ES2297954A1 - Producto para el combate de garrapatas y procedimiento de preparacion del producto. - Google Patents
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Abstract
Producto para el combate de garrapatas y el procedimiento de preparación del producto. Una composición inyectable para vacuna, la cual comprende eprinomectina, uno o más antígenos de Boophilus microplus junto con un vehículo oleoso y el vehículo oleoso utilizado en la composición. La composición proporciona un doble efecto contra la infestación por garrapatas (Boophilus microplus): un efecto inmediato proporcionado por la eprinomectina y un efecto de largo plazo proporcionado por el o los antígenos.
Description
Producto para el combate de garrapatas y el
procedimiento de preparación del producto.
La presente invención se refiere a composiciones
fármaco biológicas, más precisamente a un nuevo producto y su
procedimiento para la fabricación, destinado al mercado veterinario
para combatir las garrapatas en los rebaños bovinos de las regiones
tropicales y subtropicales del mundo, caracterizado porque su forma
de acción se basa en un novedoso vehículo oleoso que permite
solubilizar la primera Eprinomectina inyectable del mundo con
antígenos específicos de garrapatas. Se trata de un endo y
ectoparasiticida inyectable, con acción biológica contra las
infestaciones de garrapatas. Mientras la Eprinomectina actúa con
todo su potencial farmacéutico endecticida, los antígenos
específicos van implementando una inmunidad gradual contra las
garrapatas. Es por lo tanto, un agente endecticida de acción mixta,
farmacéutica y biológica.
Un objeto de la presente invención es presentar
el principio activo Eprinomectina por la vía inyectable.
La Eprinomectina
(4-epi-acetylamino-4-desoxy
avermectin B_{1}) es una molécula de última generación de la
clase de las lactonas macrocíclicas.
Esta molécula ha sido inicialmente lanzada al
mercado solamente por la vía tópica en una dosis de 500 \mug/kg
de peso vivo. La vía propuesta por la invención determina similar
acción terapéutica en dosis muy inferiores: 200-250
\mug/kg de peso vivo.
Otro objeto de esta invención es unir en un
mismo vehículo, el fármaco Eprinomectina y los antígenos
específicos contra la garrapata. De esta forma, el productor
lechero o ganadero, al mismo tiempo que desparasita sus animales,
va generando en su rebaño una inmunidad contra las garrapatas, que
puede permanecer por un período de dos años.
Aún más, otro objeto de la invención es que el
novedoso vehículo determina un efecto de liberación retardada de
los principios activos, lo que va a determinar un mayor espacio de
tiempo entre los tratamientos.
Un nuevo objeto de la invención es conseguir una
disminución gradual de la cantidad de droga insecticida necesaria
al combate de las garrapatas, influyendo drásticamente en todos
los impactos ambientales que estos productos puedan causar.
La garrapata Boophilus microplus es el
ectoparásito más importante de los bovinos debido a su amplia
distribución geográfica, ocurriendo en todas las regiones de clima
tropical y subtropical del mundo, entre los paralelos 32° Sur y 40°
Norte. La morbilidad y mortalidad son causadas por el hematofagismo
y por los agentes patogénicos hemotrópicos que transmite, siendo
este uno de los mayores problemas en la pecuaria bovina (Hernández,
C. A. M.- "Avaliaçao a campo do imunogeno recombinante rBm86 no
controle do carrapato Boophilus microplus no Brasil".
Universidade Rural do Río de Janeiro, Instituto de Biología,
Parasitología Veterinaria, Seropédica, Río de Janeiro, 1997).
El método clásico de control de garrapatas, que
preconiza el uso de acaricidas de forma sistemática, trae otros
inconvenientes, además del uso de estos productos químicos que
llevan al aparecimiento de cepas resistentes. Siendo necesario un
tratamiento continuo, la frecuencia de veces en que se necesita
reunir el ganado, lleva a una reducción en rendimiento productivo
del rebaño (Montero, pág. 6), sin considerar la toxicidad de los
acaricidas, que afecta la salud de los animales, del Hombre y de la
contaminación que producen en el medio ambiente (Rodríguez Valle,
M.; Montero, C.; Machado, H.; Joglar, M.; de la Fuente, J.; García
García, J. C.- "The evaluation of yeast derivatives as adjuvants
for the immune response to the Bm86 antigen in cattle". BMC
Biotechnol. 2001; 1(1):2. Epub 2001 May 24. Erratum in: BMC
Biotechnol.; 2001; 1(1):3). Entretanto, la utilización de
esos productos ha sido la principal medida de control del B.
microplus, siendo que, desde la década de 50, la implantación
de controles estratégicos sosteniendo la simulación de modelos de
población ha tenido como objetivo el uso mínimo de productos
químicos, de forma de evitar el desarrollo de cepas resistentes y
mantener las poblaciones de garrapatas reducidas, sin quebrar la
estabilidad inmunológica, frente a los agentes etiológicos de la
tristeza parasitaria (Hernández, C. A. M.- "Avaliaçao a campo do
imunogeno recombinante rBm86 no controle do carrapato Boophilus
microplus no Brasil". Universidade Rural do Río de Janeiro,
Instituto de Biología, Parasitología Veterinaria, Seropédica, Río
de Janeiro, 1997).
Las primeras señales de resistencia del
Boophilus microplus a los arsenicales, fueron detectadas al
final de la década de 30, en países de América del Sur, África y
Australia. Otros principios activos (órganofosforados, carbamatos,
piretroides y amidinas) fueron introducidos en el combate a las
garrapatas en las décadas siguientes y siempre con el constante
aparecimiento de resistencia a estos productos químicos. Según la
FAO, actualmente en más de 24 países, el B. microplus
presenta resistencia a acaricidas disponibles. En Cuba, la
resistencia del B. microplus a órganofosforados fue descrita
por la primera vez en 1976 y actualmente también son resistentes a
amidinas. (Mario Valdéz, pág. 9).
