composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado cetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 702,4 (M+2H)2+.
Exemplo 207 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(3,3,5,5--tetrametilciclo-hexilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado cetal dimetílico. MS (+ES) m/ z: 716,3 (M+2H)2+.
Exemplo 208 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4-terc--butilciclo-hexilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil--3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado cetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 716 (M+2H)2+.
Exemplo 209 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(4,6-0--ciclododecilideno-hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-—(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 411 ΡΕ1390056 O composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado cetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 730,4 (M+2H)2+.
Exemplo 210 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(4,6-0--ciclotridecilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado cetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 737,2 (M+2H)2+.
Exemplo 210a (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(2,3-0— -ciclotridecilideno-hexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado cetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 737,2 (M+2H)2+.
Exemplo 211 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(biciclo--[32,1]oct-2-ilideno)-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil--3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 412 ΡΕ1390056 O composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado cetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 701,1 (M+2H)2+.
Exemplo 212 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(4,6-O-biciclo-[3.3.1]non-9-ilideno-hexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado cetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 708,7 (M+2H)2+.
Exemplo 213 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(4,6-O-triciclo-[5,2,1,0(2,6)]decan-2_-ilideno-hexopiranosil)hexopiranosil] tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado cetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 714,3 (M+2H)2+.
Exemplo 214 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(1,7,7--trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-ilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 413 ΡΕ1390056 O composto mencionado em titulo é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado cetal dimetilico. MS (+ES) m/z: 715,2 (M+2H)2+.
Exemplo 215 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(1,7,7--trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-ilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em titulo é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado cetal dimetilico. MS (+ES) m/z: 715,3 (M+2H)2+.
Exemplo 216 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4-fluoro-®--metilbenzilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em titulo é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado cetal dimetilico. MS (+ES) m/z: 708,4 (M+2H)2+.
Exemplo 217 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(tetra--hidrotiopiran-4-ilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 414 ΡΕ1390056 O composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado cetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 697,4 (M+2H)2+.
Exemplo 218 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2--adamantilideno)-3-0-(3-metil-butanoil)-hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[3-0-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il)serilseril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado cetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 756, 4 (M+2H)2+.
Exemplo 219 (Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil--0-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2--adamantilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil]) 0 composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil--β-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)-tirosil] pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 415 ΡΕ1390056 usando o apropriado cetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 698,9 (M+2H)2+.
Exemplo 220 (Ciclo[glicilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2--adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il]-serilseril]) 0 composto mencionado em titulo é preparado a partir de ciclo[glicilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminomidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado cetal dimetilico. MS (+ES) m/z: 707,4 (M+2H)2+.
Exemplo 221 (Ciclo[3-ciclo-hexil-2-aminobutanoil-0-[4-0-[4,6-0-(2--adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil]) 0 composto mencionado em titulo é preparado a partir de ciclo[3-ciclo-hexil-2-aminobutanoil-0-(4-0-hexo-piranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4--il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)--serilserilglicil] pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado cetal dimetilico. MS (+ES) m/z: 717,2 (M+2H)2+. 416 ΡΕ1390056
Exemplo 222 (Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-3-[4-[[4-0-[4,6-0-(2--adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]oxi]ciclo--hexil]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil]) 0 composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[3-ciclo-hexilalanil-3-[4-[(4-0-hexopirano-sil-hexopiranosil)oxi]ciclo-hexil]alanil-3-(2-iminoimidazo-lidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4--il)serilserilglicil] pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado cetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 713,3 (M+2H)2+.
Exemplo 223 (Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-3-[4-[[4-0-[4,6-0-(2--adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]oxi]ciclo--hexil]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil]) 0 composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[3-ciclo-hexilalanil-3-[4-[(4-0-hexopirano-sil-hexopiranosil)oxi]ciclo-hexil]alanil-3-(2-iminoimidazo-lidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4--il)serilserilglicil] pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado cetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 7132 (M+2H)2+. 417 ΡΕ1390056
Exemplo 224 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-0-[4-0-[4,6-0-(2--adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(l-butil-3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopira-nosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-[l-butil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]-serilseril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado cetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 742,6 (M+2H) 2+.
Exemplo 225 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2--adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-hexopiranosil-2-imino-l--(3-metilbut-2-en-l-il)imidazolidin-4-il]serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-p-(4-0-hexopira-nosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-[3-hexopiranosil-2-imino-l-(3-metil-but-2-enil)-imidazolidin-4-il]serilseril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado cetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 748,5 (M+2H)2+. 418 ΡΕ1390056
Exemplo 226 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2--adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-hexopiranosil-2-imino-l--[4-(trifluorometil)-benzil]imidazolidin-4-il]serilseril 0 composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopira-nosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril]-3-[3-hexopiranosil-2-imino-l-(4-trifluorometilben-zil)-imidazolidin-4-il]-serilseril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado cetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 7935 (M+2H)2+.
Exemplo 227
Di-N-(2-(1,3-benzoxazolil)-ciclo[glicil-0-metilfenilalanil--0-[4-0-[4,6-0-(2-adamantilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-[2-iminoimidazolidin-4-il]seril-3--[3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilseril] 0 composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopira-nosil-hexopiranosil)tirosil-3-[2-(pirimidin-2-ilimino)-imidazolidin-4-il]seril-3-[3-hexopiranosil-2-imino-l--(pirimidin-2-il)imidazolidin-4-il]serilseril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado cetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 831,1 (M+2H)2+. 419 ΡΕ1390056
Exemplo 228
Di-N-(2-(2-(pirimidinil)-ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O--[4-0-[4,6-0-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopirano-sil]tirosil-3-[2-iminoimidazolidin-4-il]seril-3-[3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilseril] 0 composto mencionado em título é preparado a partir de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopira-nosil-hexopiranosil)tirosil-3-[2-(1,3-benzoxazol-2-ilimi-no)imidazolidin-4-il]seril-3-[1-(1,3-benzoxaxol-2-il) - 3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilseril] pelo procedimento descrito para o Exemplo 104 usando o apropriado cetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 792,2 (M+2H)2+.
Exemplo 229 (Ciclolglicil-p-metilfenilalanil-O-(2,3-0-isopropilideno-4--O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-imino-imidazolidin-4-il)seril-3-[2-imino-(2,3-O-isopropilideno-hexopiranosil)imidazolidin-4-il]serilseril])
Exemplo 229a (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[2,3-0-isopropilideno-4--O-(2,3-isopropilideno-hexopiranosil)hexopiranosil]tirosil--3-(2-iminoinidazolidin-4-il)seril-3-[2-imino-3-(2,3-O-iso-propilideno-hexopiranosil)imidazolidin-4-il]serilseril])
Exemplo 229b (Ciclo[glicil-^-metilfenilalanil-O-[2,3-0-isopropilideno-4--0-(2,3:4,6-di-0-isopropilideno-hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--12-imino-(2,3-0-isopropilideno-hexopiranosil)imidazolidin- -4-il]serilseril]) 420 ΡΕ1390056
Uma solução agitada do sal bis-hidrocloreto de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (0, 908 g) em N, N-dimetilformamida (16 mL) é tratada com 2,2-dimetoxipropano (5 mL) e cloreto de hidrogénio (0,15 mL de uma solução 4,0 M em 1,4-dioxano) e a mistura é agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. A solução resultante é concentrada em vácuo até aproximadamente um terço do volume original, foi adicionada a acetonitrilo (32 mL) e o precipitado resultante foi recolhido por centrifugação. O precipitado é ressuspenso em acetonitrilo (32 mL) e recentrifugado. Os produtos são em seguida purificados por HPLC de inversão de fases. Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil--0-(2,3-0-isopropilideno-4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[2-imino-(2,3--O-isopropilideno-hexopiranosil)imidazolidin-4-il] serilseril] : MS (+ES) m/z: 688,6 (M+2H)2+; Ciclo[glicil-p-metil-fenilalanil-O-[2,3-0-isopropilideno-4-0-(2,3-isopropilide-no-hexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3-[2-imino-3-(2,3-O-isopropilideno-hexopira-nosil)imidazolidin-4-il]serilseril]: MS (+ES) m/z: 708,5 (M+2H) 2+; Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[2,3-O-isopro-pilideno-4-0-(2,3:4,6-di-O-isopropilideno-hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--[2-imino-(2,3-O-isopropilideno-hexopiranosil)imidazolidin--4-il]serilseril]: MS (+ES) m/z: 728,6 (M+2H)2+. 421 ΡΕ1390056
Exemplo 230 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-[(6-metoxi-2--naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Exemplo 230a (Ciclo[glicil-^-metllfenilalanil-O-[4-0-[4-0-[(6-metoxi-2--naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Exemplo 230b (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[3-0-[(6-metoxi-2--naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Exemplo 230c (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[2-0-[(6-metoxi-2--naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Uma solução agitada do sal bis-hidrocloreto de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3- (3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (5,46 g) em dimetilsulfóxido (25 mL) é tratada com acetal dimetilico do 6-metoxi-2-naftaldeido (1,856 g) e cloreto de hidrogénio (1 mL de solução 1,0 M em éter dietílico), e a 422 ΡΕ1390056 mistura é aquecida a 50 °C durante 1 h. A mistura reaccional é em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em água (100 mL) contendo solução diluída de hidróxido de sódio. 0 pH da solução é em seguida ajustado até pH 10, e os precipitados resultantes são filtrados e lavados com uma mistura de acetonitrilo e éter dietílico (1:1) . O acetal cru assim obtido é seco ao ar e usado no passo seguinte sem purificação adicional. Uma solução fria em gelo de ácido trifluoroacético (3,192 g) em N,N-dimetilformamida (5 mL) é adicionada gota a gota a uma mistura arrefecida (0 °C) contendo o derivado de acetal acima (2,04 g) e tetra-hidretocianoborato de sódio (0, 879 g) em N, N-dimetilf ormamida (20 mL) . A mistura é em seguida agitada durante 24 h e gradualmente aquecida até à temperatura ambiente, e é em seguida vertida em água (50 mL). Uma solução diluída de hidróxido de sódio é adicionada para ajustar o pH a 10, o sólido resultante é filtrado, lavado várias vezes com água, em seguida acetonitrilo e seco. Este sólido é em seguida purificado por HPLC de inversão de fases para proporcionar os compostos mencionados em título. Ciclo[glicil-p-metil-fenilalanil-O-[4-0-[6-0-[(6-metoxi-2-naftil)metil]hexopira-nosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril-seril]: MS (+ES) m/z: 7332 (M+2H)2+; Ciclo[glicil-p-metil-fenilalanil-O-[4-0-[4-0-[(6-metoxi-2-naftil)metil]hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril-seril]: MS (+ES) m/z: 7334 (M+2H)2+; Ciclo[glicil-p-metil-fenilalanil-O-[4-0-[3-0-[(6-metoxi-2-naftil)metil]hexopira- 423 ΡΕ1390056 nosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril-seril]: MS (+ES) m/z: 7333 (M+2H)2+; Ciclo[glicil-p-metil- fenilalanil-O-[4-0-[2-0-[(6-metoxi-2-naftil)metil]hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril-seril] : MS (ES) m/z: 7332 (M+2H)2+.
Exemplo 231 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-[4— -(fenilmetoxi)benzil]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil--3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Exemplo 231a (Ciclo[glicil-0-metilfenilalanil-O-[4-0-[4-0-[4--(fenilmetoxi)benzil]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil--3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoidazolidin-4-il)serilseril])
Exemplo 231b (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[2-0-[4— -(fenilmetoxi)benzil]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil--3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril] )
Exemplo 231c (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-^-0-[4— -(fenilmetoxi)benzil]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil--3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 424 ΡΕ1390056
Os compostos mencionados em título são preparados pelo procedimento descrito para o Exemplo 230 usando o apropriado acetal dimetílico. Ciclo[glicil-p-metilfenilala-nil-0-[4-0-[6-0-[4-(fenilmetoxi)benzil]hexopiranosil]-hexo-piranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 746,4 (M+2H)2+; Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-
-0-[4-0-[4-0-[4-(fenilmetoxi)benzil]hexopiranosil]-hexopiranosil] tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 746,3 (M+2H)2+; Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-
-0-[4-0-[2-0-[4-(fenilmetoxi)benzil]hexopiranosil]-hexopiranosil] tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 746, 7 (M+2H)2+: Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-
-0-[4-0-[3-0-[4-(fenilmetoxi)benzil]hexopiranosil]-hexopiranosil] tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 746, 7 (M+2H)2+.
Exemplo 232 (Ciclo[glicil-p-metifenilalanil-O-[4-0-[6-0-(4--metoxibenzil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil—2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 230 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 708,3 (M+2H)2+. 425 ΡΕ1390056
Exemplo 233 (Ciclo[glicil-P-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-(4— -etoxibenzil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3—(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 230 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 715,4 (M+2H)2+.
Exemplo 234 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-(4--metilbenzil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 230 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 700,2 (M+2H)2+.
Exemplo 235 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-(4--propoxibenzil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 230 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 722,3 (M+2H)2+. 426 ΡΕ1390056
Exemplo 236 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-(4— -fenoxibenzil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil—2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 230 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 739,2 (M+2H)2+.
Exemplo 237 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-(3-fluoro-4--metoxibenzil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 230 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 717,3 (M+2H)2+.
Exemplo 238 (Ciclo[glicil-P-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-(3-etoxi-4--metoxibenzil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 230 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 730,3 (M+2H)2+. 427 ΡΕ1390056
Exemplo 239 (Ciclo[glicil-0-metilfenilalanil-p-[4-0-[6-0-[4-metoxi-3--(fenilmetoxi)benzil]-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil--3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Exemplo 239a (Ciclo[glicil-0-metilfenilalanil-O-[4-0-[4-0-[4-metoxi-3--(fenilmetoxi)benzil]-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil--3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Os compostos mencionados em título são preparados pelo procedimento descrito para o Exemplo 230 usando o apropriado acetal dimetílico. Ciclo[glicil-p-metilfenilala-nil-0-[4-0-[6-0-[4-metoxi-3-(fenilmetoxi)benzil]-hexopiranosil] hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 761,3 (M+2H)2+; Ciclo[glicil-p-metil- fenilalanil-O-[4-0-[4-0-[4-metoxi-3-(fenilmetoxi)benzil]--hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4--il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 761,8 (M+2H)2+.
Exemplo 240 (Ciclo[glicil-P-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-[(4-metoxi-l--naftil)metil]hexo-piranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 428 ΡΕ1390056
Exemplo 240a (Ciclo[glicil-^-metilfenilalanil-O-[4-0-[4-0-[(4-metoxi-l--naftil)metil]hexo-piranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Exemplo 240b (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[2-0-[(4-metoxi-l--naftil)metil]hexo-piranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Os compostos mencionados em título são preparados pelo procedimento descrito para o Exemplo 230 usando o apropriado acetal dimetílico. Ciclo[glicil-p-metilfenilala-nil-0-[4-0-[6-0-[(4-metoxi-l-naftil)metil]hexo-piranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 7336 (M+2H)2+; Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-
-0-[4-0-[4-0-[(4-metoxi-l-naftil)metil]hexo-piranosil]hexopiranosil] tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] : MS (+ES) m/z: 7335 (M+2H)2+; Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-
-0-[4-0-[2-0-[(4-metoxi-l-naftil)metil]hexo-piranosil]hexopiranosil] tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3- (3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 7334 (M+2H)2+. 429 ΡΕ1390056
Exemplo 241 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-(3,3--difenilprop-2-en-l-il)hexopiranosil]--hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Exemplo 241a (Ciclo[glicil-0-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-0-(3,3--difenilprop-2-en-l-il)hexopiranosil]--hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Os compostos mencionados em título são preparados pelo procedimento descrito para o Exemplo 230 usando o apropriado acetal dimetílico. Ciclo[glicil-p-metilfenilala-nil-0-[4-0-[6-0-(3,3-difenilprop-2-en-l-il)hexopiranosil]--hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3-- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] : MS (+ES) m/z: 744,4 (M+2H)2+; Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil- -0-[4-0-[4-0-(3,3-difenilprop-2-en-l-il)hexopiranosil]--hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 744,7 (M+2H)2+.
Exemplo 242 (Ciclo[glicil-^-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-(3-fenilprop--2-en-l-il)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 430 ΡΕ1390056 O composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 230 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 706,3 (M+2H)2+.
Exemplo 243 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-[3—[4— -(dimetilamino)fenil]pro-2-en-l-il]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Exemplo 243a (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4-0-[3—[4— -(dimetilamino)fenil]prop-2-en-l-il]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Os compostos mencionados em título são preparados pelo procedimento descrito para o Exemplo 230 usando o apropriado acetal dimetílico. Ciclo[glicil-p-metilfenilala-nil-0-[4-0-[6-0-[3-[4-(dimetilamino)fenil]prop-2-en-l-il]-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin--4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilseril]: MS (+ES) m/z: 728,0 (M+2H)2+; Ciclo[glicil-β- -metilfenilalanil-O-[4-0-[4-0-[3-[4-(dimetilamino)fenil]-prop-2-en-l-il]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoi-midazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 728,0 (M+2H)2+. 431 ΡΕ1390056
Exemplo 244 (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-(2— -tienilmetil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 0 composto mencionado em título é preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 230 usando o apropriado acetal dimetílico. MS (+ES) m/z: 696,3 (M+2H)2+.
Exemplo 245 (Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil--P-metilfenilalanil-O-[4-0-(6-0-[(6-metoxi-2-naftil)metil]--hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil])
Exemplo 245a (Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil--P-metilfenilalanil-O-[4-0-[4-0-[(6-metoxi-2-naftil)metil]--hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil])
Exemplo 245b (Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3— -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil--p-metilfenilalanil-0-[4-0-[3-0-[(6-metoxi-2-naftil)metil]--hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil]) 432 ΡΕ1390056
Exemplo 245c (Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3— -hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil--P-metilfenilalanil-O-[4-0-[2-0-[(6-metoxi-2-naftil)metil]--hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil])
Os compostos mencionados em título são preparados a partir de ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil--β-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)-tirosil] pelo procedimento descrito para o Exemplo 230 usando o apropriado acetal dimetílico. Ciclo[3-(2-imino-imidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazo-lidin-4-il)-alanilserilglicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6--0-[(6-metoxi-2-naftil)metil]-hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil]: MS (+ES) m/z: 717,6 (M+2H)2+; Ciclo[3-(2-imino- imidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazo-lidin-4-il)-alanilserilglicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4--0-[(6-metoxi-2-naftil)metil]-hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil]: MS (+ES) m/z: 717,7 (M+2H)2+; Ciclo[3-(2-imino- imidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazo-lidin-4-il)-alanilserilglicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[3--0-[(6-metoxi-2-naftil)metil]-hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil]: MS (+ES) m/z: 717,7 (M+2H)2+: Ciclo[3-(2-imino- imidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazo-lidin-4-il)-alanilserilglicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[2--0-[(6-metoxi-2-naftil)metil]-hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil]: MS (+ES) m/z: 717,7 (M+2H)2+. 433 ΡΕ1390056
Exemplo 246 (Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil--P-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0[4-(fenilmetoxi)-benzil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil])
Exemplo 246a (Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil--P-metilfenilalanil-O-[4-0-[4-0-[4-(fenilmetoxi)-benzil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil])
Exemplo 246b (Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil--P-metilfenilalanil-0-4-0-[3-0-[4-(fenilmetoxi)-benzil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil])
Exemplo 246c (Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil--P-metilfenilalanil-O-[4-0-[2-0-[4-(fenilmetoxi)-benzil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil])
Os compostos mencionados em título são preparados a partir de ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3- (3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil--β-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil] pelo procedimento descrito para o Exemplo 230 usando o apropriado acetal dimetílico. Ciclo[3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- 434 ΡΕ1390056 -il)-alanilserilglicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-[4--(fenilmetoxi)benzil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil]: MS (+ES) m/z: 717,6 (M+2H)2+; Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin- -4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)--alanilserilglicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4-0-[4--(fenilmetoxi)benzil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil]: MS (+ES) m/z: 717,7 (M+2H)2+: Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin- -4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)--alanilserilglicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[3-0-[4--(fenilmetoxi)benzil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil]: MS (+ES) m/z: 717,7 (M+2H)2+: Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin- -4-il)alanil-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)--alanilserilglicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[2-0-[4--(fenilmetoxi)benzil]hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil] : MS (+ES) m/z: 717,7 (M+2H)2+.
