ES2348976T3 - Antibioticos glucopeptídicos. - Google Patents

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ES2348976T3
ES2348976T3 ES02764346T ES02764346T ES2348976T3 ES 2348976 T3 ES2348976 T3 ES 2348976T3 ES 02764346 T ES02764346 T ES 02764346T ES 02764346 T ES02764346 T ES 02764346T ES 2348976 T3 ES2348976 T3 ES 2348976T3
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iminoimidazolidin
hexopyranosyl
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glycyl
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Mark Edward Ruppen
Arthur Emery Bailey
Alan Gordon Sutherland
Haiyin He
Darren Robert Abbanat
Valerie Sue Bernan
Michael Greenstein
Jason Arnold Lotvin
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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Abstract

Un procedimiento de producción un compuesto de fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que: R 1 se selecciona entre: R 1a es H o halógeno; R 2 es un resto R 2a se selecciona entre: H, R 2b es H, F o NH2 R 2c es H; R 3 y R 4 son independientemente H o OH; R 5 es H o R 6a , R 6b , R 6c , R 6d o R 6e son H; R 10 R 11 R 12 R 13 R 14 R 15 R 16 R 17 R 18 R 19 R 20 R 21 R 22 R 7 R 8 R 9 , , , , , , , , , , , , , , y son independientemente H o -C(O)-Y-Z; ES 2 348 976 T3 10 Y es un enlace sencillo; Z es un alquilo (C1-C20) lineal o ramificado o alquenilo (C2-C20) lineal o ramificado; comprendiendo el procedimiento uno de los siguientes: a) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, 15 LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de un sustrato de fórmula: hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula (I) en la que R 2b es H en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo; o 5 b) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado y en presencia de un sustrato ZCO2H en el que Z es un 10 alquilo (C1-C20) lineal o ramificado o alquenilo (C2-C20) lineal o ramificado hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en dicho medio en el que R 1 se selecciona entre: y R 1a es hidrógeno y R 2b es H; 15 y recuperar dicho antibiótico del mismo; o c) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, 20 BD20 y BD70 o un mutante la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de un sustrato hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en el que R 1 se selecciona entre: y R 1a es hidrógeno, en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo; 5 o d) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado 10 en presencia de sustratos y ZCO2H hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula (I) en la que R 2b es hidrógeno en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo; 15 o e) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado 20 en presencia de sustratos hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula (I) 5 en la que R 2b es H en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo; o f) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un 10 mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de sustratos y hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en dicho medio y se recupera el antibiótico del mismo; o g) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de sustratos 10 y ZCO2H hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula (I) en la que R 1 se selecciona entre: R 1a es H; en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo; 15 o h) procedimiento que comprende cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de las mismas en condiciones 20 aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de sustratos y 5 CZO2H hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula (I) en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo; o i) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de sustratos y hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en dicho medio y recuperar el antibiótico del mismo; o j) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de un sustrato hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en el que R 1 se selecciona entre R 2 es un resto R 2a se selecciona entre H, R 2b es H; R 2c es H; en dicho medio y recuperar dicho antibiótico de dicho medio.

Description

La presente invención se refiere a procedimientos para preparar nuevos glucopéptidos, que son útiles como antibióticos.
Los antibióticos nuevos mejorados están en demanda continua, para el tratamiento de enfermedades humanas. Los organismos resistentes a antibióticos son un problema continuo, particularmente en hospitales. La vancomicina ha sido la última defensa. Sin embargo, especialmente, en hospitales, se están volviendo muy comunes los aislados que son resistentes a vancomicina. Un estudio reciente encontró que el 7,9% de Enterococci en los hospitales de Estados Unidos son actualmente resistentes a la vancomicina. “Nosocomial Enterococci Resistant Vancomycin” Morbilidity and Mortality Weekly Report 42(30): 597-598 (1993). Se ha descrito resistencia adicional a vancomicina y otros antibióticos para Enterococcus faecium, Handwergers y col. Clin. Infect. Dis. 1993 (16), 750-755. Se ha descrito resistencia adicional a Enterococci, Boyle, JF, Clin, Microbiol. 1993(31), 1280-1285. Se ha descrito resistencia a vancomicina cuando se usa frente a Staphylococcus aureus, F.A. Waldvogel, The New England Journal of Medicine, 340(7), 1999. Los informes adicionales incluyen: Murry, B. E. The New England Journal of Medicine, 342(10), 710-712 (2000) e Y. Cetinkaya y col., Clinical Microbiology Reviews, 13(4) 686-707(2000). Claramente, la resistencia a antibióticos es un problema de salud público creciente. Teniendo nuevos antibióticos disponibles podría proporcionar opciones adicionales para los médicos en los regímenes de tratamiento.
La búsqueda de nuevos antibióticos que exhiben actividad antibacteriana mejorada frente a aislados resistentes a vancomicina y que tienen estructuras que no derivadas de vancomicina son dianas particularmente atractivas para las tentativas sintéticas y de exploración. La similitud estructural a antibióticos existentes podría facilitar el surgimiento de resistencias.
El complejo antibiótico AC98 aislado como una mezcla no separada de compuestos de estructura no determinada producida a partir de cultivos de Streptomyces hygroscopicus (cepa NRRL 3085) se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 3.495.004. Es un objetivo de esta invención proporcionar una nueva familia de antibióticos glucopeptídicos que se muestra que tienen actividad antibacteriana, especialmente frente a aislados de bacterias resistentes a vancomicina y en particular que tienen estructuras químicas diferentes a la vancomicina.
Algunos de los compuestos desvelados en el presente documento se han descrito posteriormente por He y col., Abstr. Intersci. Conf. Antimicrob. Agents. Chemother, 2001, Dic 16-19; 41: Resumen nº F-1147, Petersen y col., igual que la referencia anterior, Resumen nº F1148; y Singh y col., igual que la referencia anterior Resumen nº F-1149.
Los documentos WO 02/085403 y WO 02/085307 presentados el mismo día que esta
solicitud también desvelan compuestos descritos en el presente documento.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a procedimiento para la producción de nuevos glucopéptidos que tienen actividad antibanteriana. Más particularmente, la presente invención se refiere a la preparación de glucopéptidos que tienen actividad antibanctariana mejorada frente cepas resistentes a vancomicina, penicilina y meticilina. Los compuestos preparados de acuerdo con los procedimiento de fermentación de la presente invención comprenden compuestos de la fórmula:
imagen1
en la que: R1 es un resto seleccionado entre:
imagen1
R1a es H o halógeno; R2
es un resto:
imagen1
R2a se selecciona entre H:
imagen1
Y se selecciona entre un enlace sencillo; Z se selecciona entre alquilo (C1-C20) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C20) lineal o ramificado; R2b es H, F o -NH2; R2c es H; R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es H o
imagen1
10 R6a, R6b, R6c, R6d y R6e son H, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 se seleccionan independientemente entre H o -C(O)-Y-Z;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) que se han definido anteriormente se preparan por un
15 procedimiento que comprende uno de los siguientes: a) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce la cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en
20 presencia de un sustrato de fórmula: hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula (I) en la que R2b es H en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo; o
imagen1
5 b) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce la cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de un sustrato ZCO2H en el que Z es alquilo (C1-C20) lineal o ramificado, o
10 alquenilo (C2-C20) lineal o ramificado hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en dicho medio en el que R1 se selecciona entre:
imagen1
y R1a es hidrógeno y R2b es H; y recuperar dicho antibiótico del mismo;
15 o c) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce la cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en
20 presencia de un sustrato
imagen1
hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en el que R1 se selecciona entre:
imagen1
y R1a es hidrógeno, en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo; o d) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce la cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de los sustratos
imagen1
10 y ZCO2H hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula
(I) en la que R2b es hidrógeno y recuperar dicho antibiótico del mismo; o e) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce la cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728,
15 LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de los sustratos
imagen1
y
imagen1
hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula (I) en la que R2b es H en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo; o
5 f) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce la cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de los sustratos
imagen2
hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en dicho medio y se
15 recupera el antibiótico del mismo; o g) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce la cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la
20 misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de los sustratos
imagen1
y ZCO2H hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula (I) en la que R1 se selecciona entre:
imagen1
R1a es H; en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo; o
5 h) comprendiendo dicho procedimiento cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce la cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL46904, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o una mutación de las mismas en condiciones aerobias, en un medio de
y
imagen3
y ZCO2H
15 hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula (I) en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo; o i) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce la cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728,
20 L4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de los sustratos hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en dicho medio y
imagen4
5 recuperar el antibiótico del mismo; o j) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce la cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un
10 mutante de la misma en codiciones aeróbicas, en un medio de cultivo adecuado en presencia de un sustrato
imagen1
hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en el que R1 se
imagen5
R2
es un resto
imagen1
R2a se selecciona entre H,
imagen1
R2b es H;
R2c es H;
en dicho medio y recuperar dicho antibiótico de dicho medio.
La presente invención también proporciona un procedimiento para producir un
compuesto de la fórmula (I) en la que:
R1 se selecciona entre:
10 R1a es H; R2
es un resto
imagen1
R2a se selecciona entre H,
imagen1
15 R2b es H; R2c es H; R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es H o
imagen1
R6a, R6b, R6c, R6d o R6e son H; R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22
R7 R8 R9
,,,, ,,,,,,,,, y son independientemente H o -C(O)-Y-Z; Y es un enlace sencillo;
5 Z es alquilo (C1-C20) lineal o ramificado, o alquenilo (C2-C20) lineal o ramificado;
comprendiendo el procedimiento: cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce la cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4742, LL4902, BD2, BD20 y BD70
o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en presencia de manosa en 10 un medio de cultivo adecuado hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en dicho medio y recuperar el antibiótico del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para
producir un compuesto de la fórmula (I) en la que: R1 se selecciona entre:
imagen1
R1a es H o halógeno; R2
es un resto
imagen1
R2a se selecciona entre H,
imagen1
R2b es H, F o NH2; R2c es H; R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es H o
imagen1
R6a, R6b, R6c, R6d o R6e son H; R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22
R7 R8 R9
5 ,,,,,,,,,,,,,, y son independientemente H o -C(O)-Y-Z; Y es un enlace sencillo; Z es alquilo (C1-C20) lineal o ramificado o alquenilo (C2-C20) lineal o ramificado; cuyo
procedimiento comprende:
10 cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce la cepa de Streptomyces hygroscopicus LL4780, o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de un sustrato:
imagen1
en el que: R1 se selecciona entre:
imagen1
R1a es H o halógeno; R2
es un resto
R2a, es H o
imagen1
R2b es H, F o NH2; R2c es H; R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es H o
imagen1
R6a, R6b, R6c, R6d o R6e son H;
10 hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en dicho medio y se recupera el antibiótico del mismo. En un aspecto adicional más, la presente invención proporciona un procedimiento para
la producción de un compuesto de la fórmula (I) en la que: R1
es
15
imagen1
R2 es un resto
imagen1
R2a
es
imagen1
R2b es H; R2c es H; R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es H o
imagen1
R6a, R6b, R6c, R6d o R6e son H; R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 son H; comprendiendo el procedimiento cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce la
10 cepa de Streptomyces hygroscopicus que se selecciona entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de ácido alfa-aminociclohexano-propiónico hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en dicho medio y
15 recuperar el antibiótico del mismo. Entre los grupos preferidos de compuestos de la presente invención, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, están los siguientes subgrupos, en los que las otras variables son como se han definido anteriormente: a) R1 es un resto seleccionado entre el grupo:
imagen6
b) R1 es un resto de la fórmula: d) R1 es un resto seleccionado entre el grupo:
imagen7
imagen1
o e) R1 es:
imagen1
Entre los grupos preferidos de los compuestos de la presente invención, incluyendo
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también están aquellos en los siguientes
grupos, en los que las otras variables son como se han definido anteriormente:
a) R2 es un resto de la fórmula:
b) R2 es un resto de la fórmula:
imagen1
R2b se selecciona entre -NH2, y R2c es H;
c) R2 es un resto de la fórmula:
imagen1
R2a es H; R2b es NH2, y R2c es H;
d) R2 es un resto de la fórmula:
imagen1
R2a es un resto de la fórmula:
imagen1
y
5 R2b se selecciona independientemente entre H y F; y R2c es H. Los grupos preferidos adicionales de compuestos de la presente invención, incluyendo
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son aquellos en los que las otras variables son como se han definido anteriormente y R3 y R4 son OH.
10 Además, dentro de los grupos preferidos de compuestos de la presente invención, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, están aquellos en los que las otras variables son como se han definido anteriormente y R12, R14, R19, R20, R21 y R22 son H; R8, R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17 y R18 se seleccionan independientemente entre H' y -C(O)-YZ;
15 Entre los grupos más preferidos de los compuestos de la presente invención, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, están aquellos en los siguientes subgrupos, en los que las otras variables son como se han definido anteriormente:
a) R1 es un resto seleccionado entre el grupo:
imagen1
R2 es un resto de la fórmula:
imagen1
R2a es un resto de la fórmula:
imagen1
R2b y R2c son H; R3 y R4 son independientemente H u OH;
5
R6a, R6b, R6c, R6d y R6e son H;
R7 es H;
R13, R14, R19, R20, R21 y R22 son H; y
R8, R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17 y R18 se seleccionan independientemente entre 10 H y -C(O)-Y-Z; b) R1 es un resto seleccionado entre el grupo:
imagen8
imagen1
R2 es un resto de la fórmula:
imagen1
R2a es un resto de la fórmula:
imagen1
R2b y R2c son H; R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es un resto de la fórmula:
imagen1
R6a, R6b, R6c, R6d y R6e son H; R7 es H; R13, R14, R19, R20, R21 y R22 son H; y R8, R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17 y R18 se seleccionan independientemente entre H,
c) R1 es un resto seleccionado entre el grupo:
imagen1
R2 es un resto de la fórmula:
imagen1
R2a es un resto de la fórmula:
imagen1
R2b y R2c son H; R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es un resto de la fórmula:
imagen1
R6a, R6b, R6c, R6d y R6e son H; R7 es H; R13, R14, R19, R20, R21 y R22 son H; y R8, R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17 y R18 se seleccionan independientemente entre H y -C(O)-Y-Z;
d) R1 es un resto:
imagen1
R2 es un resto de la fórmula:
imagen1
R2a es un resto de la fórmula:
imagen1
R2b yR2c son H R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es un resto de la fórmula:
imagen1
R6a, R6b, R6c, R6d y R6e son H; R7 es H; R13, R14, R19, R20, R21 y R22 son H; y
15 R8, R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17 y R18 se seleccionan independientemente entre H;
Los compuestos específicamente preferidos preparados tanto mediante los procedimientos de la invención como a partir de tales compuestos, son los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
20 ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-bromo-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-Dmanopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-bromo-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-bromo-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3(2-imino-3α-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-bromotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril-serilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3,5-dibromo-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-Lseril-3-(2-imino-3α-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3,5-dibromotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3,5-dibromo-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-Lseril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3,5-dibromotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-yodo-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3(2-imino-3α-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-yodotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-yodo-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-Dmanopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)-3-yodo-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3,5-diyodo-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-Dmanopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)-3,5-diyodo-tirosil-3-(2iminoimidazolid-in-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-nitro-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3α-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-metilfenilalanil-3-nitrotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-nitro-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2iminoimidaoli-din-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-nitrotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-nitro-D-tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metil-fenilalanil-3-nitrotirosilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-amino-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3(2-imino-3α-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-aminotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-(dimetilamino)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-Lseril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-(dimetilamino)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-acetamido-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-Lseril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-acetamidotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolodin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-(propanamido)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-(propanamido)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-(2-metilpropanamido)-D-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-Lserilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-(2-metilpropanamido)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-(heptanamido)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-(heptanamido)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-(benzamido)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-Lseril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-(benzamido)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-formamido-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-Lseril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-formamidotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-[[(4-metilfenoxi)carbonil]amino]-D-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-Lserilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-[[(4-metilfenoxi)carbonil]amino]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-[(metoxicarbonil)amino]-D-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-Lserilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-[(metoxicarbonil)amino]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-[(fenilmetoxicarbonil)amino]-D-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-Lserilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-[(fenilmetoxicarbonil)amino]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[3-(2,3-dihidro-2-oxo-1,3-benzoxazol-5-il)-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-Lseril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-Lfenilalanilo]; ciclo[3-(2,3-dihidro-2-oxo-1,3-benzoxazol-5-il)alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo];23 ciclo[3-(2,3-dihidro-2-tio-1,3-benzoxazol-5-il)-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-Lfenilalanilo]; ciclo[3-(2,3-dihidro-2-tio-1,3-benzoxazol-5-il)alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-[[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]carbamotioil]-amino]-Dtirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosil-imidazolidin-4il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-[[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]carbamotioil]amino]-tirosil-3-(2iminoim dazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo]; ciclo[3-[2-(4-carboxifenil)-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-Lfenilalanilo]; ciclo[3-[2-(4-carboxifenil)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo]; ciclo[3-[2-(3-nitrofenil)-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-Lfenilalanilo]; ciclo[3-[2-(3-nitrofenil)-1,3-benzoxazol-5-il)alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo]; ciclo[3-[2-(4-bromofenil)-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-Lfenilalanilo]; ciclo[3-[2-(4-bromofenil)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo]; ciclo[3-[2-[3-(4-metilfenoxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-Lfenilalanilo]; ciclo[3-[2-[3-(4-metilfenoxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenil-alanilo]; ciclo[3-[2-[4-(dimetilamino)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-Lfenilalanilo]; ciclo[3-[2-[4-(dimetilamino)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenil-alanilo]; ciclo[3-[2-(3-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-Lfenilalanilo]; ciclo[3-[2-(3-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo]; ciclo[3-[2-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-Lseril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-Lfenilalanilo]; ciclo[3-[2-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metil-fenilalanilo]; ciclo[3-[2-(4-terc-butilfenil)-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-Lseril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-Lfenilalanilo]; ciclo[3-[2-(4-terc-butilfenil)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo]; ciclo[3-[2-([1,1-bifenil]-4-il)-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-Lseril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-Lfenilalanilo]; ciclo[3-[2-([1,1-bifenil]-4-il)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3(3-hexopymosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo]; ciclo[3-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-Lfenilalanilo]; ciclo[3-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril3-(3-hexopiranosill-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenil-alanilo]; ciclo[3-[2-[3-(4-metoxifenoxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidaolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metilL-fenilalanilo]; ciclo[3-[2-[3-(4-metoxifenoxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenil-alanilo]; ciclo[3-[2-[2-(α-D-glucopiranosiloxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-Lserilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanilo]; ciclo[3-[2-[2-(hexopiranosiloxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metil-fenilalanilo]; ciclo[3-[2-(9H-fluroren-2-il)-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-Lseril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-Lfenilalanilo]; ciclo[3-[2-(9H-fluoren-2-il)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo]; ciclo[3-[2-(3-furil)-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanilo]; ciclo[3-[2-(3-furil)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimida-zolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo]; ciclo[3-[2-(2,2-difeniletenil)-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-Lseril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-Lfenilalanilo];
ciclo[3-[2-(2,2-difeniletenil)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3
(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo]; ciclo[3-[2-(2-metilprop-1-en-1-il)-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-Lfenilalanilo]; ciclo[3-[2-(2-metilprop-1-en-1-il)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenil-alanilo]; ciclo[3-[2-[3-(4-metilfenoxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)L-seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenil-alanilo]; ciclo[3-[2-[4-(3-metilfenoxi)fenil]benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3(2-iminoimida-zolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo]; ciclo[3-[2-(9H-fluoren-2-il)-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-Lalanil-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-Lfenilalanilo]; ciclo[3-[2-(9H-fluoren-2-il)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metilfenilalanilo]; ciclo[3-[2-(6-metoxinaft-2-il)-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-Lseril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-Lfenilalanilo]; ciclo[3-[2-(6-metoxinaft-2-il)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo]; ciclo[3-[[2-(2,3,4,6-tetra-O-benzoil-glucopiranosil)amino]-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-serilL-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanilo]; ciclo[3-[[2-(2,3,4,6-tetra-O-benzoilhexopiranosil)amino]-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril-serilglicil-βmetilfenilalanilo]; ciclo[3-[2-(benciltio)-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanilo]; ciclo[3-[2-(benciltio)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo]; ciclo[3-[2-[(2-naftilmetil)tio]-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-Lseril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-Lfenilalanilo]; ciclo[3-[2-[(naftilmetil)tio]-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3
hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo];
ciclo[3-[2-[(4-fenilbencil)tio]-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidiri-4-il)-Lseril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-Lfenilalanilo]; ciclo[3-[2-[(4-fenilbencil)tio]-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo]; ciclo[3-[2-[(2-oxo-2-feniletil)tio]-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-Lfenilalanilo]; ciclo[3-[2-[(2-oxo-2-feniletil)tio]-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenil-alanilo]; ciclo[3-[2-[[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]tio]-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-Lserilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanilo]; ciclo[3-[2-[[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]tio]-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidnolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo]; ciclo[3-ciclohexil-L-alanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2iminoimidaolidin-4-il)-L-seril-3'-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-Lserilglicilo]; ciclo[3-ciclohexilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo]; ciclo[(3S)-3-ciclohexil-L-2-aminobutanoil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin4-il)-D-seril-L-serilglicilo]; ciclo[3-ciclohexil-2-aminobutanoil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicilo]; ciclo[3-ciclohexil-L-alanil-3-ciclohexil-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicilo]; ciclo[3-ciclohexilalanil-3-ciclohexilalanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazo-lidin-4-il)serilserilglicilo]; ciclo[3-ciclohexil-L-alanil-3-[4-[(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)oxi]ciclohexil]D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin4-il)-D-seril-L-serilglicilo]; ciclo[3-ciclohexilalanil-3-[4-[(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)oxi]ciclohexil]alanil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo]; ciclo[3-ciclohexil-L-alanil-3-[4-[(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)oxi]ciclohexil]D-alanil-3-(2-iminoimidaolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4il)-D-seril-L-serilglicilo]; ciclo[3-ciclohexilalanil-3-[4-[(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)oxi]ciclohexil]alanil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo]; ciclo[3-ciclohexil-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(3S)-3-ciclohexil-L-2-aminobutanoilo]; ciclo[3-ciclohexilalanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilseril-glicil-3-ciclohexil-2-aminobutanoilo]; ciclo[3-[4-[(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)oxi]ciclohexil]-D-alanil-3-(2iminoimidazolidin4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-Lserilglicil-(3S)-3-ciclohexil-L-2-aminobutanoilo]; ciclo[3-[4-[(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)oxi]ciclohexil]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-3-ciclohexil-2aminobutanoilo]; ciclo[3-(sin-4-hidroxiciclohexil)-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-αD-manopirano-silimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(3S)-3-ciclohexil-L-2aminobutanoilo]; ciclo[3-(sin-4-hidroxiciclohexil)alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolid-in-4-il)serilserilglicil-3-ciclohexil-2-aminobutanoilo]; ciclo[3-(anti-4-hidroxiciclohexil)-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3α-D-manopirano-silimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicil-(3S)-3-ciclohexil-L-2aminobutanoilo]; ciclo[3-(anti-4-hidroxiciclohexil)alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-3-ciclohexil-2-aminobutanoilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-L-fenilalanil-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)ser-ilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2iminoimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo];
ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin
4-il)serilserilo]; ciclo[3-ciclohexil-L-alanil-3-ciclohexil-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2iminoimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicilo]; ciclo[3-ciclohexilalanil-3-ciclohexilalanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2iminoimidazolidin-4-il)-seril-serilglicilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[1-bencil-2-imino-3-α-D-manopiranosilinidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[1-bencil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[1-(4-terc-butilbencil)-2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il]-serilserilo]; di-N-(4-terc-butilbencil)-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-αD-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilmidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; di-N-(4-terc-butilbencil)-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[1-(12-hidroxidodecil)-2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-hexopiranosil-1-(12-hidroxidodecil)-2-iminoimidazolidin-4il]-serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-[1,3-dibencil-2-(bencilimino)imidazolidin-4-il]-L-seril-3-[1-bencil-2-(bencil-imino)3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-[1,3-dibencil-2(bencilimino)imidazolidin-4-il]seril-3-[1-bencil-2-(bencilimino)-3-hexopiranosilimidazolidin4-il]serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[1-butil-2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[1-butil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilserilo]; bis-metyoduro de ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-Dmanopiranosil)-D-tirosil-3-[1,3-dimetil-2-(metilimino)imidazolidin-4-il]-L-seril-3-[3-α-Dmanopiranosil-1-metil-2-(metilimino)in-4-il]-D-seril-L-serilo]; bis-metyoduro de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil3-(1,3-dimetil-2-(metilimino)imidazolidin-4-il)seril-3-[3-hexopiranosil-1-metil-2(metilimino)imidazolidin-4-il]serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[2-imino-3-α-D-manopiranosil-1-(2fenilbencil)-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril]-3-[3-hexopiranosil-2-imino-1-(2-fenilbencil)-imidazolidin-4-il]serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-[3-(4-fenilbencil)-2-[(4-fenilbencil)imino]imidazolidin-4-il]-L-seril-3-[2-imino-3-α-Dmanopiranosil-1-(4-fenil-bencil )-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-[3-(4-fenilbencil)2-[(4-fenilbencil)imino]imidazolidin-4-il]seril-3-[3-hexopiranosil-2-imino-1-(4-fenilbencil)imidazolidin-4-il]serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[2-imino-3-α-D-manopiranosil-1-(4fenilbencil)-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril]-3-[3-hexopiranosil-2-imino-1-(4-fenilbencil)-imidazolidin-4-il]serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-(2-iminoimidazolidin4-il)-L-seril-3-[2-imino-3-α-D-manopiranosil-1-(2-naftilmetil)imidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-hexopiranosil-2-imino-1-(2-naftilmetil)-imidazolidin-4-il]serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[2-imino-3-α-D-manopiranosil-1-(4trifluorometilbencil)-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril]-3-[3-hexopiranosil-2-imino-1-(4-trifluorometilbencil)imidazolidin-4-il]-serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-mamiopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[1-(4-carboxibencil)-2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[1-(4-carboxibencil)-2-imino-3-hexopiranosilimidazolidin-4il]-serilserilo]; di-N-(4-carboxibencil)-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-Dmanopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; di-N-(4-carboxibencil)-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopyanosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; tri-N-(4-carboxibencil)-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-Dmanopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin4-il)-D-seril-L-serilo]; tri-N-(4-carboxibencil)-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[2-imino-3-α-D-manopiranosil-1-(3-metil-but2-enil)-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-hexopiranosil-2-imino-1-(3-metil-but-2-enil)imidazolidin-4il]serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[1-heptil-2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[1-heptil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il]serilserilo];ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-Dmanopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[1-(10-carboxidecil)-2-imino3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[1-(10-carboxidecil)-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il]serilserilo]; di-N-(10-carboxidecil)-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-Dmanopiran-osil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; di-N-(10-carboxidecil)-ciclo[glicil-p-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-imi-noimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[3-[1,3-dibencil-2-(bencilimino)imidazolidin-4-il]-L-alanil-3-[1-bencil-2-(bencilimino)3-α-D-manopirano-silimidazolidin-4-il]-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-D-tirosilo]; ciclo[3-[1,3-bencil-2-(bencilimino)imidazolidin-4-il]alanil-3-[1-bencil-2-(bencilimino)-3hexopiranosilimidazo-lidin-4-il]alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosilo]; bis-metyoduro de ciclo[3-[1,3-dimetil-2-(metilimino)imidazolidin-4-il]-L-alanil-3-[3-α-Dmanopiranosil-1-metil-2-(metilimino)imidazolidin-4-il]-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-Lfenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-D-tirosilo]; bis-metyoduro de ciclo[3-[1,3-dimetil-2-(metilimino)imidazolidin-4-il]alanil-3-[3hexopiranosil-1-metil-2-(metilmino)imidazolidin-4-il]alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-(4O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosilo]; bis-metyoduro de ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-metil-D-tirosil-3-[1,3-dimetil-2(metilimino)imidazolidin-4-il]-L-seril-3-[3-α-D-manopiranosil-1-metil-2(metilimino)imidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; bis-metyoduro de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(metil)tirosil-3-(1,3-dimetil-2(metilimino)imidazolidin-4-il)seril-3-[3-hexopiranosil-1-metil-2-(metilimino)imidazolidin-4il]serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[1-bencil-2-imino-3-αD-manopiranosil-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[1
bencil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilserilo];
ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[1-(4-terc-butilbencil)-2imino-3-α-D-manopirano-silimidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[2[1-(4-terc-butilbencil)-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]α-D-man-nopianosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[2-imino-3-α-Dmanopiranosil-1-(2-naftilmetil)-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3hexopiranosil-2-imino-1-(2-naftilmetil)-imidazolidin-4-il]serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-[1,3-dibencil-2-(bencilimino)imidazolidin-4-il]-L-seril-3-[1bencil-2-(bencilimino)-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-[1,3-dibencil-2(bencilimino)imidazolidin-4-il]seril-3-[1-bencil-2-(bencilimino)-3-hexopiranosilimidazolidin4-il]serilserilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(1-bencil-2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(1-bencil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)alanilserilglicil-p-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]; bis-metyoduro de ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-[1,3-dimetil-2-(metilimino)imidazolidin-4-il]-L-seril-3-[3-α-D-manopiranosil-1-metil-2-(metilimino)imidazolidin-4-il]-D-seril-Lserilo]; bis-metyoduro de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-[1,3-dimetil-2(metilimino)imidazolidin-4-il]seril-3-[3-hexopiranosil-1-metil-2-(metilimino)imidazolidin-4il]serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-(2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]-αD-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[1-[(2E)-3,7-dimetilocta2,6-dien-1-il]-2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il]-D-seril-L-seriloo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[1(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-il)-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]seril-serilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[1-heptil-2-imino-3-α-Dmanopiranosil-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[1heptil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[1-hexil-2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclolglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-hexopiranosil-1-hexil-2iminoimidazolidin-4-il]serilserilo]; ciclo[3-[2-[2-(α-D-glucopiranosiloxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]-D-alanil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(1-bencil-2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanilo]; ciclo[3-[2-[2-(hexopiranosiloxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(1-bencil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-decanoilimino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-decanoilimino-3-hexopiranosilimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(3-α-D-manopiranosil-2-(3-metil-butirilimino)imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-(3-metil-butirilimino)-imidazolidin-4il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-(2-etil-butirilimino)-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-(2-etil-butirilimino)-3-hexopiranosilimidazolidin-4il)serilserilo]; tri-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-D-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-Lserilo]; tri-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; N-[(fenilmetoxi)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-αD-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; N-[(fenilmetoxi)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; tri-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosilα-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-Lserilo]; tri-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-[2-(pirimidin-2-ilimino)imidazolidin-4-il]-L-seril-3-[3-α-D-manopiranosil-2-imino-1(pirimidin-2-il)imidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-[2-(pirimidin-2ilimino)imidazolidin-4-il]seril-3-[3-hexopiranosil-2-imino-1-(pirimidin-2-il)imidazolidin-4il]serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-[2-(1,3-benzoxazol-2-ilimino)imidazolidin-4-il]-L-seril-3-[1-(1,3-benzoxazol-2-il)-2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-[2-(1,3benzoxazol-2-ilimino)imidazolidin-4-il]seril-3-[1-(1,3-benzoxaxol-2-il)-3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il]serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-]L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-[2-(1,3-benzotiazol-2-ilimino)imidazolidin-4-il]-L-seril-3-[1-(1,3-benzotiazol-2-il-3α-D-manopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-[2-(1,3benzotiazol-2-ilimino)imidazolidin-4-il]seril-3-[1-(1,3-benzo-tiazol-2-il)-2-imino-3hexopiranosilimidazolidin-4-il]serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[3-(6-O-hexanoil-α-D-manopiranosil)-2iminoimidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-(6-O-hexanoilhexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4il]serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(6-O-hexanoil-4-O-α-D-manopiranosil-α-Dmanopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidaolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(6-O-hexanoil-4-O-hexopiranosilhexopiranosil)-tirosil-3-(2inlinoimida-zolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-(6-O-hexanoil-α-D-manopiranosil)-α-Dmanopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(6-O-hexanoilhexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2iminoimida-zolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[6-O-(difenilacetil)-α-D-manopiranosil]-α-Dmanopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(difenilacetil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[3-[6-O-(difenilacetil)-α-D-manopiranosill-2iminoimidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-[6-O-(difenilacetil)hexopiranosil]-2-iminoimidazolidin-4-il]serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4il)-D-seril-O-(difenilacetil)-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril-O(difenilacetil)-serilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[6-O-(difenilacetil)-4-O-α-D-manopiranosil-α-Dmanopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[6-O-(difenilacetil)-4-O-hexopiranosilhexopiranosil]tirosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-(2-iminoimidazolidin4-il)-L-seril-3-[3-(6-O-heptanoil-α-D-manopiranosil)-2iminoimidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-(6-O-heptanoilhexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4il]seril-serilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(6-O-heptanoil-4-O-α-D-manopiranosil-α-Dmanopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(6-O-heptanoil-4-O-hexopiranosilhexopiranosil)-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-(6-O-heptanoil-α-D-manopiranosil)-α-Dmanopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(6-O-heptanoilhexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-(6-O-(fenilacetil)-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-(6-O-(fenilacetil)hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-ilserilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-(2-iminoinfdnolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)D-seril-O-(fenilacetil)-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il-seril-O(fenilacetil)serilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-α-D-manopiranosil-6-O-(fenilacetil)-α-Dmanopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-hexopiranosil-6-O-(fenilacetil)hexopiranosil]-tirosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il-serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[6-O-(fenilacetil)-α-D-manopiranosil]-α-Dmanopirano-sil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(fenilacetil)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-[6-O-(2-propilpentanoil)-α-Dmanopiranosil]-imidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(2-propilpentanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-(6-O-(2-propilpentanoil)hexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-il]serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4il)-D-seril-O-(2-propilpentanoil)-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril-O-(2propilpentanoil)-serilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-α-D-manopiranosil-6-O-(2-propil-pentanoil)-αD-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-hexopiranosil-6-O-(2propilpentanoil)hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[6-O-(2-propilpentanoil)-α-D-manopiranosil]-αD-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil]-O-[4-O-[6-O-(2-propilpentanoil)hexopiranosil]hexopiranosilltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[2-imino-3-(6-O-(3-ciaopentilpropanoil)-α-Dmanopiranosil)-imidazolidin-4-il]-D-seril-L-seilo]; ciclo[glicil-[3-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-(6-O-(3-ciclopentilpropanoil)-hexopiranosil)-2iminoimidazolidin-4-il]serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4il)-D-seril-O-(3-ciclopentilpropanoil)-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril-O-(3ciclopentilpropanoil)serilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[6-O-(3-ciclopentilpropanoil)-4-O-α-Dmanopiranosil-β-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino3-α-D-manopiranosilmidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-α-metilfenilalanil-O-[6-O-(3-ciclopentilpropanoil)-4-O-hexopiranosilhexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[6-O-(3-ciclopentilpropanoil)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(3-ciclopentilpropanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-α-D-manopiranosil-6-O-[(fenilmetoxi)carbonil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-αD-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-hexopiranosil-6-O-[(fenilmetoxi)carbonil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[6-O-[(fenilmetoxi)carbonil]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-[(fenilmetoxi)carbonil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-fenetilideno-α-D-manopiranosil)-α-Dmanopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-fenetilidenohexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclolglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-metoxifenetilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O,[4,6-O-(4-metoxifenetilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-bencilideno-α-D-manopiranosil)-α-Dmanopirano-sil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-bencilidenohexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-(2,3-O-bencilideno-α-D-manopiranosil)-α-Dmanopirano-sil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(2,3-O-bencilidenohexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-(2,3-O-bencilideno-α-D-manopiranosil-α-Dmanopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(2,3-O-bencilidenohexopiranosil)hexopiranosil]tirosil3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]α-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[3-ciclohexil-L-alanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]-α-Dmanopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicilo]; ciclo[3-ciclohexilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo]; ciclo[3-ciclohexil-L-alanil-O-[4-O-[2,3-O-(2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]-α-Dmanopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicilo]; ciclo[3-ciclohexilalanil-O-[4-O-[2,3-O-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo]; ciclo[3-ciclohexil-L-alanil-O-[4-O-[2,3:4,6-di-O-(2-α-adamantilideno)-α-D-manopiranosillα-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicilo]; ciclo[3-ciclohexilalanil-O-[4-O-[2,3:4,6-di-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-metilbutilideno)-α-Dmaimopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-metilbutilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-hexilideno-α-D-manopiranosil)-α-Dmanopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-hexilidenohexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-octilideno-α-D-manopiranosil)-α-Dmanopirano-sil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-octilidenohexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3,3-dimetilbutilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoiraidaiolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3,3-dimetilbutilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-metilpentilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-metilpentilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(ciclohexilmetileno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(ciclohexilmetileno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[2-[1-[(fenilmetoxi)carbonil]-piperidin-4il]etilideno]-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-Lseril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[2-[1-[(fenilmetoxi)carbonil]piperidin-4il]etilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo); ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-butoxi-4-oxobutilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-imirioimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-butoxi-4-oxobutilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2imninoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(ciclohex-3-en-1-ilmetileno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(ciclohex-3-en-1ilmetileno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-etilbutilideno)-α-D-manopiranosil]-αD-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-etilbutilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(ciclopentilmetileno)α-manopiranosil]αmanopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(2-iminino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-seril-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(ciclopentilmetileno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-bromofenetilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-bromofenetilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-metilfenetilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-metilfenetilideno)hexopirariosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-clorofenetilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiraosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-clorofenetilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-fluorofenetilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoiminidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-fluorofenetilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tyrvsil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-ciclohexiletilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidnolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-ciclohexiletilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(5-metilhex-4-en-1-ilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(5-metilhex-4-en-1ilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-fenilpropilideno)-α-D-manopiranosil]α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-fenilpropilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoinnidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2,6-dimetilhept-5-en-1-ilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolid-in-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2,6-dimetilhept-5-en-1ilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3,7-dimetiloct-6-en-1-ilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolid-in-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3,7-dimetiloct-6-en-1ilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(1-adamantilinetileno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(1-adamantilmetileno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-infinoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[2,3-O-[2-(1-adamantil)etilideno]-α-Dmanoinopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2,3-O-[2-(1adamantil)etilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[2-(1-adamantil)etilideno]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[2-(1adamantil)etilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3(3-hexopiranosil-2-infinoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3α-metoxi-5β-colan-24-ilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidzolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-metoxicolan-24ilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-(4-fenilbencilideno)-α-Dmanopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidaolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-(4-fenilbencilideno)hexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-tienilmetileno)-α-D-manopiranosil]-αD-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-tienilmetileno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-tienilmetileno)-α-D-manopiranosil]-αD-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-tienilmetileno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-metilbencilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-metilbencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-metilbencilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidaolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-metilbencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-hidroxibencilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-hidroxibencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-metoxibencilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilinmidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-metoxibencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[2,3-O-(3-metoxibencilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidaolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2,3-O-(3-metoxibencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidnzolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[2,3-O-(3-metoxibencilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2,3-O-(3-metoxibencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-clorobencilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-inlinoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-clorobencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-isopropilbencilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-isopropilbencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-propilbencilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-propilbencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2infnoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-carboxibencilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidaolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-carboxibencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-etoxibencilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2inmio-3-α-D-manopiranosilimidaolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-etoxibencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(1,3-benzodioxol-5-ilmetileno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-imioimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino3-α-D-manopiranosilimudazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(1,3-benzodioxol-5ilmetileno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(metiltio)bencilideno]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iniinoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4(metiltio)bencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-naftilmetileno)-α-D-manopiranosil]-αD-manopymoosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-naftilinetileno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-(2-metilprop-1-en-1-il)-bencilideno]α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-(2-metilprop-1-en-1-il)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-inetil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-terc-butilbencilideno)-α-Dmanopiradosil]-α-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-terc-butilbencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-inlinoimidaolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-propiloxibencilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-propiloxibencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxan-6-il)metileno]-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoinidazolidin-4-il)-L
seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo];
ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxan-6-il)metileno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3,5-dimetoxibencilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3,5-dimetoxibencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[2,3-O-(3,5-dimetoxibencilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2,3-O-(3,5-dimetoxibencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-metil-4-nitrobencilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-metil-4nitrobencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-etoxi-4-metoxibencilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-etoxi-4metoxibencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-metoxi-4-nitrobencilideno]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-metoxi-4nitrobencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-fenilbencilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-fenilbencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-[2-[(2,2-dimetilpropanoil)imino]imidazolidin-4-il]-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-[2-[(2,2dimetilpropanoil)imino]imidazolidin-4-il]seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-(3-piridil)bencilideno]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-(3-piridil)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(metilsulfonil)bencilideno]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4(metilsulfonil)bencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)metileno]-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-Lseril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)metileno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[(6-metoxi-2-naftil)-metileno]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[(6-metoxi-2-naftil)metileno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[2,3-O-[(6-metoxi-2-naftil)-metileno]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2,3-O-[(6-metoxi-2-naftil)metileno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[(1-acetilindol-3-il)metileno]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[1-(acetilindol-3il)metileno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-(3-tienil)bencilideno]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-(3-tienil)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(2-tienil)bencilideno]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(2-tienil)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminomidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(3-tienil)bencilideno]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(3-tienil)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[2,3-O-[4-(3-tienil)bencilideno]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2,3-O-[4-(3-tienil)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-[(3-metilbut-2-en-1-il)oxi]bencilideno]-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-[(3-metilbut-2-en-1-il)oxi]bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-(carboximatoxi)bencilideno]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3(carboximatoxi)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalany]-O-[4-O-[4,6-O-(3-etoxi-4-nitrobencilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-etoxi-4nitrobencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(metiltio)-3-niuobencilideno]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(metiltio)-3nitrobencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrobencilideno)α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-hidroxi-3-metoxi-4-nitrobencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-fenoxibencilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-fenoxibencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-fenoxibencilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-fenoxibencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-[(E)-2-feniletenil]bencilideno]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimida-zolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(2feniletenil)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil] tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-benzoilbencilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-benzoilbencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(4-metilfenoxi)bencilideno]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(4metilfenoxi)bencilideno]hexopiranosil]hexopirano-sil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-(fenilmetoxi)bencilideno]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3(fenilmetoxi)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(fenilmetoxi)bencilideno]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4(fenilmetoxi)bencilidenolhexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-(4-clorofenil)bencilideno]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-(4clorofenil)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(4-clorofenil)bencilideno]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-αD-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(4clorofenil)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)bencilideno]-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-(4-metoxifenoxi)bencilideno]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-(4metoxifenoxi)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(4-terc-butilfenoxi)bencilideno]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimida-zolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(4-tercbutilfenoxi)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-[(4-nitrofenil)metoxi]bencilideno]-αD-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-[(4nitrofenil)metoxi]bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[[4-[(2E)-3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-il]oxi]bencilideno]-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-[(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-il)oxi]bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-[3-(trifluorometil)fenoxi]-bencilideno]α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-[3-(trifluorometil)fenoxi]bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[[3-[(2E,6E)-3,7,11-trimetildodeca2,6,10-trien-1-il]oxi]bencilideno]-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-Lserilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[[3-(3,7,11-trimetildodeca-2,6,10-trien-1il)oxi]bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(4-yodobenzoil)bencilideno]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(4yodobenzoil)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(3,4,5-triyodobenzoil)benzilideno]-αD-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(3,4,5-triyodobenzoil)bencilideno]hexopiranosyi]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil=L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3,3-difenilprop-2-enilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3,3-difenilprop-2-enilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(prop-2-enilideno)-α-D-manopiranosil]α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(prop-2-enilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[(6-metoxi-2naftil)metileno]-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[(6-metoxi-2-naftil)metileno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(fenilmetoxi)bencilideno]-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(fenilmetoxi)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-D-alanil-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-(4-metoxifenoxi)bencilideno]-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-(4-metoxifenoxi)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]; ciclo[glicil-(S)-4-cloro-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(ciclohexilmetileno)-αmanopiranosil]α-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino3α-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-4-cloro-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O(ciclohexilmetileno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3
(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo];
ciclo[glicil-(S)-cloro-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-metilpentilideno)-αmaimopiranosil]α-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino3α-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-4-cloro-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2metilpentilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-infinoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-4-cloro-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-bencilideno-α-Dmanopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-4-cloro-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-bencilidenohexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopyanosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-bencilideno-α-D-manopiranosil)-α-Dmanopiranosil]-3-yodo-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-bencilidenohexopiranosil)hexopiranosil]-3yodotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminaimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-(4-metilfenoxi)bencilideno]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-(4metilfenoxi)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[3-ciclohexil-L-alanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-fenilpropilideno)-α-D-manopiranosil]-α-Dmanopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicilo]; ciclo[3-ciclohexilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3fenilpropilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoilnidazolidin-4-il)serilserilglicilo]; ciclo[3-ciclohexil-L-alanil-O-[4-O-(4,6-O-bencilideno-α-D-manopiranosil)-α-Dmanopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicilo]; ciclo[3-ciclohexilalanil-O-[4-O-(4,6-O-bencilidenohexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-serilglicilo]; ciclo[3-ciclohexil-L-alanil-O-[4-O-[4,6-O-fenetilideno-α-D-manopiranosil]-α-Dmanopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicilo]; ciclo[3-ciclohexilalanil-O-[4-O-[4,6-O-fenetilideno-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo]; ciclo[(3S)-3-ciclohexil-L-2-aminobutanoil-O-[4-O-[4,6-O-bencilideno-α-D-manopiranosil]α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicilo]; ciclo[3-ciclohexil-2-aminobutanoil-O-[4-O-[4,6-Obencilidenohexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-imi-noimidaolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo]; ciclo[glicil-(S)-4-cloro-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-ciclopentilideno-α-Dmanopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-4-cloro-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-ciclopentilidenohexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-ciclohexilideno-α-D-manopiranosil)-αD-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-ciclohexilideno-4-Ohexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(3S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-metilciclohexilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2metilciclohexilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2,2-dimetilciclohexilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manoppanosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2,2dimetilciclohexilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril
3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo];
ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2,6-dimetilciclohexilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2,6dimetilciclohexilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3,3,5,5-tetrametilciclohexilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimida-zolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3,3,5,5tetrametilciclohexilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-terc-butilciclohexilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-tercbutilciclohexilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-ciclododecilideno-α-D-manopiranosil)α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-ciclododecilidenohexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-ciclotridecilideno-α-D-manopiranosil)-αD-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(4,6-Ociclotridecilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-(2,3-O-ciclotridecilideno-α-D-manopiranosil)-αD-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(2,3-O
ciclotridecilidenohexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3
hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalatil-O-[4-O-[4,6-O-(biciclo-[3.2.1]oct-2-ilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(biciclo-[3.2.1]oct-2-ilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-biciclo[3.3.1]non-9-ilideno-α-Dmanopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-biciclo[3.3.1]non-9ilidenohexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-triciclo[5.2.1.0(2,6)]decan-2-ilideno-αD-manopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-triciclo[5.2.1.0(2,6)]decan-2ilidenohexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[(1R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-ilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-Lseril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2ilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[(1S,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-ilideno]-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-Lseril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2ilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-fluoro-α-metilbencilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-fluoro-αmetilbencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(tetrahidrotiopiran-4-ilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(tetrahidrotiopiran-4ilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)-3-O-(3-metilbutanoil)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-Lseril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)-3-O-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopirano-sil]-D-tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]; ciclo[glicil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]-α-Dmanopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]-serilserilo]; ciclo[(3S)-3-ciclohexil-L-2-aminobutanoil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicilo]; ciclo[3-ciclohexil-2-aminobutanoil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo]; ciclo[3-ciclohexil-L-alanil-3-[cis-4-[[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]-αD-manopiranosil]oxi]ciclohexil]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicilo]; ciclo[3-ciclohexilalanil-3-[4-[[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]oxi]ciclohexil]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo]; ciclo[3-ciclohexil-L-alanil-3-[trans-4-[[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]α-D-manopiranosil]oxi]ciclohexil]-D-alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicilo]; ciclo[3-ciclohexilalanil-3-[4-[[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]oxi]ciclohexil]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(1-butil-2-imino-3-α-Dmanopxanosilimida-zolidin4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(1butil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[2-imino-3-α-Dmanopiranosil-1-(3-metilbut-2-en-1-il)imidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3hexopiranosil-2-imino-1-(3-metilbut-2-en-1-il)imidazolidin-4-il]serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)-α-D-manopiranosil]α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[2-imino-3-α-Dmanopiranosil-1-[4-(trifluorometil)bencil]imidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O,(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3hexopiranosil-2-imino-1-[4-(trifluorometil)bencil]imidazolidin-4-il]serilserilo]; di-N-(2-(1,3-benzoxazolil))-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-[2-iminoimidazolidin4-il]-L-seril-3-[2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; di-N-(2-(1,3-benzoxazolil))-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-[2-iminoimidazolidin-4-il]seril-3-[3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilserilo]; di-N-(2-pirimidinil)-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-[2-iminoimidazolidin-4-il]-L-seril-3-[2
imino-3-α-D-manopiranosil-inddazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo];
di-N-(2-pirimidinil)-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-[2-iminoimidazolidin-4-il]seril-3-[3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(2,3-O-isopropilideno-4-O-α-D-manopiranosil-α-Dmanopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[2-imino-3-(2,3-Oisopropilideno-α-D-manopiranosil)imidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(2,3-O-isopropilideno-4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[2-imino-(2,3-Oisopropilideno-hexopiranosil)imidazolidin-4-il]serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilxlanil-O-[2,3-O-isopropilideno-4-O-(2,3-isopropilideno-α-Dmanopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[2imino-3-(2,3-O-isopropilideno-α-D-manopiranosil)imidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[2,3-O-isopropilideno-4-O-(2,3isopropilidenohexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[2imino-3-(2,3-O-isopropilidenohexopiranosil)imidazolidin-4-il]serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[2,3-O-isopropilideno-4-O-(2,3:4,6-di-O-isopropilideno-α-D-manopiranosil)-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)L-seril-3-[2-imino-3-(2,3-O-isopropilideno-α-D-manopiranosil)imidazolidin-4-il]-D-seril-Lserilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[2,3-O-isopropilideno-4-O-(2,3:4,6-di-O-isopropilidenohexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[2-imino-(2,3-Oisopropilidenohexopiranosil)imidazolidin-4-il]serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[6-O-[(6-metoxi-2-naftil)metil]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-[(6-metoxi-2naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4-O-[(6-metoxi-2-naftil)metil]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-ixninoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazollidin-4-il)-D-seril-L-serill; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-[(6-metoxi-2naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[3-O-[(6-metoxi-2-naftil)metil]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-[(6-metoxi-2naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[2-O-[(6-metoxi-2-naftil)metil]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-infinoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-[(6-metoxi-2naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[6-O-[4-(fenilmetoxi)bencil]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-[4-(fenilmemoxi)bencil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4-O-[4-(fenilmetoxi)bencil]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimdazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-[4-(fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[2-O-[4-(fenilmetoxi)bencil]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-[4-(fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[3-O-[4-(fenilmetoxi)bencil]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-[4-(fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[6-O-(4-metoxibencil)-α-D-manopiranosil]-α-Dmanopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(4metoxibencil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[6-O-(4-etoxibencil)-α-D-manopiranosil]-α-Dmanopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimdazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(4-etoxibencil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[6-O-(4-metilbencil)-α-D-manopiranosil]-α-Dmanopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilmidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(4-metilbencil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[6-O-(4-propoxibencil)-α-D-manopiranosil]-αD-mannopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(4propoxibencil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[6-O-[4-fenoxibencil-α-D-manopiranosil]-α-Dmanopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(4fenoxibencil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-imi-noimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[6-O-(3-fluoro-4-inetoxibencil)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(3-fluoro-4-metoxibencil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[6-O-(3-etoxi-4-metoxibencil)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoiniidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(3-etoxi-4-metoxibencil)hexopiranosiljhexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[6-O-[4-metoxi-3-(fenilmetoxi)-bencil]-α-Dmanopirano-sil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimida-zolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-[4-metoxi-3-(fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4-O-[4-metoxi-3-(fenilmetoxi)-bencil]-α-Dmanopirano-sil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimdazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-[4-metoxi-3-(fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[6-O-[(4-metoxi-1-naftil)metil]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iininoimidazolidin4-il)-L-seril-3-(2-imino3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-[(4-metoxi-1-naftil)metil]hexopiranosi]lhexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4-O-[(4-metoxi-1-naftil)metil]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-[(4-metoxi-1-naftil)metil]hexopiranosillhexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[2-O-[(4-metoxi-1-naftil)metil]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalaril-O-[4-O-[2-O-[(4-metoxi-1-naftil)metil]hexopiranosil]lhexopiranosil]tirosil-3-(2-imminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[6-O-(3,3-difenilprop-2-en-1-il)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-maunopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(3,3-difenilprop-2-en-1-il)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4-O-(3,3-difenilprop-2-en-1-il)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-(3,3-difenilprop-2-en-1-il)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[6-O-[(2E)-3-fenilprop-2-en-1-il]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(3-fenilprop-2-en-1-il)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[6-O-[3-[4-(dimetilamino)fenil](2E)-prop-2-en1-il]-α-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-[3-[4-(dimetilamino)fenil]prop-2-en-1il]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4-O-[3-[4-(dimetilamino)fenil](2E)-prop-2-en1-il]-α-D-manopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidnolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-[3-[4-(dimetilamino)fenil]prop-2-en-1il]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[6-O-(2-tienilmetil)-α-D-manopiranosil]-α-Dmanopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(2-tienilmetil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-ralanil-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[6-O-[(6-metoxi-2-naftil)metil]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-[(6-metoxi-2-naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4-O-[(6-metoxi-2-naftil)metil]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-[(6-metoxi-2-naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[3-O-[(6-metoxi-2-naftil)metil]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-[(6-metoxi-2-naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[2-O-[(6-metoxi-2-naftil)metil]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosilo]; ciclo[3-(2-imioimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metil-fenilalanil-O-[4-O-[2-O-[(6-metoxi-2-naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[6-O-[4-(fenilmetoxi)-bencil]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metil-fenilalanil-O-[4-O-[6-O-[4(fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4-O-[4-(fenilmetoxi)-bencil]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metil-fenilalanil-O-[4-O-[4-O-[4(fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[3-O-[4-(fenilmetoxi)-bencil]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metil-fenilalanil-O-[4-O-[3-O-[4(fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[2-O-[4-(fenilmetoxi)-bencil]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-[4(fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2,3:4,6diisopropilideno-α-D-manopiranosil)-2-iminoimidnolidin-4-il-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2,3:4,6diisopropilidenohexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-ilserilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[3(2,3:4,6-di-O-isopropilideno-α-D-manopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-il]-D-seril-O-(tercbutildimetilsilil)-L-serilo]; ciclo[glicil-β-inetilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-(2,3;4,6-di-Oisopropilidenohex-opiranosil)-2-infinoimidazolidin-4-il]seril-O-(tertbutildimetilsilil)serilo]; tri-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-D-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[3-(2,3:4,6-di-O-isopropilideno-α-D-manopiranosil)-2iminoimidazolidin-4-il]-D-seril-O-(terc-butildimetilsilil)-L-serilo]; tri-N-f(fenilmetoxi)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-[3-(2,3:4,6-di-O-isopropilidenohexopiranosil)-2-iminoimidnolidin-4-il]seril-O(terc-butildimetilsilil)serilo]; tetra-N-[(fenilinetoxi)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-D-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-D-seril-O-(terc-butildimetilsilil)L-serilo]; tetra-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-O-(tertbutildimetilsilil)serilo]; α-O-[(pentilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-Dmanopiranosil-α-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino3-α-D-manopiranosilimidaolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; α-O-[(pentilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; β-D-[(pentilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-Dmanopiranosil-α-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; β-O-[(pentilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; γ-O-[(pentilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosilα-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidnolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; γ-O-[(pentilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazblidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; α-O-[(butilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosilα-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; α-O-[(butilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; β-O-[(butilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosilα-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; β-O-[(butilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; α-O-[(heptilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-Dmanopiranosil-α-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; α-O-[(heptilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; β-O-[(heptilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-Dmanopiranosil-α-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; β-O-[(heptilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; γ-O-[(heptilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosilα-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; γ-O-[(heptilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; α-O-[(dodecilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-Dmaunopiranosil-α-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidaiolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; α-O-[(dodecilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; β-O-[(dodecilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-Dmanopiranosil-α-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; β-O-[(dodecilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; γ-O-[(dodecilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-Dmanopiranosil-α-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; γ-O-[(dodecilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; α-O-[(N-metil-2-metilpropilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-αD-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; α-O-[(N-metil-2-metilpropilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; β-O-[(N-metil-2-metilpropilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-αD-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; β-O-[(N-metil-2-metilpropilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; α-O-[(ciclohexilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-Dmanopiranosil-α-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; α-O-[(ciclohexilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; β-O-[(ciclohexilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-Dmanopiranosil-α-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; β-O-[(ciclohexilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; α-O-[(bencilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-Dmanopiranosil-α-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; α-O-[(bencilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; β-O-[(bencilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-Dmanopirauosil-α-D-mannopirauosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimiddazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; β-O-f(bencilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; γ-O-[(bencilamino)carbonil]-ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-Dmanopiranosil-α-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; γ-O-[(bencilamino)carbonil]ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidnohdin4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-4-fluoro-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-Dmanopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-4-fluoro-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-4-fluoro-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[2-O-(3-metilbutanoil)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-4-fluoro-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-(3-metillbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-4-fluoro-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[3-O-(3-metilbutanoil)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimdazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-4-fluoro-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-4-cloro-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-Dmanopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-4-cloro-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-4-cloro-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[3-O-(3-metilbutanoil)α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-4-cloro-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-4-cloro-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[2-O-(3-metilbutanoil)α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-4-cloro-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[3-ciclohexil-L-alanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-Lserilglicilo]; ciclo[3-ciclohexilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo]; ciclo[glicil-(S)-3-fluoro-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[2-O-(3-metilbutanoil)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-3-fluoro-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-(3-metilbutanoil)hexopjranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-3-fluoro-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[3-O-(3-metilbutanoil)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-3-fluoro-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-3-fluoro-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-Dmanopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-3-fluoro-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[(3R)-3-(2-tienil)-L-2-anfinobutanoil-O-[4-O-[2-O-(3-metilbutanoil)α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[3-(2-tienil)-2-aminobutanoil-O-[4-O-[2-O-(3metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo]; ciclo[(3R)-3-(2-tienil)-L-2-aminobutanoil-O-[4-O-[3-O-(3-metilbutanoil)α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[3-(2-tienil)-2-aminobutanoil-O-[4-O-[3-O-(3metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo];
ciclo[(3R)-3-(2-tienil)-L-2-aminobutanoil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)
D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimdazolidin-4il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[3-(2-tienil)-2-aminobutanoil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-fluoro-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-Dmanopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-fluoro-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-fluoro-O-[4-O-[2-O-(3-metilbutanoil)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-fluoro-O-[4-O-[2-O-(3metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-fluoro-O-[4-O-[3-O-(3-metilbutanoil)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-fluoro-O-[4-O-[3-O-(3metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimdazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-amino-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-Dmanopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-amino-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-amino-O-[4-O-[2-O-(3-metilbutanoil)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimdazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-amino-O-[4-O-[2-O-(3metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2'-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoinfidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-3-amino-O-[4-O-[3-O-(3-metilbutanoil)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-amino-O-[4-O-[3-O-(3metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoinzidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-L-fenilglicil-O-[4-O-[2-O-(3-metilbutanoil)-α-D-manopiranosil]-α-Dmanopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-fenilglicil-O-[4-O-[2-O-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2imoinoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-2-cloro-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopirinosilimidazolidin-4il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-2-cloro-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoinfdazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-2-cloro-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[2-O-(3-metilbutanoil)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-2-cloro-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-(3metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-2-cloro-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[3-O-(3-metilbutanoil)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimdazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-2-cloro-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-(3metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[2-O-(4-metilpentanoil)-α-D-manopiranosil]-αD-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-(4-metilpentanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[6-O-acetil-3-O-(4-metilpentanoil)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimdazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-inetilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-acetil-3-O-(4metilpentanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil=O-[4-O-[4-O-(4-metilpentanoil)-α-D-manopiranosil]-αD-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-(4-metilpentanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[3-O-(3-metilpentanoil)-α-D-manopiranosil]-αD-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-(3metilpentanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[6-O-acetil-3-O-(3-metilpentanoil)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-acetil-3-O-(3metilpentanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4,-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4-O-(3-metilpentanoil)-α-D-manopiranosil]-αD-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-(3-metilpentanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-(2-O-butanoil-α-D-manopiranosil)-α-Dmanopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(2-O-butanoil-hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimida-zolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-(3-O-butanoil-α-D-manopiranosil)-α-Dmanopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(3-O-butanoil-hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimida-zolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-(2-O-hexanoil-α-D-manopiranosil)-α-Dmanopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidm-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(2-O-hexanoil-hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3(2-iminoimidazolidin4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-(3-O-hexanoil-α-D-manopiranosil)-α-Dmanopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(3-O-hexanoil-hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-(2-O-heptanoil-α-D-manopiranosil)-α-Dmanopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(2-O-heptanoil-hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-(3-O-heptanoil-α-D-manopiranosil)-α-Dmanopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(3-O-heptanoil-hexopiranosil)-hexopiranosl]tirosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[6-O-acetil-3-O-(3-metilbutanoil)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-acetil-3-O-(3metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[6-O-acetil-α-D-manopiranosil]-α-Dmanopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-seril] ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-acetil-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[6-O-acetil-2-O-(3-metilbutanoil)-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-acetil-2-O-(3metilbutanoil)hoxopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimdazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-Dmanopiranosil)-D-tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[2-O-(3-metilbutanoil)α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-α-D-manopirauosilimidabolidin-4il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-Lfenilalanil-O-[4-O-[3-O-(3-metilbutanoil)α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin4-il)-L-seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-hexopiranosiltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4-O-[(2E)-2-metilbut-2-enoil]-α-Dmanopiranosil]-α-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-(2-metilbut-2-enoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[4-O-(2-metilbutanoil)-α-D-manopiranosil]-α-Dmanopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-(2metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iiminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[4-O-[3-O-(4-metilpentanoil)-α-D-manopiranosil]-αD-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-(4metilpentanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-L-fenilalanil-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-L-fenilalanil-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-iminoimidazolidin4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2iminoimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-Lserilo]; ciclo[glicilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminomidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-L-fenilalanil-O-(4-O-[6-O-(2-metilpropanoil)-α-D-manopiranosil]-α-Dmanopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(2-metilpropanoil)-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3(2-iminoimida-zolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-L-fenilalanil-O-(4-O-[3-O-(2-metilpropanoil)-α-D-manopiranosil]-α-Dmanopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-(2-metilpropanoil)-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3(2-iminoimida-zolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-L-fenilalanil-O-(4-O-[6-O-(3-metilbutanoil)-α-D-manopiranosil]-α-Dmanopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(3-metilbutanoil)-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimida-zolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4il)-D-seril-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-Dmanopiranosil)-D-tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metil-fenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosilo]; ciclo[3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-Lfenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)-L-serilo]; ciclo[3-(3-hexopyrmosil-2-infnoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-p-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)serilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4il)-D-alanil-L-serilglicil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoinfdazolidin-4-il)alanilserilglicilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil]; ciclo[glicil-L-fenilalanil-O-(4-O-[2-O-(3-metilbutanoil)-α-D-manopiranosil]-α-Dmanopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-(3-metilbutanoil)-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimida-zolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-L-fenilalanil-O-(4-O-[3-O-(3-metilbutanoil)-α-D-manopiranosil]-α-Dmanopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilinfidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-(3-metilbutanoil)-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-2-amino-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-Dmanopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil2-amino-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imirioimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-[β-D-manopiranosil]-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-hexopiranosiltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[3-ciclohexil-L-alanil-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-imino-3-α-Dmanopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilglicilo]; ciclo[3-ciclohexilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-alanil-3-(2-imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4il)-D-alanil-L-serilglicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-D-tirosilo]; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metllyl-fenilalaniltirosilo]; ciclo[(3S)-3-ciclohexil-L-2-aminobutanoil-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2imino-3-α-D-manopiranosilimidazolidin-4-il)-D-seril-Lserilglicilo]; ciclo[3-ciclohexil-2-aminobutanoil-tirosil-3-(2-iminoimida-zolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(2,3-O-isopropilideno-α-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-[2-imino-3-(2,3-O-isopropilideno-α-Dmanopiranosil)imidazolidin-4-il]-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(2,3-O-isopropilideno-hexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[2-imino-(2,3-O-isopropilideno-hexopiranosil)imidazolidin-4il]serilserilo]; ciclo[glicil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-D-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(2-imi-noimidazolidin-4-il)serilserilo]; ciclo[glicil-(S)-β-metil-L-fenilalanil-O-(4-O-α-D-manopiranosil-α-D-manopiranosil)-Dtirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-L-seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-D-seril-L-serilo]; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]; Los aspectos preferidos del procedimiento incluyen: a.) R7, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 son H; y Z un alquilo (C1-C-9) de cadena lineal o ramificada, o alquenilo (C2-C10) de cadena lineal
o ramificada; b.) R7, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 son H; Z es alquilo (C1-C9) de cadena lineal o ramificada, o alquenilo (C2-C10) de cadena lineal
o ramificada; y R3 yR4 son H; o c.) R7, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 R21 y R22 son H; Z es alquilo (C1-C9) de cadena lineal o ramificada, o alquenilo (C2-C10) de cadena lineal
5 o ramificada; y R3 yR4 are OH. Se entiende en el presente documento que cuando un compuesto de la invención
contiene carbonos asimétricos, éstos incluyen todos los posibles regioisómeros, estereoisómeros y mezclas de los mismos. En particular, las definiciones incluyen cualquier
10 isómero óptico y diastereómero, así como los estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y resueltos, y también otras mezclas de estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los isómeros ópticos pueden obtenerse en su forma pura mediante técnicas de separación convencionales. Los compuestos glucopeptídicos de la fórmula de acuerdo con la invención pueden
15 contener átomos móviles de hidrógeno y, por lo tanto, estar presentes en diferentes formas tautoméricas. Un experto en la materia reconocerá que dichos tautómeros existen frecuentemente en equilibrio unos con otros. Como estos tautómeros se interconvierten en condiciones fisiológicas, proporcionan los mismos efectos antibacterianos útiles. La presente invención incluye mezclas de tales tautómeros así como de los tautómeros individuales de los
20 compuestos de la invención. Los compuestos de Fórmula I en los que R5, R6a, R6b, R6c, R6d o R6e no son H pueden formar productos regioisométricos que se representan por las fórmulas:
imagen1
imagen1
En este mismo sentido, cualquiera de los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28 y R29 de los 5 compuestos de la invención anteriores o siguientes, puede representarse mediante sus formas
tautoméricas alternativas, cuando sea apropiado, como sabrán los expertos en la materia. Para los compuestos de la invención definidos anteriormente y referidos en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se definen los siguientes términos: Halógeno, como se usa en el presente documento, significa flúor, cloro, bromo y/o 10 yodo. Alquilo, como se usa en el presente documento, , significa un radical de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 20 (preferiblemente de 1 a 6) átomos de carbono, opcionalmente
sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, hidroxi, sulfhidrilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, tioalquilo, tioarilo, acilo, aroílo, aciloxi, acilamino, carboxi, carboxialquilo, carboxiarilo, carboxamido, carboxamidoalquilo, carboxamidodialquilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, arilo y heteroarilo. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tbutilo, pentilo y hexilo, también opcionalmente sustituidos, así como perfluoroalquilo.
Alquenilo, como se usa en el presente documento, significa un radical de cadena lineal
o ramificado que diene de 2 a 20 (preferiblemente de 2 a 6) átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, hidroxi, sulfhidrilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, tioalquilo, tioarilo, acilo, aroílo, aciloxi, acilamino, carboxi, carboxialquilo, carboxiarilo, carboxamido, carboxamidoalquilo, carboxamidodialquilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, arilo y heteroarilo, conteniendo la cadena al menos un doble enlace carbono-carbono. Alquenilo puede usarse con el mismo significado que el término olefm e incluye alquilidenos. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero sin limitación, etileno, propileno e isobutileno.
Alquinilo, como se usa en el presente documento, significa un radical de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 (preferiblemente de 3 a 10) átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, hidroxi, sulfhidrilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, tioalquilo, tioarilo, acilo, aroílo, aciloxi, acilamino, carboxi, carboxialquilo, carboxiarilo, carboxamido, carboxamidoalquilo, carboxamidodialquilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, arilo y heteroarilo. La cadena contienen al menos un triple enlace carbono-carbono.
Cicloalquilo, como se usa en el presente documento, significa un sistema de anillo saturado, monocíclico o policíclico, condensado, enlazado o espirocíclico, que tiene de 3 a 20 átomos de carbono. Los ejemplos de anillos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, [2.2.1]-bicicloheptanilo, [2.2.2]-biciclooctanilo, adamantilo, [3.3.1]-biciclononanilo,espiro-[4.4]-nonanilo,espiro-[4,5]-decanilo,espiro-[5,5]undecanilo y similares.
Arilo, como se usa en el presente documento, significa un radical aromático homocíclico
o policíclico, condensado o catenado, que tiene de 6 a 20 átomos de carbono independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, sulfhidrilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, tioalquilo, tioarilo, acilo, aroílo, aciloxi, acilamino, carboxi, carboxialquilo, carboxiarilo, carboxamido, carboxamidoalquilo, carboxamidodialquilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, arilo o heteroarilo. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, fenilo, bifenilo, naftilo, fluorenilo y
antracenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes.
Alcoxi, como se usa en el presente doumento, significa un grupo alquil-O-en que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y t-butoxi.
Ariloxi, como se usa en el presente documento, significa un grupo aril-O-en que el grupo arilo es como se ha definido anteriormente.
Tioalquilo, como se usa en el presente documento, significa un grupo alquil-S-group en que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente.
Tioarilo, como se usa en el presente documento, significa un grupo aril-S-en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente.
Acilo, como se usa en el presente documento, significa un grupo alquil-C(O)-en que el grupos alquilo es como se ha descrito anteriormente.
Aroílo, como se usa en el presente documento, , se refiere a un grupo aril-C(O)-en el que el grupo arilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, benzoilo y naftoílo.
Aciloxi, como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo-C(O)O-o un grupo aril-C(O)O-en que el grupo alquilo o arilo es como se ha descrito anteriormente.
Acilamino, como se usa en el presente documento, significa un grupo -C(O)N= o un grupo aril-C(O)N= en que el grupo alquilo o arilo es como se ha descrito anteriormente.
Carboxialquilo, como se usa en el presente documento, significa un grupo alquil-OC(O)en el que el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente.
Carboxiarilo, como se usa en el presente documento, significa un grupo aril-OC(O)-en el que el grupo arilo es como se ha definido anteriormente.
Carboxiamido, como se usa en el presente documento, significa un grupo NH2C(O)-.
Carboxiamidoalquilo, como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilNHC(O)-en el que el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente.
Carboxiamidodialquilo, como se usa en el presente documento, significa un grupo dialquil-NC(O)-en el que los grupos alquilo son como se han definido anteriormente.
Alquilsulfondamido, como se usa en el presente documento, significa un grupo alquil-S(O)2-N= en el que el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente.
Arilsulfonamido, como se usa en el presente documento, significa un grupo aril-S(O)2N= en el que el grupo arilo es como se ha definido anteriormente.
Heteroarilo representa un anillo heterocíclico de 5-o 6 miembros, que puede estar condesado con otro anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros o anillo no heterocíclico, especialmente anillos heteroaromáticos que contienen de 1 a 3 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes. Nitrógeno, oxígeno y azufre son los heteroátomos preferidos siempre que el anillo heterocíclico no contenga enlaces -O-O-, -S-S-y -S-O-. Un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo halógeno, ciano, nitro, hidroxi, sulfhidrilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, tioalquilo, tioarilo, acilo, aroílo, aciloxi, acilamino, carboxi, carboxialquilo, carboxiarilo, carboxamido, carboxamidoalquilo, carboxamidodialquilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, arilo y heteroarilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, isoxazol, isotiazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, indol, quinolina, isoquinolina, benzoimidazol, quinazolina y similares.
Cuando se usan términos en combinación, se aplica la definición para cada parte individual de la combinación a menos que se defina otra cosa. Por ejemplo, aralquilo se refiere a un grupo arilo, y alquilo se refiere al grupo alquilo como se ha definido anteriormente.
Los compuestos de la invención pueden obtenerse en forma de sales orgánicas o inorgánicas usando procedimientos conocidos para los expertos en la materia (Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 411-415, 1989). Es bien sabido para un experto en la materia que una forma de sal apropiada se escoge basándose en la estabilidad física y química, fluidez, higroscopicidad y solubilidad.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen sales básicas de ácidos orgánicos e inorgánicos, incluyendo, pero sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido canforsulfánico, ácido málico, ácido acético, ácido trifluroacético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico y similares.
Cuando los compuestos de la invención incluyen una función ácida, tal como un grupo carboxi, entonces pueden formarse sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención con un resto ácido a partir de bases orgánicas e inorgánicas. Tales sales incluyen, pero sin limitación, sales formadas con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como, potasio, litio, calcio o magnesio, o bases orgánicas, tales como trietilamina, N,Ndietilmetilamina, N,N-dietiletilendiamina y sales de N-tetraalquilamonio, tales como sales de Ntetrabutilamonio. Para ejemplos adicionales de "sales farmacéuticamente aceptables" véase Berge y col, J. Pharm. Sci. 66, 1 (1977).
Los compuestos también pueden usarse en forma de ésteres, carbonatos, carbamatos y otras formas de profármacos convencionales, que, cuando se adiministran en dicha forma, se convierten en el resto activo in vivo.
DESCRIPCIÓN DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS La presente invención usa como materiales de partida para la preparación de ciertos
compuestos de la invención, una diversidad de antibióticos glucopeptídicos preparados
5 mediante fermentación. En particular, se aísla un complejo de antibióticos usando las condiciones de fermentación descritas en la Patente de Estados Unidos Nº 3.495.004. Opcionalmente, usando las condiciones de reacción descritas en el presente documento, con la cepa de Streptomyces hygroscopicus LL4600, también puede prepararse el compuesto. La separación adicioal del complejo de antibióticos mediante HPLC en los componentes
10 individuales AC-98-1, AC-98-2, AC-98-3, AC-98-4 y AC-98-5, y la determinación de las estructuras químicas mediante espectroescopia, se describen en la solicitud de patente provisional en trámite junto con la presente con Número de Expediente 33447,60/286,249, presentada el 25 de Abril de 2001. Las estructuras de los componentes individuales se muestran a continuación.
15
R1 R2 R3R4 R5
AC-98-1
imagen1 OH OH
AC-98-2
OH OH
AC-98-3
OH OH
AC-98-4
OH OH
AC-98-5
OH OH imagen1
Ciertos compuestos de la invención se preparan por medios de fermentación que usan cepas modificadas de Streptomyces hygroscopicus seleccionadas entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70, y mutantes de las mismas.
Por ejemplo, cultivar streptomyces hygroscopicus LL4614 en presencia de p-cloro-DLfenilalanina proporciona cantidades recuperables de los antibióticos glucopeptídicos ciclo[glicil4-cloro-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo y ciclo[glicil-4cloro-β-metilfenilaianil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo].
Un aspecto adicional de la invención es recuperar antibióticos glucopeptídicos de la invención en los que R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 son H por hidrólisis de mezclas en las que R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 ,
R20 R21
, y R22 son H o ésteres (-C(O)-Y-Z) mediante la adición de una base que incluye hidróxido sódico y similares o (ácido 3-[ciclohexilamino]-1-propanosulfónico) al medio de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 4ºC a un pH de aproximadamente 8,0 a aproximadamente 13,5, preferiblemente de aproximadamente 11,5 a aproximadamente 13,5, y recuperar dicho antibiótico a un pH de aproximadamente 1,8 a aproximadamente 6,5, preferiblemente de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 6,0. El pH se ajusta de aproximadamente 8,0 a aproximadamente 13,5, a aproximadamente 1,8, a aproximadamente 6,5, con ácidos que incluyen ácido clorhídrico, ácido acético, ácido propanoico y (ácido 3-[Nmorfolino]propanosulfónico). Preferiblemente el pH ajustado ácido es de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 5,0. Opcionalmente, también pueden usarse tampones para ajustar el pH. Opcionalmente, en primer lugar pueden aislarse del medio mezclas en las que R7, R8, R9, R10 , R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 son H o ésteres (-C(O)-Y-Z) y después hidrolizarse como se ha descrito anteriormente en el presente documento.
Algunos de los antibióticos glucopeptídicos de la invención se producen por fermentación de cepas derivadas de mutante de Streptomyces hygroscopicus LL4600. Estos microorganismos enumerados en la Tabla 1 se mantienen en la colección de cultivos de American Home Products, Wyeth-Ayerst Discovery, Pearl River, Nueva York como números de cultivo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4780, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70. Un cultivo viable de estos nuevos microorganismos se deposita según el Tratado de Budapest with the Patent Culture Collection Laboratory, Northem Regional Research Center, U.S. Department of Agriculture, Peoria, III.
61604, y se añade a su colección permanente. Tabla 1
Nº de la colección de cultivos Wyeth-Ayerst
colección de cultivos NRRL
LL4600
NRRL 30439
LL4614
NRRL 30440
LL4666
NRRL 30441
LL4690
NRRL 30442
LL4728
NRRL 30443
LL4741
NRRL 30444
LL4742
NRRL 30445
LL4744
NRRL 30446
LL4773
NRRL 30447
LL4779
NRRL 30448
LL4780
NRRL 30449
LL4783
NRRL 30450
LL4902
NRRL 30451
BD2
NRRL 30452
BD20
NRRL 30453
BD70
NRRL 30454