Algunos animales, después de reiteradas
infestaciones por garrapatas, presentan una resistencia adquirida
que varía de acuerdo a la raza bovina, pudiendo ser considerada
como un método de control inmunológico natural, pero que
generalmente es insuficiente para controlar las infestaciones.
Las características predominantes del ganado
existente en el Estado de Río de Janeiro, que es constituido de
cruzas de ganado holandés y cebú, el que posee una inmunidad
natural a las garrapatas intermediaria entre el ganado europeo y
asiático, es favorable para la utilización de la vacuna
recombinante como medio de control de garrapatas (Rodríguez Valle,
M.; Montero, C.; Machado, H.; Joglar, M.; de la Fuente, J.; García
García, J. C.- "The evaluation of yeast derivatives as adjuvants
for the immune response to the Bm86 antigen in cattle". BMC
Biotechnol. 2001; 1(1):2. Epub 2001 May 24. Erratum in: BMC
Biotechnol.; 2001; 1(1):3).
Métodos alternativos de control de garrapatas
han sido utilizados, tal como la introducción en los pastos de
leguminosas capaces de matar a las larvas de las garrapatas;
algunos otros métodos, tales como: la utilización de garrapatas
machos estériles, obtenidos por cruzas
inter-especies (Osburn, R. L.; Knipling, E. F.-
"The potential use of sterile hybrid Boophillus ticks (acari:
Ixoxidae) as a supplemental erradication technique". J. Med:
Entomol: 1982, Nov. 30; 19(6):637-44) y el
control biológico utilizando predadores y microorganismos
patogénicos (Brum, J. G. W and Teixeira, M. O.- "Acaricidal
activity of cedecea lapagei on engorded females of Boophilus
microplus exposed to be the environment". Arq. Bras. Vet.
Zool., 44(6), pág. 543-544, 1992)
(Bittencourt, V. P. E. P., et al.- "Açao do metarhizium
anisopilae sobre a fase nao parasitaria do ciclo biológico do
carrapato Boophilus microplus". IN: Siconbiol., 4,
Gramado, RS., Anuais, Pelotas, Embrapa - CPACT, pág. 26, 1994)
necesitan de una mejor evaluación
técnico-científica para que sean refrendadas como
medidas alternativas de control.
Los productos químicos acaricidas han sido
utilizados como la principal medida para controlar el B.
microplus. Estos producen algunas veces una mortalidad rápida y
eficaz en las fases en que el parásito que se encuentra sobre el
animal. Entretanto, su actividad sobre las larvas que están en el
pasto es a veces limitada (MONTERO et al., 2001).
Tales medidas aisladamente no trajeron mejorías
que permitiesen disminuir los costos y las pérdidas en la pecuaria
bovina. Paralelamente, no se pueden evitar los problemas de
agresión al medio ambiente y de la resistencia cruzada en
poblaciones de garrapatas que ocurre frecuentemente debido al uso
empírico de estos productos (Hernández, C. A. M.- "Avaliaçao a
campo do imunogeno recombinante rBm86 no controle do carrapato
Boophilus microplus no Brasil". Universidade Rural do Río
de Janeiro, Instituto de Biología, Parasitología Veterinaria,
Seropédica, Río de Janeiro, 1997).
CARDOZO et al. (1994) evaluando los
tratamientos acaricidas a base de avermectinas, aplicados vía
pour-on, inyectable e intraruminal,
elaboraron importantes comentarios sobre las formas de utilización
del producto estudiado, afirmando que el uso indebido podrá
hacerlos ineficaces (Cardozo, H. Et al.- "Utilización de
un modelo epidemiológico conceptual para el desarrollo de
Boophilus microplus". Veterinaria 29, pág.
121-124).
MONTERO et al. (2001) confirmaron que
existe una gran limitación en el uso de productos químicos con
relación al desarrollo de cepas de B. microplus resistentes.
De tal forma, hay una relación entre el desarrollo de productos
químicos para el control de garrapatas y el desarrollo de cepas
resistentes a los mismos.
El comienzo de la alimentación de la garrapata
sobre un animal que nunca fue expuesto a infestación por este
parásito, es caracterizado por el reconocimiento de inmunógenos
salivares por parte de células de la epidermis y de la dermis que
se concentran en el lugar de la mordida. El tipo de inmunógeno
introducido difiere de acuerdo a la fase del ciclo biológico del
parásito (Rodríguez Valle, M.; Montero, C.; Machado, H.; Joglar,
M.; de la Fuente, J.; García García, J. C.- "The evaluation of
yeast derivatives as adjuvants for the immune response to the Bm86
antigen in cattle". BMC Biotechnol. 2001; 1(1):2. Epub
2001 May 24. Erratum in: BMC Biotechnol.; 2001; 1(1):3).
Proteínas y otras moléculas inmunogénicas presentes en la saliva de
la garrapata, pueden ser procesadas por células de Langerhans y
macrófagos, o por células dendríticas, y finalmente son presentadas
a los órganos linfáticos secundarios y a los linfocitos T. Los
linfocitos T reconocen a los inmunógenos de la garrapata y los
complejos de histocompatibilidad, en las células presentadoras de
antígeno. Los linfocitos T (helper 1 y helper 2) activados,
liberarán linfocinas que funcionarán como
inmuno-reguladores, permitiendo la generación de la
respuesta mediada por células y anticuerpos (Mossman, T. R.; Coffman
R. L.- "Heterogeneity of cytokine secretion patterns and
functions of helper T cells". Adv. Immunol. 1989;
46:111-47). Los linfocitos T influencian todavía las
reacciones de hipersensibilidad retardada, incluyendo la respuesta
de hipersensibilidad cutánea por infiltración de basófilos que
ocurre durante la alimentación de la garrapata (Willadsen, P.-
"Immunity to ticks". Adv. Parasitol., 1980;
18:293-311) (Dvorak, H. F.; Simpson, B. A.; Flax, M.