Exemplo 247 (Ciclo[glicil-^-metilfenilalaniltirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2,3:4,6-diisopropilideno--hexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-ilserilseril])
Uma solução agitada do sal bis-hidrocloreto de ciclo[glicil-β -metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3- (3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4--il)serilseril] (2,85 g) em N,N-dimetilformamida (20 mL) é tratada com 2,2-dimetoxipropano (5,8 mL) e mono-hidrato do ácido p-toluenossulfónico (35 mg) e a mistura é agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Água (1 mL) é em seguida adicionada, a mistura é agitada durante 30 min à temperatura ambiente, e em seguida acetonitrilo (100 mL) é 435 ΡΕ1390056 adicionado gota a gota para precipitar o produto. Após agitação durante 45 min a 0 °C, o produto é recolhido por filtração, e é em seguida lavado com acetonitrilo, éter dietilico, e seco ao ar. MS (+ES) m/z: 526,6 (M+2H)2+.
Exemplo 248 (Ciclo[glicil-O-metilfenilalaniltirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-(2,3:4,6-di-O--isopropilideno-hexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4--il]seril-O-(terc-butildimetilsilil)seril])
Uma solução agitada do sal bis-hidrocloreto de ciclo[glicil-p-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3-(2,3:4,6-diisopropilideno-hexopiranosil)--2-iminoimidazolidin-4-ilserilseril] (2,25 g) em N,N-dime- tilformamida (15 mL) contendo 2,6-lutidina (4 mL) é tratada gota a gota a -45 °C com uma solução de triflato de t--butildimetilsililo em N,N-dimetilformamida (2 M, 5 mL) e a mistura é agitada durante 2 h a -45 °C. Metanol (1,5 mL) é adicionado, e em seguida éter dietilico (200 mL) é adicionado à mistura reaccional. A agitação é parada e ao óleo resultante é permitido assentar. Os solventes são decantados e uma porção adicional de éter dietilico (200 mL) é adicionado. Após agitar brevemente, e em seguida deixando o óleo assentar, os solventes são outra vez decantados. Acetonitrilo (175 mL) é adicionado para precipitar o produto, o qual é recolhido por filtração e em seguida lavado com acetonitrilo, éter dietilico, e seco ao ar. MS (+ES) m/z: 5836 (M+2H)2+. 436 ΡΕ1390056
Exemplo 249 (Tri-N-[(fenilmetoxil)carbonil]-ciclo[glicil-p-metilfenil--alanil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3--(2,3:4,6-di-0-isopropilideno-hexopiranosil)-2-imino-imidazolidin-4-il]seril-0-(terc-butildimetilsilil)seril])
Uma solução agitada de ciclo[glicil-p-metilfenil--alaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-(2,3-:4,6-di-0-isopropilideno-hexopiranosil)-2-iminoimidazoli-din-4-il]seril-0-(terc-butildimetilsilil) seril] (1,97 g) em N,N-dimetilformamida (15 mL) contendo N,N-diisopropiletila-mina (1 mL) é tratada com N-(benziloxicarboniloxi)--succinimida (1,48 g) e a mistura é agitada durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura é em seguida diluída com acetato de etilo e lavado duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso saturado, duas vezes com água, e em seguida com cloreto de sódio aquoso saturado. A fase orgânica é em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para proporcionar um óleo. Este óleo é dissolvido numa quantidade minima de diclorometano e tratado com hexanos para precipitar o produto. 0 produto é em seguida recolhido por filtração, lavado com hexanos e seco. MS (+ES) m/z: 784, 6 (M+2H)2+.
Exemplo 250 (Tetra-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-ciclo[glicil-0--metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril--3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-O-(terc--butildimetilsilil)seril]) 437 ΡΕ1390056
Uma solução agitada do sal bis-hidrocloreto de ciclo[glicil-p-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (590 mg) em N,N-dimetilformamida (6 mL) contendo 2,6--lutidina (0,5 mL) é tratada gota a gota a -45 °C com triflato de t-butildimetilsililo (0,62 mL) e a mistura é agitada durante 16 h e em seguida gradualmente aquecida até à temperatura ambiente. Metanol (0,25 mL) é adicionado, a mistura é agitada durante 10 min, e em seguida N,N--diisopropiletilamina (0,66 mL) e N-(benziloxicarboniloxi)--succinimida (0,84 g) são sequencialmente adicionadas. A mistura é agitada durante 2 h, e em seguida adicionais de N,N-diisopropiletilamina (0,33 mL) e N-(benziloxicarboniloxi )-succinimida (0,33 g) são adicionadas. Após mais 2 horas, a mistura é diluída com acetato de etilo e lavada duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso saturado, duas vezes com água, e em seguida com cloreto de sódio aquoso saturado. A fase orgânica é em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para proporcionar um óleo. Este óleo é cromatograf ado sobre gel de sílica para proporcionar o composto mencionado em título. MS (+ES) m/z: 730, 9 (M+2H)2+.
Exemplo 251 (β-Ο- [ (Pentilamino) carbonil] -ciclo [glicil-p-metilfenilala-nil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) 438 ΡΕ1390056
Exemplo 251a φ-Ο-[(Pentilamino)carbonil]-ciclo[glicil-p-metilfenilala-nil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Exemplo 251b (f-O-[(Pentilamino)carbonil-ciclo[glicil-p-metilfenilala-nil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Uma solução do sal bis-trifluoroacetato de ciclo-[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopirano-sil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopi-ranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (250 mg) em N, N-dimetilf ormamida (1,6 mL) a 0 °C é tratada gota a gota com uma solução 1 M de N, N'-carbonildiimidazole em N,N--dimetilformamida (0,25 mL) e a reacção é agitada durante 2 h a 0 °C. Isoamilamina (0,16 mL) é adicionado e a reacção é agitada durante a noite a aproximadamente 4 °C. Acetonitrilo (-2 mL) é em seguida adicionado para precipitar os produtos. Os sólidos são recolhidos por filtração, lavados com acetonitrilo e éter, secos ao ar, e em seguida purificados por HPLC de inversão de fases. a-O--[(Pentilamino)carbonil]-ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O--(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimida-zolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin--4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 704,8 (M+2H)2+; β-Ο- 439 ΡΕ1390056 -[(Pentilamino)carbonil]-ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O--(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimida-zolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin--4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 704,8 (M+2H)2+; γ-0- -[(Pentilamino)carbonil]-ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O--(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimida-zolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin--4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 704,6 (M+2H)2+.
Exemplo 252 (β-Ο-[(Butilamino)carbonil]-ciclo[glicil-p~ -metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Exemplo 252a φ-Ο-[(Butilamino)carbonil]-ciclo[glicil-p~ -metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Os compostos mencionados em titulo são preparados pelo procedimento descrito para o Exemplo 251 usando a apropriada alquilamina. a-0-[(Butilamino)carbonil]-ciclo-[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopirano-sil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopi-ranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 697,8 (M+2H)2+; β-Ο-[(Butilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β- -metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tiro-sil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2- 440 ΡΕ1390056 -iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 697,9 (M+2H) 2+.
Exemplo 253 (β-Ο-[(Heptilamino)carbonil]-ciclo[glicil-p~ -metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Exemplo 253a φ-Ο-[(Heptilamino)carbonil]-ciclo[glicil-p~ -metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Exemplo 253b (γ-Ο-[(Heptilamino)carbonil]-ciclo[glicil-p--metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Os compostos mencionados em título são preparados pelo procedimento descrito para o Exemplo 251 usando a apropriada alquilamina. a-0-[(Heptilamino)carbonil]-ciclo-[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopirano-sil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopi-ranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 718,8 (M+2H)2+; β-O-[(Heptilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β- -metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tiro-sil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2- 441 ΡΕ1390056 -iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 718,9 (M+2H)2+; γ-Ο-[(Heptilamino)carbonil]-ciclo[glicil-p-metil-fenilalanil-O- (4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 718,9 (M+2H)2+.
Exemplo 254 (β-Ο-[(Dodecilamino)carbonil]-ciclo[glicil-0--metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Exemplo 254a φ-Ο-[(Dodecilamino)carbonil]-ciclo[glicil-p~ -metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Exemplo 254b (y-O-[(Dodecilamino)carbonil]-ciclo[glicil-p~ -metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Os compostos mencionados em título são preparados pelo procedimento descrito para o Exemplo 251 usando a apropriada alquilamina. a-0-[(Dodecilamino)carbonil]--ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexypiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3- 442 ΡΕ1390056
-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] : MS (+ES) m/z: 7538 (M+2H)2+; β-Ο-[(Dodecilamino)carbonil]-
-ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] : MS (+ES) m/z: 754,0 (M+2H)2+; γ-Ο-[(Dodecilamino)carbonil]-
-ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 7539 (M+2H)2+.
Exemplo 255 (&-0-[(N-Metil-2-metilpropilamino)carbonil]-ciclo[glicil-p~ -metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Exemplo 255a φ-Ο—[(N-Metil-2-metilpropilamino)carbonil]-ciclo[glicil-0--metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Os compostos mencionados em titulo são preparados pelo procedimento descrito para o Exemplo 251 usando a apropriada alquilamina. a-0-[(N-Metil-2-metilpropilamino)-carbonil]-ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopira-nosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 705, 0 (M+2H)2+; β-O-[ (N-Metil-2- 443 ΡΕ1390056 -metilpropilamino)carbonil]-ciclo[glicil-p-metilfenilala-nil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-imino-imidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazo-lidin-4-il) serilseril] : MS (+ES) m/z: 704, 8 (M+2H)2+.
Exemplo 256 (β-Ο-[(Ciclo-hexilamino)carbonil]-ciclo[glicil-^--metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Exemplo 256a φ-Ο—[(Ciclo-hexilamino)carbonil]-ciclo[glicil-p--metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Os compostos mencionados em titulo são preparados pelo procedimento descrito para o Exemplo 251 usando a apropriada alquilamina. a-0-[(Ciclo-hexilamino)carbonil]--ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 710,7 (M+2H) 2+; β-Ο-[ (Ciclo-hexilamino)carbo nil] -ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 710,9 (M+2H)2+. 444 ΡΕ1390056
Exemplo 257 (β,-Ο-[(Benzilamino)carbonil]-ciclo[glicil-^--metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Exemplo 257a φ-Ο-[(Benzilamino)carbonil]-ciclo[glicil-p~ -metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Exemplo 257b (φ-Ο-[(Benzilamino)carbonil]-ciclo[glicil-0--metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril])
Os compostos mencionados em título são preparados pelo procedimento descrito para o Exemplo 251 usando a apropriada alquilamina. a-0-[(Benzilamino)carbonil]-ciclo-[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopirano-sil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopi-ranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 714,8 (M+2H)2"1"; β-Ο- [ (Benzilamino) carbonil] -ciclo [glicil-β- -metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tiro-sil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 714,8 (M+2H)2+; γ-O-[ (Benzilamino)carbonil]-ciclo[glicil-p-metil- 445 ΡΕ1390056 fenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imi-noimidazolidin-4-il)serilseril]: MS (+ES) m/z: 714,8 (M+2H)2+.
Exemplo 258
PREPARAÇÃO DA SEMEADURA É preparado um meio de semeadura com a seguinte formulação:
Caldo de soja-tripticase Bacto1 2 (desidratado) 3%
Dextrose 2% Água destilada_ 1 (Meio digesto de caseína de semente de soja, Difco 1
Laboratories, Detroit MI) _ 0 meio de semeadura é preparado por adição de uma solução de dextrose esterilizada por filtração ao caldo de soja-tripticase após autoclavagem. Cinquenta mL de meio de semeadura num balão Erlenmeyer de 250 mL são inoculados com células de uma estirpe mutante (ver quadro abaixo) cultivadas em meio de ágar ATCC 172 (ATCC Media Handbook, 2 a edição, 1984). É usado inoculo suficiente da cultura de ágar para proporcionar uma semeadura após 24-36 h de crescimento. A semeadura é incubada a 30 °C, 200 rpm, usando um agitador giro-rotativo com um curso de 2 polegadas, durante 24-36 h. Para preparar inoculo para fermentadores, 1 litro do meio de semeadura acima num frasco de Fernbach de 2,8 litros é inoculado com 5 mL de cultura de semeadura crioconservada e é incubado como acima. ΡΕ1390056 446
Exemplo 259
BIOSSÍNTESE DIRIGIDA DE ANTIBIÓTICOS GLICOPÉPTIDOS É preparado um meio de fermentação com a seguinte formulação:
Pharmamedia2 2% Carbonato de cálcio 0,5 Dextrose 4% Água destilada 2(Farinha de semente de algodão, Traders Oil Mill Co., Fort Worth, TX. Trader's Guide to Fermentation Media Formulation, 1980)_
Este meio é preparado por adição de uma solução de dextrose esterilizada por filtração a caldo Pharmamedia™/carbonato de cálcio. Um volume de meio de produção de 50 mL num balão Erlenmeyer de 250 mL é suplementada até uma concentração final de 2 mM de um aminoácido seleccionado ou 16 mM de um ácido gordo seleccionado. Este balão é em seguida inoculado com 1 mL de cultura de semeadura preparada conforme descrito no Exemplo 258. As fermentações de produção são incubadas a 30 °C, 250 rpm, curso de 2 polegadas durante até 7 dias. Para produção em grande escala de antibióticos glicopéptidos da invenção, fermentadores jarros de vidro de 15 L são preparados com 10 L do meio de produção suplementado com o aminoácido ou ácido gordo seleccionado. Os fermentadores são inoculados com 200 mL de cultura de semeadura e são incubados a 30 °C, 800 rpm com uma velocidade de fluxo de ar de 10 L por minuto. 447 ΡΕ1390056
Exemplo 260a
ISOLAMENTO E IDENTIFICAÇÃO DE ANTIBIÓTICOS GLICOPÉPTIDOS O sobrenadante de um caldo de fermentação, obtido por centrifugação a 3000 x g, é carregado numa coluna contendo resina absorvente de poliacrilato pré-lavada XAD-7 numa proporção resina/sobrenadante aproximadamente de 1:10 (v/v) para uma extracção típica. A coluna é em seguida sequencialmente lavada com água, metanol e água (cada com 2 volumes de coluna). Os antibióticos glicopéptidos crus são eluídos por acetonitrilo em água 1:1 contendo 0,05-0,1% de ácido trifluoroacético (2-3 volumes de coluna). Na evaporação sob pressão reduzida, o resíduo é redissolvido em água ou água/metanol mistura e sujeito a cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) de inversão de fases para produzir os antibióticos puros. Tipicamente a HPLC é realizada com colunas de inversão de fases C18 (YMC ODS-A, tamanho de poro 120A) usando misturas de acetonitrilo ou metanol em água contendo pequenas quantidades de ácido trifluoroacético para controlar a acidez no intervalo de pH 3,5 e 5,5
Os antibióticos purificados são em seguida sujeitos a determinação estrutural por análise espectroscópica. As massas moleculares são usualmente determinadas por espectrometria de massa de ionização por electrospray (ESI MS) medida com um instrumento Finnigan LCQ em modo positivo. As estruturas são determinadas por interpretação de dados espectrais de ressonância magnética 448 ΡΕ1390056 nuclear (RMN ou NMR) 1-D e 2-D em D20/CT30D 1:1, incluindo dados de 1H-1H COSY, TOCSY e HMBC, e HMQC. Novos antibióticos discernidos pelas condições acima descritas são mostrados nos Exemplos 261a, 261b, 261c, 262a, 262b, 263, 264a, 264b, 265a, 265b, 270a, 270b, 271a, 275, 277a, 277b, 277c, 278a, 278b, 278c, 278d, 279a, 279b, 280a, 280b, 282, 283a, 283b, 283c, 284b e 296.
Exemplo 260b
DETECÇÃO DE ANTIBIÓTICOS GLICOPÉPTIDOS POR HPLC E LC/MS 0 caldo de fermentação é centrifugado (3000 x g), e o sobrenadante é aplicado a uma coluna de extracção de ácido carboxilico BAKERBOND™ spe (n° de catálogo 7211-03) humidificada. As colunas são lavadas com metanol aquoso 50% e são eluidas com acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético (70/30/0,5). O solvente é evaporado e o resíduo é reconstituído em 0,2 mL de metanol/água (2/8). As amostras são analisadas por HPLC, e a produção de novos antibióticos glicopéptidos da invenção é monitorizada. HPLC de inversão de fases é realizada usando um cromatógrafo líquido Hewlett Packard modelo 1090M com detecção com arranjo de díodos, uma coluna de HPLC YMC ODS-A 4,6 x 150 mm, e uma fase móvel de ácido trifluoroacético 0,02% em água (solvente A) e acetonitrilo (solvente B). Um gradiente linear desde B 5% a B 34% em 15 min, com uma velocidade de fluxo de 1 mL/min é usado para eluição. Os tempos de retenção relativos (RRT ou TRR) são calculados dividindo os tempos de retenção de pico dos novos antibióticos glicopéptidos aqui preparados pelo 449 ΡΕ1390056 de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]. A incorporação de aminoácidos ou ácidos gordos nos antibióticos glicopéptidos é indicada por análise de cromatografia líquida/espectrometria de massa (LC/MS) de extractos da fermentação e uma comparação das massas moleculares de picos novos com a massa molecular predita de análogos de antibióticos glicopéptidos contendo o aminoácido ou ácido gordo.
As massas moleculares de novos antibióticos glicopéptidos da invenção são determinadas usando um sistema LC/MS APCI-electrospray Hewlett-Packard com um Espectrómetro de Massa HP 5989B, HP 59987A APCI--Electrospray, HPLC HP 1090 série II e sistema de dados HP ChemStation com software LC/MS HP G1047A. Os extractos são resolvidos por HPLC de inversão de fases conforme descrito acima. A detecção UV é em 226 nm. A ESI MS é realizada em modo positivo. Os novos antibióticos glicopéptidos discernidos pelas condições acima descritas são mostrados nos Exemplos 262c, 264c, 265c, 266a, 266b, 266c, 267a, 267b, 267c, 268, 269a, 269b, 269c, 270c, 271b, 271c, 272a, 272b, 273a, 273b, 274a, 274b, 276a e 276b.
Exemplos 261a, 261b ε 261c
ANTIBIÓTICO GLICOPÉPTIDO INCORPORANDO p-FLUORO-DL-—FENILALANINA 450 ΡΕ1390056
Exemplo 261a
Ciclo[glicil-4-fluoro-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopirano-sil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)se-ril-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Exemplo 261b
Ciclo[glicil-4-fluoro-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[2-0-(3--metilbutanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Exemplo 261c
Ciclo[glicil-4-fluoro-^-metilfenilalanil-O-[4-0-[3-0-(3--metilbutanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Aproximadamente 10 L de sobrenadante de uma fermentação de 7 dias de estirpe LL4690 suplementada com p-fluoro-DL-fenilalanina, conduzida conforme descrito nos Exemplos 258 e 259, são carregados numa coluna contendo resina de poliacrilato XAD-7 (1 L). A resina XAD-7 é lavada sequencialmente com metanol (2 L) , acetona (2 L) e água (4 L) antes do enchimento na coluna. Depois do carregamento, a coluna é sequencialmente lavada com água (2 L) , metanol (2 L) e água (2 L) seguido por eluição com acetonitrilo em água 1:1 contendo 0,1% de ácido trifluoroacético (3 L). A fracção acidica de acetonitrilo/-água é concentrada sob pressão reduzida até um pequeno 451 ΡΕ1390056 volume, e o resíduo depois de extracção com água/dimetilformamida 1:4 é fraccionado por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) de inversão de fases numa coluna C18 (YMC ODS-A, tamanho de partícula de micrómetros, 70 x 500 mm). A fase móvel consiste de gradiente desde 14 até 50% por volume de acetonitrilo em água com 0,02% de ácido trifluoroacético ao longo de 55 min a uma velocidade de fluxo de 100 mL/min, e o efluente é monitorizado por absorvância de UV em 226 nm. As fracções de pico com tempos de retenção de aproximadamente 2 6 min, 33 min e 36 min são recolhidas para produzir os Exemplos 261a, 261b e 261c, respectivamente, na evaporação.
