MXPA02007734A - Derivados heteroaromaticos de carboxamida y su uso como inhibidores de la enzima ikk-2. - Google Patents

Derivados heteroaromaticos de carboxamida y su uso como inhibidores de la enzima ikk-2.

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Abstract

La invencion se refiere a carboxamidas heteroaromaticas de la formula (I) (ver formula) en donde A, Rl, R2 y X son como se define en la especificacion, procesos e intermediarios que se usan en su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la terapia.

Description

DERIVADOS HETEROAROMATICOS DE CARBOXAMIDA Y SU USO COMO INHIBIDORES DE LA ENZIMA IKK-2. Campo de la Invención. La presente invención se refiere a derivados heteroaromáticos de carboxamida, procesos e intermediarios usados en su preparación, composiciones farmacéuticas gue los contienen y su uso en terapia. Antecedentes de la Invención. La famlia NF-KB (factor nuclear KB) está compuesta de homo- y heterodímeros de la familia Reí de los factores de transcripción. Un papel importante de estos factores de transcripción es para inducir y coordinar la expresión de un amplio espectro de genes proinflamatorios, que incluye citocinas, quimiocinas, interferones, proteínas MHC, factores del crecimiento y moléculas de adhesión celular (para revisiones ver Verma y colaboradores, Genes Dev. 9:2723-35, 1995; Siebenlist y colaboradores, Ann. Rev. Cell. Biol 10:405-455, 1994; Bauerle y Henkel, Ann. Rev. Immunol . , 12:141-179, 1994; Barnes y Karin, New Engl. J. Med., 336:1066-1071, 1997).
El complejo dímero de la familia Reí más comúnmente encontrado se compone de p50 NFKB y p65 RelA (Baeuerle y Baltimore, Cell 53:211-217, 1988; Baeuerle y Baltimore, Genes Dev. 3:1689-1698). Bajo estas condiciones restantes, los dímeros NF-?B se retienen en el citoplasma Ref: 140301 por un miembro de la familia I?B de proteínas inhibitorias (Beg y colaboradores, Genes Dev., 7:2064- 2070, 1993; Gilmore y Morin, Trends Genet. 9:427-433, 1993; Haskit y colaboradores, Cell 65: 1281-1289, 1991). Sin embargo, durante la activación celular por una variedad de citocinas u otros estímulos externos, las proteínas I?B se convierten en fosforiladas en dos residuos de serina críticos (Traenckner y colaboradores, EMBO J. , 14:2876, 1995) y se dirigen después para la ubicuitinación y degradación mediada por proteosomas (Chen, Z. J. y colaboradores, Genes and Dev. 9: 1586- 1597, 1995; Scherer. D. C. y colaboradores, Proc. Nati.
Acad. Sci. USA 92:11259-11263, 1996; Alkalay, I. y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 92: 10599-10603, 1995) . La NF-?B liberada después es capaz de translocalizarse al núcleo y activar la transcripción del gen activado (Beg y colaboradores, Genes Dev., 6:1899-1913, 1992) . Un amplio rango de estímulos externos se ha mostrado que son capaces de activar la NF-KB (Baeuerle, P.A., y Baichwal, V.R., Adv. Immunol . , 65:111-136, 1997). No obstante que la mayoría de los activadores de NF-?B resultan en la fosforilación de I?B, es claro que múltiples vías llevan a este evento importante. La activación de NF-KB mediada por el receptor, ayuda durante las interacciones específicas entre el receptor y las moléculas adaptadoras/de señalización (por ejemplo, TRADD, RIP, TREF, MyD88) y cinasas asociadas (IRAK, NIK) (Song y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94:9792-9796; Natoli y colaboradores, JBC 272:26079-26082, 1997) . Las tensiones ambientales tales como la luz UV y la radiación ? parecen estimular la NF-?B por medio de mecanismos alternativos, menos definidos. Publicaciones recientes han aclarado parcialmente la activación de NF-?B. Este trabajo ha identificado tres enzimas importantes que regulan las interacciones I?B/NF-?B específicas: cinasa inducida por NF-KB (NIK) (Boldin y colaboradores, Cell 85:803-815, 1996), cinasa 1 IKB (IKK-1) (Didonato y colaboradores, Nature 388:548, 1997; Regnier y colaboradores, Cell 90:373, 1997) y cinasa 2 I?B (IKK-2) ( oronicz y colaboradores, Science 278:866, 1997; Zandi y colaboradores, Cell 91:243, 1997). La NIK parece representar un mediador común de la cascada de señalización de NF-?B activada por el factor de necrosis de tumor e interleucina 1, y es un inductor potente de la fosforilación de I?B. Sin embargo, la NIK no es capaz de fosforilar la I?B directamente.
La IKK-1 y IKK-2 tienen la intención de configurar inmediatamente en la dirección 3 ' de la NIK, y son capaces de fosforilar directamente todos los tres subtipos de I?B . La IKK-1 y IKK-2 son un 52% idénticas al nivel de aminoácido, pero aparecen para tener especificidades de substrato similares; sin embargo, las actividades de la enzima parecen ser diferentes: la IKK-2 es varias veces más potente que la IKK-1. Los datos de expresión, acoplados con estudios de mutagénesis, sugieren que la IKK-1 y la IKK-2 son capaces de formar homo- y heterodímeros a través de porciones de cierre de leucina de terminal C, con la forma heterodimérica siendo la preferida (Mercurio y colaboradores, Mol. Cell Biol., 19:1526. 1991; Zandi y colaboradores, Science; 281:1360. 1998; Lee y colaboradores, Proc. Nati. Acad, Sci. USA 95:9319, 1998) . Las NIK, IKK-1 e IKK-2 son todas serina/treonina cinasas. Datos recientes han mostrado que las tirosina cinasas también juegan un papel en regular la activación de NF-KB. Un número de grupos ha mostrado que la activación de NF-?B inducida por TNF-a puede regularse por proteínas de tirosina fosfatasas (PTPs) y tirosinas cinasas (Amer y colaboradores, JBC 273:29417-29423, 1998, Hu y colaboradores, JBC 273:33561-33665, 1998; Kaekawa y colaboradores, Biochem. J. 337: 179-184, 1999; Singh y colaboradores, JBC 271 31049-31054, 1996) . El mecanismo de acción de estas enzimas parece ser el regular el estado de fosforilación de I?B. Por ejemplo, la PTPIB y una tirosina cinasa no identificada, aparecen para controlar directamente la fosforilación de un residuo de lisina (K42) en I?B-a, que de nuevo tiene una influencia crítica en la accesibilidad de los residuos de serina adyacentes como objetivos para la fosforilación por IKK.
