MXPA03007205A - Un nuevo producto para el combate de garrapatas y el proceso para la preparacion. - Google Patents
Un nuevo producto para el combate de garrapatas y el proceso para la preparacion.Info
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Abstract
Un objeto de la presente invencion es presentar el principio activo Eprinomectina por la via inyectable. La Eprinomectina (4-epi-acetylamino-4-desoxy avermectin B1) es una molecula de ultima generacion de la clase de las lactosas macrociclicas. Esta molecula ha sido inicialmente lanzada al mercado solamente por la via topica en una dosis de 500 ????g/kg de peso vivo. La via propuesta por Eprinovax determina similar accion terapeutica en dosis muy inferiores: 200-250 ug/kg de peso vivo. Otro objeto de esta invencion es unir en un mismo vehiculo, el farmaco Eprinomectina y los antigenos especificos contra la garrapata. De esta forma, el productor lechero o ganadero, al mismo tiempo que desparasita sus animales, va generando en su rebano una inmunidad contra las garrapatas, que puede permanecer por un periodo de dos anos. Aun mas, otro objeto de la invencion es que el novedoso vehiculo determina un efecto de liberacion retardada de los principios activos, lo que va a determinar un mayor espacio de tiempo entre los tratamientos. Un nuevo objeto de la invencion es conseguir una disminucion gradual de la cantidad de droga insecticida necesaria al combate de las garrapatas, influyendo drasticamente en todos los impactos ambientales que estos productos puedan causar.
Description
TITULO: UN NUEVO PRODUCTO PARA EL COMBATE DE GARRAPATAS y el PROCESO PARA LA PREPARACIÓN del PRODUCTO
DESCRIPCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones fármaco biológicas, más precisamente a un nuevo producto y su procedimiento para la fabricación, destinado al mercado veterinario para combatir las garrapatas en los rebaños bovinos de las regiones tropicales y subtropicales del mundo, caracterizado porque su forma de acción se basa en un novedoso vehículo oleoso que permite solubilizar la primera Eprinomectina inyectable del mundo con antígenos específicos de garrapatas. Se trata de un endo y ectoparasiticida inyectable, con acción biológica contra las infestaciones de garrapatas. Mientras la Eprinomectina actúa con todo su potencial farmacéutico endecticida, los antígenos específicos van implementando una inmunidad gradual contra las garrapatas. Es por lo tanto, un agente endecticida de acción mixta, farmacéutica y biológica.
Sobre las Garrapatas y el Antígeno Protector
La garrapata Boophilus microplus es el ectoparásito más importante de los bovinos debido a su amplia distribución geográfica, ocurriendo en todas las regiones de clima tropical y subtropical del mundo, entre los paralelos 32° Sur y
40° Norte. La morbilidad y mortalidad son causadas por el hematofagismo y por
los agentes patogénicos hemotrópicos que transmite, siendo este uno de los mayores problemas en la pecuaria bovina. (Hernández, 1997).
El método clásico de control de garrapatas, que preconiza el uso de acaricidas de forma sistemática, trae otros inconvenientes, además del uso de estos productos químicos que llevan al aparecimiento de cepas resistentes. Siendo necesario un tratamiento continuo, la frecuencia de veces en que se necesita reunir el ganado, lleva a una reducción en rendimiento productivo del rebaño (Montero, pág. 6), sin considerar la toxicidad de los acaricidas, que afecta la salud de los animales, del Hombre y de la contaminación que producen en el medio ambiente. (Valle, pág. 22). Entretanto, la utilización de esos productos ha sido la principal medida de control del B. microplus, siendo que, desde la década de 50, la implantación de controles estratégicos sosteniendo la simulación de modelos de población ha tenido como objetivo el uso mínimo de productos químicos, de forma de evitar el desarrollo de cepas resistentes y mantener las poblaciones de garrapatas reducidas, sin quebrar la estabilidad inmunológica, frente a los agentes etiológicos de la tristeza parasitaria. (Hernández, 1997).
Las primeras señales de resistencia del Boophilus microplus a los arsenicales, fueron detectadas al final de la década de 30, en países de América del Sur, África y Australia. Otros principios activos (órganofosforados, carbamatos, piretroides y amidinas) fueron introducidos en el combate a las garrapatas en las décadas siguientes y siempre con el constante aparecimiento de resistencia a estos productos químicos. Según la FAO, actualmente en más de 24 países, el B. microplus presenta resistencia a acaricidas disponibles. En Cuba, la resistencia
del S. microplus a órganofosforados fue descripta por la primera vez en 1976 y actualmente también son resistentes a amidinas. (Mario Valdéz, pág. 9).
Algunos animales, después de reiteradas infestaciones por garrapatas, presentan una resistencia adquirida que varía de acuerdo a la raza bovina, pudiendo ser considerada como un método de control inmunológico natural, pero que generalmente es insuficiente para controlar las infestaciones.
