MXPA03009483A - Composicion antitumor que contiene sulfonamida de tolueno y metodo para el uso de la misma. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a una composicion que exhibe una actividad antitumor y que comprende una sulfonamida de tolueno en una concentracion que no habia sido reconocida anteriormente como eficaz para este proposito; la composicion exhibe la capacidad de inhibir el crecimiento tumoral, el encogimiento de tumores (es decir, necrosis), y evita la formacion de tumores en los humanos; la invencion tambien incluye metodos para hacer y utilizar las composiciones.

Description

COMPOSICION ANTITUMORAL QUE CONTIENE TOLUEN SULFONAMIDA Y METODO DE USO DE LA MISMA ANTECEDENTES DE LA INVENCION Se sabe que la toluen sulfonamida es un agente antimicótico altamente efectivo, y es útil para el tratamiento de tejidos de plantas y animales (por ejemplo, humanos) infectados con un hongo. Por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 3,340,148 de Pugh, describe que la para-toluen sulfonamida es altamente efectiva como un agente tópico para el tratamiento de enfermedades micóticas de la piel. La Patente de E.U.A. No. 5,981 ,454 de Wu, describe una composición que contiene toluen sulfonamida que exhibe una actividad anticancerígena y necrotizante del tumor. Esa patente describe que la concentración mínima efectiva de la toluen sulfonamida en tal composición, es del 10% en peso. La presente invención se relaciona con composiciones anticancerígenas eficaces que no se han descrito previamente por otros.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se relaciona con una composición farmacéutica que exhibe una actividad antitumoral. La composición comprende menos del 10% en peso (o menos del 9%, 7%, 3% o 1 %) de una toluen sulfonamida y de un portador farmacéuticamente aceptable. El portador puede ser, por ejemplo, un portador inyectable o un portador administrable oralmente. La identidad precisa de la toluen sulfonamida no es crítica. La porción sulfonamida puede estar en la posición meta-, orto- o para-, y el átomo de nitrógeno puede estar sustituido con dos radicales hidruro. Uno o ambos de los radicales hidruro pueden reemplazarse por un radical orgánico de Ci a C6, lineal, ramificado, o cíclico. Los ejemplos de toluen sulfonamidas adecuadas incluyen la para-toluen sulfonamida, orto-toluen sulfonamida, meta-toluen sulfonamida, N-etil orto-toluen sulfonamida, N-etil para-toluen sulfonamida, y N-ciclohexil para-toluen sulfonamida. La composición puede comprender dos o más toluen sulfonamidas. El portador farmacéuticamente aceptable comprende uno o más ingredientes adicionales. Los ingredientes adecuados incluyen, de 0-90% (peso/peso) de polietilenglicol, de 0-90% (peso/peso) de 2-etil-1 ,3-hexandiol, de 0-90% (peso/peso) de propandíol, de 0-50% (peso/peso) de ácido decandióico, de 0-25% (peso/peso) de sulfóxido de dimetilo, de 0-50% (peso/peso) de etanol, miel, un tensioactivo, y un emulsificante. La invención también incluye un método para fabricar la composición farmacéutica que exhibe una actividad antitumoral. El método comprende combinar una toluen sulfonamida y un portador farmacéuticamente aceptable para formar la composición. En otro aspecto, la invención se relaciona con un método para inhibir el crecimiento de un tumor en un paciente humano. Este método comprende administrar al paciente la composición farmacéutica descrita aquí, es decir, una que comprende menos del 10% en peso, de una toluen sulfonamida. La administración de la composición al paciente inhibe el crecimiento del tumor. La composición puede administrarse oralmente al paciente, infundirse en un vaso sanguíneo del paciente, inyectarse en el sitio del tumor en el paciente, o aplicarse tópicamente en el sitio del tumor. La composición farmacéutica descrita aquí, también puede utilizarse para encoger un tumor en un paciente humano que tiene un tumor o para evitar la tumorigénesis en un paciente humano que no lo tiene, o que no está reconocido como que tiene un tumor.

BREVE DESCRIPCION DE LAS VARIAS VISTAS DE LOS DIBUJOS La breve descripción anterior, así como la siguiente descripción detallada de las modalidades preferidas de la invención, se entenderán mejor cuando se lean en conjunto con los dibujos anexos. La invención no está limitada a los arreglos e instrumentos precisos mostrados en los dibujos. Las figuras 1A y 1B, son un par de imágenes radiográficas de la abertura esofágica estrechada del paciente referido aquí como el Paciente 1. Las imágenes se hicieron durante el consumo del Paciente 1 de una comida que contiene bario, e indican que la porción superior del esófago del paciente se estrechó a lo largo de 8 a 9 centímetros de su longitud por la masa similar a una coliflor observada ahí. Las imágenes mostradas en las Figuras 1A y 1B, se hicieron antes de comenzar la administración de una composición que contiene toluen sulfonamida descrita aquí. La Figura 2 es una imagen radiográfica de la porción superior del esófago del Paciente 1 aproximadamente 43 meses después de empezar la administración de una composición que contiene la para-toluen sulfonamida descrita aquí. La imagen se hizo durante la ingestión de una comida que contiene bario, e indica el estado normal liso del esófago del paciente obstruido previamente. Las figuras 3A, 3B y 3C, son un trío de imágenes radiográficas de la porción superior del esófago del paciente referido aquí como el Paciente 2. Las imágenes se hicieron durante la ingestión de una comida que contiene bario, e indican que el esófago del paciente se estrechó a lo largo de aproximadamente 10 centímetros de su longitud. Estas imágenes se hicieron antes de comenzar la administración de una composición que contiene la toluen sulfonamida descrita aquí. La Figura 4 es una imagen radiográfica de la porción superior del esófago del Paciente 2, aproximadamente 2 semanas después de colocar un stent intraluminal transesofágico en el esófago del paciente. La administración de una composición que contiene la para-toluen sulfonamida descrita aquí, comenzó inmediatamente después de colocar el stent intraluminal transesofágico. La imagen se hizo durante la ingestión de una comida que contiene bario, e indica que el contenido esofágico pudo pasar libremente a través del esófago después de que se colocó el stent, indicando que el alimento y la composición descrita aquí, pueden administrarse al esófago, incluyendo la porción estrechada por el cáncer. Las figuras 5A y 5B, son un par de imágenes radiográficas de la porción superior del esófago del Paciente 2 aproximadamente 14 meses después de empezar la administración de una composición que contiene la para-toluen sulfonamida descrita aquí. Las imágenes se hicieron durante la ingestión de una comida que contiene bario, e indican el paso normal, uniforme, de una comida que contiene bario a través del esófago del paciente con el stent. Las imágenes ilustran que el paso esofágico está en buena condición, y que el crecimiento canceroso esofágico se suprimió y no obstruye más el esófago. Normalmente, sin el tratamiento como el descrito aquí (es decir, la administración de una composición que contiene para-toluen sulfonamida), el stent colocado sería comprimido y estrechado por ei crecimiento del tumor esofágico, y el pasaje con el stent se obstruiría severamente. Los resultados mostrados en la Figuras, indican que la composición que contiene la para-toluen sulfonamida inhibe el crecimiento del cáncer en el paciente.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Uno de los inventores describió previamente (es decir, en la Patente de E.U.A. No. 5,891,454), que las toluen sulfonamidas son eficaces agentes antitumorales, al menos en composiciones especializadas. Sin embargo, se creía que el 10% en peso, era el contenido mínimo de toluen sulfonamida que podía utilizarse para hacer una composición farmacéutica eficaz. En la presente invención, los inventores han descubierto que las composiciones antitumorales eficaces pueden contener menos del 10% en peso de una toluen sulfonamida.