H.; Leskowitz, S.- "The fate of antigen in delayed
hipersensitivity skin reactions". J. Immunol. 1970 Mar;
104(3):718-27). Inmunógenos, células
presentadoras de antígenos, linfocitos T y citoquinas contribuyen
para la activación de los linfocitos B, los cuales irán a producir
los anticuerpos que actuarán contra las garrapatas. La respuesta
primaria del parásito es inhibir la respuesta de hipersensibilidad
y la reacción de los anticuerpos del hospedero, entretanto son
necesarias mayores informaciones para entender la interacción de
las defensas del hospedero con la garrapata (Rodríguez Valle, M.;
Montero, C.; Machado, H.; Joglar, M.; de la Fuente, J.; García
García, J. C.- "The evaluation of yeast derivatives as adjuvants
for the immune response to the Bm86 antigen in cattle". BMC
Biotechnol. 2001; 1(1):2. Epub 2001 May 24. Erratum in: BMC
Biotechnol.; 2001; 1(1):3).
La saliva de la garrapata cuando es introducida
en la piel de un hospedero poco sensible, causa la desgranulación
de mastocitos e basófilos, posiblemente mediante la hidrólisis
enzimática, producida por enzimas salivares (Allen, J. R.;
Humphreys, S. J.- "Immunization of guinea pigs and cattle against
ticks". Nature. 1979 Aug. 9;
280(5722):491-3) (Kemp, D. H.; Bourne, A.-
"Boophilus microplus: the effect of histamine on the
attachment of cattle-tick larvae studies in
vivo and in vitro". Parasitology. 1980 Jun;
80(3):487-96). Por lo tanto son liberados
factores quimioestáticos y vaso activos que pueden contribuir con
el pequeño influjo de leucocitos observado en los lugares de
ligación de la garrapata en las primeras exposiciones del animal
(Sauer, J. R. et al.- "Salivary glands in ixodide ticks:
control and mechanism of secretion". Journal of insect
physiology. Oxford, V6; pág. 1096-1078). La
formación de C5a, a partir de la vía alternativa del complemento,
puede también contribuir con los influjos celulares en el local
(Roberts, J. A., Kerr, J. D.- "Boophilus microplus:
passive transfer of resistance in cattle". J. Parasitology. 1976
Jun;
62(3):485-8).
62(3):485-8).
Las garrapatas pueden modular la respuesta
natural y adquirida del hospedero, pues la saliva de este parásito
posee inhibidores de la vía alternativa del complemento, de
anafilatoxinas y de células asesinas. Además, la saliva reduce la
formación de citoquinas por el macrófago, lo que es importante en
la respuesta inicial contra la garrapata.
Las exposiciones repetidas al parásito, hacen
que la garrapata entre en contacto con los elementos de la
respuesta inmune del hospedero; luego los inmunógenos salivares
estimulan la respuesta de memoria de los linfocitos T y B.
En animales resistentes, los basófilos e
histaminas son atraídos al lugar de ligación de la garrapata con el
hospedero, por mediadores y linfocitos T. Así, el complemento es
activado por la vía alternativa o clásica, por la presencia del
anticuerpo ligado al antígeno y los basófilos y mastócitos
desgranulan cuando el complejo antígeno/anticuerpo ocupa el
receptor celular.
En la inmunidad adquirida, los mecanismos
específicos que interrumpen la alimentación y reducen la
ovoposición, son poco conocidos.
Los antígenos relacionados con la inmunidad
adquirida (natural), son normalmente aquellos presentes en las
partes del parásito directamente ligadas al hospedero. Esa
relación hace que, debido a las adaptaciones que ocurren en la
evolución de la relación hospedero/parásito, muchas veces el uso de
ese antígeno en la inmunización artificial, no sea eficiente.
Durante los últimos años se viene buscando usar nuevos antígenos
para inducir de forma artificial la inmunidad del hospedero. Estos
antígenos, llamados "ocultos", no participan directamente en
la interacción hospedero/parásito (Rodríguez Valle, M.; Montero,
C.; Machado, H.; Joglar, M.; de la Fuente, J.; García García, J.
C.- "The evaluation of yeast derivatives as adjuvants for the
immune response to the Bm86 antigen in cattle". BMC Biotechnol.
2001; 1(1):2. Epub 2001 May 24. Erratum in: BMC Biotechnol.;
2001; 1(1):3). Por ejemplo, Schlein & Lewis (1976)
vacunaron conejos con tejido muscular de la mosca Stomoxys
calcitrans y observaron que las mismas, después de la
alimentación, presentaron lesiones musculares (Schlein, Y. and
Lexis, C. T.- "Lesions in haematophagus flies after feeding on
rabbits immunized with fly tissues". Physiol. Ent.; 1:55,
1976).
La primera sugestión para la utilización de
nuevos antígenos para inmunización de animales contra la
garrapata, fue propuesta por Galun (1975). Las observaciones de
GALUN indicaron la posibilidad de producir vacunas contra el B.
microplus con el empleo de los nuevos antígenos funcionales,
también llamados antígenos ocultos, los cuales pueden ser
clasificados como aquellas moléculas de importancia fisiológica
para el parásito y que normalmente se encuentran ajenas a la
interacción hospedero/parásito (Galun, R.- "Research in the
alternative arthropod control measures against livestock pests".