Debe apreciarse que la producción de ciertos antibióticos glucopeptídicos de la invención por fermentación no se limita a los mutantes particulares descritos anteriormente que 5 únicamente se presentan con propósitos ilustrativos. De hecho, se desea y se pretende incluir el uso de mutantes como los que se describen en el presente documento y aquellos producidos mediante la exposición adicional de los mutantes definidos a radiación de rayos-X, radiación ultravioleta, N'-metil-N'-nitro-N-nitrosoguanidina, sulfonato de etil-metano y similares. Todas las cepas presentadas son derivados de NRRL 3085. Una reserva de cultivos LL4600 se 10 obtiene a partir de NRRL 3085 por purificación de colonias y sirve como punto de partida para los trabajos descritos. Los mutantes que acumulan intermedios biosintéticos, metabolitos de derivación o compuestos no detectados en LL4600 se derivan por mutagénesis NTG de LL4600 o varios derivados industriales de LL4600. Mutagénesis 15 Las cepas descritas se obtienen mediante mutagénesis por N-metil-N’-nitro-Nnitrosoguanidina (NTG). Las células se cultivan en TSBG (caldo de soja tríptica [Difco] complementado con 20 g/l de glucosa) durante 24-48 horas y después se trataron con ultrasonidos durante 5-40” para dispersar los precipitados micelares a fragmentos micelares de
tamaño variable. La suspensión tratada con ultrasonidos se precipita, se resuspende en TSBG fresco que contenía 50-1000 µg/ml de NTG y dosifica durante 10-260 min. a 30ºC con agitación. Las células tratadas con el fármaco después se precipitan, se resuspenden en TSBG fresco y se cultivan durante una noche a 30ºC. Se tratan con ultrasonidos a las células
5 cultivadas durante una noche durante 6-20” para deteriorar los precipitados micelares. Las células mutagenizadas se almacenan como una solución madre de glicerol al 20% a -70ºC. Cultivo
El cultivo de cepas mutantes de Streptomyces hygroscopicus mencionado anteriormente puede realizarse en una amplia variedad de medios de cultivo líquidos. Los 10 medios que son útiles para la producción de antibióticos glucopeptídicos incluyen una fuente asimilable de carbón, tal como una dextrina, dextrosa, sacarosa, melazas, almidón, glicerol, etc.; una fuente asimilable de nitrógeno tal como una proteína, un hidrolisado de proteína, polipéptidos, aminoácidos, agua de macerado de maíz, etc.; y aniones inorgánicos y cationes, tales como potasio, sodio, amonio, calcio, sulfato, carbonato, fosfato, cloruro, etc. Los 15 elementos de traza tales como el cinc, cobalto, hierro, boro, molibdeno, cobre, etc., se suministran como impurezas de otros constituyentes del medio. La aireación en tanques y botellas se suministra forzando aire estéril a través o en la superficie del medio de fermentación. La aireación proporciona fermentaciones aeróbicas. La agitación adicional de los tanques se proporciona mediante un rotor mecánico. Se puede añadir un agente
20 antiespumante tal como el propilenglicol según se necesite. Conservación del cultivo Las cepas se conservan como células enteras congeladas (micelios vegetativos congelados, FVM) preparados a partir de células cultivadas durante 24-48 horas en TSBG (caldo de soja tríptica [Difco] complementado con 20 g/l de glucosa). Se añade glicerol al 20%
25 y las células se congelan a -70ºC. La Fermentación de Desarrollo del Inóculo en Composición de Condiciones y Medios de Cultivo Adecuados de medios de cultivo adecuados usados en los ejemplos presentados es de la siguiente manera:
Composición del medio de fermentación
Componente
BPM17 BPM17sta t BPM17stat gal BPM17stat man BPM27 BPM27man
Pharmamedia (Traders)
10 g/l 20 g/l 20 g/l 2,0 g/l 20 g/l 20 g/l
Glucosa
40 g/l 60 g/l 60 g/l 60 g/l 60 g/l 60 g/l
Galactosa
- - 20 g/l - - -
Composición del medio de fermentación
Componente
BPM17 BPM17sta t BPM17stat gal BPM17stat man BPM27 BPM27man
Manosa
- - - 2 g/l 2 g/l -
CaCO3 (Mississippi Lime)
5 g/l 5 g/l 5 g/l 5 g/l - -
CaCO3 (Gamaco)
- - - - 15 g/l 15 g/l