Exemplo (261a) a) Massa Molecular: MS(ESI) [M+2H]2+ = m/z 657,2 (m.m. = 1312)
b) A estrutura é consistente com os dados espectrais de Ressonância Magnética de Protão (300 MHz, CD3OD/D2O 1: D
Exemplo (261b) a) Massa Molecular: MS(ESI) [M+2H]2+ = m/z 699,2 (m.m. = 1396) b) A estrutura é consistente com os dados espectrais de Ressonância Magnética de Protão (300 MHz, CD30D/D20 1:1) 452 ΡΕ1390056
Exemplo (261c) a) Massa Molecular: MS(ESI) [M+2H]2+ = m/z 699, 3 (m.m. = 1396) b) A estrutura é consistente com os dados espectrais de Ressonância Magnética de Protão (300 MHz, CD3OD/D20 1:1)
Exemplos 262a e 262b ANTIBIÓTICOS GLICOPEPTIDOS INCORPORANDO p-CLORO-DL-
-FENILALANINA
Exemplo 262a
Ciclo[glicil-4-cloro-P-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopirano-sil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)- serilseril]
Exemplo 262b
Ciclo[glicil-4-cloro-(3-metilfenilalanil-O-[4-0-[3-0-(3--metilbutanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Aproximadamente 3 L de sobrenadante de uma fermentação de 7 dias de estirpe LLA614 suplementada com p-cloro-DL-fenilalanina, conduzida conforme descrito nos Exemplos 258 e 259, são processados usando cromatografia em coluna XAD-7 e HPLC conforme descrito nos Exemplos 261a, 261b e 261c. As fracções de pico A e B com respectivamente 453 ΡΕ1390056 tempos de retenção em HPLC em aproximadamente 26 e 36 min são concentradas sob pressão reduzida e os concentrados são ainda purificados por HPLC de inversão de fases numa coluna C18 (YMC ODS-A, tamanho de partícula de 8 micrómetros, 20 x 250 mm). Outra cromatografia HPLC da fracção A, usando a fase móvel consistindo de um gradiente desde 30 até 60% por volume de metanol em água com 0,02% de ácido trifluoroacético ao longo de 20 min a uma velocidade de fluxo de 20 mL/min, produziu 262a em aproximadamente 16 min, enquanto a cromatografia da fracção B, usando um sistema solvente de gradiente desde 45 até 60% de metanol em água com 0,02% de ácido trifluoroacético ao longo de 20 min, produziu 262b em aproximadamente 18 min na evaporação.
Exemplo (262a) a) Massa Molecular: MS(ESI) [M+2H]2+ = m/z 665,2 (m.m. = 1328) b) A estrutura é consistente com os dados espectrais de
Ressonância Magnética de Protão (300 MHz, CD3OD/D2O 1:1)
Exemplo (262b) a) Massa Molecular: MS (ESI) [M+2H]2+ = m/z 707 (m.m. = 1412) b) A estrutura é consistente com os dados espectrais de
Ressonância Magnética de Protão (300 MHz, CD3OD/D2O 1:1) 454 ΡΕ1390056
Exemplo 262c ANTIBIÓTICO GLICOPÉPTIDO INCORPORANDO p-CLORO-DL-
—FENILALANINA
Ciclo[glicil-4-cloro-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[2-0-(3--metilbutanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Uma fermentação de 50 mL de estirpe LL4 690 suplementada com p-cloro-DL-fenilalanina é realizada conforme descrito nos Exemplos 258 e 259. Uma amostra é removida e centrifugada para remover as células. 0 sobrenadante é analisado por HPLC analítica e LC/MS conforme descrito no Exemplo 2 60b. Um novo pico em HPLC contendo antibiótico glicopéptido 262c com a massa molecular que é predita se p-cloro-DL-fenilalanina for incorporada em vez de fenilalanina é identificado.
Exemplo (262c)
Massa Molecular: MS(ESI) [M+2H]2+ = m/z 707 (m.m. = 1412)
Exemplo 263
ANTIBIÓTICOS GLICOPÉPTIDOS INCORPORANDO ÁCIDO (S) - (-)-ALFA-—AMINOCICLO—HEXANO—PROPIÓNICO OU PRODUZIDO NA PRESENÇA DE ÁCIDO (S)-(-)—ALFA—AMINOCICLO—HEXANO—PROPIÓNICO
Ciclo[3-ciclo-hexilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil] 455 ΡΕ1390056
Aproximadamente 10 L de sobrenadante de uma fermentação de 7 dias de estirpe LL4728 suplementada com ácido (S)-(-)-alfa-aminociclo-hexano-propiónico, conduzida conforme descrito nos Exemplos 258 e 259, é carregado numa coluna XAD-7 (1,2 L). A coluna é sequencialmente lavada com água (4 L), metanol (3 L) e água (3 L) seguido por eluição com acetonitrilo 1:1 em água contendo 0,15% de ácido trifluoroacético (4 L) . A fracção acidica de acetonitrilo/água é concentrada sob pressão reduzida até um pequeno volume e liofilizada até à secura produzindo um pó castanho. 0 pó castanho é em seguida extraído com água/dimetilformamida 1:4 , e o extracto é fraccionado por HPLC de inversão de fases numa coluna C18 (YMC ODS-A, tamanho de partícula de 10 micrómetros, 70 x 500 mm) . A fase móvel consiste de um gradiente desde 12 até 40% por volume de acetonitrilo em água com 0,02% de ácido trif luoroacético ao longo de 40 min a uma velocidade de fluxo de 100 mL/min. A fracção de pico com um tempo de retenção de aproximadamente 29 min é concentrada e repurificada por HPLC de inversão de fases numa outra coluna C18 (MetaChem ODS3, tamanho de partícula de 5 micrómetros, 20 x 250 mm). A fase móvel é um sistema solvente de gradiente desde 20 até 50% por volume de acetonitrilo em água com 0,02% de ácido trifluoroacético ao longo de 41 min a uma velocidade de fluxo de 7 mL/min. A fracção de pico em aproximadamente 41 min produz o Exemplo 263 na evaporação. 456 ΡΕ1390056
Exemplo (263) a) Massa Molecular: MS(ESI) [M+2H]2+ = m/z 644,4 (m.m. = 1286) b) A estrutura é consistente com os dados espectrais de Ressonância Magnética de Protão (300 MHz, CD30D/D20 1:1)
Exemplos 264a e 264b ANTIBIÓTICOS GLICOPEPTIDOS INCORPORANDO m-FLUORO-DL-
—FENILALANINA
Exemplo 264a
Ciclo[glicil-3-fluoro-P-metilfenilalanil-O-[4-0-[2-0-(3--metilbutanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Exemplo 264b
Ciclo[glicil-3-fluoro-B-metilfenilalanil-O-[4-0-[3-0-(3--metilbutanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Aproximadamente 10 L de sobrenadante de uma fermentação de 7 dias de estirpe LL4690 suplementada com m-fluoro-DL-fenilalanina, conduzida conforme descrito nos Exemplos 258 e 259, são processados usando uma coluna XAD-7, e o concentrado da fracção que continha os antibióticos glicopéptidos é extraído com água/dimetilformamida 1:4, 457 ΡΕ1390056 conforme descrito no Exemplo 261. 0 extracto é fraccionado por HPLC de inversão de fases numa coluna C18 (YMC ODS-A, tamanho de partícula de 10 micrómetros, 70 x 500) . A fase móvel é um sistema solvente de gradiente desde 20 até 35% de acetonitrilo em água com 0,02% de ácido trifluoroacético ao longo de 55 min a velocidade de fluxo de 100 mL/min. As fracções de pico com tempos de retenção em aproximadamente 38 e 46 min produzem os Exemplos 264a e 264b, respectiva-mente, na evaporação de voláteis.
Exemplo (264a) a) Massa Molecular: MS(ESI) [M+2H]2+ = m/z 699,4 (m.m. = 1396) b) A estrutura é consistente com os dados espectrais de Ressonância Magnética de Protão (300 MHz, CD30D/D20 1:1)
Exemplo (264b) a) Massa Molecular: MS(ESI) [M+2H]2+ = m/z 699,4 (m.m. = 1396) b) A estrutura é consistente com os dados espectrais de Ressonância Magnética de Protão (300 MHz, CD3OD/D2O 1:
D
Exemplo 264c
ANTIBIÓTICOS GLICOPÉPTIDOS INCORPORANDO fll-FLUORO-DL-—FENILALANINA 458 ΡΕ1390056
Ciclo[glicil-3-fIuoro-|^metilfenilalanil-0-(4-O-hexopirano-sil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)se-ril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Uma fermentação de 50 mL de estirpe LL4690 suplementada com m-fluoro-DL-fenilalanina é realizada conforme descrito nos Exemplos 258 e 259. Uma amostra é removida e centrifugada para remover as células. O sobrenadante é analisado por HPLC analítica e LC/MS conforme descrito no Exemplo 2 60b. Um novo pico em HPLC contendo antibiótico glicopéptido 264c com a massa molecular que é predita se m-fluoro-DL-fenilalanina for incorporada em vez de fenilalanina é identificado.
Exemplo (264c)
Massa Molecular: MS (ESI) [M+2H]2+ = m/z 657 (m.m. = 1312)
Exemplos 265a e 265b ANTIBIÓTICOS GLICOPEPTIDOS INCORPORANDO 3—(2—TIENIL)—DL—
-ALANINA
Ciclo[3-(2-tienil)-2-aminobutanoil-O-[4-0-[2-0-(3--metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil]
Exemplo 265b
Ciclo[3-(2-tienil)-2-aminobutanoil-O-[4-0-[3-0-(3--metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil] 459 ΡΕ1390056
Aproximadamente 10 L de sobrenadante de uma fermentação de 7 dias de estirpe LL4690 suplementada com 3-(2-tienil)-DL-alanina, conduzida conforme descrito nos Exemplos 258 e 259, são processados usando uma coluna XAD-7. 0 concentrado da fracção contendo os antibióticos glicopéptidos é extraido com água/dimetilformamida 1:4, conforme descrito no Exemplo 261. 0 extracto é fraccionado por HPLC de inversão de fases numa coluna C18 (YMC ODS-A, tamanho de partícula de 10 micrómetros, 70 x 500) . A fase móvel é um sistema solvente de gradiente desde 20 até 35% de acetonitrilo em água com 0,02% de ácido trifluoroacético ao longo de 55 min a velocidade de fluxo de 100 mL/min. As fracções de pico com tempos de retenção em aproximadamente 27 e 33 min produzem os Exemplos 265a e 265b, respectiva-mente, na evaporação de voláteis.
Exemplo (265a) a) Massa Molecular: MS (ESI) [M+2H]2+ = m/z 6934 (m.m. = 1384) b) A estrutura é consistente com os dados espectrais de Ressonância Magnética de Protão (300 MHz, CD3OD/D2O 1:1)
Exemplo (265b) a) Massa Molecular: MS (ESI) [M+2H]2+ = m/z 6934 (m.m. = 1384) b) A estrutura é consistente com os dados espectrais de Ressonância Magnética de Protão (300 MHz, CD3OD/D2O 1:1) 460 ΡΕ1390056
Exemplo 265c ANTIBIÓTICOS GLICOPÉPTIDOS INCORPORANDO 3-(2-TIENIL)-DL-
-ALANINA
Ciclo[3-(2-tienil)-2-aminobutanoil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-- (3-hexqpiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il) serilserilglicil]
Uma fermentação de 50 mL de estirpe LL4 690 suplementada com 3-(2-tienil)-DL-alanina é realizada conforme descrito nos Exemplos 258 e 259. Uma amostra é centrifugada para remover as células. O sobrenadante é analisado por HPLC analítica e LC/MS conforme descrito no Exemplo 260b. Um novo pico em HPLC contendo antibiótico glicopéptido 265c com a massa molecular que é predita se 3-(2-tienil)-DL-alanina for incorporada em vez de fenilalanina é identificado.
Exemplo (265c)
Massa Molecular: MS (ESI) [M+2H]2+ = m/z 651 (m.m. = 1300)
Exemplo 266a, 266b e 266c ANTIBIÓTICOS GLICOPÉPTIDOS INCORPORANDO m—FLUORO—DL—
—TIROSINA
Exemplo 266a
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-fluoro-O-(4-O-hexopirano-sil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)se-ril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] 461 ΡΕ1390056
Exemplo 266b
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-fluoro-O-[4-0-[2-0-(3--metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Exemplo 266c
Ciclo[glicil-^-metilfenilalanil-3-fluoro-O-[4-0-[3-0-(3--metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Uma fermentação de 50 mL de estirpe LL4690 suplementada com m-fluoro-DL-tirosina é realizada conforme descrito nos Exemplos 258 e 259. Uma amostra é centrifugada para remover as células. 0 sobrenadante é analisado por HPLC analítica e LC/MS conforme descrito no Exemplo 260b. Novos picos em HPLC contendo antibióticos glicopéptidos 266a, 266b, e 266c com massas moleculares preditas se m-fluoro-DL-tirosina for incorporada em vez de tirosina são identificados.
Exemplo (266a)
Massa Molecular: MS (ESI) [M+2H]2+ = m/z 657 (m.m. = 1312)
Exemplo (266b)
Massa Molecular: MS (ESI) [M+2H]2+ = m/z 699 (m.m. = 1396)
Exemplo (266c)
Massa Molecular: MS(ESI) [M+2H]2+ = m/z 699 (m.m. 1396) 462 ΡΕ1390056
Exemplo 267a, 267b e 267c
ANTIBIÓTICOS GLICOPÉPTIDOS INCORPORANDO 3-AMINO-L-TIROSINA
Exemplo 267a
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-amino-O-(4-O-hexopirano-sil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)se-ril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Exemplo 267b
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-amino-O-[4-0-[2-0-(3--metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Exemplo 267c
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-amino-O-[4-0-[3-0-(3--metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Uma fermentação de 50 mL de estirpe LL4728 suplementada com 3-amino-L-tirosina é realizada conforme descrito nos Exemplos 258 e 259. Uma amostra é centrifugada para remover as células. 0 sobrenadante é analisado por HPLC analítica e LC/MS conforme descrito in
Exemplo 260b
Novos picos em HPLC contendo antibióticos glicopéptidos 267a, 267b, e 267c com massas moleculares preditas se 3-amino-L-tirosina for incorporada em vez de tirosina são identificados. ΡΕ1390056 463
Exemplo (267a) m/z 655,5
Massa Molecular: MS(ESI) [M+2H] (m.m. 1309)
Exemplo (267b) (m.m. (m.m.
Massa Molecular: MS(ESI) [M+2H]2+ 1393) Exemplo (267c) Massa Molecular: MS(ESI) [M+2H]2+ 1393) m/z 697,5 m/z 697,5
Exemplo 268
ANTIBIÓTICOS GLICOPEPTIDOS INCORPORANDO S—(+)—FENILGLICINA
Ciclo[glicil-fenilglicil-O-[4-0-[2-0-(3-metilbutanoil)-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin--4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- -il)serilseril]
Uma fermentação de 50 mL de estirpe LL4728 suplementada com S- ( + )-fenilglicina é realizada conforme descrito nos Exemplos 258 e 259. Uma amostra é centrifugada para remover as células. 0 sobrenadante é analisado por HPLC analítica e LC/MS conforme descrito no Exemplo 260b. Um novo pico em HPLC contendo antibiótico glicopéptido 268 com a massa molecular predita se S- ( + )-fenilglicina for incorporada em vez de fenilalanina é identificado.
Exemplo (268)
Massa Molecular: MS (ESI) [M+2H]2+ = m/z 676 (m.m. = 1350) 464 ΡΕ1390056
Exemplo 269a, 269b e 269c ANTIBIÓTICOS GLICOPÉPTIDOS INCORPORANDO o-CLORO-
—FENILALANINA
Exemplo 269a
Ciclo[glicil-2-cloro-^-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopirano-sil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)se-ril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Exemplo 269b
Ciclo[glicil-2-cloro-^-metilfenilalanil-O-[4-0-[2-0-(3--metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Exemplo 269c
Ciclo[glicil-2-cloro-p-metilfenilalanil-0-[4-0-[3-0-(3--metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Uma fermentação de 50 mL de estirpe LL4728 suplementada com o-cloro-fenilalanina é realizada conforme descrito nos Exemplos 258 e 259. Uma amostra é centrifugada para remover as células. 0 sobrenadante é analisado por HPLC analítica e LC/MS conforme descrito no Exemplo 260b. Novos picos em HPLC contendo antibióticos glicopéptidos 269a, 269b, e 269c com massas moleculares preditas se o-cloro-fenilalanina for incorporada em vez de fenilalanina são identificados. ΡΕ1390056 465
Exemplo (269a)
Massa Molecular: MS (ESI) [M+2H]2+ = m/z 665 (m.m. = 1328)
Exemplo (269b)
Massa Molecular: MS (ESI) [M+2H]2+ = m/z 707 (m.m. = 1412)
Exemplo (269c)
Massa Molecular: MS (ESI) [M+2H]2+ = m/z 707 (m.m. = 1412)
Exemplos 270a e 270b ÁCIDO ANTIBIÓTICOS GLICOPÉPTIDOS INCORPORANDO 4-METIL-
—VALÉRICO
Exemplo 270a
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[2-0-(4--metilpentanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil—3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Exemplo 270b
Ciclo[glicil-0-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-acetil-3-0-(4--metilpentanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Aproximadamente 45 L de sobrenadante de uma fermentação de 7 dias de estirpe LL-4690 suplementada com 466 ΡΕ1390056 ácido 4-metil-valérico, conduzida conforme descrito nos Exemplos 258 e 259, são processados usando uma coluna XAD-7. 0 concentrado da fracção contendo antibióticos glicopéptidos é extraido com água/dimetilformamida 1:4, conforme descrito no Exemplo 261. 0 extracto é fraccionado por HPLC de inversão de fases numa coluna C18 (YMC ODS-A, tamanho de partícula de 10 micrómetros, 70 x 500) . A fase móvel consiste de um sistema solvente de gradiente desde 10 até 40% de acetonitrilo em água com 0,02% de ácido trifluoroacético ao longo de 62 min a velocidade de fluxo de 100 mL/min. A fracção larga com um tempo de retenção de aproximadamente 58 min é concentrada, e o resíduo é repurificado numa coluna C18 (MetaChem ODS3, tamanho de partícula de 5 micrómetros, 20 x 250 mm). A fase móvel é um sistema solvente passo a passo de 21% de acetonitrilo em água ao longo dos primeiros 45 min e 23% de acetonitrilo em água ao longo dos próximos 25 min, caldo com 0,02% de ácido trif luoroacético e a uma velocidade de fluxo de 7 mL/min. As fracções de pico em aproximadamente 19 e 63 min produzem 270a e 270b na evaporação de voláteis.
Exemplo (270a) a) Massa Molecular: MS(ESI) [M+2H]2+ = m/z 697,5 (m.m. = 1392) b) A estrutura é consistente com os dados espectrais de Ressonância Magnética de Protão (300 MHz, CD3OD/D2O 1:1) 467 ΡΕ1390056
Exemplo (270b) a) Massa Molecular: MS(ESI) [M+2H]2+ = m/z 718,5 (m.m. = 1434) b) A estrutura é consistente com os dados espectrais de Ressonância Magnética de Protão (300 MHz, CD3OD/D20 1:1)
Exemplo 270c ANTIBIÓTICOS GLICOPÉPTIDOS INCORPORANDO ÁCIDO 4-METIL-
—VALÉRICO
Ciclo[glicil-P-metilfenilalanil-O-[4-0-[4-0-(4--metilpentanoil)hexopiranosil-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Uma fermentação de 50 mL de estirpe LL4 666 suplementada com ácido 4-metil-valérico é realizada conforme descrito nos Exemplos 258 e 259. Uma amostra é centrifugada para remover as células. 0 sobrenadante é analisado por HPLC analítica e LC/MS conforme descrito no Exemplo 260b. Um novo pico em HPLC contendo antibiótico glicopéptido 270c com a massa molecular predita se ácido 4-metil-valérico for incorporado em vez de ácido isovalérico é identificado.