IN: Ecology and control of external parasites. K. C. (Ed) CIAT,
Colombia: pág 155-161, 1975).
Varios antígenos ocultos de Boophilus
microplus fueron aislados, siendo el más conocido el Bm86, una
glicoproteína de superficie de membrana de las células digestivas
del intestino medio de hembras del B. microplus. La proteína
Bm86, tiene peso molecular determinado en 89000 D y punto
isoeléctrico entre 5,1 y 5,6 (Hernández, C. A. M.- "Avaliaçao a
campo do imunogeno recombinante rBm86 no controle do carrapato
Boophilus microplus no Brasil". Universidade Rural do Río
de Janeiro, Instituto de Biología, Parasitología Veterinaria,
Seropédica, Río de Janeiro, 1997).
RAND et al. (1989), aislaron clones de
cDNA relacionados con la glicoproteína Bm86, los cuales fueron
purificados y homogeneizados (Rand, K. N.; Moore, T.; Sriskantha,
A.; Spring, K.; Tellam, R.; Willadsen, P.; Cobon, G. S.-
"Clonning and expression of a protective antigen from the cattle
tick Boophilus microplus". Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
1989 Dec.; 86(24):9657-61).
RODRIGUEZ et al. (1994), empleando
técnicas de radioinmunoensayo y cDNA-PCR, también
aislaron y amplificaron el gene que codifica el antígeno Bm86 de
B. microplus, expresándolo en varios sistemas, incluyendo la
levadura meilotrófica P. pastoris. Esta expresión indujo un
aumento en el potencial inmunogénico, pues la molécula es secretada
en la forma glicosilada, originando partículas de
20-36 nm de diámetro, denominadas también de
antígeno recombinante - rBm86. La proteína Bm86 tuvo su capacidad
inmunogénica mantenida cuando se obtuvo por vía recombinante,
posibilitando la producción de vacunas comerciales (Rodríguez et
al.- "High level expression of the Boophilus microplus
Bm86 antigen in the yeast Pichia pastoris forming highly
immunogenic particles for cattle". Journal of Biotechnology,
Amsterdam, V33, pág. 135-146, 1994).
La vacuna comercial fue entonces producida en
gran escala, utilizándose la levadura - P. pastoris - en la
cual se introdujo el gene codificante para la proteína Bm86
(Montero, pág. 7).
La vacuna es capaz de inducir una respuesta
inmunológica que permite mantener a los parásitos bajo control,
teniendo una perspectiva de protección más prolongada, sin los
problemas ambientales causados por los acaricidas químicos.
El efecto sobre las garrapatas que parasitan a
los bovinos vacunados, ha sido estudiado histológicamente,
observándose una ruptura de las células digestivas, seguida por una
penetración de células del hospedero en la hemolinfa del parásito,
sin observarse daño alguno en los tejidos salivares. La vacunación
provoca lesiones expresivas al parásito durante la fase adulta,
pero en las fases larvales, los daños no son tan importantes,
generalmente llevando apenas a un retardo en el desarrollo de la
ninfa (Rodríguez Valle, M.; Montero, C.; Machado, H.; Joglar, M.;
de la Fuente, J.; García García, J. C.- "The evaluation of yeast
derivatives as adjuvants for the immune response to the Bm86
antigen in cattle". BMC Biotechnol. 2001; 1(1):2. Epub
2001 May 24. Erratum in: BMC Biotechnol.; 2001; 1(1):3).
Se sabe actualmente, que el sistema complemento
tiene función esencial en la respuesta inmune que ocurre contra el
antígeno de mucosa y es la causa de parte de las lesiones
provocadas en el intestino de las garrapatas. La importancia de la
participación del complemento en los eventos degenerativos en el
intestino del parásito fue comprobada al verificarse que garrapatas
alimentadas con suero bovino de animales vacunados, pero libres del
complemento, no presentaron las lesiones características (Coons,
L. B. et al.- "Evidence that developmental changes in type
III acini in the tick Amblyuma hebraeum (acari: Ixodidae) are
initiated by hamolymph-borne bactor".
Experimental and applied acarology. Amsterdam, V4; pág.
117-139, 1988). Las células intestinales lesionadas
por la vacuna, son las células digestivas, cuya función esencial
es realizar la endocitosis y digestión intracelular de la sangre,
que es el alimento fundamental de la garrapata (Hamilton et.
al., 1991).
El mecanismo de acción del antígeno vacunal Bm
86 en la garrapata, puede ser resumido de la siguiente manera: la
sangre del animal vacunado, contiene altos niveles de anticuerpos y
de otros elementos mediadores de la respuesta inmune, tal como el
complemento. Cuando la sangre de este bovino vacunado es ingerida
por la garrapata, los anticuerpos específicos se fijan al antígeno,
y, en este caso a la superficie de las células digestivas del
parásito, donde ocasiona severos daños
morfo-fisiológicos. Las alteraciones morfológicas
más frecuentemente observadas en garrapatas engurgitadas, sobre
animales inmunizados son: alteraciones en la conformación y en la
coloración, el parásito se torna achatado y rojizo debido a la
ruptura de la glándula accesoria de los órganos reproductores.
Estos daños pueden ser observados por la reducción del número y
del tamaño de las hembras alimentadas; reducción de la ovoposición
y en la fertilidad de los huevos; lo que provoca la caída del
potencial reproductor de las garrapatas en generaciones sucesivas y
lleva a la disminución de las poblaciones en los pastos (Cobon G.
et al.- "Vaccination against Boophilus microplus
Australian field experience". IN: De la Fuente (Ed) Recombinant
vaccines for control cattle tick. Elfos Scientiae., Monograph, pág.