Composiciones Farmacéuticas Antitumorales La invención incluye una composición farmacéutica que exhibe actividad antitumoral, incluyendo actividad que inhibe el crecimiento del tumor, actividad de encogimiento del tumor (necrotizante), y actividad preventiva del tumor. La composición comprende una toluen sulfonamida a una concentración de menos del 10% en peso, de la composición. La composición también comprende un portador farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, el portador es de manera preferida, ya sea un portador inyectable (o infundible), o un portador administrable oralmente (es decir, deglutible, masticable o comestible). La composición farmacéutica también puede contener otros ingredientes, tales como aquéllos conocidos en la técnica, o descritos en otro lugar en esta descripción. Una ventaja de las toluen sulfonamidas es que generalmente son relativamente inofensivas a las células y tejidos no cancerosos, incluso cuando se administran en grandes cantidades o en una concentración relativamente alta. Por ejemplo, las células normales (es decir, no neoplásicas), casi no exhiben cambios histopatológicos cuando se exponen a la para-toluen sulfonamida. Sin embargo, las toluen sulfonamidas son altamente tóxicas a las células neoplásicas, y la eficiencia de estos compuestos para propósitos anticancerígenos se relaciona con esta toxicidad. La toluen sulfonamida tiene la siguiente fórmula general, en donde el enlace flotante entre el átomo de azufre y la porción tolueno indica que la porción sulfonamida puede presentarse en cualquiera de las posiciones meta-, orto- y para-. en donde cada R y R2 son -H, o una porción de C1 a C6 lineal, ramificada o cíclica. La toluen sulfonamida es una molécula de tolueno sustituida, en la posición orto- o para- con una porción sulfonamida. El átomo de nitrógeno de la porción sulfonamida puede tener una porción de alquilo o cicloalquilo inferior (es decir, una porción de Ci a C6 lineal, ramificada, o cíclica), unida al mismo. Los ejemplos de toluen sulfonamidas incluyen la para-toluen sulfonamida (es decir, la porción sulfonamida está en la posición para- y cada uno de R1 y R2 es -H), la orto-toluen sulfonamida, la N-etil orto-toluen sulfonamida (es decir, R1 es un radical etilo y R2 es -H), la N-etil para-toluen sulfonamida, y la N-c¡clohexil para-toluen sulfonamida (es decir, R es un radical ciclohexilo {-C6Hn} y R2 es -H). Otras toluen sulfonamidas útiles pueden identificarse simplemente confirmando su eficacia utilizando las pruebas descritas en esta descripción. La composición farmacéutica puede comprender más de una toluen sulfonamida. Cuando la composición incluye más de una toluen sulfonamida, la suma de las concentraciones de las toluen sulfonamidas individuales es de manera preferida, menor del 10%, en peso, de la composición. La cantidad precisa de la toluen sulfonamida presente en la composición farmacéutica no es crítica, siempre que el contenido total de las toluen sulfonamidas sea menor del 10% en peso, de la composición. En ciertas modalidades, el contenido total es menor del 10%, 9%, 8%, 7%, 5%, 3%, 1%, 0.5% o 0.1 % en peso, de la composición. El contenido de la toluen sulfonamida de la composición puede ser tan bajo como sea necesario, con el fin de preservar el gusto de una composición farmacéutica administrada oralmente. Sin embargo, la concentración de la toluen sulfonamida en una composición farmacéutica administrada oralmente, debe mantenerse en el nivel más alto (menos del 10%), que preserve el gusto de la composición, de manera que la eficacia de la composición pueda maximizarse. Si se anticipa que la composición se va a consumir fácilmente en grandes cantidades (por ejemplo, multigramo o multidecagramo), entonces, por supuesto, la concentración absoluta de la toluen sulfonamida en la composición es menos crítica, debido a la cantidad de la composición que puede administrarse a un paciente.

Otros ingredientes contemplados de la composición farmacéutica incluyen, por ejemplo, polietilenglicol, 2-etil-1 ,3-hexand¡ol, propandiol, ácido decandióico, sulfóxido de dimetilo, etanol, miel, un tensioactivo (es decir, diferente de, o además de la miel), y un emulsificante. Los ejemplos de tensioactivos adecuados incluyen la miel, hexadecanol, alginato de propandiol, monoestearato de glicerol y monoestearato de xilitan. Los ejemplos de emulsificantes adecuados incluyen al hexadecanol, tensioactivos TWEENMR (por ejemplo, TWEEN20MR), lecitina y otros agentes emulsificantes conocidos. La invención abarca la preparación y el uso de medicamentos y composiciones farmacéuticas que comprenden menos del 10% en peso de una toluen sulfonamida como un ingrediente activo. Tal composición farmacéutica puede consistir del ingrediente activo solo, en una forma adecuada para la administración a un sujeto, o la composición farmacéutica puede comprender el ingrediente activo y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, uno o más ingredientes adicionales, o alguna combinación de éstos. La administración de una de estas composiciones farmacéuticas a un sujeto es útil para inhibir el crecimiento del tumor, para encoger tumores, y para evitar la tumorigénesis en sujetos humanos, como se describe en otro lugar en la presente descripción. El ingrediente activo puede estar presente en la composición farmacéutica en la forma de un éster o sal fisiológicamente aceptable, tal como en combinación con un catión o anión fisiológicamente aceptable, como es bien conocido en la técnica.

