MXPA03005748A - Metodos para reducir estres cronico en mamiferos. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se relaciona con metodos para reducir el estres cronico en mamiferos al administrar un regimen sensorial el cual reduce o regula a la baja la actividad del eje hipotalamo-pituitaria-suprarrenal (HPA); la actividad del eje HPA del mamifero se puede regular a la baja mediante por lo menos uno de los siguientes metodos: (1) reduciendo la cantidad diaria total de la hormona adrenocortical; (2) reduciendo la hormona adrenocortical en cualquier momento en el periodo de alrededor de cuatro a aproximadamente ocho horas despues del despertar en la manana; (3) reduciendo la hormona adrenocortical diaria total menos la medicion integral de la hormona adrenocortical en el pico de la manana; generalmente, se selecciona el regimen sensorial del grupo que consiste de estimulos audibles, estimulos visuales, estimulos del tacto, estimulos del gusto, estimulos del olfato y combinaciones de los mismos.

Description

METODOS PARA REDUCIR ESTRES CRONICO EN MAMIFEROS RECLAMO DE PRIORIDAD Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud de patente de E.U.A. No. 60/256,813, presenta el 20 de diciembre del 2000, cuya descripción se incorpora a la presente por referencia.

CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a métodos para reducir estrés crónico en mamíferos al administrar un régimen sensorial que reduce o sub-regula la actividad del eje hipotálamo-pituitaria-suprarrenal (HPA, por sus siglas en inglés).

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Avances en tecnología en el siglo pasado han traído beneficios a la sociedad pero han dado como resultado una mayor frecuencia de estrés en la vida diaria de las personas en todos los niveles sociales. Los mecanismos de respuesta al estrés del ser humano no se han adaptado al mismo paso que avanza la tecnología. El efecto del estrés sobre la salud y el bienestar está bien documentado en "Why Zebra's Don't Get Ulcers-An Updated Guide to Stress, Stress Related Diseases and Coping", capítulo 1 , por Robert . Sapolsky, ISBN-0-7167-3210-6, y por George P. Chrousos y Philip W. Gold, "The Concepts of Stress and Stress System Disorders-Overview of Physical and Behavioral Homeostasis", JAMA, marzo 4, 1992, vol. 267, No. 9. Por ejemplo, se sabe que el estrés, puede causar o agravar muchas condiciones incluyendo la inmunosupresión y la susceptibilidad a enfermedades infecciosas, condiciones gástricas, problemas del sueño, depresión, nacimiento prematuro en madres embarazadas, peso bajo al nacer, degeneración de neuronas del cerebro que conducen a problemas de la memoria y el aprendizaje, presión sanguínea elevada, complicaciones cardíacas y accidente vascular cerebral debido a niveles de lípidos en la sangre elevados y otras complicaciones de salud. La región en el cerebro conocida como el hipotálamo impulsa la actividad de la respuesta de estrés del mamífero. Específicamente, el hipotálamo impulsa la producción de "hormonas de estrés" incluyendo catecolaminas y glucocorticoides. El hipotálamo responde a un estresante al activar las terminales del nervio simpático en la médula adrenal para producir adrenalina. El hipotálamo produce una hormona liberadora de corticotrofina ("CRH") que actúa en la pituitaria para liberar la hormona adrenocorticotrófica ("ACTH") que a su vez actúa en la corteza adrenal para promover la producción de cortisol. La CRH y los sistemas simpáticos participan en un asa de retroalimentación positivo de manera que la activación de un sistema activa al otro. Ya que la secreción de cortisol incrementada es un indicativo de que el eje HPA ("HPA") ha sido activado, por el contrario, una disminución en la secreción de cortisol puede indicar una regulación a la baja de la actividad del eje HPA. Aunque a corto plazo, la activación de estas respuestas fisiológicas al estrés puede tener méritos benéficos y aún méritos para salvar la vida; el estrés crónico o a largo plazo tiene efectos negativos en la salud y el bienestar. Si la respuesta fisiológica al estrés crónico es conducir a la producción elevada de hormonas de estrés, en efecto restableciendo sus niveles básales, entonces puede formarse una hipótesis en cuanto a que la reducción sostenida de estas hormonas, principalmente restableciendo los niveles básales a un valor inferior, puede ser benéfico para manejar el estrés y promover el bienestar. También, ya que estas hormonas actúan en cada una de las asas de retroalimentación positivas, se puede esperar que la regulación a la baja de un sistema regule a la baja al otro. Restablecer los niveles básales de estas hormonas de estrés a un valor inferior puede proveer beneficios incluyendo estrés percibido reducido; inmunosupresión reducida y susceptibilidad a enfermedades infecciosas; incidencia reducida de condiciones gástricas; incidencia reducida de problemas del sueño; incidencia reducida de depresión; incidencia reducida de nacimiento prematuro; incidencia reducida de peso bajo al nacer; incidencia reducida de degeneración de neuronas del cerebro que conducen a problemas de la memoria y el aprendizaje; incidencia reducida de presión sanguínea elevada; incidencia reducida de complicaciones cardiacas y accidente vascular cerebral debido a niveles de iípidos en la sangre elevados; efectos dañinos reducidos en el metabolismo y reproducción; incidencia reducida en adiposidad abdominal; contribución reducida ai envejecimiento; incidencia reducida de comportamientos adictivos; y ocurrencia reducida de complicaciones de la salud y comportamiento que son provocados o agravados por el estrés. Una buena medida de la reactividad del eje HPA es una medida de actividad adrenocortical. La hormona adrenocortical que puede medirse fácilmente es cortisol, que puede encontrarse en la sangre, orina y la saliva de los seres humanos. El cortisol es producido en la corteza adrenal y se implica en un número de eventos neurológicos. Se ha encontrado que el nivel de esta hormona se eleva cuando un individuo se somete a estrés psicológico y/o fisiológico. Véase Kirschbaum, C. & Hellhammer, D. H., "Salivary Cortisol in Psychoendocrine Research: Recent Deveiopments and Applications", Psychoendocrinology, Vol. 19 No. 4, 1994, pp. 313-333. La metodología para medir exactamente esta hormona adrenocortical ha sido desarrollada y resignada durante la última década y ahora se aplica para medir ia actividad del eje HPA. Los expertos en la técnica han reconocido que un estresante induce un incremento en el nivel de cortisol que es detectable en la saliva. Reportes de cortisol salival elevado en respuesta a estrés psicológico y fisiológico se reportan por Kirschbaum, C. & Hellhammer, D. H., "Salivary Cortisol ¡n Psychoendocrine Research: Recent Developments and Applications", Psychoendocrinology, Vol. 19 No. 4, 1994, pp. 313-333. Otros han encontrado que cuando los adultos se someten a estrés psicológico (practicando aritmética bajo condiciones estresantes) su nivel de estrés puede monitorearse mediante el cortisol salival, véase patente JP No. 11-19076. Los mismos investigadores han demostrado que si los mismos individuos se exponen a ciertas fragancias antes del evento de tensión, sus niveles de cortisol salival pueden no ser tan altos como cuando son desafiados psicológicamente sin la fragancia. Este estudio demostró que no todas las fragancias fueron efectivas para reducir la liberación de cortisol inducida por estrés. Las fragancias con aceite de lavanda o aceite de menta disminuyen exitosamente el incremento en niveles de cortisol inducido por el estrés, mientras las fragancias con escatol tienen un efecto opuesto. Otros también describen la utilidad de las fragancias para reducir la liberación de estrés de hormonas adrenocorticales. La solicitud de patente japonesa No. JP9227399, titulada "An Adrenocortical Hormone Secretion Inhibitory Agent" se refiere a un agente de inhibición de secreción de hormona adrenocortical que comprende la esencia de plantas de la familia labiatae. La liberación de estrés de la hormona adrenocortical se suprime al inhalar las esencias de la familia de las plantas labiatae. De acuerdo con esta solicitud, los miembros de la familia de ¡a planta labiatae son útiles para reducir la liberación de estrés de la hormona adrenocortical. Sin embargo, no se mencionan los beneficios de cambiar o reducir los niveles básales de la hormona adrenocortical. La solicitud de patente de E.U.A. co-pendiente No. de serie 09/676,876, presentada el 29 de septiembre de 2000 titulada "Method For Calming Human Beings Using Personal Care Compositions" y es otra invención en donde la hormona adrenocortical se reduce como un medio para calmar a un ser humano. De acuerdo con esta solicitud, métodos y composiciones específicos son útiles para reducir los niveles de hormona adrenocortical en el momento en el que el método de la invención se practica, y da como resultado una experiencia de relajación a corto plazo en el usuario. Muchos productos cosméticos con fragancias comercializados en la actualidad reclaman tener un beneficio "calmante" "estimulante" o "relajante" para el usuario. Típicamente, estos productos poseen fragancias que implican suministrar estos beneficios. Para apoyar estas reivindicaciones, se han empleado varios métodos para medir los efectos de la fragancia en los parámetros fisiológicos con grados variables de éxito e infortunadamente, mucha de la evidencia para estos beneficios implicados se someten a las costumbres, en lugar de a la ciencia. Se han utilizado medidas de cortisol salival en esta descripción para demostrar la regulación a la baja de parámetros endocrinos en el sistema de respuesta de estrés y para relacionar esta regulación a la baja fisiológica a una reducción en estrés percibido. Esta regulación a la baja del eje HPA, según se midió mediante la reducción de cortisol, es suficiente para restablecer los niveles básales. Es importante notar que aunque las intervenciones farmacéuticas son efectivas para regular a la baja la actividad del eje HPA, requieren tratamiento de un profesional médico y como tal no se encuentran disponibles al público sin restricción pero generalmente se limitan a personas que han sido identificadas por la comunicad médica como particularmente vulnerables al estrés.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se refiere a un método para reducir estrés crónico en un mamífero al regular a la baja la actividad del eje HPA al administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un régimen sensorial. La actividad del eje HPA del mamífero puede regularse a la baja por al menos uno de los siguientes métodos: 1 ) reducir la cantidad de hormona adrenocortical diaria total; 2) reducir la hormona adrenocortical en cualquier punto en el tiempo en el periodo de alrededor de 4 a aproximadamente 8 horas después de despertarse en la mañana; 3) reducir la hormona adrenocortical diaria total menos !a medida integrante de la hormona adrenocortical pico de la mañana. Generalmente, el régimen sensorial se selecciona del grupo que consiste en estímulos auditivos, estímulos visuales, estimulo táctiles, estímulos gustativos, estímulos olfativos y combinaciones de los mismos.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una gráfica que demuestra la hormona adrenocortical en un mamífero en un periodo de alrededor de 4 a aproximadamente 8 horas después de despertarse en la mañana. La figura 2 es una gráfica que demuestra la hormona adrenocortical diaria total. La figura 3 es una gráfica que demuestra la hormona adrenocortical diaria menos el pico de la mañana.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La invención se refiere a un método para reducir estrés crónico en un mamífero al administrar a dicho mamífero un régimen sensorial, que reduce o regula a la baja la actividad del eje HPA mediante una cantidad suficiente para restablecer la actividad basal del eje HPA. La actividad del eje HPA es una medida de la función adrenal. Como se utiliza en la presente, "mamíferos" incluye cualquier clase de vertebrados superiores de sangre caliente que se alimentan en su juventud con leche secretada por glándulas mamarias y tienen la piel generalmente más o menos cubierta por pelo, y no exclusivamente incluye a humanos, perros y gatos.