Las características predominantes del ganado existente en el Estado de Río de Janeiro, que es constituido de cruzas de ganado holandés y cebú, el que posee una inmunidad natural a las garrapatas intermediaria entre el ganado europeo y asiático, es favorable para la utilización de la vacuna recombinante como medio de control de garrapatas (Valle, 2001).
Métodos alternativos de control de garrapatas han sido utilizados, tal como la introducción en los pastos de leguminosas capaces de matar a las larvas de las garrapatas; algunos otros métodos, tales como: la utilización de garrapatas machos estériles, obtenidos por cruzas inter-especies (OSBURN & KNIPLING, 1982) y el control biológico utilizando predadores y microorganismos patogénicos (BRUM et al., 1992; BITTENCOURT et al., 1994) necesitan de una mejor evaluación técnico-científica para que sean refrendadas como medidas alternativas de control.
Los productos químicos acaricidas han sido utilizados como la principal medida para controlar el B. microplus. Estos producen algunas veces una
mortalidad rápida y eficaz en las fases en que el parásito que se encuentra sobre el animal. Entretanto, su actividad sobre las larvas que están en el pasto es a veces limitada (MONTERO et al., 2001).
Tales medidas aisladamente no trajeron mejorías que permitiesen disminuir los costos y las pérdidas en la pecuaria bovina. Paralelamente, no se pueden evitar los problemas de agresión al medio ambiente y de la resistencia cruzada en poblaciones de garrapatas que ocurre frecuentemente debido al uso empírico de estos productos (Hernández, 1997).
CARDOZO eí al. (1994) evaluando los tratamientos acaricidas a base de avermectinas, aplicados vía pour-on, inyectable e intraruminal, elaboraron importantes comentarios sobre las formas de utilización del producto estudiado, afirmando que el uso indebido podrá hacerlos ineficaces.
MONTERO et al. (2001) confirmaron que existe una gran limitación en el uso de productos químicos con relación al desarrollo de cepas de B. microplus resistentes. De tal forma, hay una relación entre el desarrollo de productos químicos para el control de garrapatas y el desarrollo de cepas resistentes a los mismos.
El comienzo de la alimentación de la garrapata sobre un animal que nunca fue expuesto a infestación por este parásito, es caracterizado por el reconocimiento de inmunógenos salivares por parte de células de la epidermis y de la dermis que se concentran en el lugar de la mordida. El tipo de inmunógeno
introducido difiere de acuerdo a la fase del ciclo biológico del parásito (Valle, 2001). Proteínas y otras moléculas inmunogénicas presentes en la saliva de la garrapata, pueden ser procesadas por células de Langerhans y macrófagos, o por células dendríticas, y finalmente son presentadas a los órganos linfáticos secundarios y a los linfocitos T. Los linfocitos T reconocen a los inmunógenos de la garrapata y los complejos de histocompatibilidad, en las células presentadoras de antígeno. Los linfocitos T (helper 1 y helper 2) activados, liberarán linfocinas que funcionarán como inmuno-reguladores, permitiendo la generación de la respuesta mediada por células y anticuerpos (Mossman & Coffman, 1989). Los linfocitos T influencian todavía las reacciones de hipersensibilidad retardada, incluyendo la respuesta de hipersensibilidad cutánea por infiltración de basófilos que ocurre durante la alimentación de la garrapata (Willadsen, 1980; Dvorack et. al., 1970). Inmunógenos, células presentadoras de antígenos, linfocitos T y citoquinas contribuyen para la activación de los linfocitos B, los cuales irán a producir los anticuerpos que actuarán contra las garrapatas. La respuesta primaria del parásito es inhibir la respuesta de hipersensibilidad y la reacción de los anticuerpos del hospedero, entretanto son necesarias mayores informaciones para entender la interacción de las defensas del hospedero con la garrapata (Valle, 2001).
La saliva de la garrapata cuando es introducida en la piel de un hospedero poco sensible, causa la desgranulación de mastocitos e basófilos, posiblemente mediante la hidrólisis enzimática, producida por enzimas salivares (Alien, 1979; Kemp & Bourne, 1980). Por lo tanto son liberados factores quimioestáticos y vaso
activos que pueden contribuir con el pequeño influjo de leucocitos observado en los lugares de ligación de la garrapata en las primeras exposiciones del animal (Sauer, 1995). La formación de C5a, a partir de la vía alternativa del complemento, puede también contribuir con los influjos celulares en el local (Roberts & Kerr, 1976).
Las garrapatas pueden modular la respuesta natural y adquirida del hospedero, pues la saliva de este parásito posee inhibidores de la vía alternativa del complemento, de anafilatoxinas y de células adesinas. Además, la saliva reduce la formación de citoquinas por el macrófago, lo que es importante en la respuesta inicial contra la garrapata.