Como se utiliza aquí, el término "portador farmacéuticamente aceptable", significa una composición química con la cual puede combinarse el ingrediente activo, y la cual, después de la combinación, puede utilizarse para administrar el ingrediente activo a un sujeto. Como se utiliza aquí, el término "fisiológicamente aceptable", significa una forma de éster o sal del ingrediente activo, la cual es compatible con cualquier otro ingrediente de la composición farmacéutica, y la cual no es dañina al sujeto al cual se administra la composición. Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas descritas aquí pueden prepararse por cualquier método conocido o desarrollado posteriormente en la técnica de la farmacología. En general, tales métodos de preparación incluyen el paso de llevar el ingrediente activo en asociación con un portador o uno o más de otros ingredientes auxiliares, y a continuación, si es necesario o deseable, formar o empacar el producto en una unidad de dosis única o múltiple deseada. Aunque las descripciones de las composiciones farmacéuticas proporcionadas aquí, están dirigidas principalmente a las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración ética a humanos, se entenderá por el experto en la materia que tales composiciones son adecuadas generalmente para la administración a animales de todas clases. La modificación de las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración a humanos, con el fin de volver las composiciones adecuadas para la administración a varios animales, está bien entendida, y el farmacólogo veterinario con experiencia ordinaria puede diseñar y realizar tal modificación con experimentación meramente ordinaria, si la hay. Las composiciones farmacéuticas que son útiles en los métodos de la invención, puede prepararse, empacarse o venderse en formulaciones adecuadas para la administración oral, nasal, rectal, vaginal, parenteral, tópica, pulmonar, intranasal, bucal, oftálmica u otra ruta de administración. Otras formuiaciones contempladas incluyen nanopartículas proyectadas, preparaciones llposomales, eritrocitos vueltos a sellar, que contienen el ingrediente activo, y formulaciones basadas inmunológicamente. Una composición farmacéutica de la invención puede prepararse, empacarse o venderse a granel, como una sola dosis unitaria, o como una pluralidad de dosis unitarias solas. Como se utiliza aquí, una "dosis unitaria", es una cantidad discreta de la composición farmacéutica que comprende una cantidad predeterminada del ingrediente activo. La cantidad del ingrediente activo es generalmente igual a la dosis del ingrediente activo que se administraría a un sujeto o una fracción conveniente de tal dosis, tal como, por ejemplo, la mitad o un tercio de tal dosis. Las cantidades relativas del ingrediente activo, el portador farmacéuticamente aceptable, y cualesquier ingredientes adicionales en una composición farmacéutica de la invención, variarán dependiendo de la identidad, tamaño y condición del sujeto tratado, y además, dependiendo de la ruta mediante la cual se va a administrar la composición. A manera de ejemplo, la composición puede comprender entre 0.1 % y 100% (peso/peso) del Ingrediente activo. Una dosis unitaria de una composición farmacéutica de la invención, comprenderá generalmente de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 10 gramos del ingrediente activo. Las formulaciones de liberación controlada o sostenida de una composición farmacéutica de la invención, pueden hacerse utilizando la tecnología convencional. Una formulación de una composición farmacéutica de la invención, adecuada para la administración oral, puede prepararse, empacarse o venderse en la forma de una unidad de dosis sólida discreta, incluyendo, de manera no exclusiva, una tableta, una cápsula dura o blanda, una pildora, un trocisco, o una gragea, cada una que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Otras formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen, de manera no exclusiva, una formulación en polvo o granular, una suspensión acuosa u oleosa, una solución acuosa u oleosa o una emulsión. Como se utiliza aquí, un líquido "oleoso", es uno que comprende una molécula de líquido que contiene carbono, y la cual exhibe un carácter menos polar que el agua. Una tableta que contiene el ingrediente activo puede, por ejemplo, hacerse comprimiendo o moldeando el ingrediente activo, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Las tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo, en un dispositivo adecuado, el ingrediente activo en una forma que fluye libremente tal como un polvo o una preparación granular, mezclada opcionalmente con uno o más de un aglutinante, un lubricante, un excipiente, un agente con superficie activa, y un agente de dispersión. Las tabletas moldeadas pueden hacerse moldeando, en un dispositivo adecuado, una mezcla del ingrediente activo, un portador farmacéuticamente aceptable, y al menos suficiente líquido para humedecer la mezcla. Los excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados en la fabricación de las tabletas incluyen, de manera no exclusiva, diluyentes inertes, agentes granulantes y desintegrantes, agentes aglutinantes y agentes lubricantes. Los agentes de dispersión conocidos incluyen, de manera no exclusiva, almidón de papa y glicolato de almidón sódico. Los agentes con superficie activa conocidos incluyen, de manera no exclusiva, lauril sulfato de sodio. Los diluyentes conocidos incluyen, de manera no exclusiva, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio, fosfato ácido de calcio, y fosfato de sodio. Los agentes granulantes y desintegrantes conocidos incluyen, de manera no exclusiva, almidón de maíz y ácido algínico. Los agentes aglutinantes conocidos incluyen, de manera no exclusiva, gelatina, acacia, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona e hidroxipropil metilcelulosa. Los agentes lubricantes conocidos incluyen, de manera no exclusiva, estearato de magnesio, ácido esteárico, sílice y talco. Las tabletas pueden estar no recubiertas o pueden recubrirse utilizando métodos conocidos para lograr la desintegración retrasada en el tracto gastrointestinal de un sujeto, proporcionando por lo tanto, una liberación y absorción sostenidas del ingrediente activo. A manera de ejemplo, puede utilizarse un material tal como el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo para recubrir las tableras. Además, a manera de ejemplo, las tabletas pueden recubrirse utilizando los métodos descritos en las Patentes de E.U.A. números 4,256,108; 4,160,452; y 4,265,874, para formar tabletas de liberación controlada osmóticamente. Las tabletas pueden comprender además, un agente edulcorante, un agente saborizante, un agente colorante, un preservativo, o alguna combinación de éstos con el fin de proporcionar una preparación farmacéuticamente elegante y agradable. Las cápsulas duras que comprenden el ingrediente activo pueden hacerse utilizando una composición fisiológicamente degradable, tal como la gelatina. Tales cápsulas duras, comprenden el ingrediente activo, y pueden comprender además, ingredientes adicionales, incluyendo, por ejemplo, un diluyente sólido inerte, tal como carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. Las cápsulas de gelatina blanda que comprenden el ingrediente activo pueden hacerse utilizando una composición fisiológicamente degradable, tal como gelatina. Tales cápsulas blandas comprenden el ingrediente activo, el cual puede mezclarse con agua o un medio oleoso, tal como aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las composiciones orales pueden hacerse utilizando tecnología conocida, la cual libera específicamente los agentes administrados oralmente en el intestino delgado o grueso, el esófago o el estómago de un paciente humano. Por ejemplo, las formulaciones para el suministro al sistema gastrointestinal, incluyendo el colon, incluyen sistemas recubiertos entéricos, basados, por ejemplo, en copolímeros de metacrilato tales como el poli (ácido metacrílico, metacrilato de metilo), los cuales son solubles únicamente a pH 6 y superior, de manera que el polímero empieza a disolverse únicamente con la entrada en el intestino delgado. El sitio en donde tales formulaciones poliméricas se desintegran, depende de la velocidad de tránsito intestinal y de la cantidad de polímero presente. Por ejemplo, para el suministro al colon proximal, se utiliza un recubrimiento polimérico relativamente grueso (Hardy et al., 1987 Aliment. Pharmacol. Therap. 