El término "cantidad efectiva" se refiere a la duración del régimen sensorial suficiente para crear la respuesta deseada, es decir, reducción o regulación a la baja de la actividad del eje HPA. La cantidad efectiva variará con la edad, condición física y emocional del mamífero a tratar, la naturaleza de la terapia concurrente, el régimen específico empleado, y factores similares. El término "cantidad suficiente para restablecer la actividad basal del eje HPA" se refiere a la reducción en la actividad HPA que es necesaria para disminuir la actividad tota! del eje HPA. Ejemplos de respuestas deseadas incluyen reducción de cualquiera de lo siguiente: 1 ) hormona adrenocortical en cualquier punto en el periodo de alrededor de las 4 a aproximadamente las 8 horas después de despertarse en la mañana; 2) la cantidad de hormona adrenocortical diaria total; 3) la hormona adrenocortical diaria total menos la medida integrante de la hormona adrenocortical pico de la mañana. Como se utiliza en la presente, el término "hormona adrenocortical en un mamífero en el período de alrededor de 4 a aproximadamente 8 horas después de despertarse en la mañana" se refiere a la cantidad de hormona adrenocortical secretada en cualquier punto en las 4 a 8 horas después de despertarse en la mañana, en cualquier incremento de tiempo, por ejemplo en minutos y horas. Cualquier punto en esta región de la curva se incluye en esta definición. La región en la curva que representa las 4 a 8 horas después de despertarse en la mañana del cortisol de hormona adrenocortical en la saliva como una función del tiempo desde que se despierta en la mañana, se ilustra en la figura 1. Como se utiliza en la presente, el término "hormona adrenocortical diaria total" se refiere a la cantidad total de hormona adrenocortical secretada durante todo el periodo de estar despierto en un periodo de 24 horas típicamente dividido en un periodo de insomnio y un periodo de sueño pleno. La cantidad más sustancial de hormona adrenocortical secretada por un individuo durante el periodo despierto de un día de 24 horas típicamente se secreta en las primeras 12 horas inmediatamente después de despertarse en la mañana. El área bajo la curva ("AUC") de secreción de cortisol salival como una función de tiempo desde la acción de despertarse durante las 12 horas después de despertarse en la mañana se ilustra en la figura 2 y se utiliza en ejemplos en esta descripción para representar la cantidad total de cortisol que se secreta a través de todo el periodo de despertarse de un día de 24 horas. Como se utiliza en la presente, el término "hormona adrenocortical diaria total menos la medida integrante de la hormona adrenocortical pico de la mañana" se refiere a la cantidad total de hormona adrenocortical secretada a través de todo periodo desde despertarse en un periodo de 24 horas típicamente dividido en un periodo de insomnio y un periodo de sueño pleno, como se define anteriormente, en donde se sustrae el área bajo el pico de la mañana. Estas áreas se ¡lustran para el cortisol de hormona adrenocortical salival en la figura 3.