Las fermentaciones se inoculan a partir de células cultivadas en medio TSBG a 30ºC durante 24-48 horas con agitación en un agitador girorotatorio. Las fermentaciones de matraz de agitación se realizan a 30ºC durante 3-5 días en un agitador girorotatorio funcionando a 250 rpm (recorrido 2”). Las fermentaciones de diez litros se realizan a 30ºC durante 3-5 días a
5 30ºC, a 400-800 rpm con un flujo de aire de 1 vvm. La fermentación a 300 litros se realiza de manera similar con agitación a 170-200 rpm. El antiespumante, tal como Macol P2000 se añade al medio fermentador a 0,2-2,0%. Las fermentaciones de trescientos litros con medio BPM17statgal emplean galactosa a 8 g/l. Las cepas descritas pueden estar fermentadas en cualquiera de los medios enumerados anteriormente más allá de las muestras específicas
10 descritas en el presente documento. Procedimientos de Biotransformación Los sustratos se preparan como soluciones madre de 5 mg/ml en agua y se esterilizan por filtro. La solución madre se añade a matraces de agitación BPM17statgal (cada uno contenía 25 ml de medio) para dar una concentración final de 100 mg/l. Los compuestos de
15 sustratos se añaden en el momento de la inoculación. Se realizan durante 3 días. Hidrólisis de ésteres Los compuestos de la invención, preparados por fermentación, pueden aislarse como mezclas que incluyen ésteres. Como alternativa, y en particular, las mezclas de ésteres en las R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22
que R7,R8,R9,,,,,,,,,,,, y son
20 independientemente H o-C(O)-Y-Z; Y es un enlace sencillo; y Z es un alquilo (C1-C20) de cadena lineal o ramificada o un alquenilo (C2-C20) de cadena lineal o ramificada pueden hidrolizarse opcionalmente después de la fermentación y preferiblemente antes del aislamiento mediante la adición de bases adecuadas al caldo que incluyen: hidróxido sódico acuoso y (ácido 3-[ciclohexilamino]-1-propanosulfónico) CAPS y similares y ajustando el pH con ácido
25 clorhídrico, ácido acético o (ácido 3-[N-morfolino]propanosulfónico) MOPS y similares para proporcionar productos en los que R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 , R21 y R22 son H seguido de recuperación de los antibióticos. Análisis por HPLC analítica de antibióticos glucopeptídicos
Las células se retiran del caldo de fermentación por centrifugación. El sobrenadante aclarado se aplica a una columna de extracción de ácido carboxílico spe BAKERBOND™ humedecida (Nº catálogo 7211-O3). Las columnas se lavan con metanol acuoso al 50% y se eluyen con acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético (70/30/0,5). El disolvente se evapora y el residuo se recontituye en 0,2 -0,4 ml de metanol/agua (1/1). En algunos casos los sobrenadantes se analizan directamente. Las muestras se analizan usando un cromatógrafo de líquidos Hewlett Packard modelo 1090 con matriz de detección de fotodiodos. Los compuestos se resuelven por cromatografía de fase inversa usando una columna HPLC YMCODS -A4, 6 x 150 mm, con una fase movil de acetonitrilo al 10%:ácido trifluoroacético al 0,01% (disolvente A) y acetonitrilo al 50%:ácido trifluoroacético al 0,01% (disolvente B). Para la elución se usa un gradiente lineal de B al 0% a B al 100% en 22 min, con un caudal de 1 ml/min. Los nuevos metabolitos se identifican por la apariencia de los picos de HPLC que poseen espectros de absorción UV característicos pero muestran nuevos tiempos de retención. Los tiempos de retención relativos (TRR) se calculan diviendo los tiempos de retención de pico de los nuevos compuestos de la invención entre los de (Ejemplo 281a) ciclo[glicil-βmetilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]. El análisis CL/EM posterior se realiza después sobre extractos de fermentación para determinar los pesos moleculares. Análisis por CL/EM de antibióticos glucopeptídicos a partir de fermentaciones
Los pesos moleculares de los nuevos antibióticos glucopeptídicos a partir de fermentaciones se determinan usando un sistema de CL/EM IPA-electronebulización Hewlett-Packard con un Espectrómetro de Masas HP 5989B, IPA-electronebulización HP 59987A, HPLC HP 1090 series II y sistema de datos HP ChemStation con software de CL/EM HP G1047A. Los extractos se revelaron por HPLC de fase inversa como se ha descrito anteriormente. La detección UV se realiza a 226 nm. La electronebulización EM se realiza en modo positivo con un rango de exploración de 400-1700 m/z. Procedimiento General para el Aislamiento de los Productos de Fermentación
Los procedimientos representativos típicos para la recuperación y el aislamiento de antibióticos glucopeptídicos de la invención del caldo de fermentación incluyen:
a) cargar el caldo de fermentación sobre resina de poliacrilato, XAD-7, prelavar
secuencialmente con metanol, acetona y agua. Eluir la resina con 1:1 de acetonitrilo
agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%, concentrar a presión reducida hasta
alcanzar un volumen pequeño y después extraer con 1:4 de agua-N,N-dimetilformamida
y fraccionar el residuo del extracto evaporado mediante HPLC de fase inversa en una
columna C18 mediante elución con un gradiente de acetonitrilo-agua que conteniene ácido trifluoroacético; b) usar el procedimiento a) anterior y fraccionar el residuo por HPLC de fase inversa en una columa C18 mediante elución con un gradiente de metanol-agua que contiene ácido trifluoroacético; c) cargar el caldo de fermentación sobre resina CG-61 y eluir con acetonitrilo-agua 40%:60% que contiene ácido trifluoroacético al 0,01%, concentrar las fracciones del producto a presión reducida y ajustar el pH a 12,5 con hidróxido sódico durante 45 min a 3 h o hasta que los ésteres se hidrolicen. Ajustar el pH a 3,0 con ácido clorhídrico y recoger el antibiótico del acetonitrilo; d) añadir tierra de diatomeas a la fermentación, filtrar y ajustar el pH a del filtrado a pH 12,8 con hidróxido sódico y mantener durante hasta 3 h, neutralizar con ácido acético y cargar sobre la resina SP207. Lavar la resina con agua y metanol y eluir con 1:1 de metanol-agua-ácido acético al 3% y recoger el producto de las fracciones concentradas con isopropanol-acetonitrilo. e) añadir un volumen igual de tampón CAPS 50 mM (pH 13) al caldo de fermentación hasta que los ésteres se hayan hidrolizado, añadir tres volúmenes de tampón MOPS 1 M (pH 7,0) para neutralizar la mezcla y cargar en una columna CG-71C, eluir con 1:1 de acetonitrilo-agua-ácido trifluoroacético al 0,05% y purificar las fracciones del producto antibiótico mediante HPLC de fase inversa en una columna C 18 usando un gradiente de metanol-agua-ácido trifluoroacético al 0,05%; o f) añadir un volumen igual de tampón CAPS 50 mM (pH 13) al caldo de fermentación hasta que los ésteres se hidrolicen, añadir tres volúmenes de tampón MOPS 1 M (pH 7,0) para neutralizar la mezcla y separar el producto antibiótico por HPLC de fase inversa en una columna C 18 por elución con acetonitrilo-agua 10%-90% que contiene ácido trifluoroacético al 0,01%. Otra preparación de compuestos glucopeptídicos se describe a continuación y se
representan en los siguientes esquemas.
Los compuestos pueden prepararse como se muestra en el Esquema I por nitración y halogenaciones de antibióticos glucopeptídicos 1 para dar antibióticos glucopeptídicos 2 que pueden modificarse adicionalmente por transformaciones posteriores que se describen en el presente documento. La halogenación de antibióticos glucopeptídicos 1 para proporcionar antibióticos glucopeptídicos 2 puede realizarse por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, incluyendo tratamiento con bromo, yodo, hipoclorito sódico, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, N-yodosuccinimida, monocloruro de yodo, dicloroyodato de benciltrimetilamonio y similares, en un disolvente que incluye un ácido mineral concentrado, tal como ácido clorhídrico acuoso, ácido sulfúrico y similares, o un ácido carboxílico concentrado tal como ácido acético o ácido trifluoroacético y similares, a temperaturas de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC. La nitración de antibióticos glucopeptídicos 1 para proporcionar antibióticos glucopeptídicos 2 puede realizarse mediante procedimientos conocidos para los expertos en la materia, por tratamiento con reactivos de nitración, que incluyen sales de nitrato metálico incluyendo nitrato potásico en un disolvente tal como un ácido mineral concentrado o un ácido carboxílico concentrado tal como acético o ácido trifluoroacético, a temperaturas de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 30ºC. imagen1
10 Como se muestra adicionalmente en el Esquema II, los compuestos en los que R2b y/o R2
de los antibióticos glucopeptídicos 2 son bromo o yodo sirven como precursores de los compuestos de fórmula 3 en la que R2b y/o R2c son alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C2-C20), alquinilo (C2-C20), arilo y heteroarilo, todos los cuales pueden prepararse por reacciones de acoplamiento mediadas por metales de transición, que incluyen los
15 acoplamientos mediados por paladio (O) de bromuros de arilo o yoduros organoestánnicos que incluyen (R2b)4Sn, (R2c)4Sn, R2bSn(butilo)3 o R2cSn(butilo)3, y similares (acoplamientos de Stille; como se describe en Farina, V. y Roth, G.P. Advances en Metal-Organic Chemistry 1996, 5,153 y referancias de los mismos), compuestos de organoboro que incluyen R2b-(9borabiciclo[3.3.1]nonano) (R2b-9-BBN), R2c-(9-borabiciclo[3.3.1]nonano) (R2c-9-BBN), R2b-B
20 (OH)2, R2c-B(OH)2, R2b-B(O-alquilo (C1-C20))2, R2c-B(O-alquilo (C1-C20))2, imagen1
(acoplamientos de Suzuki; como se describe en Miyaura, N. y Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95,2457-2483 y referencias de los mismos), o con alquenos o alquinos terminales (acoplamientos de Heck; como se describe en de Meijere, A. y Meyer, F.E. Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1994, 33, 2379-2411 y referencias de los mismo). En aquellos casos en los que la reacción de acoplamiento mediada por metal de transicón es un acoplamiento mediado por paladio (O) de un alquino metálico con antibióticos glucopeptídicos 2, en los que R2a es H, también puede producirse la formación de productos 3a que contienen un resto benzofurano. imagen1
El Esquema III describe la síntesis de la amina 4 en la que R2b es -NH2 que puede prepararse a partir del antibiótico de glucopéptido 2 correspondiente en el que R2b es -NO2, por reducción usando procedimientos convencionales conocidos para los expertos en la materia,
10 incluyendo hidrogenación en una atmósfera de hidrógeno a presiones de aproximadamente 0,01 MPa (1 psi) a aproximadamente 1,72 MPa (250 psi), sobre un catalizador adecuado, tal como paladio o platino y similares, tanto solos como adsorbidos en un soporte adecuado, tal como carbono, alumina o tierra de diatomeas, en disolventes tales como agua, metanol, etanol y similares, solos o combinados, en presencia o ausencia de un ácido mineral o carboxílico, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido acético, a temperaturas de aproximadamente 25ºC a la temperatura de reflujo del disolvente. Como alternativa, también puede prepararse la amina 4 mediante reducción del antibiótico glucopeptídico 2 sobre metales tales como hierro o cinc en disolventes tales como agua, metanol, etanoly similares, solos o en combinación, en presencia de un ácido mineral o carboxílico, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido acético, a temperaturas de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. imagen1
Como se describe adicionalmente en el Esquema IV, la amina 5 en la que R2b es
10 NR2fR2g, en el que R2f es alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C3-C20) o alquinilo (C3C20) y R2g es H, puede preparase a partir de la amino 4 en la que R2b es -NH2, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tales como alquilación con un haluro de alquilo apropiado R2fX, en el que X es Cl, Br, I, -O-tosilato, -O-mesilato o -O-triflato, en presencia o ausencia de una base adecuada. La amina 5 puede alquilatarse adicionalmente en
15 el caso en el que R2g es H para dar la amina disustituida 6 en la que R2b es -NR2fR2g, en el que
R2f
y R2g son independientemente alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C3-C20) o alquinilo (C3-C20), mediante tratamiento con un haluro de alquilo apropiado R2gX, en el que X es Cl, Br, I, -O-tosilato, -O-mesilato o -O-triflato, en presencia o ausencia de una base adecuada como anteriormente. Como alternativa, la amina 5 en la que R2b es -NR2fR2g, en el que R2f es
20 alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C3-C20) o alquinilo (C3-C20) puede prepararse a partir de la amino 4 en la que R2b es -NH2, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tal como por tratamiento con una forma aldehído o ceto de la fórmula R2f(R2f(O)) y un agente reductor (aminación reductora) que incluye, pero sin limitación, borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico e hidrógeno y un catalizador seleccionado entre paladio y platino, y
25 similares. La amina 5 puede someterse a aminación reductora adicional en el caso en el que R2g es H para dar la amina disustituida 6 en el que R2b es -NR2fR2g, en el que R2f y R2g son independientemente alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C3-C20) o alquinilo (C3-C20), por tratamiento con una forma aldehído o ceto de la fórmula R2g(R2g(O)) y un agente reductor como anteriormente. Como alternativa, la amina 5 en la que R2b y/o R2c son -NR2fR2g, en el que
R2f
5 es alquilo (C1 -C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C3-C20), alquinilo (C3-C20), arilo o heteroarilo y R2g es H o la amina 6, en la que R2b y/o R2c son -NR2fR2g, en el que R2f y R2g son independientemente alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C3-C20), alquinilo (C3-C20), arilo o heteroarilo, puede prepararse a partir del antibiótico glucopeptíco 2 en el que R2b y/o R2c son bromo o yodo, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tal como por
10 aminación mediada por paladio (O) con una amina apropiada R2NH2 o R2fR29NH, respectivamente (J. F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046-2067, y referencias al mismo). imagen1
Como se muestra en el Esquema V, los antibióticos glucopeptídicos 7 en los que R2b es -NR2fR2g, en el que R2g es el grupo D-E-G, en el que D es -C(O)-, E es un enlace sencillo y G es H, alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C2-C20), alquinilo (C2-C20), perfluoroalquilo (C1-C6), arilo o heteroarilo, pueden prepararse a partir de la amina 4 o la amina 5 en las que R2b es -NR2fR2g, en el que R2f es como se ha definido anteriormente en el presente documento y R2g es H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Tales procedimientos incluyen emplear cualquiera de una diversidad de reacciones de acilación que usan un haluro de ácido carboxílico G-C(O)-Cl, anhídrido de ácido carboxílico (G-C(O))2-O o un ácido carboxílico G-C(O)-OH junto con un agente de activación adecuado, tal como 1,3diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de Obenzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio, 1,1'-carbonildiimidazol y similares, en presencia o ausencia de una base adecuada para dar los antibióticos glucopeptídicos 7. imagen1
10 Como se describe en el Esquema VI, los antibióticos glucopeptídicos 8 en los que R2b es -NR2fR2g, en el que R2g es el grupo D-E-G como se ha descrito anteriormente, en el que D es -C(S)-, E es un enlace sencillo y G es H, alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C2C20), alquinilo (C2-C20), perfluoroalquilo (C1-C6), arilo o heteroarilo, pueden prepararse a partir de los antibióticos glucopeptídicos 7 en los que D es -C(O)-, por procedimientos conocidos por
15 los expertos en la materia, tal como por tratamiento con 2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)1,3-ditia-2,4-difosfetano. imagen1
Como se describe en el Esquema VII, los antibióticos glucopeptídicos 9 en los que R2b es -NR2fR2g, en el que R2g es el grupo D-E-G, D es -S(O)2-, E es un enlace sencillo y G es alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C2-C20), alquinilo (C2-C20), perfluoroalquilo (C1
5 C6), arilo o heteroarilo, pueden prepararse a partir de las aminas primarias 4 o las aminas secundarias 5 correspondientes en las que R2b es -NR2fR2g, en el que R2f es como se ha definido anteriormente en el presente documento y R2g es H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tal como por tratamiento con un haluro de ácido sulfónico adecuado G-S(O)2-Cl o anhídrido de ácido sulfónico (G-S(O)2)2O, en presencia o ausencia de una base
10 adecuada. imagen1
Los antibióticos glucopeptídicos 10, en los que R2b es -NR2fR2g, en el que R2g es el grupo en el que D es -C(O)-, E es -O-y G es alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo
(C3-C20), alquinilo (C3-C20), perfluoroalquilo (C1-C6), arilo o heteroarilo, pueden prepararse como se muestra en el Esquema VIII a partir de la amina primaria 4 o la amina secundaria 5 en las que R2b es -NR2fR2g , en el que R2f como se ha descrito anteriormente en el presente documento y R2g es H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Los 5 procedimientos incluyen el tratamiento con un cloroformiato apropiado G-O-C(O)-Cl, carbonato de N-hidroxisuccinimida G-O-C(O)-OSu o, como alternativa, mediante tratamiento secuencial con fosgeno o un equivalente de fosgeno tal como trifosgeno, 1,1'-carbonildiimidazol, 1,1'carbonil-bis(1,2,4)-triazol o un cloroformiato de metilo, y similares, seguido de tratamiento con un alcohol G-OH, en presencia o ausencia de una base adecuada para dar los antibióticos
10 glucopeptídicos 10. imagen1
Los antibióticos glucopeptídicos 11, en los que R2b es -N2fR2g, en el que R2g es el grupo D-E-G en el que D es -C(O)-, E es -NR2h-y G es alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C3-C20), alquinilo (C3-C20), perfluoroalquilo (C1-C6), arilo o heteroarilo, pueden prepararse como
15 se muestra en el Esquema IX a partir de la amina primaria 4 o la amina secundaria 5 en las que R2b es -NR2fR2g , en el que R2f como se ha definido anteriormente en el presente documento y R2g es H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Los procedimientos incluyen el tratamiento con un isocianato apropiado G-N=C=O o, como alternativa, por tratamiento secuencial con fosgeno o un equivalente de fosgeno tal como
20 trifosgeno, 1,1'-carbonildiimidazol, 1,1'-carbonil-bis(1,2,4)-triazol o un formiato de cloronitrofenilo y similares, seguido de tratamiento con una amina primaria o secundaria, GNER2h en presencia o ausencia de una base adecuada para dar los antibióticos glucopeptídicos 11. imagen1
Los antibióticos glucopeptídicos 12, en los que R2b es -NR2fR2g, en el que R2g es el grupo D-E-G en el que D es -C(S)-, E es -O-y G es alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C3-C20), alquinilo (C3-C20), perfluoroalquillo (C1-C6), arilo o heteroarilo, pueden
5 prepararse como se muestra en el Esquema X a partir de la amina primaria 4 o la amina secundaria 5 en la que R2b es -NR2fR2g, en el que R2f es como se ha definido anteriormente en el presente documento y R2g es H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Los procedimientos incluyen el tratamiento secuencial de la amina primaria 4 o la amina secundaria 5 con tiofosgeno o un equivalente de tiofosgeno, tal como 1,1'
10 tiocarbonildiimidazol o 1,1'-tiocarbonil-bis(1,2,4)-triazol seguido de tratamiento con un alcohol G-OH, en presencia o ausencia de una base adecuada para dar los antibióticos glucopeptídicos 12. imagen1
Los antibióticos glucopeptídicos 13, en los que R2b es -NR2fR2g, en el que R2g es el 15 grupo D-E-G, D es -C(S)-, E es -NR2h -y G es alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C3-C20), alquinilo (C3-C20), perfluoroalquilo (C1-C6), arilo o heteroarilo, pueden prepararse como se muestra en el Esquema XI a partir de la amina primaria 4 o la amina secundaria 5 en las que R2b es -NR2fR2g, en el que R2g es H y R2f es como se ha definido anteriormente en el presente documento, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Los procedimientos incluyen el tratamiento de la amina primaria 4 o la amina secundaria 5 con un isocianato apropiado G-N=C=S o, como alternativa, mediante tratamiento secuencial con tiofosgeno o un equivalente de tiofosgeno, tal como 1,1'-tiocarbonildiimidazol o 1,1 '-tiocarbonilbis(1,2,4)-triazol, seguido de tratamiento con una amina primaria o secundaria G-NHR2h en imagen9
Como se muestra en el Esquema XII, los antibióticos glucopeptídicos 14, en los que R2d es alquilo (C1-C20), alquenilo (C2-C20), alquinilo (C2-C20), arilo o heteroarilo, pueden prepararse a partir de la amina 4 en la que R2b es -NH2 por procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Los procedimientos incluyen el tratamiento con un alquenil-, alquinil-, aril-o
15 heteroaril-aldehído apropiado k2d-CHO o aldehído dialquil-acetal R2d-CH(O-alquilo (C1-C20))2 y un exceso de un oxidante, tal como 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona o su equivalente para dar los antibióticos glucopeptídicos 14. imagen1
Los antibióticos glucopeptídicos 15 en los que R2e es O, pueden prepararse como se muestra en el Esquema XIII a partir de una amina 4 por procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Los procedimientos incluyen en tratamiento de la mina 4 con fosgeno o
5 un equivalente de fosgeno tal como trifosgeno, 1,1'-carbonildiimidazol, 1,1'-carbonil-bis(1,2,4)triazol o un cloroformiato de metilo, en presencia o ausencia de una base adecuada para dar los antibióticos glucopeptídicos 15. Como alternativa, los antibióticos glucopeptídicos 15 pueden prepararse a partir de los antibióticos glucopeptídicos 10, por tratamiento con una base adecuada. imagen1
Los antibióticos glucopeptídicos 16 en los que R2e es S, pueden prepararse como se muestra en el Esquema XIV a partir de la amino 4, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Los procedimientos incluyen el tratamiento de la amina 4 con tiofosgeno o un equivalente de tiofosgeno tal como 1,1'-tiocarbonildiimidazol o 1,1'-tiocarbonil-bis(1,2,4)-triazol, en presencia o ausencia de una base adecuada para dar los antibióticos glucopeptídicos 16. Como alternativa, los antibióticos glucopeptídicos 16 pueden prepararse a partir de los antibióticos glucopeptídicos 12 en los que G es arilo, por tratamiento con una base adecuada. imagen1
Los antibióticos glucopeptídicos 17 en los que R2d es el grupo L-M, en el que L es -S-o SCH2C(O)-y M es como se ha descrito anteriormente pueden pepararse como se muestra en el Esquema XV a partir de los antibióticos glucopeptídicos 16 en los que R2e es S, por 5 procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Los procedimientos incluyen el tratamiento de los antibióticos glucopeptídicos 16 con un agente de alquilación apropiado M-X
o M-C(O)-CH2-X, en el que X es Cl, Br o I, en presencia o ausencia de una base adecuada para dar los antibióticos glucopeptídicos 17. imagen1
Como se muestra en el Esquema XVI, los antibióticos glucopeptídicos 18 en los que R2d
es el grupo L-M en el que L es -NH-y M es como se ha descrito anteriormente pueden prepararse a partir de los antibióticos glucopeptídicos 13 en los que R2b es -NR2fR2g, en el que
R2f
es H y R2g es el grupo D-E-G en el que D es -C(S)-, E es-NR2h -y G alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C3-C20), alquinilo (C3-C20), arilo o heteroarilo por procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Los procedimientos incluyen el tratamiento de los antibióticos glucopeptídicos 13 con una sal de mercurio (II) adecuada, tal como un cloruro de mercurio, en presencia o ausencia de una base adecuada para dar los antibióticos glucopeptídicos 18. imagen1
Como se muestra en el Esquema XVII, los antibióticos glucopeptídicos 20, pueden prepararse a partir de los antibióticos glucopeptídicos 19, en los que R1a es H; R2a es H o un resto de las fórmulas: imagen1
y R2b y R2c son H, por reducción en condiciones de reacción adecuadas que incluyen
15 hidrogenación en una atmósfera de hidrógeno a presiones de aproximadamente 0,01 (1) a aproximadamente 1,72 (250) MPa (psi), sobre un catalizador adecuado tal como rodio, tanto solo como adsorbido sobre un soporte adecuado, tal como alúmina o tierra de diatomeas en disolventes tales como agua, metanol, etanol y similares, solos o combinados, en presencia o ausencia de un ácido mineral o carboxílico, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido
20 acético y similares, a temperaturas de aproximadamente 25ºC a la temperatura de reflujo del disolvente para dar los antibióticos glucopeptídicos 20. El alcance de la hidrogenación puede controlarse mediante variaciones en la temperatura de reacción, la presión de hidrógeno, la cantidad de catalizador, la cantidad del catalizador y del soporte, la cantidad de aditivo ácido y el tiempo de reacción. imagen10
Como se describe en el Esquema XVIII, los antibióticos glucopeptídicos 22, pueden prepararse a partir de los antibióticos glucopeptídicos 21 correspondientes como se muestra por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tal como por tratamiento con un ácido mineral acuoso, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y similares, solo
10 o en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol, agua, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y similares, a temperaturas que varían de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 90ºC. Como alternativa, y cuando R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 y R18 son H, dichos compuestos también pueden prepararse por tratamiento con enzimas de αmanosidasa, tales como α-manosidasa purificada derivada de fuentes tales como Canavalia
15 ensiformis, Prunus amygdalus o α-manosidasa en bruto presente en la harina de frijol Canavalia o en la harina de almendras, en sistemas acuosos tamponados, preferiblemente en en tampón de acetato sódico 0,1 M en un pH de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 6,5, en presencia o ausencia de sales de metales añadidas, tales como cloruro de cinc, y en presencia o ausencia de codisolventes añadidos. imagen1
5 Como se describe en el Esquema XIX, los antibióticos glucopeptídicos 24 pueden prepararse a partir de los antibióticos glucopeptídicos 23 correspondientes por tratamiento con enzimas de α-manosidasa, tales como α-manosidasa purificada derivada de fuentes tales como Canavalia ensiformis o Prunus amygdalus o α-manosidasa en bruto presente en la harina de frijol Canavalia o en la harina de almendras, en sistemas acuosos tamponados,
10 preferiblemente tampón de acetato sódico 0,1 M a pH de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 6,5, en presencia o ausencia de sales de metales añadidas, tales como cloruro de cinc, y en presencia o ausencia de codisolventes añadidos. imagen1
Los antibióticos glucopeptídicos 26 en los que R5 es H, pueden prepararse como se
describe en el Esquema XX a partir de los antibióticos glucopeptídicos 25 como se R20 R21
hamostrado, en los que R19 , , y R22 son H, por procedimientos conocidos por los
5 expertos en la materia, incluyendo tales procedimientos el tratamiento secuencial con peryodato sódico, seguido de un agente de reducción, tal como borohidruro sódico, seguido de ácido mineral acuoso, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y similares, solo
o en un disolvente adecuado a temperaturas que varían de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 90ºC. imagen1
Como se muestra en el Esquema XXI, los antibióticos glucopeptídicos 27 en los que R5 es alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C3-C20) o alquinilo (C3-C20) pueden prepararse a partir de los antibióticos glucopeptídicos 26 correspondientes en los que R5 es H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tales como por alquilación con un agente de alquilación alpropiado R5-X, en el que X es CI, Br, I, -O-tosilato, -O-mesilato o -Otriflato, en presencia o ausencia de una base adecuada. imagen1
Los antibióticos glucopeptídicos 28, en los que R5 es -C(O)-Y-Z, en el que Y es un 10 enlace sencillo y Z es H, alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C2-C20), alquinilo (C2C20), perfluoroalquilo (C1-C6), arilo o heteroarilo, pueden prepararse como se muestra en el
Esquema XXII a partir de los compuestos 26 correspondientes en los que R5 es H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tales como emplear cualquiera de una diversidad de reacciones de acilación que usan un haluro de ácido carboxílico Z-C(O)-Cl, anhídrido de ácido carboxílico (Z-C(O))2-O o un ácido carboxílico Z-C(O)-OH junto con un
5 agente de activación adecuado, tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio, 1,1'-carbonildiimidazol y similares, en presencia o ausencia de una base adecuada. imagen1
10 Como se describe en el Esquema XXIII, los antibióticos glucopeptídicos 29 en los que R5 es -C(O)-Y-Z, en el que Y es -O-y Z es alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C3C20), alquinilo (C3-C20), perfluoroalquilo (C1-C6), arilo o heteroarilo, pueden prepararse a partir de los antibióticos glucopeptídicos 26 correspondientes en los que R5 es H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tal como por tratamiento con un cloroformiato Z-O
15 C(O)-CI apropiado o carbonato de N-hidroxisuccinimida Z-O-C (O)-OSu y similares, en presencia o ausencia de una base adecuada. imagen1
Los antibióticos glucopeptídicos 30 en los que R5 es -C(O)-Y-Z, en el que Y es -NR8a -y Z es alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C3-C20), alquinilo (C3-C20), perfluoroalquilo (C1-C6), arilo o heteroarilo, pueden prepararse como se muestra en el Esquema XXIV a partir
5 de los antibióticos glucopeptídicos 26 correspondientes en los que R5 es H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tal como por tratamiento con el isocianato Z-N=C=O apropiado o, como alternativa, mediante tratamiento secuencial con fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como trifosgeno, 1,1'-carbonildiimidazol, 1,1'-carbonil-bis(1,2,4)-triazol o un formiato de cloronitrofenilo y similares, seguido de tratamiento con una amina primaria o
10 secundaria, Z-NHR8a en presencia o ausencia de una base adecuada. imagen1
Como se muestra en el Esquema XXV, los antibióticos glucopeptídicos 31 en los que R5 es como se muestra, pueden prepararse a partir de los antibióticos glucopeptídicos 26 correspondientes en los que R5 es H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tales como por tratamiento con haluros, tosilatos y triflatos de arilo, tales como una 2cloropirimidina, un 2-clorobenzoxazol, un 2-clorobenzotiazol, una 4-clorobenzopirimidina, un 2fluoronitrobenceno, un 4-fluoronitrobenceno y similares, en presencia o ausencia de una base adecuada. imagen1
Como se muestra en el Esquema XXVI, los antibióticos glucopeptídicos 33 en los que
R6a, R6b, R6c, R6d o R6e son independientemente alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo
(C3-C20) o alquinilo (C3-C20), pueden prepararse a partir de los antibióticos glucopeptídicos 32
10 correspondientes en los que al menos uno de R6a, R6b, R6c, R6d y R6e son H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tal como por alquilación con un agente de alquilación apropiado R6aX, R6bX, R6cX, R6dX o R6eX en el que X es CI, Br, I, -O-tosilato, -O-mesilato o -Otriflato, en presencia o ausencia de una base adecuada. Tal como se reconoce por los expertos en la materia, el alcance de la alquilación puede controlarse por la estequeometría del
15 agente de alquilación así como por variaciones en la temperatura de reacción y el tiempo de reacción. imagen1
Como se muestra en el Esquema XXVII, los antibióticos glucopeptídicos 34 en los que R6a, R6b, R6c, R6d o R6e son independientemente -C(O)-Y-Z, en el que Y es un enlace sencillo y Z es H, alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C2-C20), alquinilo (C2-C20),
5 perfluoroalquilo (C1-C6), arilo o heteroarilo, pueden prepararse a partir de los antibióticos glucopeptídicos 32 correspondientes en los que al menos uno de R6a, R6b, R6c, R6d y R6e son H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tales como emplear cualquiera de una diversidad de reacciones de acilación usando reactivos tales como un haluro del ácido carboxílico Z-C(O)-Cl, anhídrido del ácido carboxílico (Z-C(O))2-O o un ácido carboxílico Z
10 C(O)-OH junto con un agente de activación adecuado, tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'tetrametiluronio, 1,1'-carbonildiimidazol y similares, en presencia o ausencia de una base adecuada. El alcance de la acilación puede controlarse por variaciones en la estequiometría
15 del reactivo, la temperatura de la reacción y el tiempo de reacción. imagen1
Como se muestra en el Esquema XXVIII, los antibióticos glucopeptídicos 35 en los que R6a, R6b, R6c, R6d o R6e son independientemente -C(O)-Y-Z, en el que Y es -O-y Z es alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C3-C20), alquinilo (C3-C20), perfluoroalquilo (C1-C6), arilo
5 o heteroarilo, pueden prepararse a partir de los antibióticos glucopeptídicos 32 correspondientes en los que al menos uno de R6a, R6b, R6c, R6d y R6e son H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tales como por tratamiento con reactivos que incluyen un cloroformiato Z-O-C(O)-CI o carbonato de N-hidroxisuccinimida Z-O-C(O)-OSu apropiado y similares, en presencia o ausencia de una base adecuada. El alcance de la
10 acilación puede controlarse por variaciones en la estequiometría del reactivo, la temperatura de la reacción y el tiempo de reacción. imagen1
Rba R6b R6c R6d R6e
Los antibióticos glucopeptídicos 36 en los que , , , o son
independientemente -C(O)-Y-Z, en el que Y es -N R8a-y Z es alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3
C20), alquenilo (C3-C20), alquinilo (C3-C20), arilo o heteroarilo, pueden prepararse como se
muestra en el Esquema XXIX a partir de los antibióticos glucopeptídicos 32 correspondientes
en los que al menos uno de R6a, R6b, R6c, R6d y R6e es H, por procedimientos conocidos por los
5 expertos en la materia, tal como por tratamiento con reactivos que incluyen un isocianato Z
N=C=O apropiado o, como alternativa, por tratamiento secuencial con reactivos que incluyen
fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como trifosgeno, 1,1'-carbonildiimidazol, 1,1'-carbonil
bis(1,2,4)-triazol, o formiato de cloronitrofenilo y similares, seguido de tratamiento con una
amina primaria o secundaria, Z-NHR8a, en presencia o ausencia de una base adecuada. El 10 alcance de la acilación puede controlarse por variaciones en la estequiometría del reactivo, la
temperatura de la reacción y el tiempo de reacción. imagen1
Como se muestra en el Esquema XXX, los antibióticos glucopeptídicos 37 en los que R6a, R6b, R6c, R6d y R6e son independientemente como se ha mostrado, pueden prepararse a 15 partir de los antibióticos glucopeptídicos 32 correspondientes en los que al menos uno de R6a , R6b, R6c, R6d y R6e son H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tales como por tratamiento con reactivos que incluyen haluros, tosilatos y triflatos de arilo apropiados, tales como una 2-cloropirimidina, un 2-clorobenzoxazol, un 2-clorobenzotiazol, una 4-clorobenzopirimidina, un 2-fluoronitrobenceno, un 4-fluoronitrobenceno y similares, en
20 presencia o ausencia de una base adecuada. El alcance de la alquilación puede controlarse por variaciones en la estequiometría del reactivo, la temperatura de la reacción y el tiempo de reacción. imagen1
Como se muestra en el Esquema XXXI, los antibióticos glucopeptídicos 39 en los que R7 es -C(O)-Y-Z, en el que Y es un enlace sencillo y Z es H, alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3C20), alquenilo (C2-C20), alquinilo (C2-C20), perfluoroalquilo (C1-C6), arilo o heteroarilo, pueden
5 prepararse a partir de los antibióticos glucopeptídicos 38 correspondientes en los que R7 es H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tal como empleando cualquiera de una diversidad de reacciones de acilación usando un haluro de ácido carboxílico Z-C(O)-Cl, anhídrido de ácido carboxílico (Z-C(O))2-O o un ácido carboxílico Z-C(O)-OH junto con un agente de activación apropiado, tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-(3
10 dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio, 1,1'-carbonildiimidazol y similares, en presencia o ausencia de una base adecuada. imagen1
Los antibióticos glucopeptídicos 40 en los que R7 es -C(O)-Y-Z, en el que Y es -O-y Z es alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C3-C20), alquinilo (C3-C20), perfluoroalquilo (C1-C6), arilo o heteroarilo, pueden prepararse como se muestra en el Esquema XXXII a partir
5 de los antibióticos glucopeptídicos 38 correspondientes en los que R7 es H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tal como por tratamiento con el cloroformiato apropiado Z-O-C(O)-CI o carbonato de N-hidroxisuccinimida Z-O-C(O)-OSu o, como alternativa, mediante el tratamiento secuencial con fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como trifosgeno, 1,1'-carbonildiimidazol, 1,1'-carbonil-bis(1,2,4)-triazol, o un formiato de
10 clorofenilo y similares, seguido de tratamiento con un alcohol, Z-OH, en presencia o ausencia de una base adecuada. imagen1
Como se muestra en el Esquema XXXIII, los antibióticos glucopeptídicos 41 en los que R7 es -C(O)-Y-Z, en el que Y es -NR8a -y Z es alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo
(C3-C20), alquinilo (C3-C20), perfluoroalquilo (C1-C6), arilo o heteroarilo, pueden prepararse a R7
partir de los compuestos 38 correspondientes en los que es H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tales como por tratamiento con el isocianato apropiado Z-N=C=O o, como alternativa, por tratamiento secuencial con fosgeno o un
5 equivalente de fosgeno, tal como trifosgeno, 1,1'-carbonildiimidazol, 1,1'-carbonil-bis(1,2,4)triazol, o un formiato de cloronitrofenilo y similares, seguido de tratamiento con una amina ZNHR8a, en presencia o ausencia de una base adecuada. imagen1
Como se muestra en el Esquema XXXIV, los antibióticos glucopeptídicos 42 en los que
R7
10 es alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C3-C20) o alquinilo (C3-C20), pueden prepararse a partir de los antibióticos glucopeptídicos 38 correspondientes en los que R7es H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tal como por alquilación con un agente de alquilación apropiado R7-X, en el que X es Cl, Br, I, -O-tosilato, -O-mesilato o -Otriflato, en presencia o ausencia de una base adecuada. imagen1
Los antibióticos glucopeptídicos 43 en los que R7 es trialquilsililo pueden prepararse a partir de los antibióticos glucopeptídicos 38 correspondientes como se muestra en el Esquema XXXV en el que R7es H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tal como por tratamiento con un agente de sililación apropiado, tal como cloruro de trimetilsililo, triflato de trimetilsililo, cloruro de t-butildimetilsililo, triflato de t-butildimetilsililo, triflato de tbutildifenilsililo y agentes de sililación comparables que se usan comúnmente para proteger funcionalidades alcoholicas, en presencia o ausencia de una base adecuada. imagen11
Como se muestra en el Esquema XXXVI, los antibióticos glucopeptídicos 45 en los que
R8 R9
es como se muestra y,, , , , , , , , o son independientemente -C(O)-Y-Z, en el que Y es un enlace sencillo y Z es H, alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C2-C20), alquinilo (C2-C20), perfluoroalquilo (C1-C6), arilo o heteroarilo, pueden prepararse a partir de los antibióticos glucopeptídicos 44 correspondientes en los que R2a es, es como se ha mostrado y al menos uno de R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 ,
R15, R16, R17 y R18 es H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tal como
empleando cualquiera de una diversidad de reacciones de acilación usando reactivos tales
como un haluro de ácido carboxílico Z-C(O)-Cl, anhídrido de ácido carboxílico (Z-C(O))2-O, o
5 un ácido carboxílico Z-C(O)-OH junto con un agente de activación apropiado, tal como 1,3
diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio, hexafluoruro de O
benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio, 1,1'-carbonildiimidazol y similares, en presencia o
ausencia de una base adecuada. El alcance de la acilación puede controlarse mediante 10 variaciones en la estequiometría del reactivo, la temperatura de la reacción y el tiempo de
reacción. imagen12
Como se muestra en el Esquema XXXVII, los antibióticos glucopeptídicos 46 en los que
es como se ha mostrado yR8,R9, , , , , , , , o son
15 independientemente -C(O)-Y-Z, en el que Y es -O-y Z es alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C3-C20), alquinilo (C3-C20), perfluoroalquilo (C1-C6), arilo o heteroarilo, pueden prepararse a partir de los antibióticos glucopeptídicos 44 correspondientes en los que R2a es como se ha mostrado y al menos uno de R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 y R18 es H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tal como por tratamiento con reactivos que incluyen un cloroformiato apropiado Z-O-C(O)-CI o carbonato de Nhidroxisuccinimida Z-O-C(O)-OSu o, como alternativa, mediante tratamiento secuencial con reactivos tales como fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como trifosgeno, 1,1'carbonildiimidazol, 1,1'-carbonil-bis(1,2,4)-triazol, o un formiato de cloronitrofenilo y similares, seguido de tratamiento con un alcohol Z-OH, en presencia o ausencia de una base adecuada. El alcance de la reacción puede controlarse por variaciones en la estequiometría del reactivo, la temperatura de la reacción y el tiempo de reacción. imagen1
Como se muestra en el Esquema XXXVIII, los antibióticos glucopeptídicos 47 en los
10 que R2a es como se ha mostrado y R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14; R15, R16, R17 y R18 son independientemente -C(O)-Y-Z, en el que Y es -NR8a-y Z es alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3C20), alquenilo (C3-C20), alquinilo (C3-C20), perfluoroalquilo (C1-C6), arilo o heteroarilo, pueden prepararse a partir de los antibióticos glucopeptídicos 44 correspondientes en los que R2a es como se ha mostrado y al menos uno de R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 y R18 es H,
15 por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tales como por tratamiento con reactivos que incluyen un isocianato apropiado Z-N=C=O o, como alternativa, por tratamiento secuencial con reactivos que incluyen fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como trifosgeno, 1,1'-carbonildiimidazol, 1,1'-carbonil-bis(1,2,4)-triazol, o un formiato de cloronitrofenilo y similares, seguido de tratamiento con una amina Z-NHR8a, en presencia o ausencia de una base adecuada. El alcance de la reacción puede controlarse por variaciones en la estequiometría del reactivo, la temperatura de la reacción y el tiempo de reacción. imagen1
Como se muestra en el Esquema XXXIX, los antibióticos glucopeptídicos 49 en los que R10 R13 R15 R16 R17
R8 y R9, R9 y R10 , y R11 , y R14 , y R16 , y R17 o y R18 están unidos independientemente formando restos de la fórmula:
10 imagen1
en la que n es un número entero de 1 a 3, pueden prepararse a partir de los antibióticos glucopeptídicos 48 correspondientes en los que R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15, R16 R17 y R18 son H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tal como por tratamiento con reactivos que incluyen fosgeno o un reactivo equivalente de fosgeno, tal como trifosgeno, 1,1'15 carbonildiimidazol, 1,1'-carbonil-bis(1,2,4)-triazol, o un formiato de cloronitrofenilo, en presencia
o ausencia de una base adecuada. El alcance de la reacción puede controlarse mediante variaciones en la estequiometría del reactivo, la temperatura de la reacción y el tiempo de reacción. imagen1
Como se muestra en el Esquema XL, los antibióticos glucopeptídicos 50 en los que R8 y R9, R9 y R10, R10 y R11, R13 y R14, R15 y R16, R16 y R17, o R17 y R18 se unen independientemente formando restos de la fórmula:
5 imagen1
en la que n es un número entero de 1 a 3 pueden prepararse a partir de los correspondientes antibióticos glucopeptídicos 48 en los que al menos un par de R8 y R9, R9 y R10, R10 y R11, R13 y R14, R15 y R16, R16 y R17 o R17 y R18 es H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tal como por tratamiento con reactivos que incluyen un dialquil acetal o dialquil cetal 10 de la fórmula R23R24-C(O-alquilo (C1-C20))2, tal como un dimetil acetal o dimetil cetal, en presencia de un catalizador ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, ácido ptoluenosulfónico monohidrato, ácido canforsulfónico, p-toluenosulfonato de piridinio, Amberlyst,
o un ácido mineral equivalente, ácido carboxílico o ácido sulfónico comúnmente usados por los
expertos en la materia. El alcance de la reacción puede controlarse por variaciones en la 15 estequiometría del reactivo, la temperatura de la reacción y el tiempo de reacción. imagen1
Como se muestra en el Esquema XLI, los antibióticos glucopeptídicos 52 en los que R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15, R16, R17o R18 son independientemente -(CH2)-alquenilo (C2-C20), (CH2)-alquinilo (C2-C20), -(CH2)-arilo o -(CH2)-heteroarilo, pueden prepararse a partir de los antibióticos glucopeptídicos 51 correspondientes preparados usando las condiciones descritas en el Esquema XL (por tratamiento con un compuesto de la fórmula R23R24-C(O-alquilo (C1C20))2 en la que R23 es H y R24 es alquenilo (C2-C20), alquinilo (C2-C20), arilo o heteroarilo), en el que al menos un par de R8 y R9, R9 y R10, R10 y R11, R13 y R14, R15 y R16, R16 y R17 o R17 y R18 son restos de la fórmula: imagen1
10
en la que R23 es H y R24 es alquenilo (C2-C20), alquinilo (C2-C20), arilo o heteroarilo, y n es un número entero de 1 a 3, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tal como por tratamiento con un agente reductor y ácido prótico o ácido de Lewis. Las combinaciones adecuadas de los agentes reductores y ácidos incluyen: cianoborohidruro sódico y ácido 15 trifluroacético, cianoborohidruro sódico y ácido clorhídrico, trietilsilano-ácido trifluroacético, complejo de borano-trietilamina-cloruro de aluminio, complejo de borano-dimetilamina
dietileterato de trifluoruro de boro, borano-triflato de dibutilboro, o hidruro de litio y aluminio-cloruro de aluminio, y similares. imagen1
Como alternativa, los antibióticos glucopeptídicos 53 en los que R2a es como se ha
5 mostrado y R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 o R18 son independientemente alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C3-C20) o alquinilo (C3-C20), pueden prepararse como se describe en el Esquema XLII a partir de los antibióticos glucopeptídicos 44 correspondientes en los que R2a es como se ha mostrado y al menos uno de R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 , R16, R17 y R18 es H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tal como por
10 alquilación con un agente de alquilación apropiado R8X, R9X, R10X, R11X, R12X, R13X, R14X, R15X, R16X, R17X y R18X, en el que X es CI, Br, I, -O-tosilato, -O-mesilato o -O-triflato, en presencia o ausencia de una base adecuada. imagen1
Como se muestra en el Esquema XLIII, los antibióticos glucopeptídicos 55 en los que R19, R20, R21 o R22 son independientemente -C (O)-Y-Z, en el que Y es un enlace sencillo y Z es H, alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C2-C20), alquinilo (C2-C20), perfluoroalquilo
5 (C1-C6), arilo o heteroarilo, pueden prepararse a partir de los antibióticos glucopeptídicos 54 correspondientes en los que al menos uno de R19, R20, R21 y R22 es H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tal como empleando cualquiera de una diversidad de reacciones de acilación usando reactivos tales como un haluro de ácido carboxílico Z-C(O)-Cl, anhídrido de ácido carboxílico (Z-C(O))2-O o un ácido carboxílico Z-C(O)-OH junto con un
10 agente de activación apropiado, tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino) fosfonio, hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio, 1,1'-carbonildiimidazol y similares, en presencia o ausencia de una base adecuada. El alcance de la acilación puede controlarse por variaciones en la estequiometría del reactivo, la
15 temperatura de la reacción y el tiempo de reacción. imagen1
Como se muestra en el Esquema XLIV, los antibióticos glucopeptídicos 56 en los que R19, R20, R21 o R22 son independientemente -C(O)-Y-Z, en el que Y es -O-y Z es alquilo (C1C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C3-C20), alquinilo (C3-C20), perfluoroalquilo (C1-C6), arilo o
5 heteroarilo, pueden prepararse a partir de los antibióticos glucopeptídicos 54 correspondientes en los que al menos uno de R19, R20, R21 y R22 es H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tal como por tratamiento con reactivos que incluyen un cloroformiato apropiado Z-O-C(O)-CI, carbonato de N-hidroxisuccinimida Z-O-C(O)-OSu o, como alternativa, mediante tratamiento secuencial con reactivos que incluyen fosgeno o un equivalente de
10 fosgeno, tal como trifosgeno; 1,1'-carbonildiimidazol, 1,1'-carbonil-bis(1,2,4)-triazol o un formiato de cloronitrofenilo y similares, seguido de tratamiento con un alcohol Z-OH, en presencia o ausencia de una base adecuada. El alcance de la acilación puede controlarse por variaciones en la estequiometría del reactivo, la temperatura de la reacción y el tiempo de reacción. imagen1
Como se describe en el Esquema XLV, los antibióticos glucopeptídicos 57 en los que R19, R20, R21 y R22 son independientemente -C(O)-Y-Z, en el que Y es -N R8a-y Z es alquilo (C1C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C3-C20), alquinilo (C3-C20), perfluoroalquilo (C1-C6)), arilo o
5 heteroarilo, pueden prepararse a partir de los antibióticos glucopeptídicos 54 correspondientes en los que al menos uno de R19, R20, R21 y R22 es H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tal como por tratamiento con reactivos que incluyen un isocianato apropiado Z-N=C=O o, como alternativa, mediante tratamiento secuencial con reactivos tales como fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como trifosgeno, 1,1'-carbonildiimidazol, 1,1'
10 carbonil-bis(1,2,4)-triazol, o formiato de cloronitrofenilo y similares, seguido de tratamiento con una amina Z-NHR8a en presencia o ausencia de una base adecuada. El alcance de la acilación puede controlarse por variaciones en la estequiometría del reactivo, la temperatura de la reacción y el tiempo de reacción. imagen1
Como se muestra en el Esquema XLVI, los antibióticos glucopeptídicos 58 en los que R19 y R20, R20 y R21 o R21 y R22 se unen independientemente formando restos de la fórmula: imagen1
5
en la que n es un número entero de 1 ó 2, pueden prepararse a partir de los antibióticos
glucopeptídicos 54 correspondientes en los que al menos un par de R19 y R20, R20 y R21, y R21 y R22
es H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tales como por tratamiento con un reactivo tal como fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como trifosgeno,
10 1,1'-carbonildiimidazol, 1,1'-carbonil-bis(1,2,4)-triazol, o un formiato de cloronitrofenilo, en presencia o ausencia de una base adecuada. El alcance de la reacción puede controlarse por variaciones en la estequiometría del reactivo, la temperatura de la reacción y el tiempo de reacción. imagen1
Como se muestra en el Esquema XLVIII, los antibióticos glucopeptídicos 59 en los que R19 y R20, R20 y R21 o R21 y R22 se unen independientemente formando restos de la fórmula: imagen1
5 en la que n es un número entero de 1 ó 2, pueden prepararse a partir de los antibióticos
glucopeptídicos 54 correspondientes en los que al menos un par de R19 y R20, R20 y R21, y R21 y R22
es H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tal como por tratamiento con un dialquilo acetal o dialquilo cetal de la fórmula R23R24-C(O-alquilo (C1-C20))2, tal como un dimetil acetal o dimetil cetal, en presencia de un catalizador ácido adecuado, tal 10 como ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico monohidrato, ácido canforsulfónico, ptoluenosulfonato de piridino, Amberlyst o cualquier ácido mineral equivalente, ácido carboxílico
o ácido sulfónico usado comúnmente por los expertos en la materia. El alcance de la reacción puede controlarse por variaciones en la estequiometría del reactivo, la temperatura de la reacción y el tiempo de reacción. imagen1
Como se describe en el Esquema XLVIII, los antibióticos glucopeptídicos 61 en los que R19, R20, R21 y R22 son independientemente -(CH2)-alquenilo (C2-C20), -(CH2)-alquinilo (C2-C20), (CH2)-arilo o -(CH2)-heteroarilo, pueden prepararse a partir de los antibióticos glucopeptídicos 60 correspondientes preparados usando las condiciones descritas en el Esquema XLVII (por tratamiento con un compuesto de la fórmula R23R24-C(O-alquilo (C1-C20))2 en la que R23 es H y R24 es alquenilo (C2-C20), alquinilo (C2-C20), arilo, o heteroarilo) en el que al menos un par de R19 y R20, R20 y R21, y R21 y R22 son restos de la fórmula: imagen1
10 en la que R23 es H y R24 es alquenilo (C2-C20), alquinilo (C2-C20), arilo o heteroarilo, donde n es un número entero de 1 ó 2, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tal como por tratamiento con un reductor, un ácido prótico o un ácido de Lewis. Las combinaciones adecuadas de los ácidos y los reductores incluyen: cianoborohidruro sódico y ácido trifluroacético, cianoborohidruro sódico y ácido clorhídrico, trietilsilano -ácido
15 trifluroacético, complejo de borano-trimetilamina -cloruro de aluminio, complejo de boranodimetilamina -dietiletearato de fluoruro de boro, borano -triflato de dibutilboro o hidruro de litio y aluminio -cloruro de aluminio y similares. imagen1
Como se describe en el Esquema XLIX, los antibióticos glucopeptídicos 62 en los que R19, R20, R21 y R22 son independientemente alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C20), alquenilo (C3C20) o alquinilo (C3-C20) pueden prepararse a partir de los compuestos 54 correspondientes en
5 los que al menos uno de R19, R20, R21 y R22 es H, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, como por alquilación con un agente de alquilación apropiado R19X, R20X, R21X o R22X, en el que X es CI, Br, I, -O-tosilato, -O-mesilato o -O-triflato, en presencia o ausencia de una base adecuada. El alcance de la reacción puede controlarse por variaciones en la estequeometría del agente de alquilación, la temperatura de la reacción y el tiempo de
10 reacción. imagen1
Como se describe en el Esquema XLX, los antibióticos glucopeptídicos 64, en los que R2 y R2a son como se muestran, pueden prepararse por fermentación de los antibióticos glucopeptídicos 63, en los que R2 y R2a son como se muestran, en presencia de cepas modificadas de Streptomyces hygroscopicus y, en particular, la cepa LL4780. imagen1
Generalmente, las reacciones descritas en el presente documento pueden realizarse en un disolvente o disolventes que sean compatibles con las condiciones de reacción contempladas, como es sabido por los expertos en la materia, que incluyen, pero sin limitación, agua, N,N
5 dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, N,N-dimetil propilenourea, Nmetilpirrolidinona y similares, a temperaturas que varían de -15ºC a la temperatura de reflujo del disolvente.
Además, las reacciones se realizan en un disolvente adecuado para los reactivos, para los materiales empleados y para la transformación que se está realizando. Las diversas 10 funcionalidades presentes en la molécula deben ser coherentes con las transformaciones químicas propuestas. Esto puede necesitar un criterio en cuanto al orden de las etapas de síntesis y en cuanto a los sustituyentes de los materiales de partida que pueden ser incompatibles con las condiciones de reacción. Tales restricciones para los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción seran evidentes para un experto en la
15 materia.
Las bases adecuadas empleadas en las reacciones como se describe en en los Esquemas IV-XI, XIII-XVI, XXI-XXXIX y XLII-XLVI incluyen, pero sin limitación, bases de amina, tales como amoniaco, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 2,6-di-terc-butil piridina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y similares, bases de carbonato, tales como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio y similares, bases de hidróxido, tales como hidróxiso sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, hidróxido de vario y similares, o bases de hidruro, tales como hidruso sódico, hidruro potásico, hidruro de calcio y similares.
Las reacciones pueden controlarse por cromatografía de capa fina de fase inversa, espectrometría de masas de electronebulización, cromatografía analítica líquida a alta presión (HPLC), cromatografía líquida-espectrometría de masas (CL-EM) y/u otros procedimientos analíticos empleados comunmente por los expertos en la materia.
Los productos de reacción pueden aislarse por la retirada de los materiales heterogéneos, si están presentes, en el recipiente de reacción por filtración, seguido de la retirada del disolvente por evaporación y/o por precipitación directa del producto de reacción en bruto, después de la adición de cantidades suficientes de un co-disolvente en el que el producto es mínimamente soluble, tal como acetonitrilo, acetona, metanol, acetato de etilo, éter dietílico y similares, seguido de filtración o centrifugación.
Los productos de reacción pueden purificarse por HPLC preparativa de fase inversa sobre soportes de fase inversa que se comercializan normalmente, tales como el soporte de compactación ODS de sílice recubierto de C 18 comercializado por la corporación YMC (actualmente una subsidiaria que pertenece totalmente a la corporación Waters), que emplea condiciones de elución isocráticas, condiciones de elución de gradiente o una combinación de condiciones de elución isocráticas o de gradiente, usando sistemas de disolventes mixtos que consisten en un disolvente orgánico, tal como metanol, acetonitrilo y similares, y agua, y que contienen aproximadamente 0,005-0,01% en volumen de ácido trifluoroacético o, como alternativa, aprocimadamente 0,01-0,05% en volumen de ácido acético. En los casos en los que el producto aislado muestra estabilidad limitada en el médio ácido de los disolventes de elución, tal como en los casos en los que el producto (los productos) es (son) cetal (es) o arilacetal (es), es ventajoso emplear el 0,01% de ácido acético, y para neutralizar las fracciones que contienen el producto a pH 6 (papel de pH) mediante la adición de cantidades suficientes de hidróxido de amonio. El exceso de acetato amónico producido de esta manera se retira del producto final deseado siguiendo concentración de las fracciones que contienen producto al vacío, por liofilización o lavando son un disolvente en el que el producto es mínimamente soluble, tal como etanol, 2-propanol y similares nes al vacío, by lyophilization, o by washing con un disolvente en que el producto es minimally soluble, such as etanol, 2-propanol, y similares.
Típicamente, los acetales o los dialquil acetales de la fórmula R23R24-C(O-alquil (C1C20))2 usados en los esquemas descritos anteriormente en el presente documento incluyen los dimetil acetales de acetaldehído, propionaldehído, butiraldehído, 3-metilbutiraldehide, 3,3dimetilbutiraldehído, ciclopentanocarboxaldehído, ciclohexanocarboxaldehído, 2-etilbutiraldehído, fenilacetaldehído, 4-metoxifenilacetaldehído, 4-bromofenilacetaldehído, 3-fenilpropionaldehído, 2-(N-benciloxicarbonil-4-piperidinil)-acetaldehído (preprado en dos etapas a partir de 2-(4-piperidinil)-etanol por N-funtionalization y oxidación), 1-adamantilcarboxaldehído, benzaldehído, 3-(4-metilfenoxi)-benzaldehído, 3-nitro-4-metoxi-benzaldehído, 4benciloxibenzaldhído, 3-benciloxibenzaldhído, 4-carboximetilbenzaldehído, 4-(2propil)benzaldehído, 4-(1-propil)benzaldehído, 4-fenilbenzaldehído, piperonal, 1-naftaldehído, 2-naftaldehído, 6-metoxi-2-naftaldehído, 4-metoxi-1-naftaldehído y similares, y los dimetilcetales de acetona, ciclopentanona, ciclohexanona, 2-metilciclohexanona, 4-tercbutilciclohexanona, 2,2-dimetilciclohexanona, 2,5-dimetilciclohexanona, 3,3,5,5tetrametilciclohexanona, 2-adamantanona, biciclo[3.3.1]nonan-9-ona, tetrahidrotiopiran-4-ona, acetofenona, 4-fluoroacetofenona, (R)-canfor, (S)-canfor, carvona y similares.
En aquellos casos en los que la cetona o aldehído parental no está disponible en el mercado, el aldehído o cetona se prepara a partir de compuestos fácilmente accesibles mediante procedimientos conocidos para aquellos expertos en la materia, tales como mediante oxidación de los alcoholes correspondientes, mediante oxidación de tipo Kornblum de los correspondientes bromuros de alquilo o bencilo, mediante oxidación de arilo metanos mediante brominación bencílica de aril metanos seguida de oxidación de Kornblum del bromuro de bencilo resultante o hidrólisis de los dibromuros bencílicos resultantes, mediante reducción de los ésteres, ácidos carboxílicos o nitrilos correspondientes, o, en el caso de los benzaldehídos sustituidos con alcoxi, mediante alquilación de benzaldehidos fenólicos disponibles en el mercado o un precursor adecuado de los mismos, o, en el caso de benzaldehídos sustituidos con arilo o heteroarilos, mediante acoplamiento mediado por paladio de benzaldehídos sustituidos con bromo o yodo o un precursor de los mismos con ácidos borónicos heteroaromáticos o aromáticos, o, en el caso de benzaldehídos sustituidos con acilo, mediante acilación de Friedel-Crafts de un benzaldehído o un precursor del mismo.
Los aldehídos o cetonas usados en estas reacciones se convierten fácilmente a sus dialquilacetales, típicamente dimetilacetales por procedimientos conocidos para los expertos en la materia, tales como mediante reacción del aldehído o cetona con trimetilortoformato (para preparar dimetil acetales) en presencia de un catalizador ácido, tal como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido camfosulfónico, resinas ácidas sulfónicas inmovilizadas (resinas de intercambio aniónico) y similares, o, mediante reacción del aldehído cetona con un alcohol en la presencia de un catalizador ácido tal como aquellos enumerados anteriormente mientras que se enfría el uso de un agente deshidratante tal como tamices moleculares o empleando el uso de un aparato Dean-Stark o empleando cualquier otras
5 condiciones que permitan la eliminación eficaz de agua de la reacción. ACTIVIDAD BIOLÓGICA PROCEDIMIENTOS PARA LA EVALUACIÓN ANTIBACTERIANA IN VITRO (Tabla 1)
La concentración mínima inhibitoria (CMI), la concentración más baja del antibiótico que inhibe el crecimiento del organismo de ensayo, se determina por el procedimiento de dilución
10 del caldo de cultivo usando agar Muller-Hinton II (Baltimore Biological Laboratories) siguiendo las recomendaciones del National Committe for Clinical Laboratory Standards (Comité Nacional para Patrones de Laboratorio Clínicos) [Procedimientos de dilución de ensayos de susceptibilidad antimicrobiana para bacterias que crecen aeróbicamente, patrón aprobado M7A2, National Committe for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pa].
15 Un nivel de inóculo de 5x105 CFU/ml y se usa un intervalo de concentraciones de antibióticos (64-0,06 µg/ml). La CMI se determina después de que las placas de microtitulación se incuben durante 18 horas a 35ºC en una incubadora de aire ambiente. Los organismos de ensayo incluyen un espectro de bacterias Gram positivas que comprenden de Staphylococcus sp., Streptococcus sp. y Enterococcus sp. Estos organismos incluyen aislados clínicos
20 recientes que son resistentes a meticilina, penicilina y/o vancomicina. Los resultados de ejemplos representativos de la invención se proporcionan en la Tabla 2.
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4536)
Ejemplo 3
>128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 12
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 13
64 64 64 64 64 64 64 64
Ejemplo 14
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 15
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 16
128 128 128 64 128 128 32 128
Ejemplo 17
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 18
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 19
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 22
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 24
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 25
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 26
16 16 16 32 16 16 32 32
Ejemplo 27
16 16 8 16 8 8 8 8
Ejemplo 28
8 4 4 8 8 8 4 8
Ejemplo 29
8 8 8 8 8 8 8 8
Ejemplo 30
8 16 16 16 8 8 8 8
Ejemplo 31
16 16 16 16 8 16 16 16
Ejemplo 32
2 2 4 2 2 2 2 4
Ejemplo 33
4 16 8 8 8 4 8 8
Ejemplo 34
32 16 32 32 32 16 32 32
Ejemplo 35
8 8 8 8 8 8 8 8
Ejemplo 36
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 37
8 8 8 8 8 8 16 16
Ejemplo 38
32 64 64 64 64 64 32 64
Ejemplo 39
16 16 8 16 16 16 16 16
Ejemplo 40
64 64 64 64 64 32 32 64
Ejemplo 41
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 42
2 8 4 2 2 2 2 4
Ejemplo 44
64 64 32 64 64 16 16 64
Ejemplo 45
8 8 8 16 8 8 8 8
Ejemplo 46
8 8 8 8 8 8 8 8
Ejemplo 47
32 32 16 16 16 16 16 16
Ejemplo 48
16 16 16 16 16 16 16 32
Ejemplo 49
4 4 4 4 4 4 2 8
Ejemplo 51
32 32 64 32 32 32 32 32
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4537) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4538) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4547) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4548) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4549) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4551) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 6257) Staphylococcus Coagulasa Negativo (ID3941)
Ejemplo 3
>128 >128 >128 >128 128 >128 128
Ejemplo 12
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 13
64 64 64 64 32 64 32
Ejemplo 14
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 15
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 16
64 8 16 32 4 32 8
Ejemplo 17
>64 >64 64 >64 32 >64 64
Ejemplo 18
>128 128 128 128 64 >128 128
Ejemplo 19
>128 >128 >128 >128 128 >128 >128
Ejemplo 22
>128 >128 >128 128 64 >128 128
Ejemplo 24
>64 64 64 64 >64 >64 32
Ejemplo 25
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 26
16 4 8 16 4 16 4
Ejemplo 27
8 4 8 8 8 8 4
Ejemplo 28
4 4 8 4 4 4 2
Ejemplo 29
8 4 4 4 2 8 4
Ejemplo 30
8 4 8 4 16 8 4
Ejemplo 31
16 8 8 8 16 16 4
Ejemplo 32
2 2 2 1 2 4 2
Ejemplo 33
4 4 4 4 1 8 4
Ejemplo 34
16 8 16 16 4 32 8
Ejemplo 35
8 8 8 8 8 8 2
Ejemplo 36
>128 64 64 128 64 >128 64
Ejemplo 37
8 8 16 8 8 8 4
Ejemplo 38
64 16 32 32 64 64 16
Ejemplo 39
16 8 8 8 4 8 4
Ejemplo 40
64 16 16 32 16 32 16
Ejemplo 41
>64 64 64 >64 32 64
Ejemplo 42
2 2 2 1 1 4 1
Ejemplo 44
32 64 64 8 2 16 8
Ejemplo 45
8 4 4 8 4 8 4
Ejemplo 46
4 8 4 8 2 4
Ejemplo 47
8 8 16 2 0,5 8
Ejemplo 48
16 8 4 8 4 16
Ejemplo 49
2 1 4 2 1 4
Ejemplo 51
32 32 16 16 4 64
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4536)
Ejemplo 52
16 16 32 16 8 16 8 16
Ejemplo 53
4 2 4 4 2 4 2 2
Ejemplo 53a
>128 >128 >128 >128 > 128 >128 >128 >128
Ejemplo 54
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 54a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 58
8 16 32 16 16 16 8 16
Ejemplo 59
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 60
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 60a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 61
>128 >128 128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 62
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 64
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 65
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 66
16 8 8 8 8 8 4 8
Ejemplo 66a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 67
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 69
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 72
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 73
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 74
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 76
4-8 2-8 2-8 2-4 2-8 4-8 2-8 2-8
Ejemplo 77
16 8-16 16 4-8 8-16 16 8 8-16
Ejemplo 78
8 8 8 4 8 8 8 8
Ejemplo 79
8 4 4 4 4 8 4 4
Ejemplo 80
32 32 64 32 32 32 32 32
Ejemplo 81
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 82
16 8 16 8 16 16 8 8
Ejemplo 83
4 4 4 2 4 4 2 2
Ejemplo 84
8 8 8 4 8 8 8 8
Ejemplo 89
64 64 64 64 64 64 64 64
Ejemplo 92
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 93
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 94
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 95
>64 >64 >64 >64
Ejemplo 95a
4 8 4 4
Ejemplo 95b
1 2 1 1
Ejemplo 96c
0,5 0,5 1 1 0,5 1
Ejemplo 96
>128 >128 >128 >128 >128 >128
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4537) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4538) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4547) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4548) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4549) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4551) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 6257) Staphylococcus Coagulasa Negativo(ID-3941)
Ejemplo 52
16 4 8 8 4 8
Ejemplo 53
2 1 2 2 1 2
Ejemplo 53a
>128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 54
>128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 54a
>128 128 128 >128 >128 >128
Ejemplo 58
4 4 4 4 4 8
Ejemplo 59
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 60
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 60a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 61
>128 >128 128 >128 128 >128 >128
Ejemplo 62
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 64
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 65
>128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 66
8 4 4 8 4 8 4
Ejemplo 66a
>128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 67
>128 >128 128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 69
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 72
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 73
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 74
>28 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 76
1-4 2-4 2-4 2-4 2-4 2-8 0,5-2
Ejemplo 77
8 4-8 4 4 4-8 8 2
Ejemplo 78
4 4 4 4 8 8 2
Ejemplo 79
4 4 4 4 2 4 4
Ejemplo 80
32 32 32 32 32 32 8
Ejemplo 81
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 82
8 4 4 4 4 8
Ejemplo 83
2 2 2 1 2 2
Ejemplo 84
4 4 4 4 4 4 2
Ejemplo 89
64 32 32 64 64 64 32
Ejemplo 92
>128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 93
>128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 94
>64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 95
>64 >64 >64
Ejemplo 95a
8 4 4
Ejemplo 95b
2 1 1
Ejemplo 96c
0,5 0,5 1 0,25 1 1 0,5
Ejemplo 96
>128 >128 >128 >128 >128 >128 128
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4536)
Ejemplo 96a
>128 128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 96b
2 1 2 2 1 1
Ejemplo 97
>64 >64 >64 >64
Ejemplo 97a
2 2 1 0,5
Ejemplo 97b
1 1 1 0,5
Ejemplo 98b
16 16 16 8
Ejemplo 98c
2 4 2 2
Ejemplo 99b
4 4 4 4 4 4
Ejemplo 99c
2 2 1 2 1 1
Ejemplo 100b
2 2 2 2
Ejemplo 100c
1 1 1 1
Ejemplo 101
4 4 8 8 4 4
Ejemplo 101a
4 2 4 4 4 2
Ejemplo 102
2 1 1-2 1-2 0,5-1 1-2 0,5-1 1-2
Ejemplo 103
2 1 2 2 2 2 1 2
Ejemplo 104
2 1 1 1 0,5 1 0,5-1 1
Ejemplo 104a
0,5-64 0,5 0,5 0,5-32 0,5 0,5 0,5 0,5-64
Ejemplo 104b
0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Ejemplo 105
0,25-1 0,5-1 1-2 <0,5-1 0,5-1 0,25-2 <0,5-1 <0,5-1
Ejemplo 106
0,5-2 0,5-2 0,5-2 0,5-2 0,25-1 0,25-2 0,5-2 0,5-2
Ejemplo 106a
2 2 2 2 2 4 2 2
Ejemplo 106b
8 8 8 16 8 16 8 8
Ejemplo 107
2 2 1 2 1 1
Ejemplo 108
1 1 1 1 1 1
Ejemplo 109
1 1 1 1 1 1
Ejemplo 110
1 1 1 2 1 1
Ejemplo 111
1 1 1 1 1 1
Ejemplo 112
0,5-1 1 1 0,5-2 1-2 1
Ejemplo 113
2 1 1 1 1 2 1 1
Ejemplo 114
2 2 2 2 1 2 2 2
Ejemplo 115
1 1 1 1 0,5 1 0,5 1
Ejemplo 116
1 1 1 1 0,5 1 1 1
Ejemplo 117
2 1 2 1 1 2 1 1
Ejemplo 118
<0,5-1 <0,5-1 1 <0,5-1 <0,5-1 0,5-1 <0,5-1 <0,5-1
Ejemplo 119
1 1 2 1 1 1 1 1
Ejemplo 120
<0,5 <0,5 1 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5
Ejemplo 121
2 1 1 1 1 2 2 1
Ejemplo 122
2 2 2 2 2 1 2 2
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4537) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4538) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4547) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4548) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4549) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4551) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 6257) Staphylococcus Coagulasa Negativo(ID-3941)
Ejemplo 96a
>128 128 128 >128 64 128 64
Ejemplo 96b
2 1 1 0,5 0,5 2 0,5
Ejemplo 97
>64 >64 >64
Ejemplo 97a
4 2 2
Ejemplo 97b
1 1 1
Ejemplo 98b
16 8 8
Ejemplo 98c
2 1 1
Ejemplo 99b
4 4 4 4 2 8 2
Ejemplo 99c
1 1 1 1 1 2 1
Ejemplo 100b
2 1 1
Ejemplo 100c
1 1 1
Ejemplo 101
4 4 2 2 1 8 1
Ejemplo 101a
8 1 1 1 1 2 1
Ejemplo 102
0,5-1 0,5-1 1 0,5-1 0,5-1 1-2 0,5
Ejemplo 103
1 1 2 1 1 2 1
Ejemplo 104
0,5-1 0,5 1 0,5-1 0,5 1 0,5
Ejemplo 104a
0,5-64 32 32 16-32 16-32 32 16
Ejemplo 104b
0,5 0,5 4 4 4 8 2
Ejemplo 105
0,25-1 <0,5-1 0,5-1 <0,5-1 0,5-1 <0,5-1 0,5-1
Ejemplo 106
0,25-1 0,5-1 0,5-2 0,25-1 <0,12-1 0,25-1 0,25
Ejemplo 106a
2 2 2 1 1 2
Ejemplo 106b
8 4 8 4 4 8
Ejemplo 107
1 1 1 1 1 1 1
Ejemplo 108
1 1 1 <0,5 1 1 1
Ejemplo 109
1 1 1 <0,5 1 1 1
Ejemplo 110
1 1 1 1 1 1 1
Ejemplo 111
1 1 0,5 1 0,5 1 1
Ejemplo 112
0,5-1 1 0,5-1 0,5-1 0,5-1 0,5-1 1 0,5
Ejemplo 113
1 1 1 0,5 1 1 0,5
Ejemplo 114
2 1 2 12 2 1
Ejemplo 115
1 0,5 1 0,5 1 1 0,5
Ejemplo 116
1 0,5 1 1 1 1 0,5
Ejemplo 117
1 1 1 1 1 2 0,5
Ejemplo 118
0,5-1 <0,5<0,5 <0,51 0,25-0,25 <0,5-<0,5 <0,5-1 0,25-0,25
Ejemplo 119
1 1 1 1 1 1 <0,5
Ejemplo 120
<0,5 <0,5 1 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5
Ejemplo 121
1 1 1 0,5 0,5 2 1
Ejemplo 122
2 2 2 1 1 2 1
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4536)
Ejemplo 123
8 8 8 4 4 8 8 8
Ejemplo 124
2 2 2 2 1 2 2 2
Ejemplo 125
32 32 32 8 32 32 32 32
Ejemplo 126
8 8 8 8 8 8 8 8
Ejemplo 127
4 2 2 4 2 4 2 2
Ejemplo 128
4 2 2 2 2 4 2 2
Ejemplo 129
2 2 2 2 2 2 2 4
Ejemplo 130
32 32 32 32 32 32 32 32
Ejemplo 132
2 2 4 2 2 4 2 4
Ejemplo 133
2 1 4 1 2 2 1 1
Ejemplo 135
1 1 1 1 1 2 1 1
Ejemplo 136
16 16 32 8 16 16 16 16
Ejemplo 137
2 1-2 2-4 1-2 1-2 2 2-4 1-2
Ejemplo 137a
32 32 32 16 32 32 32 32
Ejemplo 137b
16 16 16 8 16 16 16 16
Ejemplo 138
2 2 2 2 2 2 2 2
Ejemplo 140
1 1 <0,5 1 1 1 <0,5 1
Ejemplo 141
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 143
2-4 2-4 4-8 2-4 1-4 2-8 2-4 2-4
Ejemplo 144
1 1 1 0,5 0,5 4 1 2
Ejemplo 145
<0,5 1 1 <0,5 <0,5 1 1 1
Ejemplo 146
8 8 8 8 4 8 8 8
Ejemplo 147
<0,5-<0,5 0,5 0,5 <0,5-<0,5 0,5-1 0,5-1 0,5-1 <0,5-<0,5
Ejemplo 149
2 2 4 2 2 2 2 2
Ejemplo 150
4 2 8 2 2 2 2 2
Ejemplo 150a
32 32 32 16 32 32 16 32
Ejemplo 151
8 8 16 4 8 8 4 8
Ejemplo 152
16 16 32 16 16 16 8 16
Ejemplo 153
2 2 4 2 2 2 2 2
Ejemplo 154
1 1 2 1 1 2 1 1
Ejemplo 155
<0,5-<0,5 0,5 0,5 <0,5-<0,5 <0,5-<0,5 <0,5-<0,5 0,5-1 <0,5-<0,5
Ejemplo 156
2 2 4 2 2 2 2 2
Ejemplo 157
32 16 32 16 32 32 16 32
Ejemplo 158
2 1 2 1 1 2 2 2
Ejemplo 161
8 8 8 4 4 8 4 4
Ejemplo 162
16 32 16 16 16 16 16 16
Ejemplo 163
4 8 8 4 4 4 4 4
Ejemplo 164
4 16 8 8 16 8 4 8
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4537) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4538) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4547) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4548) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4549) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4551) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 6257) Staphylococcus Coagulasa Negativo(ID-3941)
Ejemplo 123
4 8 8 4 4 8 4
Ejemplo 124
2 2 2 1 1 2 1
Ejemplo 125
32 32 32 32 32 32 32
Ejemplo 126
8 8 8 8 8 8 8
Ejemplo 127
2 2 4 2 1 2
Ejemplo 128
2 2 4 2 2 4 2
Ejemplo 129
2 2 2 1 1 4 1
Ejemplo 130
32 32 32 32 16 32 32
Ejemplo 132
2 1 2 1 1 2 1
Ejemplo 133
1 1 1 <0,5 1 1 1
Ejemplo 135
1 0,5 1 0,5 0,5 1 0,5
Ejemplo 136
16 16 8 8 4 32 4
Ejemplo 137
1-2 1 1-2 0,5-2 0,5-1 1-2 1
Ejemplo 137a
16 16 16 8 8 16 8
Ejemplo 137b
8 8 8 4 8 8 4
Ejemplo 138
1 2 4 1 1 2 2
Ejemplo 140
1 1 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5
Ejemplo 141
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 143
2-4 0,5-2 1-2 1-2 1 2-4 1-2
Ejemplo 144
1 1 1 0,25 0,12 0,5 0,25
Ejemplo 145
<0,5 <0,5 1 <0,5 1 <0,5 0,5
Ejemplo 146
8 8 8 4 4 8 4
Ejemplo 147
0,5-1 1-2 1-2 <0,5-1 <0,5-1 1 2 1
Ejemplo 149
2 1 1 1 1 1 1
Ejemplo 150
2 1 2 1 1 2 1
Ejemplo 150a
16 16 16 8 8 32 8
Ejemplo 151
8 2 4 4 2 8 2
Ejemplo 152
8 8 8 8 8 16 8
Ejemplo 153
1 1 1 0,5 0,5 2 0,5
Ejemplo 154
1 1 2 0,5 0,25 2 1
Ejemplo 155
<0,5-<0,5 <0,5-1 <0,5-2 <0,5-1 <0,5-1 <0,5-1 1 <0,5
Ejemplo 156
2 2 2 1 12 1
Ejemplo 157
16 16 16 8 8 32 4
Ejemplo 158
2 0,5 2 1 12 1
Ejemplo 161
4 4 4 2 2 8 2
Ejemplo 162
16 16 16 8 8 8 8
Ejemplo 163
1 4 8 1 4 2 2
Ejemplo 164
4 4 4 1 0,5 4 1
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4536)
Ejemplo 164a
8 8 8 8 16 8 8 8
Ejemplo 165
16 32 16 16 16 16 16 16
Ejemplo 166
8 8 8
Ejemplo 167
16 16 16 8 16 16 16 16
Ejemplo 168
1 1 1 1 1 2 1 1
Ejemplo 169
32 32 >64 32 32 32 32 32
Ejemplo 170
4 4 1 2 4 2 4 4
Ejemplo 172
8 4 4 4 2 8 4 4
Ejemplo 173
2 0,5 1 0,5 0,5 2 2 1
Ejemplo 174
1 2 2 2 2 1 1 2
Ejemplo 175
4 4 4 4 4 4 4 4
Ejemplo 177
2 2 2 2 2 2 2 2
Ejemplo 178
4 8 4 8 8 8 4 16
Ejemplo 179
32 32 32 32 32 32 32 32
Ejemplo 180
2 1 2 2 2 2 2 2
Ejemplo 181
4 4 4 4 4 4 4 4
Ejemplo 182
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 183
8 2 2 8 4 4 4 4
Ejemplo 184
32 32 32 32 32 32 32 32
Ejemplo 185
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 186
2 2 2 2 1 2 2 2
Ejemplo 187
64 64 32 64 64 64 64 64
Ejemplo 190
16 16 16 8 4 16 16 16
Ejemplo 191
8 8 8 4 4 8 4 4
Ejemplo 192
4 1 2 2 2 2 2 1
Ejemplo 193
1 1 0,5 0,5 0,25 1 0,5 0,5
Ejemplo 194
1 1 1 0,5 0,5 2 1 0,5
Ejemplo 195
0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Ejemplo 196
>64 >64 >64 64 >64 >64 64 >64
Ejemplo 197
16 64 64 16 64 32 32 32
Ejemplo 198
1 0,5 0,5 0,5 0,25 0,5 0,5 0,5
Ejemplo 199
2 1 2 2 1 2 1 2
Ejemplo 200
2 1 2 1 1 2 1 1
Ejemplo 201
0,25 0,5 0,5 0,5 0,25 0,25 0,25 0,25
Ejemplo 202
4 4 8 4 4 4 4 4
Ejemplo 203
2 2 4 1 1 2 1 1
Ejemplo 204
8 4 8 4 4 8 4 4
Ejemplo 205
2 2 2 2 2 2 2 2
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4537) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4538) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4547) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4548) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4549) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4551) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 6257) Staphylococcus Coagulasa Negativo(ID-3941)
Ejemplo 164a
8 4 8 4 4 8 4
Ejemplo 165
16 16 16 8 8 16 8
Ejemplo 166
4 4 4 4 4
Ejemplo 167
16 16 8 8 8 16 8
Ejemplo 168
1 0,5 2 0,5 0,5 1
Ejemplo 169
32 32 32 32 16 >64 8
Ejemplo 170
4 8 4 1 2 1 1
Ejemplo 172
8 8 8 2 2 4 2
Ejemplo 173
0,5 1 2 0,5 0,25 0,5 0,5
Ejemplo 174
1 2 2 0,5 1 1 0,5
Ejemplo 175
4 4 8 2 2 4 2
Ejemplo 177
2 2 4 1 2 4 1
Ejemplo 178
4 8 32 0,5 2 4 2
Ejemplo 179
32 32 32 32 16 32 32
Ejemplo 180
2 2 2 1 1 1 0,5
Ejemplo 181
4 8 8 2 1 2 2
Ejemplo 182
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 183
4 8 4 2 4 4 2
Ejemplo 184
32 32 32 16 32 32 16
Ejemplo 185
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 186
2 1 2 1 1 2 0,5
Ejemplo 187
64 128 128 16 64 32 32
Ejemplo 190
4 8 8 8 8 16 8
Ejemplo 191
4 4 8 4 4 4 4
Ejemplo 192
2 1 2 1 1 4 2
Ejemplo 193
0,5 0,5 1 0,25 0,25 0,5 0,25
Ejemplo 194
0,5 0,5 1 0,5 0,5 1 0,5
Ejemplo 195
0,5 2 4 2 1 4 2
Ejemplo 196
>64 32 32 64 64 >64 64
Ejemplo 197
16 32 32 8 8 16 4
Ejemplo 198
0,5 0,5 1 <0,12 0,5 0,5
Ejemplo 199
1 1 2 0,5 0,5 1
Ejemplo 200
1 1 2 1 1 2
Ejemplo 201
0,5 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25
Ejemplo 202
4 2 2 2 4 4 2
Ejemplo 203
2 1 2 1 1 2 1
Ejemplo 204
4 2 4 4 2 4
Ejemplo 205
2 2 2 1 1 2
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4536)
Ejemplo 206
1 1 1 1 1 1 1 1
Ejemplo 207
2 2 1 1 1 1 1 1
Ejemplo 208
8 4 4 8 4 8 4 4
Ejemplo 209
2 2 4
Ejemplo 210
32 32 32 32 32 32 32 32
Ejemplo 210a
4 8 4 4 8 8 4 4
Ejemplo 212
4 2 4 2 2 4 2 2
Ejemplo 214
1 32 2 2 1 1 2 2
Ejemplo 215
0,5 0,5 1 0,5 0,5 0,5 1 0,5
Ejemplo 216
2 2 2 1 1 2 1 2
Ejemplo 217
4 4 8 4 4 8 4 4
Ejemplo 218
4 4 4 4 4 4 4 4
Ejemplo 219
4 2 2 2 2 8 2 4
Ejemplo 220
1 1 1 1 0,5 1 0,5 0,5
Ejemplo 221
2 2 1 2 2 2 2 1
Ejemplo 222
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 223
>64 64 >64 64 64 64 64 >64
Ejemplo 224
4 2 4 1 4 4 2 2
Ejemplo 225
8 4 8 4 8 8 4 4
Ejemplo 226
16 16 16 8 16 16 16 16
Ejemplo 227
128 128 >128 128 128 128 128 128
Ejemplo 228
32 32 32 32 32 32 32 32
Ejemplo 229
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 229a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 229b
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 230
2 2 2 1 2 2 1 2
Ejemplo 230a
0,5-2 1-2 1-2 0,5-2 0,25-2 1-2 0,5-1 1-2
Ejemplo 230b
4 2 2 2 1 4 2 2
Ejemplo 230c
128 128 128 64 >128 128 128 128
Ejemplo 231
2-4 1-2 1-2 1-4 2-4 2-4 1-4 1-4
Ejemplo 231a
1-2 1 1-2 1-2 0,5-1 2-4 1-2 1-2
Ejemplo 231b
4-64 4-64 8-64 4-32 4-32 4-64 4-32 4-64
Ejemplo 231c
2 2 2 2 2 2 2 1
Ejemplo 232
4 4 8 4 4 4 4 4
Ejemplo 234
2 2 2 2 2 2 2 2
Ejemplo 235
1-2 0,5-2 1-2 0,5-1 0,5-2 1-2 1-2 0,5-1
Ejemplo 236
2 2 2 2 4 2 2 2
Ejemplo 237
4 2 4 2 8 4 2 4
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4537) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4538) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4547) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4548) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4549) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4551) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 6257) Staphylococcus Coagulasa Negativo(ID-3941)
Ejemplo 206
1 0,5 1 0,5 0,5 1
Ejemplo 207
1 1 1 0,5 0,5 4
Ejemplo 208
4 4 4 4 4 4 4
Ejemplo 209
1 4 1 1 2
Ejemplo 210
32 32 32 32 8 32 32
Ejemplo 210a
4 8 4 4 2 4 4
Ejemplo 212
2 2 2 2 2 2 1
Ejemplo 214
0,5 1 1 1 0,5 1
Ejemplo 215
<0,12 0,5 0,5 0,5 <0,12 0,5
Ejemplo 216
2 1 2 1 1 2 1
Ejemplo 217
2 2 4 1 2 8
Ejemplo 218
4 4 4 4 4 8 4
Ejemplo 219
2 2 2 2 2 4 1
Ejemplo 220
1 0,25 0,5 0,25 0,25 0,5
Ejemplo 221
2 2 2 1 1 2
Ejemplo 222
>64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 223
64 64 64 64 64 64
Ejemplo 224
2 1 2 1 1 2
Ejemplo 225
4 4 4 2 2 4
Ejemplo 226
8 8 8 8 16 8 2
Ejemplo 227
128 64 32 4 32 8
Ejemplo 228
32 16 16 16 16 16
Ejemplo 229
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 229a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 229b
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 230
1 1 1 0,5 1 2 0,5
Ejemplo 230a
0,5-2 0,25-1 0,5-2 0,12-0,5 0,12-0,5 0,25-1 0,25-0,5
Ejemplo 230b
2 1 2 1 1 2 1
Ejemplo 230c
64 64 64 64 64 64 32
Ejemplo 231
2 1-4 1-2 0,5-1 0,25-0,5 1 0,5-1
Ejemplo 231a
1 1 1 0,12-0,25 <0,12-0,25 0,5 0,5
Ejemplo 231b
4-64 4-32 4-32 2-32 2-16 8-32 1-32
Ejemplo 231c
1 1 2 0,5 0,5 1 0,5
Ejemplo 232
4 2 2 2 1 4 2
Ejemplo 234
2 1 1 1 0,5 2 1
Ejemplo 235
0,5-1 0,25-0,5 0,5-1 0,25-0,5 0,25-0,5 0,5-1 0,25-0,5
Ejemplo 236
2 2 2 0,5 0,5 2 1
Ejemplo 237
2 1 2 1 1 4 1
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4536)
Ejemplo 238
4 4 8 4 4 8 2 4
Ejemplo 239
2 1 2 4 2 2 2 2
Ejemplo 239a
4 2 4 4 4 4 4 4
Ejemplo 240
4 0,5 4 1 2 4 4 4
Ejemplo 241
2 2 2 2 2 2 2 2
Ejemplo 241a
2 2 2 2 2 4 2 2
Ejemplo 242
8 8 8 4 4 8 4 8
Ejemplo 243
64 64 64 64 64 64 64 64
Ejemplo 243a
32 32 32 32 32 32 32 32
Ejemplo 244
8 8 16 8 1 8 8 8
Ejemplo 245
8 4 4 4 4 8 4 4
Ejemplo 245a
4 2 2 2 2 2 2 2
Ejemplo 245b
16 16 16 8 16 16 8 16
Ejemplo 245c
>128 128 >128 128 128 128 128 128
Ejemplo 246
8 4 4 4 4 8 4 4
Ejemplo 246a
4 1 2 1 1 2 2 2
Ejemplo 246b
128 64 128 64 64 64 64 64
Ejemplo 246c
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 248
32 64 64 32 64 32 32 32
Ejemplo 249
128 128 128 128 64 64 128 128
Ejemplo 251
>64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 251a
>64 64 64 >64 64 >64
Ejemplo 251b
8 8 8 16 8 16
Ejemplo 253
>64 >64 >64 64 >64 >64 64 >64
Ejemplo 253a
4 2 4 4 4 4 2 4
Ejemplo 253b
4 2 8 2 4 4 2 4
Ejemplo 254
4 4 4 4 8 4
Ejemplo 254b
4 4 8 8 8 8
Ejemplo 255
>0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 >0,5
Ejemplo 255a
>0,5 0,5 0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >0,5
Ejemplo 256
>64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 256a
>64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 257
0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Ejemplo 257a
0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Ejemplo 257b
0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Ejemplo 261a
>64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 261b
16 16 16 8 16 8
Ejemplo 261c
8 8 8 8 8 8
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4537) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4538) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4547) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4548) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4549) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4551) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 6257) Staphylococcus Coagulasa Negativo(ID-3941)
Ejemplo 238
4 2 2 2 2 4 1
Ejemplo 239
2 1 2 1 1 2 1
Ejemplo 239a
2 2 2 1 2 2 2
Ejemplo 240
2 2 4 2 2 2 2
Ejemplo 241
2 2 2 1 2 4 2
Ejemplo 241a
2 2 4 2 1 4 1
Ejemplo 242
8 4 8 4 4 16 2
Ejemplo 243
64 64 64 32 32 64 32
Ejemplo 243a
32 32 32 32 16 32 16
Ejemplo 244
4 4 4 2 2 4 2
Ejemplo 245
4 4 4 2 1 8 2
Ejemplo 245a
2 1 2 1 0,5 2 1
Ejemplo 245b
16 8 8 8 2 8 4
Ejemplo 245c
128 128 128 128 64 128 64
Ejemplo 246
4 4 4 4 4 8 2
Ejemplo 246a
1 1 1 1 1 2 2
Ejemplo 246b
64 128 64 64 32 64 64
Ejemplo 246c
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 248
32 16 16 32 32 32 16
Ejemplo 249
128 128 64 128 128 64 128
Ejemplo 251
>64 >64 >64 >64 >64 >64 64
Ejemplo 251a
64 64 64 64 32 >64 16
Ejemplo 251b
8 8 8 8 4 16 4
Ejemplo 253
64 64 64 64 64 >64 32
Ejemplo 253a
2 4 4 4 1 8 1
Ejemplo 253b
2 2 4 2 2 4 2
Ejemplo 254
4 4 4 4 2 4 2
Ejemplo 254b
4 8 8 2 4 4 2
Ejemplo 255
0,5 32 32 64 32 64 32
Ejemplo 255a
>0,5 64 64 >64 64 >64 64
Ejemplo 256
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 256a
>64 >64 >64 >64 >64 >64 64
Ejemplo 257
0,5 2 2 2 2 8 1
Ejemplo 257a
0,5 8 8 8 8 32 4
Ejemplo 257b
0,5 2 2 2 2 4 1
Ejemplo 261a
>64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 261b
8 8 8 4 4 8
Ejemplo 261c
8 4 4 4 4 16
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4536)
Ejemplo 262a
128 64 >128 64 64 64
Ejemplo 262b
4 2 2 4 2 4
Ejemplo 263
64 64 64 >64 64 64
Ejemplo 264a
16 16 16 8 8 16
Ejemplo 264b
8 8 8 8 4 8
Ejemplo 265a
32 16 16 8 16 16
Ejemplo 265b
32 8 8 8 8 16
Ejemplo 270a
4 4 4 4 4 4
Ejemplo 270b
8 8 8 8 4 8
Ejemplo 271a
4 4 8 8 4 4
Ejemplo 277a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 277b
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 278b
8 4 8 8 8 8 4 8
Ejemplo 278c
8 2 8 4 4 4 4 4
Ejemplo 279a
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 280a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 280b
>128 128 >128 128 128 128 64 128
Ejemplo 282
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 283a
64 64 128 64 64 64 64 64
Ejemplo 283b
64 64 128 128 64 128 64 128
Ejemplo 283c
32 32 64 32 32 32 16 32
Ejemplo 284b
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 287
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 296
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4537) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4538) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4547) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4548) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4549) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 4551) Staphylococcus Coagulasa Negativo(GC 6257) Staphylococcus Coagulasa Negativo(ID-3941)
Ejemplo 262a
64 64 64 64 16 128
Ejemplo 262b
1 1 2 1 1 2
Ejemplo 263
32 32 64 32 16 64
Ejemplo 264a
8 8 8 4 4 16
Ejemplo 264b
8 4 4 4 4 8
Ejemplo 265a
8 8 8 8 4 8
Ejemplo 265b
8 8 8 4 4 8
Ejemplo 270a
4 2 2 2 2 4
Ejemplo 270b
4 4 4 4 4 4
Ejemplo 271a
8 4 4 2 4 4
Ejemplo 277a
>128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 277b
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 278b
8 4 4 4 2 8 2
Ejemplo 278c
4 2 4 2 2 8 2
Ejemplo 279a
>64 64 64 >64 64 >64 64
Ejemplo 280a
>128 128 128 >128 128 >128 128
Ejemplo 280b
64 32 32 128 32 128 32
Ejemplo 282
>128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 283a
64 64 64 64 32 64
Ejemplo 283b
64 64 64 64 64 64
Ejemplo 283c
16 16 16 8 16 32
Ejemplo 284b
>128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 287
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 296
>128 >128 >128 >128 >128 >128
NÚMERO DE EJEMPLO
Streptococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301) Streptococcus pyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcus faecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059)
Ejemplo 3
>128 >128 >128 >128
Ejemplo 12
128 128 128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 13
16 2 4 4 8 64 >64 >64
Ejemplo 14
128 128 64 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 15
128 128 64 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 16
64 64 128 128 16 >128 >128 >128
Ejemplo 17
>64 64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 18
128 64 128 128 128 >128 >128 >128
Ejemplo 19
>128 64 128 128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 22
32 8 8 8 32 >128 >128 >128
Ejemplo 24
>64 64 >64 >64 64 64 >64 >64
Ejemplo 25
>128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 26
16 16 32 32 8 64 32 64
Ejemplo 27
32 32 16 16 8 32 32 32
Ejemplo 28
4 4 4 4 1 4 8 8
Ejemplo 29
32 32 32 32 16 32 32 64
Ejemplo 30
8 16 16 8 4 32 32 64
Ejemplo 31
32 32 64 16 8 64 64 128
Ejemplo 32
16 16 16 16 8 4 8 8
Ejemplo 33
32 32 64 32 16 16 16 32
Ejemplo 34
32 16 32 32 8 32 32 32
Ejemplo 35
8 8 16 8 2 16 16 32
Ejemplo 36
>128 128 >128 >128 128 >128 >128 >128
Ejemplo 37
16 16 16 32 4 16 16 16
Ejemplo 38
32 32 64 32 32 128 128 >128
Ejemplo 39
16 8 16 8 4 16 16 16
Ejemplo 40
64 32 128 64 32 128 128 >128
Ejemplo 41
64 64 >64 64 32 64 64 >64
Ejemplo 42
8 16 16 8 4 8 8 16
Ejemplo 44
16 16 32 8 4 16 16 32
Ejemplo 45
16 16 32 16 4 16 32 32
Ejemplo 46
8 8 8 8 1 8 16 32
Ejemplo 47
2 2 8 4 1 4 32 32
Ejemplo 48
16 8 32 16 8 64 64 64
Ejemplo 49
4 8 8 8 2 16 16 32
Ejemplo 51
16 4 8 8 8 64 >64 >64
Ejemplo 52
8 8 16 8 8 32 32 32
NÚMERO DE EJEMPLO
Enterococcus faecalis (GC 4552) Enterococcus faecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcus faecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558)
Ejemplo 3
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 12
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128
Ejemplo 13
>64 64 >64 >64 >64 64 64 64 64
Ejemplo 14
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128
Ejemplo 15
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128
Ejemplo 16
>128 64 >128 >128 >128 128 >128 16 128
Ejemplo 17
>64 >64 >64 >64 >64 >64 64 64 64
Ejemplo 18
>128 128 >128 >128 >128 >128 >128 64 128
Ejemplo 19
>128 128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128
Ejemplo 22
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 64 >128
Ejemplo 24
>64 32 >64 >64 64 64 64 32 64
Ejemplo 25
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128
Ejemplo 26
64 32 64 32 32 32 64 8 32
Ejemplo 27
64 16 32 32 32 32 64 8 16
Ejemplo 28
8 4 8 8 8 8 8 4 4
Ejemplo 29
64 16 32 32 32 16 64 8 16
Ejemplo 30
64 16 64 32 64 32 64 8 16
Ejemplo 31
128 16 128 64 64 32 4 4 8
Ejemplo 32
8 8 4 4 8 4 8 2 4
Ejemplo 33
16 16 16 16 32 8 64 4 8
Ejemplo 34
32 32 32 64 64 32 64 8 16
Ejemplo 35
32 8 32 16 16 8 32 4 8
Ejemplo 36
>128 128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128
Ejemplo 37
16 4 16 16 16 8 16 4 8
Ejemplo 38
128 64 128 128 128 128 128 32 64
Ejemplo 39
16 8 32 16 16 8 32 8 8
Ejemplo 40
>128 64 >128 128 128 64 128 16 64
Ejemplo 41
64 64 64 >64 64 64 32 64 64
Ejemplo 42
8 8 8 8 8 4 16 2 4
Ejemplo 44
16 8 32 16 16 8 32 8 4
Ejemplo 45
16 16 16 16 32 16 32 4 8
Ejemplo 46
8 4 16 16 8 4 16 8 4
Ejemplo 47
16 4 64 32 8 4 8 4 2
Ejemplo 48
64 16 64 64 64 16 64 4 8
Ejemplo 49
2 4 16 16 16 8 8 2 4
Ejemplo 51
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 16 64
Ejemplo 52
32 16 64 32 64 16 32 8 32
NÚMERO DE EJEMPLO
Streptococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301) Streptococcus pyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcus faecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059)
Ejemplo 53
1 1 4 1 1 8 8 8
Ejemplo 53a
64 32 64 64 64 >128 >128 >128
Ejemplo 54
>128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 54a
>128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 58
16 8 16 8 8 64 64 64
Ejemplo 59
>128 64 128 128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 60
>128 64 128 128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 60a
>128 64 128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 61
128 64 64 128 128 128 128 128
Ejemplo 62
>128 64 128 128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 64
128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 65
>128 128 128 128 128 >128 >128 >128
Ejemplo 66
32 32 64 32 16 16 32 32
Ejemplo 66a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 67
128 64 128 128 128 128 128 128
Ejemplo 69
128 128 128 128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 72
128 16 64 64 64 >128 >128 >128
Ejemplo 73
>128 64 128 128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 74
128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 76
0,25-2 <0,06-0,25 0,25-4 <0,12-1 0,25-2 4-16 4-16 4-32
Ejemplo 77
1 0,25-0,5 2-4 2 1 16 16 16
Ejemplo 78
1 0,25 2 1 0,5 16 16 16
Ejemplo 79
4 8 8 4 4 16 8 32
Ejemplo 80
8 4 16 8 8 32 64 64
Ejemplo 81
128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 82
0,5 0,25 2 2 1 16 16 16
Ejemplo 83
0,25 <0,12 0,25 0,5 0,25 4 4 4
Ejemplo 84
1 0,12 1 1 0,5 8 8 8
Ejemplo 89
32 4 8 16 32 64 64 64
Ejemplo 92
>128 128 128 128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 93
>128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 94
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 95
>64
Ejemplo 95a
16
Ejemplo 95b
8
Ejemplo 96c
<0,06 <0,06 <0,06 1
Ejemplo 96
>128 >128 >128 >128
NÚMERO DE EJEMPLO
Enterococcus faecalis (GC 4552) Enterococcus faecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcus faecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558)
Ejemplo 53
8 4 16 4 8 2 8 2 4
Ejemplo 53a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 54
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128
Ejemplo 54a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128
Ejemplo 58
64 32 64 64 64 32 64 8 32
Ejemplo 59
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128
Ejemplo 60
>128 128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128
Ejemplo 60a
>128 128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128
Ejemplo 61
128 128 128 128 128 >128 128 128 64
Ejemplo 62
>128 128 >128 >128 >128 >128 >128 64 128
Ejemplo 64
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128
Ejemplo 65
>128 128 >128 >128 >128 128 >128 128 128
Ejemplo 66
32 8 64 32 16 8 32 4 4
Ejemplo 66a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128
Ejemplo 67
128 128 >128 128 128 >128 >128 128 64
Ejemplo 69
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128
Ejemplo 72
>128 64 >128 >128 >128 >128 >128 128 64
Ejemplo 73
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128
Ejemplo 74
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128
Ejemplo 76
4-16 4-8 4-32 4-16 4-16 2-8 4-16 1-2 2-8
Ejemplo 77
16 8 16-32 16 16 8 16 1-2 4
Ejemplo 78
8 8 16 16 8 8 16 2 4
Ejemplo 79
32 4 16 8 8 8 3-2 4 2
Ejemplo 80
64 32 64 64 64 32 64 16 32
Ejemplo 81
>128 128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128
Ejemplo 82
16 8 32 16 16 8 16 2 4
Ejemplo 83
4 2 4 4 4 2 4 1 2
Ejemplo 84
8 8 16 8 8 4 8 1 8
Ejemplo 89
64 64 64 64 64 64 64 32 32
Ejemplo 92
>128 128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128
Ejemplo 93
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128
Ejemplo 94
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 98
>64 >64
Ejemplo 95a
32 32
Ejemplo 95b
8 4
Ejemplo 96c
2 2 2 2 2 2 1 2
Ejemplo 96
>128 >128 >128 >128 >128 >128 128 >128
NÚMERO DE EJEMPLO
Streptococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301) Streptococcus pyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcus faecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059)
Ejemplo 96a
32 16 32 >128
Ejemplo 96b
0,25 <0,12 0,25 4
Ejemplo 97
>64
Ejemplo 97a
4
Ejemplo 97b
2
Ejemplo 98b
64
Ejemplo 98c
8
Ejemplo 99b
2 <0,5 1 16
Ejemplo 99c
<0,5 <0,5 <0,5 4
Ejemplo 100b
8
Ejemplo 100c
2
Ejemplo 101
2 <0,5 2 16
Ejemplo 101a
1 <0,5 1 8
Ejemplo 102
<0,12-0,25 <0,06 <0,12-<0,12 <0,06 <0,12-0,25 2-4 2-4 2-4
Ejemplo 103
0,5 0,12 0,12 0,12 0,25 4 8 8
Ejemplo 104
<0,12-0,25 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 2 4 4
Ejemplo 104a
0,5 0,12-8 0,12 0,12-16 0,12 >64 >0,5 >0,5
Ejemplo 104b
0,5 0,12 0,12 0,12 0,12 0,5 0,5 0,5
Ejemplo 105
<0,06-0,25 <0,06 <0,06 <0,06 0,06-0,12 0,5-2 1-2 1-2
Ejemplo 106
<0,03 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03 0,5-2 1-2 1-2
Ejemplo 106a
0,25 <0,06 <0,06 0,12 0,25 4 4 8
Ejemplo 106b
0,5 <0,12 0,5 0,5 0,5 8 16 16
Ejemplo 107
0,25 <0,12 0,25 4
Ejemplo 108
<0,5 <0,5 <0,5 2
Ejemplo 109
<0,5 <0,5 <0,5 2
Ejemplo 110
<0,5 <0,5 <0,5 2
Ejemplo 111
1 0,5 0,5 1
Ejemplo 112
<0,12 <0,12 <0,12 0,5 1-2 2 2
Ejemplo 113
0,12 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 4 2
Ejemplo 114
0,5 <0,06 0,25 0,12 0,5 4 4 8
Ejemplo 115
0,25 <0,06 0,12 <0,06 0,25 2 2 2
Ejemplo 116
0,25 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 2 2 2
Ejemplo 117
0,25 <0,06 0,12 <0,06 0,25 2 4 4
Ejemplo 118
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,5-2 1-2 1-2
Ejemplo 119
<0,5 <0,5 1 <0,5 <0,5 2 2 >64
Ejemplo 120
<0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 1 1 1
Ejemplo 121
0,25 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 2 4 2
NÚMERO DE EJEMPLO
Enterococcus faecalis (GC 4552) Enterococcus faecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcus faecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558)
Ejemplo 96a
>128 >128 >128 >128 128 >128 32 >128
Ejemplo 96b
8 8 8 8 8 8 1 4
Ejemplo 97
>64 >64
Ejemplo 97a
16 8
Ejemplo 97b
4 4
Ejemplo 98b
128 64
Ejemplo 98c
16 16
Ejemplo 99b
32 16 32 16 16 16 4 16
Ejemplo 99c
4 4 4 4 4 4 2 4
Ejemplo 100b
8 8
Ejemplo 100c
4 4
Ejemplo 101
64 32 64 32 32 32 2 32
Ejemplo 101a
16 16 16 16 16 16 2 16
Ejemplo 102
2-4 2-4 2-4 2-4 2-4 2-4 2-4 1-2 2-4
Ejemplo 103
8 8 8 4 4 4 4 2 8
Ejemplo 104
4 4 4 2 2-4 2 2-4 2 2-4
Ejemplo 104a
>0,5 >0,5 >0,5 >64 >64 >64 >64 0,5 >64
Ejemplo 104b
0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Ejemplo 105
1-2 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2 0,5-2 1-2 1-2
Ejemplo 106
1-2 1-2 1-2 1-2 0,5-2 0,5-2 0,5-2 0,5-2 1-2
Ejemplo 106a
4 4 8 4 8 4 8 2 4
Ejemplo 106b
8 8 16 8 8 8 8 4 4
Ejemplo 107
4 8 4 4 8 4 2 8
Ejemplo 108
2 2 2 2 2 2 1 2
Ejemplo 109
2 2 2 2 1 2 1 2
Ejemplo 110
4 4 2 4 4 2 2 4
Ejemplo 111
2 2 2 2 1 2 0,5 2
Ejemplo 112
2 2-4 2 2 2 1-22 0,5-2 2
Ejemplo 113
2 2 2 2 2 2 2 2 2
Ejemplo 114
4 8 4 4 4 4 4 2 8
Ejemplo 115
2 4 2 2 2 2 2 2 2
Ejemplo 116
2 2 2 2 2 2 2 2 2
Ejemplo 117
4 4 2 2 2 2 2 2 4
Ejemplo 118
1-2 1-2 1-2 1-2 1-2 1 <0,5-1 <0,5-2 1-2
Ejemplo 119
2 4 2 2 2 4 2 1 4
Ejemplo 120
1 1 1 1 1 1 1 1 1
Ejemplo 121
2 4 2 2 2 2 2 2 4
NÚMERO DE EJEMPLO
Streptococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301) Streptococcus pyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcus faecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059)
Ejemplo 122
0,12 <0,06 0,12 <0,06 <0,06 2 2 2
Ejemplo 123
2 1 2 1 0,5 8 16 16
Ejemplo 124
1 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 4 4 4
Ejemplo 125
1 0,12 0,25 0,25 0,5 32 32 32
Ejemplo 126
1 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 8 8 8
Ejemplo 127
<0,12 <0,12 <0,12 <0,12 0,25 4 4 2
Ejemplo 128
0,25 <0,06 0,12 0,25 0,5 4 4 4
Ejemplo 129
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 1 2 2
Ejemplo 130
8 1 4 8 16 32 32 64
Ejemplo 132
0,5 0,12 0,25 0,25 0,5 8 8 16
Ejemplo 133
<0,5 <0,5 4 <0,5 <0,5 4 8 8
Ejemplo 135
0,25 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 2 2 2
Ejemplo 136
8 1 4 2 8 64 >64 >64
Ejemplo 137
0,5 <0,06 0,25 0,12 0,25 4-8 4-8 4-8
Ejemplo 137a
16 4 16 8 16 >64 >64 >64
Ejemplo 137b
4 1 2 2 4 32 32 64
Ejemplo 138
0,12 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 4 8 4
Ejemplo 140
<0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <1 1 1
Ejemplo 141
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 143
0,5-1 <0,06-0,12 0,25-0,5 0,12-0,5 0,25-1 4-16 8 8-16
Ejemplo 144
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 2 2 4
Ejemplo 145
<0,5 <0,5 <0,5 <0,5 1 <0,5 1 1
Ejemplo 146
0,12 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 8 8 16
Ejemplo 147
<0,12 <0,5-<0,5 >0,12 0,5-1 0,5 0,5
Ejemplo 149
1 <0,5 2 <0,5 <0,5 8 8 8
Ejemplo 150
1 0,12 0,25 0,25 0,5 4 4 8
Ejemplo 150a
32 8 16 8 16 >64 >64 >64
Ejemplo 151
4 0,5 1 1 2 16 32 32
Ejemplo 152
8 0,5 2 2 4 32 32 32
Ejemplo 153
0,5 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 4 8 8
Ejemplo 154
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 2 2 2
Ejemplo 155
<0,12 0,12 <0,5-<0,5 0,12 >0,12 <0,5 0,5-1 0,5 0,5
Ejemplo 156
0,5 <0,06 0,12 0,12 0,25 4 8 8
Ejemplo 157
16 4 4 4 8 64 >64 >64
Ejemplo 158
0,25 <0,06 <0,06 0,12 0,25 4 4 4
Ejemplo 161
1 0,12 0,5 0,5 1 16 16 16
Ejemplo 162
0,12 <0,06 <0,06 0,12 0,12 16 16 32
NÚMERO DE EJEMPLO
Enterococcus faecalis (GC 4552) Enterococcus faecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcus faecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558)
Ejemplo 122
2 4 2 2 2 2 2 4 2
Ejemplo 123
8 16 16 8 8 8 8 8 16
Ejemplo 124
4 4 4 4 4 4 4 1 0,25
Ejemplo 125
32 32 32 32 32 32 32 16 32
Ejemplo 126
8 8 8 8 8 8 8 8 8
Ejemplo 127
4 4 4 2 2 4 4 4 2
Ejemplo 128
4 4 4 4 4 4 4 4 4
Ejemplo 129
2 2 2 2 2 2 2 2 2
Ejemplo 130
32 8 32 32 32 8 64 32 16
Ejemplo 132
8 16 8 8 8 8 8 4 16
Ejemplo 133
8 8 8 4 8 8 8 2 8
Ejemplo 135
2 2 2 2 2 2 2 2 2
Ejemplo 136
>64 >64 >64 64 >64 >64 64 8 64
Ejemplo 137
4-8 4-8 4-8 4 4-8 4-8 4-8 2-4 4-8
Ejemplo 137a
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 16 64
Ejemplo 137b
32 32 64 32 32 64 32 8 32
Ejemplo 138
4 8 8 4 4 4 8 2 4
Ejemplo 140
1 1 1 1 <0,5 1 1 1 1
Ejemplo 141
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 64 >64
Ejemplo 143
8-16 8-16 8-16 4-16 8-16 8-16 8-16 2-8 8-16
Ejemplo 144
2 4 4 2 2 2 2 2 4
Ejemplo 145
1 2 1 1 1 1 1 1 1
Ejemplo 146
8 8 16 8 8 8 8 8 8
Ejemplo 147
0,5-1 0,5-1 0,5-1 0,5 0,5-2 1-2 2 1-2 0,5-2
Ejemplo 149
8 8 8 8 8 8 8 2 8
Ejemplo 150
8 8 8 8 8 8 8 4 8
Ejemplo 150a
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 16 64
Ejemplo 151
32 32 32 64 32 32 32 8 32
Ejemplo 152
32 64 32 32 32 32 32 16 32
Ejemplo 153
8 8 8 4 8 4 4 2 8
Ejemplo 154
2 2 2 2 2 2 2 2 1
Ejemplo 155
<0,5-<0,5 <0,5-<0,5 0,5-1 0,5 0,5-1 <0,5-1 1-2 1-2 0,5-1
Ejemplo 156
8 8 8 8 8 4 8 2 8
Ejemplo 157
>64 >64 >64 >64 >64 64 >64 8 64
Ejemplo 158
8 4 4 4 4 4 8 2 4
Ejemplo 161
16 16 16 16 16 16 16 8 16
Ejemplo 162
16 32 32 16 16 16 32 16 4
NÚMERO DE EJEMPLO
Streptococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301) Streptococcus pyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcus faecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059)
Ejemplo 163
<0,5 <0,5 1 <0,5 <0,5 4 4 8
Ejemplo 164
0,12 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 4 8 8
Ejemplo 164a
1 0,25 1 1 0,5 16 16 16
Ejemplo 165
1 <0,06 0,12 0,12 0,12 16 16 16
Ejemplo 166
1 1 32
Ejemplo 167
2 0,25 1 1 1 32 32 32
Ejemplo 168
<0,12 <0,12 <0,12 <0,12 0,5 2 2 2
Ejemplo 169
32 8 8 8 16 >64 >64 >64
Ejemplo 170
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 4 4
Ejemplo 172
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 4 4 8
Ejemplo 173
<0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 2 2 2
Ejemplo 174
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 2 2 2
Ejemplo 175
0,12 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 4 4
Ejemplo 177
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 2 2 2
Ejemplo 178
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 2 1 16
Ejemplo 179
1 0,12 0,12 0,25 0,25 32 32 32
Ejemplo 180
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 2 2
Ejemplo 181
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 0,5 2 4 4
Ejemplo 182
32 8 8 4 64 >64 >64 >64
Ejemplo 183
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 8 2 4
Ejemplo 184
0,12 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 32 32 32
Ejemplo 185
1 <0,06 <0,06 0,12 16 >64 >64 >64
Ejemplo 186
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 2 2 2
Ejemplo 187
<0,12 <0,12 <0,12 <0,12 0,5 64 16 128
Ejemplo 190
16 4 8 8 16 32 32 32
Ejemplo 191
2 0,25 2 1 2 8 8 8
Ejemplo 192
0,5 <0,06 0,5 0,25 0,5 2 4 4
Ejemplo 193
<0,06 <0,06 <0,06 0,12 <0,06 1 2 1
Ejemplo 194
<0,06 0,12 <0,06 0,25 <0,06 1 2 1
Ejemplo 195
0,5 0,12 0,12 0,12 0,12 0,5 0,5 0,5
Ejemplo 196
>64 64 64 64 32 >64 >64 >64
Ejemplo 197
16 8 8 4 16 >64 >64 >64
Ejemplo 198
<0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 1 1 1
Ejemplo 199
<0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 2 4 4
Ejemplo 200
0,12 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 0,5 4 2
Ejemplo 201
<0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 1 1 1
Ejemplo 202
2 <0,5 8 <0,5 1 16 16 64
NÚMERO DE EJEMPLO
Enterococcus faecalis (GC 4552) Enterococcus faecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcus faecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558)
Ejemplo 163
8 4 8 4 8 8 4 8 4
Ejemplo 164
8 8 16 4 8 8 8 4 8
Ejemplo 164a
16 16 16 16 16 8 16 4 8
Ejemplo 165
16 16 32 16 16 16 16 16 16
Ejemplo 166
32 32 32 32 32
Ejemplo 167
32 32 32 32 32 32 32 8 32
Ejemplo 168
2 2 2 2 2 2 2 1 2
Ejemplo 169
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 32 >64
Ejemplo 170
4 4 2 4 4 4 4 4 4
Ejemplo 172
8 4 4 2 8 8 8 8 4
Ejemplo 173
2 2 2 1 1 2 1 2 1
Ejemplo 174
1 1 1 2 2 1 1 2 2
Ejemplo 175
4 4 8 4 4 4 4 4 2
Ejemplo 177
4 2 2 1 4 2 2 2 1
Ejemplo 178
4 2 2 0,5 4 4 4 8 4
Ejemplo 179
32 32 32 16 32 32 32 16 16
Ejemplo 180
2 2 2 2 4 2 2 2 2
Ejemplo 181
2 1 2 2 2 2 4 4 4
Ejemplo 182
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 183
8 4 4 2 8 2 8 4 2
Ejemplo 184
32 16 32 32 32 16 32 32 32
Ejemplo 185
>64 32 >64 >64 >64 32 >64 >64 64
Ejemplo 186
2 2 2 1 2 2 2 2 2
Ejemplo 187
64 32 64 16 64 16 128 16 16
Ejemplo 190
32 32 32 32 32 32 32 8 16
Ejemplo 191
16 8 16 8 16 8 8 4 4
Ejemplo 192
4 4 2 2 4 2 4 2 2
Ejemplo 193
1 2 2 0,5 1 1 1 2 2
Ejemplo 194
1 2 1 0,5 2 1 1 2 2
Ejemplo 195
0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Ejemplo 196
>64 64 >64 >64 >64 64 >64 8 32
Ejemplo 197
>64 64 >64 64 >64 64 >64 8 16
Ejemplo 198
1 1 1 1 1 1 1 1 1
Ejemplo 199
4 4 4 2 4 4 4 2 2
Ejemplo 200
2 4 4 2 4 4 4 2 4
Ejemplo 201
1 1 1 1 1 1 1 0,5 1
Ejemplo 202
32 32 32 16 32 32 16 4 32
NÚMERO DE EJEMPLO
Streptococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301) Streptococcus pyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcus faecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059)
Ejemplo 203
1 0,12 0,25 0,5 0,5 4 8 8
Ejemplo 204
1 0,25 0,5 0,5 0,5 16 16 16
Ejemplo 205
<0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 4 4 2
Ejemplo 206
0,25 <0,12 <0,12 <0,12 1 2 2 1
Ejemplo 207
<0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 4 2 2
Ejemplo 208
0,12 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 8 8 8
Ejemplo 209
<0,06 <0,06 4
Ejemplo 210
0,25 <0,06 <0,06 0,25 2 16 8 32
Ejemplo 210a
2 <0,06 0,25 0,5 1 8 8 8
Ejemplo 212
1 <0,06 0,25 0,5 1 8 8 8
Ejemplo 214
<0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 2 2 2
Ejemplo 215
<0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <012 1 1 1
Ejemplo 216
0,5 <0,06 0,25 0,25 0,5 4 4 4
Ejemplo 217
2 0,25 0,5 1 1 16 16 32
Ejemplo 218
0,25 <0,06 0,12 0,12 0,5 4 4 4
Ejemplo 219
2 1 2 0,5 2 8 8 16
Ejemplo 220
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 1 2 2
Ejemplo 221
<0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 2 2 1
Ejemplo 222
>64 32 64 64 64 >64 >64 >64
Ejemplo 223
>64 32 >64 >64 64 >64 >64 >64
Ejemplo 224
<0,12 <0,12 0,25 0,25 0,25 4 4 4
Ejemplo 225
0,5 <0,12 1 0,5 0,5 8 16 16
Ejemplo 226
4 0,5 4 4 2 16 32 32
Ejemplo 227
64 32 64 32 32 64 64 128
Ejemplo 228
16 8 8 8 8 32 32 32
Ejemplo 229
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 229a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 229b
>128 128 128 128 >128 128 >128 >128
Ejemplo 230
0,5 <0,06 0,12 0,12 0,25 8 4 8
Ejemplo 230a
<0,06-0,12 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06-0,25 2-4 2-4 2-4
Ejemplo 230b
0,5 <0,12 0,25 0,25 0,5 8 8 8
Ejemplo 230c
32 16 32 32 64 >128 >128 >128
Ejemplo 231
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 2-4 2-4
Ejemplo 231a
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 2-4 2 1-2
Ejemplo 231b
1-8 <0,06-2 0,5-8 0,25-2 1-8 8-64 16-64 16-128
Ejemplo 231c
<0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 4 8 4
Ejemplo 232
2 0,5 1 0,5 2 16 32 32
NÚMERO DE EJEMPLO
Enterococcus faecalis (GC 4552) Enterococcus faecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcus faecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558)
Ejemplo 203
8 8 8 8 8 8 4 4 8
Ejemplo 204
16 16 16 16 16 16 16 8 16
Ejemplo 205
4 2 4 2 2 2 2 4 4
Ejemplo 206
2 2 2 1 1 2 1 2 2
Ejemplo 207
4 4 4 2 4 4 4 2 1
Ejemplo 208
8 8 8 8 8 8 8 8 4
Ejemplo 209
1 4 1 4 4
Ejemplo 210
32 16 32 16 32 32 32 32 16
Ejemplo 210a
8 8 8 8 8 4 8 4 4
Ejemplo 212
8 8 8 8 8 8 8 4 4
Ejemplo 214
2 2 2 2 2 1 2 2 2
Ejemplo 215
1 0,5 1 1 0,5 0,5 1 0,5 0,5
Ejemplo 216
4 4 4 4 4 4 4 4 4
Ejemplo 217
16 32 32 16 16 16 16 8 16
Ejemplo 218
4 4 4 4 4 4 4 4 4
Ejemplo 219
8 8 8 8 16 8 8 4 4
Ejemplo 220
2 1 2 1 2 1 1 1 2
Ejemplo 221
2 2 2 1 2 2 2 1 2
Ejemplo 222
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 64 64
Ejemplo 223
>64 64 >64 >64 >64 >64 >64 64 64
Ejemplo 224
4 2 4 4 4 2 4 0,5 2
Ejemplo 225
8 4 16 16 8 4 8 1 4
Ejemplo 226
32 16 32 32 32 16 32 2 8
Ejemplo 227
64 8 128 64 64 32 64 8 8
Ejemplo 228
32 16 32 32 32 16 32 16 8
Ejemplo 229
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128
Ejemplo 229a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128
Ejemplo 229b
>128 128 >128 >128 >128 >128 >128 128 64
Ejemplo 230
8 8 8 4 8 8 8 2 8
Ejemplo 230a
2-4 2-4 2-4 1-4 2-4 2-4 2-4 1-2 2-4
Ejemplo 230b
8 8 8 4 8 8 8 0,5 2
Ejemplo 230c
>128 128 >128 >128 >128 128 >128 32 128
Ejemplo 231
4 >4 4 2-4 4 4 4 1-2 2-4
Ejemplo 231a
4 4 4 1-2 2 2 2-4 2 2
Ejemplo 231b
8-128 8-128 16-128 8-64 8-128 8-128 16-128 4-16 8-64
Ejemplo 231c
4 4 4 4 4 4 4 4 4
Ejemplo 232
32 32 32 64 32 16 32 4 32
NÚMERO DE EJEMPLO
Streptococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301) Streptococcus pyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcus faecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059)
Ejemplo 234
0,5 0,12 0,25 0,25 0,5 4 8 8
Ejemplo 235
0,25-0,5 <0,06 <0,06-0,12 0,12 0,25 4 4 4-8
Ejemplo 236
0,12 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 2 2
Ejemplo 237
2 0,25 0,5 0,5 1 16 16 32
Ejemplo 238
2 0,5 1 1 1 16 16 32
Ejemplo 239
0,25 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 4 4 4
Ejemplo 239a
1 <0,06 0,25 0,25 2 8 8 8
Ejemplo 240
0,5 <0,12 0,25 0,12 0,5 16 8 8
Ejemplo 241
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 4 2
Ejemplo 241a
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 2 2
Ejemplo 242
2 0,5 0,5 1 2 16 16 16
Ejemplo 243
32 8 16 32 32 64 >64 >64
Ejemplo 243a
16 1 2 16 8 32 32 32
Ejemplo 244
4 0,5 1 1 2 32 32 64
Ejemplo 245
4 1 4 2 4 16 32 16
Ejemplo 245a
1 <0,12 1 0,5 1 4 8 4
Ejemplo 245b
8 1 8 4 8 32 64 64
Ejemplo 245c
128 32 64 64 128 >128 >128 >128
Ejemplo 246
2 0,5 2 2 4 16 32 32
Ejemplo 246a
0,5 <0,12 0,25 0,25 0,5 4 8 4
Ejemplo 246b
64 32 64 32 64 128 128 128
Ejemplo 246c
>128 64 128 128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 248
64 64 128 64 32 64 32 128
Ejemplo 249
128 32 64 64 128 32 128 128
Ejemplo 251
>64 64 64 >64
Ejemplo 251a
32 8 16 >64
Ejemplo 251b
4 1 2 32
Ejemplo 253
32 8 16 16 32 >64 >64 >64
Ejemplo 253a
1 0,25 0,5 0,5 1 16 16 32
Ejemplo 253b
1 <0,06 0,25 0,25 1 8 8 16
Ejemplo 254
4 16 8 8
Ejemplo 234b
<0,5 <0,5 <0,5 8
Ejemplo 255
32 16 16 >0,5 >0,5 >0,5
Ejemplo 255a
64 32 32 >0,5 >0,5 >0,5
Ejemplo 256
>64 >64 64 >64
Ejemplo 256a
>64 64 64 >64
Ejemplo 257
2 0,25 1 0,25 0,12 0,5 0,5 0,5
NÚMERO DE EJEMPLO
Enterococcus faecalis (GC 4552) Enterococcus faecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcus faecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558)
Ejemplo 234
8 8 8 8 8 8 8 2 8
Ejemplo 235
4 4 4-8 4 4 4 4 0,5-2 4
Ejemplo 236
4 4 4 2 4 4 4 2 2
Ejemplo 237
16 16 32 16 16 16 16 4 16
Ejemplo 238
32 32 32 16 16 16 32 4 16
Ejemplo 239
4 4 4 4 4 4 4 2 4
Ejemplo 239a
8 8 16 8 8 8 8 4 8
Ejemplo 240
16 16 16 8 16 16 16 2 4
Ejemplo 241
4 4 4 2 4 4 4 2 4
Ejemplo 241a
4 4 4 2 4 2 2 2 2
Ejemplo 242
16 16 16 16 16 16 16 8 16
Ejemplo 243
>64 64 >64 64 >64 64 >64 32 32
Ejemplo 243a
32 32 32 32 32 32 32 16 16
Ejemplo 244
32 32 64 32 32 32 32 4 32
Ejemplo 245
16 16 32 32 32 16 16 4 16
Ejemplo 245a
8 4 8 8 8 4 4 2 4
Ejemplo 245b
64 32 64 32 64 32 64 8 32
Ejemplo 245c
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 64 >128
Ejemplo 246
16 8 32 16 16 16 16 4 8
Ejemplo 246a
4 2 4 4 4 4 4 2 2
Ejemplo 246b
128 128 >128 128 128 128 128 32 64
Ejemplo 246c
>128 128 >128 >128 >128 >128 >128 128 64
Ejemplo 248
128 16 64 32 64 32 32 16 8
Ejemplo 249
64 64 128 64 16 64 32 64 32
Ejemplo 251
>64 >64 >64 >64 >64 >64 64 >64
Ejemplo 251a
>64 >64 >64 >64 >64 >64 16 >64
Ejemplo 251b
64 64 64 64 64 64 4 64
Ejemplo 253
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 32 64
Ejemplo 253a
32 16 32 16 16 16 16 4 16
Ejemplo 253b
8 8 8 8 8 8 8 4 8
Ejemplo 254
8 4 8 8 4 8 2 4
Ejemplo 254b
8 4 4 8 4 8 8 4
Ejemplo 255
>0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >64 >64 16 >0,5
Ejemplo 255a
>0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >64 >64 32 >0,5
Ejemplo 256
>64 >64 >64 >64 >64 >64 64 >64
Ejemplo 256a
>64 >64 >64 >64 >64 >64 32 >64
Ejemplo 257
>0,5 0,5 >0,5 0,5 0,5 16 16 2 0,5
NÚMERO DE EJEMPLO
Streptococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301) Streptococcus pyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcus faecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059)
Ejemplo 257a
8 1 4 1 0,12 >0,5 0,5 >0,5
Ejemplo 257b
1 0,25 0,5 0,25 0,12 0,5 0,5 0,5
Ejemplo 261a
>64 >64 >64
Ejemplo 261b
8 4 64
Ejemplo 261c
4 4 32
Ejemplo 262a
32 32 >128
Ejemplo 262b
1 1 16
Ejemplo 263
32 32 >64
Ejemplo 264a
8 4 64
Ejemplo 264b
4 4 32
Ejemplo 265a
4 4 64
Ejemplo 265b
8 4 64
Ejemplo 270a
1 1 16
Ejemplo 270b
2 2 16
Ejemplo 271a
4 2 16
Ejemplo 277a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 277b
>64 >64 >64 64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 278b
4 1 2 1 2 32 32 64
Ejemplo 278c
2 0,5 1 1 1 16 32 32
Ejemplo 279a
>64 64 >64 64 64 >64 >64 >64
Ejemplo 280a
>128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 280b
128 64 128 32 64 >128 >128 >128
Ejemplo 282
>128 128 >128 128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 283a
64 16 16 16 64 128 >128 >128
Ejemplo 283b
64 16 32 32 64 128 >128 >128
Ejemplo 283c
16 4 8 8 16 128 128 >128
Ejemplo 284b
>128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 287
>64 64 64 64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 296
>128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
NÚMERO DE EJEMPLO
Enterococcus faecalis (GC 4552) Enterococcus faecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcus faecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558)
Ejemplo 257a
>0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >32 >32 8 >0,5
Ejemplo 257b
>0,5 0,5 >0,5 0,5 0,5 16 16 2 0,5
Ejemplo 261a
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 261b
64 64 >64 >64 >64 64 16 64
Ejemplo 261c
64 64 64 64 64 64 8 64
Ejemplo 262a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 262b
32 32 32 32 16 16 2 16
Ejemplo 263
>64 >64 >64 >64 >64 >64 32 >64
Ejemplo 264a
>64 >64 >64 64 >64 64 32 >64
Ejemplo 264b
64 64 64 64 64 64 8 64
Ejemplo 265a
>64 >64 >64 64 >64 64 8 64
Ejemplo 265b
64 64 >64 64 64 64 8 64
Ejemplo 270a
16 16 32 16 16 16 4 16
Ejemplo 270b
32 32 32 32 32 32 8 32
Ejemplo 271a
32 32 32 32 32 64 4 32
Ejemplo 277a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128
Ejemplo 277b
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 278b
32 32 32 32 32 32 32 8 32
Ejemplo 278c
32 32 32 32 32 32 32 8 32
Ejemplo 279a
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 64 >64
Ejemplo 280a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 280b
>128 >128 >128 >128 >128 128 >128 64 128
Ejemplo 282
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128
Ejemplo 283a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 64 128
Ejemplo 283b
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 64 128
Ejemplo 283c
128 128 >128 128 128 128 128 16 128
Ejemplo 284b
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128
Ejemplo 287
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 64 64
Ejemplo 296
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4536)
Ejemplo 3
>128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 6
>128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 8
>128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 10
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 12
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 13
64 64 64 64 64 64 64 64
Ejemplo 14
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 15
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 16
128 128 128 64 128 128 32 128
Ejemplo 17
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 18
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 19
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 22
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 24
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 25
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 26
16 16 16 32 16 16 32 32
Ejemplo 27
16 16 8 16 8 8 8 8
Ejemplo 28
8 4 4 8 8 8 4 8
Ejemplo 29
8 8 8 8 8 8 8 8
Ejemplo 30
8 16 16 16 8 8 8 8
Ejemplo 31
16 16 18 16 8 16 16 16
Ejemplo 32
2 2 4 2 2 2 2 4
Ejemplo 33
4 16 8 8 8 4 8 8
Ejemplo 34
32 16 32 32 32 16 32 32
Ejemplo 35
8 8 8 8 8 8 8 8
Ejemplo 36
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 37
8 8 8 8 8 8 16 16
Ejemplo 38
32 64 64 64 64 64 32 64
Ejemplo 39
16 16 8 16 16 16 16 16
Ejemplo 40
64 64 64 64 64 32 32 34
Ejemplo 41
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 42
2 8 4 2 2 2 2 4
Ejemplo 44
64 64 32 64 64 16 16 64
Ejemplo 45
8 8 8 16 8 8 8 8
Ejemplo 46
8 8 8 8 8 8 8 8
Ejemplo 47
32 32 16 16 16 16 16 16
Ejemplo 48
16 16 16 16 16 16 16 32
Ejemplo 49
4 4 4 4 4 4 2 8
Ejemplo 51
32 32 64 32 32 32 32 32
Ejemplo 52
16 16 32 16 8 16 8 16
Ejemplo 53
4 2 4 4 2 4 2 2
Ejemplo 53a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 54
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4537) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4538) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4547) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4548) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4549) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4551) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 6257) Staphylococcus Coagulasa Negativo (ID3941)
Ejemplo 3
>128 >128 >128 >128 128 >128 128
Ejemplo 6
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 8
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 10
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 12
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 13
64 64 64 64 32 64 32
Ejemplo 14
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 15
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 16
64 8 16 32 4 32 8
Ejemplo 17
>64 >64 64 >64 32 >64 64
Ejemplo 18
>128 128 128 128 64 >128 128
Ejemplo 19
>128 >128 >128 >128 128 >128 >128
Ejemplo 22
>128 >128 >128 128 64 >128 128
Ejemplo 24
>64 64 64 64 >64 >64 32
Ejemplo 25
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 26
16 4 8 16 4 16 4
Ejemplo 27
8 4 8 8 8 8 4
Ejemplo 28
4 4 8 4 4 4 2
Ejemplo 29
8 4 4 4 2 8 4
Ejemplo 30
8 4 8 4 16 8 4
Ejemplo 31
16 8 8 8 16 16 4
Ejemplo 32
2 2 2 1 2 4 2
Ejemplo 33
4 4 4 4 1 8 4
Ejemplo 34
16 8 16 16 4 32 8
Ejemplo 35
8 8 8 8 8 8 2
Ejemplo 36
>128 64 64 128 64 >128 64
Ejemplo 37
8 8 16 8 8 8 4
Ejemplo 38
64 16 32 32 64 64 16
Ejemplo 39
16 8 8 8 4 8 4
Ejemplo 40
64 16 16 32 16 32 16
Ejemplo 41
>64 64 64 >64 32 64
Ejemplo 42
2 2 2 1 1 4 1
Ejemplo 44
32 64 64 8 2 16 8
Ejemplo 45
8 4 4 8 4 8 4
Ejemplo 46
4 8 4 8 2 4
Ejemplo 47
8 8 16 2 0,5 8
Ejemplo 48
16 8 4 8 4 16
Ejemplo 49
2 1 4 2 1 4
Ejemplo 51
32 32 16 16 4 64
Ejemplo 52
16 4 8 8 4 8
Ejemplo 53
2 1 2 2 1 2
Ejemplo 53a
>128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 54
>128 >128 >128 >128 >128 >128
NÚMERO DE EJEMPLO
Streptococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301) Streptococcus pyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcus faecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059) Enterococcus faecalis (GC 4552)
Ejemplo 3
>128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 6
>128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 8
>128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 10
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 12
128 128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 13
16 2 4 4 8 64 >64 >64 >64
Ejemplo 14
128 128 64 >128 >128 > 128 >128 >128 >128
Ejemplo 15
128 128 64 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 16
64 64 128 128 16 >128 >128 > 128 >128
Ejemplo 17
>64 64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 18
128 64 128 128 128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 19
>128 64 128 128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 22
32 8 8 8 32 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 24
>64 64 >64 >64 64 64 >64 >64 >64
Ejemplo 25
>128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 26
16 16 32 32 8 64 32 64 64
Ejemplo 27
32 32 16 16 8 32 32 32 64
Ejemplo 28
4 4 4 4 1 4 8 8 8
Ejemplo 29
32 32 32 32 16 32 32 64 64
Ejemplo 30
8 16 16 8 4 32 32 64 64
Ejemplo 31
32 32 64 16 8 64 64 128 128
Ejemplo 32
16 16 16 16 8 4 8 8 8
Ejemplo 33
32 32 64 32 16 16 46 32 16
Ejemplo 34
32 16 32 32 8 32 32 32 32
Ejemplo 35
8 8 16 8 2 16 16 32 32
Ejemplo 36
>128 128 >128 >128 128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 37
16 16 16 32 4 16 16 16 16
Ejemplo 38
32 32 64 32 32 128 128 >128 128
Ejemplo 39
16 8 16 8 4 16 16 16 16
Ejemplo 40
64 32 128 64 32 128 128 >128 >128
Ejemplo 41
64 64 >64 64 32 64 64 >64 64
Ejemplo 42
8 16 16 8 4 8 8 16 8
Ejemplo 44
16 16 32 8 4 16 16 32 16
Ejemplo 45
16 16 32 16 4 16 32 32 16
Ejemplo 46
8 8 8 8 1 8 16 32 8
Ejemplo 47
2 2 8 4 1 4 32 32 16
Ejemplo 48
16 8 32 16 8 64 64 64 64
Ejemplo 49
4 8 8 8 2 16 16 32 2
Ejemplo 51
16 4 8 8 8 64 >64 >64 >64
Ejemplo 52
8 8 16 8 8 32 32 32 32
Ejemplo 53
1 1 4 1 1 8 8 8 8
Ejemplo 53a
64 32 64 64 64 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 54
>128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
NÚMERO DE EJEMPLO
Enterococcus faecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcus faecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558) Escherichia coli (GC 4559) Escherichia coli (GC 4560) Escherichia coli (ATCC 25922)
Ejemplo 3
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 64 >128
Ejemplo 6
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 8
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 10
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 12
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 >128 128 >128
Ejemplo 13
64 >64 >64 >64 64 64 64 64 >64 32 >64
Ejemplo 14
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 >128 128 >128
Ejemplo 15
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 >128 128 >128
Ejemplo 16
64 >128 >128 >128 128 >128 16 128 32 8 32
Ejemplo 17
>64 >64 >64 >64 >64 64 64 64 32 16 64
Ejemplo 18
128 >128 >128 >128 >128 >128 64 128 32 16 64
Ejemplo 19
128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 128 128 128
Ejemplo 22
>128 >128 >128 >128 >128 >128 64 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 24
32 >64 >64 64 64 64 32 64 >64 32 >64
Ejemplo 25
>128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 >128 >128
Ejemplo 26
32 64 32 32 32 64 8 32 64 16 64
Ejemplo 27
16 32 32 32 32 64 8 16 32 8 32
Ejemplo 28
4 8 8 8 8 8 4 4 64 8 64
Ejemplo 29
16 32 32 32 16 64 8 16 16 4 16
Ejemplo 30
16 64 32 64 32 64 8 16 32 8 32
Ejemplo 31
16 128 64 64 32 4 4 8 >128 32 >128
Ejemplo 32
8 4 4 8 4 8 2 4 16 4 16
Ejemplo 33
16 16 16 32 8 64 4 6 64 16 64
Ejemplo 34
32 32 64 64 32 64 8 16 64 16 64
Ejemplo 35
8 32 16 16 8 32 4 8 >128 16 >128
Ejemplo 36
128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 128 64 >128
Ejemplo 37
4 16 16 16 8 16 4 8 >128 4 128
Ejemplo 38
64 128 128 128 128 128 32 64 64 32 64
Ejemplo 39
8 32 16 16 8 32 8 8 128 16 128
Ejemplo 40
64 >128 128 128 64 128 16 64 32 16 32
Ejemplo 41
64 64 >64 64 64 32 64 64 >64 >64 >64
Ejemplo 42
8 8 8 8 4 16 2 4 32 1 32
Ejemplo 44
8 32 16 16 8 32 8 4 >64 64 >64
Ejemplo 45
16 16 16 32 16 32 4 8 16 4 16
Ejemplo 46
4 16 16 8 4 16 8 4 64 16 64
Ejemplo 47
4 64 32 8 4 8 4 2 >64 32 >64
Ejemplo 48
16 64 64 64 16 64 4 8 32 4 32
Ejemplo 49
4 16 16 16 8 8 2 4 8 4 16
Ejemplo 51
>64 >64 >64 >64 >64 >64 16 64 64 8 >64
Ejemplo 52
16 64 32 64 16 32 8 32 64 16 64
Ejemplo 53
4 16 4 8 2 8 2 4 128 4 128
Ejemplo 53a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 54
>128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 >128 >128
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4536)
Ejemplo 54a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 58
8 16 32 16 16 16 8 16
Ejemplo 59
>128 >128 >128 >128 > 128 >128 >128 >128
Ejemplo 60
>128 >128 > 128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 60a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 61
>128 >128 128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 62
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 64
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 65
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 66
16 8 8 8 8 8 4 8
Ejemplo 66a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 67
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 69
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 71
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 72
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 73
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 74
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 76
4-8 2-8 2-8 2-4 2-8 4-8 2-8 2-8
Ejemplo 77
16 8-16 16 4-8 8-16 16 8 8-16
Ejemplo 78
8 8 8 4 8 8 8 8
Ejemplo 79
8 4 4 4 4 8 4 4
Ejemplo 80
32 32 64 32 32 32 32 32
Ejemplo 81
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 82
16 8 16 8 16 16 8 8
Ejemplo 83
4 4 4 2 4 4 2 2
Ejemplo 84
8 8 8 4 8 8 8 8
Ejemplo 89
64 64 64 64 64 64 64 64
Ejemplo 92
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 93
> 128 > 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 94
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 95
>64 >64 >64 >64
Ejemplo 95a
4 8 4 4
Ejemplo 95b
1 2 1 1
Ejemplo 96c
0,5 0,5 1 1 0,5 1
Ejemplo 96
>128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 96a
>128 128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 96b
2 1 2 2 1 1
Ejemplo 97
>64 >64 >64 >64
Ejemplo 97a
2 2 1 0,5
Ejemplo 97b
1 1 1 0,5
Ejemplo 98b
16 16 16 8
Ejemplo 98c
2 4 2 2
Ejemplo 99b
4 4 4 4 4 4
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4537) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4538) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4547) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4548) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4549) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4551) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 6257) Staphylococcus Coagulasa Negativo (ID3941)
Ejemplo 54a
>128 128 128 >128 >128 >128
Ejemplo 58
4 4 4 4 4 8
Ejemplo 59
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 60
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 60a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 61
>128 >128 128 >128 128 >128 >128
Ejemplo 62
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 64
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 65
>128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 66
8 4 4 8 4 8 4
Ejemplo 66a
>128 >128 >128 > 128 >128 >128
Ejemplo 67
>128 >128 128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 69
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 71
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 72
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 73
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 74
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 76
1-4 2-4 2-4 2-4 2-4 2-8 0,5-2
Ejemplo 77
8 4-8 4 4 4-8 8 2
Ejemplo 78
4 4 4 4 8 8 2
Ejemplo 79
4 4 4 4 2 4 4
Ejemplo 80
32 32 32 32 32 32 8
Ejemplo 81
>128 >128 >128 >128 > 128 >128 >128
Ejemplo 82
8 4 4 4 4 8
Ejemplo 83
2 2 2 1 2 2
Ejemplo 84
4 4 4 4 4 4 2
Ejemplo 89
64 32 32 64 64 64 32
Ejemplo 92
>128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 93
>128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 94
>64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 95
>64 >64 >64
Ejemplo 95a
8 4 4
Ejemplo 95b
2 1 1
Ejemplo 95c
0,5 0,5 1 0,25 1 1 0,5
Ejemplo 96
>128 >128 >128 >128 >128 >128 128
Ejemplo 96a
>128 128 128 >128 64 128 64
Ejemplo 96b
2 1 1 0,5 0,5 2 0,5
Ejemplo 97
>64 >64 >64
Ejemplo 97a
4 2 2
Ejemplo 97b
1 1 1
Ejemplo 98b
16 8 8
Ejemplo 98c
2 1 1
Ejemplo 99b
4 4 4 4 2 8 2
NÚMERO DE EJEMPLO
Streptococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301) Streptococcus pyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcus faecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059) Enterococcus faecalis (GC 4552)
Ejemplo 54a
>128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 58
16 8 16 8 8 64 64 64 64
Ejemplo 59
>128 64 128 128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 60
>128 64 128 128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 60a
>128 64 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 61
128 64 64 128 128 128 128 128 128
Ejemplo 62
>128 64 128 128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 64
128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 65
>128 128 128 128 128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 66
32 32 64 32 16 16 32 32 32
Ejemplo 66a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 67
128 64 128 128 128 128 128 128 128
Ejemplo 69
128 128 128 128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 71
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 72
128 16 64 64 64 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 73
>128 64 128 128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 74
128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 76
0,25-2 <0,06-0,25 0,25-4 <0,12-1 0,25-2 4-16 4-16 4-32 4-16
Ejemplo 77
1 0,25-0,5 2-4 2 1 16 16 16 16
Ejemplo 78
1 0,25 2 1 0,5 16 16 16 8
Ejemplo 79
4 8 8 4 4 16 8 32 32
Ejemplo 80
8 4 16 8 8 32 64 64 64
Ejemplo 81
128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 82
0,5 0,25 2 2 1 16 16 16 16
Ejemplo 83
0,25 <0,12 0,25 0,5 0,25 4 4 4 4
Ejemplo 84
1 0,12 1 1 0,5 8 8 8 8
Ejemplo 89
32 4 8 16 32 64 64 64 64
Ejemplo 92
>128 128 128 128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 93
>128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 94
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 95
>64 >64
Ejemplo 95a
16 32
Ejemplo 95b
8 8
Ejemplo 96c
<0,06 <0,06 <0,06 1 2
Ejemplo 96
>128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 96a
32 16 32 >128 >128
Ejemplo 96b
0,25 <0,12 0,25 4 8
Ejemplo 97
>64 >64
Ejemplo 97a
4 16
Ejemplo 97b
2 4
Ejemplo 98b
64 128
Ejemplo 98c
8 16
Ejemplo 99b
2 <0,5 1 16 32
NÚMERO DE EJEMPLO
Enterococcus faecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcus faecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558) Escherichia coli (GC 4559) Escherichia coli (GC 4560) Escherichia coli (ATCC 25922)
Ejemplo 54a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 >128 >128
Ejemplo 58
32 64 64 64 32 64 8 32 8 16 16
Ejemplo 59
>128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 >128 >128
Ejemplo 60
128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 16 >128
Ejemplo 60a
128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 16 >128
Ejemplo 61
128 128 128 128 >128 128 128 64 128 8 128
Ejemplo 62
128 >128 >128 >128 >128 >128 64 128 >128 4 >128
Ejemplo 64
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 >128 >128 >128
Ejemplo 65
128 >128 >128 >128 128 >128 128 128 >128 32 >128
Ejemplo 66
8 64 32 16 8 32 4 4 >128 4 >128
Ejemplo 66a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 >128 8 >128
Ejemplo 67
128 >128 128 128 >128 >128 128 64 >128 32 >128
Ejemplo 69
>128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 >128 >128
Ejemplo 71
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 >128
Ejemplo 72
64 >128 >128 >128 >128 >128 128 64 >128 32 >128
Ejemplo 73
>128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 16 >128
Ejemplo 74
>128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 128 >128 >128
Ejemplo 76
4-8 4-32 4-16 4-16 2-8 4-16 1-2 2-8 64->64 2-4 64->64
Ejemplo 77
8 16-32 16 16 8 16 1-2 4 >128 4 >128
Ejemplo 78
8 16 16 8 8 16 2 4 128 4 128
Ejemplo 79
4 16 8 8 8 32 4 2 >128 2 >128
Ejemplo 80
32 64 64 64 32 64 16 32 >64 8 >64
Ejemplo 81
128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 128 >128
Ejemplo 82
8 32 16 16 8 16 2 4 >128 4 >128
Ejemplo 83
2 4 4 4 2 4 1 2 32 2 64
Ejemplo 84
8 16 8 8 4 8 1 8 64 4 >64
Ejemplo 89
64 64 64 64 64 64 32 32 >64 32 >64
Ejemplo 92
128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 >128 >128
Ejemplo 93
>128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 >128 >128
Ejemplo 94
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 64 >64
Ejemplo 95
>64 >64 8
Ejemplo 95a
32 >64 2
Ejemplo 95b
4 64 <0,5
Ejemplo 96c
2 2 2 2 2 1 2 64
Ejemplo 96
>128 >128 >128 >128 >128 128 >128 >128
Ejemplo 96a
>128 >128 >128 128 >128 32 >128 >128
Ejemplo 96b
8 8 8 8 8 1 4 >128
Ejemplo 97
>64 >64 2
Ejemplo 97a
8 >64 1
Ejemplo 97b
4 32 1
Ejemplo 98b
64 >128 2
Ejemplo 98c
16 64 0,5
Ejemplo 99b
16 32 16 16 16 4 16 >64
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4536)
Ejemplo 99c
2 2 1 2 1 1
Ejemplo 100b
2 2 2 2
Ejemplo 100c
1 1 1 1
Ejemplo 101
4 4 8 8 4 4
Ejemplo 101a
4 2 4 4 4 2
Ejemplo 102
2 1 1-2 1-2 0,5-1 1-2 0,5-1 1-2
Ejemplo 103
2 1 2 2 2 2 1 2
Ejemplo 104
2 1 1 1 0,5 1 0,5-1 1
Ejemplo 104a
0,5-64 0,5 0,5 0,5-32 0,5 0,5 0,5 0,5-64
Ejemplo 104b
0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Ejemplo 105
0,25-1 0,5-1 1-2 <0,5-1 0,5-1 0,25-2 <0,5-1 <0,5-1
Ejemplo 106
0,5-2 0,5-2 0,5-2 0,5-2 0,25-1 0,25-2 0,5-2 0,5-2
Ejemplo 106a
2 2 2 2 2 4 2 2
Ejemplo 106b
8 8 8 16 8 16 8 8
Ejemplo 107
2 2 1 2 1 1
Ejemplo 103
1 1 1 1 1 1
Ejemplo 109
1 1 1 1 1 1
Ejemplo 110
1 1 1 2 1 1
Ejemplo 111
1 1 1 1 1 1
Ejemplo 112
0,5-1 1 1 0,5-2 1-2 1
Ejemplo 113
2 1 1 1 1 2 1 1
Ejemplo 114
2 2 2 2 1 2 2 2
Ejemplo 115
1 1 1 1 0,5 1 0,5 1
Ejemplo 116
1 1 1 1 0,5 1 1 1
Ejemplo 117
2 1 2 1 1 2 1 1
Ejemplo 118
<0,5-1 0,5-1 1 <0,5-1 <0,5-1 <0,5-1 <0,5-1 <0,5-1
Ejemplo 119
1 1 2 1 1 1 1 1
Ejemplo 120
<0,5 <0,5 1 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5
Ejemplo 124
2 1 1 1 1 2 2 1
Ejemplo 122
2 2 2 2 2 1 2 2
Ejemplo 123
8 8 8 4 4 8 8 8
Ejemplo 124
2 2 2 2 1 2 2 2
Ejemplo 125
32 32 32 8 32 32 32 32
Ejemplo 126
8 8 8 8 8 8 8 8
Ejemplo 127
4 2 2 4 2 4 2 2
Ejemplo 128
4 2 2 2 2 4 2 2
Ejemplo 129
2 2 2 2 2 2 2 4
Ejemplo 130
32 32 32 32 32 32 32 32
Ejemplo 132
2 2 4 2 2 4 2 4
Ejemplo 133
2 1 4 1 2 2 1 1
Ejemplo 135
1 1 1 1 1 2 1 1
Ejemplo 136
16 16 32 8 16 16 16 16
Ejemplo 137
2 1-2 2-4 1-2 1-2 2 2-4 1-2
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4537) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4538) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4547) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4548) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4549) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4551) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 6257) Staphylococcus Coagulasa Negativo (ID3941)
Ejemplo 99c
1 1 1 1 1 2 1
Ejemplo 100b
2 1 1
Ejemplo 100c
1 1 1
Ejemplo 101
4 4 2 2 1 8 1
Ejemplo 101a
8 1 1 1 1 2 1
Ejemplo 102
0,5-1 0,5-1 1 0,5-1 0,5-1 1-2 0,5
Ejemplo 103
1 1 2 1 1 2 1
Ejemplo 104
0,5-1 0,5 1 0,5-1 0,5 1 0,5
Ejemplo 104a
0,5-64 32 32 16-32 16-32 32 16
Ejemplo 104b
0,5 0,5 4 4 4 8 2
Ejemplo 105
0,25-1 <0,1-1 0,5-1 <0,5-1 0,5-1 <0,5-1 0,5-1
Ejemplo 106
0,25-1 0,5-1 0,5-2 0,25-1 <0,12-1 0,25-1 0,25
Ejemplo 106a
2 2 2 1 1 2
Ejemplo 106b
8 4 8 4 4 8
Ejemplo 107
1 1 1 1 1 1 1
Ejemplo 108
1 1 1 <0,5 1 1 1
Ejemplo 109
1 1 1 <0,5 1 1 1
Ejemplo 110
1 1 1 1 1 1 1
Ejemplo 111
1 1 0,5 1 0,5 1 1
Ejemplo 112
0,5-1 1 0,5-1 0,5-1 0,5-1 0,5-1 1 0,5
Ejemplo 113
1 1 1 0,5 1 1 0,5
Ejemplo 114
2 1 2 1 2 2 1
Ejemplo 115
1 0,5 1 0,5 1 1 0,5
Ejemplo 116
1 0,5 1 1 1 1 0,5
Ejemplo 117
1 1 1 1 1 2 0,5
Ejemplo 118
<0,5-1 <0,5-<0,5 <0,5-1 0,25-0,25 <0,5-<0,5 <0,5-1 0,25-0,25
Ejemplo 119
1 1 1 1 1 1 <0,5
Ejemplo 120
<0,5 <0,5 1 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5
Ejemplo 121
1 1 1 0,5 0,5 2 1
Ejemplo 122
2 2 2 1 1 2 1
Ejemplo 123
4 8 8 4 4 8 4
Ejemplo 124
2 2 2 1 1 2 1
Ejemplo 125
32 32 32 32 32 32 32
Ejemplo 126
8 8 8 8 8 8 8
Ejemplo 127
2 2 4 2 1 2
Ejemplo 128
2 2 4 2 2 4 2
Ejemplo 129
2 2 2 1 1 4 1
Ejemplo 130
32 32 32 32 16 32 32
Ejemplo 132
2 1 2 1 1 2 1
Ejemplo 133
1 1 1 <0,5 1 1 1
Ejemplo 135
1 0,5 1 0,5 0,5 1 0,5
Ejemplo 136
16 16 8 8 4 32 4
Ejemplo 137
1-2 1 1-2 0,5-2 0,5-1 1-2 1
NÚMERO DE EJEMPLO
Streptococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301) Streptococcus pyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcus faecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059) Enterococcus faecalis (GC 4552)
Ejemplo 99c
<0,5 <0,5 <0,5 4 4
Ejemplo 100b
8 8
Ejemplo 100c
2 4
Ejemplo 101
2 <0,5 2 16 64
Ejemplo 101a
1 <0,5 1 8 16
Ejemplo 102
<0,12-0,25 <0,06 0,12-<0,12 <0,06 <0,12-0,25 2-4 2-4 2-4 2-4
Ejemplo 103
0,5 0,12 0,12 0,12 0,25 4 8 8 8
Ejemplo 104
<0,12-0,25 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 2 4 4 4
Ejemplo 104a
0,5 0,12-8 0,12 0,12-16 0,12 >64 >0,5 >0,5 >0,5
Ejemplo 104b
0,5 0,12 0,12 0,12 0,12 0,5 0,5 0,5 0,5
Ejemplo 105
<0,06-0,25 <0,06 <0,06 <0,06 0,06-0,12 0,5-2 1-2 1-2 1-2
Ejemplo 106
<0,03 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03 0,5-2 1-2 1-2 1-2
Ejemplo 106a
0,25 <0,06 <0,06 0,12 0,25 4 4 8 4
Ejemplo 106b
0,5 <0,12 0,5 0,5 0,5 8 16 16 8
Ejemplo 107
0,25 <0,12 0,25 4 4
Ejemplo 108
<0,5 <0,5 <0,5 2 2
Ejemplo 109
<0,5 <0,5 <0,5 2 2
Ejemplo 110
<0,5 <0,5 <0,5 2 4
Ejemplo 111
1 0,5 0,5 1 2
Ejemplo 112
<0,12 <0,12 <0,12 0,5 1-2 2 2 2
Ejemplo 113
0,12 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 4 2 2
Ejemplo 114
0,5 <0,06 0,25 0,12 0,5 4 4 8 4
Ejemplo 115
0,25 <0,06 0,12 <0,06 0,25 2 2 2 2
Ejemplo 116
0,25 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 2 2 2 2
Ejemplo 117
0,25 <0,06 0,12 <0,06 0,25 2 4 4 4
Ejemplo 118
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,5-2 1-2 1-2 1-2
Ejemplo 119
<0,5 <0,5 1 <0,5 <0,5 2 2 >64 2
Ejemplo 120
<0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 1 1 1 1
Ejemplo 121
0,25 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 2 4 2 2
Ejemplo 122
0,12 <0,06 0,12 <0,06 <0,06 2 2 2 2
Ejemplo 123
2 1 2 1 0,5 8 16 16 8
Ejemplo 124
1 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 4 4 4 4
Ejemplo 125
1 0,12 0,25 0,25 0,5 32 32 32 32
Ejemplo 126
1 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 8 8 8 8
Ejemplo 127
<0,12 <0,12 <0,12 <0,12 0,25 4 4 2 4
Ejemplo 128
0,25 <0,06 0,12 0,25 0,5 4 4 4 4
Ejemplo 129
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 2 2 2 2
Ejemplo 130
8 1 4 8 16 32 32 64 32
Ejemplo 132
0,5 0,12 0,25 0,25 0,5 8 8 16 8
Ejemplo 133
<0,5 <0,5 4 <0,5 <0,5 4 8 8 8
Ejemplo 135
0,25 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 2 2 2 2
Ejemplo 136
8 1 4 2 8 64 >64 >64 >64
Ejemplo 137
0,5 <0,06 0,25 0,12 0,25 4-8 4-8 4-8 4-8
NÚMERO DE EJEMPLO
Enterococcus faecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcus faecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558) Escherichia coli (GC 4559) Escherichia coli (GC 4560) Escherichia coli (ATCC 25922)
Ejemplo 99c
4 4 4 4 4 2 4 64
Ejemplo 100b
8 >128 0,5
Ejemplo 100c
4 32 0,5
Ejemplo 101
32 64 32 32 32 2 32 >64
Ejemplo 101a
16 16 16 16 16 2 16 64
Ejemplo 102
2-4 2-4 2-4 2-4 2-4 2-4 1-2 2-4 16-32 0,5-1 16-64
Ejemplo 103
8 8 4 4 4 4 2 8 64 1 64
Ejemplo 104
4 4 2 2-4 2 2-4 2 2-4 16-32 0,5-1 32-64
Ejemplo 104a
>0,5 >0,5 >64 >64 >64 >64 0,5 >64 >64 0,5-16 >64
Ejemplo 104b
0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 >0,5 0-5 >0,5
Ejemplo 105
1-2 1-2 1-2 1-2 1-2 0,5-2 1-2 1-2 32 0,5-2 16-32
Ejemplo 106
1-2 1-2 1-2 0,5-2 0,5-2 0,5-2 0,5-2 1-2 32-64 0,5-2 32-64
Ejemplo 106a
4 8 4 8 4 8 2 4 32 2 32
Ejemplo 106b
8 16 8 8 8 8 4 4 32 8 64
Ejemplo 107
8 4 8 4 2 8 64
Ejemplo 108
2 2 2 2 2 1 2 32
Ejemplo 109
2 2 2 1 2 1 2 16
Ejemplo 110
4 2 4 4 2 2 4 64
Ejemplo 111
2 2 2 1 2 0,5 2 32
Ejemplo 112
2-4 2 2 2 1-2 2 0,5-2 2 >16 1 32
Ejemplo 113
2 2 2 2 2 2 2 2 32 1 32
Ejemplo 114
8 4 4 4 4 4 2 8 64 1 64
Ejemplo 115
4 2 2 2 2 2 2 2 64 1 32
Ejemplo 116
2 2 2 2 2 2 2 2 64 1 32
Ejemplo 117
4 2 2 2 2 2 2 4 32 1 64
Ejemplo 118
1-2 1-2 1-2 1-2 1 0,5-1 <0,5-2 1-2 16 1 16-32
Ejemplo 119
4 2 2 2 4 2 1 4 32 1 32
Ejemplo 120
1 1 1 1 1 1 1 1 16 <0,5 16
Ejemplo 121
4 2 2 2 2 2 2 4 32 1 32
Ejemplo 122
4 2 2 2 2 2 4 2 32 2 32
Ejemplo 123
16 16 8 8 8 8 8 16 >64 8 >64
Ejemplo 124
4 4 4 4 4 4 1 0,25 32 1 32
Ejemplo 125
32 32 32 32 32 32 16 32 >64 32 >64
Ejemplo 126
8 8 8 8 8 8 8 8 64 8 64
Ejemplo 127
4 4 2 2 4 4 4 2 64 4 64
Ejemplo 128
4 4 4 4 4 4 4 4 32 4 32
Ejemplo 129
2 2 2 2 2 2 2 2 32 2 32
Ejemplo 130
8 32 32 32 8 64 32 16 >64 64 >64
Ejemplo 132
16 8 8 8 8 8 4 16 32 1 >64
Ejemplo 133
8 8 4 8 8 8 2 8 32 <0,5 64
Ejemplo 135
2 2 2 2 2 2 2 2 32 0,5 32
Ejemplo 136
>64 >64 64 >64 >64 64 8 64 >64 4 >64
Ejemplo 137
4-8 4-8 4 4-8 4-8 4-8 2-4 4-8 32-64 1 64
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4536)
Ejemplo 137a
32 32 32 16 32 32 32 32
Ejemplo 137b
16 16 16 8 16 16 16 16
Ejemplo 138
2 2 2 2 2 2 2 2
Ejemplo 140
1 1 <0,5 1 1 1 <0,5 1
Ejemplo 141
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 143
2-4 2-4 4-8 2-4 1-4 2-8 2-4 2-4
Ejemplo 144
1 1 1 0,5 0,5 4 1 2
Ejemplo 145
<0,5 1 1 <0,5 <0,5 1 1 1
Ejemplo 146
8 8 8 8 4 8 8 8
Ejemplo 147
<0,5-<0,5 0,5 0,5 <0,5-<0,5 0,5-1 0,5-1 0,5-1 <0,5-<0,5
Ejemplo 149
2 2 4 2 2 2 2 2
Ejemplo 150
4 2 8 2 2 2 2 2
Ejemplo 150a
32 32 32 16 32 32 16 32
Ejemplo 151
8 8 16 4 8 8 4 8
Ejemplo 152
16 16 32 16 16 16 8 16
Ejemplo 153
2 2 4 2 2 2 2 2
Ejemplo 154
1 1 2 1 1 2 1 1
Ejemplo 155
<0,5-<0,5 0,5 0,5 <0,5-<0,5 <0,5-<0,5 <0,5-<0,5 0,5-1 <0,5-<0,5
Ejemplo 156
2 2 4 2 2 2 2 2
Ejemplo 157
32 16 32 16 32 32 16 32
Ejemplo 158
2 1 2 1 1 2 2 2
Ejemplo 161
8 8 8 4 4 8 4 4
Ejemplo 162
16 32 16 16 16 16 16 16
Ejemplo 163
4 8 8 4 4 4 4 4
Ejemplo 164
4 16 8 8 16 8 4 8
Ejemplo 164a
8 8 8 8 16 8 8 8
Ejemplo 165
16 32 16 16 16 16 16 16
Ejemplo 166
8 8 8
Ejemplo 167
16 16 16 8 16 16 16 16
Ejemplo 168
1 1 1 1 1 2 1 1
Ejemplo 169
32 32 >64 32 32 12 81 32
Ejemplo 170
4 4 1 2 4 2 4 4
Ejemplo 172
8 4 4 4 2 8 4 4
Ejemplo 173
2 0,5 1 0,5 0,5 2 2 1
Ejemplo 174
1 2 2 2 2 1 1 2
Ejemplo 175
4 4 4 4 4 4 4 4
Ejemplo 177
2 2 2 2 2 2 2 2
Ejemplo 178
4 8 4 8 8 8 4 16
Ejemplo 179
32 32 32 32 32 32 32 32
Ejemplo 180
2 1 2 2 2 2 2 2
Ejemplo 181
4 4 4 4 4 4 4 4
Ejemplo 182
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 183
8 2 2 8 4 4 4 4
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4537) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4538) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4547) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4548) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4549) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4551) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 6257) Staphylococcus Coagulasa Negativo (ID3941)
Ejemplo 137a
16 16 16 8 8 16 8
Ejemplo 137b
8 8 8 4 8 8 4
Ejemplo 138
1 2 4 1 1 2 2
Ejemplo 140
1 1 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5
Ejemplo 141
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 143
2-4 0,5-2 1-2 1-2 1 2-4 1-2
Ejemplo 144
1 1 1 0,25 0,12 0,5 0,25
Ejemplo 145
<0,5 <0,5 1 <0,5 1 <0,5 0,5
Ejemplo 146
8 8 8 4 4 8 4
Ejemplo 147
0,5-1 1-2 1-2 <0,5-1 <0,5-1 1 2 1
Ejemplo 149
2 1 1 1 1 1 1
Ejemplo 150
2 1 2 1 1 2 1
Ejemplo 150a
16 16 16 8 8 32 8
Ejemplo 151
8 2 4 4 2 8 2
Ejemplo 152
8 8 8 8 8 16 8
Ejemplo 153
1 1 1 0,5 0,5 2 0,5
Ejemplo 154
1 1 2 0,5 0,25 2 1
Ejemplo 155
<0,5-<0,5 <0,5-1 <0,5-2 <0,5-1 <0,5-1 <0,5-1 1 <0,5
Ejemplo 156
2 2 2 1 1 2 1
Ejemplo 157
16 16 16 8 8 32 4
Ejemplo 158
2 0,5 2 1 1 2 1
Ejemplo 161
4 4 4 2 2 8 2
Ejemplo 162
16 16 16 8 8 8 8
Ejemplo 163
1 4 8 1 4 2 2
Ejemplo 164
4 4 4 1 0,5 4 1
Ejemplo 164a
8 4 8 4 4 8 4
Ejemplo 165
16 16 16 8 8 16 8
Ejemplo 166
4 4 4 4 4
Ejemplo 167
16 16 8 8 8 16 8
Ejemplo 168
1 0,5 2 0,5 0,5 1
Ejemplo 169
32 32 32 32 16 >64 8
Ejemplo 170
4 8 4 1 2 1 1
Ejemplo 172
8 8 8 2 2 4 2
Ejemplo 173
0,5 1 2 0,5 0,25 0,5 0,5
Ejemplo 174
1 2 2 0,5 1 1 0,5
Ejemplo 175
4 4 8 2 2 4 2
Ejemplo 177
2 2 4 1 2 4 1
Ejemplo 178
4 8 32 0,5 2 4 2
Ejemplo 179
32 32 32 32 16 32 32
Ejemplo 180
2 2 2 1 1 1 0,5
Ejemplo 181
4 8 8 2 1 2 2
Ejemplo 182
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 183
4 8 4 2 4 4 2
NÚMERO DE EJEMPLO
Streptococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301) Streptococcus pyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcus faecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059) Enterococcus faecalis (GC 4552)
Ejemplo 137a
16 4 16 8 16 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 137b
4 1 2 2 4 32 32 64 32
Ejemplo 138
0,12 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 4 8 4 4
Ejemplo 140
<0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <1 1 1 1
Ejemplo 141
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 143
0,5-1 <0,06-0,12 0,25-0,5 0,12-0,5 0,25-1 4-16 8 8-16 8-16
Ejemplo 144
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 2 2 4 2
Ejemplo 145
<0,5 <0,5 <0,5 <0,5 1 <0,5 1 1 1
Ejemplo 146
0,12 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 8 8 16 8
Ejemplo 147
<0,12 <0,5-<0,5 >0,12 <0,5 0,5-1 0,5 0,5 0,5-1
Ejemplo 149
1 <0,5 2 <0,5 <0,5 8 8 8 8
Ejemplo 150
1 0,12 0,25 0,25 0,5 4 4 8 8
Ejemplo 150a
32 8 16 8 16 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 151
4 0,5 1 1 2 16 32 32 32
Ejemplo 152
8 0,5 2 2 4 32 32 32 32
Ejemplo 153
0,5 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 4 8 8 8
Ejemplo 154
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 2 2 2 2
Ejemplo 155
<0,12 0,12 <0,5-<0,5 0,12 >0,12 <0,5 0,5-1 0,5 0,5 <0,5-<0,5
Ejemplo 156
0,5 <0,06 0,12 0,12 0,25 4 8 8 8
Ejemplo 157
16 4 4 4 8 64 >64 >64 >64
Ejemplo 158
0,25 <0,06 <0,06 0,12 0,25 4 4 4 8
Ejemplo 161
1 0,12 0,5 0,5 1 16 16 16 16
Ejemplo 162
0,12 <0,06 <0,06 0,12 0,12 16 16 32 16
Ejemplo 163
<0,5 <0,5 1 <0,5 <0,5 4 4 8 8
Ejemplo 164
0,12 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 4 8 8 8
Ejemplo 164a
1 0,25 1 1 0,5 16 16 16 16
Ejemplo 165
1 <0,06 0,12 0,12 0,12 16 16 16 16
Ejemplo 166
1 1 32
Ejemplo 167
2 0,25 1 1 1 32 32 32 32
Ejemplo 168
<0,12 <0,12 <0,12 <0,12 0,5 2 2 2 2
Ejemplo 169
32 8 8 8 16 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 170
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 4 4 4
Ejemplo 172
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 4 4 8 8
Ejemplo 173
<0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 2 2 2 2
Ejemplo 174
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 2 2 2 1
Ejemplo 175
0,12 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 4 4 4
Ejemplo 177
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 2 2 2 4
Ejemplo 178
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 2 1 16 4
Ejemplo 179
1 0,12 0,12 0,25 0,25 32 32 32 32
Ejemplo 180
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 2 2 2
Ejemplo 181
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 0,5 2 4 4 2
Ejemplo 182
32 8 8 4 64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 183
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 8 2 4 8
NÚMERO DE EJEMPLO
Enterococcus faecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcus faecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558) Escherichia coli (GC 4559) Escherichia coli (GC 4560) Escherichia coli (ATCC 25922)
Ejemplo 137a
>64 >64 >64 >64 >64 >64 16 64 >64 8 >64
Ejemplo 137b
32 64 32 32 64 32 8 32 >64 4 >64
Ejemplo 138
8 8 4 4 4 8 2 4 64 0,5 64
Ejemplo 140
1 1 1 <0,5 1 1 1 1 64 1 64
Ejemplo 141
>64 >64 >64 >64 >64 >64 64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 143
8-16 8-15 4-16 8-16 8-16 8-16 2-8 8-16 64 1-2 >64
Ejemplo 144
4 4 2 2 2 2 2 4 32 32
Ejemplo 145
2 1 1 1 1 1 1 1 32 <0,5 64
Ejemplo 146
8 16 8 8 8 8 8 8 64 64
Ejemplo 147
0,5-1 0,5-1 0,5 0,5-2 1-2 2 1-2 0,5-2 64 0,5-2 64-64
Ejemplo 149
8 8 8 8 8 8 2 8 64 <0,5 >64
Ejemplo 150
8 8 8 8 8 8 4 8 32 1 >64
Ejemplo 150a
>64 >64 >64 >64 >64 >64 16 64 >64 16 >64
Ejemplo 151
32 32 64 32 32 32 8 32 >64 2 >64
Ejemplo 152
64 32 32 32 32 32 16 32 >64 8 >64
Ejemplo 153
8 8 4 8 4 4 2 8 64 64
Ejemplo 154
2 2 2 2 2 2 2 1 32 2 32
Ejemplo 155
<0,5-<0,5 0,5-1 0,5 0,5-1 <0,5-1 1-2 1-2 0,5-1 >64 0,5-2 >64
Ejemplo 156
8 8 8 8 4 8 2 8 32 0,5 >64
Ejemplo 157
>64 >64 >64 >64 64 >64 8 64 >64 >64
Ejemplo 158
4 4 4 4 4 8 2 4 64 1 64
Ejemplo 161
16 16 16 16 16 16 8 16 >64 2 >64
Ejemplo 162
32 32 16 16 16 32 16 4 >64 16 >64
Ejemplo 163
4 8 4 8 8 4 8 4 64 8 >64
Ejemplo 164
8 16 4 8 8 8 4 8 64 4 >64
Ejemplo 164a
16 16 16 16 8 16 4 8 32 8 32
Ejemplo 165
16 32 16 16 16 16 16 16 >64 16 >64
Ejemplo 166
32 32 32 32 32 >64 2 >64
Ejemplo 167
32 32 32 32 32 32 8 32 >128 8 >128
Ejemplo 168
2 2 2 2 2 2 1 2 16 0,5 64
Ejemplo 169
>64 >64 >64 >64 >64 >64 32 >64 >64 8 >64
Ejemplo 170
4 2 4 4 4 4 4 4 >64 4 >64
Ejemplo 172
4 4 2 8 8 8 8 4 >64 2 >64
Ejemplo 173
2 2 1 1 2 1 2 1 16 0,5 32
Ejemplo 174
1 1 2 2 1 1 2 2 >64 4 >64
Ejemplo 175
4 8 4 4 4 4 4 2 64 4 64
Ejemplo 177
2 2 1 4 2 2 2 1 64 4 >64
Ejemplo 178
2 2 0,5 4 4 4 8 4 >64 16 >64
Ejemplo 179
32 32 16 32 32 32 16 16 >64 32 >64
Ejemplo 180
2 2 2 4 2 2 2 2 64 2 >64
Ejemplo 181
1 2 2 2 2 4 4 4 >64 16 >64
Ejemplo 182
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 183
4 4 2 8 2 8 4 2 >64 4 >64
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4536)
Ejemplo 184
32 32 32 32 32 32 32 32
Ejemplo 185
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 186
2 2 2 2 1 2 2 2
Ejemplo 187
64 64 32 64 64 64 64 64
Ejemplo 190
16 16 16 8 4 16 16 16
Ejemplo 191
8 8 8 4 4 8 4 4
Ejemplo 192
4 1 2 2 2 2 2 1
Ejemplo 193
1 1 0,5 0,5 0,25 1 0,5 0,5
Ejemplo 194
1 1 1 0,5 0,5 2 1 0,5
Ejemplo 195
0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Ejemplo 196
>64 >64 >64 64 >64 >64 64 >64
Ejemplo 197
16 64 64 16 64 32 32 32
Ejemplo 198
1 0,5 0,5 0,5 0,25 0,5 0,5 0,5
Ejemplo 199
2 1 2 2 1 2 1 2
Ejemplo 200
2 1 2 1 1 2 1 1
Ejemplo 201
0,25 0,5 0,5 0,5 0,25 0,25 0,25 0,25
Ejemplo 202
4 4 8 4 4 4 4 4
Ejemplo 203
2 2 4 1 1 2 1 1
Ejemplo 204
8 4 8 4 4 8 4 4
Ejemplo 205
2 2 2 2 2 2 2 2
Ejemplo 206
1 1 1 1 1 1 1 1
Ejemplo 207
2 2 1 1 1 1 1 1
Ejemplo 208
8 4 4 8 4 8 4 4
Ejemplo 209
2 2 4
Ejemplo 210
32 32 32 32 32 32 32 32
Ejemplo 210a
4 8 4 4 8 8 4 4
Ejemplo 212
4 2 4 2 2 4 2 2
Ejemplo 214
1 32 2 2 1 1 2 2
Ejemplo 215
0,5 0,5 1 0,5 0,5 0,5 1 0,5
Ejemplo 216
2 2 2 1 1 2 1 2
Ejemplo 217
4 4 8 4 4 8 4 4
Ejemplo 218
4 4 4 4 4 4 4 4
Ejemplo 219
4 2 2 2 2 8 2 4
Ejemplo 220
1 1 1 1 0,5 1 0,5 0,5
Ejemplo 221
2 2 1 2 2 2 2 1
Ejemplo 222
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 223
>64 64 >64 64 64 64 64 >64
Ejemplo 224
4 2 4 1 4 4 2 2
Ejemplo 225
8 4 8 4 8 8 4 4
Ejemplo 226
16 16 16 8 16 16 16 16
Ejemplo 227
128 128 >128 128 128 128 128 128
Ejemplo 228
32 32 32 32 32 32 32 32
Ejemplo 229
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4537) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4538) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4547) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4548) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4549) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4551) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 6257) Staphylococcus Coagulasa Negativo (ID3941)
Ejemplo 184
32 32 32 16 32 32 16
Ejemplo 185
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 186
2 1 2 1 1 2 0,5
Ejemplo 187
64 128 128 16 64 32 32
Ejemplo 190
4 8 8 8 8 16 8
Ejemplo 191
4 4 8 4 4 4 4
Ejemplo 192
2 1 2 1 1 4 2
Ejemplo 193
0,5 0,5 1 0,25 0,25 05 0,25
Ejemplo 194
0,5 0,5 1 0,5 0,5 1 0,5
Ejemplo 195
0,5 2 4 2 1 4 2
Ejemplo 196
>64 32 32 64 64 >64 64
Ejemplo 197
16 32 32 8 8 16 4
Ejemplo 198
0,5 0,5 1 <0,12 0,5 0,5
Ejemplo 199
1 1 2 0,5 0,5 1
Ejemplo 200
1 1 2 1 1 2
Ejemplo 201
0,5 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25
Ejemplo 202
4 2 2 2 4 4 2
Ejemplo 203
2 1 2 1 1 2 1
Ejemplo 204
4 2 4 4 2 4
Ejemplo 205
2 2 2 1 1 2
Ejemplo 206
1 0,5 1 0,5 0,5 1
Ejemplo 207
1 1 1 0,5 0,5 4
Ejemplo 208
4 4 4 4 4 4 4
Ejemplo 209
1 4 1 1 2
Ejemplo 210
32 32 32 32 8 32 32
Ejemplo 210a
4 8 4 4 2 4 4
Ejemplo 212
2 2 2 2 2 2 1
Ejemplo 214
0,5 1 1 1 0,5 1
Ejemplo 215
<0,12 0,5 0,5 0,5 <0,12 0,5
Ejemplo 216
2 1 2 1 1 2 1
Ejemplo 217
2 2 4 1 2 8
Ejemplo 218
4 4 4 4 4 8 4
Ejemplo 219
2 2 2 2 2 4 1
Ejemplo 220
1 0,25 0,5 0,25 0,25 0,5
Ejemplo 221
2 2 2 1 1 2
Ejemplo 222
>64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 223
64 64 64 64 64 64
Ejemplo 224
2 1 2 1 1 2
Ejemplo 225
4 4 4 2 2 4
Ejemplo 226
8 8 8 8 16 8 2
Ejemplo 227
128 64 32 4 32 8
Ejemplo 228
32 16 16 16 16 16
Ejemplo 229
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
NÚMERO DE EJEMPLO
Streptococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301) Streptococcus pyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcus faecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059) Enterococcus faecalis (GC 4552)
Ejemplo 184
0,12 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 32 32 32 32
Ejemplo 185
1 <0,06 <0,06 0,12 16 >64 >84 >64 >64
Ejemplo 186
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 2 2 2 2
Ejemplo 187
<0,12 <0,12 <0,12 <0,12 0,5 64 16 128 64
Ejemplo 190
16 4 8 8 16 32 32 32 32
Ejemplo 191
2 0,25 2 1 2 8 8 8 16
Ejemplo 192
0,5 <0,06 0,5 0,25 0,5 2 4 4 4
Ejemplo 193
<0,06 <0,06 <0,06 0,12 <0,06 1 2 1 1
Ejemplo 194
<0,06 0,12 <0,06 0,25 <0,06 1 2 1 1
Ejemplo 195
0,5 0,12 0,12 0,12 0,12 0,5 0,5 0,5 0,5
Ejemplo 196
>64 64 64 64 32 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 197
16 8 8 4 16 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 198
<0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 1 1 1 1
Ejemplo 109
<0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 2 4 4 4
Ejemplo 200
0,12 0,06 <0,06 <0,06 <0,06 0,5 4 2 2
Ejemplo 201
<0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 1 1 1 1
Ejemplo 202
2 <0,5 8 <0,5 1 16 16 64 32
Ejemplo 203
1 0,12 0,25 0,5 0,5 4 8 8 8
Ejemplo 204
1 0,25 0,5 0,5 0,5 16 16 16 16
Ejemplo 205
<0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 4 4 2 4
Ejemplo 206
0,25 <0,12 <0,12 <0,12 1 2 2 1 2
Ejemplo 207
<0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 4 2 2 4
Ejemplo 208
0,12 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 8 8 8 8
Ejemplo 209
<0,06 <0,06 4
Ejemplo 210
0,25 <0,06 <0,06 0,25 2 16 8 32 32
Ejemplo 210a
2 <0,06 0,25 0,5 1 8 8 8 8
Ejemplo 212
1 0,06 0,25 0,5 1 8 8 8 8
Ejemplo 214
<0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 2 2 2 2
Ejemplo 215
<0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 1 1 1 1
Ejemplo 216
0,5 <0,06 0,25 0,25 0,5 4 4 4 4
Ejemplo 217
2 0,25 0,5 1 1 16 16 32 16
Ejemplo 218
0,25 <0,06 0,12 0,12 0,5 4 4 4 4
Ejemplo 219
2 1 2 0,5 2 8 8 16 8
Ejemplo 220
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 1 2 2 2
Ejemplo 221
<0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 2 2 1 2
Ejemplo 222
>64 32 64 64 64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 223
>64 32 >64 64 64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 224
<0,12 <0,12 0,25 0,25 0,25 4 4 8 4
Ejemplo 225
0,5 <0,12 1 0,5 0,5 8 16 16 8
Ejemplo 226
4 0,5 4 4 2 16 32 12 32
Ejemplo 227
64 32 64 32 32 64 64 128 64
Ejemplo 228
16 8 8 8 8 32 32 32 32
Ejemplo 229
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
NÚMERO DE EJEMPLO
Enterococcus faecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcus faecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558) Escherichia coli (GC 4559) Escherichia coli (GC 4560) Escherichia coli (ATCC 25922)
Ejemplo 184
16 32 32 32 16 32 32 32 >64 32 >64
Ejemplo 185
32 >64 >64 >64 32 >64 >64 64 >64 >64 >64
Ejemplo 186
2 2 1 2 2 2 2 2 64 4 64
Ejemplo 187
32 64 16 64 16 128 16 16 >128 128 >128
Ejemplo 190
32 32 32 32 32 32 8 16 >64 16 >64
Ejemplo 191
8 16 8 16 8 8 4 4 64 8 >64
Ejemplo 192
4 2 2 4 2 4 2 2 32 4 32
Ejemplo 193
2 2 0,5 1 1 1 2 2 32 2
Ejemplo 194
2 1 0,5 2 1 1 2 2 32 2
Ejemplo 195
0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 >0,5 0,5 >0,5
Ejemplo 196
64 >64 >64 >64 64 >64 8 32 64 8 64
Ejemplo 197
64 >64 64 >64 64 >64 8 16 64 16 32
Ejemplo 198
1 1 1 1 1 1 1 1 32 1 32
Ejemplo 199
4 4 2 4 4 4 2 2 32 1 64
Ejemplo 200
4 4 2 4 4 4 2 4 32 1 32
Ejemplo 201
1 1 1 1 1 1 0,5 1 16 0,25 16
Ejemplo 202
32 32 16 32 32 16 4 32 16 2 32
Ejemplo 203
8 8 8 8 8 4 4 8 32 2 64
Ejemplo 204
16 16 16 16 16 16 8 16 128 4 128
Ejemplo 205
2 4 2 2 2 2 4 4 128 1 64
Ejemplo 206
2 2 1 1 2 1 2 2 32 1 32
Ejemplo 207
4 4 2 4 4 4 2 1 64 2 32
Ejemplo 208
8 8 8 8 8 8 8 4 >64 8 64
Ejemplo 209
1 4 1 4 4 >64 4 64
Ejemplo 210
16 32 16 32 32 32 32 16 >64 64 >64
Ejemplo 210a
8 8 8 8 4 8 4 4 >64 16 >64
Ejemplo 212
8 8 8 8 8 8 4 4 32 2 32
Ejemplo 214
2 2 2 2 1 2 2 2 64 2 64
Ejemplo 215
0,5 1 1 0,5 0,5 1 0,5 0,5 32 1 32
Ejemplo 216
4 4 4 4 4 4 4 4 16 2 32
Ejemplo 217
32 32 16 16 16 16 8 16 32 2 64
Ejemplo 218
4 4 4 4 4 4 4 4 >64 8 64
Ejemplo 219
8 8 8 16 8 8 4 4 64 4 64
Ejemplo 220
1 2 1 2 1 1 1 2 16 0,5 32
Ejemplo 221
2 2 1 2 2 2 1 2 32 2 64
Ejemplo 222
>64 >64 >64 >64 >64 >64 64 64 >64 64 >64
Ejemplo 223
64 >64 >64 >64 >64 >64 64 64 >64 32 >64
Ejemplo 224
2 4 4 4 2 4 0,5 2 64 2 128
Ejemplo 225
4 16 16 8 4 8 1 4 128 4 128
Ejemplo 226
16 32 32 32 16 32 2 8 128 4 >128
Ejemplo 227
8 128 64 64 32 64 8 8 >128 8 >128
Ejemplo 228
16 32 32 32 16 32 16 8 >64 16 >64
Ejemplo 229
>128 > 128 >128 >128 >128 >128 >128 128 >128 >128 >128
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH(GC 4536)
Ejemplo 229a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 229b
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 230
2 2 2 1 2 2 1 2
Ejemplo 230a
0,5-2 1-2 1-2 0,5-2 0,25-2 1-2 0,5-1 1-2
Ejemplo 230b
4 2 2 2 1 4 2 2
Ejemplo 230c
128 128 128 64 >128 128 128 128
Ejemplo 231
2-4 1-2 1-2 1-4 2-4 2-4 1-4 1-4
Ejemplo 231a
1-2 1 1-2 1-2 0,5-1 2-4 1-2 1-2
Ejemplo 231b
4-64 4-64 8-64 4-32 4-32 4-64 4-32 4-64
Ejemplo 231c
2 2 2 2 2 2 2 1
Ejemplo 232
4 4 8 4 4 4 4 4
Ejemplo 234
2 2 2 2 2 2 2 2
Ejemplo 235
1-2 0,5-2 1-2 0,5-1 0,5-2 1-2 1-2 0,5-1
Ejemplo 236
2 2 2 2 4 2 2 2
Ejemplo 237
4 2 4 2 8 4 2 4
Ejemplo 238
4 4 8 4 4 8 2 4
Ejemplo 239
2 1 2 4 2 2 2 2
Ejemplo 239a
4 2 4 4 4 4 4 4
Ejemplo 240
4 0,5 4 1 2 4 4 4
Ejemplo 241
2 2 2 2 2 2 2 2
Ejemplo 241a
2 2 2 2 2 4 2 2
Ejemplo 242
8 8 8 4 4 8 4 8
Ejemplo 243
64 64 64 64 64 64 64 64
Ejemplo 243a
32 32 32 32 32 32 32 32
Ejemplo 244
8 8 16 8 1 8 8 8
Ejemplo 245
8 4 4 4 4 8 4 4
Ejemplo 245a
4 2 2 2 2 2 2 2
Ejemplo 245b
16 16 16 8 16 16 8 16
Ejemplo 245c
>128 128 >128 128 128 128 128 128
Ejemplo 246
8 4 4 4 4 8 4 4
Ejemplo 246a
4 1 2 1 1 2 2 2
Ejemplo 245b
128 64 128 64 64 64 64 64
Ejemplo 246c
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 247
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 248
32 64 64 32 64 32 32 32
Ejemplo 249
128 128 128 128 64 64 128 128
Ejemplo 251
>64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 251a
>64 64 64 >64 64 >64
Ejemplo 251b
8 8 8 16 8 16
Ejemplo 252
>64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 253
>64 >64 >64 64 >64 >64 64 >64
Ejemplo 253a
4 2 4 4 4 4 2 4
Ejemplo 253b
4 2 8 2 4 4 2 4
Ejemplo 254
4 4 4 4 8 4
Ejemplo 254b
4 4 8 8 8 8
Ejemplo 255
>0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 05 0,5 >0,5
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus-SMITH(GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4537) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4538) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4547) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4548) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4549) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4551) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 6257) Staphylococcus Coagulasa Negativo (ID-3941)
Ejemplo 229a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 229b
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 230
1 1 1 0,5 1 2 0,5
Ejemplo 230a
0,5-2 0,25-1 0,5-2 0,12-0,5 0,12-0,5 0,25-1 0,25-0,5
Ejemplo 230b
2 1 2 1 1 2 1
Ejemplo 230c
64 64 64 64 64 64 32
Ejemplo 231
2 1-4 1-2 0,5-1 0,25-0,5 1 0,5-1
Ejemplo 231a
1 1 1 0,12-0,25 <0,12-0,25 0,5 0,5
Ejemplo 231b
4-64 4-32 4-32 2-32 2-16 8-32 1-32
Ejemplo 231c
1 1 2 0,5 0,5 1 0,5
Ejemplo 232
4 2 2 2 1 4 2
Ejemplo 234
2 1 1 1 0,5 2 1
Ejemplo 235
0,5-1 0,25-0,5 0,5-1 0,25-0,5 0,25-0,5 0,5-1 0,25-0,5
Ejemplo 236
2 2 2 0,5 0,5 2 1
Ejemplo 237
2 1 2 1 1 4 1
Ejemplo 238
4 2 2 2 2 4 1
Ejemplo 239
2 1 2 1 1 2 1
Ejemplo 239a
2 2 2 1 2 2 2
Ejemplo 240
2 2 4 2 2 2 2
Ejemplo 241
2 2 2 1 2 4 2
Ejemplo 241a
2 2 4 2 1 4 1
Ejemplo 242
8 4 8 4 4 16 2
Ejemplo 243
64 64 64 32 32 64 32
Ejemplo 243a
32 32 32 32 16 32 16
Ejemplo 244
4 4 4 2 2 4 2
Ejemplo 245
4 4 4 2 1 8 2
Ejemplo 245a
2 1 2 1 0,5 2 1
Ejemplo 245b
16 8 8 8 2 8 4
Ejemplo 245c
128 128 128 128 64 128 64
Ejemplo 246
4 4 4 4 4 8 2
Ejemplo 246a
1 1 1 1 1 2 2
Ejemplo 246b
64 128 64 64 32 64 64
Ejemplo 246c
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 247
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 248
32 16 16 32 32 32 16
Ejemplo 249
128 128 64 128 128 64 128
Ejemplo 251
>64 >64 >64 >64 >64 >64 64
Ejemplo 251a
64 64 64 64 32 >64 16
Ejemplo 251b
8 8 8 8 4 16 4
Ejemplo 282
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 253
64 64 64 64 64 >64 32
Ejemplo 253a
2 4 4 4 1 8 1
Ejemplo 253b
1 2 4 2 2 4 2
Ejemplo 254
4 4 4 4 2 4 2
Ejemplo 254b
4 8 8 2 4 4 2
Ejemplo 255
0,5 32 32 64 32 64 32
NÚMERO DE EJEMPLO
Streptococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301) Streptococcus pyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcus faecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059) Enterococcus faecalis (GC 4552)
Ejemplo 229a
>128 >128 > 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 229b
>128 128 128 128 >128 128 >128 >128 >128
Ejemplo 230
0,5 <0,06 0,12 0,12 0,28 8 4 8 8
Ejemplo 230a
<0,06-012 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06-0,25 2-4 2-4 2-4 2-4
Ejemplo 230b
0,5 <0,12 0,25 0,25 0,5 8 8 8 8
Ejemplo 230c
32 16 32 32 64 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 231
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 2-4 2-4 4
Ejemplo 231a
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 2-4 2 1-2 4
Ejemplo 231b
1-8 <0,06-2 0,5-8 0,25-2 1-8 8-64 16-64 16-128 8-128
Ejemplo 231c
<0,12 <0,12 <0,12 <0,12 <0,12 4 8 4 4
Ejemplo 232
2 0,5 1 0,5 2 16 32 32 32
Ejemplo 234
0,5 0,12 0,25 0,25 0,5 4 8 8 8
Ejemplo 235
0,25-0,5 <0,06 <0,06-0,12 0,12 0,28 4 4 4-8 4
Ejemplo 236
0,12 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 2 2 4
Ejemplo 237
2 0,25 0,5 0,5 1 16 16 32 16
Ejemplo 238
2 0,5 1 1 1 16 16 32 32
Ejemplo 239
0,25 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 4 4 4 4
Ejemplo 239a
1 <0,06 0,25 0,25 2 8 8 8 8
Ejemplo 240
0,5 <0,12 0,25 <0,12 0,5 16 8 8 16
Ejemplo 241
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 4 2 4
Ejemplo 241a
<0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 4 2 2 4
Ejemplo 242
2 0,5 0,5 1 2 16 16 16 16
Ejemplo 243
32 8 16 32 32 64 >64 >64 >64
Ejemplo 243a
16 1 2 16 8 32 32 32 32
Ejemplo 244
4 0,5 1 1 2 32 32 64 32
Ejemplo 245
4 1 4 2 4 16 32 16 16
Ejemplo 245a
1 <0,12 1 0,5 1 4 8 4 8
Ejemplo 245b
8 1 8 4 8 32 64 64 64
Ejemplo 245c
128 32 64 64 128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 246
2 0,5 2 2 4 16 32 32 16
Ejemplo 246a
0,5 <0,12 0,25 0,25 0,5 4 8 4 4
Ejemplo 246b
64 32 64 32 64 128 128 128 128
Ejemplo 246c
>128 64 128 128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 247
>64 >64 >64 >61 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 248
64 64 128 64 32 64 32 128 128
Ejemplo 249
128 32 64 64 128 32 128 128 64
Ejemplo 251
>64 64 64 >64 >64
Ejemplo 251a
32 8 16 >64 >64
Ejemplo 251b
4 1 2 32 64
Ejemplo 252
>64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 253
32 8 16 16 32 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 253a
1 0,25 0,5 0,5 1 16 16 32 32
Ejemplo 253b
1 <0,06 0,25 0,25 1 8 8 16 8
Ejemplo 254
4 16 8 8 8
Ejemplo 254b
<0,5 <0,5 <0,5 8 8
Ejemplo 255
32 16 16 >0,5 >0,5 >0,5 >0,5
NÚMERO DE EJEMPLO
Enterococcus faecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcus faecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558) Escherichia coli (GC 4559) Escherichia coli (GC 4560) Escherichia coli (ATCC 25922)
Ejemplo 229a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 >128 >128 >128
Ejemplo 229b
128 >128 >128 >128 >128 >128 128 64 >128 32 >128
Ejemplo 230
8 8 4 8 8 8 2 8 >64 1 64
Ejemplo 230a
2-4 2-4 1-4 2-4 2-4 2-4 1-2 2-4 32 0,25-1 32
Ejemplo 230b
8 8 4 8 8 8 0,5 2 128 1 128
Ejemplo 230c
128 >128 >128 > 128 128 >128 32 128 >128 32 >128
Ejemplo 231
4 4 2-4 4 4 4 1-2 2-4 >128 0,5-2 >128
Ejemplo 231a
4 4 1-2 2 2 2-4 2 2 32 0,5-2 32-64
Ejemplo 231b
8-128 16-128 8-64 8-128 8-128 16-128 4-16 8-64 >128 0,25-4 >128
Ejemplo 231c
4 4 4 4 4 4 4 4 >128 2 >128
Ejemplo 232
32 32 64 32 16 32 4 32 64 2 >64
Ejemplo 234
8 8 8 8 8 8 2 8 84 1 64
Ejemplo 235
4 4-8 4 4 4 4 0,5-2 4 32->64 0,5-1 32->64
Ejemplo 236
4 4 2 4 4 4 2 2 >64 1 >64
Ejemplo 237
16 32 16 16 16 16 4 16 64 1 64
Ejemplo 238
32 32 16 16 16 32 4 16 >64 2 >64
Ejemplo 239
4 4 4 4 4 4 2 4 >64 1 >64
Ejemplo 239a
8 16 8 8 8 8 4 8 >64 2 >64
Ejemplo 240
16 16 8 16 16 16 2 4 >128 2 128
Ejemplo 241
4 4 2 4 4 4 2 4 >64 2 >64
Ejemplo 241a
4 4 2 4 2 2 2 2 >64 2 >64
Ejemplo 242
16 16 16 16 16 18 8 16 >64 2 >64
Ejemplo 243
64 >64 64 >64 64 >64 32 32 >64 64 >64
Ejemplo 243a
32 32 32 32 32 32 16 16 >64 32 >64
Ejemplo 244
32 64 32 32 32 32 4 32 64 2 >64
Ejemplo 245
16 32 32 32 16 18 4 16 32 4 64
Ejemplo 245a
4 8 8 8 4 4 1 4 32 2 32
Ejemplo 245b
32 64 32 64 32 64 8 32 64 8 128
Ejemplo 245c
>128 >128 >128 >128 >128 >128 64 >128 >128 32 >128
Ejemplo 246
8 32 16 16 16 16 4 8 64 4 128
Ejemplo 246a
2 4 4 4 4 4 2 2 16 2 16
Ejemplo 246b
128 >128 128 128 128 128 32 64 >128 32 >128
Ejemplo 246c
128 >128 >128 >128 >128 >128 128 64 >128 32 >128
Ejemplo 247
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 248
16 64 32 64 32 32 16 8 64 8 64
Ejemplo 249
64 128 64 16 64 32 64 32 128 128 128
Ejemplo 251
>64 >64 >64 >64 >64 64 >64 >64 4 >64
Ejemplo 251a
>64 >64 >64 >64 >64 16 >64 >64 8 >64
Ejemplo 251b
64 64 64 64 64 4 64 >64 2 >64
Ejemplo 252
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 253
>64 >64 >64 >64 >64 >64 32 64 >64 2 >64
Ejemplo 253a
16 32 16 16 16 16 4 16 >64 2 >64
Ejemplo 253b
8 8 8 8 8 8 4 8 64 2 64
Ejemplo 254
4 8 8 4 8 2 4 8 4 64
Ejemplo 254b
4 4 8 1 8 8 4 64 16 64
Ejemplo 255
>0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >64 >64 16 >0,5 >0,5 0,5 >0,5
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus (GC 1131) Staphylococcus aureus (GC 3051) Staphylococcus aureus (GC 3053) Staphylococcus aureus (GC 4535) Staphylococcus aureus (GC 4541) Staphylococcus aureus (GC 4542) Staphylococcus aureus (GC 4544) Staphylococcus aureus (GC 4545) Staphylococcus aureus (ATCC 29213) Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4536)
Ejemplo 255a
>0,5 0,5 0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >0,5
Ejemplo 256
>64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 256a
>64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 257
0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Ejemplo 257a
0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Ejemplo 257b
0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Ejemplo 261a
>64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 261b
16 16 16 b 16 8
Ejemplo 261c
8 8 8 8 8 8
Ejemplo 262a
128 64 >128 64 64 64
Ejemplo 262b
4 2 2 4 2 4
Ejemplo 263
64 64 64 >64 64 64
Ejemplo 264a
16 16 16 8 8 16
Ejemplo 264b
8 8 8 8 4 8
Ejemplo 265a
32 16 16 8 16 16
Ejemplo 265b
32 8 8 8 8 16
Ejemplo 270a
4 4 4 4 4 4
Ejemplo 270b
8 8 8 8 4 8
Ejemplo 271a
4 4 8 8 4 4
Ejemplo 277a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 277b
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 277c
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 278b
8 4 8 8 8 8 4 8
Ejemplo 278c
8 2 8 4 4 4 4 4
Ejemplo 279a
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 280a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 280b
>128 128 >128 128 128 128 64 128
Ejemplo 282
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 283a
64 64 128 64 64 64 64 64
Ejemplo 283b
64 64 128 128 64 128 64 128
Ejemplo 283c
32 32 64 32 32 32 16 32
Ejemplo 284b
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 287
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 296
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
NÚMERO DE EJEMPLO
Staphylococcus aureus-SMITH (GC 4543) Staphylococcus haemolyticus (GC 4546) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4537) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4538) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4547) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4548) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4549) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 4551) Staphylococcus Coagulasa Negativo (GC 6257) Staphylococcus Coagulasa Negativo (ID3941)
Ejemplo 255a
>0,5 64 64 >64 64 >64 64
Ejemplo 256
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 256a
>64 >64 >64 >64 >64 >84 64
Ejemplo 257
0,5 2 2 2 2 8 1
Ejemplo 257a
0,5 8 8 8 8 32 4
Ejemplo 257b
0,5 2 2 2 2 4 1
Ejemplo 261a
>64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 281b
8 8 8 4 4 8
Ejemplo 261c
8 4 4 4 4 16
Ejemplo 262a
64 64 64 64 16 128
Ejemplo 262b
1 2 2 1 1 2
Ejemplo 263
32 32 64 32 16 64
Ejemplo 264a
8 8 8 4 4 16
Ejemplo 264b
8 4 4 4 4 8
Ejemplo 265a
8 8 8 8 4 8
Ejemplo 265b
8 8 8 4 4 8
Ejemplo 270a
4 2 2 2 2 4
Ejemplo 270b
4 4 4 4 4 4
Ejemplo 271a
8 4 4 2 4 4
Ejemplo 277a
>128 >128 >128 >128 > 1 28 >128
Ejemplo 277b
>64 >64 >64 >64 ><64 >64 >64
Ejemplo 277c
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 278b
8 4 4 4 2 8 2
Ejemplo 278c
4 2 4 2 2 8 2
Ejemplo 279a
>64 64 64 >64 64 >64 64
Ejemplo 280a
>128 128 128 >128 128 >128 128
Ejemplo 280b
64 32 32 128 32 128 32
Ejemplo 282
> 128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 283a
64 64 64 64 32 64
Ejemplo 283b
64 64 64 64 64 64
Ejemplo 283c
16 16 16 8 16 32
Ejemplo 284b
>128 > 128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 287
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 296
>128 >128 >128 >128 >128 >128
NÚMERO DE EJEMPLO
Streptococcus agalactiae (GC 4564) Streptococcus pneumoniae (GC 1894) Streptococcus pneumoniae (GC 4565) Streptococcus pneumoniae (ATCC 6301) Streptococcus pyogenes (GC 4563) Streptococcus pyogenes (ID-3187) Enterococcus faecalis (GC 2242) Enterococcus faecalis (GC 2691) Enterococcus faecalis (GC 3059) Enterococcus faecalis (GC 4552)
Ejemplo 255a
64 32 32 >0,5 >0,5 >0,5 >0,5
Ejemplo 256
>64 >64 64 >64 >64
Ejemplo 256a
>64 64 64 >64 >64
Ejemplo 257
2 0,25 1 0,25 0,12 0,5 0,5 0,5 >0,5
Ejemplo 257a
8 1 4 1 0,12 >0,5 0,5 >0,5 >0,5
Ejemplo 257b
1 0,25 0,5 0,25 0,12 0,5 0,5 0,5 >0,5
Ejemplo 261a
>64 >64 >64 >64
Ejemplo 261b
8 4 64 64
Ejemplo 261c
4 4 32 64
Ejemplo 262a
32 32 >128 >128
Ejemplo 262b
1 1 16 32
Ejemplo 263
32 32 >64 >64
Ejemplo 264a
8 4 64 >64
Ejemplo 264b
4 4 32 64
Ejemplo 265a
4 4 64 >64
Ejemplo 265b
8 4 64 64
Ejemplo 270a
1 1 16 16
Ejemplo 270b
2 2 16 32
Ejemplo 271a
4 2 16 32
Ejemplo 277a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 277b
>64 >64 >64 64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 277c
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 278b
4 1 2 1 2 32 32 64 32
Ejemplo 278c
2 0,5 1 1 1 16 32 32 32
Ejemplo 279a
>64 64 >64 64 64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 280a
>128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 280b
128 64 128 32 64 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 282
>128 128 >128 128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 283a
64 16 16 16 64 128 >128 >128 >128
Ejemplo 283b
64 16 32 32 64 128 > 128 >128 >128
Ejemplo 283c
16 4 8 8 16 128 128 >128 128
Ejemplo 284b
>128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ejemplo 287
>64 64 64 64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 296
>128 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
NÚMERO DE EJEMPLO
Enterococcus faecalis (GC 4553) Enterococcus faecalis (GC 4554) Enterococcus faecalis (GC 6189) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) Enterococcus faecium (GC 2243) Enterococcus faecium (GC 4556) Enterococcus faecium (GC 4557) Enterococcus avium (GC 4558) Escherichia coli (GC 4559) Escherichia coli (GC 4560) Escherichia coli (ATCC 25922)
Ejemplo 255a
>0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >64 >64 32 >0,5 >0,5 0,5 >0,5
Ejemplo 256
>64 >64 >64 >64 >64 64 >64 >64 32 >64
Ejemplo 256a
>64 >64 >64 >64 >64 32 >64 >64 8 >64
Ejemplo 257
0,5 >0,5 0,5 0,5 16 16 2 0,5 >0,5 0,5 >0,5
Ejemplo 257a
>0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >32 >32 8 >0,5 >0,5 0,5 >0,5
Ejemplo 257b
0,5 >0,5 0,5 0,5 16 16 2 0,5 >0,5 0,5 >0,5
Ejemplo 261a
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 261b
64 >64 >64 >64 64 10 64 >64 4 >64
Ejemplo 261c
64 64 64 64 64 8 64 >64 4 >64
Ejemplo 262a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 16 >128
Ejemplo 262b
32 32 32 16 16 2 16 >64 1 >64
Ejemplo 263
>64 >64 >64 >64 >64 32 >64 >64 16 >64
Ejemplo 264a
>64 >64 64 >64 64 32 >64 >64 4 64
Ejemplo 264b
64 64 64 64 64 8 64 >64 4 64
Ejemplo 265a
>64 >64 64 >64 64 8 64 >64 4 >64
Ejemplo 265b
64 >64 64 64 64 8 64 64 4 >64
Ejemplo 270a
16 32 16 16 16 4 16 >64 2 >64
Ejemplo 270b
32 32 32 32 32 8 32 >64 4 >64
Ejemplo 271a
32 32 32 32 64 4 32 >64 2 64
Ejemplo 277a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 >128 >128
Ejemplo 277b
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 32 >64
Ejemplo 277c
>64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Ejemplo 278b
32 32 32 32 32 32 8 32 >64 4 >64
Ejemplo 278c
32 32 32 32 32 32 8 32 >64 2 >64
Ejemplo 279a
>64 >64 >64 >64 >64 >64 64 >64 64 32 64
Ejemplo 280a
>128 >128 > 128 >128 >128 >128 >128 >128 64 64 128
Ejemplo 280b
>128 >128 >128 >128 128 >128 64 128 16 32 32
Ejemplo 282
>128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 128 >128
Ejemplo 283a
>128 >128 >128 >128 >128 >128 64 128 >128 32 128
Ejemplo 283b
>128 >128 >128 >128 >128 >128 64 128 >128 32 >128
Ejemplo 283c
128 >128 128 128 128 128 16 128 128 8 128
Ejemplo 284b
>128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 >128 >128
Ejemplo 287
>64 >64 >64 >64 >64 >64 64 64 >64 >64 >64
Ejemplo 296
>128 >128 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 >128 >128