Varios grupos han mostrado que la IKK-1 e IKK-2 forman parte de una estructura de "señalosoma" en asociación con proteínas adicionales que incluyen IKAP (Cohén y colaboradores, Nature 395: 292-296, 1998; Rothwarf y colaboradores, Nature 395:297-300, 1998), MEKK-1, cinasa fosfatasa MAP supuesta (Lee y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 95:9319-9324, 1998) , así como NIK y I?B. Los datos ahora emergen para sugerir que no obstante que tanto la IKK-1 como la IKK-2 se asocian con la NIK, se activan diferencialmente, y por lo tanto pueden representar un punto de integración importante para el espectro de señales que activan la NFKB. De manera importante, la MEKK-1 (uno de los componentes de la señalosoma supuesta y un objetivo para la luz UV, moléculas de señalización inducidas por LPS y GTPasas pequeñas) se ha encontrado que activa la IKK-2 pero no la IKK-1. De manera similar, la fosforilación NIK de la IKK-1 resulta en un incremento dramático en la actividad de la IKK-1 pero solo un efecto pequeño en la IKK-2 (para revisión, ver Mercurio, F., and Manning, A.M., Current Opinión in Cell Biology, 11:226-232, 1999). La inhibición de la activación de NF-?B es probablemente de amplia utilidad en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. La WO 98/02430 y EP 853 083 describe varios derivados de 4-piridilo, y la EP 908 456 describe varios derivados de 3 -pirazolilo. La DE 19725450 describe varios derivados de 3-piridinilo y 5-pirimidilo. La WO 99/46244, WO 98/54116 y EP 202 538 describen una serie de compuestos de tienilo substituidos los cuales poseen actividad biológica. Descripción de la Invención. De conformidad con la presente invención, se proporciona aquí un compuesto de fórmula (I) en la cual A representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre; R1 representa un grupo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 hasta 7 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre; el anillo fenilo o heteroaromático está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, -NR3R4, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, •SR 10 -SÍO R1 -S02NR ,5rR,Sb -NRBSO2R 10y C -C6 alquilo, trifluorometilo, - (CH2) nR11, -0(CH2)nRu u OR12; R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -NR13R14, -C0NR15R1S, -COOR17, -NR18COR19, -S(0)mR20, -S02NR15R1S, NR18S02R2°, C?-C2 alquilo, trifluorometilo, C2-C3 alquenilo, C2-C3 alquinilo, trifluorometoxí , C3.-C2 alcoxi o C1-C2 alcanoilo; X representa oxígeno o azufre : cada uno de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R12 representan independientemente un átomo de hidrógeno o C?-C6 alquilo; R11 representa NR21R22 donde R21 y R22 son independientemente hidrógeno o C?-C6 alquilo opcionalmente substituido por C?-C4 alcoxi; o R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente además un grupo O, S o NR23 donde R23 es hidrógeno o C?-C6 alquilo; o R11 representa OR24 donde R24 representa C?-C6 alquilo; cada uno de R , R -14 , R ,16 317 ,18 R' 19 y R 20 representan independientemente un átomo de hidrógeno o C?-C2 alquilo; m representa un entero 0 , 1 ó 2 ; n representa un entero 2, 3 ó 4; e isómeros ópticos, racematos y tautómeros de los mismos y sales o solvatos farmacéuticamente aceptable de los mismos: con la condición de que: cuando A representa tiofeno, furano o pirrol, entonces R1 no es 4-piridinilo o 3 -pirazolilo; y cuando A representa oxazol, tiazol o imidazol, entonces R1 no es 3-piridinilo o 5-pirimidilo. Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas. Se entenderá que la invención abarca todos los isómeros ópticos y geométricos de los compuestos de fórmula (I) y mezclas de los mismos incluyendo racematos . Los tautómeros y mezclas de los mismos, también forman un aspecto de la presente invención. Preferiblemente, X representa oxígeno.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales, enantiómeros y racematos farmacéuticamente aceptables, tienen la ventaja de que son inhibidores de la enzima IKK2. La invención además proporciona un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo . De conformidad con la invención, también se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento. En otro aspecto la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones en las cuales es benéfica la inhibición de la actividad de IKK2. Un aspecto más particular de la invención, proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la producción de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad inflamatoria.