En otra modalidad, la invención se refiere a un método para reducir niveles básales de hormonas de estrés en un mamífero al administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de régimen sensorial, en donde las hormonas de estrés se definen como hormonas adrenocorticales y catecolaminas. La invención se refiere a un método para reducir estrés crónico en mamíferos al afectar las funciones adrenaies tal como reducir la actividad de HPA. Se ha mostrado previamente que una buena medida de la reactividad del eje HPA es una medida de la actividad adrenocortical. Cortisol, una hormona adrenocortical, es un buen marcador representativo para la actividad adrenocortical, y la metodología para medir su nivel se ha desarrollado durante la última década. El cortisol se encuentra en un número de diferentes fluidos en el cuerpo, incluyendo suero, saliva y orina. Se ha mostrado recientemente que las medidas de cortisol realizadas en las muestras de saliva pueden correlacionarse con las muestras de suero y no tienen relación con las mediciones de suero. Véase E. Aardal y A. Holm, J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 33-927-932, 1995. En primer lugar, la metodología de recolección de cortisol en suero requiere un pinchazo, aguja u otro dispositivo para recolectar los fluidos, que por sí mismo puede provocar una respuesta estresante. El uso de dispositivos intravenosos para recolecciones a largo plazos es posible, pero afectan la calidad de vida de los individuos y por lo tanto no son totalmente representativos de su respuesta normal. En segundo lugar, es bien sabido que la mayor parte de cortisol en suero se une a la globulina ligadora de corticoesteroide (CBG), albúmina y eritrocitos (85%-98%). Aunque es el único cortisol sin unir libre, que puede esperarse que imparta cualquier efecto fisiológico, es importante medir este parámetro. Las mediciones de cortisol urinario son posibles, sin embargo, pueden representar una medición más integrante con el tiempo, en lugar de una medición momentánea, que es importante para el mejor entendimiento del perfil del estrés del individuo. En la saliva, la mayoría del cortisol encontrado se encuentra libre, haciéndolo o una medida sensitiva. Si el cortisol se reduce suficientemente y la reducción es sostenida durante un período suficiente, entonces la calidad de vida de un individuo puede mejorar. Utilizando cortisol diario total (el cortisol secretado a través del período de la acción de despertarse en un período de 24 horas típicamente dividido en un período de insomnio y un período de sueño pleno) como un índice de la actividad HPA, un cortisol diario total debe ser reducido 5-50% y más preferiblemente 10-40%, y más preferiblemente 15-30% de la cantidad secretada en un día típico en donde no se practica un régimen de relajación. El cortisol sigue de un ritmo diurno con el perfil típicamente exhibiendo un pico de la mañana aproximadamente 30 a 45 minutos después de despertarse. La hormona adrenocortical diaria total menos la medida integrante de la hormona adrenocortical pico de la mañana (como se calcula por el área bajo la curva menos el área bajo el pico de la mañana) aún es otro índice útil de la actividad HPA. Este valor debe reducirse 5-70% y más preferiblemente 10-60% y más preferiblemente 20-50% de la cantidad que se secreta en un día típico en donde no se practica un régimen de relajación. Otro índice útil de la actividad del eje HPA es el nivel de cortisol en la saliva alrededor de 4 horas a aproximadamente 8 horas después de despertarse, preferiblemente 4 horas después de despertarse en la mañana. Si este nivel es suficientemente reducido desde su valor de línea base entonces la calidad de vida de un individuo puede mejorar. El cortisol 4 horas después de despertarse debe reducirse 5-70% y más preferiblemente 10-60% y más preferiblemente 20-50% de la cantidad que se secreta en un día típico en donde no se practica un régimen de relajación. Los estímulos utilizados para proveer el régimen sensorial generalmente son aquellos que proveen una experiencia que el individuo que pretende practicar la invención se encuentra placenteros. El régimen sensorial puede ser cualquier régimen que sea relajante para el usuario. Generalmente, el régimen sensorial se selecciona del grupo que consiste en estímulos auditivos, estímulos visuales, estímulos táctiles, estímulos gustativos y estímulos olfativos, y combinaciones de los mismos. Los estímulos auditivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, música y sonidos de naturaleza que son calmantes o relajantes para el consumidor. El término música se utiliza en la presente para incluir composiciones instrumentales y líricas; tonos; melodías; armonías; canciones; ritmos y frecuencias tales como aquellas de metrónomos, diapasón, campanas, máquinas de ritmos, melodías; poesía y ritmos. La música puede ser de cualquier género, incluyendo más no limitándose a, clásica, rock suave, fácil de escuchar, progresiva, country, y armonizante. Los sonidos de la naturaleza incluyen pero no se limitan a, sonidos de animales, tales como cantos de ballenas o chirridos de pájaros; sonidos de insectos, tales como grillos y sonidos de! entorno, tal como corrientes o cascadas. Sonidos que tienen dinámicas consistentemente suaves con variabilidad melódica y armónica mínima, que tienen tonos de ritmo convencionales o nulos, vocales o no vocales, con pocas o nulas percusiones o ritmos fuertes y particularmente son efectivos para relajar o calmar al usuario. Los sonidos que utilizan un ritmo binaural creados al utilizar dos frecuencias puras, generalmente una en cada oído, son útiles para mejorar el humor del usuario. Los ritmos binaurales en la escala de frecuencia de las frecuencias de onda del cerebro delta, teta y alfa son útiles para relajar el usuario y los ritmos en la escala de frecuencia de la actividad de onda beta son útiles para promover la agudeza mental en el usuario. Los estímulos auditivos pueden incluir, más no limitarse a, un cassette, una cinta de video, un disco compacto, juguetes interactivos y juegos, sitios web, y archivos de audio por computadora. Los estímulos visuales pueden incluir, más no limitarse a, luces tenues, velas, videos, películas, pinturas, murales, libros, paisajes, juguetes interactivos y juegos, sitios web, y archivos de imagen por computadora que calman o relajan al consumidor. Las luces tenues pueden ser de cualquier color, tal como azul, verde, rosa, púrpura, y similares. Los colores fríos tales como los matices azul y verde, se prefieren por calmar al usuario y ayudan a la relajación; y los colores calientes, tales como naranjas y rojos se prefieren para animar al usuario. Las sombras color pastel, que son matices de saturación bajos, son útiles para calmar al usuario. La luz puede proveerse en el equipo como un foco, que puede insertarse en una lámpara en casa, o puede proveerse en el equipo como una lámpara. Las luces que utilizan fibras ópticas pueden también ser útiles en los equipos de la invención. Las luces de fibra óptica pueden, como se sabe en la técnica, cambiar los colores de manera intermitente. El alumbrado tenue de aproximadamente 500 lux es útil para relajar al usuario, particularmente al anochecer antes de irse a la cama. La luz brillante de alrededor de 2000 lux o mayor es útil para mejorar el humor del usuario cuando se utiliza en un período del día estando despierto tal como al despertar o en cualquier momento durante el día pocas horas antes de ir a la cama. Las combinaciones de luz y sonido que tienen patrones de frecuencia en la escala de frecuencias de onda del cerebro delta, teta y alfa son útiles para relajar al usuario y son aquellas que tienen patrones en la escala de frecuencia de la actividad de onda beta, que son útiles para promover la agudeza mental en el usuario. El estímulo táctil útil en la presente invención incluye, más no se limita a software de computadora, juguetes interactivos y juegos, baños de burbujas, lociones y composiciones para el cuidado personal. "Composiciones para cuidado personal" se refiere a productos cosméticos, de tocador y para cuidado de salud personales tales como toallas, lavados, baños, champúes, geles, jabones, barras, bálsamos, sacos, almohadas, mousses, aspersiones, lociones, cremas, composiciones limpiadoras, polvos, aceites, aceites para baño y otras composiciones para baño que se pueden añadir a un baño. Las composiciones para cuidado personal también pueden incluir, pero no se limitan a aerosoles, velas y sustancias que se pueden usar como vaporizadores. Las toallas, lavados, baños, champúes, geles, jabones, barras, bálsamos, sacos, almohadas, mousses, aspersiones, lociones, cremas, composiciones limpiadoras, aceites, aceites para baño, aerosoles, velas y sustancias que pueden utilizarse con vaporizadores son comercialmente conocidas por quienes tienen conocimiento para preparar composiciones para cuidado personal. Un ejemplo de composición para cuidado personal es Bedtime Bath® de Johnson. El software por computadora puede ser de una naturaleza interactiva, de manera que el consumidor se relaje mientras utilice el software. Dicho software incluye juegos de video, crucigramas y similares. Las experiencias gustativas también ayudan a reducir el estrés. Por lo tanto, el método de la invención puede incluir comida y bebidas, tal como, más no limitándose a, frutas, dulces, galletas, quesos té y similares. El método de la invención también puede incluir experiencias sensoriales olfacto as tales como fragancias. Las fragancias que el usuario encuentra placenteras y que tienen un efecto relajante en el humor son útiles en la práctica de esta invención. Las fragancias adecuadas incluyen fragancias relajantes, pero no se limita a aquellas composiciones de perfume descritas en la solicitud del Reino Unido 0031047.4 cuya descripción se incorpora en la presente por referencia. También adecuadas son las fragancias descritas en la solicitud de patente de E.U.A co-pendiente No. de serie 09/676,876, presentada el 29 de septiembre del 2000 titulada "Method For Calming Human Beings Using Personal Care Compositions", cuya descripción se incorpora en la presente por referencia. Generalmente, la fragancia puede ser cualquier fragancia que sea percibida y relajante para el usuario y regule a la baja la actividad del eje HPA. Fragantes adecuadas incluyen fragantes relajantes, incluyendo más no limitándose a aquellas fragancias relajantes disponibles de Quest International, un ejemplo de las cuales es PD 1861 y que se describe en la solicitud del Reino Unido 0034047.4. También son adecuadas las fragancias descritas en las solicitud de patente de E.U.A copendiente No. serie 09/676,876, presentada el 29 de septiembre del 2000 titulada "Method For Calming Human Beings Using Personal Care Compositions", cuya descripción de incorpora en la presente por referencia. Un medio preferido para suministrar estímulos sensoriales en la forma de una composición para cuidado personal. Las composiciones para cuidado personal son particularmente útiles para suministrar estímulos olfativos. Por ejemplo, la fragancia sensorial se puede producir mezclando los aceites esenciales seleccionados y componentes odoríferos bajo condiciones ambientales hasta que la mezcla final se hace homogénea usando equipo y metodología comúnmente conocida en la técnica de combinación de fragancias. Es preferible almacenar la mezcla de fragancias sensoriales finales bajo condiciones ambientales durante algunas horas después del mezclado antes de usarla como un componente de una composición para cuidado personal. Las composiciones para cuidado personal en la presente invención pueden producirse entonces mezclando los componentes deseados con fragancia sensorial usando equipo y metodología comúnmente conocida en la técnica de fabricación de productos para cuidado personal. Para mejorar la solubilización de la fragancia sensorial en composiciones para cuidado personal acuosas, la fragancia sensorial puede ser premezclada con uno o más de los agentes tensioactivos no iónicos. "Composiciones para cuidado personal" se refiere a productos cosméticos, de tocador y para cuidado de salud personales tales como toallas secas y húmedas, lavados, baños, champúes, geles, jabones, barras, bálsamos, sacos, almohadas, mousses, aspersiones, lociones, cremas, composiciones limpiadoras, polvos, aceites, aceites para baño y otras composiciones para baño que se pueden añadir a un baño. Las composiciones para cuidado personal también pueden incluir, pero no se limitan a aerosoles, velas y sustancias que se pueden usar como vaporizadores. Las toallas, lavados, baños, champúes, geles, jabones, barras, bálsamos, sacos, almohadas, mousses, aspersiones, lociones, cremas, composiciones limpiadoras, aceites, aceites para baño, aerosoles, velas y sustancias que pueden utilizarse como vaporizadores son comercialmente conocidas por quienes tienen conocimiento para preparar composiciones para cuidado personal. Las composiciones para cuidado personal adecuadas incluyen pero no se limitan Bedtime Bath® de Johnson. Para lograr la respuesta deseada en un mamífero, la composición para cuidado personal se puede usar en una cantidad de dosis que es de acuerdo con las instrucciones prescritas de la composición para cuidado personal. Se desea combinar múltiples experiencias sensoriales útiles para regular a la baja la actividad HPA y consecuentemente reducir la hormona adrenocortical por debajo de un nivel de línea de base. Por ejemplo, un régimen diario puede incluir una fragancia; luz tenue, un baño de burbujas que contenga fragancias; y música relajante. La fragancia puede olerse de manera intermitente durante el día mientras se sienta en un cómodo cuarto iluminado y escucha música relajante. El baño de burbujas que contiene la fragancia puede ser utilizado en la mañana o en la noche cuando se baña o toma una ducha mientras escucha la música relajante. En una modalidad particular, el régimen sensorial se administra diariamente durante al menos una semana y comprende oler una fragancia relajante mientras se sumerge en un baño y escucha música relajante. Beneficios adicionales se notan cuando el régimen sensorial incluye alumbrado tenue como se describe anteriormente. Aunque se logra un efecto superior generalmente cuando estímulos múltiples se utilizan juntos, deben ser evidente para los expertos en la técnica que una sola exposición a un estímulo efectivo puede ser suficiente para tener el efecto sustentable como exposiciones múltiples a los estímulos descritos en el cuerpo de la invención y así se incluyen en la invención. Como se discutió anteriormente, se ha descubierto que la administración de un régimen sensorial puede dar como resultado una reducción en el nivel de estrés de un mamífero. Se ha mostrado previamente que el antagonista de CRH farmacéuticamente activo puede proveer beneficios similares, sin embargo, existen efectos secundarios resultantes que son prevalentes cuando estos materiales activos se utilizan. En otra modalidad de la invención, la combinación del uso del régimen sensorial y el antagonista de CRH provee un tratamiento más potente. En otra modalidad, la combinación del uso del régimen sensorial y el antagonista de CRH permite que se utilice una dosis inferior del antagonista de CRH. Ejemplos de antagonistas de CRH incluyen pero no se limitan a, Astressin, D-PheCRH (12-41 ), y alpha helical CRH (9-41 ), y otros conocidos en la técnica. En aún otra modalidad, los métodos de conformidad con la invención pueden practicarse en combinación con la administración de productos farmacéuticos que regulan a la baja CRH tales como antidepresivos incluyendo más no limitándose a inhibidores de reconsumo de serotonina selectivos (SSRI), por ejemplo Prozac. Dichos productos farmacéuticos deben ser administrados de conformidad con las direcciones prescritas por un médico autorizado.