1:273-280). También pueden utilizarse polímeros capaces de proporcionar suministro colónico específico en el sitio, en donde el polímero depende de la flora bacteriana del intestino grueso para proporcionar la degradación enzimática del recubrimiento polimérico, y por lo tanto, la liberación del fármaco. Por ejemplo, pueden utilizarse en tales formulaciones, los azopolímeros (Patente de E.U.A. No. 4,663,308), glucósidos (Friend et al., 1984, J. ed. Chem. 27:261-268) y una variedad de polisacáridos modificados y naturalmente disponibles (PCT GB 89/00581). La tecnología de liberación por impulso, tal como aquélla descrita en la Patente de E.U.A. No. 4,777,049, también puede utilizarse para administrar el agente activo a una ubicación específica dentro del tracto gastrointestinal. Tales sistemas permiten el suministro del fármaco en un momento predeterminado, y pueden utilizarse para suministrar el agente activo, opcionalmente junto con otros aditivos que pueden alterar el microambiente local para promover la estabilidad y captación del agente directamente en el colon, sin depender de las condiciones extemas diferentes a la presencia de agua, para proporcionar la liberación in vivo. Las formulaciones líquidas de una composición farmacéutica de la invención, que son adecuadas para la administración oral pueden prepararse, empacarse, y venderse ya sea en forma líquida o en la forma de un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Las suspensiones líquidas pueden prepararse utilizando métodos convencionales para lograr la suspensión del ingrediente activo en un vehículo acuoso, viscoso u oleoso. Los vehículos acuosos incluyen, por ejemplo, agua y solución salina isotónica. Los vehículos oleosos incluyen, por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico, aceites vegetales tales como aceites de cacahuate, oliva, sésamo o de coco, aceites vegetales fraccionados y aceites minerales, tales como parafina líquida. Las suspensiones líquidas pueden comprender además, uno o más ingredientes adicionales, incluyendo, de manera no exclusiva, agentes de suspensión, agentes de dispersión o humectantes, agentes emulsificantes, demulcentes, preservativos, amortiguadores, sales, saborizantes, agentes colorantes, y agentes edulcorantes. Las suspensiones oleosas pueden comprender además, un agente espesante. Los agentes de suspensión conocidos, incluyen, de manera no exclusiva, jarabe de sorbitol, grasas comestibles hidrogenadas, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto, goma de acacia, y derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa. Los agentes de dispersión o humectantes conocidos incluyen, de manera no exclusiva, fosfátidos naturales tales como lecitina, los productos de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, con un alcohol alifático de cadena larga, con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol, o con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, estearato de polioxietileno, heptadecaetilenoxicetanol, monooleato de polioxietilen sorbitol y monooleato de polioxietilen sorbitan, respectivamente). Los agentes emulsificantes conocidos incluyen, de manera no exclusiva, lecitina y acacia. Los preservativos conocidos incluyen, de manera no exclusiva, metil, etil, o n-propil-para-hidroxibenzoatos, ácido ascórbico y ácido sórbico. Los agentes edulcorantes conocidos incluyen, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol, sacarosa y sacarina. Los agentes espesantes conocidos para las suspensiones oleosas incluyen, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura y alcohol cetílico. Las soluciones líquidas del ingrediente activo en los solventes acuosos u oleosos pueden prepararse de sustancialmente la misma manera que las suspensiones líquidas, la diferencia principal es que el ingrediente activo está disuelto, más que suspendido en el solvente. Las soluciones líquidas de la composición farmacéutica de la invención pueden comprender cada uno de los componentes descritos con respecto a las suspensiones líquidas, entendiéndose que los agentes de suspensión no ayudarán necesariamente en la disolución del ingrediente activo en el solvente. Los solventes acuosos incluyen, por ejemplo, agua y solución salina isotónica. Los solventes oleosos incluyen, por ejemplo, aceite de almendra, ásteres oleosos, alcohol etílico, aceites vegetales tales como aceite de cacahuate, oliva, sésamo o coco, aceites vegetales fraccionados y aceites minerales, tales como parafina líquida. Las formulaciones en polvo o granulares de una preparación farmacéutica de la invención, pueden prepararse utilizando métodos conocidos. Tales formulaciones pueden administrarse directamente a un sujeto, utilizarse por ejemplo, para formar tabletas, para llenar cápsulas, o para preparar una suspensión o solución acuosa u oleosa, mediante la adición de un vehículo acuoso u oleoso a las mismas. Cada una de estas formulaciones puede comprender además, uno o más agentes de dispersión o humectantes, un agente de suspensión, y un preservativo. También pueden incluirse en estas formulaciones, excipientes adicionales, tales como rellenos y agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes. Una composición farmacéutica de la invención también puede prepararse, empacarse, o venderse en la forma de una emulsión aceite en agua o una emulsión agua en aceite. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o de cacahuate, un aceite mineral, tal como parafina líquida, o una combinación de éstos. Tales composiciones pueden comprender además, uno o más agentes emulsificantes tales como gomas naturales, tales como goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos naturales, tales como un fosfátido de soya o de lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de combinaciones de ácidos grados y de anhídridos de hexitol, tales como el monooleato de sorbitan y productos de condensación de tales ésteres parciales con óxido de etileno, tal como monooleato de polioxietilen sorbitan. Estas emulsiones también pueden contener ingredientes adicionales, incluyendo, por ejemplo, agentes edulcorantes o saborizantes. Una composición farmacéutica de la invención puede prepararse, empacarse, o venderse en una formulación adecuada para la administración rectal. Tal composición puede estar en la forma de, por ejemplo, un supositorio, una preparación de un enema de retención, y una solución para la irrigación rectal o colónica. Las formulaciones para supositorios pueden hacerse combinando el ingrediente activo con un excipiente farmacéuticamente no irritante, el cual sea sólido a temperatura ambiente ordinaria (es decir, aproximadamente 20°C), y el cual sea líquido a la temperatura rectal del sujeto (es decir, aproximadamente 37°C en un humano sano). Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados, incluyen, de manera no exclusiva, manteca de cacao, polietilenglicoles, y varios glicéridos. Las formulaciones para supositorios pueden comprender además, varios ingredientes adicionales incluyendo, de manera no exclusiva, antioxidantes y preservativos.