De conformidad con la invención, también se proporciona un método para el tratamiento, o para la reducción del riesgo de, enfermedades o condiciones en las cuales la inhibición de la actividad IKK2 es benéfica, que comprende administrar a una persona que padece de o está en riesgo de, tal enfermedad o condición, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo. Más particularmente, también se proporciona un método de tratamiento, o reducción del riesgo de, enfermedades inflamatorias en una persona que sufre de, o está en riesgo de, tal enfermedad, en donde el método comprende administrar a una persona una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo. En la fórmula (I) el grupo A es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre. Preferiblemente, A está substituido como se muestra abajo en la fórmula (la) donde B y D se seleccionan de CR2, S, 0 y NR25 donde R25 es hidrógeno o QL-CS alquilo: 1 Los grupos A preferidos incluyen tiofeno, furano, pirrol, imidazol, tiazol y oxazol. Es particularmente preferido que el anillo A represente tiofeno. Convenientemente, el grupo R1 es un grupo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 a 7 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre; el fenilo o el anillo heteroaromático está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, -NR3R4, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S(0)raR10, -S02NR5R6, -NR8S02R10, d-Ce alquilo, trifluorometilo, -(CH2)nR1:L, -0(CH2)nR1:L ó -OR12. Los substituyentes preferidos son halógeno, ciano, -NR3R4, -S02R , trifluorometilo, -0(CH2)nRxl ó -OR ,-12 En una modalidad preferida, R1 representa fenilo opcionalmente substituido. En otra modalidad preferida, R1 representa un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente substituido, que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre . Cuando R11 es NR21R22 y R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros, los ejemplos preferidos de tales anillos incluyen anillos de morfolina, pirrolidina y piperidina. Cuando R11 es NR21R22 y R21 y R22 son alquilo, estos grupos alquilo son preferiblemente metilo. Los compuestos particularmente ventajosos de la fórmula (I) son aquellos en los cuales R1 representa fenilo opcionalmente substituido. Más preferiblemente, R1 representa fenilo o fenilo substituido por halógeno, metoxi, hidroxi, OCH2CH2NMe2, OCH2CH2CH2NMe2, morfinoliletoxi, pirrolidiniletoxi, y piperidiletoxi . Se prefiere que el grupo R2 en la fórmula (I) represente H, halógeno o C?-C2 alquilo. Es más preferido que el grupo R2 represente H o metilo. Es todavía más preferido que el grupo R2 en la fórmula (I) represente H. Los compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen estos ejemplificados aquí: 3- [ (aminocarbonil) amino] -5-fenil-2 -tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (3-clorofenil) -2- iofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4-fluorofenil) -2-tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4 -clorofenil) -2-tiofenearboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4-isobutilfenil) -2-tiofencarboxamida; 3- t (aminocarbonil) amino] -5- (2-tienil) -2-tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4-metoxifenil) -2 -tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (3 -tienil) -2-tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (3 -hidroxifenil) -2-tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2-clorofenil) -2-tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2-metoxifenil) -2-tiofenearboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5-{2- [2-(dimetilamino) etoxi] fenil} -2 -tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- {4- [2-(dimetilamino) etoxi] fenil} -2-tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (3-metoxifenil) -2-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5-fenil-3 -tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- {4- [2- (1-morfolinil) etoxi] fenil} -2 -tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5-{4- [2- (1-pirrolidinil) etoxi] fenil} -2-tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- {4- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil} -2 -tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] fenil} -2 -tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5-{3- [2- (dimetilamino) etoxi] fenil} -2 -tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- {3- [2- (1-morfolinil) etoxi] fenil} -2-tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5-{3- [2- (1-pirrolidinil) etoxi] fenil } -2 -tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- {3- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil} -2 -tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- {3- [3- (dimetilamino) propoxi] fenil} -2 -tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- {2- [2- (1-morfolinil) etoxi] fenil} -2 -tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5-{2- [2- (1-pirrolidinil) etoxi] fenil} -2-tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- {2- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil} -2 -tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- {2- [3- (dime ilamino) propoxi] fenil} -2-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil -5- (4 -clorofenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4-metilfenil) -3 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-etil-5-fenil-3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4-metoxifenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4-fluorofenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (3-fluorofenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (3 -metoxifenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (3-cloro-4-metoxifenil) -3 -1iofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (2 -clorofenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4 -metil-5- (3-trifluorometilfenil) -3 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (3 -metil -4-metoxifenil) -3 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (3 , 5-dimetoxifenil) -3- iofencarboxamida,-2- [ (aminocarbonil) amino] -4 -metil-5- (2 , 3 -dimetoxifenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4-isopropilfenil) -3 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (3,4,5-trimetoxifenil) -3 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (2-piridil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- [2- (5-metoxipiridil) ] -4-metil-3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4-pirimidil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil -5- (2 -pirazinil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (3 , 4-diclorofenil) -3-tiofencarboxamida,- 2- 1 (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4 -cianofenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4-hidroxifenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil) -3 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4- [2- (dietilamino) etoxi] fenil) -3 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (2-furil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-trifluorometilo-5-fenil-3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (2- (4-metiltiazolil) ) - 3 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5-fenil-3 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (3-metil-isoxazol-5-il) -3 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4-cianofenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4-trifluorometilofenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2, 4-difluorofenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2 -piridil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (3 -piridil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- [5- (2-metoxipiridil] -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- [5- (2, 4-dimetoxipirimidil) ] -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4-hidroxifenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4-clorofenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4-metanosulfonilfenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2- (N-t-butoxicarbonilo)pirrolil) -3 -tiofencarboxamida,• 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2- (5-cianotienil) ) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (3 , 5-dimetil-isoxazol-4-il) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (3-furil) -3 -tiofencarboxamida,• 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2-pirrolil) -3 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (5-pirimidinil) -3-tiofenearboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2- (5-clorotienil) ) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- [2- (5-trifluorometilpiridil) ] - 3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- [2- (5-bromopiridil) ] -3-tiofenearboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2- (5-cianofuril) ) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil) -3 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4- [2- (1- (2,2, 6, 6-tetrametil) piperidinil) etoxi] fenil) -3 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4- (tiazol-4-il-metoxi) fenil) - 3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4- [2- (dimetilamino) etoxi] fenil) -3 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4- [2- (dietilamino) etoxi] fenil) -3 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4- [2- (1-morfolinil) etoxi] fenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2-furil) -3 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2- (5-metilfuril) ) -3-tiofencarboxamida; 5- [ (aminocarbonil) amino] -2- (3 , 5-diclorofenil) -1, 3 -oxazol- 4-carboxamida; 5- [ (aminocarbonil) amino] -2- (4-trifluorometilfenil) -1,3-oxazol-4-carboxamida; 2- [ (aminotiocarbonilo) amino-5-fenil-3-tiofencarboxamida; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Salvo que se indique de otra manera, el término nC?- C6 alquilo" se refiere para denotar en la presente, un grupo alquilo de cadena recta o ramificada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y t-butilo. El término "C?-C2 alquilo" se interpreta análogamente . Salvo que se indique de otra manera, el término "C2-C3 alquenilo" se refiere para denotar en la presente, un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 2 ó 3 átomos de carbono que incorpora al menos un enlace doble carbono-carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen etenilo y propenilo. Salvo que se indique de otra manera, el término "Ci-C4 alquinilo" se refiere para denotar en la presente, un grupo alquilo de cadena recta que tiene 2 ó 3 átomos de carbono que incorporan un enlace triple carbono-carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen etinilo y propinilo. Salvo que se indique de otra manera, el término nC?-C4 alcoxi" se refiere para denotar en la presente un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene 1 hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, etoxi e isopropoxi. El término "C?-C2 alcoxi" se interpreta análogamente. Salvo que se indique de otra manera, el término "Ci-C2 alcanoilo" se refiere para denotar en la presente un grupo formilo o acetilo.