Para ilustrar la invención los siguientes ejemplos se incluyen. Estos ejemplos no limitan la invención, sólo se pretenden para sugerir un método para practicar la invención. Aquellos bien informados en cuanto a calmar al ser humano como también otras especialidades pueden encontrar otros métodos para practicar la invención. Se pretende que aquellos métodos se encuentren dentro del alcance de la invención.

EJEMPLOS EJEMPL0 1 Una exposición en el tiempo a estímulos auditivos y olfativos v efecto a corto plazo sobre la actividad de HPA como se mide por el cortisol en saliva Un grupo de hombres y mujeres con edades de 20 a 55 años en buena salud general fueron invitados a participar en un estudio en el cual en el curso de 10 minutos olerían una fragancia que era percibida subjetivamente para ser placentera y relajante mientras se escuchaban sonidos suaves. El propósito de este estudio era medir el efecto de la experiencia en la actividad HPA como se mide por el cortisol en la saliva en periodos a corto plazo después de la experiencia. Aproximadamente 1 mi de saliva se recolectó en frascos de cada uno de los 10 voluntarios hembra y macho a! babear o escupir cada adulto en un recipiente independiente. Las muestras se almacenaron en un refrigerador hasta que posteriormente se analizaron para la concentración cortisol. Las muestras se recolectaron y analizaron como por el método establecido en la solicitud de patente de E.U.A. copendiente No. 09/676,876, presentada el 29 de septiembre del 2000, titulada "Method For Calming Human Beings Using Personal Care Compositions". A cada adulto se le dijo que oliera frecuentemente una fragancia que es percibida para ser placentera y relajante identificada como PD 1861 disponible de Quest International durante un periodo de 10 minutos mientras escuchaba música relajante del disco compacto de música titulado "Relax with Ocean Relaxing Surf" por Eclipse Music Group. Veinte a treinta minutos más tarde, después de los 10 minutos en los cuales el adulto olió la fragancia y escuchó la música, una segunda muestra de saliva se recolectó de cada adulto en un recipiente independiente y se almacenó como se estableció anteriormente. Los resultados de los análisis de cortisol se presentan en el cuadro 1 a continuación.

CUADRO 1 Los resultados indican que la fragancia y la experiencia musical dan como resultado una reducción promedio del 15% en el cortisol de la saliva, que indica que la actividad del eje HPA ha disminuido en un corto periodo después de la experiencia de relajación. Esta reducción a corto plazo en cortisol es útil para confirmar que una experiencia es relajante pero no contesta si o no existe una regulación a la baja del eje HPA durante un periodo mayor a la duración del evento estudiado en este ejemplo.

EJEMPLOS 2-6 Tres grupos de mujeres (grupos A-C), participaron en un estudio en donde auto-evaluaciones de humor y comportamiento se realizaron y muestras de saliva se recolectaron en puntos de tiempo establecidos a través de todo el día con el propósito de medir el cortisol. En el ejemplo 2, el grupo A se expuso a una experiencia de fragancia de relajación de un tiempo en un punto establecido en la mañana. En el ejemplo 3, el grupo B se expuso a la misma experiencia de fragancia como en el grupo A, pero con múltiples exposiciones a través del día, incluyendo uno antes de comenzar a dormir. En el ejemplo 4, el grupo C se expuso a la misma fragancia como los grupos A y B pero también se expuso a música relajante durante el mismo periodo. El grupo C tuvo múltiples exposiciones a la música y fragancia en puntos establecidos a través del día. En un tiempo establecido antes de irse a dormir, los panelistas en el grupo C tomaron un baño una tina caliente (alrededor de 33 a aproximadamente 37°C) con la misma fragancia como se experimentó a través del día, con música y luz ambiental baja. Los estímulos de fragancia y los estímulos musicales utilizados en el ejemplo 2-6 fueron los mismos estímulos de fragancia y musicales utilizados en el ejemplo 1.