163-176) (Rodriguez, M.; Massard, C. L.; da
Fonseca, A. H.; Ramos, N. F.; Machado, H.; Labarta, V.; de la
Fuente, J.- "Effect of vaccination with a recombinant Bm86
antigen preparation on natural infestations of Boophilus
microplus in grazing dairy and beef pure and
cross-bred cattle in Brazil". Vaccine. 1995 Dec.;
13(18):1804-8).
En experiencia realizada con ganado holandés y
mestizo a campo, en piquetes, RODRIGUEZ et al. (1995a)
observaron reducción significativa del número de teleoginas sobre
los hospederos, durante 36 semanas de desafío, concluyendo que el
antígeno recombinado en P. pastoris, designado GAVACT^{TM},
puede ser indicado para controlar poblaciones de B.
microplus en generaciones sucesivas en los pastos (Rodríguez
et al.- "Control of Boophilus microplus populations
in grazing cattle vaccinated with recombinant Bm86 antigen
preparation". Veterinary Parasitology 1995a; Vaccine Surrey V13;
pág. 1804-1808).
VANEGAS et al. (1995), observaron que la
inmunización sistemática de los bovinos, con antígenos vacunales
rBm86, redujo el número de tratamientos acaricidas en el rebaño,
así como la incidencia de las hemoparasitosis (Vanegas, L. F. et
al.- "Commertialization of the recombinant vaccine GAVACTM
against Boophilus microplus in Colombia". IN: De la
Fuente (Ed) Recombinant vaccines for control cattle tick, Elfos
Scientiae. Monograph, pág. 195-199).
RODRIGUEZ et al. (1995a) en prueba bajo
condiciones controladas, usando rBm86 frente a dos cepas mejicanas
de B. microplus, Mora y Tuxpan, resistentes a garrapaticidas
órganofosforados y piretroides, observaron la reducción del número
de garrapatas sobre el hospedero, obteniendo eficacia de 56% a 58%,
respectivamente. Los autores señalaron que, al principio, no
observaron diferencias entre el número de garrapatas sobre los
animales vacunados y de control, así como en la morfología y
aspecto de estos, pero recién a partir de 48 y 58 días después de
la primer dosis para la cepa Tuxpan y Mora, respectivamente
(Rodríguez et al.- "Control of Boophilus microplus
populations in grazing cattle vaccinated with recombinant Bm86
antigen preparation". Veterinary Parasitology 1995a; Vaccine
Surrey V13; pág. 1804-1808).
En prueba de establo, MASSARD et al.
(1995a), obtuvieron resultados de 40% en la reducción del número de
teleoginas en animales vacunados con relación al grupo de control.
Otros parámetros evaluados fueron: reducción del peso de las
hembras (6.2%); reducción en las posturas (8.0%) y reducción de la
fertilidad de los huevos (10.0%). Considerando los diferentes
índices verificados, la eficiencia integral de este antígeno frente
a la cepa brasileña del B. microplus, llegó a 51% (Massard,
C. L. Et al.- "Effect of vaccination with GAVACTm on the
reduction in the number and frequency of acaricide treatments in
cattle under production conditions in Brazil". IN: De la Fuente
(Ed) Recombinant vaccines for control cattle tick. Elfos Scientiae.
Monograph, pág. 200-204).
RODRIGUEZ et al. (1995b); observaron que
la vacuna redujo las infestaciones de garrapatas en los rebaños
estudiados, no obstante haber habido variación en la respuesta
inmune de los animales a campo, dependiendo de la región, raza,
individuo y factores climáticos (Rodriguez, M.; Massard, C. L.; da
Fonseca, A. H.; Ramos, N. F.; Machado, H.; Labarta, V.; de la
Fuente, J.- "Effect of vaccination with a recombinant Bm86 antigen
preparation on natural infestations of Boophilus microplus
in grazing dairy and beef pure and cross-bred
cattle in Brazil". Vaccine. 1995 Dec.;
13(18):1804-8).
En trabajo realizado por Valle (2001) en Cuba
(Rodríguez Valle, M.; Montero, C.; Machado, H.; Joglar, M.; de la
Fuente, J.; García García, J. C.- "The evaluation of yeast
derivatives as adjuvants for the immune response to the Bm86
antigen in cattle". BMC Biotechnol. 2001; 1(1):2. Epub
2001 May 24. Erratum in: BMC Biotechnol.; 2001; 1(1):3), fue
posible reducir el número de baños con garrapaticidas de 26 al año
en 1997 para 2,5 al año en 2000. El mismo trabajo informa que el
gasto con acaricidas fue reducido de 208 litros en el primer año
(1997) para 22 litros en el último año de evaluación (2000).
Un efecto importante observado a lo largo de
todo el tratamiento experimental es la reducción significativa en
la incidencia de Babesiosis (MONTERO et al., 2001).
La Eprinomectina, la
(4''R)-4''-epi
(Acetylamino)-4''-deoxyavermectin
B1, es un derivado semisintético de la familia de las avermectina,
procede de la fermentación de cepas de Streptomyces
avermectilis; la estructura básica consiste de una lactona
macrocíclica de 16 miembros, donde el C-17 y
C-25 están fusionados a un grupo espiroacetal, el
C-2 y el C-8 están fusionados a una
unidad hexahidrofurano y en la posición C-13
contiene un azúcar, un disacárido. (Raymond J. Cvetovich, Dennis
H. Kelly, Lisa M. DiMichele, Richard F. Shuman and Edward J. J.
Grabowski. Syntesis of
4''-epi-Amino-4''-deoxyavermectins
B1. J. Org. Chem. 1994, 59, 7704-7708).