Las exposiciones repetidas al parásito, hacen que la garrapata entre en contacto con los elementos de la respuesta inmune del hospedero; luego los inmunógenos salivares estimulan la respuesta de memoria de los linfocitos T y B.
En animales resistentes, los basófilos e histaminas son atraídos al lugar de ligación de la garrapata con el hospedero, por mediadores y linfocitos T. Así, el complemento es activado por la vía alternativa o clásica, por la presencia del anticuerpo ligado al antígeno y los basófilos y mastócitos desgranulan cuando el complejo antígeno/anticuerpo ocupa el receptor celular.
En la inmunidad adquirida, los mecanismos específicos que interrumpen la alimentación y reducen la ovoposición, son poco conocidos.
Los antígenos relacionados con la inmunidad adquirida (natural), son normalmente aquellos presentes en las partes del parásito directamente ligadas al hospedero. Esa relación hace que, debido a las adaptaciones que ocurren en la evolución de la relación hospedero/parásito, muchas veces el uso de ese antígeno en la inmunización artificial, no sea eficiente. Durante los últimos años se viene buscando usar nuevos antígenos para inducir de forma artificial la inmunidad del hospedero. Estos antígenos, llamados "ocultos", no participan directamente en la interacción hospedero/parásito (Valle, 2001). Por ejemplo, Schlein & Lewis (1976) vacunaron conejos con tejido muscular de la mosca Stomoxys calcitrans y observaron que las mismas, después de la alimentación, presentaron lesiones musculares.
La primera sugestión para la utilización de nuevos antígenos para inmunización de animales contra la garrapata, fue propuesta por Galun (1975). Las observaciones de GALUN indicaron la posibilidad de producir vacunas contra el B. microplus con el empleo de los nuevos antígenos funcionales, también llamados antígenos ocultos, los cuales pueden ser clasificados como aquellas moléculas de importancia fisiológica para el parásito y que normalmente se encuentran ajenas a la interacción hospedero/parásito.
Varios antígenos ocultos de Boophilus microplus fueron aislados, siendo el más conocido el Bm86, una glicoproteína de superficie de membrana de las células digestivas del intestino medio de hembras del B. microplus. La proteína
Bm86, tiene peso molecular determinado en 89000 D y punto isoeléctrico entre 5,1 y 5,6 (Hernández, 1997).
RAND et al. (1989), aislaron clones de cDNA relacionados con la glicoproteína Bm86, los cuales fueron purificados y homogeneizados.
RODRÍGUEZ ef al. (1994), empleando técnicas de radioinmunoensayo y cDNA-PCR, también aislaron y amplificaron el gene que codifica el antígeno Bm86 de B. microplus, expresándolo en varios sistemas, incluyendo la levadura meilotrófica P. pastoris. Esta expresión indujo un aumento en el potencial inmunogénico, pues la molécula es secretada en la forma glicosilada, originando partículas de 20-36 nm de diámetro, denominadas también de antígeno recombinante - rBm86. La proteína Bm86 tuvo su capacidad inmunogénica mantenida cuando se obtuvo por vía recombinante, posibilitando la producción de vacunas comerciales.
La vacuna comercial fue entonces producida en gran escala, utilizándose la levadura - P. pastoris - en la cual se introdujo el gene codificante para la proteína Bm86 (Montero, pág. 7).
La vacuna es capaz de inducir una respuesta inmunológica que permite mantener a los parásitos bajo control, teniendo una perspectiva de protección más prolongada, sin los problemas ambientales causados por los acaricidas químicos.
El efecto sobre las garrapatas que parasitan a los bovinos vacunados, ha sido estudiado histológicamente, observándose una ruptura de las células digestivas, seguida por una penetración de células del hospedero en la hemolinfa del parásito, sin observarse daño alguno en los tejidos salivares. La vacunación
provoca lesiones expresivas al parásito durante la fase adulta, pero en las fases larvales, los daños no son tan importantes, generalmente llevando apenas a un retardo en el desarrollo de la ninfa (Valle, 2001).
Se sabe actualmente, que el sistema complemento tiene función esencial en la respuesta inmune que ocurre contra el antígeno de mucosa y es la causa de parte de las lesiones provocadas en el intestino de las garrapatas. La importancia de la participación del complemento en los eventos degenerativos en el intestino del parásito fue comprobada al verificarse que garrapatas alimentadas con suero bovino de animales vacunados, pero libres del complemento, no presentaron las lesiones características (Coons et al., 1988). Las células intestinales lesionadas por la vacuna, son las células digestivas, cuya función esencial es realizar la endocitosis y digestión intracelular de la sangre, que es el alimento fundamental de la garrapata (Hamilton et. al., 1991).