Las preparaciones o soluciones de un enema de retención para la irrigación rectal o colónica, pueden hacerse combinando el ingrediente activo con un portador líquido farmacéuticamente aceptable. Como es bien sabido en la técnica, las preparaciones para enema pueden administrarse utilizando, y pueden empacarse dentro, de un dispositivo de suministro adaptado a la anatomía rectal del sujeto. Las preparaciones para enema pueden comprender además, varios ingredientes adicionales incluyendo, de manera no exclusiva, antioxidantes y preservativos. Una composición farmacéutica de la invención puede prepararse, empacarse o venderse en una formulación adecuada para la administración vaginal. Tal composición puede estar en la forma de, por ejemplo, un supositorio, un material insertable vaginalmente impregnado o recubierto, tal como un tampón, una preparación para ducha o una solución para la irrigación vaginal. Los métodos para impregnar o recubrir un material con una composición química son bien conocidos en la técnica, e incluyen de manera no exclusiva, métodos para depositar o unir una composición química en una superficie, métodos para incorporar una composición química en la estructura de un material durante la síntesis del material (es decir, tal como con un material fisiológicamente degradable), y métodos para absorber una solución o suspensión acuosa u oleosa en un material absorbente, con o sin secado posterior.

Las preparaciones o soluciones para ducha para la irrigación vaginal pueden hacerse combinando el ingrediente activo con un portador líquido farmacéuticamente aceptable. Como es bien conocido en la técnica, las preparaciones para ducha pueden administrarse utilizando, y pueden empacarse dentro, de un dispositivo de suministro adaptado a la anatomía vaginal del sujeto. Las preparaciones para ducha pueden comprender además, varios ingredientes adicionales incluyendo, de manera no exclusiva, antioxidantes, antibióticos, agentes antimicóticos y preservativos. Como se utiliza aquí, la "administración parenteral" de una composición farmacéutica, incluye cualquier ruta de administración caracterizada por la ruptura física de un tejido de un sujeto y la administración de la composición farmacéutica a través de la ruptura en el tejido. La administración parenteral incluye así, de manera no exclusiva, la administración de una composición farmacéutica mediante inyección de la composición, la aplicación de la composición a través de una incisión quirúrgica, la aplicación de la composición a través de una herida no quirúrgica que penetre el tejido, y lo similar. En particular, la administración parenteral está contemplada para incluir, de manera no exclusiva, las inyecciones subcutáneas, intraperitoneales, intravenosas, intraarteriales, intramusculares o ¡ntraesternales, y las técnicas de infusión intravenosa, intraarterial o dialítica del riñon. Las formulaciones de una composición farmacéutica adecuadas para la administración parenteral, comprenden el ingrediente activo combinado con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril o una solución salina isotónica estéril. Tales formulaciones pueden prepararse, empacarse o venderse en una forma adecuada para la administración de un bolo o para la administración continua. Las formulaciones inyectables pueden prepararse, empacarse o venderse en una forma de dosificación unitaria, tales como ámpuias, en recipientes de dosis múltiples que contienen un preservativo, o en dispositivos de un solo uso para la autoinyección o la inyección por un médico practicante. Las formulaciones para la administración parenteral incluyen, de manera no exclusiva, suspensiones, soluciones, emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, pastas y formulaciones de liberación sostenida ¡mplantables o biodegradables. Tales formulaciones pueden comprender además, uno o más ingredientes adicionales, incluyendo, de manera no exclusiva, agentes de suspensión, estabilizantes o de dispersión. En una modalidad de una formulación para la administración parenteral, el ingrediente activo se proporciona en forma seca (es decir, en polvo o granular), para la reconstitución con un vehículo adecuado (por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos), antes de la administración parenteral de la composición reconstituida. Las composiciones farmacéuticas puede prepararse, empacarse o venderse en la forma de una suspensión o solución acuosa u oleosa inyectable estéril. Esta suspensión o solución puede formularse de acuerdo con la técnica conocida, y puede comprender, además del ingrediente activo, ingredientes adicionales tales como los agentes de dispersión, agentes humectantes o agentes de suspensión descritos aquí. Tales formulaciones inyectables estériles pueden prepararse utilizando un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como agua o ,3-butan diol, por ejemplo. Otros diluyentes y solventes aceptables incluyen, de manera no exclusiva, solución de Ringer, solución ¡sotónica de cloruro de sodio y aceites fijos, tales como mono- o di-glicéridos sintéticos. Otras formulaciones parenteralmente administrables, que son útiles, incluyen aquéllas que comprenden el ingrediente activo en forma microcristalina, en una preparación liposomal, o como un componente de sistemas poliméricos biodegradables. Las composiciones para la liberación sostenida o implantación, pueden comprender materiales hidrofóbicos o poliméricos farmacéuticamente aceptables, tales como una emulsión, una resina de intercambio de iones, un polímero poco soluble o una sal poco soluble. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen, de manera no exclusiva, preparaciones líquidas o semilíquidas, tales como linimentos, lociones, emulsiones aceite en agua o agua en aceite, tales como cremas, ungüentos o pastas, y soluciones o suspensiones rociables. Las formulaciones administrables tópicamente pueden comprender, por ejemplo, de aproximadamente 1% a aproximadamente 100% (peso/peso) de ingrediente activo, aunque la concentración del ingrediente activo puede ser tan alta como el límite de solubilidad del ingrediente activo en el solvente. Las formulaciones para la administración tópica pueden comprender además, uno o más de los ingredientes adicionales descritos aquí.

Una composición farmacéutica de la invención puede prepararse, empacarse o venderse en una formulación adecuada para la administración pulmonar vía la cavidad bucal. Tal formulación puede comprender partículas secas, que comprendan el ingrediente activo y las cuales tienen un diámetro en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 7 nanómetros, y de manera preferida de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 nanómetros. Tales composiciones están convenientemente en la forma de polvos secos para la administración, utilizando un dispositivo que comprende un recipiente para el polvo seco, al cual puede dirigirse una corriente de propelente para dispersar el polvo o utilizar un recipiente con un solvente autopropelente/distribuidor del polvo, tal como un dispositivo que comprende el ingrediente activo disuelto o suspendido en un propelente de bajo punto de ebullición en un recipiente sellado. De manera preferida, tales polvos comprenden partículas en donde al menos 98% de las partículas en peso, tienen un diámetro mayor de 0.5 nanómetros y al menos 95% de las partículas en número, tienen un diámetro menor de 7 nanómetros. De manera más preferida, al menos 95% de las partículas en peso, tienen un diámetro mayor de 1 nanómetro, y al menos 90% de las partículas en número, tienen un diámetro menor de 6 nanómetros. Las composiciones de polvo seco, de manera preferida, incluyen un diluyente sólido en polvo fino, tal como azúcar, y se proporcionan de manera conveniente en una forma de dosificación unitaria.

Los propelente de bajo punto de ebullición incluyen generalmente, propelentes líquidos que tienen un punto de ebullición por debajo de 18.33°C (65°F) a presión atmosférica. Generalmente, el propelente puede constituir del 56 al 99.9% (peso/peso) de la composición, y el ingrediente activo puede constituir del 0.1 al 10% (peso/peso) de la composición. El propelente puede comprender además, ingredientes adicionales tales como un líquido no iónico o un tensioactivo aniónico sólido o un diluyente sólido (de manera preferida, que tenga un tamaño de partícula del mismo orden que las partículas que comprenden el ingrediente activo). Las composiciones farmacéuticas de la invención formuladas para el suministro pulmonar, también pueden proporcionar el ingrediente activo en la forma de gotas (por ejemplo, un rocío inhalable) de una solución o suspensión. Tales formulaciones puede prepararse, empacarse o venderse como soluciones o suspensiones acuosas o alcohólicas diluidas, opcionalmente estériles, que comprendan el ingrediente activo, y pueden administrarse convenientemente utilizando cualquier dispositivo de nebulización o atomización. Tales formulaciones pueden comprender además, uno o más ingredientes adicionales incluyendo, de manera no exclusiva, un agente saborizante tal como sacarina sódica, un aceite volátil, un agente amortiguador, un agente con superficie activa o un preservativo, tal como el hidroxibenzoato de metilo. Las gotas proporcionadas por esta ruta de administración, de manera preferida, tienen un diámetro promedio en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 200 nanómetros.