Zona de Inhibición
Protocolo para la Placa de Ensayo de Staphylococcus aureus
Inocular 10 ml de Caldo de soja tríptica con un contenido de asa de cultivo inclinado,
Staphylococcus aureus y se colocan en una gradilla estacionaria a 37ºC. Después de 16-18
horas de incubación, la Densidad Óptica del cultivo (DO) se lee a A600 nm, usando una dilución 1:10. La DO debe estar entre 0,1-0,3 y si no ajustar con Caldo de Soja Tríptica. Una muestra de 40 ml de Agar Nutritivo, pH 6,8 se inocula con 90 µl de cultivo de S. aureus y se siembra por vertido en una placa de petri estéril. Cuando el agar se ha solidificado, los pocillos (5 mm) se siembran usando un dispositivo de llenado automatizado. Se inoculan los pocillos con 25 µl de extracto y se incuban durante una noche a 37ºC. Las zonas de inhibición se miden y se registran a la mañana siguiente. Los resultados de ejemplos representativos de la invención se proporcionan en la Tabla 3.
Tabla 3
Ejemplo Nº Zona de Inhibición frente a
S. aureus (mm)
270c 11 271c 12
272b 8 8
273b 8 9
274a 9 274b 10
Procedimientos para la Evaluación Antibacteriana In Vivo:
10 Los efectos terapéuticos de los antibióticos glucopeptídicos de Fórmula I se determinan frente a infecciones letales agudas con S. aureus (cepa Smith), una cepa resistente a penicilina de S. pneumoniae (cepa GC 1894) y una cepa resistente a vancomicina de E. faecalis (cepa GC 6189 y GC 2246). Los ratones Hembra CD-1 (Charles River Laboratories), 20 +/-2 gm se exponen por inyección intraperitoneal de bacterias suficientes (suspendidas en
15 Caldo de Soja Tríptica o mucina gástrica porcina) para sacrificar controles no tratados en 24-48
h. Los agentes antibacterianos, contenidos en 0,2 ml de solución salina o de solución de dextrosa al 5%, se administran por vía intravenosa 30 min. después de la infección. Se tratan cinco ratones a cada nivel de dosis. Las tasas de supervivencia a los 7 días de 3 ensayos separados se agrupan para el cálculo de la dosis eficaz media (DE50). Los resultados de
20 ejemplos representativos de la invención se proporcionan en la Tabla 4.
Tabla 4 Actividad Antibacteriana In Vivo de Antibióticos Glucopeptídicos en Infecciones Letales Agudas en Ratones
EJEMPLO Enterococcus Enterococcus Staphylococcu Streptococcus faecalis (GC faecalis (GC s aureus-SMITH pneumoniae 2246) 6189) (GC 45543) (GC 1894)
28 8 52 >4 55 >8 59 >8 60 >8 61 >8 62 >8 64 >8 65 >8 66 >8 66a >4 67 >8 69 >8 71 >8 72 >8 73 >8 74 >8 77 4 78 2 80 >8 81 >8 89 >8 95b 4 96c 5,2 97b 8 99c 4,3 0,52 102 1,04 0,23-0,43 103 0,28 104 0,39-0,63 0,19 0,22
Actividad Antibacteriana In Vivo de Antibióticos Glucopeptídicos en Infecciones Letales Agudas en Ratones
EJEMPLO
Enterococcus Enterococcus Staphylococcu Streptococcus
faecalis (GC
faecalis (GC
s aureus-SMITH pneumoniae
2246)
6189) (GC 45543) (GC 1894)
105
1,8-1,96 0,04-0,08 0,04
106
0,07
111
0,28 0,14 0,03
112
0,19-0,28 0,07-0,08 0,02
113
1,04 0,26
115
0,36 0,23
116
0,46 0,08-0,19
117
0,38 0,26-0,5
119
0,41 0,19
120
0,06
121
0,5 0,32
135
0,26 0,07
137
0,24
141
>8
143
0,28
154
0,1
158
0,14
174
0,08
177
0,1
180
0,05
219
0,5
220
0,19
221
0,03
230
0,12
230a
0,06
231
0,25
231a
0,06
235
0,59
245
4
245a
1