La Eprinomectina es una mezcla de dos homólogos,
eprinomectina B1a (90%) y eprinomectina B1b (10%) con la
diferencia entre sí de un grupo metileno en el
C-25.
Estas estructuras tienen un amplio espectro de
actividad contra nematodes y artrópodos y su efectividad contra
ambos endo y ecto parásitos ha llevado a denominarlas
endectocidas. La Eprinomectina es una molécula endectocida de
última generación.
El modo de acción farmacéutica de estas
moléculas es aumentando la permeabilidad de las células musculares
y nerviosas de los parásitos para los iones cloro, ocasionando la
paralización y muerte de los mismos. La molécula se liga a los
canales del cloro controlados por el glutamato, características de
las células de invertebrados. También pueden asociarse a otros
canales de cloro controlados por el GABA. Como los mamíferos no
poseen este tipo de canal de cloro controlado por glutamato, estas
lactonas macrocíclicas presentan un alto grado de seguridad,
inclusive en dosis triplicadas.
Los productos a base de Eprinomectina presentes
en el mercado, son de aplicación tópica, o sea, una solución de
Eprinomectina al 0,5% p/v (0,5 g por 100 mL), es derramada sobre la
piel del dorso del animal a la dosis de 0.5 mg/Kg de p.v. (0.1
mL/10 Kg de p.v.). Esta forma de aplicación es conocida como
"pour-on".
La vía tópica o pour-on
tiene algunas ventajas en lo que se refiere a la seguridad del
aplicador, pero es también enormemente afectada por varias
situaciones que pueden disminuir su eficacia por la imprecisión de
su dosificación, como:
- \ding{191}
- El pelaje del animal, el estado de la piel, la presencia de quemaduras, escaras u otros problemas pueden afectar la absorción cutánea del principio activo y así perjudicar su eficiencia como droga.
- \ding{191}
- Los factores ambientales, en áreas de seca donde los animales tienen muchas partículas de polvo en su dorso (frecuente en áreas de seca prolongada) o en el caso que los animales tengan su dorso sucio con barro o heces, la aplicación tópica sufre efectos adversos. En regiones tropicales o subtropicales, con cambios de clima súbitos y ante la eventualidad de lluvias torrenciales enseguida de las aplicaciones, pueden afectar la eficiencia de adsorción así como en días de fuerte irradiación solar donde el producto pueda cristalizar en el dorso del animal antes mismo que se inicie el proceso de absorción cutánea.
Todas estas condicionantes adversas tornan
obligatoria la necesidad de colocar cantidades de droga mayores que
el doble de lo que seria necesario para combatir el parásito. Esta
adición suplementaria tan elevada de principio activo tiene
consecuencias económicas referentes al costo por animal tratado y
podrá tener algún impacto ambiental en el medio ambiente rural.
Durante la búsqueda de una molécula con acción
endectocida y al mismo tiempo, que no sea eliminada por las grasas
de la leche en los animales de producción, surgen una serie de
estudios que culminan con la obtención de la Eprinomectina.
\newpage
Primeramente, los trabajos de Shoop, Demontigny
et al., en 1996, demostraron que las moléculas de
avermectina/milbemycina, podían ser manipuladas para mejorar su
acción o disminuir el coeficiente de partición (leche/plasma) en
animales lecheros durante el período de producción (Shoop, W. L.;
Demontigny, P. et al.- "Efficacy in sheep and
pharmacokinetics in cattle that led to selection of eprinomectin as
a topical endectocide for cattle". International Journal
Parasitology, 26, pág. 1237-1242).
Posteriormente se investigaron varias moléculas
que presentaban el C-22,23 insaturado y finalmente
aquellas con el C-4 epi-amino
analógico insaturado en el C-22,23. Fue justamente
este subgrupo que mostró los menores ratios de leche/plasma. La
molécula fue denominada, por lo tanto, como
4-epi-acetylamino,
4-desoxy avermectin B1.
Alvinerie et al., en 1999, concluyeron
que solamente 0,1% de la droga aplicada fue eliminada en la leche.
O sea, 50 veces menos sí comparado con ivermectina o moxidectina
(Alvinerie, M.; Sutra, J. F.; Galtier, P.; Mage, C.-
"Pharmacokinetics of eprinomectin in plasma and milk following
topical administration to lactating dairy cattle". Research in
Veterinary Science, 1999, 67, pág. 229-232).
Inicialmente lanzada en el mercado por la vía
tópica a 500 \mug/kg de peso vivo, la Eprinomectina, es ahora
presentada, por primera vez, por la vía inyectable, subcutánea o
intramuscular, gracias al desarrollo de un vehículo novedoso que
además de promover mejorías a la farmacocinética y
biodisponibilidad de la molécula, permite la asociación de dos
antígenos específicos contra el Boophilus microplus.
La Eprinomectina actúa en la vía inyectable con
más eficacia, presentando una biodisponibilidad mayor y así
expresando toda su característica endectocida, actuando sobre:
gusanos redondos gastrointestinales y pulmonares; uras; piojos
chupadores y masticadores; ácaros coriópteros y sarcópteros; mosca
de los cuernos y garrapatas.
La acción mixta, farmacéutica y vacunal,
determina que los animales permanezcan limpios de parásitos
internos y externos (principalmente garrapatas) y, con el tiempo,
va determinando en las sucesivas aplicaciones, una inmunidad
protectora de implantación gradual que va a permitir un mayor
intervalo entre tratamientos y una disminución drástica de las
infestaciones de garrapatas.
El espaciamiento de los tratamientos tendrá una
expresiva disminución de la cantidad de droga necesaria, para
garantizar el control.