El mecanismo de acción del antígeno vacunal Bm 86 en la garrapata, puede ser resumido de la siguiente manera: la sangre del animal vacunado, contiene altos niveles de anticuerpos y de otros elementos mediadores de la respuesta inmune, tal como el complemento. Cuando la sangre de este bovino vacunado es ingerida por la garrapata, los anticuerpos específicos se fijan al antígeno, y, en este caso a la superficie de las células digestivas dei parásito, donde ocasiona severos daños morfo-fisiológicos. Las alteraciones morfológicas más frecuentemente observadas en garrapatas engurgitadas, sobre animales inmunizados son: alteraciones en la conformación y en la coloración, el parásito se torna achatado y rojizo debido a la ruptura de la glándula accesoria de los órganos
reproductores. Estos daños pueden ser observados por la reducción del número y del tamaño de las hembras alimentadas; reducción de la ovoposición y en la fertilidad de los huevos; lo que provoca la caída del potencial reproductor de las garrapatas en generaciones sucesivas y lleva a la disminución de las poblaciones en los pastos (COBON et al., 1995; RODRÍGUEZ et al., 1995b).
En experiencia realizada con ganado holandés y mestizo a campo, en piquetes, RODRÍGUEZ ef al. (1995a) observaron reducción significativa del número de teleoginas sobre los hospederos, durante 36 semanas de desafío, concluyendo que el antígeno recombinado en P. pastoris, designado GAVAC™, puede ser indicado para controlar poblaciones de fí. microplus en generaciones sucesivas en los pastos.
VANEGAS et al. (1995), observaron que la inmunización sistemática de los bovinos, con antígenos vacunales rBm86, redujo el número de tratamientos acaricidas en el rebaño, así como la incidencia de las hemoparasitosis.
RODRÍGUEZ et al. (1995a) en prueba bajo condiciones controladas, usando rBm86 frente a dos cepas mejicanas de B. microplus, Mora y Tuxpan, resistentes a garrapaticidas órganofosforados y piretroides, observaron la reducción del número de garrapatas sobre el hospedero, obteniendo eficacia de 56% a 58%, respectivamente. Los autores señalaron que, al principio, no observaron diferencias entre el número de garrapatas sobre los animales vacunados y de control, así como en la morfología y aspecto de estos, pero recién
a partir de 48 y 58 días después de la primer dosis para la cepa Tuxpan y Mora, respectivamente.
En prueba de establo, MASSARD et al. (1995a), obtuvieron resultados de 40% en la reducción del número de teleoginas en animales vacunados con relación al grupo de control. Otros parámetros evaluados fueron: reducción del peso de las hembras (6.2%); reducción en las posturas (8.0%) y reducción de la fertilidad de los huevos (10.0%). Considerando los diferentes índices verificados, la eficiencia integral de este antígeno frente a la cepa brasileña del B. microplus, llegó a 51%.
RODRÍGUEZ et al. (1995b); observaron que ia vacuna redujo las infestaciones de garrapatas en los rebaños estudiados, no obstante haber habido variación en la respuesta inmune de los animales a campo, dependiendo de la región, raza, individuo y factores climáticos.
En trabajo realizado por Valle (2001) en Cuba, fue posible reducir el número de baños con garrapaticidas de 26 al año en 1997 para 2,5 al año en 2000. El mismo trabajo informa que el gasto con acaricidas fue reducido de 208 litros en el primer año (1997) para 22 litros en el último año de evaluación (2000).
Un efecto importante observado a lo largo de todo el tratamiento experimental es la reducción significativa en la incidencia de Babesiosis (MONTERO ef al., 2001).
Sobre la Eprinomectina
La Eprinomectina, la (4"R)-4"-epi (Acetylamino)-4"-deoxyavermectin B1, es un derivado semisintético de la familia de las avermectina, procede de la fermentación de cepas de Streptomyces avermectilis; la estructura básica consiste de una lactona macrocíclica de 16 miembros, donde el C-17 y C-25 están fusionados a un grupo espiroacetal, el C-2 y el C-8 están fusionados a una unidad hexahidrofurano y en la posición C-13 contiene un azúcar, un disacárido. (Raymond J. Cvetovich, Dennis H. Kelly, Lisa M. DiMichele, Richard F. Shuman and Edward J. J. Grabowski. Syntesis of 4"-epi-Amino-4"-deoxyavermectins Bl. J.Org. Chem. 1994, 59, 7704-7708).
La Eprinomectina es una mezcla de dos homólogos, eprinomectina B1a (90%) y eprinomectina B1b (10%) con la diferencia entre sí de un grupo metileno en el C-25,
Estas estructuras tienen un amplio espectro de actividad contra nematodes y artrópodos y su efectividad contra ambos endo y ecto parásitos ha llevado a denominarlas endectocidas. La Eprinomectina es una molécula endectocida de última generación.