Exemplo (270c)
Massa Molecular: MS (ESI) [M+2H]2+ = m/z 697 (m.m. 1392) 468 ΡΕ1390056
Exemplo 271a ANTIBIÓTICOS GLICOPÉPTIDOS INCORPORANDO ÁCIDO 3-METIL-
—VALÉRICO
Ciclo[glicil-^-metilfenilalanil-O-[4-0-[3-0-(3--metilpentanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Aproximadamente 10 L de sobrenadante de uma fermentação de 7 dias de estirpe LL-4690 suplementada com ácido 3-metil-valérico, conduzida conforme descrito nos Exemplos 258 e 259, são processados usando uma coluna XAD-7. 0 concentrado da fracção que continha antibióticos glicopéptidos é extraido com água/dimetilformamida 1:4, conforme descrito no Exemplo 261. 0 extracto é fraccionado por HPLC de inversão de fases numa coluna C18 (YMC ODS-A, tamanho de partícula de 10 micrómetros, 70 x 500) . A fase móvel consistiu de um sistema solvente de gradiente desde 20 até 40% de acetonitrilo em água com 0,02% de ácido trifluoroacético ao longo de 55 min a velocidade de fluxo de 100 mL/min. A fracção de pico em aproximadamente 43 min produz o Exemplo 271a na evaporação.
Exemplo (271a) a) Massa Molecular: MS (ESI) [M+2H]2+ = m/z 697 (m.m. = 1392) b) A estrutura é consistente com os dados espectrais de Ressonância Magnética de Protão (300 MHz, CD3OD/D2O 1:1) 469 ΡΕ1390056
Exemplo 271b e 271c ANTIBIÓTICOS GLICOPÉPTIDOS INCORPORANDO ÁCIDO 3-METIL-
—VALÉRICO
Exemplo 271b
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-acetil-3-0-(3--metilpentanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil—2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Exemplo 271c
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4-0-(3--metilpentanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Fermentações em volumes de 50 mL de estirpes LL4690 ou LL4666 suplementadas com ácido 3-metil-valérico são realizadas conforme descrito nos Exemplos 258 e 259. Uma amostra é centrifugada para remover as células. 0 sobrenadante é analisado por HPLC analitica e LC/MS conforme descrito no Exemplo 260b. Novos picos em HPLC contendo antibióticos glicopéptidos 271b e 271c com massas moleculares preditas se ácido 3-metil-valérico for incorporado em vez de ácido isovalérico são identificados.
Exemplo (271b)
Massa Molecular: MS(ESI) [M+2H]2+ = m/z 718,5 (m.m. 1434) ΡΕ1390056 470
Exemplo (271c)
Massa Molecular: MS (ESI) [M+2H]2+ = m/z 697 (m.m. = 1392) EXEMPLOS 272a e 272b
ANTIBIÓTICOS GLICOPÉPTIDOS CONTENDO BUTIRATO EM VEZ DE
ISOVALERATO
Exemplo 272a
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(2-O-butanoil--hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Exemplo 272b
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(3-O-butanoil--hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Uma fermentação de 50 mL de estirpe LL-4690 suplementada com ácido 3-fenil-butírico é realizada conforme descrito nos Exemplos 258 e 259. Uma amostra é centrifugada para remover as células. 0 sobrenadante é analisado por HPLC analítica e LC/MS conforme descrito no Exemplo 260b. Novos picos em HPLC contendo antibióticos glicopéptidos 272a e 272b com massas moleculares preditas se ácido butírico for incorporado em vez de ácido isovalérico são identificados. 471 ΡΕ1390056 = 1364)
Exemplo (272a) Massa Molecular: MS(ESI) [M+2H]2+ Exemplo (272b) Massa Molecular: MS(ESI) [M+2H] 2+ m/z 683 (m.m. m/z 683 (m.m. = 1364)
Exemplo 273a e 273b
ANTIBIÓTICOS GLICOPÉPTIDOS CONTENDO ÁCIDO HEXANÓICO EM VEZ
DE ÁCIDO ISOVALÉRICO
Exemplo 273a
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(2-O-hexanoil--hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Exemplo 273b
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(3-0-hexanoil--hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Uma fermentação de 50 mL de estirpe LL-4690 suplementada com ácido 2-metil-hexanóico é realizada conforme descrito nos Exemplos 258 e 259. Uma amostra é centrifugada para remover as células. 0 sobrenadante é analisado por HPLC analítica e LC/MS conforme descrito no Exemplo 260b. Novos picos em HPLC contendo antibióticos glicopéptidos 273a e 273b com massas moleculares preditas 472 ΡΕ1390056 se ácido hexanóico for incorporado em vez de ácido isovalérico são identificados.
Exemplos (273a)
Massa Molecular: MS (ESI) [M+2H] 2+ = m/z 697 (m.m. = 1392)
Exemplo (273b)
Massa Molecular: MS (ESI) [M+2H]2+ = m/z 697 (m.m. = 1392)
Exemplo 274a e 274b
ANTIBIÓTICOS GLICOPEPTIDOS INCORPORANDO ÁCIDO n-HEPTANOICO
Exemplo 274a
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(2-O-heptanoil--hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Exemplo 274b
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(3-O-heptanoil--hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Uma fermentação de 50 mL de estirpe LL-4690 suplementada com ácido n-heptanóico é realizada conforme descrito nos Exemplos 258 e 259. Uma amostra é removida e centrifugada para remover as células. 0 sobrenadante é analisado por HPLC analítica e LC/MS conforme descrito no Exemplo 260b. Novos picos em HPLC contendo antibióticos 473 ΡΕ1390056 glicopéptidos 274a e 274b com massas moleculares preditas se ácido n-heptanóico for incorporado em vez de ácido isovalérico são identificados.
Exemplo (274a)
Massa Molecular: MS(ESI) [M+2H]2+ = m/z 704 (m.m. = 1406)
Exemplo (274b)
Massa Molecular: MS (ESI) [M+2H]2+ = m/z 704 (m.m. = 1406)
Exemplo 275
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-acetil-3-0-(3--metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril] A estirpe LL4614 é fermentada durante 4 dias em meio BPM17. 0 sobrenadante de 7 L de caldo de fermentação é aplicado a uma coluna contendo resina XAD-7. A coluna é sequencialmente lavada com água (2 L), metanol (2 L) e água (2 L) seguido por eluição com acetonitrilo 1:1 em água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético (3 L). A fracção de acetonitrilo/água é concentrada sob pressão reduzida até um pequeno volume e o resíduo é aplicado a uma coluna de HPLC de inversão de fases (ODS-A, tamanho de partícula de 10 micrómetros, 70 x 500 mm) . A coluna é desenvolvida com um gradiente desde 14 até 50% de acetonitrilo em água com 0,02% de ácido trif luoroacético ao longo de 55 min a uma velocidade de fluxo de 100 mL por minuto. A fracção com um 474 ΡΕ1390056 tempo de retenção de aproximadamente 37 min é recolhida e evaporada para produzir o Exemplo 275. MS (+ES) m/z: 711,4 (M+2H)2+.
Exemplo 276a
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-O-acetil--hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Exemplo 276b
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-acetil-2-0-(3--metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
A estirpe LL4614 é fermentada durante 5 dias em BPM17. A análise de extractos de fermentação preparada com colunas de extracção de ácido carboxilico por LC/MS mostrou a presença esperada de um pico de HPLC em RRT 1,79 com uma massa molecular associada de 1420 o qual é ciclo[glicil-β--metilfenilalanil-0-[4-0-[6-0-acetil-3-0-(3-metilbutanoil)-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin--4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilseril] (Exemplo 275). MS (+ES) m/z: 711,4 (M+2H)2+. A análise também indica a presença de compostos com massas de 1337 e 1420 com tempos de retenção relativos de 1,17 e 1,73. 0 composto eluindo em RRT 1,17 é o primeiro composto mencionado em titulo (Exemplo 276a). MS (+ES) m/z: 669 (M+2H)2+. 0 composto eluindo em RRT 1,73 é o segundo 475 ΡΕ1390056 composto mencionado em título (Exemplo 276b) MS (+ES) m/z: 711 (M+2H) 2+.
Exemplo 277a
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopirano-sil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-p-metilfe-nilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil]
Exemplo 277b
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopirano-sil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-p--metilfenilalanil-O-[4-0-[2-0-(3-metilbutanoil)-hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil]
Exemplo 277c
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilseril-glicil-^-metilfenilalanil-O-[4-0-[3-0-(3--metilbutanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil] A estirpe LL4641 é fermentada durante 5 dias em meio BPM17. Três picos são observados em RRT 1,04, 1,47 e 1,55, Para produzir o isolamento destes compostos, caldo de fermentação clarificado (8,5 L) é aplicado a uma coluna contendo resina XAD7. A coluna é sequencialmente lavada com água (2 L) , metanol (2 L) e água (2 L) . A coluna é em seguida eluída com acetonitrilo-água (50:50) contendo 0,5% de TFA. A solução de acetonitrilo/água é evaporada até um pequeno volume sob pressão reduzida, e o resíduo é fraccionado por HPLC de inversão de fases numa coluna C18 476 ΡΕ1390056 (ODS-A, tamanho de partícula de 10 micrómetros, 70 x 500 mm). A fase móvel empregue é um gradiente desde 14 até 50% de acetonitrilo em água com 0,02% de ácido trifluoroacético ao longo de 55 min a uma velocidade de fluxo de 100 mL/min. As fracções eluindo em aproximadamente 25 min, 31 min e 34 min são recolhidas e, após evaporação de solventes, produzem (Exemplo 277a) MS (+ES) m/z: 632,2 (M+2H)2+, (Exemplo 277b) MS (+ES) m/z: 674,2 (M+2H)2+ e (Exemplo 277c) MS (+ES) m/z: 674,1 (M+2H)2+.
Alternativamente, fermentações em frasco de agitação de cinco dias de estirpe LL4783 são realizadas em meio BPM17statgal. A análise por LC/MS de extractos de fermentação preparada via colunas de extracção de ácido carboxílico mostra a presença de compostos com RRTs de 1,04, 1,47 e 1,55 com massas moleculares associadas de 1262, 1346 e 1346. Os dados indicam que LL4783 mutante é a acumulação de (Exemplo 277a) MS (+ES) m/z: 632,2 (M+2H)2+, (Exemplo 277b) MS (+ES) m/z: 674,2 (M+2H)2+ e (Exemplo 277c) MS (+ES) m/z: 674,1 (M+2H)2+.
Exemplo 278a
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-hexopiranosiltirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(2-iminoimidazolidin-4- -il)serilseril]
Exemplo 278b
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4-0-(2-metilbut-2--enoyl)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino--imidazolidin-4-il)serilseril] 477 ΡΕ1390056
Exemplo 278c
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4-0-(2--metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Exemplo 278d
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[3-0-(4--metilpentanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril
Exemplo 278e
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4-0-(3--metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminomidazolidin-4-il)serilseril]
Fermentações em frasco de agitação preliminares de estirpe LL4666 são conduzidas em meio BPM17. Análises de HPLC e LC/MS são em seguida conduzidas sobre concentrados de caldo de fermentação preparados com colunas de concentração de ácido carboxilico. Um metabolito com RRT 1,82 e massa molecular de 1378 é observado e identificado como ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4-0-(3-metil-butanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimi-dazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazoli-din-4-il)serilseril] (Exemplo 278e) MS (+ES) m/z: 690 (M+2H)2+. 478 ΡΕ1390056
Cinco outros metabolitos separáveis, quatro com RRTs de >1,85, e uma com RRT-1,20, são observados, os quais revelam massas moleculares de 1392, 1392, 1376, 1378 e 970.
Fermentações de volume maior são em seguida conduzidas para produzirem o isolamento destes cinco compostos. Múltiplas fermentações em frasco de agitação de LL4666 mutante são realizadas durante 5 dias em meio BPM17. Os múltiplos frascos de agitação são em seguida combinados para produzirem 17 L de caldo de fermentação. O caldo combinado é centrifugado e o sobrenadante é carregado (1 L) numa coluna XAD-7 pré-tratada. A coluna é sequencialmente lavada com água (2 L) , metanol (2 L) e água (2 L) para remover componentes e pigmentos do meio. Os compostos são em seguida eluidos com acetonitrilo 1:1 em água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético (3 L). A solução acidica de acetonitrilo/água é evaporada até um pequeno volume sob pressão reduzida, e o resíduo é fraccionado por HPLC de inversão de fases numa coluna C18 (ODS-A, tamanho de partícula de 10 micrómetros, 70 x 500 mm) . A fase móvel consiste de um gradiente desde 14 até 50% de acetonitrilo em água com 0,02% de ácido trifluoroacético ao longo de 55 min a uma velocidade de fluxo de 100 mL/min. O pico pequeno eluindo em aproximadamente 27 min e o pico largo em aproximadamente 38 min são ambos recolhidos e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo 479 ΡΕ1390056
do primeiro pico é sujeito a separação adicional por HPLC numa coluna C18 (ODS-A, tamanho de particula de micrómetros, X o CM 250 mm). A fase móvel consiste de gradiente desde 10 até 60% de acetonitrilo em água com 0,02% de ácido trifluoroacético ao longo de 60 min a uma velocidade de fluxo de 20 mL por minuto. A fracção eluindo em aproximadamente 25 min produz (Exemplo 278a) MS (+ES) m/z: 486,2 (M+2H)2+. O residuo do último pico é encontrado como sendo uma mistura bastante complicada por análise por HPLC e uma parte dela (-1/5) é sujeita a separação adicional por HPLC numa coluna C18 (YMC ODS-básica, tamanho de particula de 5 micrómetros, 10 x 250 mm) . A fase móvel consiste de um gradiente desde 26,5 até 28,8% de acetonitrilo em água com 0,02% de ácido trif luoroacético ao longo de 15 min a uma velocidade de fluxo de 4 mL por minuto. Uma fracção eluindo em aproximadamente 130 min foi encontrada como sendo idêntica a ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[3-0-(3--metilpentanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il)serilseril] (Exemplo 271a) MS (+ES) m/z: 697 (M+2H)2+.
As fracções eluindo em aproximadamente 8,5, 9,7, 10,2 e 11,5 min são recolhidas para produzirem (Exemplo 278b) MS (+ES) m/z: 689, 4 (M+2H)2+, (Exemplo 278c) MS (+ES) m/z: 690, 1 (M+2H)2+ e (Exemplo 278d) MS (+ES) m/z: 697,4 (M+2H) 2+. 480 ΡΕ1390056
Exemplo 279a
Ciclo[glicilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4--il)seril—3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin—4- -il)serilseril]
Exemplo 279b
Ciclo[glicil-^-metilafenilalaniltirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Fermentações em frasco de agitação de estirpe LL4779 são conduzidas em meio BPM17statgal durante 5 dias. A análise por HPLC e LC/MS dos sobrenadantes de fermentação e concentrados preparados usando colunas de extracção de ácido carboxílico indicam a presença de um pico de HPLC em RRT 1,29 com uma massa molecular associada de 970 o qual é ciclo[glicil-p-metilfenilalaniltirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (Exemplo 279b) MS (+ES) m/z: 486 (M+2H)2+.
Um segundo pico é observado em RRT 1,19 revelando uma massa molecular de 956. Para produzir o isolamento do composto de RRT 1,19, LL4779 é fermentada na escala de 300 L em meio BPM17statgal. Caldo clarificado é carregado numa coluna contendo resina XAD-7, a qual é em seguida lavada com dois volumes de coluna de metanol-água (50:50) e eluida com 8 volumes de coluna de metanol-água-ácido trifluoroacético (50:50:0,2). Finalmente, a resina é lavada 481 ΡΕ1390056 com 4 volumes de coluna de água. As fracções e lavagens são analisadas e as fracções e lavagens activas são combinadas, neutralizadas até pH 4-6 e concentradas até 3-4 L. Uma porção do extracto concentrado cru (0,5 L) é centrifugada e o sobrenadante é adicionado a 1,5 L de acetonitrilo para produzir um precipitado. O precipitado é recolhido por centrifugação, redissolvido em água e carregado numa coluna flash C18 de gel de silica de inversão de fases (200 g). A coluna é eluida sequencialmente com água (1 L) , 10% de acetonitrilo/90% de água com 0,1% de ácido clorídrico (0,5 L) e 15% de acetonitrilo/85% de água com 0,1% de ácido clorídrico. 0 eluato de acetonitrilo 10% é recolhido e evaporado até 200 mL para enriquecer o componente de RRT 1,19. A solução concentrada é carregado numa coluna flash C18 de gel de sílica de inversão de fases (100 g) e eluida com água (0,5 L) , 9% de acetonitrilo/91% de água com 0,1% de ácido clorídrico (1 L) , 10% de acetonitrilo/90% de água com 0,1% de ácido clorídrico (2 L) sequencialmente, e os eluatos são recolhidos a 200 mL por fracção. A fracção 2 e a fracção 3 são recolhidas e combinadas e, após evaporação do solvente, produzem (Exemplo 27 9a) MS (+ES) m/z: 47 9 (M+2H) 2+.
Exemplo 280a
Ciclo[glicilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4--il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Exemplo 280b
Ciclo[glicil-p-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazo-lidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] 482 ΡΕ1390056 A estirpe LL4744 é fermentada em meio BPM17statgal durante 5 dias. A análise por HPLC e LC/MS de sobrenadantes de fermentação e os concentrados preparados usando colunas de extracção de ácido carboxilico mostram a presença de dois picos revelando tempos de retenção relativos de 1,17 e 1,30 com massas moleculares de 794 e 808. Para isolar estes compostos, caldo clarificado (300 L) é carregado numa coluna contendo resina XAD7. A resina é lavada com dois volumes de coluna de metanol-água (50:50), eluida com 8 volumes de coluna de metanol-água-ácido trifluoroacético (50:50:0,2) e finalmente lavada com 4 volumes de coluna de água. As fracções e lavagens activas são combinadas, o pH ajustado até 4-6 com hidróxido de sódio e concentradas até 3-4 L.
Uma porção do óleo cru resultante (1,4 L) é centrifugada. O sobrenadante é recolhido, e após ajustamento do pH a 7,0, é carregado numa coluna flash de gel de silica de ácido de carboxilico coluna BAKERBOND pré-tratada (250 g). A coluna é eluida com água (2,5 L), 40% de acetonitrilo/60% de água com 0,1% de ácido clorídrico (1 L) e 70% de acetonitrilo/30% de água com 0,5% de ácido trifluoroacético (1,5 L), sequencialmente.
Os eluatos de acetonitrilo aquoso são combinados e evaporados para se obter uma mistura crua dos compostos de RRT 1,17 e 1,30. Esta mistura é dissolvida em água e carregada numa coluna flash de gel de sílica C18 de inversão de fases (210 g) para separação adicional. A 483 ΡΕ1390056 coluna é lavada com água (0,5 L) , 10% de acetonitrilo/90% de água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético (1 L) , e 15% de acetonitrilo/85% de água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético (2 L) . Todos os eluatos são recolhidas a 100 mL por fracção. As fracções 9 a 12 são combinadas e os solventes são evaporados sob pressão reduzida para se produzir (Exemplo 280a) MS (+ES) m/z: 398 (M+2H)2+. As fracções 15 a 20 são combinadas e os solventes são evaporados sob pressão reduzida para se produzir (Exemplo 280b) MS (+ES) m/z: 405 (M+2H)2+.
Alternativamente, os compostos mencionados em titulo são preparados por fermentação de LL4742 ou LL4902 mutantes em meio BPM17, BPM17stat ou BPM17statgal. A análise por HPLC e LC/MS de sobrenadante da fermentação e os concentrados preparados usando colunas de extracção de ácido carboxilico mostram que as estirpes LL4742 e LL4902 são ambas produzindo dois compostos que revelam tempos de retenção relativos de 1,17 e 1,30 com massas moleculares de 794 e 808 os quais são (Exemplo 280a) MS (+ES) m/z: 398 (M+2H)2+ e (Exemplo 280b) MS (+ES) m/z: 405 (M+2H)2+.
Alternativamente, a estirpe BD2 é fermentada durante 5 dias em meio BPM17statgal. A análise por HPLC e LC/MS de sobrenadantes de fermentação e os concentrados preparados usando colunas de extracção de ácido carboxilico mostram a presença de um único pico em RRT 1,17 com uma massa molecular associada de 794, indicando a produção de (Exemplo 280a) MS (+ES) m/z: 398 (M+2H)2+. 484 ΡΕ1390056
Alternativamente, as estirpes BD20 ou BD70 são fermentadas durante 5 dias em meio BPM27-man. A análise por HPLC e LC/MS de sobrenadantes de fermentação e os concentrados preparados usando colunas de extracção de ácido carboxilico mostram a presença de um único pico em RRT 1,17 com uma massa molecular associada de 794, indicando a produção de (Exemplo 280a) MS (+ES) m/z: 398 (M+2H) 2+.