La adición de antígenos específicos, obtenidos a
partir de proteínas intestinales de las garrapatas y secuenciadas
por ingeniería genética en cepas de levaduras estandarizadas,
adyuvadas en un vehículo inyectable especial, irá determinando
gradualmente una inmunidad contra las garrapatas, permitiendo que
en un plazo de 2 años se consiga un estatus típico de control, sin
eliminación total de las mismas.
Esta situación es la más deseable, porque
resuelve los problemas de esta insidiosa infestación sin que los
animales pierdan la pre-inmunización contra las
enfermedades (babesiosis y anaplasmosis) transmitidas por las
garrapatas. Este hecho permitirá el transporte y desplazamiento de
animales tratados de áreas controladas a áreas endémicas no
tratadas, sin peligro del aparecimiento del "shock
hemolítico".
El producto se destina al combate de parásitos
internos y externos de los rebaños de cría y lecheros de las
regiones tropicales y subtropicales del mundo que estén infestados
con garrapatas.
La Eprinomectina, ahora disuelta en un vehículo
inyectable especial, tendrá una dosis de droga por kilo de peso
vivo 50% menor a la fórmula original de utilización tópica.
- \bullet
- Vía inyectable: \hskip2cm de 200 a 250 \mug/kg de peso vivo
- \bullet
- Via tópica: \hskip3,9cm 500 \mug/kg de peso vivo
La molécula permite un período de descarte cero
de la leche y de la carne de los animales tratados. También es una
molécula que no afecta el medio ambiente, ya que el producto
rápidamente se neutraliza en el suelo cuando se liga a las
partículas.
Su eliminación ocurre fundamentalmente en las
heces (85%) y comprobadamente no afecta a la flora de insectos y
coleópteros que procesan estas heces en el suelo.
El producto objeto de esta invención es el
resultado del desarrollo de un vehículo inyectable que puede, al
mismo tiempo, solubilizar dosis de hasta 0.5% a 3.5% (p/v) de
Eprinomectina y presentar 2 antígenos específicos que acaban
produciendo en el animal inmunidad activa y gradual contra las
garrapatas.
El vehículo inyectable especial es un aceite
asociado a derivados de aminoalcholes, ésteres y tensoactivos.
\newpage
Los ésteres y tensoactivos permiten que la
mezcla de Eprinomectina y de los antigenos contra garrapata se
puedan mezclar con el aceite transformándose en una emulsión
estable gracias al equilibrio hidrófilo-lipófilo de
los diferentes componentes. El agregado de los aminoalcoholes le
otorga a la emulsión estabilidad termodinámica adicional a la
temperatura de conservación (de +2°C a +4°C) del
fármaco-biológico.
Esta invención provee de un vehículo cuya
composición contiene los siguientes ingredientes:
a) Matriz oleosa: aceite mineral, vegetal o
animal, altamente purificado, pudiendo este componente estar
presente en la formulación a razón de 60 a 75% (porcentajes 1 en
peso por volúmen p/v)
b) Un tensoactivo o mezcla de tensoactivos no
ionicos tales como los esteres de sorbitan, polioxietilenados o no,
esteres de alquilo polioxietilenados, los derivados
polioxietilenados del aceite de ricino, los esteres de
poligliceroles, los alcoholes grasos polioxietilenados. Los
tensoactivos deberán ser incorporados al aceite en cantidades tales
que asegure una vez constituida la emulsión con la fase acuosa esta
permanezca estable en el tiempo. Se propone que la mezcla de
tensoactiva posea un HLB de 5.3 y se encuentre presente en la
formulación en una concentración entre 9 y 12%
p/v(porcentajes en peso por volumen p/v)
c) Aditivo orgánico: presente en la formulación
para la mejora de la performancia de la emulsión una vez elaborada.
Para la selección de este ingrediente se realizaron experimentos
seriados donde se utilizaron distintas moléculas químicas entre las
que se encontraron: Trietanolamína, Alcohol bencílico, Acetona,
Dimetilformamida, Monoetileter, Propilenglicol a partir de los
cuales se elaboraron las diferentes emulsiones y luego se observó
la estabilidad de la misma a dos temperaturas diferentes: 37°C y
56°C. El aditivo orgánico preferido fue la trietanolamina en un
rango de concentración de 0.1 a 0.05% (porcentajes en peso por
volúmen p/v).
d) Un Antioxidante o mezcla de ellos, que puede
ser el Butilhidroxianisol o Butilhidroxitolueno. Las
concentraciones en las que aparecería en la formulación final
respetarían las indicaciones de las Farmacopeas farmacéuticas o CFR
21. Se prefiere el uso conjunto de
Butilhidroxitolueno:Butilhidroxianisol en una proporción de
1:2.
\vskip1.000000\baselineskip
El vehículo Caracterizado en el párrafo anterior
le otorga al producto final las siguientes características
inmunógenas:
- -
- Acción de cuerpos en el sitio de inoculación, generando una defensa de primera línea (principalmente macrófagos).
- -
- Disolución lenta de los principios activos.
- -
- Migración por vía linfática creando otros centros de reacción en el sistema retículo endotelial.
En la fórmula los principios activos: el fármaco
(Eprinomectina) y el biológico (antígenos de garrapata), inmersos
en el vehículo se eluyen lentamente (slow release), de esa forma el
efecto antiparasitario del fármaco se prolonga en el tiempo por su
persistencia en sangre a través del tiempo (Larga Acción) y la
implantación de la inmunidad es gradual y sostenida.
La implantación de este tipo de inmunidad es muy
compleja y lenta, es resultado del efecto "booster" de
varias aplicaciones sucesivas.