Salvo que se indique de otra manera, el término "halógeno" se refiere para denotar en la presente flúor, cloro, bromo y yodo. Los ejemplos de un anillo heteroaromático de 5 hasta 7 miembros que contiene uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre, que incluyen furano, tiofeno, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pirazol, triazol, piridina, piridazina, pirimidina y pirazina. De conformidad con la invención, también se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende : (a) la reacción de un compuesto de fórmula (II) : en donde A, R1 y R2 son cómo se define en la fórmula (I) con un isocianato (X = O) o un isotiocianato (X = S) ; o (b) la reacción de un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV) R1-Metal (III) (IV) en donde A, X, R1 y R2 son como se define en la fórmula (I) , y LG representa un grupo de partida; o (c) la reacción de un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI) (V) (V|) en donde A, X, R1 y R2 son como se define en la fórmula (I) y LG representa un grupo de partida; y donde sea necesario, convertir el compuesto resultante de la fórmula (I) , u otra sal del mismo, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o convertir el compuesto resultante de la fórmula (I) en un compuesto adicional de la fórmula (I) ; y donde se desea, convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en un isómero óptico del mismo. En el proceso (a) , los reactivos de isocianato apropiados incluyen trimetilsililisocianato, trimetilsililisotiocianato, clorosulfonilisocianato, tricloroacetilisocianato e isocianato de sodio. La reacción con trimetilsililisocianato o trimetilsililisotiocianato puede llevarse a cabo en un solvente tal como diclorometano/dimetilformamida a una temperatura elevada apropiada, por ejemplo, a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. La reacción con clorosulfonilisocianato puede llevarse a cabo en un solvente tal como tolueno a temperatura ambiente. La reacción con isocianato de sodio puede llevarse a cabo en un sistema solvente apropiado tal como ácido acético acuoso a temperatura ambiente. La reacción de tricloroacetilisocianato puede llevarse a cabo en un sistema solvente apropiado tal como acetonitrilo a temperatura ambiente, y posteriormente tratar la mezcla con amoniaco para dar compuestos de la fórmula general (I) - En los procesos (b) y (c) , los compuestos de las fórmulas (III) y (IV) o de las fórmulas (V) y (VI) , se hacen reaccionar juntos bajo un catalizador proporcionado por un complejo de un metal de transición tal como paladio o níquel. En los compuestos de las fórmulas (III) y (IV) , bajo condiciones apropiadas, 'metal" puede ser un metal o semi-metal como magnesio, zinc, cobre, estaño, silicio, zirconio, aluminio o boro. Los grupos de partida apropiados incluyen yodo, bromo, cloro, triflato o fosfato. Se apreciará por aquellos experimentados en la técnica, que en los procesos de la presente invención ciertos grupos funcionales tales como grupos hidroxilo o amino en los reactivos de partida o compuestos intermediarios, pueden necesitar protegerse por grupos protectores . De esta manera, la preparación de los compuestos de la fórmula (I) puede involucrar, en una etapa apropiada, la adición y remoción de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de los grupos funcionales se describe completamente en Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) , y en Protective Groups in Organic Synthesis', 2da edición, T. W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) . La presente invención incluye compuestos de la fórmula (I) en forma de sales, en particular sales de adición acida. Las sales apropiadas incluyen aquellas formadas tanto con ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales sales de adición acidas normalmente serán farmacéuticamente aceptables, no obstante que sales de ácidos farmacéuticamente no aceptables pueden ser de utilidad en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. De esta manera, las sales preferidas incluyen aquellas formadas a partir de ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, acético, succínico, fumárico, maléico, metansulfónico y bencensulfónico. Las sales de los compuestos de la fórmula (I) pueden formarse al hacer reaccionar la base libre, o una sal, enantiómero o racemato del mismo, con uno o más equivalentes del ácido apropiado. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente o medio en el cual la sal no es soluble o un solvente en el cual la sal es soluble, por ejemplo, agua, dioxano, etanol, tetrahidrofurano o dietil éter, o una mezcla de solventes, que puede removerse in vacuo o por secado por congelado. La reacción también puede ser un proceso metatético o puede llevarse a cabo en una resina de intercambio de iones. Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse por química estándar descrita en la literatura [por ejemplo, J. Het. Chem. 36, 333 (1999)] o por reacción de compuestos de fórmula (VII) : {Vli) donde A, R1 y R2 son como se define en la fórmula (I) , y L representa un grupo de partida, con amoniaco. Los grupos L apropiados incluyen halógeno, en particular cloro. Los compuestos de la fórmula (VII) donde L es halo, pueden prepararse del compuesto correspondiente de la fórmula (VIII) : (VIII) donde A, R1 y R2 son como se define en la fórmula (I) , por el tratamiento con un agente halogenante tal como cloruro de tionilo. Los compuestos de las fórmulas (III) , (IV) , (V) , (VI) y (VII) están comercialmente disponibles o pueden prepararse usando química estándar como se ejemplifica en la presente.