Exemplo 281a
Ciclo[glicil-0-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Exemplo 281b
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[2-0-(3--metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Exemplo 281c
Ciclo[glicil-0-metilfenilalanil-O-[4-0-[3-0-(3--metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
As fermentações em frasco de agitação de estirpes LL4742 e LL4902 são conduzidas em meio BPM17statman. Os sobrenadantes e os concentrados são preparados a partir de 485 ΡΕ1390056 caldo de fermentação de 5 dias e analisados por HPLC e LC/MS. As estirpes LL4742 e LL4902 fermentadas em BPM17statman acumulam metabolitos com RRTs de 1,00, 1,43 e 1,64, revelando massas moleculares de 1294, 1378 e 1378. Os dados indicam que a suplementação de manose das estirpes LL4742 e LL4902 restaura a sua capacidade de produzir ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril (Exemplo 281a) MS (+ES) m/z: 648 (M+2H)2+], ciclo[glicil-p-metil- fenilalanil-O-[4-0-[2-0-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (Exemplo 281b) MS (+ES) m/z: 690 (M+2H)2+, e ciclo[glicil- -β-metilfenilalanil-O-[4-0-[3-0-(3-metilbutanoil)hexopiranosil] hexopiranosil] tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (Exemplo 281c) MS (+ES) m/z: 690 (M+2H)2+.
Exemplo 282
Ciclo[glicilfenilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminomidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] A estirpe BD2 é fermentada em BPM17statman durante 5 dias. A análise por HPLC e LC/MS de sobrenadantes de fermentação e concentrados de ácido carboxilico indicam a acumulação de três picos com novos tempos de retenção. 0 componente maior mostra um RRT de 0,86 e a massa molecular 486 ΡΕ1390056 de 1280. Para produzir o isolamento do componente maior em RRT 0,86, o sobrenadante livre de células (7 L) é aplicado a uma coluna contendo resina CG-61 (600 m L) . A coluna é lavada com água (1 L) e eluída com 40% de acetonitrilo/60% de água/0,01% de TFA (2,5 L). As fracções contendo o composto mencionado em titulo são recolhidas e combinadas. Após evaporação dos solventes, o pH do concentrado resultante é ajustado até 12,5 com NaOH e mantido durante 45 min para hidrolisar ésteres. O pH do concentrado é em seguida ajustado até 3,0 com HC1 e acetonitrilo (5 volumes) é adicionado. O material precipitado resultante é recolhido, lavado com acetonitrilo e seco para produzir o composto mencionado em titulo, (Exemplo 282) MS (+ES) m/z: 641 (M+2H)2+. Alternativamente, as estirpes BD20 ou BD70 são fermentadas durante 5 dias em meio BPM27. A análise por HPLC e LC/MS de sobrenadantes de fermentação e os concentrados preparados usando colunas de extracção de ácido carboxilico mostram a presença de um metabolito principal em RRT 0,86 com uma massa molecular associada de 1280, indicando a produção de (Exemplo 282) MS (+ES) m/z: 641 (M+2H)2+.
Alternativamente, a estirpe BD70 é fermentada durante 5 dias em meio BPM27 na escala de 300 L. Terra de diatomáceas (4 kg) é adicionada e o caldo é filtrado. O filtrado é em seguida arrefecido até 4 °C, ajustado até pH 12,8 com hidróxido de sódio e mantido durante 3 horas. O filtrado é em seguida neutralizado com ácido acético e carregado numa coluna de 30 L de resina SP207. A resina é 487 ΡΕ1390056 lavada com 4 volumes de leito de água, 4 volumes de leito de metanol e eluída com 6 volumes de leito de metanol/água 50/50 com 3% de ácido acético. O eluado é concentrado até cerca de 4 L por evaporação sob vácuo. O concentrado é em seguida precipitado pela adição de 3 volumes de álcool isopropilico e um volume de acetonitrilo. O precipitado resultante é filtrado, lavado com metanol e seco sob vácuo para produzir o composto mencionado em titulo, (Exemplo 282) MS (+ES) m/z: 641 (M+2H)2+.
Exemplo 283a
Isolamento de Ciclo[glicilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-(2--metilpropanoil)-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Exemplo 283b
Ciclo[glicilfenilalanil-O-[4-0-[3-0-(2-metilpropanoil)--hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Exemplo 283c
Ciclo[glicilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-(3-metilbutanoil)--hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril] A estirpe BD20 é fermentada em meio BPM27 durante 5 dias. A análise por HPLC e LC/MS de sobrenadantes de 488 ΡΕ1390056 fermentação indicam que uma série de picos são produzidos em adição ao componente maior esperado, ciclo[glicilfe-nilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2--iminomidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il)serilseril] (Exemplo 282) MS (+ES) m/z: 641 (M+2H) 2+.
Os compostos foram observados a eluir em duas aglomerações com RRTs centrais de aproximadamente 1,35 e 1,55. Os três picos mais proeminentes observados mostram RRTs de 1,34, 1,38 e 1,52, com massas moleculares aparentes de 1350,6, 1350,6 e 1364,6.
Para produzir o isolamento dos compostos, a estirpe BD20 é fermentada em meio BPM27 durante 5 dias na escala de 300 L. O caldo clarificado da fermentação é aplicado à resina XAD7, é eluida e as fracções contendo os compostos de interesse são identificados e concentrados como no Exemplo 27 9. Uma porção do óleo cru resultante (0,3 L) é centrifugado e o sobrenadante é carregado numa coluna flash de gel de silica C18 de inversão de fases pré-tratada (250 g). A coluna é lavada sequencialmente com água (1 L) , 10% de acetonitrilo/90% de água com 0,1% ácido trifluoroacético (3 L) , 12,5 % de acetonitrilo/87,5% de água com 0,1% ácido trifluoroacético (6 L), e 15% de acetonitrilo/85% de água com 0,1% de ácido trifluoroacético (6 L) . Os eluatos da coluna são em seguida recolhidos em 400 mL/fracção. As fracções 13 a 17 são combinadas para produzirem uma mistura crua que é ainda fraccionada por HPLC preparativa numa coluna YMC ODS-A usando um gradiente 489 ΡΕ1390056 de 12% a 30% de acetonitrilo em água com 0,01% de ácido trifluoroacético ao longo de 60 min a uma velocidade de fluxo de 20 mL por minuto. As fracções apropriadas são recolhidas e os solventes são evaporados para se produzir (Exemplo 283a) MS (+ES) m/z: 676, 5 (M+2H)2+ e (Exemplo 283b) MS (+ES) m/z: 676, 5 (M+2H)2+.
As fracções 30 a 33 da eluição da coluna flash de gel de silica C18 de inversão de fases são combinadas e evaporadas até à secura. O material cru resultante é ainda purificado numa coluna flash C18 de inversão de fases (100 g) via eluição com 12,5% de acetonitrilo/87,5% de água contendo 0,01% de TFA para produzir (Exemplo 283c) MS (+ES) m/z: 683,3 (M+2H)2+.
Exemplo 284a
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopirano-sil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicil-P-metilfe-nilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil]
Exemplo 284b
Ciclo[3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)--alanilserilglicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril]
Exemplo 284c
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopirano-sil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicilfenilalanil--O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil] 490 ΡΕ1390056 A estirpe BD20 é fermentada em meio BPM27 durante 5 dias. Um volume igual de tampão CAPS 50 mM (pH 13) é misturado com caldo para hidrolisar componentes ésteres. Após 5 min de incubação à temperatura ambiente, três volumes de tampão MOPS 1 M (pH 7,0) são adicionados para neutralizar a mistura, o qual é em seguida filtrada e analisada por procedimentos modificados de HPLC e LC/MS. O sistema cromatográfico modificado emprega uma coluna de HPLC YMC ODS-AQ 4, 6 x 250 mm. A cromatografia é realizada no modo isocrático a 1,5 mL/min a 40 °C durante 60 min empregando uma fase móvel de 10% de acetonitrilo: 90% de água:ácido trifluoroacético 0,01%. Tempos de retenção relativos (RRT) para metabolitos mostrando espectros de absorção de UV caracteristicos são calculados dividindo os tempos de retenção de pico de compostos pelo de ciclo-[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopirano-sil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopi-ranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (Exemplo 281a) . A análise por LC/MS é realizada usando um sistema cromatográfico análogo. A análise do caldo saponificado revela a presença de um componente maior em RRT 0,62 com uma massa molecular associada de 1280, o qual é ciclo[glicilfenilalanil-O-(4—0— -hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminomidazolidin--4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilseril] (Exemplo 282) MS (+ES) m/z: 641 (M+2H)2+.
Três componentes adicionais são também detec- 491 ΡΕ1390056 tados. Dois dos compostos adicionais mostram RRTs de 0,66 e 0,73 com massas moleculares associadas de 1264 e 1248 e são, respectivamente, (Exemplo 284a) MS (+ES) m/z: 633 (M+2H)2+ e (Exemplo 284c) MS (+ES) m/z: 625 (M+2H)2. O terceiro composto revela um RRT de 0,71 com uma massa molecular associada de 1264. Para produzir o isolamento do composto de RRT 0,71, a estirpe BD20 é fermentada em frascos de agitação a 30 °C durante 5 dias num meio de fermentação modificado BPM27. A formulação modificada emprega a receita de BPM27 relatada com as seguintes alterações: a adição de galactose 20 g/L e FeSC>4-7H20 60 mg/L. Pharmamedia é loteado a 60 g/L em vez dos normais 20 g/L. O caldo de fermentação resultante (38 L) é centrifugado e o sobrenadante carregado numa coluna CG-71C pré-tratada (0,4 L) a qual é sequencialmente lavada com água (0,4 L), sódio cloreto 0,1% (0,8 L) e em seguida eluida com acetonitrilo 50%/água 50% contendo 0,05% de ácido trifluoroacético (1 L). O eluato de acetonitrilo aquoso acidico é recolhido e concentrado até um pequeno volume (0,1 L) . Esta solução concentrada é carregada numa coluna flash de gel de sílica C18 de inversão de fases (140 g), lavada com água (0,5 L) , e em seguida eluida com um gradiente de metanol aquoso (18% de metanol/82% de água até 25% de metanol/75% de água contendo 0,05% de ácido trifluoroacético, total 4 L) . Todos os eluatos são recolhidos a 250 mL por fracção. As fracções 8 a 16 são 492 ΡΕ1390056 combinadas e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O material cru resultante é ainda purificado por HPLC preparativa numa coluna YMC ODS-A usando um gradiente desde 10,8% até 14,0% de acetonitrilo/água contendo 0,01% de TFA a uma velocidade de fluxo de 18 mL por minuto para produzir (Exemplo 284b) MS (+ES) m/z: 6334 (M+2H)2+.
Exemplo 285a
Ciclo[glicilfenilalanil-O-[4-0-[3-0-(3-metilbutanoil)--hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Exemplo 285b
Ciclo[glicilfenilalanil-O-[4-0-[3-0-(3-metilbutanoil)--hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil—2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril
Biotransformações mediadas por LL4780 são realizadas conforme descrito na secção de métodos de biotransf ormação experimental. LL4780 processa os metabolitos exogenamente adicionados ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopirano-sil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (Exemplo 279b) ou ciclo[glicil-p-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazo-lidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (Exemplo 280b) a uma mistura de metabolitos exibindo RRTs de 1,00, 1,43 e 1,64 com massas moleculares associadas de 493 ΡΕ1390056 1294, 1378 e 1378 os quais são ciclo[glicil-β- metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopirano-sil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (Exemplo 281a) MS (+ES) m/z: 648(M+2H)2+] , ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O--[4-0-[2-0-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopirano-sil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (Exemplo 281b) MS (+ES) m/z: 690 (M+2H)2+, e ciclo[glicil-p-metilfenilalanil- -0-[4-0-[3-0-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopirano-sil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) (Exemplo 281c) MS (+ES) m/z: 690 (M+2H)2+. A adição de ciclo[glicilfenilalaniltirosil-3- (2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-serilseril] (Exemplo 280a) a fermentações de LL4780 mutante resultou na formação de produtos de biotransformação em RRT 0, 86, 1,33 e 1,55 com massas moleculares associadas de 1280, 1364 e 1364. 0 produto de RRT 0,86 é ciclo [glicil- fenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3--(2-iminomidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il)serilseril] (Exemplo 282) MS (+ES) m/z: 641 (M+2H) 2+.
Os dois compostos observados em RRT 1,33 e 1,55 são (Exemplo 285a) MS (+ES) m/z: 683 (M+2H)2+ e (Exemplo 285b) MS (+ES) m/z: 683 (M+2H)2+. 494 ΡΕ1390056
Exemplo 286
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-hexopiranosil-2--(nitro)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-nitrotirosil--3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) (Exemplo 8) é adicionado a múltiplas fermentações em frasco de agitação da estirpe LL4780 conforme descrito na secção métodos de biotransformação. Caldo de fermentação de três dias é recolhido e combinado, produzindo 4,0 L. Os concentrados de uma pequena amostra do caldo de fermentação combinado são analisados por LC/MS que indica o aparecimento de um pico em RRT 1,17 com uma massa molecular associada de 1178,
Para purificação, 4 L de caldo são centrifugados e o sobrenadante é carregado numa coluna CG-71C pré-tratada (0,2 L) . A coluna é sequencialmente lavada com água (0,2 L) , solução aquosa 0,1% de cloreto de sódio (0,5 L) , acetonitrilo 50%/água 50% com 0,1% de ácido clorídrico (0,7 L) , e metanol (0,5 L) . Os eluatos de acetonitrilo aquoso acídicos são combinados e evaporados até um pequeno volume (0,05 L) . O resíduo é adicionado em acetonitrilo/-metanol (150:50) para produzir um precipitado cru (120 mg) o qual é em seguida dissolvido em 50 mL água e carregado numa coluna flash de gel de sílica C18 de inversão de fases (150 g) para purificação posterior. A coluna flash é eluída com água (0,5 L) , e um gradiente de acetonitrilo aquoso 495 ΡΕ1390056 (10% de acetonitrilo/água até 15% de acetonitrilo/água com 0,1% de ácido clorídrico). Os eluatos são recolhidos a 400 mL por fracção. As fracções 15 a 24 são combinadas e os solventes são evaporados sob pressão reduzida para produzirem (Exemplo 286) MS (+ES) m/z: 590 (M+2H)2+.
Exemplo 287
Ciclo[glicil-^-metilfenilalanil-2-amino-O-(4-O-hexopirano-sil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)se-ril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-3-aminotirosil--3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]) (Exemplo 11) é adicionado a múltiplas fermentações em frasco de agitação de estirpe LL4780 conforme descrito na secção métodos de biotransformação. Caldo de fermentação de três dias é recolhido e combinado, produzindo 4,25 L. Os concentrados de uma pequena amostra do caldo de fermentação combinados são preparados usando colunas de extracção de ácido carboxílico as quais são em seguida analisadas por LC/MS. A análise indica o aparecimento de um pico em RRT 0, 94 com uma massa molecular associada de 1310,
Para isolamento, 4 L de caldo são centrifugados e o sobrenadante é carregado numa coluna de gel de sílica de ácido carboxílico BAKERBOND pré-tratada (200 g). A coluna é sequencialmente lavada com água (0,8 L) e 70% de acetonitrilo/30% de água com 0,5% de ácido trifluoroacético 496 ΡΕ1390056 (0,8 L). Os eluatos de acetonitrilo acídicos são evaporados até 50 mL e adicionados a acetonitrilo/metanol (150:50) para se obter um precipitado cru o qual é em seguida dissolvido em água. Este material cru é em seguida purificado por HPLC de inversão de fases empregando um gradiente de fase móvel desde 5% até 26% de acetonitrilo em água com 0,01% de ácido trifluoroacético aplicado ao longo de 35 min a uma velocidade de fluxo de 8 mL por minuto. Um pico de HPLC com um tempo de retenção de aproximadamente 10,3 min é recolhido. A evaporação de solventes sob pressão reduzida produz (Exemplo 287) MS (+ES) m/z: 656 (M+2H)2+.
Exemplo 288
Exemplo 281a
Ciclo[glicil-^-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Exemplo 281b
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[2-0-(3--metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Exemplo 281c
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[3-0-(3--metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril] 497 ΡΕ1390056 A estirpe LL4773 é fermentada em meio
BPM17statgal durante 5 dias. Amostras de sobrenadante preparadas a partir do caldo de fermentação final são analisadas por HPLC e LC/MS. Três picos de HPLC proeminentes são observados em RRT 1,00, RRT 1,43 e RRT 1,64 com massas moleculares associadas de 1294, 1378 e 1378. Os compostos produzidos são idênticos a ciclo[glicil--β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopirano-sil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril ] (Exemplo 281a) MS (+ES) m/z: 648 (M+2H)2+, ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O- -[4-0-[2-0-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopirano-sil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (Exemplo 281b) MS (+ES) m/z : 690 (M+2H) 2+ e ciclo[glicil-p-metilfenilalanil- -0-[4-0-[3-0-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopirano-sil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (Exemplo 281c) MS (+ES) m/z: 690 (M+2H)2+.
Para produzir o isolamento de ciclo[glicil-β--metilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tiro-sil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (Exemplo 281a), uma estirpe LL4773 é fermentada à escala de 300 L em meio BPM17statgal durante 5 dias. Terra de diatomáceas (4 kg) é adicionada e o caldo é filtrado. 0 filtrado é em seguida carregado numa coluna de resina XAD7 de 60 L. A coluna é em seguida lavada com um volume de leito de água e eluida com 498 ΡΕ1390056 6 volumes de leito de metanol/água 50/50 com 0,1% de TFA. O eluato é em seguida concentrado até cerca de 4 L por evaporação sob vácuo. 0 material cru resultante é misturado com 4 L de metanol e o pH é ajustado até 12,8 com hidróxido de sódio. Após uma hora, o pH é ajustado até 1,8 com HC1, 500 g de terra de diatomáceas é adicionado e a mistura é filtrada. Acetona (12 L) é em seguida adicionada ao filtrado, a mistura é agitada brevemente e em seguida deixada assentar durante a noite para formar um precipitado, o qual é em seguida filtrado, lavado com metanol (2 l; ) e seco num forno de vácuo a 30 °C para produzir ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopirano-sil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril-seril] (Exemplo 281a) MS (+ES) m/z: 648 (M+2H)2+.
Exemplo 289
Conversão catalisada por β-manosidase de feijão-de-porco de Ciclo[glicil-^-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (Exemplo 281a) a Ciclo[glicil-^-metilfenilalaniltirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (Exemplo 279b) α-Manosidase de feijão-de-porco é adicionada a uma solução do Exemplo (281a) ciclo[glicil-p-metilfenilala-nil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-imino- 499 ΡΕ1390056 imidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazo-lidin-4-il)serilseril] (0,60 g) em tampão de acetato de sódio 0,1 M pH 5 (200 mL, 0,02 M em ZnCl2) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura é ajustada até pH 7 e em seguida centrifugada. O sobrenadante é passado através de uma coluna XAD-7 (eluindo com um sistema solvente de água:acetonitrilo:ácido trifluoroacéti-co 1:1:0,001) e as fracções recolhidas. O sólido é dissolvido em solução aqa 5% de ácido acético e o pH é ajustado a 7. Esta solução é filtrada e o filtrado passado através de uma coluna XAD-7 (eluindo com um sistema solvente de água:acetonitrilo:ácido trifluoroacético 1:1:0,001). As fracções de produto são combinados com as acima e ainda purificadas por eluição através de uma coluna C18 preparativa de inversão de fases (eluindo com um gradiente de solvente de água:acetonitrilo:ácido trifluoroacético 6:1:0,0014 até 1:1:0,0014) para dar o produto bis (trifluoroacetato) (316 mg) do Exemplo na forma de um sólido esbranquiçado.