Luego de cada aplicación del nuevo producto el
rebaño va aumentando progresivamente la inmunidad contra las
garrapatas. Esta inmunidad resultante permite aumentar el espacio
entre los tratamientos y reducir las poblaciones de garrapatas cada
vez más. En resumen, la administración del nuevo producto disminuye
la necesidad de los tratamientos y reduce el manejo estresante del
rebaño.
Por último, a los efectos de evitar la
transmisión de enfermedades iatrogénicamente, el nuevo producto
vendrá acompañado de un peine de agujas de inyección para que se
use una aguja por animal.
Este nuevo producto no se limita a presentar una
Eprinomectina inyectable de mayor eficacia gracias al binomio
dosis/efecto, mucho más preciso que en la aplicación
"pour-on", sino que al mismo tiempo que
el producto elimina las garrapatas químicamente, va preparando el
animal para dejarlo inmune a los parásitos.
Esta Invención proporciona un nuevo producto que
se aplica por la vía inyectable siendo por lo tanto más segura. Su
aplicación es más precisa y no es afectada por las inclemencias del
tiempo (fuerte irradiación solar o lluvias torrenciales) después de
la aplicación tópica. Al mismo tiempo que el hacendado elimina las
garrapatas químicamente, él está dejando a su rebaño inmune y de
esta forma, generando una situación de "control" donde las
poblaciones de garrapatos disminuirán progresivamente hasta
tornarse inocuas y no causando más pérdidas por depleción de
sangre, transmisión de enfermedades o depreciación de cueros.
La invención también se refiere a un nuevo
proceso para la fabricación del nuevo producto que comprende los
siguiente pasos:
- \ding{191}
- Filtración de aceite para esterilización.
- \ding{191}
- El aceite mineral es adicionado a los tensoactivos previamente termostatizados a 50°C. Toda la mezcla es homogeneizada a esa temperatura en tanques sanitarios absolutamente secos y sobre atmósfera de nitrógeno.
- \ding{191}
- Se inyecta la mezcla anterior a presión de nitrógeno al tanque de formulación y se somete el producto al proceso de filtración por cartuchos filtrantes clarificantes y esterilizantes con poro de 0.22 micras.
- \ding{191}
- El filtrado estéril será recibido en tanque de acero inoxidable 316, con electro-pulimento sanitario, previamente esterilizado, seco y con atmósfera de nitrógeno.
- \ding{191}
- Termostatizar a 4°C - Mezcla 1
- \ding{191}
- Los antígenos acuosos formados por las suspensiones de material recombinante de proteínas del sistema digestivo de la garrapata Boophilus microplus y obtenidos por fermentación bacteriana, son adicionados a la solución de Eprinomectina. La solución de Eprinomectina se prepara mediante la disolución del fármaco en un vehículo hidrosoluble en una concentración que puede ir desde 0,25% a 20% p/v (eprinomectina en vehículo hidrosoluble). La concentración de Eprinomectina en el producto final debe ser de 0,5% - 3,5% p/v y la dosis a administrar del producto final debe ser de 200 a 2500 g de eprinomectina/kg de peso animal.
- \ding{191}
- Una vez obtenida una suspensión homogénea, esta es lentamente colocada sobre fuerte agitación sobre la mezcla 1 de aceite y tenso activos a +4°C.
La pre-mezcla es agitada durante
2 horas para después ser homogeneizada por el pase en molinos
coloidales o homogeneizador de alta presión del tipo GAULIN.
El producto terminado será mantenido a +4°C
durante su período de vida útil y será envasado en frascos de tipo
ampolla con tapa de goma nitrílica para profusión y con sello de
aluminio.
Claims (12)
1. Una composición para administración como
vacuna por vía parenteral, caracterizada por comprender
eprinomectina, uno o más antígenos de Boophilus microplus y
un vehículo constituido por un aceite asociado a tensoactivos,
trietanolamina y antioxidantes.
2. La composición de la reivindicación 1
caracterizada porque el antígeno o uno de los antígenos de
Boophilus microplus es el Bm86.
3. La composición de la reivindicación 1
caracterizada porque el antígeno o uno de los antígenos de
Boophilus microplus es el rBm86.
4. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 caracterizada porque la eprinomectina
se encuentra en una concentración de 0,5% a 3,5% (p/v).
5. La composición de la reivindicación 1
caracterizado porque está integrado por:
- a-
- Una matriz oleosa constituida por aceite en la concentración de 60%-75% (p/v).
- b-
- 9%-12% (p/v) de un tensoactivo o mezcla de tensoactivos que poseen un HLB de 5,3.
- c-
- Trietanolamina en una concentración de 0,05% a 0,1% (p/v).
- d-
- Un antioxidante o mezcla de varios antioxidantes.
6. La composición de la reivindicación 5
caracterizado porque el aceite de la matriz oleosa es un
aceite de origen mineral.
7. La composición de la reivindicación 5
caracterizado porque el aceite de la matriz oleosa es un
aceite de origen vegetal.
8. La composición de la reivindicación 5
caracterizado porque el aceite de la matriz oleosa es un
aceite de origen animal.
9. La composición de la reivindicación 5
caracterizado porque el tensoactivo se elige entre ésteres
de sorbitán opcionalmente polioxietilenados, esteres de alquilo
polioxietilenados, derivados polioxietilenados de aceite de ricino,
ésteres de poligliceroles o alcoholes grasos polioxietilenados.
10. La composición de la reivindicación 5
caracterizado porque el antioxidante es el
butilhidroxitolueno.
11. La composición de la reivindicación 5
caracterizado porque el antioxidante es el
butilhidroxianisol.
12. La composición de la reivindicación 5
caracterizado porque el antioxidante es una mezcla de
butilhidroxitolueno y butilhidroxianisol 1:2.
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