Ciertos compuestos intermediarios novedosos forman un aspecto adicional de la invención. Los compuestos de la fórmula (I) tienen actividad como farmacéuticos, en particular como inhibidores de la enzima IKK2, y pueden usarse en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de condiciones/enfermedades en animales humanos y no humanos en los cuales la inhibición del IKK2 es benéfica. Los ejemplos de tales condiciones/enfermedades incluyen enfermedades inflamatorias o enfermedades con un componente inflamatorio. Las enfermedades particulares incluyen diferentes tipos de artritis inflamatorias que incluye artritis reumatoide, osteoartritis, espodilitis, síndrome Reiters, artritis psoriática, lupus y enfermedad de la resorción del hueso; esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino que incluye enfermedad de Crohn; asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, rinitis, miastenia gravis, enfermedad de Graves, rechazo al aloinjerto, psoriasis, dermatitis, enfermedades alérgicas, enfermedades del complejo inmune, caquexia, ARDS, choque tóxico, enfermedades cardiovasculares, falla cardiaca, infartos al miocardio, ateroesclerosis, lesión de reperfusión, SIDA y cáncer. De esta manera, la presente invención proporciona un concepto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente, para el uso en la terapia. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente, en la manufactura de un medicamento para usarse en la terapia. Todavía en un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o condiciones en las cuales es benéfico la modulación de la actividad de la enzima IKK2. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" también incluye "profilaxis" , salvo que haya indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deberán construirse en consecuencia. La profilaxis se espera que sea particularmente relevante para el tratamiento de personas que han sufrido de un episodio previo de, o de otra manera se considera que tienen un riesgo incrementado de, la enfermedad o condición en cuestión. Las personas en riesgo de desarrollar una enfermedad o condición particular, generalmente incluyen aquellas que tienen una historia familiar de la enfermedad o condición, o aquellas que se han identificado por pruebas o separación por exclusión genética para ser particularmente susceptibles a desarrollar la enfermedad o condición. La invención proporciona todavía adicionalmente un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por el IKK2 que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, cómo se define anteriormente. La invención también proporciona un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria, especialmente asma, artritis reumatoide o esclerosis múltiple, en un paciente que sufre de, o tiene el riesgo de, tal enfermedad, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente. Para los usos terapéuticos arriba mencionados, la dosis administrada deberá, por supuesto, variar con el compuesto empleado, y el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. Los compuestos de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, pueden usarse en sí mismos, pero generalmente se administran en forma de una composición farmacéutica en la cual el compuesto de la fórmula (I) /sal/solvato (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica preferiblemente comprenderá desde 0.05 hasta 99% en peso (por ciento en peso) , más preferiblemente desde 0.05 hasta 80% en p, todavía más preferiblemente desde 0.10 hasta 70% en p, y aún más preferiblemente desde 0.10 hasta 50% en p, del ingrediente activo, todos los porcentajes en peso se basan en la composición total.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente, en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona además un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de la invención, que comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente, con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse tópicamente (por ejemplo al pulmón y/o a las vías respiratorias o a la piel) en forma de soluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones en polvo seco; o sistémicamente, por ejemplo/ por administración oral en forma de tabletas, cápsulas, jarabes, polvos o granulos, o por administración parenteral en la forma de soluciones o suspensiones, o por administración subcutánea o por administración rectal en la forma de supositorios o transdérmicos. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de las formulaciones farmacéuticas apropiadas se describe en, por ejemplo, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1998. La invención se ilustra, pero no se limita de ninguna manera por los siguientes ejemplos: EJEMPLO 1 3- [ (Aminocarbonil) amino] -5-fenil-2-tiofencarboxamida. Se calentaron el 3-amino-5-fenil-2-tiofencarboxamida (0.5 g) , trimetilsililisocianato (3 mL) , diclorometano (15 mL) y dimetilformamida (3 mL) a reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió y el sólido resultante se filtró completamente, se lavó con metanol y después con éter para dar la urea del título (0.39 g) . p.f. >300°C. XH RMN (DMS0-D6) 10.06 (1H, s) , 8.25 (1H, s) , 7.62 (2H, d) , 7.50-7.37 (5H, m) , 6.63 (2H, s) . EJEMPLO 2 3- [ (Aminocarbonil) amino] -5- (3-clorofenil) -2-tiofencarboxamida . a) Metil 3-amino-5- (3-clorofenil) -2-tiofenocarboxilato.