El modo de acción farmacéutica de estas moléculas es aumentando la permeabilidad de las células musculares y nerviosas de los parásitos para los ¡ones cloro, ocasionando la paralización y muerte de los mismos. La molécula se liga a los canales del cloro controlados por el glutamato, características de las células de
invertebrados. También pueden asociarse a otros canales de cloro controlados por el GABA. Como los mamíferos no poseen este tipo de canal de cloro controlado por glutamato, estas lactonas macrocíclicas presentan un alto grado de seguridad, inclusive en dosis triplicadas.
Los productos a base de Eprinomectina presentes en el mercado, son de aplicación tópica, o sea, una solución de Eprinomectina al 0,5% p/v (0,5 g por 100 mL), es derramada sobre la piel del dorso del animal a la dosis de 0.5 mg/Kg de p.v. (0.1 ml_/10 Kg de p.v.)..Esta forma de aplicación es conocida como "pour-on".
La vía tópica o pour-on tiene algunas ventajas en lo que se refiere a la seguridad del aplicador, pero es también enormemente afectada por varias situaciones que pueden disminuir su eficacia por la imprecisión de su dosificación, como:
©El pelaje del animal, el estado de la piel, la presencia de quemaduras, escaras u otros problemas pueden afectar la absorción cutánea del principio activo y así perjudicar su eficiencia como droga.
©Los factores ambientales, en áreas de seca donde los animales tienen muchas partículas de polvo en su dorso (frecuente en áreas de seca prolongada) o en el caso que los animales tengan su dorso sucio con barro o heces, la aplicación tópica sufre efectos adversos. En regiones tropicales o subtropicales, con cambios de clima súbitos y ante la eventualidad de lluvias torrenciales enseguida de las aplicaciones, pueden afectar la eficiencia de adsorción así como en días de fuerte
irradiación solar donde el producto pueda cristalizar en el dorso del animal antes mismo que se inicie el proceso de absorción cutánea.
Todas estas condicionantes adversas tornan obligatoria la necesidad de colocar cantidades de droga mayores que el doble de lo que seria necesario para combatir ei parásito. Esta adición suplementaria tan elevada de principio activo tiene consecuencias económicas referentes al costo por animal tratado y podrá tener algún impacto ambiental en el medio ambiente rural .
Durante la búsquedad de una molécula con acción endectocida y al mismo tiempo, que no sea eliminada por las grasas de la leche en los animales de producción, surgen una serie de estudios que culminan con la obtención de la Eprinomectina.
Primeramente, los trabajos de Shoop, Demontigny et al., en 1996, demostraron que las moléculas de avermectina/milbemycina, podían ser manipuladas para mejorar su acción o disminuir el coeficiente de partición (leche/plasma) en animales lecheros durante el período de producción.
Posteriormente se investigaron varias moléculas que presentaban el C-22,23 insaturado y finalmente aquellas con el C-4 epi-amino analógico insaturado en el C- 22,23. Fue justamente este subgrupo que mostró los menores ratios de leche/plasma La molécula fue denominada, por lo tanto, como 4-epi-acetylamino, 4-desoxy avermectin B1.
Alvinerie et al., en 1999, concluyeron que solamente 0,1% de la droga aplicada fue eliminada en la leche. O sea, 50 veces menos sí comparado con ivermectina o moxidectina.
Inicialmente lanzada en el mercado por la vía tópica a 500 ug/kg de peso vivo, la Eprinomectina, es ahora presentada, por primera vez, por la vía inyectable, subcutánea o intramuscular, gracias al desarrollo de un vehículo novedoso que además de promover mejorías a la farmacocinética y biodisponibilidad de la molécula, permite la asociación de dos antígenos específicos contra el Boophilus microplus.
La Eprinomectina actúa en la vía inyectable con más eficacia, presentando una biodisponibilidad mayor y así expresando toda su característica endectocida, actuando sobre: gusanos redondos gastrointestinales y pulmonares; uras; piojos chupadores y masticadores; ácaros coriópteros y sarcópteros; mosca de los cuernos y garrapatas.
La acción mixta, farmacéutica y vacunal, determina que los animales permanezcan limpios de parásitos internos y externos (principalmente garrapatas) y, con el tiempo, va determinando en las sucesivas aplicaciones, una inmunidad protectora de implantación gradual que va a permitir un mayor intervalo entre tratamientos y una disminución drástica de las infestaciones de garrapatas.
El espaciamiento de los tratamientos tendrá una expresiva disminución de la cantidad de droga necesaria, para garantizar el control.
La adición de antígenos específicos, obtenidos a partir de proteínas intestinales de las garrapatas y secuenciadas por ingeniería genética en cepas de levaduras estandarizadas, adyuvadas en un vehículo inyectable especial, irá determinando gradualmente una inmunidad contra las garrapatas, permitiendo que en un plazo de 2 años se consiga un estatus típico de control, sin eliminación total de las mismas.