Actividad Antibacteriana In Vivo de Antibióticos Glucopeptídicos en Infecciones Letales Agudas en Ratones
EJEMPLO Enterococcus Enterococcus Staphylococcu Streptococcus faecalis (GC faecalis (GC s aureus-SMITH pneumoniae 2246) 6189) (GC 45543) (GC 1894)
262b 1,22 263 >8 277a >8 277b >8 277c >8 280a >8 280b >8
Tabla 5 Actividad Antibacteriana In Vivo de Antibióticos Glucopeptídicos en Infecciones de Muslo de Ratones No Letales
Los efectos terapéuticos de antibióticos glucopeptídicos de la invención también se
5 determinan frente al modelo de infección de muslo no letal en ratones infectados con S. aureus (cepa Smith y PT 5697), una cepa resistencia a penicilina de S. pneumoniae (cepa GC 1894), una cepa sensible a penicilina de S. pneumoniae (GC 6242) y una cepa resistente a vancomicina de E. faecalis (cepa GC 6189). Los ratones hembra, CD-1 (Charles River Laboratories), 20 +/-2 gm, se exponen por inyección intramuscular de bacterias suficientes
10 (suspendidas en Caldo de Soja Tríptica o mucina gástrica porcina) para provocar riesgo biológico de infecciones de clase 1-2 en ratones (Biosafety in Microbiological and Medical Laboratories, Publicación HHS Nº (NIH) 88-8395, 3ª edición, 1993). Los cultivos de caldo de cultivo de bacterias sembradas recientemente en placas se cultivan en fase logarítmica durante una noche a una densidad óptica de 0,3 a 580 nm. Después de una dilución 1:10 en caldo de
15 cultivo fresco, se inyectan 0,1 ml (aproximadamente 106 CFU) intramuscularmente en el muslo de cada ratón. Los agentes antibacterianos, contenidos en 0,2 ml de solución salina o solución de dextrosa al 5%, se administran por vía intravenosa lo que empieza 2 h después de la infección. Las diluciones en serie de dos veces de cada antibiótico se administran a intervalos de tiempo seleccionados durante hasta 22 h después de la infección para conseguir un
20 intervalo de concentraciones de fármaco séricas para una relación completa dosis-respuesta desde ningún efecto al efecto máximo. Después de 24 h se sacrifican los animales, se les eliminan los muslos y se homogenizan en 10 ml de solución salina helada al 0,85%. Las alícuotas duplicadas se siembran en placas para diluciones en serie para determinar la
5
10
15
203
población bacteriana. Se calcula la eficacia sustrayendo el log10 CFU por muslo de ratón de control no tratado justo antes de la terapia y al final de la terapia (24 h) de los grupos tratados. Los resultados de ejemplos representativos se proporcionan en la Tabla 5.
Tabla 5
Actividad Antibacteriana In Vivo de Antibióticos Glucopeptídicos en la Infección de Muslo de
Ratón
EJEMPLO
Enterococcus Staphylococcus Staphylococcus Streptococcus Streptococcus
Nº
faecalis (GC aureus aureus-SMITH pneumoniae pneumoniae
6189)
(PT5679) (GC4543) (GC1894) (GC 6242)

76 10,63
102 0,5 2,03
104 1,22-1,8 1,42
105 1 2,46 1,02-1,84 0,53
106 0,59
111 0,48 1,73-2
112 0,33-0,65 1,57-1,95 0,13
113 1,25
115 0,56-1,37 1,22
116 1,21-1,65 1,1-1,9
117 0,67 2,53
119 1,39 1,15
135 1,02 1,27
137 1,19 0,87 Patología Clínica:
Ratones CD-1 de 20 días de edad se dividieron en un grupo de control de vehículo (5 ratones) y un grupo de tratamiento (5 ratones). Las muestras de los antibióticos glucopeptídicos se administraron a 20 mg/kg por vía intravenosa diariamente durante 9 días. Se realizó una necropsia a los animales el día 10. Se analizaron los sueros respecto al BUN (nitrógeno ureico en sangre), creatinina, AST (aminotransferasa aspártica) y ALT (alanina aminotransferasa) por procedimientos de rutina, convencionales y automatizados usando un analizador químico Hitachi 747. Los resultados de ejemplos representativos de la invención se proporcionan en la Tabla 6. Patología Anatómica:
Las muestras de tejidos de ratones a los que se les había realizado una necropsia se fijaron con formalina, se incluyeron en parafina, se seccionaron, se tiñeron con hematoxilina y eosina y se examinaron al microscopio. Los hallazgos histopatológicos se registraron. Estos hallazgos se clasificaron subjetivamente en una escala correspondiente a ligero, leve, moderado, marcado y grave en comparación con controles no tratados. Los resultados de ejemplos representativos de la invención se proporcionan en la Tabla 6.
Tabla 6
Comparición Patológica Anatómica y Química Clínica en Ratones
Resultados Basados en una Dosis Intravenosa de 20 mg/kg
Química Clínica (Día 10) % de Control
Anatomía Patológica (Día 10)
Ej. Nº
AST ALT BUN Creatinina Corazónb Riñón
28
Sin muestras 0 0
52
NS NS 211% NS 0 +++
59
NS NS NS NS 0 0
60
NS NS NS NS 0 0
61
NS NS +157% +122% 0 +++
62
NT* NT* NT*
64
NS NS NS NS 0 0
65
+182 % +196%% +161 NS 0 +++
66
147% 182% NS NS 0 0
66a
NS NS NS NS 0 ++
67
NS NS NS NS 0 0
69
NS NS NS NS 0 0
71
NS NS NS NS 0 0
72
NS NS +122% NS 0 ++
73
NT* NT* NT*
74
NS NS NS NS 0 0
76
NS NS NS NS 0 ++
77
NS NS NS NS 0 0
78
NS NS NS NS 0 ++
80
NT* NT* NT*
81
NS NS NS NS 0 0
102
+340 % +672% +249% +100% +++ +++
104
+87% NS +203% +65% +++ +++
Comparición Patológica Anatómica y Química Clínica en Ratones
Resultados Basados en una Dosis Intravenosa de 20 mg/kg
Química Clínica (Día 10) % de Control
Anatomía Patológica (Día 10)
Ej. Nº
AST ALT BUN Creatinina Corazónb Riñón
105
+205 % +480% +35% NS +++ +++
106
NS NS NS NS 0 +/
141
NS NS +308% +113% 0 +++
219
NS NS NS NS 0 +++
220
NS NS 149% 121% 0 +++
221
NS NS NS NS 0 0
230
NS NS +179% +124% 0 +++
230a
NS NS NS NS 0 +
245
NS NS +160% +138% 0 +++
245a
NS NS +212% +133% + +++
263
NS NS NS +116% + ++
277a
NS NS +110% NS 0 ++
277b
+138 % +164% +113% NS 0 +
277c
+253 % NS NS NS 0 +
280a
NS NS NS NS 0 ++
280b
NT* NT* NT*
a . Química clínica – Los ensayos de función hepática incluyeron medidas de AST y ALT. -Los ensayos de función renal incluyeron medidas de BUN y Creatinina -Grado de elevación indicado como el % sobre los animales de control no tratados. b Patología Anatómica – Se examinaron los corazones y riñones para la histopatología microscópica. -El grado de gravedad y el número de animales afectados se puntuaron como 0, +, ++ o +++ en comparación con los animales de control no tratados. NS – sin cambios significativos de los controles. NT*-animales que no sobrevivieron al régimen de tratamiento.