Se agregó oxicloruro de fósforo (6.7 mL) a dimetilformamida (11 mL) con enfriado en hielo para mantener la temperatura interna debajo de los 25 °C. Después de 20 minutos, se agregó (3-clorofenil) etanona (5 g) en porciones, manteniendo la temperatura interna debajo de los 30°C. La mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C y después se trató cuidadosamente con clorohidrato de hidroxilamina (10 g) . La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente y se agregó agua (50 mL) . Después de 30 minutos adicionales, la mezcla de reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0) y se evaporaron para dar un aceite. Este aceite se disolvió en metanol (50 mL) y se trató con mercaptoacetato de metilo (2.7 mL) y metóxido de sodio (7.3 mL de una solución al 25% en metanol) . Después del reflujo durante 1 hora, la mezcla de reacción enfriada se redujo hasta un tercio del volumen y se agregó agua. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (MgS0) , el solvente se evaporó y el residuo se procesó por cromatografía en sílice eluyendo con mezclas de diclorometano/isohexano para dar el éster del subtítulo (2.0 g) . p.f. 105-6°C. EM (El) 267 (M)+. XH RMN (DMSO-D6) 7.68 (1H, s) ; 7.60 (1H, m) ; 7.48 (2H, m) ; 7.02 (1H, s) ; 6.60 (2H, s) ; 3.74 (3H, s) . b) Ácido 3-amino-5- (3-clorofenil) -2-tiofencarboxílico Se calentaron metil 3-amino-5- (3-clorofenil) -2-tiofenocarboxilato (1.0 g) , hidróxido de sodio 2M (2 mL) y metanol (10 mL) a 70°C durante 2 días. Se evaporó completamente el metanol y el residuo se hizo ácido con ácido clorhídrico 2M. La extracción en acetato de etilo continuó por el secado (MgS04) y la evaporación del solvente, lo que dio el ácido del subtítulo (0.8 g) . EM (APCI) 252 (M+H)+. XH RMN (DMSO-D6) 7.62 (1H, d) ; 7.60 (1H, m) ; 7.43 (2H, m) ; 7.02 (1H, s) . c) 3-Amino-5- (3 -clorofenil) -2 -tiofencarboxamida. Se calentaron el ácido 3-amino-5- (3-clorofenil) -2-tiofencarboxílico (0.8 g) y cloruro de tionilo (20 mL) a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, se evaporó completamente el exceso de cloruro de tionilo y los rastros finales se removieron al formar un azeótropo con tolueno. El residuo se disolvió en acetonitrilo (50 mL) y se agregó amoniaco (d 0.88, 10 mL) . Después de agitar durante 1 hora, el solvente se evaporó y el residuo se procesó por cromatografía en sílice eluyendo con mezcla de acetato de etilo/clorometano. La trituración con éter dio la amida del subtítulo (0.48 g) . p.f. 164-5°C EM (APCI) 253 (M+H)+. ^? RMN (DMSO-D6) 7.62 (1H, d) ; 7.55 (1H, dd) ; 7.45 (2H, m) ; 7.02 (1H, s) ; 6.98 (2H, s) , 6.50 (2H,s). d) 3- [ (Aminocarbonil) amino] -5- (3-clorofenil) -2-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 1 a partir de 3-amino-5- (3-clorofenil) -2 -tiofencarboxamida y trimetilsililisocianato . p.f. >300°C. EM (APCI) 253 (M+H)+. XH RMN (DMS0-D6) 10.03 (1H, s) ; 8.30 (1H, s) ; 7.62 (1H, d) ; 7.60-7.40 (4H, m) ; 7.30-7.00 (lH,m); 6.70 (2H, s) .
EJEMPLO 3 3- [ (aminocarbonil) amino-5- (4-fluorofenil) -2-tiofencarboxamida Se agregó en porciones isocianato de sodio (1.08 g) a una suspensión agitada de 3-amino-5- (4-fluorofenil) -2- iofencarboxamida (3.2 g) en ácido acético (150 mL) y agua (90 mL) . Después de 20 horas, el sólido se filtró completamente y se lavó con agua, metanol y éter. La recristalización a partir de metanol/dimetilsulfóxido dio la urea del título (0.5 g) como un solvato de dimetiisulfóxido 1:1. p.f. >320°C. EM (APCI) 278 (M-H)+. ^ RMN (DMSO-D6) 10.07 (1H, s) ; 8.22 (1H, s) ; 7.67 (2H, t) ; 7.40 (2H, s) ; 7.29 (2H, t) ; 6.65 (2H, s) . EJEMPLO 3a 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4-clorofenil) -2-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 3 a partir de 3-amino-5- (4-clorofenil) -2 -tiofencarboxamida. EM (ES) 296 (M+H)+. XH RMN (DMS0-D6) 11.03 (1H, s) , 8.2 (1H, s) , 7.6 (2H, d) , 7.5 (2H, d) , 7.4 (2H, s) , 6.8 (2H, s) . EJEMPLO 3b 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4-isobutilfenil) -2-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 3 a partir de 3-amino-5- (4-isobutilfenil) -2-tiofencarboxamida.
MS(ES)318 (M+H)+. XH RMN (DMS0-D6) 11.03 (1H, s) , 8.2 (1H, s) , 7.5 (2H, m) , 7.4 (2H, s) , 7.2 (2H , m) , 6.6 (2H, s) , 2.4 (1H, m) , 1.8 (2H, m) , 0.8 (6H, m) . EJEMPLO 3c 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2-tienil) -2 -tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 3 a partir de 3-amíno-5- (2-tienil) -2 -tiofencarboxamida. EM (ES) 266 (M-H)". ^ RMN (DMSO-D6) 10.03 (1H, s) , 8.05 (1H, s) , 7.6 (1H, d) , 7.4 (3H, m) , 7.1 (1H, t) , 6.6 (2H,s). EJEMPLO 4 3- [ (aminocarbonil) amino] -5-4-metoxifenil) -2-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 1 a partir de 3-amino-5- (4-metoxifenil) -2-tiofencarboxamida y trimetilsililisocianato . p.f. >300°C. EM (APCI) 292 (M+H)+. aH RMN (DMSO-D6) 10.06 (1H, s) ; 8.12 (1H, s) ; 7.55 (2H, d) ; 7.37 (2H, s) ; 7.03 (2H, d) ; 6.61 (2H, s) ; 3.80 (3H, s) . EJEMPLO 5 3- [ (Aminocarbonil) amino] -5- (3-tienil) -2-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 1 a partir de 3-amino-5- (3-tienil) -2 -tiofencarboxamida y trimetilsililisocianato ?E RMN (DMS0-D6) 10.0 (1H, s) , 8.05 (1H. s) , 7.8 (1H, d) , 7.65 (1H, m) , 7.4 (3H, m) , 6 . 6 (2H, s) . EJEMPLO 6 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (3 -hidroxifenil) -2-tiofencarboxamida Se calentaron el 3-amino-5- (3-metoxifenil) -2-tiofencarboxamida (0.5 g) , trimetilsililisocianato (2 mL) , dimetilformamida (2 mL) y diclorometano a reflujo durante 3 días. Después de enfriar, el sólido se filtró completamente, se suspendió en diclorometano (100 mL) y se trató con tribromuro de boro (5 mL de una solución 1M en diclorometano) . Después de 3 días, se agregó metanol (50 mL) . Después de 1 hora, el solvente se evaporó y el residuo se trituró con ácido clorhídrico 2M. La urea del título se filtró completamente (0.35 g) . p.f. >300°C. EM (APCI) 278 (M+H) + . 2H RMN _ (DMSO-D6) 10.05 (1H, s) ; 9.71 (1H, s) ; 8.19 (1H, s) ; 7.41 (2H.m); 7.26 (lH,t); 7.03 (2H, m) ; 6.79 (1H, dd) ; 6.62 (2H, s) .