Las formulaciones descritas aquí como que son útiles para el suministro pulmonar, también son útiles para el suministro ¡ntranasal de una composición farmacéutica de la invención. Otra formulación adecuada para la administración ¡ntranasal, es un polvo grueso que comprende el ingrediente activo y que tiene una partícula promedio de aproximadamente 0.2 a 500 micrómetros. Tal formulación de administra en la manera en la cual se inhala el rapé, es decir, mediante inhalación rápida a través del pasaje nasal desde un recipiente del polvo mantenido cerca de las fosas nasales. Las formulaciones adecuadas para la administración nasal pueden, por ejemplo, comprender aproximadamente tan poco como 0.1% (peso/peso) y tanto como 100% (peso/peso) del ingrediente activo, y pueden comprender además, uno o más de los ingredientes adicionales descritos aquí. Una composición farmacéutica de la invención puede prepararse, empacarse o venderse en una formulación adecuada para la administración bucal. Tales formulaciones pueden, por ejemplo, estar en la forma de tabletas o grageas hechas utilizando métodos convencionales, y pueden, por ejemplo, tener del 0.1 al 10% (peso/peso) del ingrediente activo, el resto comprende una composición degradable o que se disuelve oralmente y, opcionalmente, uno o más de los ingredientes adicionales descritos aquí. De manera alterna, las formulaciones adecuadas para la administración bucal pueden comprender un polvo o una solución o suspensión aerosolizada o atomizada que comprenda el ingrediente activo. Tales formulaciones en polvo, aerosolizadas o atomizadas, cuando se dispersan, de manera preferida, tienen un tamaño de partícula o gota promedio en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 200 nanómetros, y pueden comprender además, uno o más de los ingredientes adicionales descritos aquí. Una composición farmacéutica de la invención puede prepararse, empacarse o venderse en una formulación adecuada para la administración oftálmica. Tal formulación puede, por ejemplo, estar en la forma de gotas para los ojos, incluyendo, por ejemplo, una solución o suspensión de 0.10% (peso/peso) del ingrediente activo en un portador líquido acuoso u oleoso. Tales gotas pueden comprender además, agentes amortiguadores, sales o uno o más de otros de los ingredientes adicionales descritos aquí. Otras formulaciones administrables oftálmicamente, las cuales son útiles, incluyen aquéllas que comprenden el ingrediente activo en una forma microcristalina o una preparación liposomal. Como se utiliza aquí, "ingredientes adicionales" incluyen, de manera no exclusiva, uno o más de lo siguiente: excipientes; agentes de superficie activa; agentes de dispersión; diluyentes inertes; agentes granulantes y desintegrantes; agentes aglutinantes; agentes lubricantes; agentes edulcorantes; agentes saborizantes; agentes colorantes; preservativos; composiciones fisiológicamente degradables tales como gelatina; vehículos y solventes acuosos; vehículos y solventes oleosos; agentes de suspensión; agentes de dispersión o humectantes; agentes emuisificantes, demulcentes; amortiguadores; sales; agentes espesantes; rellenos; agentes emuisificantes; antioxidantes; antibióticos; agentes antimicóticos; agentes estabilizantes; y materiales poiiméricos o hidrofóbicos farmacéuticamente aceptables. Otros "ingredientes adicionales", que pueden incluirse en las composiciones farmacéuticas de la invención, se conocen en la técnica y se describen, por ejemplo en Genaro, ed., 1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, la cual se incorpora aquí como referencia. Se entiende que el médico u oncólogo con experiencia ordinaria, determinará y prescribirá fácilmente una cantidad efectiva del compuesto para inhibir el crecimiento del tumor, inducir ei encogimiento del tumor, o inhibir o prevenir la tumorigénesis en el sujeto, Al proceder así, el médico u oncólogo puede, por ejemplo, prescribir una dosis relativamente baja al principio, posteriormente incrementar la dosis hasta que se obtenga una respuesta apropiada. Se entiende además, sin embargo, que el nivel de la dosis específica para cualquier sujeto particular, dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el género y la dieta del sujeto, el tiempo de administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción, cualquier combinación de fármacos y la etapa o severidad de cualquier tumor existente. Otro aspecto de la invención se relaciona con un equipo que comprende una composición farmacéutica de la invención y un material instructivo. Como se utiliza aquí, un "material instructivo", incluye una publicación, un registro, un diagrama o cualquier otro medio de expresión que se utilice para comunicar la utilidad de la composición farmacéutica que comprende menos del 10% en peso, de una toluen sulfonamida para inhibir el crecimiento de un tumor, inducir el encogimiento de un tumor, o inhibir o prevenir la tumorigénesis en un sujeto humano. El material instructivo puede también, por ejemplo, describir una dosis apropiada de la composición farmacéutica de ia invención. El material instructivo del equipo de la invención puede, por ejemplo, fijarse a un recipiente el cual contenga una composición farmacéutica de la invención, o enviarse junto con el recipiente que contiene la composición farmacéutica. De manera alterna, el material instructivo puede enviarse de manera separada del recipiente, con la intención de que el material instructivo y la composición farmacéutica se utilicen cooperativamente por el receptor. La invención también incluye un equipo que comprende una composición farmacéutica de la invención, y un dispositivo de suministro para suministrar la composición a un sujeto. A manera de ejemplo, el dispositivo de suministro puede ser una botella de rocío oprimible, una botella de rocío con dosis medidas, un dispositivo de rocío en aerosol, un atomizador, un dispositivo de suministro de polvo seco, un dispositivo con un solvente autopropelente/distribuidor del polvo, una jeringa, una aguja, un tampón, o un recipiente para medir la dosis. El equipo puede comprender además, un material instructivo como se describió anteriormente.

En una modalidad, la composición farmacéutica tiene la composición expuesta en el Cuadro 1.

CUADRO 1 En otra modalidad, la composición farmacéutica se formula como un producto de alimento o bebida ingestible, que comprende una cantidad relativamente baja (por ejemplo, 9.9%, 6%, 3%, 1 %, 0.5% o 0.1 % o menos, en peso, del producto) de una toluen sulfonamida. Tales composiciones son útiles para prevenir la formación de tumores en humanos con riesgo de tumorigénesis. Estos productos pueden utilizarse tanto por humanos que nunca han estado afligidos con un tumor, como por humanos que han estado afligidos previamente con un tumor (es decir, con el fin de prevenir la recurrencia del mismo tumor o la formación de otro tumor). En una modalidad, el producto es un alimento normal (por ejemplo, un té o un biscocho), que se ha suplementado con una toluen sulfonamida. En otra modalidad, el producto es un líquido, sólido o semisólido que no es una comida normal, pero que se ha formulado para utilizarse como un agente preventivo para un tumor. Las formulaciones semisólidas o líquidas son preferidas para los humanos que tienen dificultad para deglutir o retener alimentos sólidos.

Métodos Antitumorales La Invención incluye métodos para inhibir el crecimiento de un tumor, para encoger tumores y prevenir la formación de tumores (es decir, tumorigénesis) en un humano. Cada uno de estos métodos involucra administrar una composición farmacéutica que contiene una toluen sulfonamida descrita aquí, a un humano, que ya está afligido con un tumor o en riesgo de desarrollar un tumor. El método de administración de la composición no es crítico. Por ejemplo, las composiciones pueden administrarse oralmente, rectalmente, tópicamente, parenteralmente, por infusión o por ruta pulmonar. Para ciertos tipos de tumores, pueden preferirse rutas de administración particulares. Por ejemplo, en humanos afligidos con un tumor en un tejido que recubre una cavidad corporal (por ejemplo; pulmón, esófago y tumores gástricos de origen epitelial), se prefiere la administración de una composición viscosa o adhesiva a la cavidad corporal, y de manera preferida al recubrimiento de la cavidad. La composición viscosa es más viscosa que el agua a temperatura corporal, y de manera preferida, más viscosa que los fluidos corporales que están presentes normalmente en el tejido que recubre la cavidad. La composición adhesiva comprende un agente que no se enjuaga fácilmente del tejido que recubre la cavidad por los fluidos corporales normales. El efecto neto de administrar la composición viscosa o adhesiva es que la toluen sulfonamida se localiza en o cerca del sitio de un tumor o de una tumorigénesis potencial. En otra modalidad, una forma inyectable de una composición farmacéutica descrita aquí, se inyecta en o cerca del sitio del tumor o en o cerca de la ubicación corporal en donde se sospecha la tumorigénesis.

EJEMPLOS Las actividades antitumorales de las composiciones farmacéuticas se han demostrado en experimentos in vivo y en estudios clínicos limitados. Los resultados obtenidos de esos experimentos y ensayos, demuestran que las composiciones farmacéuticas que comprenden menos del 10% en peso de una toluen sulfonamida, exhiben actividades antitumorales notables. Estos experimentos y estudios se describen con referencia a los siguientes Ejemplos. Estos Ejemplos se proporcionan para el propósito de ilustración únicamente, y la invención no está limitada a estos ejemplos, sino que abarca todas las variaciones que son evidentes como resultado de las enseñanzas proporcionadas aquí.

EJEMPLO 1 Preparación de una composición farmacéutica que comprende toluen sulfonamida Todos los ingredientes químicos empleados para formar la composición descrita en este Ejemplo están comercialmente disponibles. La preparación de la composición farmacéutica comprende esencialmente hacer la composición descrita en el Ejemplo I de la Patente de E.U.A. No. 5,891 ,454, y a continuación diluir la composición cinco veces con miel. La composición diluida se mezcló completamente, se embotelló y esterilizó.