En el uso terapéutico, los compuestos de esta invención pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas convencionales adecuadas para el uso destinado como antibacterianos. Estas composiciones se pueden formular de manera que sean adecuados para la administración oral, parenteral o tópica. El principio activo que puede estar combinado en una mezcla con un vehículo farmacéutico no tóxico que puede tomar una variedad de formas, dependiendo de una forma de preparación deseada para la administración, es decir, oral, parenteral o tópica.
Cuando los compuestos se emplean como antibacterianos, pueden combinarse con uno o más vehículos aceptables farmacéuticamente, por ejemplo, solventes, diluyentes y similares y se pueden administrar por vía oral en formas tales como comprimidos, cápsulas, polvos dispersables, gránulos o suspensiones que contienen, por ejemplo, aproximadamente del 0,05 al 5% de agente de suspensión, jarabes que contienen, por ejemplo aproximadamente del 10 al 50% de azúcares y elixires que contienen por ejemplo, etanol aproximadamente del 20 al 50% y similares o por vía parenteral en forma de suspensiones o soluciones inyectables estériles que contienen aproximadamente del 0,05 al 5% de agente de suspensión en un medio isotónico. Estas preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, aproximadamente del 25 a aproximadamente el 90% del principio activo en combinación con el vehículo, más normalmente entre aproximadamente el 5% y 60% en peso.
Una cantidad eficaz de un compuesto de 0,001 mg/kg de peso corporal a 100,0 mg/kg de peso corporal debería administrarse de una a cinco veces por día mediante cualquier vía de administración típica incluyendo pero sin limitarse a las orales, parenterales (incluyendo técnicas de inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o técnicas de infusión), tópicas o rectales, en formulaciones unitarias de dosificación que contienen transportadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos, adyuvantes y vehículos. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específica y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular puede ser variado y dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y el tiempo de acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular del huésped que recibe la terapia.
Adicionalmente, la cantidad eficaz antibacteriana de los antibióticos glucopeptídicos de la invención puede administrarse a una dosis y frecuencia sin inducir efectos secundarios que se experimentan comúnmente con terapia de antibióticos convencionales que podría incluir hipersensibilidad, bloqueo neuromuscular, vértigo, fotosensibilidad, decoloración de los dientes, cambios hematológicos, alteraciones gastrointestinales, ototoxicidad y daño renal, hepático o cardiaco. Adicionalmente la frecuencia y duración de la dosis puede controlarse para limitar sustancialmente efectos dañinos a los tejidos normales provocados por la administración a o por encima de la cantidad eficaz antibacteriana de los antibióticos
glucopeptídicos de la invención.
Estos compuestos activos se pueden administrar por vía oral así como por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras que los vehículos líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles, tensioactivos no aniónicos y aceites comestibles tales como los aceites en maíz, cacahuete y sésamo, ya que son adecuados para la naturaleza del principio activo y la forma particular de administración deseada. Se pueden incluir ventajosamente adyuvantes habitualmente usados en la preparación de composiciones farmacéuticas, tales como agentes saporíferos, agentes colorantes, agentes conservantes y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA. Estos compuestos activos pueden administrarse también por vía parenteral o intraperitoneal. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos como una base libre o sal farmacológicamente aceptable se pueden preparar en glicerol, líquido, polietilenglicoles y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante. Las formas farmacéuticas adecuadas para el uso inyectable incluyen dispersiones o soluciones acuosas estériles o polvos estériles para la preparación extemporánea de dispersiones o soluciones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida que exista inyectabilidad fácilmente. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un medio de dispersión o solvente que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceite vegetal.
La invención por consiguiente proporciona la composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención en combinación o asociación con un vehículo aceptable farmacéuticamente. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz antibacteriana de un compuesto de esta invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención además proporciona un procedimiento para tratar infecciones bacterianas en animales de sangre caliente incluyendo el hombre, que comprende la administración de una cantidad eficaz antibacteriana de un compuesto o composición farmacéutica de un compuesto de la invención a los animales de sangre caliente afligidos. La invención se describirá más completamente junto con los siguientes ejemplos específicos que no deben interpretarse como limitantes del ámbito de la invención.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la invención
mediante fermentación y procedimientos sintéticos y como tales no deben considerarse limitantes de la invención expuesta en las reivindicaciones adjuntas en el presente documento. Ejemplo 1 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-bromo-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-trifluroacetato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (152 mg) en ácido trifluoroacético (4 ml) se trata con Nbromosuccinimida (23 mg) y después la mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante 2 h. Después, los volátiles se retiran al vacío y el residuo resultante se tritura con éter, el sólido se recoge y se lava con acetato de etilo y después con éter dietílico, dando el derivado monobromo en bruto de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]. Después, el producto se purifica por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z 687 (M+2H)2+ . Ejemplo 2 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-bromotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Una solución de la sal bis-clorhidrato de ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (21 mg) en ácido trifluoroacético (0,5 ml) se trata con 3 mg de bromo en 0,3 ml de ácido acético y la reacción se agita a la temperatura ambiente durante 45 min y después se vierte en éter dietílico (8 ml). El sólido resultante se recoge por filtración y se lava con éter dietílico, dando 18 mg del derivado monobromo en bruto de ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]. Después, el producto se purifica por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z. 525,1 (M+2H)2+ . Ejemplo 3 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3,5-dibromotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-clorhidrato de ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (31 mg) en ácido trifluoroacético (1 ml) se trata con N-bromosuccinimida (10 mg) y después la mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante 2 h. Después, los volátiles se retiran al vacío y el residuo resultante se tritura con éter, el sólido se recoge y se lava con acetato de etilo y después con éter dietílico, dando el derivado dibromo en bruto de ciclo[glicil-βmetilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo]. Después, el producto se purifica por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z: 565 (M+2H)2+ . Ejemplo 4 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3,5-dibromotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 3. EM (+EN), m/z. 484 (M+2H)2+ . Ejemplo 5 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-yodotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-clorhidrato de ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (31 mg) en ácido trifluoroacético (1 ml) se trata con N-yodosuccinimida (12 mg) y después la mezcla de reacción se agita a 4-8ºC durante 2 h. Después, los volátiles se retiran al vacío y el residuo resultante se tritura con éter, el sólido se recoge por filtración y se lava con acetato de etilo y después con éter dietílico, dando el derivado monoyodado en bruto de ciclo[glicil-βmetilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo]. Después, el producto se purifica por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z: 549 (M+2H)2+ . Ejemplo 6 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)-3-yodo-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 5 usando la sal bis-trifluroacetato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]. EM (+EN), m/z: 711,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 7 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)-3,5-diyodo-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-trifluroacetato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (304 mg) en ácido trifluoroacético (10 ml) se trata con Nyodosuccinimida (99 mg) y después la mezcla de reacción se agita a 4-8ºC durante 2 h. Después, los volátiles se retiran al vacío y el residuo resultante se tritura con éter, el sólido se recoge y se lava con acetato de etilo y después con éter dietílico, dando el derivado diyodo en bruto de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]. Después, el producto se purifica por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z: 774 (M+2H)2+ . Ejemplo 8 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-nitrotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-clorhidrato de ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (4,62 g) en ácido trifluoroacético (10 ml) a 3ºC se trata con nitrato potásico (492 mg) y después la mezcla de reacción se agita con refrigeración en un baño de hielo durante 45 min. Después, los volátiles se retiran al vacío y el residuo resultante se tritura con etanol, proporcionando un sólido de color ámbar, que después se recoge por filtración y se lava con etanol y después con éter dietílico, dando el derivado mono-nitro en bruto de ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]. Después, el producto se purifica por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z. 508 (M+2H)2+ . Ejemplo 9 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-nitrotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 8. EM (+EN), m/z. 427,8 (M+2H)2+ . Ejemplo 10 (Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-3-nitrotirosilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-β-metilfenilalaniltirosilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 8. EM (+EN), m/z 492,9 (M+2H)2+ . Ejemplo 11 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-aminotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])

Una solución agitada de la sal bis-trifluroacetato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3nitrotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] en bruto (16 g) en ácido acético acuoso al 15 % (160 ml) y etanol (10 ml) se hidrogena a presión de globo a la temperatura ambiente sobre paladio al 10 % sobre carbono (1,2 g) durante 3,5 h. Después, el catalizador se retira por filtración a través de tierra de diatomeas, el filtrado se concentra hasta alcanzar un volumen de ~70 ml, después se añade a acetonitrilo (450 ml) y el producto precipitado se recoge por filtración. Después, el precipitado se lava con acetonitrilo y éter dietílico y se seca al aire, dando el producto deseado. EM (+EN), m/z. 493,9 (M+2H)2+ . Ejemplo 12 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-(dimetilamino)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-trifluroacetato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3aminotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo] (100 mg) en etanol (10 ml) se trata con ácido acético glacial (1,5 ml) y formaldehído acuoso (al 37 %, 1 ml) y después se hidrogena a presión de globo a la temperatura ambiente sobre paladio al 10 % sobre carbono durante 1 hora. El catalizador se retira por filtración a través de tierra de diatomeas y el filtrado se concentra hasta alcanzar un volumen de 4 ml. Después, el filtrado concentrado se añade a acetonitrilo (15 ml) y éter dietílico (30 ml) y el producto precipitado se recoge por filtración. Después, el precipitado se lava con acetonitrilo y éter dietílico y se seca al aire, dando el producto deseado. EM (+EN), m/z: 507,8 (M+2H)2+ . Ejemplo 13 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-acetamidotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolodin-4-il)serilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-trifluroacetato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3aminotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo] (100 mg) en anhídrido acético puro (0,2 ml) se agita a la temperatura ambiente durante 45 min. El anhídrido acético se retira en una corriente de nitrógeno y el residuo se tritura con éter dietílico. El precipitado resultante se recoge por filtración, se lava y se seca al aire. Después, el producto se purifica por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z. 515 (M+2H)2+ . Ejemplo 14 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-(propanamido)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Una solución agitada de sal bis-trifluroacetato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3aminotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo] (100 mg) en tetrahidrofurano (0,2 ml) se trata con anhídrido propiónico (2 ml) y la mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante 75 min. Después, la mezcla de reacción se tritura con acetonitrilo y éter dietílico y el precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con éter dietílico y se seca al aire. EM (+EN), m/z. 522,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 15 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-(2-metilpropanamido)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 14 usando anhídrido isobutírico, dando el correspondiente derivado de isobutiril amida. EM (+EN), m/z. 528,9 (M+2H)2+ Ejemplo 16 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-(heptanamido)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 14 usando anhídrido heptanóico, dando el correspondiente derivado de heptil amida. EM (+EN), m/z. 550,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 17 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-(benzamido)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-trifluroacetato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3aminotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo] (250 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) se trata con cloruro de benzoílo (0,3 ml) y después la mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante 45 min. El disolvente se retira en una corriente de nitrógeno y el residuo se tritura con éter dietílico. El precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con éter dietílico y se seca al aire. Después, el producto se purifica por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z. 545,9 (M+2H)2+ . Ejemplo 18 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-formamidotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Una suspensión agitada de la sal bis-trifluroacetato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3aminotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo] (180 mg) en ácido fórmico al 88 % (2,5 ml) a 0ºC se trata con anhídrido acético (0,25 ml) y después la mezcla de reacción se agita durante 45 min. Después, la mezcla de reacción se diluye con éter dietílico y el precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con éter dietílico y se seca al aire. Después, el producto se purifica por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z. 508,5 (M+2H)2+ . Ejemplo 19 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-[[(4-metilfenoxi)carbonil]amino]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4
il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Una suspensión agitada de la sal bis-trifluroacetato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3aminotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo] (61 mg) en ácido acético glacial (5 ml) se trata gota a gota con una solución de cloroformiato de p-tolilo (8,5 mg) en ácido acético glacial (0,5 ml) y después la mezcla de reacción se agita a 70ºC durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se diluye con éter dietílico y acetonitrilo y el precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con éter dietílico y se seca al aire. Después, el producto se purifica por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z. 561 (M+2H)2+ . Ejemplo 20 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-[(metoxicarbonil)aminoltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 19 usando cloroformiato de metilo a partir del derivado de ureato correspondiente. EM (+EN), m/z: 523,5 (M+2H)2+ . Ejemplo 21 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-[(fenilmetoxicarbonil)amino]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara por el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 19 usando cloroformiato de bencilo a partir del derivado de uretano correspondiente. EM (+EN), m/z. 561 (M+2H)2+ . Ejemplo 22 (Ciclo[3-(2,3-dihidro-2-oxo-1,3-benzoxazol-5-il)alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo])
Una suspensión agitada de la sal bis-trifluroacetato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3aminotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo] (106 mg) en ácido acético glacial (9,5 ml) se trata gota a gota con una solución de cloroformiato de 4-clorofenilo (17 mg) en ácido acético glacial (0,5 ml) y después la mezcla de reacción se agita a 70ºC durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se diluye con éter dietílico y el precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con éter dietílico y se seca al aire. El sólido resultante (71 mg) se disuelve en NaOH 0,1 N (2 ml) y se agita a la temperatura ambiente durante 1 h. Después, la solución se diluye con acetonitrilo y el precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con acetonitrilo, después con éter dietílico y se seca al aire. Después, el producto se purifica por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z: 507 (M+2H)2+ . Ejemplo 23 (Ciclo[3-(2,3-dihidro-2-tio-1,3-benzoxazol-5-il)alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo)
Una solución agitada de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-aminotirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (177 mg) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se trata con 1,1'-tiocarbonildiimidazol (32 mg) y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se diluye con éter dietílico y el precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con éter dietílico y se seca al aire. Después, el producto se purifica por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z: 515 (M+2H)2+ . Ejemplo 24 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-[[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]carbamotioil]amino]-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo])
Una suspensión agitada de la sal bis-trifluroacetato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3aminotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo] (135 mg) en THF (0,5 ml) se trata con isotiocianato de 3,5-ditrifluorometilfenilo (0,6 ml) y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 3 días. Después, la mezcla de reacción se diluye con éter dietílico y el precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con éter dietílico y se seca al aire. Después, el producto se purifica por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z. 629,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 25 (Ciclo[3-[2-(4-carboxifenil)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-[3-metilfenilalanilo])
Una suspensión agitada de sal de bis-trifluroacetato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3aminotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo] (121 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a la temperatura ambiente se trata con 4-carboxibenzaldehído (75 mg) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (57 mg) y la mezcla de reacción se agita durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se vierte en una mezcla de éter dietílico y acetonitrilo y el sólido resultante se recoge por filtración, se lava con éter dietílico y se seca al aire. Después, el producto se purifica por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z: 558,7 (M+2H)2+ . Ejemplo 26 (Ciclo[3-[2-(3-nitrofenil)-1,3-benzoxazol-5-il)alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-[3-metilfenilalanilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para ejemplo 25 usando el aldehído apropiado a partir del derivado de benzoxazol correspondiente. EM (+EN), m/z. 559,5 (M+2H)2+ .
Ejemplo 27 (Ciclo[3-[2-(4-bromofenil)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 25 usando el aldehído apropiado a partir del derivado de benzoxazol correspondiente. EM (+EN), m/z: 576,6 (M+2H)2+ . Ejemplo 28 (Ciclo[3-[2-[3-(4-metilfenoxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 25 usando el aldehído apropiado a partir del derivado de benzoxazol correspondiente. EM (+EN), m/z: 590,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 29 (Ciclo[3-[2-[4-(dimetilamino)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 25 usando el aldehído apropiado a partir del derivado de benzoxazol correspondiente. EM (+EN), m/z: 558,6 (M+2H)2+ . Ejemplo 30 (Ciclo[3-[2-(3-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 25 usando el aldehído apropiado a partir del derivado de benzoxazol correspondiente. EM (+EN), m/z: 545,8 (M+2H)2+ . Ejemplo 31 (Ciclo[3-[2-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-[3-metilfenilalanilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 25 usando el aldehído apropiado a partir del derivado de benzoxazol correspondiente. EM (+EN), m/z: 589,9 (M+2H)2+ . Ejemplo 32 (Ciclo[3-[2-(4-terc-butilfenil)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 25 usando el aldehído apropiado a partir del derivado de benzoxazol correspondiente.
EM (+EN), m/z: 565 (M+2H)2+ . Ejemplo 33 (Ciclo[3-[2-([1,1-bifenil]-4-il)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)-seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 25 usando el aldehído apropiado a partir del derivado de benzoxazol correspondiente. EM (+EN), m/z: 574,9 (M+2H)2+ . Ejemplo 34 (Ciclo[3-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 25 usando el aldehído apropiado a partir del derivado de benzoxazol correspondiente. EM (+EN), m/z: 581,9 (M+2H)2+ . Ejemplo 35 (Ciclo[3-[2-[3-(4-metoxifenoxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 25 usando el aldehído apropiado a partir del derivado de benzoxazol correspondiente. EM (+EN), m/z: 597,9 (M+2H)2+ . Ejemplo 36 (Ciclo[3-[2-[2-(hexopiranosiloxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 25 usando el aldehído apropiado a partir del derivado de benzoxazol correspondiente. EM (+EN), m/z: 625,6 (M+2H)2+ . Ejemplo 37 (Ciclo[3-[2-(9H-fluoren-2-il)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 25 usando el aldehído apropiado a partir del derivado de benzoxazol correspondiente. EM (+EN), m/z: 581,6 (M+2H)2+ . Ejemplo 38 (Ciclo[3-[2-(3-furil)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el
ejemplo 25 usando el aldehído apropiado a partir del derivado de benzoxazol correspondiente. EM (+EN), m/z: 531,9 (M+2H)2+ . Ejemplo 39 (Ciclo[3-[2-(2,2-difeniletenil)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 25 usando el aldehído apropiado a partir del derivado de benzoxazol correspondiente. EM (+EN), m/z: 588,1 (M+2H)2+ . Ejemplo 40 (Ciclo[3-[2-(2-metilprop-1-en-1-il)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 25 usando el aldehído apropiado a partir del derivado de benzoxazol correspondiente. EM (+EN), m/z: 526,1 (M+2H)2+ . Ejemplo 41 (Ciclo[3-[2-[4-(3-metilfenoxi)fenil]benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(2iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 25 usando el aldehído apropiado a partir del derivado de benzoxazol correspondiente. EM (+EN), m/z: 508,7 (M+2H)2+ . Ejemplo 42 (Ciclo[3-[2-(9H-fluoren-2-il)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metilfenilalanilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-β-metilfenilalaniltirosilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 25 usando el aldehído apropiado a partir del derivado de benzoxazol correspondiente. EM (+EN), m/z: 564,9 (M+2H)2+ . Ejemplo 43 (Ciclo[3-[2-(6-metoxinaft-2-il)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo])
El compuesto del título se prepara a partir del ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-β-metilfenilalaniltirosilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 25 usando el aldehído apropiado a partir del derivado de benzoxazol correspondiente. EM (+EN), m/z: 577,2 (M+2H)2+ .
Ejemplo 44 (Ciclo[3-[[2-(2,3,4,6-tetra-O-benzoilhexopiranosil)amino]-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-βmetilfenilalanilo]) Una suspensión de la sal bis-trifluoroacetato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-aminotirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (300 mg) en THF (5 ml) se trata con isotiocianato de 2,3,4,6-tetra-O-benzoil-β-D-glucopiranosilo (300 mg) y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 11 días. Después, la mezcla de reacción se diluye con éter dietílico y el precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con éter dietílico y se seca al aire. Después, el sólido resultante se disuelve en metanol (5 ml) y se trata con cloruro de mercurio (350 mg) y la mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante 18 h. Después, el metanol se evapora en una suave corriente de nitrógeno y después, el compuesto del título se aísla por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z: 795,9 (M+2H)2+ . Ejemplo 45 (Ciclo[3-[2-(benciltio)-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo])
Una solución agitada de la sal bis-trifluoroacetato de ciclo[3-(2,3-dihidro-2-tio-1,3benzoxazol-5-il)alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo] (100 mg) en N,N-dimetilformamida (0,6 ml) se trata con bromuro de bencilo (40 mg) y N,N-diisopropiletilamina (40 µl) y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se diluye con éter dietílico y el precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con éter dietílico y se seca al aire. Después, el producto se purifica por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z: 560 (M+2H)2+ . Ejemplo 46 (Ciclo[3-[2-[(naftilmetil)tio]-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 45 usando 2-(bromometil)naftaleno a partir del derivado de 2-tiobenzoxazol correspondiente. EM (+EN), m/z: 584,8 (M+2H)2+ . Ejemplo 47 (Ciclo[3-[2-[(4-fenilbencil)tio]-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 45 usando cloruro de 4-fenilbencilo a partir del derivado de 2-tiobenzoxazol correspondiente. EM (+EN), m/z: 598 (M+2H)2+ .
Ejemplo 48
(Ciclo[3-[2-[(2-oxo-2-feniletil)tio]-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo])
Una solución agitada de la sal bis-trifluoroacetato de ciclo[3-(2,3-dihidro-2-tio-1,3benzoxazol-5-il)alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo] (100 mg) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se trata con 2bromo-acetofenona (200 mg) y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se diluye con éter dietílico y el precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con éter dietílico se seca al aire. Después, el producto se purifica por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z: 573,7 (M+2H)2+ . Ejemplo 49 (Ciclo[3-[2-[[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]tio]-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo])
El compuesto del título se prepara mediante la preparación que se ha descrito para el ejemplo 48 usando 2-bromo-4'-cloroacetofenona a partir del derivado de 2-tiobenzoxazol correspondiente. EM (+EN), m/z: 590,7 (M+2H)2+ . Ejemplo 50 (Ciclo[3-ciclohexilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo])
Una solución agitada de la sal bis-clorhidrato de ciclo[glicilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminomidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (10 g) en ácido acético acuoso al 10 % (300 ml) que contiene n-butanol (10 ml) se hidrogena a una presión de globo sobre rodio al 3 % sobre carbono (20 g) y se controla periódicamente mediante espectrometría de masas por electronebulización hasta que la mayor parte del material de partida se consume. El catalizador se retira por filtración a través de tierra de diatomeas y el filtrado se concentra al vacío, proporcionando una goma. Después, este material se tritura con 1:1 de acetonitrilo-éter dietílico (300 ml) y el precipitado resultante se filtra, se lava con acetonitrilo y éter dietílico y se seca al aire. EM (+EN), m/z: 644,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 51 (Ciclo[3-ciclohexil-2-aminobutanoil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 50. Después, el producto se purifica por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z: 651,1 (M+2H)2+ . Ejemplo 52 (Ciclo[3-ciclohexilalanil-3-ciclohexilalanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo]) Ejemplo 52a (Ciclo[3-ciclohexilalanil-3-[4-[(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)oxi]ciclohexil]alanil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo]) Ejemplo 52b (Ciclo[3-ciclohexilalanil-3-[4-[(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)oxilciclohexil]alanil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo])
Una solución de la sal bis-clorhidrato de ciclo[glicilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminomidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (350 mg) en ácido acético acuoso al 10 % (10 ml) que contiene n-butanol (1 ml) se hidrogena sobre Rh/C al 3 % (250 mg) en un aparato Parr a una presión inicial de 344,74 kPa (50 psi) y se controla periódicamente mediante espectrometría de masas por electronebulización hasta que el material de partida se haya convertido completamente en los productos del peso molecular deseado. El catalizador se retira por filtración a través de tierra de diatomeas y el filtrado se concentra al vacío, proporcionando una goma. Después, este material se somete a separación mediante HPLC de fase inversa, proporcionando los tres compuestos del título. Ciclo[3-ciclohexilalanil-3-ciclohexilalanil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo]: EM (+EN), m/z: 477,1 (M+2H)2+; ciclo[3-ciclohexilalanil-3-[4-[(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)oxi]ciclohexil]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo]: EM (+EN), m/z: 647,1 (M+2H)2+; ciclo[3ciclohexilalanil-3-[4-[(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)oxi]ciclohexil]alanil-3-(2-iminoimidazolidin4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo]: EM (+EN), m/z: 647,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 53 (Ciclo[3-ciclohexilalanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilglicil-3-ciclohexil-2-aminobutanoílo]) Ejemplo 53a (Ciclo[3-[4-[(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)oxi]ciclohexil]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-3-ciclohexil-2-aminobutanoílo])
Los compuestos del título se preparan a partir de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo
52. Ciclo[3-ciclohexilalanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-3-ciclohexil-2-aminobutanoil]: EM (+EN), m/z:484 (M+2H)2+; ciclo[3-[4-[(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)oxi]ciclohexil]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-3-ciclohexil-2-aminobutanoil]: EM (+EN), m/z: 654,1 (M+2H)2+ . Ejemplo 54 (Ciclo[3-(sin-4-hidroxiciclohexil)alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosiliminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-3-ciclohexil-2-aminobutanoílo]) Ejemplo 54a (Ciclo[3-(anti-4-hidroxiciclohexil)alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-3-ciclohexil-2-aminobutanoílo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 52. Ciclo[3-ciclohexilalanil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-3-ciclohexil2-aminobutanoil]: EM (+EN), m/z: 484 (M+2H)2+; ciclo[3-(sin-4-hidroxiciclohexil)alanil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-3-ciclohexil2-aminobutanoil]: EM (+EN), m/z: 492,5 (M+2H)2+; ciclo[3-(anti-4-hidroxiciclohexil)alanil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-3-ciclohexil2-aminobutanoil]: EM (+EN), m/z: 492,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 55 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Una solución agitada de la sal de bis-clorhidrato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (10 g) en dimetilsulfóxido (80 ml) se trata con ácido clorhídrico concentrado (al 37 %, 5 ml) y la mezcla se calienta a 60ºC durante 20 h. Después, la solución se filtra para retirar el material insoluble y el filtrado se trata gota a gota a 60ºC con acetonitrilo (180 ml), precipitando el producto. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y el precipitado se retira por filtración, la torta de filtro se lava con acetonitrilo y éter dietílico y se seca al aire, proporcionando el producto en forma de un polvo de color castaño. EM (+EN), m/z: 486,4 (M+2H)2+ .
Ejemplo 56 (Ciclo[glicilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminomidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo
55. EM (+EN), m/z: 479,5 (M+2H)2+ . Ejemplo 57 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
A una suspensión de la sal bis-clorhidrato de ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (1,5 g) en agua (60 ml) se le añade peryodato sódico (616 mg) y la mezcla se agita durante 5 h a la temperatura ambiente. Se añade metanol (45 ml), seguido de borohidruro sódico (326 mg) y la mezcla se agita durante 16 h. El volumen de la solución se ajusta a 150 ml mediante la adición de metanol y después se añade ácido clorhídrico concentrado (al 37 %, 9 ml) y la solución se agita a 60ºC durante 16 h. La solución se enfría y se concentra al vacío, proporcionando una goma que se somete a cromatografía ultrarrápida sobre un soporte de fase inversa (MCI CHP20P), proporcionando el producto deseado. EM (+EN), m/z: 405,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 58 (Ciclo[3-ciclohexilalanil-3-ciclohexilalanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin4-il)-serilserilglicilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[3-ciclohexilalanil-3-ciclohexilalanil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 57. EM (+EN), m/z: 396,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 59 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-[1-bencil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-clorhidrato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (1,0 g) en dimetilsulfóxido (25 ml) y agua (4 ml) se trata con bromuro de bencilo (2,0 ml) y carbonato potásico (2,0 g) y la mezcla se agita durante 2 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se trata con acetonitrilo (100 ml), precipitando el producto en bruto. El precipitado se filtra, se lava con acetonitrilo y se seca al aire. El producto deseado se purifica por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z: 693,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 60 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]-serilserilo]) Ejemplo 60a (Di-N-(4-terc-butilbencil)-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-clorhidrato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (0,5 g) en dimetilsulfóxido (10 ml) y agua (1 ml) se trata con bromuro de 4-t-butilbencilo (0,8 g) y carbonato potásico (0,8 g) y la mezcla se agita durante 3 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se trata con acetonitrilo (100 ml), precipitando los productos en bruto. El precipitado se filtra, se lava con acetonitrilo y se seca al aire. Los productos deseados se purifican por HPLC de fase inversa. Ciclo[glicil-βmetilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[1-(4terc-butilbencil)-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]-serilserilo]: EM (+EN), m/z: 721,4 (M+2H)2+; di-N-(4-terc-butilbencil)-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il) serilserilo]: EM (+EN), m/z. 794,5 (M+2H)2+ . Ejemplo 61 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-[3-hexopiranosil-1-(12-hidroxidodecil)-2-iminoimidazolidin-4-il]-serilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-clorhidrato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (1,0 g) en dimetilsulfóxido (20 ml) y agua (4 ml) se trata con 12-bromo-1-dodecanol (0,66 g) y carbonato potásico (0,8 g) y la mezcla se agita durante 2 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se trata con acetonitrilo (100 ml), precipitando el producto en bruto. El precipitado se filtra, se lava con acetonitrilo y se seca al aire. El producto deseado se purifica por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z: 740,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 62 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-[1,3-dibencil-2(bencilimino)imidazolidin-4-il]seril-3-[1-bencil-2-(bencilimino)-3-hexopiranosilimidazolidin-4il]serilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-clorhidrato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (1,0 g) en dimetilsulfóxido (25 ml) y agua (4 ml) se trata con bromuro de bencilo (2,0 ml) y carbonato potásico (2,0 g) y la mezcla se agita durante 16 h a la temperatura ambiente. Después, se añaden bromuro de bencilo (1,0 ml), carbonato potásico (0,6 g) y agua (5 ml) adicionales y la mezcla se agita durante 20 h. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se trata con acetonitrilo (180 ml), precipitando el producto en bruto. El precipitado se filtra, se lava con acetonitrilo y se seca al aire. El producto deseado se purifica por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z: 873,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 63 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-[1-butil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-clorhidrato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (1,0 g) en dimetilsulfóxido (20 ml) y agua (2,0 ml) se trata con 1-bromobutano (0,24 ml) y carbonato potásico (0,6 g) y la mezcla se agita durante 24 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se trata con acetonitrilo, precipitando el producto en bruto. El precipitado se filtra, se lava con acetonitrilo y se seca al aire. El producto deseado se purifica por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z: 676,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 64 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(1,3-dimetil-2(metilimino)imidazolidin-4-il)seril-3-[3-hexopiranosil-1-metil-2-(metilimino)imidazolidin-4-il]serilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-clorhidrato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (0,8 g) en dimetilsulfóxido (15 ml) y agua (1,5 ml) se trata con yoduro de metilo (0,35 ml) y carbonato potásico (1,0 g) y la mezcla se agita durante 16 h a la temperatura ambiente. Después, se añaden bromuro de bencilo (1,0 ml), carbonato potásico (0,6 g) y agua (5 ml) adicionales y la mezcla se agita durante 20 h. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se trata con acetonitrilo (180 ml), precipitando el producto en bruto. El precipitado se filtra, se lava con acetonitrilo y se seca al aire. El producto deseado se purifica por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z: 697,6 (M)2+ . Ejemplo 65
(Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4
il)seril]-3-[3-hexopiranosil-2-imino-1-(2-fenilbencil)-imidazolidin-4-il]-serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 59 usando el haluro de arilmetilo apropiado. EM (+EN), m/z: 731,6(M+2H)2+ . Ejemplo 66 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-[3-(4-fenilbencil)-2-[(4fenilbencil)imino]imidazolidin-4-il]seril-3-[3-hexopiranosil-2-imino-1-(4-fenilbencil)-imidazolidin-4il]serilserilo]) Ejemplo 66a (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril]-3-[3-hexopiranosil-2-imino-1-(4-fenilbencil)-imidazolidin-4-il]-serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 60 usando el haluro de arilmetilo apropiado. Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-[3-(4-fenilbencil)-2-[(4-fenilbencil)imino]imidazolidin-4-il]seril3-[3-hexopiranosil-2-imino-1-(4-fenilbencil)-imidazolidin-4-il]serilserilo]: EM (+EN), m/z: 897,6(M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril]-3-[3-hexopiranosil-2-imino-1-(4-fenilbencil)-imidazolidin-4-il]serilserilo]: EM (+EN), m/z: 731,6(M+2H)2+ . Ejemplo 67 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-[3-hexopiranosil-2-imino-1-(2-naftilmetil)-imidazolidin-4-il]-serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 59 usando el haluro de arilmetilo apropiado. EM (+EN), m/z: 718,7(M+2H)2+ . Ejemplo 68 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril]-3-[3-hexopiranosil-2-imino-1-(4-trifluorometilbencil)-imidazolidin-4-il]-serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 59 usando el haluro de arilmetilo apropiado. EM (+EN), m/z: 727,5(M+2H)2+ . Ejemplo 69 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-[1-(4-carboxibencil)-2-imino-3-hexopiranosilimidazolidin-4-il]-serilserilo]) Ejemplo 69a (Di-N-(4-carboxibencil)-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]) Ejemplo 69b
(Tri-N-(4-carboxibencil)-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3
(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Los compuestos del título se preparan mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 60 usando el haluro de arilmetilo apropiado. Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[1-(4-carboxibencil)-2imino-3-hexopiranosilimidazolidin-4-il]-serilserilo]: EM (+EN), m/z: 715,4(M+2H)2+; Di-N-(4carboxibencil)-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN), m/z: 782,4(M+2H)2+; Tri-N-(4-carboxibencil)-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN), m/z: 849,2(M+2H)2+ . Ejemplo 70 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-[3-hexopiranosil-2-imino-1-(3-metil-but-2-enil)imidazolidin-4-il]serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 59 usando el haluro arílico apropiado. EM (+EN), m/z: 682,5(M+2H)2+ . Ejemplo 71 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-[1-heptil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 63 usando el haluro de alquilo apropiado. EM (+EN), m/z: 697,4(M+2H)2+ . Ejemplo 72 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-[1-(10-carboxidecil)-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilserilo]) Ejemplo 72a (Di-N-(10-carboxidecil)-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Los compuestos del titulo se preparan mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 61 usando el haluro de alquilo apropiado. Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[1-(10-carboxidecil)-3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilserilo]: EM (+EN), m/z:740,7(M+2H)2+; di-N-(10carboxidecil)-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN), m/z: 832,9(M+2H)2+ . Ejemplo 73 (Ciclo[3-[1,3-bencil-2-(bencilimino)imidazolidin-4-il]alanil-3-[1-bencil-2-(bencilimino)-3hexopiranosilimidazolidin-4-il]alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 62 usando el haluro de alquilo apropiado. EM (+EN), m/z: 857,9 (M+2H)2+ . Ejemplo 74 (Ciclo[3-[1,3-dimetil-2-(metilimino)imidazolidin-4-il]alanil-3-[3-hexopiranosil-1-metil-2(metilimino)imidazolidin-4-il]alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 64. EM (+EN), m/z: 681,7(M)2+ . Ejemplo 75 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(metil)tirosil-3-(1,3-dimetil-2-(metilimino)imidazolidin-4-il)seril-3[3-hexopiranosil-1-metil-2-(metilimino)imidazolidin-4-il]-serilserilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 64. EM (+EN), m/z: 542,6(M)2+ . Ejemplo 76 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[2(bencilimino)-3-hexopiranosilimidazolidin-4-il]serilserilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 59. EM (+EN) m/z: 759,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 77 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[2-[1-(4-tercbutilbencil)-3-hexopiranosil-2-imidazolidin-4-il]serilserilo]
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 59 usando el haluro de arilmetilo apropiado. EM(+EN) m/z: 787,7 (M+2H)2+ . Ejemplo 78 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3hexopiranosil-2-imino-1-(2-naftilmetil)-imidazolidin-4-il]serilserilo]
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 59 usando el haluro de arilmetilo apropiado. EM(+EN)m/z: 784,6 (M+2H)2+ . Ejemplo 79 Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil3-[1,3-dibencil-2-(bencilimino)imidazolidin-4-il]seril-3-[1-bencil-2-(bencilimino)-3hexopiranosilimidazolidin-4-iserilserilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 62 usando el haluro de arilmetilo apropiado. EM (+EN) m/z: 939,9 (M+2H)2+ . Ejemplo 80 (Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(1-bencil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 59. EM (+EN) m/z: 743,6 (M+2H)2+ . Ejemplo 81 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-[1,3-dimetil-2-(metilimino)imidazolidin-4il]seril-3-[3-hexopiranosil-1-metil-2-(metilimino)imidazolidin-4-il]serilserilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 64. EM (+EN) m/z: 763,6 (M)2+ . Ejemplo 82 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[1-[(37dimetilocta-2,6-dien-1-il)-imino]-3-hexopiranosilimidazolidin-4-il]serilserilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 59. EM (+EN) m/z: 782,5 (M+2H)2+ . Ejemplo 83 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[1-heptil-3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilserilo]
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 63 usando el haluro de alquilo apropiado. EM (+EN) m/z: 763,5 (M+2H)2+ . Ejemplo 84 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-hexopiranosil-2(hexilimino)imidazolidin-4-il]serilserilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 63 usando el haluro de alquilo apropiado. EM (+EN) m/z: 756,5 (M+2H)2+ . Ejemplo 85 (Ciclo[3-[2-[2-(hexopiranosiloxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril3-(1-bencil-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[3-[2-[2-(hexopiranosiloxi)fenil]-1,3benzoxazol-5-il]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilglicil-β-metilfenilalanilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo
59. EM (+EN) m/z: 671,0 (M+2H)2+ . Ejemplo 86 (Ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(2-decanoilimino-3-hexopiranosilimidazolidin-4-il)serilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-clorhidrato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (0,1 g) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) y 2,4,6-collidina (1,2 ml) se trata con anhídrido decanoico (0,07 ml) y la mezcla se agita durante 30 h a la temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentra al vacío, proporcionando una goma que se tritura con acetato de etilo, precipitando el producto en bruto. El precipitado se filtra, se lava con acetato de etilo y se seca al aire. El producto deseado se purifica por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z: 725,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 87 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-(3-metil-butirilimino)-imidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 86 usando el anhídrido de ácido carboxílico apropiado. EM (+EN), m/z: 690,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 88 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(2-(2-etil-butirilimino)-3-hexopiranosilimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 86 usando el anhídrido de ácido carboxílico apropiado. EM (+EN), m/z: 697,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 89 (Tri-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-acetato de ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (0,2 g) en dimetilsulfóxido (1,5 ml) se trata con N,N-diisopropiletilamina (0,105 ml) y una solución de N(benciloxicarboniloxi)-succinimida (160 mg) en dimetilsulfóxido (0,3 ml) y la mezcla se agita durante 16 h a la temperatura ambiente. Después, se añade acetonitrilo (8 ml), precipitando el producto en bruto. El precipitado se filtra, se lava con acetonitrilo y éter dietílico y se seca al aire. El producto deseado se purifica por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z: 687,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 90 (N-[(Fenilmetoxi)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-clorhidrato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (50 mg) en N,N-dimetilformamida (0,8 ml) se trata con N,Ndiisopropiletilamina (0,013 ml) y N-(benciloxicarboniloxi)-succinimida (13 mg) y la mezcla se agita durante 16 h a la temperatura ambiente. Después, se añade acetonitrilo, precipitando el producto en bruto. El precipitado se filtra, se lava con acetato de etilo y se seca al aire. El producto deseado se purifica por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z: 715,8 (M+2H)2+ . Ejemplo 91 (Tri-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo
89. EM (+EN), m/z. 849,7 (M+2H)2+ . Ejemplo 92 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-[2-(pirimidin-2ilimino)imidazolidin-4-il]seril-3-[3-hexopiranosil-2-imino-1-(pirimidin-2-il)imidazolidin-4il]serilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-clorhidrato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (0,908 g) en dimetilsulfóxido (20 ml) se trata con carbonato potásico (0,912 g) y 2-cloropirimidina (0,756 g) y la mezcla se agita durante 20 h a 50ºC. La mezcla se enfría a la temperatura ambiente, se decanta en acetonitrilo (64 ml) y el precipitado resultante se recoge por centrifugación. El precipitado se resuspende en acetonitrilo (64 ml) y se vuelve a centrifugar. El solidó de color pardo claro resultante se purifica por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z. 726,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 93 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-[2-(1,3-benzoxazol-2ilimino)imidazolidin-4-il]seril-3-[1-(1,3-benzoxaxol-2-il)-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il]serilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-clorhidrato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (0,908 g) en dimetilsulfóxido (20 ml) se trata con carbonato potásico (0,912 g) y 2-clorobenzoxazol (0,674 g) y la mezcla se agita durante 4 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se decanta en acetonitrilo (64 ml) y el precipitado resultante se recoge mediante centrifugación. El precipitado se resuspende en acetonitrilo (64 ml) y se vuelve a centrifugar. El sólido de color pardo claro resultante se purifica por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z: 765,3 (M+2H)2+ .
Ejemplo 94
(Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-[2-(1,3-benzotiazol-2ilimino)imidazolidin-4-il]seril-3-[1-(1,3-benzo-tiazol-2-il)-2-imino-3-hexopiranosilimidazolidin-4il]serilserilo]
Una solución agitada de la sal bis-clorhidrato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (0,24 g) en dimetilsulfóxido (5 ml) se trata con carbonato potásico (0,24 g) y 2-clorobenzotiazol (0,297 g) y la mezcla se agita durante 5 días a 35ºC. La mezcla se enfría a la temperatura ambiente, se decanta en acetonitrilo (64 ml) y el precipitado resultante se recoge por centrifugación. El precipitado se resuspende en acetonitrilo (64 ml) y se vuelve a centrifugar. El sólido de color pardo claro resultante se purifica por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z: 781,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 95 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-[3-(6-O-hexanoilhexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-il]serilserilo]) Ejemplo 95a (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(6-O-hexanoil-4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo]) Ejemplo 95b (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(6-O-hexanoilhexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-trifluoroacetato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (0,38 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) y piridina (0,4 ml) se trata gota a gota con una solución de anhídrido hexanoico (0,25 g) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y la mezcla de reacción se agita durante 16 h a la temperatura ambiente. Después, la reacción se inactiva mediante la adición de metanol (100 ml), se agita durante 30 min y los volátiles se retiran al vacío. El residuo resultante se purifica por HPLC de fase inversa, proporcionando los compuestos del título. Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-(6-Ohexanoilhexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-il]serilserilo]: EM (+EN), m/z:697,4 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(6-O-hexanoil-4-O-hexopiranosilhexopiranosil)-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo]: EM (+EN), m/z: 697,4 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(6-Ohexanoilhexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo]: EM (+EN), m/z: 697,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 96 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-[3-[6-O-(difenilacetil)hexopiranosil]-2-iminoimidazolidin-4-il]-serilserilo]) Ejemplo 96a (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril-O-(difenilacetil)-serilo]) Ejemplo 96b (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[6-O-(difenilacetil)-4-O-hexopiranosilhexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]) Ejemplo 96c (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(difenilacetil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-trifluoroacetato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (1,0 g) en N,N-dimetilformamida (100 ml) y piridina (1,0 ml) se trata gota a gota con una solución de cloruro de difenilacetilo (0,8 g) en N,N-dimetilformamida (2 ml) a -5ºC. La mezcla resultante se calienta a la temperatura ambiente y se agita durante 1
h. Después, la reacción se inactiva mediante la adición de metanol (100 ml), se agita durante 30 min y los volátiles se retiran al vacío. El residuo resultante se purifica por HPLC de fase inversa, proporcionando los compuestos del título. Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-[6-O(difenilacetil)hexopiranosil]-2-iminoimidazolidin-4-il]-serilserilo]: EM (+EN), m/z: 745,2 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril-O-(difenilacetil)-seril]: EM (+EN), m/z: 745,4 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[6-O-(difenilacetil)-4-Ohexopiranosilhexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN), m/z: 745,3 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O[4-O-[6-O-(difenilacetil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN), m/z: 745,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 97 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-[3-(6-O-heptanoilhexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-il]serilserilo]) Ejemplo 97a (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(6-O-heptanoil-4-O-hexopiranosilhexopiranosil)-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo]) Ejemplo 97b (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(6-O-heptanoilhexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo])
Los compuestos del título se preparan mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 95 usando el anhídrido de ácido carboxílico apropiado. Ciclo[glicil-βmetilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-(6O-heptanoilhexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-il]serilserilo]: EM (+EN) m/z: 704,4 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(6-O-heptanoil-4-O-hexopiranosilhexopiranosil)-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo]: EM (+EN) m/z: 704,4 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(6-Oheptanoilhexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo]: EM (+EN) m/z: 704,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 98 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-(6-O-(fenilacetil)hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il-serilserilo]) Ejemplo 98a (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopranosil-2-iminoimidazolidin-4-il-seril-O-(fenilacetil)seril] Ejemplo 98b (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-hexopiranosil-6-O-(fenilacetil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il-serilserilo]) Ejemplo 98c (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(fenilacetil)hexopiranosil]hexopiranosil]-trosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo])
Los compuestos del título se preparan mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 96 usando el cloruro de ácido carboxílico apropiado. Ciclo[glicil-βmetilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-(6O-(fenilacetil)hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il-serilserilo]: EM (+EN) m/z: 707.4 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il-seril-O-(fenilacetil)seril]: EM (+EN) m/z: 707.4 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-hexopiranosil-6-O-(fenilacetil)hexopiranosil]-tirosil3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il-serilserilo]: EM (+EN) m/z: 707.4 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O(fenilacetil)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo]: EM (+EN) m/z: 707,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 99 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(2-propilpentanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]trosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-(6-O-(2-propilpentanoil)-hexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4il]serilserilo]) Ejemplo 99a (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4ilseril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril-O-(2-propilpentanoil)-serilo]) Ejemplo 99b (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-hexopiranosil-6-O-(2-propilpentanoil)hexopiranosil]tirosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]) Ejemplo 99c (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(2-propilpentanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Los compuestos del título se preparan mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 96 usando el cloruro de ácido carboxílico. Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O[6-O-(2-propilpentanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3(6-O-(2-propilpentanoil)-hexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-il]iminoimidazolidin: EM (+EN) m/z: 711,2 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril-O-(2-propilpentanoil)seril]: EM (+EN) m/z: 711,2 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-hexopiranosil-6-O-(2propilpentanoil)hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 711,3 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O[4-O-[6-O-(2-propilpentanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 711,3(M+2H)2+ . Ejemplo 100 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-[3-(6-O-(3-ciclopentilpropanoil)-hexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-il]serilserilo]) Ejemplo 100a (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril-O-(3-ciclopentilpropanoil)serilo]) Ejemplo 100b (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[6-O-(3-ciclopentilpropanoil)-4-O-hexopiranosilhexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo]) Ejemplo 100c (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(3-ciclopentilpropanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
Los compuestos del título se preparan mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 96 usando el cloruro de ácido carboxílico apropiado. Ciclo[glicil-βmetilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-(6O-(3-ciclopentilpropanoil)-hexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-il]serilserilo]: EM (+EN) m/z: 710,3 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2imunoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)seril-O-(3ciclopentilpropanoil)seril]: EM (+EN) m/z: 710,3 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[6-O(3-ciclopentilpropanoil)-4-O-hexopiranosil-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 710,4 (M+2H)2+; ciclo[glicilβ-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(3-ciclopentilpropanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 710,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 101 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-hexopiranosil-6-O-[(fenilmetoxi)carbonil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo]) Ejemplo 101a (Ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-[(fenilmetoxi)carbonil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-trifluoroacetato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (80 mg) en piridina (3 ml) se trata con cloroformiato de bencilo (15 µL). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 20 h, se añaden 10 µl más de cloroformiato de bencilo. La mezcla se agita durante 3 días a la temperatura ambiente y los volátiles se retiran al vacío. El residuo se tritura con acetato de etilo (3 ml) y el precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo y se seca al vacío dando un sólido de color pardo. Después, el sólido se purifica por HPLC de fase inversa, proporcionando los compuestos del título; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-hexopiranosil-6-O[(fenilmetoxi)carbonil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN), m/z: 715,3 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O[4-O-[6-O-[(fenilmetoxi)carbonil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN), m/z: 715,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 102 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-fenetilidenohexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-trifluoroacetato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (0,5 g) en N,N-dimetilformamida (35 ml) se trata con fenilacetaldehído dimetil acetal (0,165 g) y mono-hidrato del ácido p-toluenosulfónico (0,15 g) y la mezcla se agita a 60-65ºC durante 12 h. Después, la mezcla de reacción se separa directamente por HPLC de fase inversa, proporcionando el compuesto del título. EM (+EN), m/z: 699,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 103 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-metoxifenetilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-clorhidrato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (0,5 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y dimetilsulfóxido (5 ml) se trata con 4-metoxifenilacetaldehído dimetil acetal (0,215 g) y mono-hidrato del ácido ptoluenosulfónico (0,15 g) y la mezcla se agita a 60-65ºC durante 12 h. Después, la mezcla de reacción se separa directamente por HPLC de fase inversa, proporcionando el compuesto del título. EM (+EN), m/z: 714,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 104 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-bencilidenohexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]) Ejemplo 104a (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(2,3-O-bencilidenohexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]) Ejemplo 104b (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(2,3-O-bencilidenohexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-clorhidrato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (20,9 g, 15,2 mmol) en dimetilsuflóxido (100 ml) se trata con benzaldehído dimetil acetal (3,7 ml) y cloruro de hidrógeno (1 ml de solución 4,0 M en 1,4dioxano) y la mezcla se calienta a 50ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente y se añade acetonitrilo (300 ml), precipitando los productos en bruto. El precipitado se recoge por filtración, se lava con acetonitrilo (3 x 100 ml) y se seca. Después, los productos se purifican por HPLC de fase inversa. Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(4,6O-bencilidenohexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo]: EM (+EN), m/z: 692,4 (M+2H)2+; ciclo[glicil-βmetilfenilalanil-O-[4-O-(2,3-O-bencilidenohexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo]: EM (+EN), m/z: 692,4 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(2,3-Obencilidenohexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo]: EM (+EN), m/z: 692,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 105 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-clorhidrato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (30,5 g, 22,3 mmol) en dimetilsulfóxido (110 ml) se trata con adamantanona dimetil acetal (8,0 g) y cloruro de hidrógeno (1,6 ml de solución 4,0 M en 1,4dioxano). La mezcla se calienta a 50ºC durante 1 h antes de retirar al vacío 10 ml de DMSO. La solución resultante se somete directamente a purificación por HPLC de fase inversa. EM (+EN), m/z: 714,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 106 (Ciclo[3-ciclohexilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicilo]) Ejemplo 106a (Ciclo[3-ciclohexilalanil-O-[4-O-[2,3-O-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicilo]) Ejemplo 106b (Ciclo[3-ciclohexilalanil-O-[4-O-[2,3:4,6-di-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicilo])
Una solución agitada de la sal bis-acetato de ciclo[3-ciclohexilalanil-O-(4-O
hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2
iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo] (8,2 g) en dimetilsulfóxido (110 ml) se trata con adamantanona dimetil acetal (3,0 g) y cloruro de hidrógeno (5 ml de 4,0 M en 1,4-dioxano). La mezcla se calienta a 50ºC durante 2 h y después se enfría y se neutraliza (papel pH) mediante la adición de N,N-diisopropiletilamina (1 ml). Se añade acetonitrilo (400 ml), precipitando los productos en bruto, que se recogen por filtración y se lavan con acetonitrilo y éter dietílico y se secan al aire. Los sólidos resultantes se someten a purificación por HPLC de fase inversa. Ciclo[3-ciclohexilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicilo]: EM (+EN), m/z: 710,6 (M+2H)2+; ciclo[3-ciclohexilalanil-O-[4-O-[2,3-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicilo]: EM (+EN), m/z: 710,6 (M+2H)2+; ciclo[3ciclohexilalanil-O-[4-O-[2,3:4,6-di-O-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil]: EM (+EN), m/z: 776,5 (M+2H)2+ . Ejemplo 107 (Ciclo[galicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-metilbutilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo102 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 682,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 108 (Ciclo[galicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-hexilidenohexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 102 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 689,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 109 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-octilidenohexopiranosil)hexopiranosil]-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 102 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 703,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 110 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3,3-dimetilbutilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el
ejemplo 102 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 689,1 (M+2H)2+ . Ejemplo 111 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-metilpentilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 102 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 689,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 112 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(ciclohexilmetileno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 102 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 695,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 113 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[2-[1-[(fenilmetoxi)carbonil]piperidin-4il]etilidenolhexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 102 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 769,8 (M+2H)2+ . Ejemplo 114 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-butoxi-4-oxobutilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 102 usando el di-n-butil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 718,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 115 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(ciclohex-3-en-1ilmetileno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 102 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 694,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 116 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-etilbutilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el
ejemplo 102 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 689,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 117 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(ciclopentilmetileno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 102 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 688,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 118 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-bromofenetilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 103 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 738,8 (M+2H)2+ . Ejemplo 119 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-metilfenetilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 103 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 706,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 120 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-clorofenetilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 103 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 716,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 121 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-fluorofenetilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 103 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 708,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 122 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-ciclohexiletilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 702 (M+2H)2+ . Ejemplo 123 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(5-metilhex-4-en-1ilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 695,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 124 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-fenilpropilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 706,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 125 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2,6-dimetilhept-5-en-1ilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 709 (M+2H)2+ . Ejemplo 126 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3,7-dimetiloct-6-en-1ilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 716,1 (M+2H)2+ . Ejemplo 127 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(1-adamantilmetileno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 721,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 128 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2,3-O-[2-(1adamantil)etilidenolhexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3
hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 728A (M+2H)2+ . Ejemplo 129 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[2-(1adamantil)etilidenolhexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 728,8 (M+2H)2+ . Ejemplo 130 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-metoxicolan-24ilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 826,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 131 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-(4-fenilbencilideno)-hexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 690,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 132 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-tienilmetileno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 696 (M+2H)2+ . Ejemplo 133 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-tienilmetileno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 695 (M+2H)2+ . Ejemplo 134 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-metilbencilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 699,2 (M+2H)2+ .
Ejemplo 135 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-metilbencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 699 (M+2H)2+ . Ejemplo 136 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-hidroxibencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 700 (M+2H)2+ . Ejemplo 137 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-6-O-(3-metoxibencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo]) Ejemplo 137a (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2,3-O-(3-metoxibencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo]) Ejemplo 137b (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2,3-O-(3-metoxibencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
Los compuestos del título se preparan mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O[4,6-O-(3-metoxibencilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 707,3 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2,3-O-(3-metoxibencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 707,3 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2,3-O-(3metoxibencilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 707,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 138 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-clorobencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 709,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 139 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-isopropilbencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 713,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 140 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-propilbencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 713,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 141 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-carboxibencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 714,6 (M+2H)2+ . Ejemplo 142 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-etoxibencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 714,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 143 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(1,3-benzodioxol-5ilmetileno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 714,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 144 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4(metiltio)bencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hezopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 715 (M+2H)2+ . Ejemplo 145 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-naftilmetileno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 717,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 146 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-(2-metilprop-1-en-1-il)bencilidenolhexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 719,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 147 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-terc-butilbencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 720,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 148 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-propiloxibencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 721,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 149 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxan-6-il)metileno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 721 (M+2H)2+ . Ejemplo 150
(Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3,5-dimetoxibencilideno)hexopiranosil]
hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo]) Ejemplo 150a (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2,3-O-(3,5-dimetoxibencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
Los compuestos del título se preparan mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O[4,6-O-(3,5-dimetoxibencilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 722,3 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2,3-O-(3,5-dimetoxibencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 722,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 151 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-metil-4nitrobencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 722,5 (M+2H)2+ . Ejemplo 152 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-etoxi-4metoxibencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 729,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 153 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-metoxi-4nitrobencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 729,5 (M+2H)2+ . Ejemplo 154 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-fenilbencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin
4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 730,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 155 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-[2-[(2,2dimetilpropanoil)imino]imidazolidin-4-il]seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 730,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 156 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-(3-piridil)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 730,8 (M+2H)2+ . Ejemplo 157 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4(metilsulfonil)bencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 731 (M+2H)2+ . Ejemplo 158 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)metileno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 731,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 159 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[(6-metoxi-2-naftil)metileno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 732,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 160 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2,3-O-[(6-metoxi-2-naftil)metilenolhexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 732,5 (M+2H)2+ . Ejemplo 161 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[1-(acetilindol-3il)metilenolhexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 732,8 (M+2H)2+ . Ejemplo 162 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-(3-tienil)bencilidenolhexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 733,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 163 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(2-tienil)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 733,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 164 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(3-tienil)bencilidenolhexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo]) Ejemplo 164a (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2,3-O-[4-(3-tienil)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
Los compuestos del título se preparan mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O[4,6-O-[4-(3-tienil)bencilideno]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 733,3 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2,3-O-[4-(3-tienil)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 733,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 165 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-[(3-metilbut-2-en-1-il)oxilbencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 734 (M+2H)2+ . Ejemplo 166 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3(carboximatoxi)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 736,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 167 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-etoxi-4nitrobencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 736,8 (M+2H)2+ . Ejemplo 168 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(metiltio)-3nitrobencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 737,73 (M+2H)2+ . Ejemplo 169 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-hidroxi-3-metoxi-4nitrobencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 737,5 (M+2H)2+ . Ejemplo 170 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-fenoxibencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4
il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 738 (M+2H)2+ . Ejemplo 171 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-fenoxibencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 738,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 172 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(2feniletenil)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 743,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 173 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-benzoilbencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 744,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 174 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(4metilfenoxi)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 745 (M+2H)2+ . Ejemplo 175 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3(fenilmetoxi)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 745 (M+2H)2+ . Ejemplo 176 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4(fenilmetoxi)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 745,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 177 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-(4clorofenil)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosi]ltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 747,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 178 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(4clorofenil)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 747,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 179 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 750 (M+2H)2+ . Ejemplo 180 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-(4metoxifenoxi)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 753 (M+2H)2+ . Ejemplo 181 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(4-tercbutilfenoxi)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 766 (M+2H)2+ . Ejemplo 182 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-[(4nitrofenil)metoxi]bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 768,1 (M+2H)2+ . Ejemplo 183 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-[(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-il)oxi]bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 768 (M+2H)2+ . Ejemplo 184 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-[3-(trifluorometil)fenoxilbencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 772 (M+2H)2+ . Ejemplo 185 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[[3-(3,7,11-trimetildodeca-2,6,10-trien-1il)oxi]bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 802 (M+2H)2+ . Ejemplo 186 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(4yodobenzoil)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 807,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 187 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(3,4,5-triyodobenzoil)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 933,4 (M+2H)2+ .
Ejemplo 188 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3,3-difenilprop-2-enilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 743,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 189 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(prop-2-enilideno)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 667 A (M+2H)2+ . Ejemplo 190 (Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[(6-metoxi-2-naftil)metileno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 716,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 191 (Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[4-(fenilmetoxi)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 729,6 (M+2H)2+ . Ejemplo 192 (Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-(4-metoxifenoxi)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 737 A (M+2H)2+ .
Ejemplo 193 (Ciclo[glicil-4-cloro-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O(ciclohexilmetileno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicil-4-cloro-β-metilfenilalanil-O-(4O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 712,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 194 (Ciclo[glicil-4-cloro-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2metilpentilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicil-4-cloro-β-metilfenilalanil-O-(4O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 706,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 195 (Ciclo[glicil-4-cloro-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-bencilidenohexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicil-4-cloro-β-metilfenilalanil-O-(4O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 709,5 (M+2H)2+ . Ejemplo 196 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-bencilidenohexopiranosil)hexopiranosil]-3yodotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)-3-yodo-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 755 (M+2H)2+ . Ejemplo 197 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-[3-(4
metilfenoxi)bencilideno]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3
hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)-3-yodo-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 808 (M+2H)2+ . Ejemplo 198 (Ciclo[3-ciclohexilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3-fenilpropilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[3-ciclohexilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 702,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 199 (Ciclo[3-ciclohexilalanil-O-[4-O-(4,6-O-bencilidenohexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[3-ciclohexilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 688,1 (M+2H)2+ . Ejemplo 200 (Ciclo[3-ciclohexilalanil-O-[4-O-[4,6-O-fenetilideno-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[3-ciclohexilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 695,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 201 (Ciclo[3-ciclohexil-2-aminobutanoil-O-[4-O-[4,6-O-bencilidenohexopiranosil]hexopiranosil]tirosil3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[3-ciclohexil-2-aminobutanoil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 695,1 (M+2H)2+ . Ejemplo 202 (Ciclo[glicil-4-cloro-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-ciclopentilidenohexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 681,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 203 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-ciclohexilideno-4-Ohexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 688,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 204 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2metilciclohexilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 695,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 205 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2,2dimetilciclohexilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 702,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 206 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2,6dimetilciclohexilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 702,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 207 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(3,3,5,5tetrametilciclohexilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 716,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 208 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-tercbutilciclohexilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 716 (M+2H)2+ . Ejemplo 209 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-ciclododecilidenohexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 730,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 210 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-ciclotridecilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 737,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 210a (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(2,3-O-ciclotridecilidenohexopiranosil)hexopiranosil]tirosil3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 737,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 211 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(biciclo-[3,2,1]oct-2-ilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 701,1 (M+2H)2+ . Ejemplo 212 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-biciclo[3,3,1]non-9ilidenohexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 708,7 (M+2H)2+ . Ejemplo 213 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(4,6-O-triciclo[5,2,1,0(2,6)]decan-2
ilodenehexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2
iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 714,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 214 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2ilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 715,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 215 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2ilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 715,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 216 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(4-fluoro-αmetilbencilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 708,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 217 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(tetrahidrotiopiran-4ilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 697,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 218 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)-3-O-(3-metil-butanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 756,4 (M+2H)2+ .
Ejemplo 219 (Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 698,9 (M+2H)2+ . Ejemplo 220 (Ciclo[glicilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2-adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]-tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]-serilserilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminomidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 707.4 (M+2H)2+ . Ejemplo 221 (Ciclo[3-ciclohexil-2-aminobutanoil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminpimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[3-ciclohexil-2-aminobutanoil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 717,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 222 (ciclo(3-ciclohexilalanil-3-[4-[[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]oxilciclohexil]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[3-ciclohexilalanil-3-[4-[(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)oxi]ciclohexil]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 713,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 223 (Ciclo[3-ciclohexilalanil-3-[4-[[4-O-[4,6-O-(2
adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]oxilciclohexil]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril
3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[3-ciclohexilalanil-3-[4-[(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)oxi]ciclohexil]alanil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 713,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 224 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(1-butil-3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicil-β-metilfenilalany]-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[1-butil-3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il]serilserilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 742,6 (M+2H)2+ . Ejemplo 225 (Ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3hexopiranosil-2-imino-1-(3-metilbut-2-en-1-il)imidazolidin-4-il]serilserilo])
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-hexopiranosil-2-imino-1(3-metil-but-2-enil)imidazolidin-4-il]iminoimidazolidin mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 748,5 (M+2H)2+ . Ejemplo 226 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3hexopiranosil-2-imino-1-[4-(trifluorometil)-bencil]imidazolidin-4-il]serilserilo]
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril]-3-[3-hexopiranosil-2-imino-1(4-trifluorometilbencil)-imidazolidin-4-il]-serilserilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 793,5 (M+2H)2+ . Ejemplo 227 Di-N-(2-(1,3-benzoxazolil)-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-[2-iminoimidazolidin-4-il]seril-3-[3
hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilserilo]
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-[2-(pirimidin-2-ilimino)imidazolidin-4-il]seril-3-[3hexopiranosil-2-imino-1-(pirimidin-2-il)imidazolidin-4-il]serilserilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 831,1 (M+2H)2+ Ejemplo 228 Di-N-(2-(pirimidinil)-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4,6-O-(2adamantilideno)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-[2-iminoimidazolidin-4-il]seril-3-[3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilserilo]
El compuesto del título se prepara a partir de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-[2-(1,3-benzoxazol-2-ilimino)imidazolidin-4-il]seril-3-[1-(1,3benzoxaxol-2-il)-3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilserilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 104 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 792,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 229 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(2,3-O-isopropilideno-4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[2-imino-(2,3-O-isopropilideno-hexopiranosil)imidazolidin-4il]serilserilo]) Ejemplo 229a (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[2,3-O-isopropilideno-4-O-(2,3isopropilidenohexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[2-imino-3(2,3-O-isopropilidenohexopiranosil)imidazolidin-4-il]serilserilo] Ejemplo 229b (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[2,3-O-isopropilideno-4-O-(2,3:4,6-di-O-isopropilidenohexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[2-imino-(2,3-Oisopropilidenohexopiranosil)imidazolidin-4-il]serilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-clorhidrato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (0,908 g) en N,N-dimetilformamida (16 ml) se trata con 2,2dimetoxipropano (5 ml) y cloruro de hidrógeno (0,15 ml de una solución 4,0 M en 1,4-dioxano) y la mezcla se agita durante 3 días a la temperatura ambiente. La solución resultante se concentra al vacío hasta aproximadamente un tercio del volumen original, se añade a acetonitrilo (32 ml) y se recoge el precipitado resultante por centrifugación. El precipitado se resuspende en acetonitrilo (32 ml) y vuelve a centrifugar. Después, los productos se purifican por HPLC de fase inversa. Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(2,3-O-isopropilideno-4-Ohexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[2-imino-(2,3-Oisopropilideno-hexopiranosil)imidazolidin-4-il]serilserilo]: EM (+EN) m/z: 688,6 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[2,3-O-isopropilideno-4-O-(2,3isopropilidenohexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[2-imino-3(2,3-O-isopropili-denehexopiranosil)imidazolidin-4-il]serilserilo]: EM (+EN) m/z: 708,5 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[2,3-O-isopropilideno-4-O-(2,3:4,6-di-O-isopropilidenohexopiranosil)hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[2-imino-(2,3-Oisopropilidenohexopiranosil)imidazolidin-4-il]serilserilo]: EM (+EN) m/z: 728,6 (M+2H)2+ . Ejemplo 230 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(6-metoxi-2naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]) Ejemplo 230a (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-[(6-metoxi-2naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil2-iminoimidazolidin-4-1)serilserilo]) Ejemplo 230b (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-[(6-metoxi-2naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]) Ejemplo 230c (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-[(6-metoxi-2naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-clorhidrato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (5,46 g) en dimetilsulfóxido (25 ml) se trata con 6-metoxi-2naftaldehído dimetil acetal (1,856 g) y cloruro de hidrógeno (1 ml de solución 1,0 M en éter dietílico) y la mezcla se calienta a 50ºC durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente y se vierte en agua (100 ml) que contiene solución de hidróxido sódico diluido. Después, el pH de la solución se ajusta a un valor de pH 10 y los precipitados resultantes se filtran y se lavan con una mezcla de acetonitrilo y éter dietílico (1:1). El acetal en bruto así obtenido se seca y se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. Una solución helada de ácido trifluoroacético (3,192 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añade gota a gota a una mezcla refrigerada que contiene el derivado de acetal anterior (2,04 g) y cianoborohidruro sódico (0,879 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml). Después, la mezcla se agita durante 24 h y se calienta gradualmente a la temperatura ambiente y después se vierte en agua (50 ml). Se añade una solución diluida de hidróxido sódico para ajustarla a un valor de pH 10, el sólido resultante se filtra, se lava varias veces con agua, después con acetonitrilo y se seca. Después, este sólido se purifica por HPLC de fase inversa, proporcionando los compuestos del título. Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-[(6-metoxi-2naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 733,2 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanilO-[4-O-[4-O-[(6-metoxi-2-naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN)m/z: 733,4 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-[(6-metoxi-2naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 733,3 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanilO-[4-O-[2-O-[(6-metoxi-2-naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (ES) m/z: 733,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 231 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-[4-(fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo]) Ejemplo 231a (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-[4-(fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo]) Ejemplo 231b (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-[4-(fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil]-hexopiranosil]-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]) Ejemplo 231c (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-[4-(fenilmethox)bencil]hexopiranosil]hexopiranosil]trosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
Los compuestos del título se preparan mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado. Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6O-[4-(fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 746,4 (M+2H)2+; ciclo[glicil-βmetilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-[4-(fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 746,3 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-[4-(fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 746,7 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-[4(fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 746,7 (M+2H)2+ . Ejemplo 232 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(4-metoxibencil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 708,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 233 (Ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(4-etoxibencil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 715,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 234 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(4-metilbencil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 700,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 235 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(4-propoxibencil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 722,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 236 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(4-fenoxibencil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il]serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 739,2 (M+2H)2+ . Ejemplo 237 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(3-fluoro-4-metoxibencil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4
il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 717,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 238 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(3-etoxi-4-metoxibencil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 730,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 239 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-[4-metoxi-3-(fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] Ejemplo 239a (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-[4-metoxi-3-(fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado. Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-[4metoxi-3-(fenilmetoxi)bencil]-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 761,3 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-[4-metoxi-3-(fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 761,8 (M+2H)2+ . Ejemplo 240 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-[(4-metoxi-1-naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]) Ejemplo 240a (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-[(4-metoxi-1-naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]) Ejemplo 240b (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-[(4-metoxi-1-naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2
iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Los compuestos del título se preparan mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado. Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6O-[(4-metoxi-1-naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 733,6 (M+2H)2+; ciclo[glicilβ-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-[(4-metoxi-1-naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 733,5 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-[(4-metoxi-1-naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 733,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 241 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(3,3-difenilprop-2-en-1-il)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo]) Ejemplo 241a (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-(3,3-difenilprop-2-en-1-il)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo])
Los compuestos del título se preparan mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado. Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6O-(3,3-difenilprop-2-en-1-il)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 744,4 (M+2H)2+; ciclo[glicilβ-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-(3,3-difenilprop-2-en-1-il)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 744,7 (M+2H)2+ . Ejemplo 242 (Ciclo[glicil-β-metil]fenilalanil-O-[4-O-[6-O-(3-fenil-prop-2-en-1-il)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidm-4il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 706,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 243 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-[3-[4-(dimetilamino)fenil]prop-2-en-1il]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]) Ejemplo 243a (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-[3-[4-(dimetilamino)fenil]prop-2-en-1il]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Los compuestos del título se preparan mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado. Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6O-[3-[4-(dimetilamino)fenil]prop-2-en-1-il]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 728,0 (M+2H)2+; ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-[3-[4-(dimetilamino)fenil]prop-2-en-1il]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 728,0 (M+2H)2+ . Ejemplo 244 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(2-tienilmetil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado. EM (+EN) m/z: 696,3 (M+2H)2+ . Ejemplo 245 (Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-[(6-metoxi-2-naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]) Ejemplo 245a (Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metil])henilalanil-O-[4-O-[4-O-[(6-metoxi-2-naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]) Ejemplo 245b (Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-[(6-metoxi-2-naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]) Ejemplo 245c (Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-[(6-metoxi-2-naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo])
Los compuestos del título se preparan a partir de ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado. Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-[(6-metoxi-2naftil)metil]-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]: EM (+EN) m/z: 717,6 (M+2H)2+; ciclo[3-(2iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-βmetilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-[(6-metoxi-2-naftil)metil]-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]: EM (+EN) m/z: 717,7 (M+2H)2+; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-[(6-metoxi-2-naftil)metil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]: EM (+EN) m/z: 717,7 (M+2H)2+: ciclo[3-(2iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-βmetilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-[(6-metoxi-2-naftil)metil]-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]: EM (+EN) m/z: 717,7 (M+2H)2+ . Ejemplo 246 (Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metil-fenilfenil-O-[4-O-[6-O-[4(fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]) Ejemplo 246a (Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metil])fenilalanil-O-[4-O-[4-O-[4(fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]) Ejemplo 246b Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicilβ-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-[4-(fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]) Ejemplo 246c (Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-[4(fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo])
Los compuestos del título se preparan a partir de ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosilo] mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 230 usando el dimetil acetal apropiado. Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-[4(fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]: EM (+EN) m/z: 717,6 (M+2H)2+; ciclo[3(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-βmetilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-[4-(fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]: EM (+EN) m/z: 717,7 (M+2H)2+; ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2
iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-[4-(fenilmetoxi) bencil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]: EM (+EN) m/z:7M.7 (M+2H)2+; ciclo[3-(2iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-βmetilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-[4-(fenilmetoxi)bencil]hexopiranosil]hexopiranosil]tirosilo]: EM (+EN) m/z:7\7,7 (M+2H)2+ . Ejemplo 247 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2,3:4,6diisopropilidenohexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-ilserilserilo])
Una solución agitada de la sal bis-clorhidrato de ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (2,85 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se trata con 2,2-dimetoxipropano (5,8 ml) y ácido ptoluensulfónico mono-hidrato (35 mg) y la mezcla se agita durante 16 h a la temperatura ambiente. Después, se añade agua (1 ml), la mezcla se agita durante 30 min a la temperatura ambiente y después se añade gota a gota acetonitrilo (100 ml), precipitando el producto. Después de agitar durante 45 min a 0ºC, el producto se recoge por filtración y después se lava con acetonitrilo, éter dietílico y se seca al aire. EM (+EN) m/z: 526,6 (M+2H)2+ . Ejemplo 248 (Ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[3-(2,3:4,6-di-Oisopropilidenohexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-il]seril-O-(tertbutildimetilsilil)serilo])
Una solución agitada de la sal bis-clorhidrato de ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2,3:4,6-diisopropilidenohexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4ilserilserilo] (2,25 g) en N,N-dimetilformamida (15 ml) que contiene 2,6-lutidina (4 ml) se trata gota a gota a -45ºC con una solución de triflato de t-butildimetilsililo en N,N-dimetilformamida (2 M, 5 ml) y la mezcla se agita durante 2 h a -45ºC. Se añade metanol (1,5 ml) y después se añade a la mezcla de reacción éter dietílico (200 ml). Se para la agitación y se permite que se asiente el aceite resultante. Los disolventes se decantan y se añade una porción más de éter dietílico (200 ml). Después de agitar brevemente, y después de dejar que el aceite se asiente, los disolventes se decantan de nuevo. Se añade acetonitrilo (175 ml) para precipitar el producto que se recoge por filtración y después se lava con acetonitrilo, éter dietílico y se seca al aire. EM (+EN) m/z: 583,6 (M+2H)2+ . Ejemplo 249 (Tri-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3[3-(2,3:4,6-di-O-isopropilidenohexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-il]seril-O-(tercbutildimetilsilil)serilo])
Una solución agitada de ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4
il)seril-3-[3-(2,3:4,6-di-O-isopropilidenohexopiranosil)-2-iminoimidazolidin-4-il]seril-O-(tercbutildimetilsilil)serilo] (1,97 g) en N,N-dimetilformamida (15 ml) que contiene N,Ndiisopropiletilamina (1 ml) se trata con N-(benciloxicarboniloxi)-succinimida (1,48 g) y la mezcla se agita durante 16 h a la temperatura ambiente. Después, la mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava dos veces con bicarbonato sódico acuoso saturado, dos veces con agua y después con cloruro sódico acuoso saturado. Después, la fase orgánica se seca en sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra, proporcionando un aceite. Este aceite se disuelve en una cantidad mínima de diclorometano y se trata con hexanos, precipitando el producto. Después, el producto se recoge por filtración, se lava con hexanos y se seca. EM (+EN) m/z: 784,6 (M+2H)2+ . Ejemplo 250 (Tetra-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-O-(tertbutildimetilsilil)serilo])
Una solución agitada de la sal bis-clorhidrato de ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (590 mg) en N,Ndimetilformamida (6 ml) que contiene 2,6-lutidina (0,5 ml) se trata gota a gota a -45ºC con triflato de t-butildimetilsililo (0,62 ml) y la mezcla se agita durante 16 h y después se calienta gradualmente a la temperatura ambiente. Se añade metanol (0,25 ml), la mezcla se agita durante 10 min y después se añaden secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (0,66 ml) y N(benciloxicarboniloxi)-succinimida (0,84 g). La mezcla se agita durante 2 h y después se añaden N,N-diisopropiletilamina (0,33 ml) y N-(benciloxicarboniloxi)-succinimida (0,33 g) adicionales. Después de 2 horas más, la mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava dos veces con bicarbonato sódico acuoso saturado, dos veces con agua y después con cloruro sódico acuoso saturado. Después, la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra, proporcionando un aceite. Este aceite se somete a cromatografía de gel de sílice, proporcionando el compuesto del título. EM (+EN) m/z: 730,9 (M+2H)2+ . Ejemplo 251 (α-O-[(pentilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]) Ejemplo 251a (β-O-[(pentilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]) Ejemplo 251b (γ-O-[(pentilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Una solución de la sal bis-trifluoroacetato de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo](250 mg) en N,N-dimetilformamida (1,6 ml) a 0ºC se trata gota a gota con una solución 1 M de N,N'-carbonildiimidazol en N,N-dimetilformamida (0,25 ml) y la reacción se agita durante 2 h a 0ºC. Se añade isoamil amina (0,16 ml) y la reacción se agita durante una noche a aproximadamente 4ºC. Después, se añade acetonitrilo (2 ml), precipitando los productos. Los sólidos se recogen por filtración, se lavan con acetonitrilo y éter, se secan al aire y después, se purifican por HPLC de fase inversa. α-O[(Pentilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 704,8 (M+2H)2+; β-O-[(pentilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 704,8 (M+2H)2+; γ-O-[(pentilamino)carbonil]ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 704,6 (M+2H)2+ . Ejemplo 252 (α-O-[(butilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]) Ejemplo 252a (β-O-[(butilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 251 usando la alquil amina apropiada. α-O-[(Butilamino)carbonil]-ciclo[glicil-βmetilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 697,8 (M+2H)2+; β-O[(butilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 697,9 (M+2H)2+ . Ejemplo 253 (α-O-[(Heptilamino)carbonil]-ciclo[glicil]-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]) Ejemplo 253a (β-O-[(Heptilamino)carbonil]-ciclorglicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]) Ejemplo 253b (γ-O-[(Heptilamino)carbonil]-ciclorglicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Los compuestos del titulo se preparan mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 251 usando la alquil amina apropiada. α-O-[(Heptilamino)carbonil]-ciclo[glicil-βmetilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 718,8 (M+2H)2+; β-O[(heptilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 718,9 (M+2H)2+; γ-O-[(heptilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2imnoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 718,9 (M+2H)2+ . Ejemplo 254 (α-O-[(Dodecilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]) Ejemplo 254a (β-O-[(Dodecilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]) Ejemplo 254b (γ-O-[(Dodecilamino)carbonil]-ciclorglicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Los compuestos del titulo se preparan mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 251 usando la alquil amina apropiada. α-O-[(Dodecilamino)carbonil]-ciclo[glicilβ-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 753,8 (M+2H)2+; β-O[(dodecilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 754,0 (M+2H)2+; γ-O-[(dodecilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 753,9 (M+2H)2+ . Ejemplo 255 (α-O-[(N-Metil-2-metilpropilamino)carbonil]-ciclorglicil-β-metilfenilganil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]) Ejemplo 255a (β-O-[(N-Metil-2-metilpropilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Los compuestos del titulo se preparan mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 251 usando la alquil amina apropiada. α-O-[(N-Metil-2metilpropilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 705,0 (M+2H)2+; β-O-[(N-Metil-2-metilpropilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 704,8 (M+2H)2+ . Ejemplo 256 (α-O-[(Ciclohexilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]) Ejemplo 256a (β-O-[(Ciclohexilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Los compuestos del titulo se preparan mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 251 usando la alquil amina apropiada. α-O-[(Ciclohexilamino)carbonil]ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 710,7 (M+2H)2+; βO-[(ciclohexilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 710,9 (M+2H)2+ . Ejemplo 257 (α-O-[(Bencilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O
5
10
15
20
25
30
275
hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]) Ejemplo 257a (β-O-[(Bencilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]) Ejemplo 257b (γ-O-[(Bencilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo])
Los compuestos del titulo se preparan mediante el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 251 usando la alquil amina apropiada. α-O-[(Bencilamino)carbonil]-ciclo[glicil-βmetilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 714,8 (M+2H)2+; β-O[(bencilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 714,8 (M+2H)2+; γ-O-[(bencilamino)carbonil]-ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]: EM (+EN) m/z: 714,8 (M+2H)2+ . Ejemplo 258 PREPARACIÓN DE SEMILLAS
Se prepara un medio de semillas de la siguiente formulación:
Caldo de soja tríptica Bacto1 (deshidratado)
3%
Dextrosa
2%
Agua destilada