EJEMPLO 7 3- [ (Aminocarbonil) amino] -5- (2-clorofenil) -2-tiofencarboxamida a) Ácido 3 -amino-5- (2 -clorofenil) -2 -tiofencarboxílico Preparado por el método del Ejemplo 2 (b) a partir de metil 3-amino-5- (2-clorofenil) -2-tiofenocarboxilato . EM (APCI) 252 (M+H) + . XH RMN (DMSO-D6) 7.60 (2H, m) ; 7.40 (2H, m) ; 6.92 (1H, s) . b) 3-Amino-5- (2-clorofenil) -2 -tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 2 (c) a partir del ácido 3-amino-5- (2-clorofenil) -2 -tiofencarboxílico. p.f. 87-89°C. EM (APCI) 253 (M+H)+. XH RMN (DMS0-D6) 7.60 (2H, m) ; 7.40 (2H, m) ; 7.00 (2H, s) ; 6.90 (1H, s) ; 6.42 (2H, s) . c) 3- [ (Aminocarbonil) amino] -5- (2-clorofenil) -2-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 1 a partir de 3-amino-5- (2-clorofenil) -2 -tiofencarboxamida y trimetilsililisocianato . p.f. >300°C. EM (APCI) 296 (M+H)+. XH RMN (DMSO-D6) 7.34 (2H, s) ; 6.80 (2H, m) ; 6.70 (2H, m) ; 6.52 (4H, m) .
EJEMPLO 8 3- [ (Aminocarbonil) amino] -5- (2 -metoxifenil) -2-tiofencarboxamida a) Metil 3-amino-5- (2-metoxifenil) -2-tiofenocarboxilato Preparado por el método del Ejemplo 2 (a) a partir de (2-metoxifenil) etanona. p.f. 119-20°C. EM (APCI) 264 (M+H) + . XH RMN (DMS0-D6) 7.62 (1H, dd) ; 7.40 (1H, t) ; 7.18 (1H, d) ; 7.05 (1H, s) ; 7.02 (1H t) ; 6.45 (2H, s) ; 3.95 (3H, s) ; 3.75 (3H, s) . b) Ácido 3-amino-5- (2 -metoxifenil) -2 -tiofencarboxílico Preparado por el método del Ejemplo 2 (b) a partir de 3-amino-5- (2 -metoxifenil) -2 -tiofenocarboxilato y usado directamente para la etapa (c) . c) 3 -Amino-5- (2 -metoxifenil) -2 -tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 2 (c) a partir del ácido 3-amino-5- (2-metoxifenil) -2-tiofencarboxílico y usado directamente para la etapa (d) . d) 3- [ (Aminocarbonil) amino] -5- (2 -metoxifenil) -2-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 1 a partir de 3-amino-5- (2 -metoxifenil) -2-tiofencarboxamida y trimetilsililisocianato. p.f. >300°C.
XH RMN (DMSO-D6) 10.01 (1H, s) ; 8.33 (1H, s) ; 7.62 (1H, dd) ; 7.40-7.00 (5H, m) ; 6.57 (2H, s) ; 3.90 (3H, s) . EJEMPLO 9 3- [ (aminocarbonil) amino] -5-{2- [2-(dimetilamino) etoxi] fenil} -2 -tiofencarboxamida a) 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2 -hidroxifenil) -2-tiofencarboxamida Se agitaron la 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2-metoxifenil) -2-tiofencarboxamida (0.1 g) , tribromuro de boro (2 ml de una solución 1 M en diclorometano) y diclorometano (10 mL) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó metanol (5 mL) y después de 1 hora, el solvente se evaporó. Se agregó ácido clorhídrico 2M (10 mL) , y después se agitó durante 1 hora, el fenol se filtró completamente y se usó directamente en la etapa (b) . b) 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2- (2- (dimetilamino) etoxi] fenil} -2 -tiofencarboxamida Se agitó el fenol (0.05 g) , carbonato de potasio (0.05 g) y clorohidrato de (2-cloroetil) dimetilamino (0.03 g) en dimetilformamida (2 mL) a 80°C durante 24 horas. La reacción fría se vació en acetato de etilo y salmuera. La capa acuosa se separó y se lavó dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y el solvente se evaporó. La cromatografía en sílice eluyendo con mezclas de diclorometano/metanol dio el compuesto del título (6 mg) . p.f. 180°C. EM (APCI) 349 (M+H)+. X?. RMN (DMS0-D6) 10.00 (1H, s) ; 8.40 (1H, s) ; 7.62 (1H, dd) ; 7.38 (3H, m) ; 7.20 (1H, d) ; 7.05 (1H, t) ; 6.60 (2H, s) ; 4.20 (2H, t) ; 2.80 (2H, t) ; 2.50 (6H,s). EJEMPLO 10 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- {4- [2- (dimetilamino) etoxilfenil} -2 -tiofencarboxamida a) 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4-hidroxifenil) -2-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 6 a partir de 3-amino-5- (4-metoxifenil) -2 -tiofencarboxamida y se usó directamente en la etapa (b) b) 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4- [2- (dimetilamino) etoxi] fenil} -2 -tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 9 (b) a partir de 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4-hidroxifenil) -2-tiofencarboxamida . p.f. >300°C. EM (APCI) 349 (M+H) +.