Esta situación es la más deseable, porque resuelve los problemas de esta insidiosa infestación sin que los animales pierdan la pre-inmunización contra las enfermedades (babesiosis y anaplasmosis) transmitidas por las garrapatas. Este hecho permitirá el transporte y desplazamiento de animales tratados de áreas controladas a áreas endémicas no tratadas, sin peligro del aparecimiento del "shock hemolítico".
El producto se destina al combate de parásitos internos y externos de los rebaños de cría y lecheros de las regiones tropicales y subtropicales del mundo que estén infestados con garrapatas.
La Eprinomectina, ahora disuelta en un vehículo inyectable especial, tendrá una dosis de droga por kilo de peso vivo 50% menor a la fórmula original de utilización tópica.
•Vía inyectable: de 200 a 250 ug/kg de peso vivo
«Via tópica: 500 ug/kg de peso vivo
La molécula permite un período de descarte cero de la leche y de la carne de los animales tratados. También es una molécula que no afecta el medio ambiente, ya que el producto rápidamente se neutraliza en el suelo cuando se liga a las partículas. Su eliminación ocurre fundamentalmente en las heces (85%) y comprobadamente no afecta a la flora de insectos y coleópteros que procesan estas heces en el suelo.
Sobre el vehículo
El nuevo producto objeto de esta invención es el resultado del desarrollo de un novedoso vehículo inyectable que puede, al mismo tiempo, solubilizar dosis de hasta 0.5% a 3.5% de Eprinomectina y presentar 2 antígenos específicos que acaban produciendo en el animal inmunidad activa y gradual contra las garrapatas.
El vehículo inyectable especial es un aceite asociado a derivados de aminoalcholes, esteres y tensoactivos.
Los esteres y tensoactivos permiten que la mezcla de Eprinomectina y de los antigenos contra garrapata se puedan mezclar con el aceite transformándose en una emulsión estable gracias al equilibrio hidrófilo-lipófilo de los diferentes componentes. El agregado de los aminoalcoholes le otorga a la emulsión
estabilidad termodinámica adicional a la temperatura de conservación (de +2°C a +4°C) del fármaco-biológico.
Esta invención provee de un vehículo cuya composición contiene los siguientes ingredientes:
a)Matriz oleosa: aceite mineral, vegetal o animal, altamente purificado, pudiendo este componente estar presente en la formulación a razón de 60 a 75% (porcentajes en peso por volumen p/v)
b)Un tensoactivo o mezcla de tensoactivos no iónicos tales como los esteres de sorbitan, polioxietilenados o no, esteres de alquilo polioxietilenados, los derivados polioxietilenados del aceite de ricino, los esteres de poligliceroles, los alcoholes grasos polioxietilenados. Los tensoactivos deberán ser incorporados al aceite en cantidades tales que asegure una vez constituida la emulsión con la fase acuosa esta permanezca estable en el tiempo. Se propone que la mezcla de tensoactiva posea un HLB de 5.3 y se encuentre presente en la formulación en una concentración entre 9 y 12 % p/v(porcentajes en peso por volumen p/v)
d)Aditivo orgánico: presente en la formulación para la mejora de la performancia de la emulsión una vez elaborada. Para la selección de este ingrediente se realizaron experimentos seriados donde se utilizaron distintas moléculas químicas entre las que se encuentraron: Trietanolamina, Alcohol bencílico, Acetona, Dimetilformamida, Monoetileter, Propilenglicol a partir de los cuales se elaboraron las diferentes emulsiones y luego se observó la estabilidad de la misma a dos
temperaturas diferentes: 37°C y 56°C. El aditivo orgánico preferido fue la trietanolamina en un rango de concentración de 0.1 a 0.05% (porcentajes en peso por volumen p/v).
e)Un Antioxidante o mezcla de ellos, que puede ser el Butilhidroxianisol o Butilhidroxitolueno. Las concentraciones en las que aparecería en la formulación final respetarían las indicaciones de las Farmacopeas farmacéuticas o CFR 21.
El vehículo CARACTERIZADO en el párrafo anterior le otorga al producto final las siguientes características inmunógenas:
©ACCIÓN DE CUERPOS QUE CONSITA EN EL SITIO DE INOCULACIÓN LOS ELEMENTOS DE DEFENSA DE PRIMERA LINEA (PRINCIPALMENTE MACROFAGOS)
©ELUCIÓN LENTA DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS (slow reléase)
©MIGRACIÓN POR VIA LINFÁTICA CREANDO OTROS CENTROS DE REACCIÓN EN EL SISTEMA RETÍCULO ENDOTELIAL.