EJEMPLO 2 Actividad antitumoral in vivo de las composiciones farmacéuticas que comprenden para toluen sulfonamida En este Ejemplo, se describen los experimentos en los cuales se documenta la capacidad de las composiciones farmacéuticas para inhibir el crecimiento de células de un tumor ¡n vivo. Las composiciones farmacéuticas comprenden para-toluen sulfonamida en varias concentraciones. Se utilizaron ratones que albergan células transplantadas de tumor, como un modelo in vivo del crecimiento de un tumor. Las células de hepatocarcinoma se implantaron en un primer grupo de ratones seleccionados. Las células de sarcoma S-180, se implantaron en un segundo grupo de ratones seleccionados. El peso promedio de los ratones utilizados fue de 20 gramos. Se preparó una composición farmacéutica como se describe en el Ejemplo I y se diluyó en una solución que comprende solución salina fisiológica y TWEEN20MR al 5% (volumen/volumen) para formar composiciones farmacéuticas individuales, que comprenden para-toluen sulfonamida (PTS, por sus siglas en inglés), a concentraciones de 10.8%, 5.8% y 4.1 %, en peso. Los ratones individuales recibieron 0.2 mililitros de una de estas composiciones farmacéuticas cada día durante diez días consecutivos, mediante alimentación por sonda. Como un control ("Control 1" en los cuadros siguientes), los ratones seleccionados recibieron la solución salina/TWEEN20MR, que no contiene ninguna PTS durante 10 días consecutivos mediante alimentación por sonda. Como un control adicional ("Control 2", en los cuadros siguientes), a los ratones seleccionados no se les administró PTS o la solución salina/TWEEN20MR mediante alimentación por sonda. El régimen de tratamiento de 10 días se repitió a continuación, para un total de 20 días de tratamiento. Veinte días después del inicio de la administración de la composición seleccionada, los ratones se sacrificaron humanamente, y el peso de la masa del tumor se determinó y comparó con el peso de las células tumorales que se implantaron ¡nicialmente. La inhibición del crecimiento del tumor se evaluó comparando el crecimiento del tumor de los ratones con los ratones del Control 2. Los resultados obtenidos en estos experimentos se muestran en el Cuadro 2 (que corresponde a los experimentos que utilizan las células transplantadas de hepatocarcinoma), y el Cuadro 3 (que corresponde a los experimentos que utilizan las células transplantadas del sarcoma S-180). Los valores de P se calcularon utilizando métodos estadísticos estándar.

CUADRO 2 CUADRO 3 Los resultados de estos experimentos demuestran que la composición farmacéutica que comprende menos del 10% en peso, de una toluen sulfonamida, exhibe actividad que inhibe el crecimiento de un tumor, y puede esperarse que exhiba las otras actividades de encogimiento del tumor y de prevención del tumor.

EJEMPLO 3 Ensayos clínicos limitados en humanos de una composición farmacéutica que comprende 6% de para-toluen sulfonamida Los datos clínicos para humanos presentados en este Ejemplo, demuestran que la administración oral de una composición farmacéutica que comprende 6% en peso, de una para-toluen sulfonamida (PTS), inhibe efectivamente el cáncer esofágico en humanos. La composición farmacéutica se hizo como se describe en el Ejemplo I, excepto que la concentración de PTS en la composición fue de 30% antes de la dilución, y por lo tanto, de 6.0% (es decir, después de la dilución de cinco veces con miel) en el jarabe administrado a los pacientes. Se le aconsejó a los pacientes deglutir el jarabe lentamente, y no beber ningún otro líquido durante media hora. Debido a la amargura del jarabe, la composición se proporcionó en una jeringa de 10 ó 20 mililitros (sin aguja), lo cual permitió la distribución de la composición a la garganta del paciente, y reduciendo al mínimo el contacto del jarabe con la lengua del paciente. La composición se administró dos veces al día, durante un periodo de al menos dos o tres semanas, y la administración diaria continuó durante un año en algunos casos.

El tratamiento se ha probado en el tratamiento de más de una docena de pacientes afligidos con cáncer esofágico en la última etapa, y el efecto terapéutico se ha demostrado en aproximadamente 75% de los pacientes tratados. Los pacientes con cáncer esofágico, frecuentemente tienen dificultad para deglutir. Para muchos pacientes tratados con la composición, las dificultades para deglutir se aliviaron en dos o tres semanas después del inicio del tratamiento. El tratamiento puede administrarse después o durante la quimioterapia, radioterapia, o ambas, y mejora la efectividad terapéutica de esas intervenciones. El tratamiento con toluen sulfonamida también prolonga la utilidad del stent metálico transesofágico autoexpandible, que se ha descrito por otros. Como ejemplos de la efectividad terapéutica que puede lograrse por la administración de una composición que comprende menos del 10% en peso de una toluen sulfonamida, se proporcionan los siguientes dos casos de estudio.

Caso de Estudio 1 El Paciente 1 fue una mujer de 62 años afligida con un cáncer esofágico en la última etapa, que se había quejado de disfagia durante aproximadamente un año antes del tratamiento. Alrededor del momento en que la administración de PTS comenzó, el Paciente 1 experimentó dificultad para deglutir, estaba con una dieta semilíquida y se le había diagnosticado carcinoma de las células escamosas del esófago cervical superior. La formación de imágenes radiográficas del paciente durante la ingestión de una comida que contiene bario, demostró que la abertura esofágica del paciente era estrecha e irregular a lo largo de aproximadamente 9 centímetros de su longitud (Véanse las Figuras 1A y 1B). El Paciente 1 se trató primero mediante una radiación de extensión directa, por lo que se administraron aproximadamente 6,000 rads en total al sitio del tumor. Ocurrió irritación local severa, y el Paciente 1 declinó el tratamiento posterior. Como una alternativa, se le administró al paciente la composición farmacéutica, preparada como se describe en el Ejemplo 1 , que comprende PTS a una concentración de 6.0% en peso de la composición. Se le administró al paciente 10 mililitros de esta composición dos veces al día (es decir, una dosis diaria de aproximadamente 1 gramo de PTS). Después de 2 semanas, los síntomas locales disminuyeron, y el paciente fue capaz de deglutir algo de alimento blando. Aproximadamente a un año y medio de este tratamiento, la dosis se redujo a 5 mililitros dos veces al día (es decir, aproximadamente 500 miligramos de PTS por día). En este momento, el paciente podría deglutir dietas semiblandas, reportó sentirse bastante sano y comenzó a reasumir su trabajo doméstico normal. Aproximadamente dos años después, el paciente era capaz de deglutir normalmente, y el esófago del paciente apareció normal y liso mediante la formación de imágenes radiográficas durante la ingestión de una comida que contiene bario (Véase la Figura 2). En este momento, se interrumpió la administración de la composición líquida oral a favor de la administración de una forma de gel suave de la composición que contiene PTS (a una dosis de aproximadamente 500 miligramos de PTS por día). Aproximadamente un año después, se consideró que la terapia ya no era necesaria, y se interrumpió. Hasta ahora, el paciente ha sobrevivido más de cinco años, y no se ha detectado recurrencia del tumor. La eficacia de este régimen terapéutico es particularmente sorprendente, en vista de la pobre perspectiva de los pacientes con cáncer esofágico en la última etapa. Para los pacientes con cáncer esofágico en la última etapa, tratados con quimio y radioterapias convencionales, la proporción de supervivencia a 5 años es de únicamente aproximadamente el 20% (utilizando la información provista por la Sociedad Americana del Cáncer). El Paciente 1 no respondió bien a la radioterapia tradicional, pero parece haber manifestado una casi completa remisión, sin recurrencia, después de la administración de la composición farmacéutica descrita aquí.