Exemplo 290
Conversão catalisada por β-manosidase de feijão-de-porco de Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (Exemplo 281a) a Ciclo[glicil-^-metilfenilalaniltirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril] 500 ΡΕ1390056 (Exemplo 279b)
Farinha de feijão-de-porco (0,60 g)) é adicionada a uma solução de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0--hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4--il)serilseril]bis(trifluoroacetato) (0,60 g) em tampão de acetato de sódio 0,1 M pH 5 (200 mL, 0,02 M em ZnCl2) e a solução é agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura é filtrada através de terra de diatomáceas e em seguida purificada por cromatografia através de XAD-7 (eluindo com um sistema solvente de água:acetonitrilo:ácido trifluoroacético 1:1:0,001) em seguida colunas C18 de inversão de fases (eluindo com um gradiente de solvente de água:acetonitrilo:ácido trifluoroacético 6:1:0,0014 até 1:1:0,0014) para dar o produto do Exemplo (312 mg) na forma de um sólido esbranquiçado [MS (+ES), m/z 486 (M)2+ ] .
Exemplo 291
Preparação Mediada por Fracção de Farinha de Amêndoa de Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-hexopiranosiltirosil-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Farinha de amêndoa (2,5 g) é suspensa em tampão de acetato de sódio 0,1 M pH 5 (200 mL) e a suspensão é agitada durante cerca de 1 h e centrifugada. O sobrenadante é ajustado até pH 5 pela adição de ácido acético e em seguida recentrifugado. Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O- 501 ΡΕ1390056 -(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimida-zolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin--4-il)serilseril]bis(trifluoroacetato)bis(trifluoroacetato) (2 g) é adicionado a 133 mL do sobrenadante e a solução resultante é agitada à temperatura ambiente durante 18h. A mistura é evaporada até à secura, ressuspensa em N,N-dime-tilformamida, filtrada e o filtrado é purificado por cromatografia numa coluna preparativa C18 de inversão de fases (eluindo com um gradiente de solvente de água:acetonitrilo:ácido trifluoroacético 6:1:0,0014 até 7:3:0,0 02) para dar o produto do Exemplo na forma do sal bis (trifluoroacetato) (48 mg) na forma de um sólido esbranquiçado [MS (+ES), m/z 567 (M)2.
Os seguintes compostos são hidrolisados usando o procedimento do Exemplo 289 com α-manosidase de feijão-de--porco e o substrato conforme listado:
Exemplo 292
Ciclo[3-ciclo-hexilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4--il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4--il)serilserilglicil]
Substrato (Exemplo 50): Ciclo[3-ciclo-hexilala-nil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-imino-imidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazo-lidin-4-il)serilserilglicil] 502 ΡΕ1390056
Exemplo 292: Fórmula Molecular C41H62N12O15 MS(ESI) [M+2H] 2+ 482,2 MM 962 Exemplo 293
Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3--hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil -p-metilfenilalaniltirosil]
Substrato (Exemplo 277a): Ciclo[3-(2-iminoimida zolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin -4-il)-alanilserilglicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopi-ranosil-hexopiranosil)tirosil]
Exemplo 293: Fórmula Molecular C42H58N12O13 MS (ESI) [M+2H] 2+ 470,4 MM 938 Exemplo 294
Ciclo[3-ciclo-hexil-2-aminobutanoil-tirosil-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicil]
Substrato (Exemplo 51): Ciclo[3-ciclo-hexil-2 -aminobutanoil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil--3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicil] 503 ΡΕ1390056
Exemplo 294: Fórmula Molecular C42H64N12O15 MS (ESI) [M+2H] 2+ 489,3 MM 97 6
Exemplo 295
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(2,3-O-isopropilideno--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--[2-imino-(2,3-O-isopropilideno-hexopiranosil)imidazolidin- -4-il]serilseril]
Substrato (Exemplo 229): Ciclo[glicil-p-metilfe-nilalanil-O-(2,3-0-isopropilideno-4-0-hexopiranosil-hexopi-ranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[2--imino-(2,3-O-isopropilideno-hexopiranosil)imidazolidin-4--il]serilseril]
Exemplo 295 Fórmula Molecular C54H76N12O20 MS (ESI) [M+2H] 2+ 607,5 MM 1212
Exemplo 296
Ciclo[glicilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexo-piranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
A estirpe BD20 é fermentada na escala de 300 L 504 ΡΕ1390056 durante 5 dias em meio BPM27. Um caldo clarificado da fermentação é em seguida aplicado a uma coluna de resina XAD7, eluida e as fracções recolhidas. As fracções activas são combinadas e concentradas por evaporação e em seguida saponifiçadas, precipitadas e secas como no Exemplo 282. A análise por HPLC e LC/MS, conforme descrito no Exemplo 284, mostra a presença esperada de um pico em RRT 0,62 com uma massa molecular associada de 1280 que é ciclo-[glicilfenilalanil-O-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)-tirosil-3-(2-iminomidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopirano-sil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (Exemplo 282) MS (+ES) m/z: 641 (M+2H)2+. A análise também revela a presença de um componente relacionado em RRT 0,59, com a massa molecular de 1118,5. Para produzir o isolamento do composto de RRT 0,59, 2 gramas de precipitado seco são dissolvidos em 50 mL de água e aplicados a uma coluna Sephadex LH-2 0 pré-tratada. A coluna é eluida com água e fracções de 50 mL são recolhidas. As fracções 6 e 7 são combinados e liofilizadas para produzirem uma mistura crua que é ainda fraccionada por HPLC preparativa numa coluna YMC ODS-A, empregando um gradiente pouco acentuado de acetonitrilo/água (98% de água/2% de acetonitrilo/0,01% de TFA até 92% de água/8% de acetonitrilo/0,01% de TFA em 60 min) para produzir (Exemplo 296) MS (+ES) m/z: 560,5 (M+2H)2+. 505 ΡΕ1390056
Exemplo 297
Ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil--hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3--(2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] A estirpe LL4773 é fermentada em meio BPM27 durante 2 dias. Um sobrenadante do caldo de fermentação resultante é saponifiçado, neutralizado e analisado por HPLC e LC/MS como no Exemplo 284. A análise indica um componente maior revelando um RRT de 1,0 e uma massa molecular associada de 1294 a qual representa a produção esperada de ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-0-hexopi-ranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (Exemplo 281a) MS (+ES) m/z: 648 (M+2H)2+.
Adicionalmente, é notado um componente em RRT 0,97 com uma massa molecular associada de 1132. As propriedades espectrais e cromatográficas observadas, e a massa molecular para o composto de RRT 0,97, indicam ser (Exemplo 297) MS (+ES) m/z: 567 (M+2H)2+.
Conforme descrito no Quadro 7 para Exemplos da Invenção, é realizada HPLC analitica sobre uma coluna YMC ODS-A 4,6 x 150 mm, 120A, 5 ym, com detecção em UV (215 e 254 nm) empregando eluição gradiente de concentrações crescentes de água em acetonitrilo, contendo cada uma 0,02% de ácido trifluoroacético, a uma velocidade de fluxo de 1 mL/min. Os tempos de retenção são relatados relativamente 506 ΡΕ1390056 ao tempo de retenção para ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-0-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2--iminoimidazolidin-4-il)serilseril] (Exemplo 281a) e os tempos de retenção para este padrão são mostrados entre parêntesis depois de cada um dos métodos de eluição mostrados abaixo:
Quadro7
Tempos de retenção em HPLC analítica relatados relativamente ao tempo de retenção para ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-0- -(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazo- lidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- -il)serilseril para Exemplos da Invenção representativos Exemplo Fórmula Molecular Tempo de Retenção Relativo Método de Eluição Exemplo 1 C54H77BrN12025 1,16 e Exemplo 2 C42H57BrN12Oi5 Exemplo 3 C42H5 6Br2Ni2Oi5 1,57 e Exemplo 4 C36H4 6Br2Ni2Oio Exemplo 5 C42H57lNi2Oi5 1,49 e Exemplo 6 C54H77 INi2025 1,18 e Exemplo 7 C54H76l2Ni2025 Exemplo 8 042Η57Νχ30ΐ7 1,47 e Exemplo 9 C36H47Ni30l2 Exemplo 10 C42H57N13O15 Exemplo 11 C42H59N13Oi5 Exemplo 12 C44H63N13O15 0,88 e Exemplo 13 C44H61N13O16 1,49 e Exemplo 14 C45H63N13O16 1,23 e Exemplo 15 C46H65N13O16 1,38 e Exemplo 16 C49H71N13O16 1,78 e Exemplo 17 C49H63N13O16 1, 64 e Exemplo 18 C43H59N13O16 1,24 g 507 ΡΕ1390056 (continuação)
Tempos de retenção em HPLC analítica relatados relativamente ao tempo de retenção para ciclo[glicil-6-metilfenilalanil-0- -(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazo- lidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- -il)serilseril) para Exemplos da Invenção representativos Exemplo Fórmula Molecular Tempo de Retenção Relativo Método de Eluição Exemplo 19 C50H65N13O17 1,71 e Exemplo 20 C44H61N13O17 1,36 e Exemplo 21 C50H65N13O17 1,33 e Exemplo 22 C43H57N13O16 1,26 e Exemplo 23 C42H57N13O15S Exemplo 24 C51H62F 6N14O15S 2,02 e Exemplo 25 C50H61N13O17 2,09 e Exemplo 26 C49H60N14O17 Exemplo 27 C49H6oBrNi30i5 2,00 e Exemplo 28 C56H57N33O45 2,01 e Exemplo 29 C51H66N14O15 2,03 e Exemplo 30 C49H6oFN13Oi5 1, 63 e Exemplo 31 C56H67N13016 2,57 e Exemplo 32 C53H69N13015 2,76 e Exemplo 33 C55H65N13015 1, 63 e Exemplo 34 C52H67N13018 1,76 e Exemplo 35 C56H67N13017 1,85 g Exemplo 36 C55H71N13021 2,08 e Exemplo 37 C56H65N13015 1,24 g Exemplo 38 C47H59N13016 1, 63 g Exemplo 39 C57H67N13015 1,83 e Exemplo 40 C47H53N13015 2,49 e Exemplo 41 C50H57N13O11 2, 62 e Exemplo 42 C56H65N13013 1,46 e Exemplo 43 C54H65N13O16 1,51 e Exemplo 44 C77H84N14O24 2,41 e 508 ΡΕ1390056 (continuação)
Tempos de retenção em HPLC analítica relatados relativamente ao tempo de retenção para ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-O- -(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazo- lidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- -il)serilserii; para Exemplos da Invenção representativos Exemplo Fórmula Molecular Tempo de Retenção Relativo Método de Eluição Exemplo 45 C50H63N13O15S 1,83 e Exemplo 46 C54H65N13O15S 1, 68 h Exemplo 47 C56H67N13O15S 4, 64 a Exemplo 48 C51H63N13O16S 2,03 d Exemplo 49 C51H62CIN13O16S 2,10 e Exemplo 50 C53H82N12O25 1,05 f Exemplo 51 C54H84N12O25 1,16 f Exemplo 52 C41H68N12O14 1, 97 f Exemplo 52a C53H88N12O25 1,04 f Exemplo 52b C53H88N12O25 0,83 f Exemplo 53 C42H70N12O14 1, 97 e Exemplo 53a C54HgoN12025 1,29 e Exemplo 54 C4iH68Ni20i4 1,46 e Exemplo 54a C4iH68Ni20i4 1,59 e Exemplo 55 C42H58N12O15 1,15 e Exemplo 56 C41H55N22O15 Exemplo 57 C36H48N12O10 Exemplo 58 C35H58N12O9 1, 68 e Exemplo 59 C61H84N12O25 1,05 e Exemplo 60 C65H92N12O25 1,37 e Exemplo 60a C76H106N12O25 1,74 e Exemplo 61 C66H102N12O26 1,46 e Exemplo 62 C89H108N12O25 1,82 e Exemplo 63 C58H86N12O25 0,89 e Exemplo 64 C59H88N12O25-2CH3I 0, 99 f Exemplo 65 C67H88N12O25 1,05 e 509 ΡΕ1390056 (continuação)
Tempos de retenção em HPLC analítica relatados relativamente ao tempo de retenção para ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-0- -(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazo- lidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- -il)serilseril para Exemplos da Invenção representativos Exemplo Fórmula Molecular Tempo de Retenção Relativo Método de Eluição Exemplo 66 C93H108N12O25 1,88 e Exemplo 66a C67H88N12O25 1,18 e Exemplo 67 C65H86N12O25 1,25 e Exemplo 68 C62H83F3N12O25 1,00 e Exemplo 69 C62H84N12O27 0,85 e Exemplo 69a C70H90N12O29 1,17 e Exemplo 69b C78H96N12O31 1,56 e Exemplo 70 C59H86N12O25 0, 92 f Exemplo 71 C61H92N12O25 1,40 e Exemplo 72 C65H98N12O27 1,34 e Exemplo 72a C76H118N12O29 2,31 e Exemplo 73 C89H108N12O23 1,83 e Exemplo 74 C5 9H8 8Ni2C>23-2CH3l 1,02 f Exemplo 75 C48H70N12O15-2CH3I 1,43 e Exemplo 76 C71H96N12O25 1,82 e Exemplo 77 C75H104N12O25 1,71 e Exemplo 78 C75H98N12O25 1,81 e Exemplo 79 C99H102N12O25 2,35 e Exemplo 80 C71H96N12O23 1,56 e Exemplo 81 C69HiooNi2C>25-2CH3l 1,70 e Exemplo 82 C74H106N12O25 1,86 e Exemplo 83 C71H104N12O25 1,86 e Exemplo 84 C70H102N12O25 1, 90 e Exemplo 85 C62H77N13O21 1,54 e Exemplo 86 C64H96N12O26 2,22 e Exemplo 87 C59H86N12O26 1,30 e 510 ΡΕ1390056 (continuação)
Tempos de retenção em HPLC analítica relatados relativamente ao tempo de retenção para ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-0- - (4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazo- lidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- -il)serilseril) para Exemplos da Invenção representativos Exemplo Fórmula Molecular Tempo de Retenção Relativo Método de Eluição Exemplo 88 C60H88N12O26 2,08 e Exemplo 89 C66H76N12O21 2,28 e Exemplo 90 C62H84N12O27 1,14 e Exemplo 91 C78H96N12O31 1,83 e Exemplo 92 C62H82N16O25 1,09 i Exemplo 93 C68H84N14O27 1,45 f Exemplo 94 C68H84N14O25S2 1,40 i Exemplo 95 C60H88N12O26 Exemplo 95a C60H88N12O26 Exemplo 95b C60H88N12O26 Exemplo 96c C68H88N12O26 Exemplo 96 C68H88N12O26 Exemplo 96a C68H88N12O26 Exemplo 96b C68H88N12O26 Exemplo 97 C61H90N12O26 Exemplo 97a C61H90N12O26 Exemplo 97b C61H90N12O26 Exemplo 98 C62H84N12O26 Exemplo 98a C62H84N12O26 Exemplo 98b C62H84N12O26 Exemplo 98c C62H84N12O26 Exemplo 99 C62H92N12O26 Exemplo 99a C62H92N12O26 Exemplo 99b C62H92N12O26 Exemplo 99c C62H92N12O26 Exemplo 100 C62H9oN12N26 511 ΡΕ1390056 (continuação)
Tempos de retenção em HPLC analítica relatados relativamente ao tempo de retenção para ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-0- -(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazo- lidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- -il)serilseril para Exemplos da Invenção representativos Exemplo Fórmula Molecular Tempo de Retenção Relativo Método de Eluição Exemplo 100a C62H90N12O26 Exemplo 100b C62H90N12O26 Exemplo 100c C62H90N12O26 Exemplo 101 C62H84N12O27 1,40 e Exemplo 101a C62H84N12O27 1,44 e Exemplo 102 C62H84N12O25 1, 92 g Exemplo 103 C63H86N12O26 1, 94 g Exemplo 104 C61H82N12O25 1,55 e Exemplo 104a C61H82N12O25 1,50 e Exemplo 104b C61H82N12O25 1,53 e Exemplo 105 C64H90N12O25 1,77 e Exemplo 106 C63Hg4N12025 1,78 e Exemplo 106a C63H94N12O25 Exemplo 106b C73H160N12O25 1, 95 e Exemplo 107 C59H86N12O25 1,81 g Exemplo 108 C60H88N12O25 2,05 g Exemplo 109 C62H92N12O25 2,43 g Exemplo 110 C60H88N12NO25 1, 97 g Exemplo 111 C60H88N12O25 2,05 g Exemplo 112 C61H88N12O25 2,05 g Exemplo 113 C69H95N13O27 2,25 g Exemplo 114 C62H90N12O27 1, 98 G Exemplo 115 C61H86N12O25 1, 95 G Exemplo 116 C60H88N12O25 2,02 G Exemplo 117 C60H86N12O25 1,86 G Exemplo 118 C62H83BrN12025 2,16 G 512 ΡΕ1390056 (continuação)
Tempos de retenção em HPLC analítica relatados relativamente ao tempo de retenção para ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-0- -(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazo- lidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- -il)serilseril para Exemplos da Invenção representativos Exemplo Fórmula Molecular Tempo de Retenção Relativo Método de Eluição Exemplo 119 C63H86N12O25 2,11 G Exemplo 120 C62H83CIN12O25 2,16 G Exemplo 121 C62H83FN12O25 2,00 G Exemplo 122 C62H90N12O25 1, 93 E Exemplo 123 C61H88N12O25 1,53 E Exemplo 124 C63H86N12O25 1,53 E Exemplo 125 C63H92N12O25 1,80 E Exemplo 126 C64H94N12O25 1,88 e Exemplo 127 C65H92N12O25 1, 98 e Exemplo 128 C66H94N12O25 2,05 e Exemplo 129 C66H94N12O25 2,09 e Exemplo 130 C79H118N12O26 2, 93 e Exemplo 131 C59H86N12O26 1, 68 e Exemplo 132 C59H80N12O25S 1,78 e Exemplo 133 C59H80N12O25S 1,41 e Exemplo 134 C62H84N12O25 Exemplo 135 C62H84N12O25 1,51 e Exemplo 136 C61H82N12O26 1,26 e Exemplo 137 C62H84N12O26 1,45 e Exemplo 137a C62H84N12O26 1,42 e Exemplo 137b C62H84N12O26 1,43 e Exemplo 138 C6iH8iClNi2025 1,55 e Exemplo 139 C64H88N12O23 Exemplo 140 C64H88N12O25 1, 96 e Exemplo 141 C62H82N12O27 1,14 e Exemplo 142 C63H86N12O26 513 ΡΕ1390056 (continuação)
Tempos de retenção em HPLC analítica relatados relativamente ao tempo de retenção para ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-0- -(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazo- lidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- -il)serilseril para Exemplos da Invenção representativos Exemplo Fórmula Molecular Tempo de Retenção Relativo Método de Eluição Exemplo 143 C62H82N12O27 1,43 e Exemplo 144 C62H84N12O25S 1, 67 e Exemplo 145 C65H84N12O25 1,81 e Exemplo 146 C65H88N12O25 2,78 e Exemplo 147 C65H90N12O23 1, 99 e Exemplo 148 C64H88N12O26 Exemplo 149 C63H84N12O27 1,41 e Exemplo 150 C63H86N12O27 1,49 e Exemplo 150a C63H86N12O27 1,48 e Exemplo 151 C61H81N13O28 1,40 e Exemplo 152 C64H88N12O27 1,56 e Exemplo 153 C62H83N13O28 1,59 e Exemplo 154 C67H86N12O25 1, 95 e Exemplo 155 C67H86N12O25 1, 95 e Exemplo 156 C66H85N13O25 1,14 e Exemplo 157 C62H84N12O27S 1,21 e Exemplo 158 C62H81CIN12O27 1,50 e Exemplo 159 C66H86N12O26 Exemplo 160 C66H86N12O26 Exemplo 161 C65H85N13O26 1,55 e Exemplo 162 C65H84N12O25S 1,71 e Exemplo 163 C65H84N12O25S 1, 93 e Exemplo 164 C65H84N12O25S 1,76 e Exemplo 164a C65H84N12O25S 1, 66 e Exemplo 165 C66H90N12O26 1,77 e Exemplo 166 C64H86N12O28 1,57 e 514 ΡΕ1390056 (continuação)
Tempos de retenção em HPLC analítica relatados relativamente ao tempo de retenção para ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-0- -(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazo- lidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- -il)serilserii; para Exemplos da Invenção representativos Exemplo Fórmula Molecular Tempo de Retenção Relativo Método de Eluição Exemplo 167 C63H85N13O28 1, 64 e Exemplo 168 C62H83N13O27S 1,73 e Exemplo 169 C62H83N13O29 1,44 e Exemplo 170 C67H86N12O26 1,78 e Exemplo 171 C67H86N12O26 Exemplo 172 C69H88N12O25 2,11 e Exemplo 173 C68H86N12O26 1,83 e Exemplo 174 C68H88N12O26 2,16 e Exemplo 175 C68H88N12O26 1,78 e Exemplo 176 C68H88N12O26 Exemplo 177 C67H85CIN12O25 2,09 e Exemplo 178 C67H85C1N12025 2,12 e Exemplo 179 C63H82F4Ni2026 KO V \—1 e Exemplo 180 C68H88Ni2027 1,87 e Exemplo 181 C71H94N12O26 2,11 e Exemplo 182 C68H87N13O28 1, 91 e Exemplo 183 C71H98N12O26 2,12 e Exemplo 184 C68H85F3N12O26 1, 94 e Exemplo 185 C76H106N12O26 2, 65 e Exemplo 186 C68H85IN12O26 2,05 e Exemplo 187 C68H83I3N12O26 2,35 e Exemplo 188 C69H88N12O25 Exemplo 189 C57H80N12O25 1,35 e Exemplo 190 C66H86N12O24 Exemplo 191 C68H88N12O24 Exemplo 192 C68H88N12O25 1,84 e 515 ΡΕ1390056 (continuação)