En la fórmula los principios activos: el fármaco: Eprinomectina y el biológico: antígenos contra garrapata, inmersos en el vehículo se eluyen lentamente (slow reléase), de esa forma el efecto antiparasitario del fármaco se prolonga en el tiempo por su persistencia en sangre a través del tiempo (Larga Acción) y la implantación de la inmunidad es gradual y sostenida. .
La implantación de este tipo de inmunidad es muy compleja y lenta, es resultado del efecto "booster"óe varias aplicaciones sucesivas.
Luego de cada aplicación del nuevo producto el rebaño va aumentando progresivamente la inmunidad contra las garrapatas. Esta inmunidad resultante permite aumentar ei espacio entre los tratamientos y reducir las poblaciones de garrapatas cada vez más. En resumen, la administración del nuevo producto disminuye la necesidad de los tratamientos y reduce el manejo estresante del rebaño.
Por último, a los efectos de evitar la transmisión de enfermedades iatrogénicamente, el nuevo producto vendrá acompañado de un peine de agujas de inyección para que se use una aguja por animal.
Este nuevo producto no se limita a presentar una Eprinomectina inyectable de mayor eficacia gracias al binomio dosis/efecto, mucho más preciso que en la aplicación "pour-on", sino que al mismo tiempo que el producto elimina las garrapatas químicamente, va preparando el animal para dejarlo inmune a los parásitos.
Esta Invención proporciona un nuevo producto que se aplica por la vía inyectable siendo por lo tanto más segura. Su aplicación es más precisa y no es afectada por las inclemencias del tiempo (fuerte irradiación solar o lluvias torrenciales) después de la aplicación tópica. Al mismo tiempo que el hacendado elimina las garrapatas químicamente, él está dejando a su rebaño inmune y de
esta forma, generando una situación de "control" donde las poblaciones de garrapatos disminuirán progresivamente hasta tornarse inocuas y no causando más pérdidas por depleción de sangre, transmisión de enfermedades o depreciación de cueros.
Sobre el proceso de formulación del producto
La invención también se refiere a un nuevo proceso para la fabricación del nuevo producto que comprende los siguiente pasos:
Fase Adyuvante - Temperatura de 50°C
©Filtración de aceite para esterilización.
©El aceite mineral es adicionado a los tensoactivos previamente termostatizados a 50° C. Toda la mezcla es homogeneizada a esa temperatura en tanques sanitarios absolutamente secos y sobre atmósfera de nitrógeno.
©Se inyecta a presión de nitrógeno al tanque de formulación y se somete el producto al proceso de filtración por cartuchos filtrantes clarificantes y esterilizantes con poro de 0.22 milimicras.
©El filtrado estéril será recibido en tanque de acero inoxidable 316, con electro- pulimento sanitario, previamente esterilizado, seco y con atmósfera de nitrógeno.
©Termostatizar a 4°C - MEZCLA 1
Fase hidrosoluble - Temperatura de 4°C
©Los antígenos acuosos formados por las suspensiones de material recombinante de proteínas del sistema digestivo de la garrapata Boophilus microplus y obtenidos por fermentación bacteriana, son adicionados a la solución de
Eprinomectina. La solución de Eprinomectina se prepara mediante la disolución del fármaco en un vehículo hidrosoluble en una concentración que puede ir desde 0.25% a 20% p/v (eprinomectina en vehículo hidrosoluble). La concentración de Eprinomectina en el producto final debe ser de 0.5% - 3.5% p/v y la dosis ha administrar del producto final debe ser de 200 a 250ug de eprinomectina/Kg de peso animal.
©Una vez obtenida una suspensión homogénea, esta es lentamente colocada sobre fuerte agitación sobre la mezcla 1 de aceite y tenso activos a +4° C.
La pre-mezcla es agitada durante 2 horas para después ser homogeneizada por el pase en molinos coloidales o homogeneizador de alta presión del tipo GAULIN.
El producto terminado será mantenido a +4° C durante su período de vida útil y será envasado en frascos de tipo ampolla con tapa de goma nitrílica para profusión y con sello de aluminio.
Claims (15)
1. Un producto fármaco biológico o fármaco vacuna destinado al mercado veterinario para combatir las garrapatas en los rebaños bovinos de las regiones tropicales y subtropicales del mundo, caracterizado porque su forma de acción se basa en un novedoso vehículo que permite solubilizar la primera, Eprinomectina inyectable del mundo, en dosis de 200-250 ug/kg de peso vivo, con antígenos específicos de garrapatas, más específicamente porque su acción principal es vehiculizar al mismo tiempo y por la vía inyectable, una lactona macrocíclica de última generación y antígenos contra las garrapatas.