Dentro de los cuadros que contienen los resultados reportados, "NA" denota no disponible, debido a un error del panelista de recolectar la muestra, pérdida de muestra o contaminación de la muestra.

EJEMPLO 2 Exposición de un tiempo a la fragancia (grupo A) Un grupo de mujeres con edades de 20-40 anos y con buena salud (grupo A) participaron en un estudio ambulante en su entorno natural en donde se les dijo que recolectaran aproximadamente 1 mi de saliva al babear o escupir en los recipientes independientes en puntos establecidos a través de cada día del estudio con el propósito de medir las concentraciones de cortisol. Estas muestras de saliva se recolectaron: i) al levantarse ii) 30 minutos después de despertarse iii) 65 minutos después de despertarse iv) 4 horas después de despertarse v) 8 horas después de despertarse vi) 12 horas después de despertarse También se les dijo que completaran la auto-evaluación de su humor y su comportamiento. El estudio duró 5 días. El día 1 de estudio sirvió como el día de control en donde las muestras de saliva se recolectaron y los cuestionarios se completaron pero ningún régimen de tratamiento se prescribió. En el día 2 de estudio, se les dijo a los panelistas que olieran una fragancia relajante placentera (PDI1861 de Quest International) durante un periodo de 5 minutos, que ocurrió aproximadamente 30 minutos después de despertarse en la mañana. En los días 2-5 no se prescribió ningún régimen de tratamiento. Los datos de cortisol salival para el ejemplo 2 grupo A se presentan en los cuadros 2-9 a continuación.

CUADRO 2 Cortisol salival del grupo A en muestras recolectadas 30 minutos después de despertarse Integrante Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Día 5 del panel (ug/di) (na/di) (ug/dl) ( fl/dl) A-1 NA 0.284 0.175 0.178 0.162 A-2 0.059 0.125 0.030 0.134 0.100 A-3 0.675 1.113 0.518 0.487 0.821 A-4 0.648 0.503 0.803 0.360 1.013 A-5 0.550 0.401 0.209 0.740 0.404 A-6 0.648 0.503 0.803 0.360 1.013 A-7 0.321 0.546 0.515 0.655 0.671 CUADRO 3 Cortisol salival en muestras recolectadas 4 horas después de despertar del grupo A CUADRO 4 Cortisol salival en muestras recolectadas 8 horas después de despertar del grupo A Integrante Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Día 5 panelista (ug/dl) (ug/dl) (ug/dl) (ug/dl) (ug/dl) A-1 0.061 0.108 0.102 0.080 0.142 A-2 0.154 0.309 0.040 0.185 NA A-3 0.095 0.086 0.064 0.010 0.069 A-4 0.123 0.087 0.242 0.055 0.071 A-5 0.302 0.093 0.660 0.464 0.221 A-6 0.120 0.114 0.140 0.037 0.118 A-7 0.105 0.233 0.252 0.105 0.149 CUADRO 5 Cortisol salival en muestras recolectadas 12 horas después de despertar del grupo A CUADRO 6 Valores de cortisol promedio del grupo A Minutos desde el Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Día 5 despertar en la (ug/dl) (ug/dl) (ug/dl) (ug/dl) (ug/dl) mañana 30 0.484 0.511 0.436 0.416 0.598 240 0.157 0.145 0.16 0.134 0.262 480 0.137 0.147 0.214 0.138 0.128 720 0.186 0.072 0.15 0.087 0.097 El día 1 es el control, día 2 fragancia en la mañana, sin presentarse tratamiento en los días 2-5. se realiza una medición de integración de cortisol calculada del área bajo la curva para cada día. Los valores del área bajo la curva (AUC) para el grupo A para cada uno de los 5 días del estudio se presentan en el cuadro 7 posterior.

CUADRO 7 Area total bajo la curva de cortisol salival del grupo A Los valores del AUC menos el pico del grupo A para cada uno de los 5 días del estudio se presentan en el cuadro 8 posterior.

CUADRO 8 El AUC menos el área pico de la mañana de cortisol salival del grupo A Día AUC menos el área pico de la mañana (unidades arbritrarias 1 107.0 2 91.5 3 122.2 4 87.8 5 128.8 Los valores de cortisol promedio para el grupo a cada 4 horas después de despertarse se presentan en el cuadro 9 posterior.

CUADRO 9 Grupo de cortisol promedio 4 horas después de despertarse EJEMPLO 3 Exposiciones múltiples a la fragancia de relajación placentera con iluminación ambiental (grupo b) Un grupo de mujeres de 20-40 años de edad y de buena salud (grupo b) participan en un estudio ambulatorio en su ambiente natural en donde se les pide recolectar aproximadamente 1 mL de saliva a través del babeo o al escupir en frascos independientes en puntos establecidos durante el día del estudio con el propósito de medir concentraciones de cortisol. Las muestras de saliva se recolectan: i) al despertar ii) 30 minutos después de despertarse ii¡) 62 minutos después de despertarse iv) 4 horas después de despertarse v) 8 horas después de despertarse vi) 12 horas después de despertarse También se les pide completar autovaloraciones de su compartimiento de humor y al dormir. El estudio dura 5 días. El día 1 del estudio se usa como el día de control en donde las muestras de saliva se recolectan y se terminan los cuestionarios se terminan pero el régimen de tratamiento no se ha prescrito. En los días 2 a 5 del estudio, los integrantes panelistas se les pide oler una fragancia de relajación placentera (PD1861 de Quest International) mientras se encuentran sentados confortablemente en un cuarto con un nivel bajo de iluminación ambiental durante un período de 5 minutos a aproximadamente 30 minutos después de despertarse en la mañana, 4 horas después de despertarse y 8 horas después de despertarse. Los datos de cortisol salival del ejemplo 3 del grupo B se presentan en el cuadro 10 al 17 abajo.

CUADRO 10 Cortisol salival en muestra recolectada 30 minutos después de levantarse del grupo B CUADRO 11 Cortisol salival en muestra recolectada 4 horas después de despertarse del grupo B CUADRO 12 Cortisol salival en muestra recolectada 8 horas después de despertarse del grupo B Integrante Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Día 5 panelista (ug/dl) (ug/dl) (ug/dl) (ug/dl) (ug/dl) B-1 0.158 0.115 0.328 0.061 0.066 B-2 0.039 0.050 0.032 0.019 0.015 B-3 0.025 0.035 0.017 0.071 0.037 B-4 NA 1.091 1.519 0.852 1.402 B-5 0.028 0.040 0.048 0.017 0.014 CUADRO 13 Cortisol salival en muestra recolectada 12 horas después de despertarse del grupo B CUADRO 14 Valores de cortisol promedio del grupo B El día 1 es el control, durante el inicio en el día 2 y continuando a través del día 5, el panelista se expone a la fragancia en 3 momentos a través del día. Una medición de integración de cortisol se calcula a partir del área bajo la curva para cada día se puede realizar. Los valores del área bajo la curva (AUC) para el grupo B para cada uno de los 5 días del estudio se representan en el cuadro 15 posterior.

CUADRO 15 Area total bajo la curva de cortisol salival del grupo B Los valores del AUC menos el pico son para el grupo A para cada uno de los 5 días del estudio, se presentan en cuadro 16 posterior.

CUADRO 16 Area total bajo la curva de cortisol salival del grupo B El cortisol promedio del grupo B, 4 horas después de despertarse se muestra en el cuadro 17 posterior.