Tempos de retenção em HPLC analítica relatados relativamente ao tempo de retenção para ciclo[glicil-0-metilfenilalanil-O- -(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazo- lidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- -il)serilserii; para Exemplos da Invenção representativos Exemplo Fórmula Molecular Tempo de Retenção Relativo Método de Eluição Exemplo 193 C61H87CIN12O25 2,24 g Exemplo 194 C60H87CIN12O25 2,21 e Exemplo 195 C61H81CIN12O25 1,71 e Exemplo 196 C61H81IN12O25 1,59 e Exemplo 197 C68H87IN12O26 1, 94 e Exemplo 198 C62H90N12O25 1, 67 e Exemplo 199 C60H86N12O25 1,53 e Exemplo 200 C61H88N12O25 Exemplo 201 C61H88N12O25 1, 61 e Exemplo 202 C59H84N12O25 1,33 e Exemplo 203 C60H86N12O25 1,42 e Exemplo 204 C61H88N12O25 1,51 e Exemplo 205 C62H90N12O25 1,72 e Exemplo 206 C62H90N12O25 1,76 e Exemplo 207 C64H94N12O25 1,86 e Exemplo 208 C64H94N12O25 2,06 e Exemplo 209 C66H98N12O25 2,15 e Exemplo 210 C67H100N12O25 2,24 e Exemplo 210a C67H100N12O25 2,20 e Exemplo 211 C62H88N12O25 Exemplo 212 C63H90N12O25 Exemplo 213 Cg4HgoNi2025 Exemplo 214 C64H92N12O25 1,85 e Exemplo 215 C64H92N12O25 1,85 e Exemplo 216 C62H83N12O25 1,51 e Exemplo 217 C59H84N12025S 516 ΡΕ1390056 (continuação)
Tempos de retenção em HPLC analítica relatados relativamente ao tempo de retenção para ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-0- - (4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazo- lidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- -il)serilseril para Exemplos da Invenção representativos Exemplo Fórmula Molecular Tempo de Retenção Relativo Método de Eluição Exemplo 218 C69H98N12O26 2,35 e Exemplo 219 C64H90N12O23 1,74 e Exemplo 220 C63H88N12O25 1,79 e Exemplo 221 C64H96N12O25 1,84 e Exemplo 222 C63H100N12O25 1,70 e Exemplo 223 C63H100N12O25 1,53 e Exemplo 224 C68H98N12O25 1, 69 e Exemplo 225 C69H98N12O25 1, 68 e Exemplo 226 C72H95F3N12O25 1,87 e Exemplo 227 C78H96N14O27 1,87 e Exemplo 228 C72H94N16O25 1, 63 e Exemplo 229 C60H86N12O25 1,18 e Exemplo 229a C63H90N12O25 1,51 e Exemplo 229b C66H94N12O25 1, 67 e Exemplo 230 C66H88N12O26 1, 64 e Exemplo 230a C66H88N12O26 1,70 e Exemplo 230b C66H98N12O26 1,61 e Exemplo 230c C66H88N12O26 1,53 e Exemplo 231 C68H90N12O26 1,85 e Exemplo 231a C68H90N12O26 1, 93 e Exemplo 231b C68H90N12O26 1,78 e Exemplo 231c CS8H90N12O26 1,72 e Exemplo 232 C62H86N12O26 1,45 e Exemplo 233 C63H88N12O26 Exemplo 234 C62H86N12O25 1,56 e Exemplo 235 C64H90N12O26 1,71 e 517 ΡΕ1390056 (continuação)
Tempos de retenção em HPLC analítica relatados relativamente ao tempo de retenção para ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-0- - (4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazo- lidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- -il)serilseril) para Exemplos da Invenção representativos Exemplo Fórmula Molecular Tempo de Retenção Relativo Método de Eluição Exemplo 236 C67H88N12O26 1,83 e Exemplo 237 C62H85FN12O26 1,47 e Exemplo 238 C64H90N12O27 1,55 e Exemplo 239 C69H92N12O27 1,71 e Exemplo 239a C69H92N12O27 1,77 e Exemplo 240 C66H88N12O26 1,77 d Exemplo 240a C66H88N12O26 2,26 b Exemplo 240b C66H88N12O26 1, 95 b Exemplo 241 C69H90N12O25 Exemplo 241a C69HgoN12025 Exemplo 242 C63H86N12025 1, 62 e Exemplo 243 C65H9iN!3025 1,20 e Exemplo 243a C65H91N13O25 1,23 e Exemplo 244 C59H82N12O25S 1,38 e Exemplo 245 C66H88N12O24 1, 60 e Exemplo 245a C66H88N12O24 1, 67 e Exemplo 245b C66H88N12O24 1,58 e Exemplo 245c C66H88N12O24 1,54 e Exemplo 246 C68H90N12O24 1,73 e Exemplo 246a C68H90N12O24 1,80 e Exemplo 246b C68H90N12O24 1, 67 e Exemplo 246c O σο co κ 0 s NJ O NJ 1, 60 e Exemplo 247 C48H66N12O15 Exemplo 248 C54H80N12O15SÍ 1,84 e Exemplo 249 C78H98N12O21SÍ Exemplo 250 C74H86NX2O18SÍ 2, 62 c 518 ΡΕ1390056 (continuação)
Tempos de retenção em HPLC analítica relatados relativamente ao tempo de retenção para ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-0- -(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazo- lidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- -il)serilseril para Exemplos da Invenção representativos Exemplo Fórmula Molecular Tempo de Retenção Relativo Método de Eluição Exemplo 251 C59H87N13O26 1,35 e Exemplo 251a C59H87N13O26 1,43 e Exemplo 251b C59H87N13O26 1,49 e Exemplo 252 C59H87N13O26 1,27 e Exemplo 252a C59H87N13O26 1,39 e Exemplo 253 C62H93N13O26 1, 60 e Exemplo 253a C62H93N13O26 1, 63 e Exemplo 253b C62H93N13O26 1, 68 e Exemplo 254 C67H103N13O26 2,26 e Exemplo 254a C67H103N13O26 2,32 e Exemplo 254b C67H103N13O26 2,51 e Exemplo 255 C60H89N13O26 1, 60 e Exemplo 255a C60H89N13O26 1, 63 e Exemplo 256 C67H103N13O26 1,26 e Exemplo 256a C67H103N13O26 1,39 e Exemplo 257 C62H85N13O26 1,42 e Exemplo 257a C62H85N13O26 1,45 e Exemplo 257b C62H85N13O26 1,49 e Exemplo 261a C54H77FN12O25 1,08 k Exemplo 261b C59H85FN12O26 1,51 k Exemplo 261c C59H85FN12O26 1,73 k Exemplo 262a C54H77CIN12O25 1,26 k Exemplo 262b C59H85CIN12O26 1,86 k Exemplo 262c C59H85CIN12O26 1, 61 k Exemplo 263 C53H82N12C25 1,21 k Exemplo 264a C59H85FN12O26 1,57 k 519 ΡΕ1390056 (continuação)
Tempos de retenção em HPLC analítica relatados relativamente ao tempo de retenção para ciclo[glicil-P-metilfenilalanil-O- - (4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazo- lidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- -il)serilseril para Exemplos da Invenção representativos Exemplo Fórmula Molecular Tempo de Retenção Relativo Método de Eluição Exemplo 264b C59H85FN12O26 1,77 k Exemplo 264c C54H77FN12O25 1,11 k Exemplo 265a C57H84N12O26S 1,37 k Exemplo 265b C57H84N12O26S 1, 60 k Exemplo 265c C52H76N12O25S 0, 91 k Exemplo 266a C54H77FN12O25 1,06 k Exemplo 266b C59H85FN12O26 1,56 k Exemplo 266c C59H85FN12O26 1,77 k Exemplo 267a C54H79N13O25 0,84 k Exemplo 267b C59H87N13O26 1,22 k Exemplo 267c C59H87N13O26 1,46 k Exemplo 268 C57H82N12O26 1,35 k Exemplo 269a C54H77CIN12O25 1,20 k Exemplo 269b C59H85C1N12026 1, 67 k Exemplo 269c C59H85CIN12O26 1,83 k Exemplo 270a C60H88N12O26 1, 66 k Exemplo 270a C62H90N12O27 1, 90 k Exemplo 270a C60H88N12O26 2,02 k Exemplo 271a C60H88N12O26 >1,85 g Exemplo 271b C62H90N12O27 2,00 k Exemplo 271c C60H88N12O26 2,06 k Exemplo 272a C58H84N12O26 1,38 k Exemplo 272b C58H84N12O26 1, 61 k Exemplo 273a C60H88N12O26 1, 64 k Exemplo 273b C60H88N12O26 1,89 k Exemplo 274a C61H90N72O26 1, 93 k 520 ΡΕ1390056 (continuação)
Tempos de retenção em HPLC analítica relatados relativamente ao tempo de retenção para ciclo[glicil-P-metilfenilalanil-O- - (4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazo- lidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4- -il)serilseril para Exemplos da Invenção representativos Exemplo Fórmula Molecular Tempo de Retenção Relativo Método de Eluição Exemplo 274b C61H90N12O26 2,13 k Exemplo 275 C61H88N12O27 1,79 q Exemplo 276a C56H80N12O26 1,17 q Exemplo 276b C61H88N12O27 1,73 q Exemplo 277a C54H78N12O23 1,04 q Exemplo 277b C59H86N12O24 1,47 q Exemplo 277c C59H86N12O24 1,55 q Exemplo 278a C42H58N12O15 1,20 q Exemplo 278b C59H84N12O26 >1,85 q Exemplo 278c C59H86N12O26 >1,85 9 Exemplo 278d C60H88N12O26 >1,85 g Exemplo 278e C59H86N12O26 1,82 q Exemplo 279a C41H56N12O15 1,19 q Exemplo 279b C42H58N12O15 1,29 q Exemplo 280a C35H46N12O10 1,17 q Exemplo 280b C36H48N12O10 1,30 q Exemplo 281a C54H78N12O25 1,00 q Exemplo 281b C59H86N12O26 1,43 q Exemplo 281c C59H86N12O26 1,64 q Exemplo 282 C53H76N12O25 0,86 q Exemplo 283a C57H82N12O26 1,34 q Exemplo 283b C57H82N12O26 1,38 q Exemplo 283c C58H84N12O26 1,52 q Exemplo 284a C53H7 0N12O24 0, 66 j* Exemplo 284b C53H76N12O24 0,71 j* Exemplo 284c C53H76N12O23 0,73 i* Exemplo 285a C58H84N12O26 1,33 g 521 ΡΕ1390056
Exemplo 285b C58H84N12O26 1,55 g Exemplo 286 C48H67N13O22 1,17 g Exemplo 287 C54H79N13O25 0, 94 g Exemplo 296 C47H66N12O20 0,59 1* Exemplo 297 C48H68N12O20 0, 97 j* É realizada HPLC analítica sobre uma coluna YMC ODS-A 4,6 x 150 mm, 120A, 5 ym, com detecção em UV (215 e 254 nm) empregando eluição gradiente de concentrações crescentes de água em acetonitrilo, contendo cada uma 0,02% de ácido trifluoroacético, a uma velocidade de fluxo de 1 mL/min. Os tempos de retenção são relatados relativamente ao tempo de retenção para ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopi-ranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilse-ril], e os tempos de retenção para este padrão são mostrados entre parêntesis depois de cada um dos métodos de eluição mostrados abaixo: a) Eluição gradiente de 20-80% longo de 20 minutos (2,14 min) de acetonitrilo em água ao b) Eluição gradiente de 15-55% longo de 15 minutos (381 min) de acetonitrilo em água ao c) Eluição gradiente de 10-90% longo de 15 minutos (4,60 min) de acetonitrilo em água ao d) Eluição gradiente de 10-90% longo de 20 minutos (5,02 min) de acetonitrilo em água ao e) Eluição gradiente de 10-60% longo de 15 minutos (5,31 min) de acetonitrilo em água ao f) Eluição gradiente de 10-40% longo de 15 minutos (6,30 min) de acetonitrilo em água ao g) Eluição gradiente de 10-50% longo de 22 minutos (6,30 min) de acetonitrilo em água ao h) Eluição gradiente de 0-50% longo de 15 minutos (8,44 min) de acetonitrilo em água ao i) Eluição gradiente de 10-20% longo de 15 minutos (9,45 min) de acetonitrilo em água ao j) *Eluição isocrática conforme descrito no Exemplo 284
Lisboa, 2 de Junho de 2010

Claims (46)

  1. ΡΕ1390056 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula:
    em que: entre: R1 é uma porção seleccionada de
    i
    4 ífcftAÍ»
    Rla é H ou halogéneo; R2 é uma porção seleccionada de entre: R2®
    com a condição de que quando R2 é seleccionado de entre as porções:
    aquele R1 é seleccionado de entre as porções: 2 ΡΕ1390056
    R2a é seleccionado de entre H, alquilo (C1-C20) , ciclo- alquilo (C3-C20) , alcenilo (C3-C20) , alcinilo (C3-C20) , o grupo -C(0)-Y-Z, e uma porção seleccionada de entre: prt·
    Y é seleccionado de entre uma ligação simples, -0- e -NR8a-; Z é seleccionado de entre alquilo(C1-C20) r cicloalquilo-(C3-C20) , alcenilo (C3-C20) , alcinilo (C3-C20) , arilo e hetero- arilo; e quando Y é uma ligação simples então Z é também seleccionado de entre H, alcenilo (C2-C20) e alcinilo (C2-C20) ; R2b e R2c são independentemente seleccionados de entre H, halogéneo, alquilo (C1-C20) r cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo-(C2-C20) , alcinilo (C2-C20) , arilo, heteroarilo, -NH2, -NR2fR2g e -NO2, com a condição de que quando R2b é -N02, aquele R2c deve ser H; R2cl é seleccionado de entre alquilo (C1-C20) / alcenilo-(C2-C20)/ alcinilo (C2-C20) , arilo, heteroarilo, e quando R2 é
    R2d também pode ser o grupo L-M, em que; L é seleccionado de entre -NH-, -S-, -SCH2C(0)-, e um grupo da fórmula: 3 ΡΕ1390056 M é seleccionado de entre alquilo(Ci-C2o) r cicloalquilo-(C3-C20) , alcenilo (C3-C20) e alcinilo (C3-C20) ; e quando: a) L não é -S-, M também pode ser arilo ou heteroarilo; b) L é -SCH2C (0) -, M também pode ser H, alcenilo (C2-C2o) ou alcinilo (C2-C2o) ; ou c) L é -NH- ou um grupo da fórmula:
    M também pode ser uma porção da fórmula: R2iO
    z é um inteiro 1 ou 2; R21 , R2j e R2k são independentemente seleccionados de entre H, alquilo (C1-C20) r cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo (C3-C20) , alcinilo (C3-C20) , acilo, -Si (alquilo (Οχ-Οβ) ) 3, -Si (alquil(Ci-C6))2(arilo C6), -Si (alquil (Ci-C6) ) (arilo Ce) 2, -Si (arilo C6)3 e aroilo; R2e é S ou 0; R2f é seleccionado de entre H, alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo (C3-C20) , alcinilo (C3-C20) , arilo e heteroarilo; R2g é H, alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo-(C3-C20) , alcinilo (C3-C20) , arilo e heteroarilo, e o grupo D-E-G, em que; D é seleccionado de entre -C(0)-, -C(S)- e -S(0)2_; E é seleccionado de entre uma ligação simples e, quando D é -C (0)- ou -C (S)-, E é também seleccionado de entre -0- e 4 ΡΕ1390056 -NR2h- ; G é seleccionado de entre alquilo(C1-C20) , cicloalquilo-(C3-C20) , alcenilo (C3-C20) , alcinilo (C3-C20) arilo e hetero-arilo; e quando: a) E é uma ligação simples, então G também pode ser alcenilo (C2-C20) ou alcinilo (C2-C20) ; ou b) D é -C (0)- ou -C(S)- e E é uma ligação simples, então G também pode ser H; R2f e R2g podem facultativamente, quando tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual cada um está ligado, formar um anel monociclico tendo três a sete átomos independentemente seleccionados de entre os elementos C, N, 0 e S onde o referido anel monociclico contém facultativamente até três átomos de azoto, até dois átomos de oxigénio e até dois átomos de enxofre com a condição de que o referido anel monociclico não contém ligações -0-0-, -S-S- ou -S-0-; R2h é seleccionado de entre H, alquilo (C1-C20) / ciclo-alquilo (C3-C20) , alcenilo (C3-C20) , alcinilo (C3-C20) , arilo e heteroarilo; R2b e G podem facultativamente, quando tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual cada um está ligado, formar um anel monociclico tendo três a sete átomos independentemente seleccionados de entre os elementos C, N, 0 e S onde o referido anel monociclico contém facultativamente até três átomos de azoto, até dois átomos de oxigénio e até dois átomos de enxofre com a condição de que o referido anel monociclico não contém ligações -0-0-, -S-S- ou -S-0-; R3 e R4 são independentemente H, OH, -Si (alquilo (Οχ-Οβ) 3, 5 ΡΕ1390056 -Si (alquil (Ci-C6) ) 2 (arilo C6) , -Si (alquil (Ci-C6) ) (arilo C6) 2, -Si (arilo Ce) 3 ou o grupo -C(0)-Y-Z; R5 é seleccionado de entre H, alquilo (C1-C20) , cicloalquilo-(C3-C20) , alcenilo (C3-C20) / alcinilo (C3-C20) , o grupo -C(0)-Y-Z e porções das fórmulas;
    R6a, R6b, R6c, R6c1 e R6e são independentemente seleccionados de entre H, alquilo (C1-C20) ; cicloalquilo (C3-C2o) , alcenilo-(C3-C20), alcinilo (C3-C20) , o grupo -C (O)-Y-Z e porções das fórmulas;
    R6f é seleccionado de entre H, alquilo (C1-C20) r cicloalquilo (C3-C20) r alcenilo (C3-C20) f alcinilo (C3-C20) , arilo, heteroarilo, halogéneo, hidroxi, alcoxi (C1-C20)r ariloxi, amino, monoalquil (C1-C20) amino, dialquil (C1-C20) amino, carboxi, carboxialquil(C1-C20), carboxiarilo e carboxiamido; R7 é seleccionado de entre H, alquilo (C1-C20) t cicloalquilo (C3-C2o) /· alcenilo (C3-C20) r alcinilo (C3-C20) , -Si-(alquilo (Ci-C6) )3, -Si (alquil (Ci-C6) )2 (arilo C6) , -Si (alquil-(C!-C6) ) (arilo C6)2, -Si (arilo C6)3 e o grupo -C(0)-Y-Z; 6 ΡΕ1390056 R8, R9, R10, e R22 são alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo (C3-C20) , alcinilo (C3-C20) / -Si (alquilo (Ci-Cõ) ) 3, -Si (alquil (Ci-Cô) ) 2-(arilo C6), -Si (alquil (Ci-C6) ) (arilo C6))2, -Si (arilo C6) 3 e o grupo -C(0)-Y-Z ou, facultativamente, R8 e R9, R9 e R10, R10 e R11, R13 e R14 , R15 e R16, R16 e R17, R17 e R18, R19 e R20, R20 e R21 ou R21 e R22 podem independentemente ser tomados em conjunto formando porções das fórmulas: cu -o X X m com a condição de que quando; a) R8 e R9 são assim juntos, R9 e R10 podem não ser assim j untos; b) R9 e R10 são assim juntos, R8 e R9 e R10 e R11 podem não ser assim juntos; c) R15 e R16 são assim juntos, R16 e R17 podem não ser assim juntos; d) R16 e R17 são assim juntos, R15 e R16, R17 e R18 podem não ser assim juntos; e) R19 e R20 são assim juntos, R20 e R21 podem não ser assim juntos; f) R20 e R21 são assim juntos, R19 e R20, e R21 e R22 podem não ser assim juntos; R8a é seleccionado de entre H, alquilo (C1-C20) , ciclo-alquilo (C3-C20) , alcenilo (C3-C20) í alcinilo (C3-C20) , arilo e heteroarilo; R8a e Z podem facultativamente quando tomados em conjunto 7 ΡΕ1390056 com o átomo de azoto ao qual cada um está ligado formar um anel monocíclico tendo três a sete átomos independentemente seleccionados de entre os elementos C, N, 0 e S onde o referido anel monociclico contém facultativamente até três átomos de azoto, até dois átomos de oxigénio e até dois átomos de enxofre com a condição de que o referido anel monociclico não contém ligações -0-0-, -S-S- ou -S-0-; R23 e R24 são independentemente seleccionados de entre H, alquilo (C1-C20) t cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo (C2-C20) , alcinilo (C2-C20) / arilo e heteroarilo; R23 e R24 podem facultativamente quando tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual cada um está ligado formar anéis carbocíclicos, monociclicos, condensados, em ponte, espirociclicos ou policiclicos desde três a vinte átomos em anel facultativamente seleccionados de entre os elementos C, N, 0 e S onde o referido anel monocíclico contém facultativamente até três átomos de azoto, até dois átomos de oxigénio e até dois átomos de enxofre com a condição de que o referido anel monocíclico não contém ligações -0-0-, -S-S- ou -S-0-; com a condição de que quando: R1 é
    R3 e R4 são -OH R5 é OH
    8 ΡΕ1390056 R2b, R2c, R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R7, são H; então: >2a R não é H ou porções seleccionadas de entre as fórmulas:
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo:
    >\O .'X *
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo:
  4. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R2 é uma porção da fórmula: Jx OR ,2b 9 ΡΕ1390056
  5. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 1 2 / em que R e uma porção da fórmula: R2®
    R2b é seleccionado de entre -NH2, -NR2fR2g; e R2c é H.