1(Medio digerido de soja-caseína, Difco Laboratories, Detroit MI)
El medio de siembra se prepara añadiendo una solución de dextrosa esterilizada por filtro al caldo de soja tríptica después del autoclavado. Cincuenta ml de medio de siembra en un matraz Erlenmeyer de 250 ml se inocula con células de una cepa mutante (véase la tabla a continuación) cultivada en medio agar ATCC Nº 172 (ATCC Media Handbook, 1ª edición, 1984). Se usa suficiente inóculo del cultivo de agar para proporcionar una turbidez en el cultivo después de 24-36 h de cultivo. El cultivo se incuba a 30ºC, 200 rpm usando un agitador girorotatorio con un recorrido de 2 pulgadas, durante 24-36 h. Para preparar el inóculo para los fermentadores, se inocula un litro del medio de siembra anterior en un matraz Fembach de 2,8 litros con 5 ml de medio de siembra crioconservado y se incuba como se indica anteriormente. Ejemplo 259 BIOSÍNTESIS DIRIGIDA DE ANTIBIÓTICOS GLUCOPEPTÍDICOS
5 Un medio de fermentación de la siguiente formulación se prepara: Pharmamedia2 2% Carbonato cálcico 0,5% Dextrosa 4% Agua destilada 2(Harina de semilla de algodón, Traders Oil Mill Co., Fort Worth, TX Trader’s Guide to Fermentation Media Formulation 1980)
Este medio se prepara añadiendo una solución de dextrosa esterilizada por filtro a caldo de cultivo de carbonato cálcico/Pharmamedia™ autoclavado. Un volumen de medio de producción de 50 ml en un matraz Erlenmeyer de 250 ml se complementa a una concentración final de 2 mM de un aminoácido seleccionado o 16 mM de un ácido graso seleccionado. Este
10 matraz después se inocula con 1 ml de cultivo de siembra preparado como se describe en el Ejemplo 258. Las fermentaciones de producción se incuban a 30ºC, 250 rpm, 2 en recorrido durante hasta 7 días. Para la producción a gran escala de antibióticos glucopeptídicos de la invención, se preparan 15 l de fermentadores de frasco de vidrio con 10 l del medio de producción anterior complementado con el aminoácido o ácido graso seleccionado. Los
15 fermentadores se inoculan con 200 ml de cultivo de siembra y se incuban a 30ºC, 800 rpm con un caudal de aire de 10 l por minuto. Ejemplo 206a AISLAMIENTO E IDENTIFICACIÓN DE LOS ANTIBIÓTICOS GLUCOPEPTÍDICOS
El sobrenadante de un caldo de fermentación, obtenido por centrifugación a 3000 X g,
20 se carga en una columna que contiene resina absorbente de poliarilato prelavado XAD-7 a aproximadamente una relación 1:10 resina/sobrenadante (v/v) para una extracción típica. La columna después a continuación se lava con agua, metanol y agua (cada uno 2 volúmenes de columna). Los antibióticos glucopeptídicos brutos se eluyen mediante 1:1 acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,05-0,1% (2-3 volúmenes de columna). Tras la
25 evaporación a presión reducida, el resto se redisuelve en agua o una mezcla de agua/metanol y se somete a cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa (HPLC) para facilitar los antibióticos brutos. Típicamente la HPLC se realiza con columnas de fase inversa C18 (YMC ODS-A, tamaño de poro 120A) usando mezclas de acetonitrilo o metanol en agua que contienen pequeñas cantidades de ácido trifluoroacético para controlar la acidez en el intervalo de pH 3,5 y 5,5.
Los antibióticos purificados después se someten a determinación estructural mediante análisis espectroscópico. Los pesos moleculares se determinan normalmente por espectrometría de masas con ionización por electropulverización (EM IEM) medida con un instrumento Finnigan LCQ en modo positivo. Las estructuras se determinan por interpretación de los datos espectrales de resonancia magnética nuclear (RMN) 1-D y 2-D en 1:1 D20/CD30D, incluyendo datos 1H-1H COSY, TOCSY y 1H-13C HMBC y HMQC. Los antibióticos nuevos discernidos mediante las condiciones descritas anteriormente se muestran en los Ejemplos 261a, 261b, 262a, 262b, 263, 264a, 264b, 265a, 265b, 270a, 270b, 271a, 275, 277a, 277b, 277c, 278a, 278b, 278c, 278d, 279a, 279b, 280a, 280b, 282, 283a, 283b, 283c, 284b y
296. Ejemplo 260b DETECCIÓN DE ANTIBIÓTICOS GLUCOPEPTÍDICOS MEDIANTE HPLC Y CL/EM
El caldo de cultivo de fermentación se centrifuga (3000 X g) y el sobrenadante se aplica a una columna spe BAKERBOND™ de extracción de ácidos carboxílicos humedecida (Nº catálogo 7211-03). Las columnas se lavan con metanol acuoso al 50% y se eluyen con acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético (70/30/0,5). El disolvente se evapora y el residuo se reconstituye en 0,2 ml de metanol/agua (2/8). Las muestras se analizan mediante HPLC y la producción de nuevos antibióticos glucopeptídicos de la invención se controla. La HPLC de fase inversa se realiza utilizando un modelo de cromatógrafo líquido de Hewlett Packard 1090M con detección de matriz de fotodiodos, una columna de HPLC YMC ODS-A 4,6 x 150 mm y una fase móvil de ácido trifluoroacético al 0,02% en agua (disolvente A) y acetonitrilo (disolvente B). Un gradiente lineal del 5% de B al 34% de B en 15 min., con un caudal de 1 ml/min. se usa para la elución. Los tiempos de retención relativos (TRR) se calculan dividiendo los tiempos de retención pico de los nuevos antibióticos glucopeptídicos preparados en el presente documento mediante ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3(-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]. La incorporación de aminoácidos o ácidos grasos en los antibióticos glucopeptídicos se indica mediante análisis de cromatografía líquida/espectrometría de masas (CL/EM) de extractos de fermentación y una comparación de los pesos moleculares de los nuevos picos con el peso molecular previsto de antibióticos glucopeptídicos que contienen los análogos de aminoácidos o ácidos grasos.
Los pesos moleculares de antibióticos glucopeptídicos nuevos de la invención se determinan usando un sistema CL/EM IQPA-electropulverizador de Hewlett-Packard con un Espectrómetro de Masas HP 5989B, IQPA-Electropulverizador HP 59987A, HPLC de serie II HP 1090 y sistema de datos HP ChemStation con software CL/EM HP G1047A. Los extractos se resuelven por HPLC de fase inversa como se describe anteriormente. La detección UV es a 226 nm. El EM IEM se realiza de modo positivo. Los nuevos antibióticos glucopeptídicos discernidos por las condiciones descritas anteriormente se muestran en los Ejemplos 262c, 264c, 265c, 266a, 266b, 266c, 267a, 267b, 267c, 268, 269a, 269b, 269c, 270c, 271b, 271c, 272a, 272b, 273a, 273b, 274a, 274b, 276a y 276b. Ejemplos 261a, 261b y 261c ANTIBIÓTICO GLUCOPEPTÍDICO QUE INCORPORA p-FLUORO-DL-FENILALANINA Ejemplo 261a Ciclo[glicil-4-fluoro-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] Ejemplo 261b Ciclo[glicil-4-fluoro-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo] Ejemplo 261c Ciclo[glicil-4-fluoro-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo]
Se cargan aproximadamente 10 l de sobrenadante de una cepa LL4690 de 7 días de fermentación, complementada con p-fluoro-DL-fenilalanina realizado como se ha descrito en los Ejemplos 258 y 259, en una columna que contiene resina de poliacrilato XAD-7 (1 l). La resina XAD-7 se lava secuencialmente con metanol (2 l), acetona (2 l) y agua (4 l) antes de envasarse en la columna. Después de la carga, la columna se lava secuencialmente con agua (2 l), metanol (2 l) y agua (2 l) seguido de la elución con 1:1 de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1 % (3 l). La fracción acetonitrilo ácido/agua se concentra a presión reducida hasta un volumen pequeño y después de la extracción con 1:4 de agua/dimetilformamida, el residuo se fracciona por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa (HPLC) en una columna C18 (YMC ODS-A, tamaño de partículas 10 micrómetros, 70 x 500 mm). La fase móvil consiste en un gradiente de acetonitrilo en agua del 14 al 50 % en volumen con ácido trifluoroacético al 0,02 % durante 55 min a un caudal de 100 ml por min y el efluente se controla por absorbancia UV a 226 nm. Se recogen las fracciones pico con tiempos
de retención de aproximadamente 26 min, 33 min y 36 min, proporcionando los Ejemplos 261a, 261b y 261c, respectivamente, tras... Ejemplo (261a) a) Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 657,2 (p.m. = 1312) b) La estructura es coherente con los datos Espectrales de Resonancia Magnética de Protones (300 MHz, 1:1 de CD3O/D2O) Ejemplo (261b) a) Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 699,2 (p.m. = 1396) b) La estructura es coherente con los datos Espectrales de Resonancia Magnética de Protones (300 MHz, 1:1 de CD3OD/D2O) Ejemplo (261c) a) Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 699,3 (p.m. = 1396) b) La estructura es coherente con los datos Espectrales de Resonancia Magnética de Protones (300 MHz, 1:1 de CD3OD/D2O) Ejemplos 262a, y 262b ANTIBIÓTICOS GLUCOPEPTÍDICOS QUE INCORPORAN p-CLORO-DL-FENILALANINA Ejemplo 262a Ciclo[glicil-4-cloro-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] Ejemplo 262b Ciclo[glicil-4-cloro-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo]
Se procesan aproximadamente 3 l de sobrenadante de una cepa LL4614 de 7 días de fermentación complementada con p-cloro-DL-fenilalanina, realizada como se ha descrito en los Ejemplos 258 y 259, usando cromatografía en columna XAD-7 y HPLC como se ha descrito en los Ejemplos 261a, 261b y 261c. Las fracciones pico A y B con tiempos de retención de HPLC de aproximadamente 26 y 36 min respectivamente se concentran a presión reducida y los concentrados se purifican adicionalmente por HPLC de fase inversa en una columna C18 (YMC ODS-A, tamaño de partículas 8 micrómetros, 20 x 250 mm). Una cromatografía HPLC adicional de la fracción A, usando una fase móvil que consiste en un gradiente de metanol en agua del 30 al 60 % en volumen con ácido trifluoroacético al 0,02 % durante 20 min a un caudal de 20 ml por min, proporciona 262a a aproximadamente 16 min, mientras que la cromatografía de la fracción B, usando un sistema disolvente de gradiente de metanol en agua del 45 al 60 % con ácido trifluoroacético al 0,02 % durante 20 min, proporciona 262b a
aproximadamente 18 min tras la evaporación. Ejemplo (262a) a) Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 665,2 (p.m. = 1328) b) La estructura es coherente con los datos Espectrales de Resonancia Magnética de Protones (300 MHz, CD3OD/D2O 1:1) Ejemplo (262b) a) Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+= M/Z 707 (p.m. = 1412) b) La estructura es coherente con los datos Espectrales de Resonancia Magnética de Protones (300 MHz, 1:1 de CD3OD/D2O) Ejemplo 262c ANTIBIÓTICO GLUCOPEPTÍDICO QUE INCORPORA p-CLORO-DL-FENILALANINA Ciclo[glicil-4-cloro-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo]
Se realiza una fermentación de 50 ml de una cepa LL4690 complementada con p-cloroDL-fenilalanina como se ha descrito en los Ejemplos 258 y 259. Se retira y se centrifuga una muestra para retirar las células. El sobrenadante se analiza mediante HPLC analítica y CL/EM como se ha descrito en el Ejemplo 260b. Se identifica un nuevo pico HPLC que contiene el antibiótico glucopeptídico 262c con un peso molecular que está previsto si se incorpora p-cloroDL-fenilalanina en lugar de fenilalanina. Ejemplo (262c)
Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 707 (p.m. = 1412) Ejemplo 263 ANTIBIÓTICOS GLUCOPEPTÍDICOS QUE INCORPORAN ÁCIDO (S)-(-)-alfa-AMINOCICLOHEXANO-PROPIÓNICO O PRODUCIDOS EN PRESENCIA DE ÁCIDO (S)-(-)alfa-AMINOCICLOHEXANO-PROPIÓNICO Ciclo[3-ciclohexilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo]
Se cargan aproximadamente 10 l de sobrenadante de una cepa LL4728 de 7 días de fermentación complementada con ácido (S)-(-)-alfa-aminociclohexano-propiónico, realizada como se ha descrito en los Ejemplos 258 y 259, en una columna XAD-7 (1,2 l). La columna se lava secuencialmente con agua (4 l), metanol (3 l) y agua (3 l) seguido de elución con 1:1 de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,15 % (4 l). La fracción ácido acetonitrilo/agua se concentra a presión reducida hasta un volumen pequeño y se liofiliza a sequedad, proporcionando un polvo de color pardo. Después, el polvo de color pardo se extrae con 1:4 de agua/dimetilformamida y el extracto se fracciona por HPLC de fase inversa en una columna C18 (YMC ODS-A, tamaño de partículas 10 micrómetros, 70 x 500 mm). La fase móvil consiste en un gradiente de acetonitrilo en agua del 12 al 40 % en volumen con ácido trifluoroacético al 0,02 % durante 40 min a un caudal de 100 ml por min. Las fracciones pico con un tiempo de retención de aproximadamente 29 min se concentran y se vuelven a purificar por HPLC de fase inversa en otra columna C18 (MetaChem ODS3, tamaño de partículas de 5 micrómetros, 20 x 250 mm). La fase móvil es un sistema disolvente de gradiente de acetonitrilo en agua del 20 al 50 % en volumen con ácido trifluoroacético al 0,02 % durante 41 min a un caudal de 7 ml por min. La fracción pico a aproximadamente 41 min proporciona el Ejemplo 263 tras la evaporación. Ejemplo (263) a) Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 644,4 (p.m. = 1286) b) La estructura es coherente con los datos Espectrales de Resonancia Magnética de Protones (300 MHz, 1:1 de CD3OD/D2O) Ejemplos 264a y 264b ANTIBIÓTICOS GLUCOPEPTIDOS QUE INCORPORAN m-FLUORO-DL-FENILALANINA Ejemplo 264a Ciclo[glicil-3-fluoro-β-metilfenilanalil-O-[4-O-[2-O-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo] Ejemplo 264b Ciclo[glicil-3-fluoro-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo]
Se procesan aproximadamente 10 l de sobrenadante de una cepa LL4690 de 7 días de fermentación complementada con m-fluoro-DL-fenilalanina, realizado como se ha descrito en los Ejemplos 258 y 259, usando una columna XAD-7 y la fracción concentrada que contiene los antibióticos glucopeptídicos se extrae con 1:4 de agua/dimetilformamida, como se ha descrito en el Ejemplo 261. El extracto se fracciona por HPLC de fase inversa en una columna C18 (YMC ODS-A, tamaño de partículas 10 micrómetros, 70 x 500). La fase móvil es un sistema disolvente de gradiente de acetonitrilo en agua del 20 al 35 % con ácido trifluoroacético al 0,02 % durante 55 min a un caudal de 100 ml por min. Las fracciones pico con tiempo de retención de aproximadamente 38 y 46 min proporcionan los Ejemplos 264a y 264b, respectivamente, tras la evaporación de volátiles. Ejemplo (264a)
a) Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 699,4 (p.m. = 1396) b) La estructura es coherente con los datos Espectrales de Resonancia Magnética de Protones (300 MHz, 1:1 de CD3OD/D2O) Ejemplo (264b) a) Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+= M/Z 699,4 (p.m. = 1396) b) La estructura es coherente con los datos Espectrales de Resonancia Magnética de Protones (300 MHz, 1:1 de CD3OD/D2O) Ejemplo 264c ANTIBIÓTICOS GLUCOPEPTIDOS QUE INCORPORAN m-FLUORO-DL-FENILANALINA Ciclo[glicil-3-fluoro-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]
Un fermentación de 50 ml de una cepa LL4690 complementada con m-fluoro-DLfenilalanina se realiza como se ha descrito en los Ejemplos 258 y 259. Se retira y se centrifuga una muestra para retirar las células. El sobrenadante se analiza por HPLC analítica y CL/EM como se ha descrito en el Ejemplo 260b. Se identifica un nuevo pico de HPLC que contiene el antibiótico glucopeptídico 264c con un peso molecular que está previsto si se incorpora mfluoro-DL-fenilalanina en lugar de fenilalanina. Ejemplo (264c)
Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 657 (p.m. = 1312) Ejemplos 265a y 265b ANTIBIÓTICOS GLUCOPEPTIDOS QUE INCORPORAN 3-(2-TIENIL)-DL-ALANINA Ciclo(3-(2-tienil)-2-aminobutanoil-O-[4-O-[2-O-(3metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo] Ejemplo 265b Ciclo[3-(2-tienil)-2-aminobutanoil-O-[4-O-[3-O-(3metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo]
Se procesan aproximadamente 10 l de sobrenadante de una cepa LL4690 de 7 días de fermentación complementada con 3-(2-tienil)-DL-alanina, realizada como se ha descrito en los Ejemplos 258 y 259, usando una columna XAD-7. La fracción concentrada que contiene los antibióticos glucopeptídicos se extrae con 1:4 de agua/dimetilformamida, como se ha descrito en el Ejemplo 261. El extracto se fracciona por HPLC de fase inversa en una columna C18 (YMC ODS-A, tamaño de partículas de 10 micrómetros, 70 x 500). La fase móvil es un sistema disolvente de gradiente de acetonitrilo en agua del 20 al 35 % con ácido trifluoroacético al 0,02
% durante 55 min a un caudal de 100 ml por min. Las fracciones pico con tiempo de retención de aproximadamente 27 y 33 min proporcionan los Ejemplos 265a y 265b, respectivamente, tras la evaporación de volátiles. Ejemplo (265a) a) Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H] 2+ = M/Z 693,4 (p.m. = 1384) b) La estructura es coherente con los datos Espectrales de Resonancia Magnética de Protones (300 MHz, 1:1 de CD3OD/D2O) Ejemplo (265b) a) Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 693,4 (p.m. = 1384) b) La estructura es coherente con los datos Espectrales de Resonancia Magnética de Protones (300 MHz, 1:1 de CD3OD/D2O) EJEMPLO 265c ANTIBIÓTICOS GLUCOPEPTÍDICOS QUE INCORPORAN 3-(2-TIENIL)-DL-ALANINA Ciclo[3-(2-tienil)-2-aminobutanoil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo]
Se realiza una fermentación de 50 ml de una cepa LL4690 complementada con 3-(2tienil)-DL-alanina como se ha descrito en los Ejemplos 258 y 259. Se centrifuga una muestra para retirar las células. El sobrenadante se analiza por HPLC analítica y CL/EM como se ha descrito en el Ejemplo 260b. Se identifica un nuevo pico HPLC que contiene el antibiótico glucopeptídico 265c con un peso molecular que está previsto si se incorpora 3-(2-tienil)-DLalanina en lugar de fenilalanina. Ejemplo (265c)
Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 651 (p.m. = 1300) Ejemplo 266a, 266b and 266c ANTIBIÓTICOS GLUCOPEPTÍDICOS QUE INCORPORAN m-FLUORO-DL-TIROSINA Ejemplo 266a Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-fluoro-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] Ejemplo 266b Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-fluoro-O-[4-O-[2-O-(3metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] Ejemplo 266c Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-fluoro-O-[4-O-[3-O-(3metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3
hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]
Se realiza una fermentación de 50 ml de una cepa LL4690 complementada con mfluoro-DL-tirosine como se ha descrito en el Ejemplos 258 y 259. Se centrifuga una muestra para retirar las células. El sobrenadante se analiza por HPLC analítica y CL/EM como se ha descrito en el Ejemplo 260b. Se identifican nuevos picos de HPLC que contienen los antibióticos glucopeptídicos 266a, 266b y 266c con los pesos moleculares previstos si se incorpora m-fluoro-DL-tirosina en lugar de tirosina. Ejemplo (266a)
Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 657 (p.m. = 1312) Ejemplo (266b) Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 699 (p.m. = 1396) Ejemplo (266c)
Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 699 (p.m. = 1396) Ejemplo 267a, 267b y 267c ANTIBIÓTICOS GLUCOPEPTÍDICOS QUE INCORPORAN 3-AMINO-L-TIROSINA Ejemplo 267a Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-amino-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] Ejemplo 267b Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-amino-O-[4-O-[2-O-(3metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] Ejemplo 267c Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-amino-O-[4-O-[3-O-(3metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]
Se realiza una fermentación de 50 ml de una cepa LL4728 complementada con 3amino-L-tirosina como se ha descrito en los Ejemplos 258 y 259. Se centrifuga una muestra para retirar las células. El sobrenadante se analiza mediante HPLC analítica y CL/EM como se ha descrito en... Ejemplo 260b
Se identifican nuevos picos HPLC que contienen los antibióticos glucopeptídicos 267a, 267b y 267c con pesos moleculares previstos si se incorpora 3-amino-L-tirosina en lugar de tirosina. Ejemplo (267a)
Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 655,5 (p.m. = 1309) Ejemplo (267b) Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 697,5 (p.m. = 1393) Ejemplo (267c)
Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 697,5 (p.m. = 1393) Ejemplo 268 ANTIBIÓTICOS GLUCOPEPTÍDICOS QUE INCORPORAN S-(+)-PHENYLGLYCINE Ciclo[glicil-fenilglicil-O-[4-O-[2-O-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]
Se realiza una fermentación de 50 ml de una cepa LL4728 complementada con S-(+)fenilglicina como se ha descrito en los Ejemplos 258 y 259. Se centrifuga una muestra para retirar las células. El sobrenadante se analiza por HPLC analítica y CL/EM como se ha descrito en el Ejemplo 260b. Se identifica un nuevo pico HPLC que contiene el antibiótico glucopeptídico 268 con un peso molecular previsto si se incorpora S-(+)-fenilglicina en lugar de fenilalanina. Ejemplo (268)
Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H] 2+ = M/Z 676 (p.m. = 1350) Ejemplo 269a, 269b y 269c ANTIBIÓTICOS GLUCOPEPTÍDICOS QUE INCORPORAN O-CLORO-FENILANALINA Ejemplo 269a Ciclo[glicil-2-cloro-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] Ejemplo 269b Ciclo[glicil-2-cloro-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-(3metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] Ejemplo 269c Ciclo[glicil-2-cloro-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-(3metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]
Se realiza una fermentación de 50 ml de una cepa LL4728 complementada con o-clorofenilalanina como se ha descrito en los Ejemplos 258 y 259. Se centrifuga una muestra para retirar las células. El sobrenadante se analiza por HPLC analítica y CL/EM como se ha descrito en el Ejemplo 260b. Se identifican nuevos picos HPLC que contienen los antibióticos glucopeptídicos 269a, 269b y 269c con pesos moleculares previstos si se incorpora o-cloro
fenilalanina en lugar de fenilalanina. Ejemplo (269a) Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H] 2+ = M/Z 665 (p.m. = 1328) Ejemplo (269b) Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H] 2+ = M/Z 707 (p.m. = 1412) Ejemplo (269c)
Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 707 (p.m. = 1412) Ejemplos 270 a and 270b ANTIBIÓTICOS GLUCOPEPTÍDICOS QUE INCORPORAN ÁCIDO 4-METIL-VALÉRICO Ejemplo 270a Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-(4-metilpentanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] Ejemplo 270b Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-acetil-3-O-(4metilpentanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]
Se procesan aproximadamente 45 l de sobrenadante de una cepa LL-4690 de 7 días de fermentación complementada con ácido 4-metil-valerico, realizado como se ha descrito en los Ejemplos 258 y 259, usando una columna XAD-7. La fracción concentrada que contiene los antibióticos glucopeptídicos se extrae con 1:4 de agua/dimetilformamida, como se ha descrito en el ejemplo 261. El extracto se fracciona por HPLC de fase inversa en una columna C18 (YMC ODS-A, tamaño de partículas 10 micrómetros, 70 x 500). La fase móvil consiste en un sistema disolvente de gradiente de acetonitrilo en agua del 10 a 40 % con ácido trifluoroacético al 0.02 % durante 62 min a un caudal de 100 ml por min. La fracción ancha con un tiempo de retención de aproximadamente 58 min se concentra y el residuo es repurifica en una columna C18 (MetaChem ODS3, tamaño de partículas de 5 micrómetros, 20 x 250 mm). La fase móvil es un sistema disolvente por pasos de acetonitrilo al 21 % en agua durante los primeros 45 min y acetonitrilo al 23 % en agua durante los siguientes 25 min, ambas con ácido trifluoroacético al 0,02 % y a un caudal de 7 ml por min. Las fracciones pico a aproximadamente 19 y 63 min proporcionan 270a y 270b a evaporación de volátiles. Ejemplo (270a) a) Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 697,5 (p.m. = 1392) b) La estructura es coherente con los datos Espectrales de Resonancia Magnética de Protones (300 MHz, 1:1 de CD3OD/D2O) Ejemplo (270b) a) Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 718,5 (p.m. = 1434) b) La estructura es coherente con los datos Espectrales de Resonancia Magnética de Protones (300 MHz, 1:1 de CD3OD/D2O) Ejemplo 270 c ANTIBIÓTICOS GLUCOPEPTÍDICOS QUE INCORPORAN ÁCIDO 4-METIL-VALÉRICO Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-(4-metilpentanil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]
Se realiza una fermentación de 50 ml de una cepa LL4666 complementada con 4-metilvalérico como se ha descrito en los Ejemplos 258 y 259. Se centrifuga una muestra para retirar las células. El sobrenadante se analiza por HPLC analítica y CL/EM como se ha descrito en el Ejemplo 260b. Se identifica un nuevo pico de HPLC que contiene el antibiótico glucopeptídico 270c con un peso molecular previsto si se incorpora ácido 4-metil-valérico en lugar de ácido isovalérico. Ejemplo (270c)
Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 697 (p.m. = 1392) Ejemplo 271a ANTIBIÓTICOS GLUCOPEPTÍDICOS QUE INCORPORAN ÁCIDO 3-METIL-VALÉRICO Ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-(3-metilpentanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]
Se procesan aproximadamente 10 l de sobrenadante de una cepa LL-4690 de 7 días de fermentación complementada con ácido 3-metil-valérico, realizada como se ha descrito en los Ejemplos 258 y 259, usando una columna XAD-7. La fracción concentrada que contiene antibióticos glucopeptídicos se extrae con 1:4 de agua/dimetilformamida, como se ha descrito en el ejemplo 261. El extracto se fracciona por HPLC de fase inversa en una columna C18 (YMC ODS-A, tamaño de partículas 10 micrómetros, 70 x 500). La fase móvil consiste en un sistema disolvente de gradiente de acetonitrilo en agua del 20 al 40 % con ácido trifluoroacético al 0,02 % durante 55 min a un caudal de 100 ml por min. La fracción pico de aproximadamente 43 min proporciona el Ejemplo 271a a evaporación. Ejemplo (271 a) a) Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 697 (p.m. = 1392) b) La estructura es coherente con los datos Espectrales de Resonancia Magnética de Protones (300 MHz, 1:1 de CD3OD/D2O) Ejemplo 271b y 271c ANTIBIÓTICOS GLUCOPEPTÍDICOS QUE INCORPORAN ÁCIDO 3-METIL-VALÉRICO Ejemplo 271b Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-acetil-3-O-(3metilpentanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] Ejemplo 271c Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-(3-metilpentanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]
Se realizan fermentaciones en volúmenes de 50 ml de las cepas LL4690 o LL4666 complementadas con ácido 3-metil-valérico como se ha descrito en los Ejemplos 258 y 259. Se centrifuga una muestra para retirar las células. El sobrenadante se analiza por HPLC analítica y CL/EM como se ha descrito en el Ejemplo 260b. Se identifican nuevos picos HPLC que contienen los antibióticos glucopeptídicos 271b y 271c con pesos moleculares previstos si se incorpora ácido 3-metil-valérico en lugar de ácido isovalérico. Ejemplo (271b)
Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 718,5 (p.m. = 1434) Ejemplo (271c)
Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 697 (p.m. = 1392) EJEMPLO 272a y 272b ANTIBIÓTICOS QUE CONTIENEN BUTIRATO EN LUGAR DE ISOVALERATO Ejemplo 272a Ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-O-[4-O-(2-O-butanoil-hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] Ejemplo 272b Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(3-O-butanoil-hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2imnoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]
Se realiza una fermentación de 50 ml de una cepa LL-4690 complementada con ácido 3-fenil-butírico como se ha descrito en los Ejemplos 258 y 259. Se centrifuga una muestra para retirar las células. El sobrenadante se analiza por HPLC analítica y CL/EM como se ha descrito en el Ejemplo 260b. Se identifican nuevos picos HPLC que contienen los antibióticos glucopeptídicos 272a y 272b con pesos moleculares previstos si se incorpora ácido butírico en lugar de ácido isovalérico. Ejemplo (272a)
Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 683 (p.m. = 1364) Ejemplo (272b)
Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 683 (p.m. = 1364) Ejemplo 273a and 273b GLUCOPÉPTIDOS ANTIBIÓTICOS QUE CONTIENEN ÁCIDO HEXANOICO EN LUGAR DE ÁCIDO ISOVALÉRICO Ejemplo 273a Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(2-O-hexanoil-hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] Ejemplo 273b Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(3-O-hexanoil-hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]
Se realiza una fermentación de 50 ml de una cepa LL-4690 complementada con ácido 2-metil-hexanoico como se ha descrito en los Ejemplos 258 y 259. Se centrifuga una muestra para retirar las células. El sobrenadante se analiza por HPLC analítica y CL/EM como se ha descrito en el Ejemplo 260b. Se identifican nuevos picos HPLC que contienen los antibióticos glucopeptídicos 273a y 273b con pesos moleculares previstos si se incorpora ácido hexanoico en lugar de ácido isovalérico. Ejemplo (273a)
Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 697 (p.m. = 1392) Ejemplo (273b)
Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 697 (p.m. = 1392) Ejemplo 274a and 274b ANTIBIÓTICOS GLUCOPEPTÍDICOS QUE INCORPORAN ÁCIDO n-HEPTANOICO Ejemplo 274a Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-(2-O-heptanoil-hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] Ejemplo 274b Ciclo[glicil-3-metilfenilalanil-O-[4-O-(3-O-heptanoil-hexopiranosil)-hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]
Se realiza una fermentación de 50 ml de una cepa LL-4690 complementada con ácido n-heptanoico como se ha descrito en los Ejemplos 258 y 259. Se retira una muestra y se centrifuga para retirar células. El sobrenadante se analiza por HPLC analítica y CL/EM como ha descrito en el Ejemplo 260b. Se identifican nuevos picos HPLC que contienen los antibióticos glucopeptídicos 274a y 274b con pesos moleculares previstos si se incorpora ácido n-heptanoico en lugar de ácido isovalérico. Ejemplo (274a)
Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 704 (p.m. = 1406) Ejemplo (274b)
Peso Molecular: EM (IEN) [M+2H]2+ = M/Z 704 (p.m. = 1406) Ejemplo 275 Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-acetil-3-O-(3metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]
Se fermenta una cepa LL4614 durante 4 días en medio BPM17. El sobrenadante de 7 l de caldo de cultivo de fermentación se aplica en una columna que contienen resina XAD-7. La columna se lava secuencialmente con agua (2 l), metanol (2 l) y agua (2 l) seguido de elución con 1:1 de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1 % (3 l). La fracción acetonitrilo/agua se concentra a presión reducida a un volumen pequeño y el residuo se aplica en una columna HPLC de fase inversa (ODS-A, tamaño de partículas 10 micrómetros, 70 x 500 mm). La columna se desarrolla con un gradiente de acetonitrilo en agua del 14 al 50 % con ácido trifluoroacético al 0,02 % durante 55 min a un caudal de 100 ml por minuto. Se recoge y se evapora la fracción con un tiempo de retención de aproximadamente 37 min, proporcionando el (Ejemplo 275) EM (+EN) m/z: 711,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 276a Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-acetil-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] Ejemplo 276b Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-acetil-2-O-(3metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]
Se fermenta una cepa LL4614 durante 5 días en medio BPM17. El análisis de extractos de fermentación preparados con columnas de extracción de ácido carboxílico por CL/EM muestran la presencia esperada de un pico HPLC a TRR 1,79 con un peso molecular asociado de 1420 que es ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-acetil-3-O-(3metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (ejemplo 275) EM (+EN) m/z: 711,4 (M+2H)2+ . El análisis también indica la presencia de compuestos con masas de 1337 y 1420 con tiempos de retención relativos de 1,17 y 1,73. El compuesto que eluye a TRR 1,17 es el primer compuesto del título (Ejemplo 276a) EM (+EN) m/z: 669 (M+2H)2+. El compuesto que eluye a TRR 1,73 es el segundo compuesto del título (Ejemplo 276b) EM (+EN) m/z: 711 (M+2H)2+ . Ejemplo 277a Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicilβ-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil] Ejemplo 277b Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicilβ-metilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosilo] Ejemplo 277c Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicilβ-metilfenilanalin-O-[4-O-[3-O-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosilo]
Se fermenta una cepa LL4641 durante 5 días en medio BPM17. Se observan tres picos a TRR 1,04, 1,47 y 1,55. Para proporcionar el aislamiento de estos compuestos, se aplica caldo de cultivo de fermentación purificado (8,5 l) en una columna que contiene resina XAD7. La columna se lava secuencialmente con agua (2 l), metanol (2 l) y agua (2 l). Después, la columna se eluye con acetonitrilo-agua (50:50) que contiene TFA al 0,5 %. La solución acetonitrilo/agua se evapora a un volumen pequeño a presión reducida y el residuo se fracciona por HPLC de fase inversa en una columna C18 (ODS-A, tamaño de partículas de 10 micrómetros, 70 x 500 mm). La fase móvil utilizada es un gradiente de acetonitrilo en agua del 14 al 50 % con ácido trifluoroacético al 0,02 % durante 55 min a un caudal de 100 ml por min. Se recogen las fracciones que eluyen a aproximadamente 25 min, 31 min, y 34 min y después de la evaporación de disolventes, proporcionan (Ejemplo 277a) EM (+EN) m/z: 632,2 (M+2H)2+ , (Ejemplo 277b) EM (+EN) m/z: 674,2 (M+2H)2+ y (Ejemplo 277c) EM (+EN) m/z: 674,1 (M+2H)2+ .
Como alternativa, se realizan fermentaciones en un matraz de agitación de cinco días de una cepa LL4783 en medio BPM17statgal. El análisis por CL/EM de los extractos de fermentación preparados mediante columnas de extracción de ácido carboxílico muestra la presencia de compuestos con TRRs de 1,04, 1,47 y 1,55 con pesos moleculares asociados de 1262, 1346 y 1346. Los datos indica que se está acumulando el mutante LL4783 (Ejemplo 277a) EM (+EN) m/z: 632,2 (M+2H)2+ , (Ejemplo 277b) EM (+EN) m/z: 674,2 (M+2H)2+ , y (Ejemplo 277c) EM (+EN) m/z: 674,1 (M+2H)2+ . Ejemplo 278a Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-hexopiranosiltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] Ejemplo 278b Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-(2-metilbut-2-enoil)hexopiranosil]-hexopiranosil]tirosil3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-imino-imidazolidin-4-il)serilserilo] Ejemplo 278c Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-(2-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]
Ejemplo 278d
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-(4-metilpentanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril] Ejemplo 278e Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]
Se realizan fermentaciones preliminares de una cepa LL4666 en un matraz de agitación en medio BPM17. Después, se realizan análisis HPLC y LC/EM en concentrados de caldo de cultivo de fermentación preparados con columnas de concentración de ácido carboxílico. Se observa un metabolito con TRR 1,82 y peso molecular de 1378 y se identifica como ciclo[glicilβ-metilfenilalanil-O-[4-O-[4-O-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (Ejemplo 278e) EM (+EN) m/z: 690 (M+2H)2+ .
Se observan otros cinco metabolitos separables, cuatro con TRR > 1,85 y uno con TRR ~1,20, que muestran pesos moleculares de 1392, 1392, 1376, 1378 y 970. Después, se realizan las fermentaciones de los volúmenes mayores proporcionando el aislamiento de estos cinco compuestos.
Se realizan fermentaciones múltiples del mutante LL4666 en un matraz de agitación durante 5 días en medio BPM17. Después, se agrupan los distintos matraces de agitación, produciendo 17 l de caldo de cultivo de fermentación. El caldo de cultivo agrupado se centrifuga y el sobrenadante se carga en una columna XAD-7 pretratada (1 l). La columna se lava secuencialmente con agua (2 l), metanol (2 l) y agua (2 l) para retirar los componentes y los pigmentos del medio. Después, los compuestos se eluyen con 1:1 de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1 % (3 l). La solución de acetonitrilo/agua ácida se evapora hasta un volumen pequeño a presión reducida y el residuo se fracciona por HPLC de fase inversa en una columna C18 (ODS-A, tamaño de partículas 10 micrómetros, 70 x 500 mm). La fase móvil consiste en un gradiente de acetonitrilo en agua del 14 al 50 % con ácido trifluoroacético al 0,02 % durante 55 min a un caudal de 100 ml por min.
Se recogen y se concentran a presión reducida tanto el pico pequeño que eluye a aproximadamente 27 min y como el pico ancho que eluye a aproximadamente 38 min. El residuo del pico anterior se somete a separación adicional mediante HPLC en una columna C18 (ODS-A, tamaño de partículas 8 micrómetros, 20 x 250 mm). La fase móvil consiste en un gradiente de acetonitrilo en agua del 10 al 60 % con ácido trifluoroacético al 0,02 % durante 60 min a un caudal de 20 ml por minuto. La fracción que eluye a aproximadamente 25 min proporciona (Ejemplo 278a) EM (+EN) m/z: 486,2 (M+2H)2+ .
Se detecta mediante análisis HPLC que el residuo de este último pico es una mezcla bastante complicada y una parte de él (~ 1/5) se somete a una separación adicional mediante HPLC en una columna C18 (YMC ODS-basic, tamaño de partículas 5 micrómetros, 10 x 250 mm). La fase móvil consiste en un gradiente de acetonitrilo en agua del 26,5 al 28,8 % con ácido trifluoroacético al 0,02 % durante 15 min a un caudal de 4 ml por minuto. Se detecta que una fracción que eluye a aproximadamente 13,0 min es idéntica a ciclo[glicil-β-metilfenilalanilO-[4-O-[3-O-(3-metilpentanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (Ejemplo 271a) EM (+EN) m/z: 697 (M+2H)2+ .
Se recogen las fracciones que eluyen a aproximadamente 8,6, 9,7, 10,2 y 11,5 min, proporcionando (Ejemplo 278b) EM (+EN) m/z: 689,4 (M+2H)2+, (Ejemplo 278c) EM (+EN) m/z: 690,1 (M+2H)2+ y (Ejemplo 278d) EM (+EN) m/z: 697,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 279a Ciclo[glicilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin4-il)seril-serilo] Ejemplo 279b ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)selil-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]
Se realizan fermentaciones en matraz de agitación de una cepa LL4779 en medio BPM17statgal durante 5 días. Los análisis HPLC y LC/MS de los sobrenadantes y concentrados de fermentación preparados usando columnas de extracción de ácido carboxílico indican la presencia de un pico HPLC a TRR 1,29 con un peso molecular asociado de 970 que es ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (Ejemplo 279b) EM (+EN) m/z: 486 (M+2H)2+ .
Se observa un segundo pico a TRR 1,19 que presenta un peso molecular de 956. Para proporcionar el aislamiento del compuesto de TRR 1,19, se fermenta LL4779 a la escala 300 l en medio BPM17statgal. El caldo de cultivo purificado se carga en una columna que contiene resina XAD-7, que después se lava con dos volúmenes de columna de metanol-agua (50:50) y se eluye con 8 volúmenes de columna de metanol-agua-ácido trifluoroacético (50:50:0,2). Finalmente, la resina se lava con 4 volúmenes de columna de agua. Se analizan las fracciones y los lavados y se agrupan las fracciones y los lavados activos, se neutralizan a un valor de pH 4-6 y se concentran a 3-4 l. Se centrifuga una porción del extracto concentrado en bruto (0,5 l) y se añade el sobrenadante a 1,5 l de acetronitrilo, proporcionando un precipitado. El precipitado se recoge por centrifugación, se redisuelve en agua y se carga en una columna ultrarrápida de gel de sílice de fase inversa C18 (200 g). La columna se eluye secuencialmente con agua (1 l), acetonitrilo al 10 %/agua al 90 % con ácido clorhídrico al 0,1 % (0,5 l) y acetonitrilo al 15 %/agua al 85 % con ácido clorhídrico al 0,1 %. El acetonitrilo al 10 % eluído se recoge y se evapora a 200 ml para enriquecer el componente de TRR 1,19. La solución concentrada se carga en una columna ultrarrápida de gel de sílice de fase inversa C18 (100 g) y se eluye secuencialmente con agua (0,5 l), acetonirilo al 9 %/agua al 91 % con ácido clorhídrico al 0,1 % (1 l), acetonitrilo al 10 %/agua al 90 % con ácido clorhídrico al 0,1 % (2 l), y los eluídos se recogen a 200 ml por fracción. La fracción 2 y la fracción 3 se recogen y se combinan y después de la evaporación del disolvente, proporcionan (Ejemplo 279a) EM (+EN) m/z: 479 (M+2H)2+ . Ejemplo 280a Ciclo[glicilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] Ejemplo 280b Ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo]
Se fermenta una cepa LL4744 en medio BPM17statgal durante 5 días. Los análisis HPLC y CL/EM de sobrenadantes y concentrados de fermentación preparados usando columnas de extracción de ácido carboxílico muestran la presencia de dos picos que presentan tiempos de retención relativos de 1,17 y 1,30 con pesos moleculares de 794 y 808. Para aislar estos compuestos, se carga caldo de cultivo purificado (300 l) en una columna que contiene resina XAD7. La resina se lava con dos volúmenes de columna de metanol-agua (50:50), se eluye con 8 volúmenes de columna de metanol-agua-ácido trifluoroacético (50:50:0,2) y finalmente se lava con 4 volúmenes de columna de agua. Las fracciones y lavados activos se agrupan, el pH se ajusta a un valor de 4-6 con hidróxido sódico y se concentra a 3-4 l.
Se centrifuga una porción del aceite en bruto resultante (1,4 l). El sobrenadante se recoge y después del ajuste del pH a un valor de 7,0, se carga en una columna ultrarrápida de gel de sílice de ácido carboxílico pretratada BAKERBOND (250 g). La columna se eluye secuencialmente con agua (2,5 l), acetonitrilo al 40 %/agua al 60 % con ácido clorhídrico al 0,1 % (1 l) y acetonitrilo al 70 %/agua al 30 % con ácido trifluoroacético al 0,5 % (1,5 l).
Los eluatos de acetonitrilo acuoso se combinan y se evaporan para obtener una mezcla en bruto de compuestos de TRR 1,17 y 1,30. Esta mezcla se disuelve en agua y se carga en una columna ultrarrápida de gel de sílice C18 de fase inversa (210 g) para una separación adicional. La columna se lava con agua (0,5 l), acetonitrilo al 10 %/agua al 90 % que contiene ácido trifluoroacético al 0,1 % (1 l) y acetonitrilo al 15 %/agua al 85 % que contiene ácido trifluoroacético al 0,1 % (2 l). Todos los eluatos se recogen a 100 ml por fracción. Las fracciones 9 a 12 se combinan y los disolventes se evaporan a presión reducida, proporcionando (Ejemplo 280a) EM (+EN) m/z: 398 (M+2H)2+ . Las fracciones 15 a 20 se combinan y los disolventes se evaporan a presión reducida, proporcionando (Ejemplo 280b) EM (+EN) m/z: 405 (M+2H)2+ .
Como alternativa, los compuestos del título se preparan mediante fermentación de los mutantes LL4742 o LL4902 en medio BPM17, BPM17stat o BPM17statgal. Los análisis HPLC y CL/EM de sobrenadantes y concentrados de fermentación reparados usando una columna de extracción de ácido carboxílico muestran que las cepas LL4742 y LL4902 que producen dos compuestos que presentan tiempos de retención relativos de 1,17 y 1,30 con pesos moleculares de 794 y 808 que son (Ejemplo 280a) EM (+EN) m/z: 398 (M+2H)2+ y (Ejemplo 280b) EM (+EN) m/z: 405 (M+2H)2+ .
Como alternativa, se fermenta una cepa BD2 durante 5 días en medio BPM17statgal. Los análisis HPLC y CL/EM de sobrenadantes y concentrados de fermentación preparados usando una columna de extracción de ácido carboxílico extracción muestran la presencia de un único pico a TRR 1,17 con un peso molecular asociado de 794, que indica la producción de (Ejemplo 280a) EM (+EN) m/z: 398 (M+2H)2+ .
Como alternativa, se fermentan cepas BD20 o BD70 durante 5 días en medio BPM27man. Los análisis HPLC y CL/EM de sobrenadantes y concentrados de fermentación preparados usando columnas de extracción de ácido carboxílico muestran la presencia de un único pico a TRR 1,17 con un peso molecular asociado de 794, que indica la producción de (Ejemplo 280a) EM (+EN) m/z: 398 (M+2H)2+ . Ejemplo 281a Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo], Ejemplo 281b Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] Ejemplo 281c Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]
Se realizan fermentaciones en matraz de agitación de cepas LL4742 y LL4902 en medio BPM17statman. Se preparan sobrenadantes y concentrados a partir de caldo de cultivo de fermentación de 5 días y se analizan por HPLC y CL/EM. Las cepas LL4742 y LL4902 fermentadas en BPM17statman acumulan metabolitos con TRRs de 1,00, 1,43 y 1,64, que presentan pesos moleculares de 1294, 1378 y 1378. Los datos indican que la complementación con manosa de cepas LL4742 y LL4902 restaura su habilidad para producir ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril (Ejemplo 281 a) EM (+EN) m/z: 648 (M+2H)2+], ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-(3metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (Ejemplo 281b) EM (+EN) m/z: 690 (M+2H)2+ , y ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (Ejemplo 281 c) EM (+EN) m/z: 690 (M+2H)2+ . Ejemplo 282 Ciclo[glicilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminomidazolidin-4-il)seril-3(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]
Se fermenta una cepa BD2 en BPM17statman durante 5 días. El análisis HPLC y CL/EM de fermentación complementada y ácido carboxílico concentrado indica la acumulación de de tres picos con un nuevo tiempo de retención. El componente principal muestra un TRR de 0,86 y un peso molecular de 1280. Para producir el aislamiento del componente principal a TRR 0,86, se aplica sobrenadante libre de células (7 l) a una columna que contiene resina CG61 (600 ml). La columna se lava con agua (1 l) y se eluye con acetonitrilo al 40 %/agua al 60 %/ TFA al 0,01 % (2,5 l). Se recogen y se agrupan las fracciones que contienen el compuesto del título. Después de la evaporación de los disolventes, el pH del concentrado resultante se ajusta a un valor de 12,5 con NaOH y se dejan durante 45 min, dando ésteres hidrolizados. Después, el pH del concentrado se ajusta a un valor de 3,0 con HCI y se añade acetonitrilo (5 volúmenes). El material precipitado resultante se recoge, se lava con acetonitrilo y se seca, proporcionando el compuesto del título, (Ejemplo 282) EM (+EN) m/z: 641 (M+2H)2+. Como alternativa, se fermentan cepas BD20 o BD70 durante 5 días en medio BPM27. Los análisis HPLC y CL/EM de sobrenadantes y concentrados de fermentación preparados usando columnas de extracción de ácido carboxiíico muestran la presencia de un metabolito principal a TRR 0,86 con un peso molecular asociado de 1280, que indica la producción de (Ejemplo 282) EM (+EN) m/z. 641 (M+2H)2+ .
Como alternativa, se fermenta una cepa BD70 durante 5 días en medio BPM27 a la escala de 300 l. Se añade tierra de diatomeas (4 kg) y se filtra el caldo de cultivo. Después, el filtrado se enfría a 4ºC, se ajusta a un valor de pH 12,8 con hidróxido sódico y se deja durante 3 horas. Después, el filtrado se neutraliza con ácido acético y se carga en una columna de 30 l de resina SP207. La resina se lava con 4 volúmenes de lecho de agua, 4 volúmenes de lecho de metanol y se eluye con 6 volúmenes de lecho de metanol/agua al 50/50 con ácido acético al 3 %. El eluato se concentra a aproximadamente 4 l por evaporación al vacío. Después, el concentrado se precipita mediante la adición de 3 volúmenes de alcohol isopropílico y un volumen de acetonitrilo. El precipitado resultante se filtra, se lava con metanol y seca al vacío, proporcionando el compuesto del título. (Ejemplo 282) EM (+EN) m/z. 641 (M+2H)2+ . Ejemplo 283a Aislamiento de ciclo[glicilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(2-metilpropanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] Ejemplo 283b Ciclo[glicilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-(2-metilpropanoil)-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] Ejemplo 283c Ciclo[glicilfenilalanil-O-[4-O-[6-O-(3-metilbutanoil)-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]
Se fermenta una cepa BD20 en medio BPM27 durante 5 días. Los análisis HPLC y CL/EM de los sobrenadantes de fermentación indican que se producen una serie de picos además del componente principal esperado, ciclo[glicilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminomidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (Ejemplo 282) EM (+EN) m/z. 641 (M+2H)2+ .
Los compuestos se observan para eluír en dos grupos con un TRRs central de aproximadamente 1,35 y 1,55. Los tres picos más destacados observados muestran TRRs de 1,34, 1,38 y 1,52, con pesos moleculares aparentes de 1350,6, 1350,6 y 1364,6.
Para proporcionar el aislamiento de los compuestos se fermenta una cepa BD20 en medio BPM27 durante 5 días a la escala de 300 l. E caldo de cultivo purificado a partir de la fermentación se aplica a resina XAD7, se eluye y se identifican fracciones que contienen los compuestos de interés y se concentran como en el ejemplo 279. Una porción del aceite en bruto resultante (0,3 l) se centrifuga y el sobrenadante se carga en una columna ultrarrápida de gel de sílice de fase inversa C18 pretratada (250 g). La columna se lava secuencialmente con agua (1 l), acetonitrilo al 10 %/agua al 90 % con ácido trifluoroacético al 0,1 % (3 l), acetonitrilo al 12,5 %/agua al 87,5 % con ácido trifluoroacético al 0,1 % (6 l) y acetonitrilo al 15 %/agua al 85 % con ácido trifluoroacético al 0,1 % (6 l). Después, se recogen los eluatos de la columna a 400 ml/fracción. Se combinan las fracciones 13 a 17, proporcionando una mezcla en bruto que se fracciona adicionalmente por HPLC preparativa en una columna YMCODS-A usando un gradiente de acetonitrilo en agua del 12 % al 30 % con ácido trifluoroacético al 0,01 % durante 60 min a un caudal de 20 ml por minuto. Las fracciones apropiadas se recogen y los disolventes se evaporan, proporcionando (Ejemplo 283a) EM (+EN) m/z. 676,5 (M+2H)2+ y (Ejemplo 283b) EM (+EN) m/z. 676,5 (M+2H)2+ .
Las fracciones 30 a 33 de una columna ultrarrápida de gel de sílice de fase inversa se combinan y se evaporan a sequedad. El material en bruto resultante se purifica adicionalmente en una columna ultrarrápida de fase inversa C18 (100 g) mediante elución con acetonitrilo al 12,5 %/agua al 87,5 % que contiene TFA al 0,01 %, proporcionando (Ejemplo 283c) EM (+EN) m/z. 683,3 (M+2H)2+. Ejemplo 284a Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicilβ-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosilo] Ejemplo 284b Ciclo[3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril] Ejemplo 284c Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)alanilserilglicilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosilo]
Se fermenta una cepa BD20 en medio BPM27 durante 5 días. Un volumen igual de tampón CAPS 50 mM (pH 13) se mezcla con caldo de cultivo para hidrolizar componentes éster. Después de 5 min de incubación a temperatura ambiente, se añaden tres volúmenes de tampón MOPS 1 M (pH 7,0) para neutralizar la mezcla, que después se filtra y se analiza por procedimientos HPLC y CL/EM modificados. El sistema de cromatografía modificado utiliza una columna HPLC YMC ODS-AQ 4,6 x 250 mm. La cromatografía se realiza en el modo isocrático a 1,5 ml/min a 40ºC durante 60 min utilizando una fase móvil de acetonitrilo al 10 %:agua al 90 %:ácido trifluoroacético al 0,01 %. Se calculan tiempos de retención relativos (TRR) para metabolitos que muestran características de espectro de absorción UV mediante la división de tiempos de retención pico de los compuestos por el de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (Ejemplo 281a). El análisis CL/EM se realiza usando un sistema de cromatografía análogo.
El análisis del caldo de cultivo saponificado revela la presencia de un componente principal a TRR 0,62 con un peso molecular asociado de 1280, que es ciclo[glicilfenilalanil-O(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminomidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (Ejemplo 282) EM (+EN) m/z. 641 (M+2H)2+ .
Se detectan también tres componentes más. Dos de los componentes adicionales muestran TRRs de 0,66 y 0,73 con pesos moleculares asociados de 1264 y 1248 y son, respectivamente, (Ejemplo 284a) EM (+EN) m/z. 633 (M+2H)2+ y (Ejemplo 284c) EM (+EN) m/z.
625 (M+2H)2,
El tercer compuesto presenta un TRR de 0,71 con un peso molecular asociado de 1264. Para proporcionar el aislamiento del compuesto de TRR 0,71, se fermenta una cepa BD20 en un matráz de agitación a 30ºC durante 5 días en un medio de fermentación BPM27 modificado. La formulación modificada utiliza la receta BPM27 indicada con los siguientes cambios: la adición de 20 g/l de galactosa y 60 mg/l FeSO4 7H2O. Pharmamedia se dispone en lotes de 60 g/l en lugar de los normales de 20 g/l.
El caldo de cultivo de fermentación resultante (3,8 l) se centrifuga y el sobrenadante se carga en una columna CG-71C pretratada (0,4 l) que se lava secuencialmente con agua (0,4 l), cloruro sódico al 0,1 % (0,8 l) y después se eluye con acetonitrilo al 50 %/agua al 50 % que contienen ácido trifluroacético al 0,05 % (1 l). El eluato acetonitrilo acuoso ácido se recoge y se concentra a volumen pequeño (0,1 l). Esta solución concentrada se carga en una columna ultrarrápida de gel de sílice de fase inversa (140 g), se lava con agua (0,5 l) y después se eluye con un gradiente de metanol acuoso (de metanol al 18 %/agua al 82 % a metanol al 25 %/agua al 75 % que contienen ácido trifluroacético al 0,05 %, total 4 l). Todos los eluatos se recogen a 250 ml por fracción. Las fracciones 8 a 16 se combinan y el disolvente se evapora a presión reducida. El material en bruto resultante se purifica adicionalmente por HPLC preparativa en una columna YMC ODS-A usando un gradiente de acetonitrilo/agua del 10,8 % al 14,0 % que contienen TFA al 0,01 % a un caudal de 18 ml por minuto, proporcionando (Ejemplo284b) EM (+EN) m/z. 633,4 (M+2H)2+ . Ejemplo 285a Ciclo[glicilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-(3-metilbutanoil)-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] Ejemplo 285b Ciclo[glicilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-(3-metilbutanoil)-hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]
Se realizan biotransformaciones mediadas por LL4780 como se ha descrito en la sección de procedimientos experimentales de biotransformación. LL4780 procesa los metabolitos añadidos exógenamente ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (Ejemplo 279b) o ciclo[glicil-βmetilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (Ejemplo 280b) a una mezcla de metabolitos que exhiben TRRS de 1,00, 1,43 y 1,64 con pesos moleculares asociados de 1294, 1378 y 1378 que son ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (Ejemplo 281a) EM (+EN) m/z. 648(M+2H)2+], ciclo[glicil-βmetilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (Ejemplo 281b) EM (+EN) m/z. 690 (M+2H)2+ , y ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-(3metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]) (Ejemplo 281c) EM (+EN) m/z. 690 (M+2H)2+ .
La adición de ciclo[glicilfenilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (Ejemplo 280a) a fermentaciones de mutantes LL4780 da lugar a la formación de productos de biotransformación a TRR 0,86, 1,33 y 1,55 con pesos moleculares asociados de 1280, 1364 y 1364. El producto de TRR 0,86 es ciclo[glicilfenilalanilO-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminomidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]. (Ejemplo 282) EM (+EN) m/z. 641 (M+2H)2+ .
Los dos compuestos observados a TRR 1,33 y 1,55 son (Ejemplo 285a) EM (+EN) m/z. 683 (M+2H)2+ y (Ejemplo 285b) EM (+EN) m/z. 683 (M+2H)2+ . Ejemplo 286 Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-hexopiranosil-2-(nitro)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]
Se añade (ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-nitrotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]) (Ejemplo 8) a fermentaciones de una cepa LL4780 en matraz de agitación múltiple como se ha descrito en la sección de procedimientos de la biotransformación. Se recoge y se agrupa caldo de cultivo de fermentación de tres días, proporcionando 4,0 l. Se analizan los concentrados de una muestra pequeña del caldo de cultivo de fermentación agrupado por CL/EM que indica la aparición de un pico a TRR 1,17 con un peso molecular asociado de 1178.
Para la purificación, se centrifugan 4 l de caldo de cultivo y el sobrenadante se carga en una columna CG-71C pretratada (0,2 l). La columna se lava secuencialmente con agua (0,2 l), solución acuosa de cloruro sódico al 0,1 % (0,5 l), acetonitrilo al 50 %/agua al 50 % con ácido clorhídrico al 0,1 % (0,7 l) y metanol (0,5 l). Los eluatos de acetonitrilo acuoso ácido se combinan y se evaporan a un volumen pequeño (0,05 l). El residuo se añade en acetonitrilo/metanol (150:50), proporcionando un precipitado en bruto (120 mg) que después se disuelve en 50 ml agua y se carga en una columna ultrarrápida de gel de sílice de fase inversa C18 (150 g) para purificación adicional. La columna ultrarrápida se eluye con agua (0,5 l) y un gradiente de acetonitrilo acuoso (de acetonitrilo al 10 %/agua a acetonitrilo al 15 %/agua con ácido clorhídrico al 0,1 %). Los eluatos se recogen a 400 ml por fracción. Las fracciones 15 a 24 se combinan y los disolventes se evaporan a presión reducida, proporcionando (Ejemplo 286) EM (+EN) m/z. 590 (M+2H)2+ .
Ejemplo 287 Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-2-amino-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]
Se añade (ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-3-aminotirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]) (Ejemplo 11) a fermentaciones de una cepa LL4780 en un matraz de agitación múltiple como se ha descrito en la sección de procedimientos de biotransformación. Se recoge caldo de cultivo de fermentación de tres días y se agrupa, produciendo 4,25 l. Se prepara concentrado de una muestra pequeña de caldo de cultivo de fermentación agrupado usando columnas de extracción de ácido carboxílico que después se analizan por CL/EM. El análisis indica la aparición de un pico a TRR 0,94 con un peso molecular asociado de 1310.
Para el aislamiento, se centrifugan 4 l de caldo de cultivo y el sobrenadante se carga en una columna de gel de sílice de ácido carboxílico BAKERBOND pretratada (200 g). La columna se lava secuencialmente con agua (0,8 l) y acetonitrilo al 70 %/agua al 30 % con ácido trifluoroacético al 0,5 % (0,8 l). Los eluatos de acetonitrilo ácidos se evaporan a 50 ml y se añaden en acetonitrilo/metanol (150:50), obteniendo un precipitado en bruto que después se disuelve en agua. Después, este material en bruto se purifica por HPLC de fase inversa utilizando una fase móvil con gradiente de acetonitrilo en agua del 5 % al 26 % con ácido trifluoroacético al 0,01 % aplicado durante 35 min a un caudal de 8 ml por minuto. Se recoge un pico HPLC con un tiempo de retención de aproximadamente 10,3 min. La evaporación de disolventes a presión reducida proporciona (Ejemplo 287) EM (+EN) m/z. 656 (M+2H)2+ . Ejemplo 288 Ejemplo 281a Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] Ejemplo 281b Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] Ejemplo 281c Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-(3-metilbutanoil)hexopiranosl]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]
Se fermenta una cepa LL4773 en medio BPM17statgal durante 5 días. Se analizan muestras de sobrenadantes preparadas a partir del caldo de cultivo de fermentación final por HPLC y CL/EM. Se observan tres picos HPLC destacados a TRR 1,00, TRR 1,43 y TRR 1,64 con pesos moleculares asociados de 1294, 1378 y 1378. Los compuestos producidos son idénticos a ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (Ejemplo 281a) EM (+EN) m/z. 648 (M+2H)2+ , ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[2-O-(3metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (Ejemplo 281b) EM (+EN) m/z. 690 (M+2H)2+ y ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-[4-O-[3-O-(3-metilbutanoil)hexopiranosil]hexopiranosil]tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (Ejemplo 281c) EM (+EN) m/z. 690 (M+2H)2+ .
Para proporcionar el aislamiento de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo] (Ejemplo 281 a), se fermenta una cepa LL4773 a la escala de 300 l en medio BPM17statgal durante 5 días. Se añade tierra de diatomeas (4 kg) y se filtra el caldo de cultivo. Después, el filtrado se carga en una columna de 60 l de resina XAD7. Después, la columna se lava con un volumen de lecho de agua y se eluye con 6 volúmenes de lecho de metanol/agua al 50/50 con TFA al 0,1 %. Después, el eluato se concentra a aproximadamente 4 l por evaporación al vacío. El material en bruto resultante se mezcla con 4 l de metanol y el pH se ajusta a un valor de 12,8 con hidróxido sódico. Después de una hora, el pH se ajusta a un valor de 1,8 con HCI, se añaden 500 g de tierra de diatomeas y la mezcla se filtra. Después, se añade acetona (12 l) al filtrado, la mezcla se agita brevemente, después se permite que se asiente durante una noche para formar un precipitado, que después se filtra, se lava con metanol (2 l) y se seca en un horno de vacío a 30ºC, proporcionando ciclo[glicil-βmetilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (Ejemplo 281a) EM (+EN) m/z. 648 (M+2H)2+ . Ejemplo 289 Conversión catalizada de α-manosidasa de frijol Canavalia de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (Ejemplo 281a), a ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (Ejemplo 279b)
Se añade α-manosidasa de frijol Canavalia a una solución del Ejemplo (281 a) ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (0,60 g) en tampón de acetato sódico de pH 5 0,1 M (200 ml, 0,02 M en ZnCI2) y la solución se agita a la temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se ajusta a un valor de pH 7 y después se centrifuga. El sobrenadante se pasa a través de una columna XAD-7 (eluyendo con un sistema disolvente de 1:1:0,001 de agua:acetonitrilo:ácido trifluoroacético) y se recogen las fracciones. El sólido se disuelve en solución de ácido acético ac. al 5 % y el pH se ajusta a un valor de 7. Esta solución se filtra y el filtrado se pasa a través de una columna XAD-7 (eluyendo con un sistema de disolvente de 1:1:0,001 de agua:acetonitrilo:ácido trifluoroacético). Las fracciones producto se combinan con las anteriores y se purifican adicionalmente mediante elución a través de una columna preparativa de fase inversa C18 (eluyendo con un gradiente de disolvente de agua:acetonitrilo:ácido trifluoroacético del 6:1:0,0014 al 1:1:0,0014), dando el bis(trifluoroacetato) (316 mg) producto del Ejemplo en forma de un sólido de color blanquecino. Ejemplo 290 Conversión catalizada de α-manosidasa de frijol Canavalia de ciclo[glicil-[3-metilfenilalanil-O-(4O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (Ejemplo 281a), a ciclo[glicil-β-metilfenilalaniltirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (Ejemplo 279b)
Se añade harina de frijol de Canavalia (0,60 g)) a una solución de ciclo[glicil-βmetilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosil-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilseril]bis(trifluoroacetato) (0,60 g) en tampón acetato sódico pH 5 0,1 M (200 ml, 0,02M en ZnCI2) y la solución se agita a la temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se filtra a través de tierra de diatomeas, después se purifica por cromatografía a través de columnas columnas C18 de fase inversa XAD-7 (eluyendo con un sistema de disolvente 1:1:0,001 de agua:acetonitrilo:ácido trifluoroacético) (eluyendo con un gradiente de disolvente de agua:acetonitrilo:ácido trifluoroacético del 6:1:0,0014 al 1:1:0,0014), dando el producto del Ejemplo (312 mg) en forma de un sólido de color blanquecino [EM (+EN), m/z 486 (M)2+]. Ejemplo 291 Preparación Mediada de Fracción de Harina de Almendra de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-Ohexopiranosiltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)-seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilserilo]
Se suspende harina de almendra (2,5 g) en tampón acetato sódico 0,1 M pH 5 (200 ml) y la suspensión se agita durante aproximadamente 1 h y se centrifuga. El sobrenadante se ajusta a un valor de pH 5 mediante la adición de ácido acético y después se vuelve a centrifugar. Se añade ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4il)serilseril]bis(trifluoroacetato)bis(trifluoroacetato) (2 g) a 133 ml del sobrenadante y la solución resultante se agita a la temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se evapora a sequedad, se resuspende en N,N-dimetilformamida, se filtra y el filtrado se purifica por cromatografía en una columna preparativa de fase inversa C18 (eluyendo con un gradiente de disolvente de agua:acetonitrilo:ácido trifluoroacético del 6:1:0,0014 al 7:3:0,002), dando el producto del Ejemplo como la sal bis(trifluoroacetato) (48 mg) en forma de un sólido de color blanquecino [EM (+EN), m/z 567 (M)2
Los siguientes compuestos se hidrolizan usando el procedimiento del Ejemplo 289 con harina de frijol de Canavalia y el sustrato que se enumera: Ejemplo 292 Ciclo[3-ciclohexilalaniltirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicil]
Sustrato (Ejemplo 50): ciclo[3-ciclohexilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilglicilo] Ejemplo 292
Molecular Fórmula C41H62N12O15 EM (IEN) [M+2H]2+ 482,2 PM 962
Ejemplo 293 Ciclo[3-(2-iminoimidazolidin4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicilβ-metilfenilalaniltirosilo]
Sustrato (Ejemplo 277a): ciclo[3-(2-iminoimidazolidin-4-il)alanil-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)-alanilserilglicil-β-metilfenilalanil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosilo] Ejemplo 293
Fórmula Molecular C42H58N12O13 EM (IEN) [M+2H]2+ 470,4 PM 938
Ejemplo 294 Ciclo[3-ciclohexil-2-aminobutanoil-tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicilo]
Sustrato (Ejemplo 51): ciclo[3-ciclohexil-2-aminobutanoil-O-(4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2iminoimidazolidin-4-il)-serilserilglicilo] Ejemplo 294
Molecular Fórmula C42H64N12O15 EM (IEN) [M+2H]2+ 489,3 PM 976
Ejemplo 295
Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(2,3-O-isopropilideno-hexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin4-il)seril-3-[2-imino-(2,3-O-isopropilideno-hexopiranosil)imidazolidin-4-il]serilserilo]
Sustrato (Ejemplo 229): ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(2,3-O-isopropilideno-4-Ohexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-[2-imino-(2,3-Oisopropilideno-hexopiranosil)imidazolidin-4-il]serilserilo]
Ejemplo 295
Molecular Fórmula
C54H76N12O20
EM (IEN) [M+2H]2+
607,5
PM
1212
Ejemplo 296