Caso de Estudio 2 El Paciente 2 fue un hombre de 72 años, que se quejaba de disfagia durante más de 2 años, y que era capaz de consumir únicamente una dieta líquida con dificultad. Se diagnosticó que el paciente estaba afligido con carcinoma del esófago torácico, el tumor estaba localizado en la porción media del esófago, la porción afligida del esófago era de aproximadamente 10 centímetros de longitud (Véanse las Figuras 3A,3B y 3C). Debido a la debilidad del paciente, no se realizó una operación quirúrgica. Debido a que el paciente no podía deglutir, se instaló un stent metálico transesofágico autoexpandible, bajo la guía de rayos X, con el fin de crear una trayectoria para la deglución. La colocación del stent permitió que el paciente deglutiera alimentos suaves (Véase la Figura 4). La administración de una composición farmacéutica que contiene PTS preparada como se describe en el Ejemplo I (que contiene 6.0% de PTS en peso), 3 veces al día en alícuotas de 6 mililitros (es decir, una dosis diaria total de aproximadamente 1.2 gramos), se comenzó inmediatamente después de la colocación del stent, y continuó durante más de catorce meses. Durante ese tiempo, el paciente ha vivido cómodamente en su casa, y ha exhibido una mejora continua (Véanse las Figuras 5A y 5B ). Las funciones de la médula ósea, el hígado y renales del paciente no parecen haber sido afectadas de manera adversa por el tratamiento. Se apreciará por aquellos con experiencia en la técnica que pueden hacerse cambios a las modalidades descritas anteriormente, sin apartarse del amplio concepto inventivo de las mismas. Se entiende, por lo tanto, que esta invención no está limitada a las modalidades particulares descritas, sino que pretende cubrir las modificaciones dentro del espíritu y alcance de la presente invención, como se define por las reivindicaciones anexas.

Claims (40)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1. - Una composición farmacéutica que exhibe actividad antitumoral, la composición comprende menos del 10% en peso, de una toluen sulfonamida y un portador farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste de un portador inyectable y un portador administrable oralmente. 2. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la toluen sulfonamida se selecciona del grupo que consiste de para-toluen sulfonamida, orto-toluen sulfonamida, meta-toluen sulfonamida, N-etil orto-toluen sulfonamida, N-etil para-toluen sulfonamida y N-ciclohexil para-toluen sulfonamida. 3. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende al menos dos toluen sulfonamidas. 4. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque cada toluen sulfonamida se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de para-toluen sulfonamida, orto-toluen sulfonamida, meta-toluen sulfonamida, N-etil orto-toluen sulfonamida, N-etil para-toluen sulfonamida y N-ciclohexil para-toluen sulfonamida. 5. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque comprende un ingrediente adicional seleccionado del grupo que consiste de polietilenglicol, 2-etil-1,3-hexandiol, propandiol, ácido decandióico, sulfóxido de dimetilo, etanol, miel, un tensioactivo y un emulsificante. 6. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la composición comprende hasta 90% en peso de polietilenglicol. 7. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la composición comprende hasta 90% en peso de 2-etil-1 ,3-hexandiol. 8. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la composición comprende hasta 90% en peso de propandiol. 9.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la composición comprende hasta 50% en peso de ácido decandióico. 10. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la composición comprende hasta 25% en peso de sulfóxido de dimetilo. 11. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la composición comprende hasta 50% en peso de etanol. 12. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición comprende para-toluen sulfonamida. 13. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la composición comprende además, polietilenglicol. 14. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la composición comprende además, 2-etil-1 ,3-hexandiol. 15.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende para-toluen sulfonamida, polietilenglicol, 2-etil-1 ,3-hexandiol, propandiol, sulfóxido de dimetilo y etanol. 16. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque comprende miel. 17. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende menos de aproximadamente 7% en peso de la toluen sulfonamida. 18. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende menos de aproximadamente 3% en peso de la toluen sulfonamida. 19. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque comprende menos de aproximadamente 1% en peso de la toluen sulfonamida. 20. - Un método para hacer una composición farmacéutica que exhibe actividad antitumoral, el método comprende combinar una toluen sulfonamida y un portador farmacéuticamente aceptable para formar la composición, en donde el portador se selecciona del grupo que consiste de un portador inyectable y de un portador administrable oralmente, y en donde la composición comprende menos del 10% en peso de la toluen sulfonamida. 21.- El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque la toluen sulfonamida se selecciona del grupo que consiste de para-toluen sulfonamida, orto-toluen sulfonamida, N-etil orto-toluen sulfonamida, meta-toluen sulfonamida, N-etil para-toluen sulfonamida y N-c¡clohexil para-toluen sulfonamida. 22.- El uso de una toluen sulfonamida para fabricar un medicamento para inhibir el crecimiento de un tumor en un paciente humano, en donde el medicamento comprende menos del 10% en peso de la toluen sulfonamida. 23. - El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde el medicamento se formula para la administración oral al paciente. 24. - El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde el medicamento se formula para la infusión en un vaso sanguíneo del paciente. 25. - El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde el medicamento se formula para inyección en un sitio del tumor en el paciente. 26. - El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde el medicamento se formula para la aplicación tópica en el sitio del tumor. 27.- El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde la toluen sulfonamida se selecciona del grupo que consiste de para-toluen sulfonamida, orto-toluen sulfonamida, meta-toluen sulfonamida, N-etil orto-toluen sulfonamida, N-etil para-toluen sulfonamida y N-ciclohexil para-toluen sulfonamida. 28.- El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde el medicamento se formula para la administración por inhalación. 29.- El uso de la toluen sulfonamida para la fabricación de un medicamento para encoger un tumor en un paciente humano, en donde el medicamento comprende menos del 10% en peso de la toluen sulfonamida. 30.- El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde el medicamento se formula para la administración oral al paciente. 31. - El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde el medicamento se formula para la infusión en un vaso sanguíneo del paciente. 32. - El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde el medicamento se formula para la inyección en el sitio del tumor en el paciente. 33. - El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde el medicamento se formula para la aplicación tópica en el sitio del tumor. 34. - El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde la toluen sulfonamida se selecciona del grupo que consiste de para-toluen sulfonamida, orto-toluen sulfonamida, N-etil orto-toluen sulfonamida, meta-toluen sulfonamida, N-etil para-toluen sulfonamida y ?-ciclohexil para-toluen sulfonamida. 35. - El uso de una toluen sulfonamida para la fabricación de un medicamento para prevenir un tumor en un paciente humano en riesgo de desarrollar un tumor, en donde el medicamento comprende menos del 10% en peso de la toluen sulfonamida. 36.- El uso como se reclama en la reivindicación 35, en donde el medicamento comprende menos del 7% en peso de la toluen sulfonamida. 37. - El uso como se reclama en la reivindicación 35, en donde el medicamento se formula para la administración oral al paciente. 38. - El uso como se reclama en la reivindicación 35, en donde la toluen sulfonamida se selecciona del grupo que consiste de la para-toluen sulfonamida, orto-toluen sulfonamida, meta-toluen sulfonamida, N-etil orto-toluen sulfonamida, N-etil para-toluen sulfonamida y N-ciclohexil para-toluen sulfonamida. 39. - El uso de una toluen sulfonamida para la fabricación de un medicamento para encoger un tumor en un paciente humano, en donde el medicamento comprende menos del 10% en peso de la toluen sulfonamida. 40. - El uso de una toluen sulfonamida para la fabricación de un medicamento para prevenir un tumor en un paciente humano en riesgo de desarrollar un tumor, en donde el medicamento comprende menos del 10% en peso de la toluen sulfonamida.