CUADRO 17 Grupo de cortisol promedio 4 horas después de despertarse EJEMPLO 4 Exposiciones múltiples a la fragancia, música e iluminación ambiental (grupo C) Un grupo de mujeres de 20 a 40 años de edad con buena salud (Grupo C) participa en un estudio ambulatorio en su ambiente natural en donde se les pide recolectar aproximadamente 1 mi de saliva a través de babear o escupir en frascos independientes en puntos establecidos durante el día del estudio con el propósito de medir las concentraciones de cortisol. Las muestras de saliva se recolectan como sigue: i) al despertarse ¡i) 30 minutos después de despertarse iii) 65 minutos después de despertarse iv) 4 horas después de despertarse v) 8 horas después de despertarse vi) 12 horas después de despertarse También se les pide completar auto-valoraciones de su comportamiento del humor y al dormir. El estudio dura 5 días. El día sirve como el día de control en donde las muestras de saliva se recolectan y se terminan los cuestionarios pero el régimen de tratamiento que se ha prescrito. En los días 2 a 5 del estudio, los integrantes panelistas se les pide oler una fragancia de relajación placentera (PD1861 suministrada por Quest Internacional) y se encuentran sentados confortablemente en un cuarto con iluminación ambiental baja y escuchando música relajante (música en CD titulada "Relax with Ocean Relaxing Surf' de Eclipse Music Group) durante un periodo de 5 a aproximadamente 30 minutos después de despertarse en la mañana, 4 horas después de despertarse y 8 horas después de despertarse. Antes de ir a dormir en los días 2 a 5, los integrantes panelistas se les pide tomar un baño de fragancia de 15 minutos (fragancia PD1861 suministrada por Quest International) aproximadamente a 35°C mientras escuchan música relajante (música en CD titulada "Relax with Ocean Relaxing Surf' por Eclipse Music Group) en un cuarto con iluminación ambiental baja. Los datos de cortisol para salival para el ejemplo 3 del grupo C se presentan en el cuadro 18-26 posteriores.

CUADRO 18 Cortisol salival en muestra recolectada 30 minutos después de despertarse del grupo C CUADRO 19 Cortisol salival en muestra recolectada 4 horas después de despertarse del grupo C Integrante Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Día 5 panelista (ug/dl) (ug/dl) (ug/dl) (ug/dl) (ug/dl) C-1 0.282 0.175 0.316 0.197 0.319 C-2 0.116 0.088 0.096 0.040 0.050 C-3 0.143 0.153 0.141 0.168 0.128 C-4 0.285 0.200 0.200 0.140 0.169 C-5 0.561 0.319 0.275 0.237 0.506 C-6 0.088 0.054 0.050 0.067 0.046 C-7 0.154 0.546 0.092 0.125 0.084 CUADRO 20 Cortisol salival en muestra recolectada 8 horas después de despertarse del grupo C CUADRO 21 Cortisol salival en muestra recolectada 12 horas después de despertarse Integrante Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Día 5 panelista (ug/dl) (ug/dl) (ug/dl) (ug/dl) (ug/dl) C-1 0.038 0.055 0.070 0.072 0.069 C-2 0.032 0.022 0.029 0.020 0.060 C-3 0.070 0.121 0.094 0.093 0.052 C-4 0.069 0.059 0.050 0.083 0.021 C-5 0.094 0.092 0.109 0.134 0.088 C-6 0.035 0.040 0.062 0.041 0.041 C-7 0.054 0.244 0.591 0.010 0.084 CUADRO 22 Cortisol salival en muestra recolectada 30 minutos después de despertarse del grupo C CUADRO 23 Valores de cortisol promedio del grupo C El día 1 es el control, mientras en el día 2 el panelista puede experimenta la fragancia, música relajante e iluminación ambiental baja en 3 momentos durante el día, y un baño con fragancia relajante (PD1861 de Quest International) acoplado con música relajante de "Relax With Ocean Relaxing Surf" de Eclipse Music Group, bajo una iluminación ambiental baja antes de irse a dormir, lo cual puede repetirse en los días incluyendo el día 5.

Una medición de integración de cortisol calculada a partir del área bajo la curva para cada día se puede realizar. Los valores del área bajo la curva (AUC) del grupo C para cada uno de los 5 días del estudio se presentan en el cuadro 24 posterior.

CUADRO 24 Area total bajo la curva de cortisol salival del grupo C Los valores del AUC menos el área pico de la mañana para el grupo C para cada uno de los 5 días del estudio se presentan en el cuadro 25 de abajo.

CUADRO 25 AUC menos el área pico en la mañana de cortisol salival del grupo C Día AUC menos el área pico (unidades arbitrarias) 1 1 16.7 2 118.1 3 101 .9 4 80.1 5 96.4 CUADRO 26 Cortisol promedio 4 horas después de despertarse del grupo C Los datos de cortiso! para el grupo C sorprendentemente indican una reducción en cortisol para los días 2 a 5 en comparación con el día 1 de control. De manera importante, una reducción en el cortisol se encuentra en todos los índices usados en este estudio para investigar actividad de HPA. Esto claramente demuestra que una combinación o régimen de estimulo sensitivo puede proporcionar efectos duraderos y durante mucho tiempo en el nivel de estrés del individuo, al modificar la actividad de HPA. Se puede notar que mientras la misma fragancia de relajación se usa en todas las tres diferentes células, y proporciona una sensación relajante y placentera a los grupos A y B, con un efecto no duradero de reducción de estrés cuando se mide por cualquiera de los índices útiles al estudiar la actividad de HPA: cortisol total diario, cortisol menos el pico de la mañana, y el valor de cortisol aproximadamente 4 horas después de despertarse, se observa. Estos ejemplos claramente demuestran que existe una diferencia entre un efecto placentero momentáneo, y un efecto duradero que puede reducir el nivel de estrés de uno.

EJEMPLO 5 Regulación a la ba¡a de actividad HPA que reduce el estrés en individuos Los efectos del estrés son diversos y pueden manifestarse de maneras diferentes entre grupos de individuos. Los cuestionarios que tienen como objetivo evaluar los niveles de estrés de manera subjetiva en individuos usualmente parecen una escala de parámetros que incluyen los síntomas del humor, el comportamiento y somáticos. Estos parámetros se buscan globalmente para asegurar el nivel de estrés del individuo. Los integrantes panelistas individuales se les pide clasificar su nivel físico, de energía, de emociones y de estrés, antes y después de 5 días de estudio. Los resultados del análisis de los cuestionarios se presentan en los cuadros 27 y 28 posteriores.

CUADROS 27 Y 28 Patos de cuestionario para los grupos A,B,C (Ejemplo 1.2,3) % DE INTEGRANTES PANELISTAS QUE REPORTAN UN MEJORAMIENTO AL TÉRMINO DEL ESTUDIO PROMEDIO GRUPO FISICO ENERGIA EMOCION ESTRES DEL GRUPO A 37.5 25 50 75 46.9 B 37.5 37.5 25 25 31.3 C 37.5 62.5 62.5 75 59.4 MEJORAMIENTO SIGNIFICANTE AL FINAL DEL ESTUDIO S/N GRUPO FISICO ENERGIA EMOCIONAL ESTRÉS A N N N Y B Y N N N C N N Y Y El uso de un cuestionario de auto-valoración con síntomas somáticos y del humor graduados al inicio y al final del período de cinco días de estudio para los grupos A, B y C en los ejemplos 2, 3 y 4 respectivamente, muestra que mientras todos los grupos reportan algún beneficio en los parámetros somáticos y de humor, los mejoramientos globales mayores se pueden observar en el grupo C, del ejemplo 4. Los resultados indican que una experiencia placentera, la cual ha tenido un efecto relativamente corto en la actividad HPA, resulta en un mejoramiento en los síntomas somáticos y de humor asociados con el estrés. Sin embargo, los mejoramientos mayores en los síntomas somáticos y de humor asociados con el estrés, se encuentran en el grupo C, ejemplo 4, que tiene una regulación a la baja significante en la actividad HPA. Los resultados de la auto-evaluación subjetiva son consistentes con los resultados en las valoraciones fisiológicas objetivas de la actividad de HPA, en el grupo C donde se experimenta una regulación a la baja mayor de actividad de HPA. Estos resultados indican que la regulación a la baja de actividad HPA lleva a una reducción perceptible del usuario en el estrés.