Ciclo[glicilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3(2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]
Se fermenta una cepa BD20 a la escala 300 l durante 5 días en medio BPM27. Después, un caldo de cultivo purificado de la fermentación se aplica a la columna de resina XAD7, se eluye y se recogen las fracciones. Las fracciones activas se agrupan y se concentran por evaporación y después se saponifica, se precipita y se seca como en el Ejemplo 282. Los análisis por HPLC y CL/EM, como se ha descrito en el Ejemplo 284 muestran la presencia esperada de un pico a TRR 0,62 con un peso molecular asociado de 1280 que es ciclo[glicilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminomidazolidin-4-il)seril-3(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (Ejemplo 282) EM (+EN) m/z: 641 (M+2H)2+ .
El análisis también revela la presencia de un compuesto relacionado a TRR 0,59, con una masa molecular de 1118,5. Para producir el aislamiento del compuesto a TRR 0,59, se disuelven 2 gramos de precipitado seco en 50 ml de agua y se aplica a una columna pretratada Sephadex LH-20. La columna se eluye con agua y se recogen fracciones de 50 ml. Las fracciones 6 y 7 se combinan y se liofilizan, produciendo una mezcla en bruto que se fracciona adicionalmente por HPLC preparativa en una columna YMC ODS-A, utilizando un gradiente suave de acetonitrilo/agua (de agua al 98 %/acetonitrilo al 2 %/TFA al 01 % a agua al 92 %/acetonitrilo al 8 %/TFA al 01 % en 60 min), produciendo (Ejemplo 296) EM (+EN) m/z: 560,5 (M+2H)2+ . Ejemplo 297 Ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo]
Se fermenta una cepa LL4773 en medio BPM27 durante 2 días. Un sobrenadante del caldo de cultivo de fermentación resultante se saponifica, se neutraliza y se analiza por HPLC y
5
10
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CL/EM como en el ejemplo 284. El análisis indica un componente principal que presenta un TRR de 1,0 y un peso molecular asociado de 1294 que representa la producción esperada de ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (Ejemplo 281a) EM (+EN) m/z: 648 (M+2H)2+ .
Además, se aprecia un componente a TRR 0,97 con un peso molecular asociado de 1132. La cromatografía observada y las propiedades espectrales y peso molecular para el compuesto de TRR 0,97, indican que es (Ejemplo 297) EM (+EN) m/z. 567 (M+2H)2+ .
Como se describe en la Tabla 7 para los Ejemplos de la Invención, se realiza HPLC analítica en una columna YMC ODS-A 5 um, 120A, 4,6 x 150 mm, con detección UV (215 y 254 nm) utilizando gradientes de elución de incremento de concentraciones de agua en acetonitrilo, conteniendo cada una ácido trifluoroacético al 0,02 %, a un caudal de 1 ml/min. Se indican los tiempos de retención relativos al tiempo de retención para ciclo[glicil-βmetilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] (Ejemplo281a) y los tiempos de retención para este patrón se muestran entre paréntesis después de cada una de los procedimientos de elución que se muestran a continuación:
Tabla 7 Tiempos de retención de HPLC analítica indicados relacionados con el tiempo de retención para ciclo[glicil-β-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2iminoimidazolidin-4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo] para los Ejemplos representativos de la Invención
EJEMPLO
FÓRMULA TIEMPO DE RETENCIÓN PROCEDIMIENTO DE
MOLECULAR
RELACIONADO ELUCIÓN
Ejemplo 1
C54H77BrN12O25 1,16 e
Ejemplo 2
C42H57BrN12O15
Ejemplo 3
C42H56Br2Ni2O15 1,57 e
Ejemplo 4
C36H46Br2N12O10
Ejemplo 5
C42H57IN12O15 1,49 e
Ejemplo 6
C54H77IN12O25 1,18 e
Ejemplo 7
C54H76I2N12O25
Ejemplo 8
C42H57N13O17 1,47 e
Ejemplo 9
C36H47N13O12
Ejemplo 10
C42H57N13O15
Ejemplo 11
C42H59N13O15
Ejemplo 12
C44H63N13O15 0,88 e
(CONT)
Ejemplo 13
C44H61N13O16 1,49 e
Ejemplo 14
C45H63N13O16 1,23 e
Ejemplo 15
C46H65N13O16 1,38 e
Ejemplo 16
C49H71N13O16 1,78 e
Ejemplo 17
C49H63N13O16 1,64 e
Ejemplo 18
C43H59N13O16 1,24 g
Ejemplo 19
C50H65N13O17 1,71 e
Ejemplo 20
C44H61N13O17 1,36 e
Ejemplo 21
C50H65N13O17 1,33 e
Ejemplo 22
C43H57N13O16 1,26 e
Ejemplo 23
C42H57N13O15S
Ejemplo 24
C51H62F6N14O15S 2,02 e
Ejemplo 25
C50H61N13O17 2,09 e
Ejemplo 26
C49H60N14O17
Ejemplo 27
C49H60BrN13O15 2,00 e
Ejemplo 28
C56H67N13O16 2,01 e
Ejemplo 29
C51H66N14O15 2,03 e
Ejemplo 30
C49H60FN13O15 1,63 e
Ejemplo 31
C56H67N13O16 2,57 e
Ejemplo 32
C53H69N13O15 2,76 e
Ejemplo 33
C55H65N13O15 1,63 e
Ejemplo 34
C52H67N13O18 1,76 e
Ejemplo 35
C56H67N13017 1,85 g
Ejemplo 36
C55H71N13O21 2,08 e
Ejemplo 37
C56H65N13O15 1,24 g
Ejemplo 38
O47H59N13O16 1,63 g
Ejemplo 39
C57H67N13O15 1,83 e
Ejemplo 40
C47H63N13O15 2,49 e
Ejemplo 41
C50H57N13O11 2,62 e
Ejemplo 42
C56H65N13O13 1,46 e
Ejemplo 43
C54H65N13O16 1,51 e
Ejemplo 44
C77H84N14O24 2,41 e
Ejemplo 45
C50H63N13O15S 1,83 e
Ejemplo 46
C54H65N13O15S 1,68 h
(CONT)
Ejemplo 47
C56H67N13O15S 4,64 a
Ejemplo 48
C51H63N13O16S 2,03 d
Ejemplo 49
C51H62CIN13O16S 2,10 e
Ejemplo 50
C53H82N12O25 1,05 f
Ejemplo 51
C54H84N12O25 1,16 f
Ejemplo 52
C41H68N12O14 1,97 f
Ejemplo 52a
C53H88N12O25 1,04 f
Ejemplo 52b
C53H88N12O25 0,83 f
Ejemplo 53
C42H70N12O14 1,97 e
Ejemplo 53a
C54H90N12O25 1,29 e
Ejemplo 54
C41H68N12O14 1,46 e
Ejemplo 54a
C41H68N12O14 1,59 e
Ejemplo 55
C42H58N12O15 1,15 e
Ejemplo 56
C41H56N12O15
Ejemplo 57
C36H48N12O10
Ejemplo 58
C35H58N12O9 1,68 e
Ejemplo 59
C61H84N12O25 1,05 e
Ejemplo 60
C65H92N12O25 1,37 e
Ejemplo 60a
C76H106N12O25 1,74 e
Ejemplo 61
C66H102N12O26 1,46 e
Ejemplo 62
C89H108N12O25 1,82 e
Ejemplo 63
C58H86N12O25 0,89 e
Ejemplo 64
C59H88N12O25 -2CM3l 0,99 f
Ejemplo 65
C67H88N12O25 1,05 e
Ejemplo 66
C93H108N12O25 1,88 e
Ejemplo 66a
C67H88N12O25 1,18 e
Ejemplo 67
C65H86N12O25 1,25 e
Ejemplo 68
C62H83F3N12O25 1,00 e
Ejemplo 69
C62H84N12O27 0,85 e
Ejemplo 69a
C70H90N12O29 1,17 e
Ejemplo 69b
C78H96N12O31 1,56 e
Ejemplo 70
C59H86N12O25 0,92 f
Ejemplo 71
C61H92N12O25 1,40 e
Ejemplo 72
C65H98N12O27 1,34 e
(CONT)
Ejemplo 72a
C76H118N12O29 2,31 e
Ejemplo 73
C89H108N12O23 1,83 e
Ejemplo 74
C59H88N12O23 -2CH3I 1,02 f
Ejemplo 75
C48H70N12O15 -2CH3I 1,43 e
Ejemplo 76
C71H96N12O25 1,82 e
Ejemplo 77
C75H104N12O25 1,71 e
Ejemplo 78
C75H98N12O25 1,81 e
Ejemplo 79
C99H120N12O25 2,35 e
Ejemplo 80
C71H96N12O23 1,56 e
Ejemplo 81
C69H100N12O25 -2CH3l 1,70 e
Ejemplo 82
C74H106N12O25 1,86 e
Ejemplo 83
C71H104N12O25 1,86 e
Ejemplo 84
C70H102N12O25 1,90 e
Ejemplo 85
C62H77N13O21 1,54 e
Ejemplo 86
C64H96N12O26 2,22 e
Ejemplo 87
C59H86N12O26 1,30 e
Ejemplo 88
C60H88N12O26 2,08 e
Ejemplo 89
C66H76N12O21 2,28 e
Ejemplo 90
C62H84N12O27 1,14 e
Ejemplo 91
C78H96N12O31 1,83 e
Ejemplo 92
C62H82N16O25 1,09 i
Ejemplo 93
C68H84N14O27 1,45 f
Ejemplo 94
C68H84N14O25S2 1,40 i
Ejemplo 95
C60H88N12O26
Ejemplo 95a
C60H88N12O26
Ejemplo 95b
C60H98N12O26
Ejemplo 96c
C68H88N12O26
Ejemplo 96
C68H88N12O26
Ejemplo 96a
C68H88N12O26
Ejemplo 96b
C68H88N12O26
Ejemplo 97
C61H90N12O26
Ejemplo 97a
O61H90N12O26
Ejemplo 97b
C61H90N12O26

Ejemplo 98 C62H84N12O26
Ejemplo 98a C62H84N12O26 Ejemplo 98b C62H84N12O26 Ejemplo 98c C62H84N12O26 Ejemplo 99 C62H92N12O26 Ejemplo 99a C62H92N12O26 Ejemplo 99b C62H92N12O26 Ejemplo 99c C62H92N12O26 Ejemplo 100 C62H90N12O26 Ejemplo 100a C62H90N12O26 Ejemplo 100b C62H90N12O26 Ejemplo 100c C62H90N12O26 Ejemplo 101 C62H84N12027 Ejemplo 101a C62H84N12027 Ejemplo 102 C62H84N12O25 Ejemplo 103 C62H84N12O26 Ejemplo 104 C61H82N12O25 Ejemplo 104a C61H82N12O25 Ejemplo 104b C61H82N12O25 Ejemplo 105 C64H90N12O25 Ejemplo 106 C63H94N12O25 Ejemplo 106a C63H94N12O25 Ejemplo 106b C73H106N12O25 Ejemplo 107 C59H86N12O25 Ejemplo 108 C60H88N12O25 Ejemplo 109 C62H92N12O25 Ejemplo 110 C60H88N12O25 Ejemplo 111 C60H88N12O25 Ejemplo 112 C61H88N12O25 Ejemplo 113 C69H95N13O27 Ejemplo 114 C62H90N12027 Ejemplo 115 C61H86N12O25 Ejemplo 116 C60H88N12O25 Ejemplo 117 C60H86N12O25
(CONT)
1,40
e
1,44
e
1,92
g
1,94
g
1,55
e
1,50
e
1,53
e
1,77
e
1,78
e
1,95
e
1,81
g
2,05
g
2,43
g
1,97
g
2,05
g
2,05
g
2,25
g
1,98
G
1,95
G
2,02
G
1,86
G
Ejemplo 118
C62H83BrN12O25 2,16 G
(CONT)
Ejemplo 119
C63H86N12O25 2,11 G
Ejemplo 120
C62H83CIN12O25 2,16 G
Ejemplo 121
C62H83FN12O25 2,00 G
Ejemplo 122
C62H90N12O25 1,93 E
Ejemplo 123
C61H88N12O25 1,53 E
Ejemplo 124
C63H86N12O25 1,53 E
Ejemplo 125
C63H92N12O25 1,80 E
Ejemplo 126
C64H94N12O25 1,88 e
Ejemplo 127
C65H92N12O25 1,98 e
Ejemplo 128
C66H94N12O25 2,05 e
Ejemplo 129
C66H94N12O25 2,09 e
Ejemplo 130
C79H118N12O25 2,93 e
Ejemplo 131
C59H86N12O26 1,68 e
Ejemplo 132
C59H80N12O25S 1,78 e
Ejemplo 133
C59H80N12O25S 1,41 e
Ejemplo 134
C62H84N12O25
Ejemplo 135
C62H84N12O25 1,51 e
Ejemplo 136
C61H82N12O26 1,26 e
Ejemplo 137
C62H84N12O26 1,45 e
Ejemplo 137a
C62H84N12O26 1,42 e
Ejemplo 137b
C62H84N12O26 1,43 e
Ejemplo 138
C61H81ClN12O25 1,55 e
Ejemplo 139
C64H88N12O25
Ejemplo 140
C64H88N12O25 1,96 e
Ejemplo 141
C62H82N12O27 1,14 e
Ejemplo 142
C63H86N12O26
Ejemplo 143
C62H82N12O27 1,43 e
Ejemplo 144
C62H84N12O25S 1,67 e
Ejemplo 145
065H84N12O25 1,81 e
Ejemplo 146
065H88N12O25 2,78 e
Ejemplo 147
O65H90N12O25 1,99 e
Ejemplo 148
C64H88N12O26
Ejemplo 149
C63H84N12O27 1,41 e
Ejemplo 150
C63H86N12O27 1,49 e
(CONT)
Ejemplo 150a
O63H86N12O27 1,48 e
Ejemplo 151
C61H81N13O28 1,40 e
Ejemplo 152
C64H88N12O27 1,56 e
Ejemplo 153
C62H83N13O28 1,59 e
Ejemplo 154
C67H86N12O25 1,95 e
Ejemplo 155
C67H86N12O25 1,95 e
Ejemplo 156
C66H85N13O25 1,14 e
Ejemplo 157
C62H84N12O27S 1,21 e
Ejemplo 158
C62H81CIN12O27 1,50 e
Ejemplo 159
C66H86N12O26
Ejemplo 160
C66H86N12O26
Ejemplo 161
C65H85N13O26 1,55 e
Ejemplo 162
C65H84N12O25S 1,71 e
Ejemplo 163
C65H84N12O25S 1,93 e
Ejemplo 164
C65H84N12O25S 1,76 e
Ejemplo 164a
C65H84N12O25S 1,66 e
Ejemplo 165
C66H90N12O26 1,77 e
Ejemplo 166
C64H86N12O28 1,57 e
Ejemplo 167
C63H85N13O28 1,64 e
Ejemplo 168
C62H83N13O27S 1,73 e
Ejemplo 169
C62H83N13O29 1,44 e
Ejemplo 170
C67H86N12O26 1,78 e
Ejemplo 171
C67H86N12O26
Ejemplo 172
C69H88N12O25 2,11 e
Ejemplo 173
C68H86N12O26 1,83 e
Ejemplo 174
C68H88N12O26 2,16 e
Ejemplo 175
C68H88N12O26 1,78 e
Ejemplo 176
C68H88N12O26
Ejemplo 177
C67H85CIN12O25 2,09 e
Ejemplo 178
C67H85CIN12O25 2,12 e
Ejemplo 179
C63H82F4N12O26 1,66 e
Ejemplo 180
C68H88N12O27 1,87 e
Ejemplo 181
C71H94N12O26 2,11 e
Ejemplo 182
C68H87N13O28 1,91 e
(CONT)
Ejemplo 183
C71H98N12O26 2,12 e
Ejemplo 184
C68H85F3N12O26 1,94 e
Ejemplo 185
C76H106N12O26 2,65 e
Ejemplo 186
C68H85IN12O26 2,05 e
Ejemplo 187
C68H83I3N12O26 2,35 e
Ejemplo 188
C69H88N12O25
Ejemplo 189
C57H80N12O25 1,35 e
Ejemplo 190
C66H86N12O24
Ejemplo 191
C68H88N12O24
Ejemplo 192
C68H88N12O25 1,84 e
Ejemplo 193
C61H87CIN12O25 2,24 g
Ejemplo 194
C60H87CIN12O25 2,21 g
Ejemplo 195
C61H81CIN12O25 1,71 e
Ejemplo 196
C61H81CIN12O25 1,59 e
Ejemplo 197
C68H87N12O26 1,94 e
Ejemplo 198
C62H90N12O25 1,67 e
Ejemplo 199
C60H86N12O25 1,53 e
Ejemplo 200
C61H88N12O25
Ejemplo 201
C61H88N12O25 1,61 e
Ejemplo 202
C59H84N12O25 1,33 e
Ejemplo 203
C60H86N12O25 1,42 e
Ejemplo 204
C61H88N12O25 1,51 e
Ejemplo 205
C62H90N12O25 1,72 e
Ejemplo 206
C62H90N12O25 1,76 e
Ejemplo 207
C64H94N12O25 1,86 e
Ejemplo 208
C64H94N12O25 2,06 e
Ejemplo 209
C66H98N12O25 2,15 e
Ejemplo 210
C67H100N12O25 2,24 e
Ejemplo 210a
C67H100N12O25 2,20 e
Ejemplo 211
C62H88N12O25
Ejemplo 212
C63H90N12O25
Ejemplo 213
C64H90N12O25
Ejemplo 214
C64H92N12O25 1,85 e
Ejemplo 215
C64H92N12O25 1,85 e
(CONT)
Ejemplo 216
C62H83FN12O25 1,51 e
Ejemplo 217
C59H84N12O25S
Ejemplo 218
C69H98N12O26 2,35 e
Ejemplo 219
C64H90N12O23 1,74 e
Ejemplo 220
C63H88N12O25 1,79 e
Ejemplo 221
C64H96N12O25 1,84 e
Ejemplo 222
C63H100N12O25 1,70 e
Ejemplo 223
C63H100N12O25 1,53 e
Ejemplo 224
C68H98N12O25 1,69 e
Ejemplo 225
C69H98N12O25 1,68 e
Ejemplo 226
C72H95F3N12O25 1,87 e
Ejemplo 227
C78H96N14O27 1,87 e
Ejemplo 228
C72H94N16O25 1,63 e
Ejemplo 229
C60H86N12O25 1,18 e
Ejemplo 229a
C63H90N12O25 1,51 e
Ejemplo 229b
C66H94N12O25 1,67 e
Ejemplo 230
C66H88N12O26 1,64 e
Ejemplo 230a
C66H88N12O26 1,70 e
Ejemplo 230b
C66H88N12O26 1,61 e
Ejemplo 230c
C66H88N12O26 1,53 e
Ejemplo 231
C68H90N12O26 1,85 e
Ejemplo 231a
C68H90N12O26 1,93 e
Ejemplo 231b
C68H90N12O26 1,78 e
Ejemplo 231c
C68H90N12O26 1,72 e
Ejemplo 232
C62H86N12O26 1,45 e
Ejemplo 233
C63H88N12O26
Ejemplo 234
C62H86N12O25 1,56 e
Ejemplo 235
C64H90N12O26 1,71 e
Ejemplo 236
C67H88N12O26 1,83 e
Ejemplo 237
C62H85FN12O26 1,47 e
Ejemplo 238
C64H90N12O27 1,55 e
Ejemplo 239
C69H92N12O27 1,71 e
Ejemplo 239a
C69H92N12O27 1,77 e
Ejemplo 240
C66H88N12O26 1,77 d
(CONT)
Ejemplo 240a
C66H88N12O26 2,26 b
Ejemplo 240b
C66H88N12O26 1,95 b
Ejemplo 241
C69H90N12O25
Ejemplo 241a
C69H90N12O25
Ejemplo 242
C63H86N12O25 1,62 e
Ejemplo 243
C65H91N13O25 1,20 e
Ejemplo 243a
C65H91N13O25 1,23 e
Ejemplo 244
C59H92N12O2S 1,38 e
Ejemplo 245
C66H88N12O24 1,60 e
Ejemplo 245a
C66H88N12O24 1,67 e
Ejemplo 245b
C66H88N12O24 1,58 e
Ejemplo 245c
C66H88N12O24 1,54 e
Ejemplo 246
C68H90N12O24 1,73 e
Ejemplo 246a
C68H90N12O24 1,80 e
Ejemplo 246b
C68H90N12O24 1,67 e
Ejemplo 246c
C68H90N12O24 1,60 e
Ejemplo 247
C48H66N12O15
Ejemplo 248
C54H80N12O15Si 1,84 e
Ejemplo 249
C78H98N12O21Si
Ejemplo 250
C74H86N12O18Si 2,62 c
Ejemplo 251
C59H87N13O26 1,35 e
Ejemplo 251a
C59H87N13O26 1,43 e
Ejemplo 251b
C59H87N13O26 1,49 e
Ejemplo 252
C59H87N13O26 1,27 e
Ejemplo 252a
C59H87N13O26 1,39 e
Ejemplo 253
C62H93N13O26 1,60 e
Ejemplo 253a
C62H93N13O26 1,63 e
Ejemplo 253b
C62H93N13O26 1,68 e
Ejemplo 254
C67H103N13O26 2,26 e
Ejemplo 254a
C67H103N13O26 2,32 e
Ejemplo 254b
C67H103N13O26 2,51 e
Ejemplo 255
C60H89N13O26 1,60 e
Ejemplo 255a
C60H89N13O26 1,63 e
Ejemplo 256
C67H103N13O26 1,26 e
(CONT)
Ejemplo 256a
C67H103N13O26 1,39 e
Ejemplo 257
C62H85N13O26 1,42 e
Ejemplo 257a
C62H85N13O26 1,45 e
Ejemplo 257b
C62H85N13O26 1,49 e
Ejemplo 261a
C54H77FN12O25 1,08 k
Ejemplo 261b
C59H85FN12O26 1,51 k
Ejemplo 261c
C59H85FN12O26 1,73 k
Ejemplo 262a
C54H77CIN12O25 1,26 k
Ejemplo 262b
C59H85CIN12O26 1,86 k
Ejemplo 262c
C59H85CIN12O26 1,61 k
Ejemplo 263
C53H82N12O25 1,21 k
Ejemplo 264a
C59H85FN12O26 1,57 k
Ejemplo 264b
C59H85FN12O26 1,77 k
Ejemplo 264c
C54H77FN12O25 1,11 k
Ejemplo 265a
C57H84N12O26S 1,37 k
Ejemplo 265b
C57H84N12O26S 1,60 k
Ejemplo 265c
C52H76N12O25S 0,91 k
Ejemplo 266a
C54H77FN12O25 1,06 k
Ejemplo 266b
C59H85FN12O26 1,56 k
Ejemplo 266c
C59H85FN12O26 1,77 k
Ejemplo 267a
C54H79N13O25 0,84 k
Ejemplo 267b
C59H87N13O26 1,22 k
Ejemplo 267c
C59H87N13O26 1,46 k
Ejemplo 268
C57H82N12O26 1,35 k
Ejemplo 269a
C54H77CIN12O25 1,20 k
Ejemplo 269b
C59H85CN12O26 1,67 k
Ejemplo 269c
C59H85CN12O26 1,83 k
Ejemplo 270a
C60H88N12O26 1,66 k
Ejemplo 270a
C62H90N12O27 1,90 k
Ejemplo 270a
C60H88N12O26 2,02 k
Ejemplo 271a
C60H88N12O26 >1,85 g
Ejemplos
C62H90N12O27 2,00 k
271b
Ejemplo 271c
C60H88N12O26 2,06 k
(CONT)
Ejemplo 272a
C58H84N12O26 1,38 k
Ejemplo 272b
C58H84N12O26 1,61 k
Ejemplo 273a
C60H88N12O26 1,64 k
Ejemplo 273b
C60H88N12O26 1,89 k
Ejemplo 274a
C61H90N12O26 1,93 k
Ejemplo 274b
C61H90N12O26 2,13 k
Ejemplo 275
C61H88N12O27 1,79 g
Ejemplo 276a
C56H80N12O26 1,17 g
Ejemplo 276b
C61H88N12O27 1,73 g
Ejemplo 277a
C54H78N12O23 1,04 g
Ejemplo 277b
C59H86N12O24 1,47 g
Ejemplo 277c
C59H86N12O24 1,55 g
Ejemplo 278a
C42H58N12O15 1,20 g
Ejemplo 278b
C59H84N12O26 >1,85 g
Ejemplo 278c
C59H86N12O26 >1,85 g
Ejemplo 278d
C60H88N12O26 >1,85 g
Ejemplo 278e
C59H86N12O26 1,82 g
Ejemplo 279a
C41H56N12O15 1,19 g
Ejemplo 279b
C42H58N12O15 1,29 g
Ejemplo 280a
C3sH45N12O10 1,17 g
Ejemplo 280b
C36H48N12O10 1,30 g
Ejemplo 281a
C54H78N12O25 1,00 g
Ejemplo 281b
C59H86N12O26 1,43 g
Ejemplo 281c
C59H86N12O26 1,64 g
Ejemplo 282
C53H76N12O25 0,86 g
Ejemplo 283a
C57H82N12O26 1,34 g
Ejemplo 283b
C57H82N12O26 1,38 g
Ejemplo 283c
C58H84N12O26 1,52 g
Ejemplo 284a
C53H76N12O24 0,66 j*
Ejemplo 284b
C53H76N12O24 0,71 j*
Ejemplo 284c
C53H76N12O23 0,73 j*
Ejemplo 285a
C58H84N12O26 1,33 g
Ejemplo 285b
C58H84N12O26 1,55 g
Ejemplo 286
C48H67N13O22 1,17 g
(CONT)
Ejemplo 287
C54H79N13O25 0,94 g
Ejemplo 296
C47H16N12O20 0,59 j*
Ejemplo 297
C48H68N12O20 0,97 j*

Se realiza HPLC analítica en una columna YMC ODS-A 5 um, 120A, 4,6 x 150 mm, con detección UV (215 y 254 nm) utilizando un gradiente de elución de concentraciones crecientes de agua en acetonitrilo, conteniendo cada una ácido trifluoroacético al 0,02 %, a un caudal de 1 ml/min. Los tiempos de retención se indican con respsecto a los tiempos de retención para ciclo[glicil-beta-metilfenilalanil-O-(4-O-hexopiranosilhexopiranosil)tirosil-3-(2-iminoimidazolidin4-il)seril-3-(3-hexopiranosil-2-iminoimidazolidin-4-il)serilserilo], y se muestran los tiempos de retención para este patrón entre paréntesis después de cada uno de los procedimientos de elución que se muestran a continuación: a) Gradiente de elución de acetonitrilo en agua del 20-80 % durante 20 minutos (2,14 min) b) Gradiente de elución de acetonitrilo en agua del 15-55 % durante 15 minutos (3,81 min) c) Gradiente de elución de acetonitrilo en agua del 10-90 % durante 15 minutos (4,60 min) d) Gradiente de elución de acetonitrilo en agua del 10-90 % durante 20 minutos (5,02 min) e) Gradiente de elución de acetonitrilo en agua del 10-60 % durante 15 minutos (5,31 min) f) Gradiente de elución de acetonitrilo en agua del 10-40 % durante 15 minutos (6,30 min) g) Gradiente de elución de acetonitrilo en agua del 10-50 % durante 22 minutos (6,30 min) h) Gradiente de elución de acetonitrilo en agua del 0-50 % durante 15 minutos (8,44 min) i) Gradiente de elución de acetonitrilo en agua del 10-20 % durante 15 minutos (9,45 min) j) *Elución isocrática como se ha descrito en el ejemplo 284

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento de producción un compuesto de fórmula (I):
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
    en la que: R1 se selecciona entre:
    imagen1
    R1a es H o halógeno; R2
    es un resto
    R2a se selecciona entre: H,
    imagen1
    imagen1
    R2b es H, F o NH2 R2c es H; R3 y R4 son independientemente H o OH; R5 es H o
    imagen1
    R6a, R6b, R6c, R6d o R6e son H; R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22
    R7 R8 R9
    ,,,,,,,,,,,,,, y son independientemente H o -C(O)-Y-Z;
    10 Y es un enlace sencillo; Z es un alquilo (C1-C20) lineal o ramificado o alquenilo (C2-C20) lineal o ramificado; comprendiendo el procedimiento uno de los siguientes:
    a) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690,
    15 LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de un sustrato de fórmula:
    imagen1
    hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula (I) en la que R2b es H en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo; o
    5 b) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado y en presencia de un sustrato ZCO2H en el que Z es un
    10 alquilo (C1-C20) lineal o ramificado o alquenilo (C2-C20) lineal o ramificado hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en dicho medio en el que R1 se selecciona entre:
    imagen1
    y R1a es hidrógeno y R2b es H;
    15 y recuperar dicho antibiótico del mismo; o c) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2,
    20 BD20 y BD70 o un mutante la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de un sustrato hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en el que R1 se selecciona entre:
    imagen1
    imagen1
    y R1a es hidrógeno, en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo;
    5 o d) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado
    10 en presencia de sustratos
    imagen1
    y ZCO2H hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula (I) en la que R2b es hidrógeno en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo;
    15 o e) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado
    20 en presencia de sustratos hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula (I)
    imagen2
    5 en la que R2b es H en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo; o f) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un
    10 mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de sustratos
    imagen1
    y
    imagen1
    hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en dicho medio y se recupera el antibiótico del mismo; o g) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de sustratos
    imagen1
    10 y ZCO2H hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula (I) en la que R1 se selecciona entre:
    imagen1
    R1a es H; en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo;
    15 o h) procedimiento que comprende cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de las mismas en condiciones
    20 aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de sustratos
    imagen2
    y 5 CZO2H
    hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula (I) en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo; o
    10 i) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de sustratos
    imagen3
    y
    imagen1
    hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en dicho medio y recuperar el antibiótico del mismo; o j) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de un sustrato
    imagen1
    hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en el que R1 se selecciona entre
    imagen1
    R2
    es un resto
    imagen1
    R2a se selecciona entre H,
    imagen1
    R2b es H; R2c es H; en dicho medio y recuperar dicho antibiótico de dicho medio.
    5
  2. 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R7 R12, R13, R14, R15, R16 , R17 R18, R19, R20, R21 y R22 son H; y Z es alquilo (C1-C9) lineal o ramificado o alquenilo (C2-C10) lineal o ramificado;
    10 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R7, R12, R13, R14, R15 , R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 son H; Z es alquilo (C1-C9) lineal o ramificado o alquenilo (C2-C10) lineal o ramificado; y R3 yR4 son H.
    15 4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R7, R12, R13, R14, R15 , R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 son H; Z es alquilo (C1-C20) lineal o ramificado o alquenilo (C2-C20) lineal o ramificado; y R3 yR4 son OH.
    20 5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 paso a), d), e), f), g), h) o i) en el que R1 es
    imagen1
  3. 6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 paso a), d), e), f), g), h) o i) en el 25 que R1 es
    imagen1
  4. 7.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 paso a), d), e), f), h) o i) en el que R1
    es
  5. 8.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 paso a), d), e), f), h) o i) en el que R1
    es
  6. 9.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 paso a), d), e), f), h), i) o j) en el que R1 es
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    15 10. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula:
    imagen1
    en la que: R1 se selecciona entre:
    R1a es H; R2
    es un resto
    R2a se selecciona entre H,
    imagen1
    R2b es H; R2c es H; R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es H o
    imagen1
    imagen1
    R6a, R6b, R6c, R6d o R6c son H; R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22
    R7 R8 R9
    ,,,,,,,,,,,,,, y son
    5 independientemente H o -C(O)-Y-Z; Y es un enlace sencillo; Z es alquilo (C1-C20) lineal o ramificado o alquenilo (C2-C20) lineal o ramificado; comprendiendo el procedimiento:
    10 cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4742, LL4902, BD2, BD20 y BD70
    o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en presencia de manosa en un medio de cultivo adecuado hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en dicho medio y recuperar el antibiótico del mismo.
    15
  7. 11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que un antibiótico glucopeptídico en el que R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 son H se recupera por hidrólisis de mezclas en las que R7, R8, R9, R10, R11 R12, R13, R14, R15 , R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 son H o ésteres (-C(O)-Y-Z) manteniendo de la temperatura del
    20 medio entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 25ºC, hidrolizando a un valor de pH de aproximadamente 8,0 a aproximadamente 13,5 y recuperando dicho antibiótico a un valor de pH de aproximadamente 1,8 a aproximadamente 6,5.
  8. 12. El procedimiento de la reivindicación 11 en el que la etapa de hidrolización se realiza 25 con hidróxido sódico.
  9. 13. El procedimiento de la reivindicación 11 en el que la etapa de hidrolización se realiza con (ácido 3-[ciclohexilamino]-1-propanosulfónico).
    30 14. El procedimiento de la reivindicación 11 en el que el pH se ajusta de aproximadamente 8,0 a aproximadamente 12,5 con ácido acético o ácido propanoico de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 5,0.
  10. 15. El procedimiento de la reivindicación 11 en el que el pH se ajusta de aproximadamente
    8,0 a aproximadamente 12,5 con ácido clorhídrico de aproximadamente 1,8 a 5 aproximadamente 5,0.
  11. 16. El procedimiento de la reivindicación 11 en el que el pH se ajusta con (ácido 3-[Nmorfolino]propanosulfónico) de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 6,5.
    10 17. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula
    imagen1
    en la que: R1 se selecciona entre:
    imagen1
    R1a es H o halógeno; R2
    es un resto
    imagen1
    R2a se selecciona entre H,
    imagen1
    R2b es H, F o NH2; R2c es H; R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es H o
    imagen1
    R6a, R6b, R6c, R6d o R6e son H; R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22
    R7 R8 R9
    10 ,,, ,,,,,,,,,, y son independientemente H o -C(O)-Y-Z; Y es un enlace sencillo; Z es alquilo (C1-C20) lineal o ramificado o alquenilo (C2-C20) lineal o ramificado; comprendiendo el procedimiento:
    15 cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus LL4780, o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de un sustrato:
    imagen1
    en la que: R1 se selecciona entre:
    R1a es H o halógeno; R2
    es un resto
    R2a es H y
    imagen1
    R2b es H, F o NH2;
    R2c es H; R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es H o
    imagen1
    R6a, R6b, R6c, R6d, o R6e son H; hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo.
  12. 18.
    en la que: R1 es
    imagen4
    R2
    es un resto
    R2a
    es
    imagen1
    R2b es H; R2c es H; R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es H o
    imagen1
    R6a, R6b, R6c, R6d, o R6e son H; R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 son H;
    10 el procedimiento que comprende el cultivo de un antibiótico glucopeptídico que produce la cepa de Streptomyces hygroscopicus que se selecciona entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de ácido alfa-aminociclohexano-propiónico
    15 hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo.
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