2. El nuevo producto de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado por ser el resultado del desarrollo de un novedoso vehículo inyectable que puede, al mismo tiempo, solubilizar dosis desde 0,5% a 3,5% de Eprinomectina y presentar 2 antígenos específicos que acaban produciendo en el animal inmunidad activa y gradual contra las garrapatas.
3. El producto de acuerdo con la reivindicación 1 y 2, en donde el vehículo inyectable especial es un aceite que se asocia a esteres y otros tensoactivos, donde estos tensoactivos permitirán que la solución de Eprinomectina se puedan mezclar con la solución acuosa contra las garrapatas, transformándose en una emulsión estable gracias al equilibrio hidrófilo-lipófilo de la emulsión a la temperatura de conservación del fármaco-biológico. (+2 a +4° C).
4. El producto de acuerdo a la invención contiene en su formulación un vehículo novedoso caracterizado por: a) Una matriz oleosa constituida de aceite altamente purificado en la concentración de 60-75%p/v; b) Un tensoactivo o mezcla de dos de ellos tal que posea un HLB de 5.3 y que se encuentre presente en la formulación en una concentración entre 9 y 12 % p/v. c) Un aditivo orgánico, trietanolamino (TEA) en la concentración de 0.1 a 0.05%p/v. e) Un antioxidante o mezcla de ellos.
5. El producto de acuerdo con la reinvindicación 4 contiene en su formulación un vehículo cuya matriz oleosa a) es un aceite de origen mineral.
6. El producto de acuerdo con la reinvindicación 4 contiene en su formulación un vehículo cuya matriz oleosa a) es un aceite de origen vegetal.
7. El producto de acuerdo con la reinvindicación 4 contiene en su formulación un vehículo cuya matriz oleosa a) es un aceite de origen animal.
8. El producto de acuerdo con la reinvindicación 4 contiene en su formulación un vehículo cuyo tensoactivo b) puede ser elegido en el grupo de: esteres de sorbitan, polioxietilenados o no; esteres de alquilo polioxietilenados; derivados polioxietilenados del aceite de ricino; esteres de poligliceroles y alcoholes grasos polioxietilenados.
9 El producto de acuerdo con la reinvindicación 4 contiene en su formulación un vehículo cuyo antioxidante e) es el butilhidroxitolueno.
10 El producto de acuerdo con la reinvindicación 4 contiene en su formulación un vehículo cuyo antioxidante e) es el butilhidroxianisol.
11. El producto de acuerdo con la reinvindicación 4 contiene en su formulación un vehículo cuyo antioxidante e) es una mezcla de butilhidroxianisol y butilhidroxitolueno en la proporción (1:2)
12. Un proceso para la preparación del producto, de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende dos fases, siendo la primera una fase a temperatura de 50° y la segunda una fase a temperatura de +4° C.
13. Un proceso para la preparación dei producto, de acuerdo a la reivindicación 12, donde la primera fase consiste en las siguientes etapas: Filtración de aceite para esterilización; el aceite es adicionado a los agentes tensoactivos termostatizados a 50° C, donde toda la mezcla es homogeneizada a esa temperatura en tanques sanitarios absolutamente secos y sobre atmósfera de nitrógeno; donde bajo atmósfera de nitrógeno al tanque de formulación, se somete el producto al proceso de filtración por cartuchos filtrantes clarificantes y esterilizantes absolutos con poro de 0,22 milimicras; donde el filtrado estéril será recibido en tanque de acero inoxidable 316, con electro-pulimento sanitario, previamente esterilizado, seco y con atmósfera de nitrógeno.
14. Un proceso para la preparación del producto, de acuerdo a la reivindicación 12, donde la segunda fase consiste en las siguientes etapas: Los antígenos acuosos formados por las suspensiones de material recombinante de proteínas del sistema digestivo de la garrapata Boophilus microplus y obtenidos por fermentación bacteriana, son adicionados a la solución de Eprinomectina. La solución de Eprinomectina se prepara mediante la disolución del fármaco en un vehículo hidrosoluble en una concentración que puede ir desde 0.25% a 20% p/v (eprinomectina en vehículo hidrosoluble). La concentración de Eprinomectina en el producto final puede ser de 0.5% a 3.5% p/v y la dosis ha administrar del producto final debe ser de 200 a 250ug de eprinomectina/Kg de peso animal. Una vez obtenida una suspensión homogénea, esta es lentamente colocada sobre fuerte agitación sobre la mezcla 1 de aceite y tenso activos a +4° C.
15. Un proceso para la preparación del producto, de acuerdo a la reivindicación 12, 13 y 14, donde la pre-mezcla es agitada durante 2 horas para después ser homogeneizada por el pase en molinos coloidales o homogeneizador de alta presión del tipo GAULIN, donde el producto terminado será mantenido a +4° C durante su período de vida útil y será envasado en frascos de tipo ampolla con tapa de goma nitrílica para perfusión y con sello de aluminio.
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