EJEMPLO 6 Aplicación local de una loción sin fragancia en un estudio para el cuidado de la piel controlado por dermatólogos en 2 semanas Un grupo de 12 panelistas de cualquier sexo en una edad de 13 a 40 años se les pide participar en un estudio para el cuidado de la piel con duración de dos semanas en donde deben consultar un dermatólogo que les prescriba un producto para el cuidado de la piel local para aplicación diaria. El producto para el cuidado de la piel que se aplica a los integrantes panelistas es Clean & Clear Persa-Gel 5%, sin la presencia de peróxido de benzoilo. Se requiere que los integrantes panelistas recolecten muestras de saliva con el propósito de medir el cortisol. Las muestras de saliva se recolectan se recolectan en el primer día del estudio, antes de cualquier tratamiento a fin de asegurar los valores de cortisol de línea de base y las subsiguientes muestras se recolectan una y dos semanas después. Los integrantes panelistas recolectan 1 mi de saliva ya sea al babear o escupir en frascos independientes en cada uno de los tres días en que las muestras se requieran en los siguientes momentos: i) al despertarse ii) 30 minutos después de despertarse iii) 65 minutos después de despertarse iv) 4 horas después de despertarse v) 8 horas después de despertarse vi) 12 horas después de despertarse Los datos de cortisol salival recolectados para el grupo de estudio (grupo D) se presentan los cuadros 29 a 38 posteriores. La concentración de cortisol reportada en los ejemplos 1 a 5 se encuentran en unidades de ug/dl, mientras que las unidades de concentración de cortisol reportadas en los ejemplos 6 y 7 se encuentran en nmol/l. Para propósitos de comparación, 1 ug/dl es equivalente a 27.6 nmol/i.

CUADRO 29 Muestra de saliva de Grupo D recolectada al despertar CUADRO 30 Muestra de saliva de Grupo D recolectada 30 minutos después de despertar CUADRO 31 Muestra de saliva de Grupo D recolectada 65 minutos después de despertar CUADRO 32 Muestra de saliva de Grupo D recolectada 4 horas después de despertar CUADRO 33 Muestra de saliva de Grupo D recolectada 8 horas después de despertar CUADRO 34 Muestra de saliva de Grupo D recolectada 12 horas después de despertar CUADRO 35 Valores de media de cortisol del Grupo D Los valores totales del área bajo la curva (AUC), media. del AUC menos el pico de la mañana y la media de cortisol 4 horas después de despertar para el grupo D en la línea basal y después de una y dos semanas de tratamiento se presentan en los cuadros 36, 37 y 38 respectivamente, a continuación.

CUADRO 36 Media de AUC del grupo D de cortisol salival CUADRO 37 Media de AUC menos pico de la mañana del Grupo D de cortisol salival Media de AUC menos pico de la mañana (unidades arbitrarias) Línea basal 6130 Semana 1 5850 Semana 2 6560 CUADRO 38 Media de cortisol del Grupo D 4 horas después de despertar Los datos de cortisol para el ejemplo 5, grupo D, indican que la cantidad total diaria de cortisol es menor que la línea basal en las semanas 1 y 2, y se observó una pequeña reducción a partir de la línea basal en el cortisol registrado 4 horas después de despertar en las semanas 1 y 2. Adicionalmente, se observó una pequeña reducción a partir de la línea basal en el valor del AUC menos el pico de la mañana en la semana 1 , pero para la semana 2 este valor había aumentado por encima de la línea basal.

EJEMPLO 7 Estudio de cuidado de la piel controlado por dermatólogo de dos semanas de duración con un régimen sensorial diario Se preguntó a un grupo de 12 integrantes del panel de ambos sexos en la escala de edades de 13 a 40 años a que participaran en un estudio de cuidado de la piel de dos semanas de duración en el que se les pediría consultar con un dermatólogo, el cual recetaría un régimen sensorial diario que consistía en oler una fragancia relajante y placentera (PD1861 abastecida por Quest International), escuchar música relajante (un disco compacto de música titulado "Relax with Ocean Relaxing Surf" por Eclipse Music Group) e iluminación ambiental tenue, y un régimen de baño antes de la hora de acostarse en el cual se pedía a los integrantes del panel tomar un baño con fragancia de 15 minutos (fragancia PD1861 abastecida por Quest International) a aproximadamente 35°C y simultáneamente escuchar música relajante (un disco compacto de música titulado "Relax with Ocean Relaxing Surf por Eclipse Music Group) en una habitación con iluminación ambiental tenue. Se pidió a los integrantes del panel recolectar muestras de saliva para propósitos de medir el cortisol. Se recolectaron muestras de saliva en el primer día del estudio, previo a cualquier tratamiento para poder evaluar los valores de línea basal de cortisol y las muestras subsecuentes se recolectaron una y dos semanas después. Los integrantes del panel recolectaron 1 mi de saliva escurriéndola o escupiéndola dentro de frascos independientes en cada uno de los tres días en los que se requerían las muestras en los siguientes puntos de tiempo. Las muestras de saliva se recolectaron en los siguientes puntos de tiempo durante esos días: i) al despertar ii) 30 minutos después de despertar ii) 65 minutos después de despertar iv) 4 horas después de despertar v) 8 horas después de despertar vi) 12 horas después de despertar También se les pidió completar auto-evaluaciones de su estado de ánimo y otros síntomas relacionados con la condición de su piel. El estudio duró 2 semanas. El día 1 del estudio sirvió como línea basal en el que se recolectaron las muestras de saliva y se completaron los cuestionarios pero en el que no se había recetado un régimen de tratamiento. En los días restantes del estudio, se pidió a los integrantes del panel que olieran una fragancia relajante y placentera (PD1861 abastecida por Quest International), mientras se sentaban cómodamente en una habitación con iluminación ambiental tenue y escuchaban música relajante (un disco compacto de música titulado "Relax with Ocean Relaxing Surf por Eclipse Music Group), durante un periodo de 5 minutos aproximadamente 30 minutos después de despertar en la mañana, 4 horas después de despertar y 8 horas después de despertar. Antes de la hora de dormir en los días 2-5 también se pidió a los integrantes del panel que tomaran un baño con fragancia de 15 minutos (fragancia PD 861 abastecida por Quest International), a aproximadamente 35°C y simultáneamente que escucharan música relajante (un disco compacto de música titulado "Relax with Ocean Relaxing Surf por Eclipse Music Group), en una habitación con iluminación ambiental tenue. Se presentan en los cuadros 39-48 a continuación los datos de cortisol salival para el ejemplo 7 del grupo E: CUADRO 39 Cortisol Salival del Grupo E en Muestra Recolectada después del Despertar CUADRO 40 Cortisol Salival del Grupo E en Muestra Recolectada 30 Minutos después del Despertar Cortisol de línea Cortisol semana Cortisol semana basal (nmol/l) uno (nmol/l) dos (nmol/l) E1 11.2 22.5 52.0 E2 33.0 21.7 5.9 E3 46.2 63.2 56.9 E4 23.3 12.8 21.1 E5 24.0 5.8 10.4 E6 19.2 8.6 11.1 E7 37.3 6.1 26.8 E8 26.6 22.6 10.7 E9 4.7 24.2 ND E10 14.9 48.4 ND E11 20.5 14.6 ND E12 12.4 6.1 ND CUADRO 41 Cortisol Salival del Grupo E en Muestra Recolectada 65 Minutos después del Despertar CUADRO 42 Cortisol Salival del Grupo E en Muestra Recolectada 4 horas después del Despertar Cortisol de línea Cortisol semana Cortisol semana basal (nmol/l) uno (nmol/l) dos (nmol/l) E1 26.0 6.0 6.9 E2 6.7 1.8 7.1 E3 1 .8 3.4 9.1 E4 7.4 5.0 12.2 E5 35.9 17.9 29.1 E6 6.9 12.5 7.2 E7 3.8 5.3 8.1 E8 9.2 6.3 4.7 E9 5.0 4.1 ND E10 21.5 13.5 ND E11 1 .5 6.8 ND E12 6.9 21.8 ND CUADRO 43 Cortisol Salival del Grupo E en Muestra Recolectada 8 horas después del Despertar CUADRO 44 Cortisol Salival del Grupo E en Muestra Recolectada 12 horas después del Despertar CUADRO 45 Cortisol Salival del Grupo E en Muestra Recolectada 30 minutos después del Baño CUADRO 46 Valores de Media de Cortisol del Grupo E El día 1 es el de control; el día 2 es la fragancia en la mañana. Los días 2-5 no hubo tratamiento. Se puede realizar una medición integral de cortisol calculada a partir del área bajo la curva para cada día. Los valores del área bajo la curva (AUC) para el grupo E para cada uno de los 5 días del estudio se presentan en el cuadro 45 a continuación.

CUADRO 47 Área Total Bajo Curva de Cortisol Salival para Grupo E Los valores del AUC menos el pico son para el Grupo E para la línea basal y las semanas 1 ó 2 del estudio se presentan en el cuadro 48 a continuación.