  6. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R2 é uma porção da fórmula: R2®
    R2a é H; R2b é seleccionado de entre -NH2, -NR2fR2g; e R2c é H.
  7. 7. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R2 é uma porção da fórmula: r2c
    e R2b e R2c são independentemente seleccionados de entre H, halogéneo, alquilo (Ci-C2o) , cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo-(C2-C20) r alcinilo (C2-C2o) arilo e heteroarilo.
  8. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 7 em que R2 é uma porção da fórmula: 10 ΡΕ1390056 Rfc
    e R2b e R2c são independentemente seleccionados de entre H ou halogéneo.
  9. 9. Um composto de acordo com a reivindicação 8 em que R2 é uma porção da fórmula: Rte
    e R2b e R2c são independentemente seleccionados de entre H ou halogéneo.
  10. 10. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R2 é uma porção seleccionada de entre o grupo: * ''Ás
  11. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R2 é uma porção da fórmula: *jO.
  12. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 1 11 ΡΕ1390056 em que R2 é uma porção seleccionada de entre o grupo:
  13. 13. Um composto de acordo com a reivindicação 1 3 4 em que R e R são independentemente seleccionados de entre H e OH. 14 . em que R3 e R4 Um composto são OH. de acordo com a reivindicação 1 15. em que R5 é fórmula: Um composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado de entre H ou uma porção da OR20
    OR21 OR22
  14. 16. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R6a, R6b, R6g, R6c1 e R6e são independentemente seleccionados de entre H, alquilo (C1-C20)r cicloalquilo-(C3-C20) , alcenilo (C3-C20) e alcinilo (C3-C2o) ·
  15. 17. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R6a, RSb, RSc, R6cl e R6e são independentemente seleccionados de entre H e porções das fórmulas:
    12 ΡΕ1390056
  16. 18. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R6a, R6b, R6c, R6cl e R6e são H.
  17. 19. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R7 é H.
  18. 20. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R7 é -C(0)-Y-Z.
  19. 21. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R7 é alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo-(C3-C20) e alcinilo (C3-C20) · 22 . em que R8, R9 R20, R21 e R22 e -C (0)-Y-Z. Um , R10, sao r composto de acordo com a reivindicação 1 pll -pl2 -pl3 rU^ p 2 6 p m p23 p29 ndependentemente seleccionados de entre H
  20. 23. Um composto de acordo com em que R13, R14, R19, R20, R21 e R22 são H; R8, R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17 e R18 s seleccionados de entre He- C(0)-Y-Z. a reivindicação 1 independentemente a reivindicação 1 R16, R17, R18, R19,
  21. 24. Um composto de acordo com em que R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, 13 ΡΕ1390056 2 0 21 22 ~ R , R e R são mdependentemente seleccionados de entre H, alquilo (C1-C20) / cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo (C3-C20) e alcinilo (C3-C20) ·
  22. 25. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R13, R14, R19, R20, R21 e R22 são H; R8, R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17 e R18 são independentemente seleccionados de entre H, alquilo (C1-C20) t cicloalquilo (C3-C20) , alcenilo (C3-C20) e alcinilo (C3-C20) .
  23. 26. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R8 e R9, R9 e R10, R10 e R11, R13 e R14, R15 e R16, R16 e R17, R17 e R18, R19 e R20, R20 e R21 ou R21 e R22 podem independentemente estar juntos formando uma porção da fórmula: com a condição de que quando; i) R8 e R9 são assim juntos, R9 e R10 podem não ser assim juntos; ii) R9 e R10 são assim juntos, R10 e R11 e R8 e R9 podem não ser assim juntos; iii) R15 e R16 são assim juntos, R16 e R17 podem não ser assim juntos; iv) R16 e R17 são assim juntos, R15 e R16 e R17 e R18 podem não ser assim juntos; v) R19 e R20 são assim juntos, R20 e R21 podem não ser assim juntos; vi) R20 e R21 e R21 e R22 são assim juntos, R19 e R20 14 ΡΕ1390056 podem não ser assim juntos;
  24. 27. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R12, R13, R14, R19, R20, R21, e R22 são H; R8 e R9, R9 e R10, R10 e R11, R15 e R16, R16 e R17 ou R17 e R18 podem independentemente estar juntos formando uma porção da fórmula: S-»
  25. 28. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R8 e R9, R9 e R10, R10 e R11, R13 e R14, R15 e i—1 R16 e R17, R17 e R18, R19 e R20, R20 e R21 ou R21 e R22 podem independentemente estar juntos formando uma porção da fórmula:
    R23 R24 .
  26. 29. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ,9 η? o em que R12, R13, R14, R19, R20, R21 e R22 são H; R8 e R R1(\ r R10 e R11, R15 e R16, R16 e R17 ou R17 e R18 independentemente estar juntos formando uma porção da fórmula: >^0u
  27. 30. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que: ,13 ,14 ,15 ,15 R12, R^, R^, RiJ, Ri0, R1', Ria, Ria, R2U, R21, e R22 são H; ,17 15 ΡΕ1390056 R8 e R9, R9 e R10 ou R10 e R11 podem independentemente estar juntos formando uma porção da fórmula:
    R° R24 .
  28. 31. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo:
    R2 é uma porção da fórmula: Rtt
    R2b e R2c são H; R3 e R4 são H ou OH; R5 é uma porção da fórmula:
    R6a, RSb, R6c, R6c1 e R6e são H; R7 é H; d13 T5I4 pis p20 t-,21 ^ „22 ~ rT R , R , R , R , R e R sao H; e R8, R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17 e R18 são independentemente seleccionados de entre H e -C(0)-Y-Z. ΡΕ1390056 16
  29. 32. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo:
    R2 é uma porção da fórmula: R OR Ra Jx, R2a é uma porção da fórmula:
    os R2b e R2c são H; R3 e R4 são H ou OH; R5 é uma porção da fórmula: OR OR21 ,22 R6a, R6b, R6c, R6c1 e R6e são H; R7 é H; R13, R14, R19, R20, R21 e R22 são H; e R8, R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17 e R18 são independentemente seleccionados de entre H, alquilo(C1-C20) , cicloalquilo-(C3 — C20) 1 alcenilo (C3-C20) e alcinilo (C3-C20) ·
  30. 33. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo: 17 ΡΕ1390056 R2 é uma porção da fórmula: R*
    R2a é uma porção da fórmula: P“ ORs r~\ ... . e- 4< >τ·1 os
    r,bo cm’7 R2b e R2c são H; R3 e R4 são H ou OH; R5 é uma porção da fórmula: OR20
    wr I R6a r R6b, P^6c jj^6d e R6e são H; R7 é H; R12 r R13, R14, R19, R20, R21 e R22 são H; e R8 e R% R9 e R10 , R10 e R11, R15 e R16, R16 e R17 ou R17 e R18 podem independentemente estar juntos formando uma porção da fórmula: £ Ra R24
  31. 34. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo: vy^·
    R2 é uma porção da fórmula: 18 ΡΕ1390056 R2®
    OR2® R2*1 R2a é uma porção da fórmula:
    R2b e R2c são H; R3 e R4 são H ou OH; R5 é uma porção da fórmula: OR20
    R6a, R6b, R6c, R6d e R6e são H; R7 é H; R12, R13, R14, R19, R20, R21, e R22 são H; e R8 e R9, R9 e r1° ou R10 e R11 podem independentemente estar juntos formando uma porção da fórmula:
  32. 35. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo: •*wÈíW« *s4tv*
    R2 é uma porção da fórmula:
    R3 e R4 são H ou OH; ΡΕ1390056 19 R5 é H ou uma porção da fórmula: OR 20 rivVy°r21 <VN OR e R19, R20, R21 e R22 são H.
  33. 36. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo: R2 é uma porção da fórmula:
    r2c
    OR28 Ra R2a é uma porção da fórmula:
    R5 é uma porção da fórmula: OR20
    I R6a, P^6b p^Sc , R6c1 e R6e são H; R7 é H; R13, R14, R19 , R20, R21 e R22 são H; e R8, R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17 e R18 são independentemente 20 ΡΕ1390056 seleccionados de entre H e -C(0)-Y-Z.
  34. 37. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo:
    R2 é uma porção da fórmula: R2®
    R2b e R2c são H; R3 e R4 são independentemente H ou OH; R5 é uma porção da fórmula: OR20 r1»oVvor21 °V^OR“ I R6a, R6b, R6c, R6d e R6e são H; R7 é H; R13, R14, R19, R20, R21 e R22 são H; e R8, R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17 e R18 são independentemente seleccionados de entre H, > alquilo (C1-C20), cicloalquilo-(C3-C20) / alcenilo (C3-C20) e alcinilo (C3-C2o) .
  35. 38. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo: 21 ΡΕ1390056
    R2 é uma porção da fórmula: R2*
    R2a é uma porção da fórmula:
    R2b e R2c são H; R3 e R4 são independentemente H ou OH; R5 é uma porção da fórmula: OR20 r19o' OR21 OR22 R6a, R6b, P^6c e R6e são H; R7 é H; R12, R13, R14, R19, R20, R21 e R22 são H; e R8 e R9, R9 e R10 , R10 e R11, R15 e R16, R16 e R17 ou R17 e R18 podem independentemente estar juntos formando uma porção da fórmula:
  36. 39. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo: •JvNAír·
    R2 é uma porção da fórmula: 22 ΡΕ1390056 r2c
    OR23 Ra R2a é uma porção da fórmula:
    R2b e R2c são H; R3 e R4 são independentemente H ou OH; R5 é uma porção da fórmula: OR20
    R6a, R6b, r6c e R6e são H; R7 é H; R12, R13, r14( - R19, R20, R21, e R22 são H; e R8 e R9, R9 e R10 ou R10 e R11 podem independentemente estar juntos formando uma porção da fórmula: jOr23 Am
  37. 40. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo:
    R2 é uma porção da fórmula: R20
    23 ΡΕ1390056 R2a é uma porção da fórmula:
    R2b e R2c são H; R3 e R4 são independentemente H ou OH; R5 é uma porção da fórmula: OR20 R6a, R6b, R6c, R6d e R6e são H; R7 é H; R12, R13, R14, R19, R20, R21, e R22 são H; R8 e R9, R9 e R10 ou R10 e R11 podem independentemente estar juntos formando uma porção da fórmula:
    I e R23 e R24 podem facultativamente, quando tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual cada um está liqado, formar anéis carbociclicos, monociclicos, condensados, em ponte, espirociclicos ou policiclicos desde três a vinte átomos em anel.
  38. 41. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo: - 24 - ΡΕ1390056 R2 é uma porção da fórmula:
    R3 e R4 são independentemente H ou OH; R5 é H ou uma porção da fórmula: OR20
    R19, R20, R21 e R22 são H.
  39. 42. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é uma porção seleccionada de entre o grupo:
    "Ί
    R2 é uma porção da fórmula: R3 e R4 são independentemente H ou OH; R5 é H ou uma porção da fórmula: e R19, R20, R21 e R22 são H.
  40. 43. Um composto de acordo com a reivindicação 1 o qual é um dos seguintes: ciclo[3-ciclo-hexilalanil-0-(4-0-hexopiranosil-hexopirano-sil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3- 25 ΡΕ1390056 hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil]; ciclo[3-ciclo-hexil-2-aminobutanoil-0-(4-0-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicil] ; ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(4,6-0-benzilideno-hexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilseril]; ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(4,6-0-fenetilideno hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]; ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]; ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(ciclo-hexilmetileno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]; ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2-etilbutilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]; ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(ciclopentilmetileno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil- 26 ΡΕ1390056 3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ; ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-[2-[1-[ (feri ilmetoxi) carbonil]piperidin-4-il]etilideno]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il) seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]; ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(4-fluoro-a-metilbenzilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]; ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-[4-(metil-tio)-3-nitrobenzilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ; ciclo[3-ciclo-hexilalanil-0-[4-0-(4,6-0-benzilideno-hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-serilglicil] ; ciclo[3-ciclo-hexil-2-aminobutanoil-0-[4-0-[4, 6-0-benzilideno-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil] ; ciclo[glicilfenilalanil-O-[4-0-[4,6-0-(2-adamantilideno)-hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazoli-din-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]-serilseril]; ciclo[3-ciclo-hexil-2-aminobutanoil-0-[4-0-[4,6-0-(2- 27 ΡΕ1390056 adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil] ; ciclo[3-ciclo-hexilalanil-0-[4-0-[4,6-0-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicil] ; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(2- adamantilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil]; ciclo[3-ciclo-hexilalanil-0-[4-0-[2,3-0-(2-adamantilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil] - tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicil] ; ciclo[3-ciclo-hexilalanil-0-[4-0-[2,3:4,6-di-0-(2-adamantilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicil]; ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4, 6-0-(2-adamantilideno)-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[2-(benzilimino)-3-hexopiranosilimidazolidin-4-il]serilseril]; ciclo[3-ciclo-hexilalanil-0-[4-0-[4, 6-0-(3-fenilpropilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2 iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil] ; 28 ΡΕ1390056 ciclo[3-ciclo-hexilalanil-O-[4-0-[4,6-0-fenetilideno-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin 4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseri lglicil]; ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-(6-0-heptanoil-hexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilseril] ; ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[6-0-(difenilacetil)-4-0 hexopiranosil-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin 4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]; ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[4-0-[(6-metoxi-2-naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ; ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-[(6-metoxi-2-naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]; ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-[4-(fenilmetoxi)benzil]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3 (2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] ; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alani1serilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-0-[4-0-[(6-metoxi-2-naftil)metil]- 29 ΡΕ1390056 hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-0-[6-0-[(6-metoxi-2-naftil)metil]-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil]; ciclo[3-ciclo-hexilalanil-3-ciclo-hexilalanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil]; ciclo[3-ciclo-hexilalanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-3-ciclo-hexil-2-aminobutanoil]; ciclo[3-ciclo-hexilalanil-3-ciclo-hexilalanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicil]; ciclo[3-[2-[3-(4-metilfenoxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopirano-sil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenil-alanil]; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  41. 44. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 43 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na preparação de um medicamento para a prevenção, tratamento ou controlo de infecções bacterianas em animais de sangue quente.
  42. 45. Um uso de acordo com a reivindicação 44 em 30 ΡΕ1390056 que a infecção bacteriana é causada por uma bactéria Gram--positiva seleccionada do grupo Staphylococcus sp., Streptococcus sp. e Enterococcus sp..
  43. 46. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com o reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 até 43 em associação com um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.
  44. 47. Um processo para a produção de um antibiótico glicopéptido de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é uma porção seleccionada de entre:
    processo esse que compreende: a redução de um glicopéptido da fórmula
    em que R1 é
    e Rla é H, sob condições de redução adequadas num solvente inerte e recuperando dele o referido antibiótico glicopéptido. 31 ΡΕ1390056
  45. 48. Um processo para a produção de um antibiótico glicopéptido de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é uma porção seleccionada de entre:
    sis de um processo esse que compreende a hidrogenação glicopéptido da fórmula R»
    O em que: R1 é
    e Rla é H, na presença de hidrogénio e um catalisador de hidrogenação adequado num solvente inerte e recuperando dele o referido antibiótico glicopéptido.
  46. 49. Um processo para a produção de um antibiótico glicopéptido de acordo com a reivindicação 1 em que: R2 é uma porção seleccionada de entre:
    &
    ;S3 32 ΡΕ1390056 R2a é uma porção seleccionada de entre:
    um processo esse que compreende o tratamento de glicopéptido da fórmula
    IR* w K* s s í^líisrS?1 e líli, R1* « p>'t R1* g 6 R^sN na o q q q λ com um acetal da formula R R -C (0-alquilo (C1-C20) ) 2 presença de um catalisador ácido adequado e recuperando antibiótico glicopéptido. Lisboa, 2 de Junho de 2010 1 ΡΕ1390056 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição » SJS 3485004 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * tos«,om(af ErftBKfc-Oc d Rasts&iâ to Υκκχκηρ&ί. M&pi&tyandMoKsiity ite# fissíeí?. tSSS. vsfc. 42 ¢33):..587^598 m Kamhw«fQ8ra.eftaiC^ Dís.. 13^3,750-7.55 .« Bayte. 4F Cfn. 1333. 1265-1295 * F A. Waidvegel. Tte to EngfsndJstamlo/ Átei-fone vsí 34-3 ??}. 13935000 » Sfurry, B. £. Ti» NawQtgt&xiJowtalefSted&S», 2SS0. vw 342 tU?'·. FtQ-ríí » Y. Catàitwya eí ai, £ m>;ai 2000.vot 13 »4» 536-707 * RSehsíd C. lafoe k, Coais Óí§aÉS T m&· ffiíR&Sions, VCH :5u&-c-"^fs, 1&S9. 411-415 * Be?geetsL,> Sc*. 1977;,!WsS..-86; 1 * FaíissSi V,,J ijae>< βί. Adi®*íis§ i?i 186¾ VGt, 5. 1-53 * Mjywusra, fi.; Stmakí, A, Cft&m. .f?sv„ 1995. kí. 86. 2457-2483. * SSsij®«< A. í We$N», ΨΜ, Angemt €hsm; M Eá' Eng,. 1934,voi. 33. 2379-2411 * 4. Ρ, Ηδ^ϊδν Α,^Ανϋ,^. ini Eá, 1S§8, :¾ 37. 2Mê-2S07: « Síessfe^ ài Msè?£«®opsas ®κί «eífesi: Lsi&s?aio-rs«s. HHS PiièSc-atíG-rí, 1333, 8848335 *·. ATCG ÍSSedis Ha«dbcs4i. 1334 * TX T*adef.s tm Ca»o«38«f «our TrscSa?s Qirte q*. i$es
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