CUADRO 48 AUC menos el Área del Pico de la Mañana del Cortisol Salival para el Grupo E La media de valores de cortisol 4 horas después del despertar para el Grupo E para la línea basal y las semanas 1 y 2 del estudio se presentan en el cuadro 49 a continuación.

CUADRO 49 Media de Cortisol del Grupo 4 horas después del Despertar EJEMPLO 8 La Regulación a la Baja de la Actividad Hipotálamo-Pituitaría-Suprarrenal (HPA) Mejora la Calidad de Vida de los Individuos La calidad de vida de un individuo puede estudiarse mediante el uso de cuestionarios validados, los cuales permiten a los investigadores del estudio cuantificar cómo afecta un tratamiento la calidad de vida de un individuo que enfrenta una situación o condición en su vida. Skindex es un cuestionario de calidad de vida utilizado en el campo de la dermatología para cuantificar el efecto de una condición de la piel sobre la calidad de vida del individuo que sufre de la condición, y permite a los investigadores del estudio cuantificar cómo afecta la calidad de vida del individuo un tratamiento o intervención que utilice el individuo que sufre de la condición de la piel, y esto se describe en Chren, Mary-Margaret, Lasek, Rebecca J., Flocke, Susan A., Zyzanski, Stephen J. "Improved Discriminative and Evaluative Capability of a Refined Versión of Skindex, a Qualilty - of - Life Instrument for Patients with Skin Diseases" 1997, Arch Dermatol, 133, 1433-1440, descripción de la cual se incorpora a la presente mediante referencia. Los grupos D y E de los ejemplos 6 y 7 respectivamente completaron el cuestionario Skindex en la línea basal y en las semanas 1 y 2 del estudio. El propósito del uso de este cuestionario fue para determinar cómo afectaba la regulación a la baja de la actividad HPA inducida por los regímenes del tratamiento la calidad de vida de los individuos que participaron en el estudio. Se consideró que el cambio en cada parámetro del cuestionario era importante, con un valor para p menor a 0.05. Los resultados se presentan en el cuadro 50 a continuación.

CUADRO 50 Mejora en Calidad de Vida: Mejora en Puntos en Clasificación de Cuestionario Skindex Los resultados indican que se puede mejorar la calidad de vida de un individuo mediante la regulación a la baja del eje HPA. Aunque el ejemplo presente se relaciona con la calidad de vida de un individuo que sufre de una condición en la piel, la regulación a la baja del eje HPA que lleva al mejoramiento de la calidad de vida de un individuo no se limita a este ejemplo. Es obvio para un experto en la técnica que la regulación a la baja del eje HPA como medio para mejorar la calidad de vida en un individuo aplica para individuos que enfrentan cualquier problema, condición o situación estresante que tenga un efecto dañino en la calidad de vida de los individuos.

Resumen de los Efectos de Regímenes de Tratamiento para los Ejemplos 2. 3. 4. 6 v 7 sobre la Actividad HPA Se presenta en los cuadros 51 y 52 a continuación un resumen de los efectos de cada uno de los tratamientos en los ejemplos 2, 3, 4, 6 y 7 sobre la actividad HPA.

CUADRO 51 Resumen de índices de actividad HPA: Efecto de Tratamientos sobre Actividad HPA para los Grupos A. B y C Grupo Porcentaje de Porcentaje de Porcentaje de cambio de AUC cambio de AUC cambio de valor de control/línea de control/línea de cortisol 4 basal basal menos pico horas posterior al de la mañana despertar A 26.3 20.4 66.7 B 141.9 212.6 99.3 C -19.7 -17.4 -20.1 Los resultados de los análisis de la actividad HPA para los grupos A, B, y C, ejemplos 2, 3 y 4 respectivamente resumidos en el cuadro 51 demuestran claramente la efectividad del régimen practicado por el grupo C para regular a la baja la actividad del eje HPA. Adicionalmente, el ejemplo 5 demostró que esta regulación a la baja en actividad HPA se relacionó con una reducción en parámetros globales de estrés auto-evaluados.

CUADRO 52 Resumen de índices de Actividad HPA: Efecto de Tratamientos sobre Actividad HPA para Grupos D y E Los resultados de los análisis de la actividad HPA para los grupos D y E que se resumen en el cuadro 52, ejemplos 6 y 7 respectivamente, se resumen en el cuadro 52 e indican que ambos grupos experimentan una regulación a la baja en actividad HPA, y que la regulación a la baja más pronunciada se observó en el grupo que práctico en el régimen sensorial, el grupo E. Adicionalmente, la regulación a la baja de la actividad HPA que se observó para ambos grupos fue suficiente para encabezar un mejoramiento en la calidad de la vida de los individuos que participaron en el estudio, como se demostró en el ejemplo 8.

Claims (24)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un método para reducir el estrés crónico en un mamífero al regular a la baja la actividad del eje HPA, administrando a dicho mamífero una cantidad efectiva de un régimen sensorial.

2. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el régimen sensorial incluye la administración de un antagonista de hormona liberadora de corticotropina (CRH) o un antidepresivo.

3. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la actividad del eje HPA se regula a la baja reduciendo la cantidad de la hormona adrenocortical diaria total en dicho mamífero.

4. - El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque la hormona adrenocortical diaria total es cortisol.

5. - El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque se reduce el cortisol en por lo menos aproximadamente 5 a alrededor de 50%, con base en el cortisol diario total presente en dicho mamífero al inicio de régimen.

6.- El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque se reduce el cortisol en por lo menos alrededor de 10 a aproximadamente 40%, con base en el cortisol diario total presente en dicho mamífero al inicio de dicho régimen.

7.- El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque se reduce el cortisol en por lo menos alrededor de 15 a aproximadamente 30%, con base en el cortisol diario total presente en dicho mamífero al inicio de régimen.

8. - El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque la reducción ocurre dentro de un periodo de alrededor de 1 a aproximadamente 14 días desde el inicio del régimen.

9. - El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque se mantiene la reducción durante un periodo de 1 día a 2 años.

10.- Un método para mejorar la calidad de vida de un individuo que comprende reducir el estrés crónico de conformidad con el método de la reivindicación 1.

11.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la actividad del eje HPA se regula la baja reduciendo la hormona adrenocortical en dicho mamífero en cualquier momento durante el periodo de alrededor de 4 a aproximadamente 8 horas después del despertar en la mañana.

12. - El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque la hormona adrenocortical es cortisol.

13. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque se reduce el cortisol en alrededor de 5 a aproximadamente 70%, con base en la cantidad de cortisol presente en dicho mamífero al inicio de dicho régimen.

14. - El método de conformidad con ia reivindicación 12, caracterizado además porque se reduce el cortisol en alrededor de 10 a aproximadamente 60%, con base en la cantidad de cortisol presente en dicho mamífero al inicio de dicho régimen.

15. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque se reduce el cortisol en alrededor de 20 a aproximadamente 50%, con base en la cantidad de cortisol presente en dicho mamífero al inicio de dicho régimen.

16.- El método de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque la reducción ocurre dentro de un periodo de 1 a 14 días desde el inicio del régimen.

17. - El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque se mantiene la reducción durante un periodo de 1 día a 2 años.

18. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la actividad del eje HPA se regula la baja reduciendo la hormona adrenocortical diaria total menos la medición integral de la hormona adrenocortical en el pico de la mañana en dicho mamífero.

19.- El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque la hormona adrenocortical es cortisol.

20.- El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque se reduce el cortisol en alrededor de 5 a aproximadamente 70%, con base en la cantidad de cortisol presente en dicho mamífero al inicio de dicho régimen.

21. - El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque se reduce el cortisol en alrededor de 10 a aproximadamente 60%, con base en la cantidad de cortisol presente en dicho mamífero al inicio de dicho régimen.

22. - El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque se reduce el cortisol en alrededor de 20 a aproximadamente 50%, con base en la cantidad de cortisol presente en dicho mamífero al inicio de dicho régimen.

23. - El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque la reducción ocurre dentro de un periodo de 1 a 14, días desde el inicio de régimen.

24.- El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque la reducción se mantiene durante un periodo de 1 día a 2 años.