K RMN (DMS0-D6) 10.06 (1H, s) ; 8.12 (1H, s) ; 7.53 (2H, d) ; 7.40 (2H, s) ; 7.00 (2H, d) ; 6.60 (2H, s) ; 4.10 (2H, t) ; 2.60 (2H, t) ; 2.20 (6H, s) . EJEMPLO 11 3- [ (Aminocarbonil) amino] -5- (3 -metoxifenil) -2-tiofencarboxamida a) Metil 3-amino-5- (3 -metoxifenil) -2-tiofenocarboxilato Preparado por el método del Ejemplo 2 (a) a partir de (3 -metoxifenil) etanona. p.f. 81-2°C. EM (APCI) 264 (M+H)+. ^•H RMN (DMSO-D6) 7.40 (1H, t) ; 7.20 (1H, d) ; 7.15 (1H, m) ; 7.00 (2H, m) ; 6.60 (2H, s) ; 3.80 (3H, s) ; 3.70 (3H, S) . b) Ácido 3-amino-5- (3 -metoxifenil) -2 -tiofencarboxílico Preparado por el método del Ejemplo 2 (b) a partir de 3-amino-5- (3 -metoxifenil) -2 -tiofenocarboxilato y usado directamente en la etapa (c) . c) 3-Amino-5- (3 -metoxifenil) -2-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 2 (c) a partir del ácido 3-amino-5- (3 -metoxifenil) -2 -tiofencarboxílico. p.f. 10l-3°C. EM (APCI) 249 (M+H)+. ?. RMN (DMSO-D6) 7.35 (1H, t) ; 7.20 (1H, d) ; 7.10 (1H, m) ; 7.00-6.90 (4H, m) ; 6.42 (2H, s) ; 3.80 (3H, s) . d) 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (3 -metoxifenil) -2-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 1 a partir de 3-amino-5- (3 -metoxifenil) -2 -tiofencarboxamida y trimetilsililisocianato. p.f. 105-6°C. EM (El) 267 (M)+. XH RMN (DMSO-D6) 10.05 (1H, s) ; 8.23 (1H, s) , 7.43 (2H, s) ; 7.39 (1H, t) ; 7.19 (1H, d) ; 7.10 (1H, s) ; 6.98 (1H, d) ; 6.62 (2H, s) ; 3.82 (3H, s) . EJEMPLO 12 2- [ (aminocarbonil) amino] -5-fenil-3 -tiofencarboxamida Se agregó clorosulfonilisocianato (0.081 mL) a una suspensión agitada a 0°C de 2-amino-5-fenil-3-tiofencarboxamida (0.2 g) en tolueno (10 mL) . Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetonitrilo (20 mL) . Se agregó una solución de bicarbonato de sodio al 10% (2 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de acidificar con ácido clorhídrico 2M, la solución se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (MgS04) y el solvente se evaporó. La cromatografía en sílice eluyendo con mezclas de metanol/diclorometano dio la urea del título (0.027 g) . p.f. 395°C. EM (APC1) 262 (M+H)+. XH RMN (DMS0-D6) 11.01 (1H, s) ; 7.73 (1H. s) ; 7.69 (1H, s) ; 7.58 (1H, s) ; 7.54 (1H, s) ; 7.40 (2H, t) ; 7.35-7.20 (2H, m) ; 7.00 (2H, s) . La 2-amino-5-fenil-3-tiofencarboxamida de partida se preparó como sigue: Una solución de fenilacetaldehído (7.2 g) , azufre (1.92 g) , cianoacetamida (5.1 g) y trietilamina (4.53 mL) en dimetilformamida (45 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución resultante se agregó a agua (300 mL) y el precipitado sólido se filtró completamente y se lavó con agua. El sólido seco se trituró con éter y se colectó (5.5 g) . EM (ES) 219 (M+H)+. XH RMN (DMS0-D6) 7.55 (1H, s) , 7.4 (2H, m) , 7.35 (5H, m) , 7.1 (1H, m) . EJEMPLO 13 3 [ (Aminocarbonil) amino] -5- {4- (2- (1-morfolinil) etoxi] fenil} -2 -tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 9 (b) usando el producto del ejemplo 10 (a) y N- (2 -cloroetil) morfolina. EM (El) 390 (M)+.
EJEMPLO 14 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- {4- [2- (1-pirrolidinil) etoxi] fenil} -2 -tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 9 (b) usando el producto del ejemplo 10 (a) y N- (2-cloroetil) pirrolidina.
EM (El) 374 (M)+. EJEMPLO 15 3- [ (Aminocarbonil) amino] -5-{4- [2- (1-piperidini1) etoxi] fenil} -2 -tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 9 (b) usando el producto del ejemplo 10 (a) y N- (2-cloroetil) piperidina.
EM (El) 388 (M)+. EJEMPLO 16 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4- [3- (dimetilamino) ropoxi] fenil} -2 -tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 9 (b) usando el producto del ejemplo 10 (a) y N-(3-cloropropil) dimetilamina. EM (El) 362 (M)+. EJEMPLO 17 3- [ (aminocarbonil) amino] -5-(3- [2- (dimetilamino) etoxi] fenil) -2 -tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 9 (b) usando el producto del ejemplo 6 y N- (2-cloroetil) dimetilamina. EM (El) 348 (M)+.
EJEMPLO 18 3- [ (aminocarbonil) amino] -5-{3-[2-(l-morfoliniJ.) etoxi] fenil }-2-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 9(b) usando el producto del ejemplo 6 y N- (2-cloroetil) orfolina. EM (El) 390 (M)+. EJEMPLO 19 3- [ (aminocarbonil) amino] -5-{3-[2-(l-pirrolidinil) etoxi] fenil} -2-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 9 (b) usando el producto del ejemplo 6 y N- (2-cloroetil) pirrolidina. EM (El) 374 (M) + . EJEMPLO 20 3- [ (aminocarbonil) amino] -5-{3-[2-(l-piperidinil) etoxi] fenil }-2-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 9 (b) usando el producto del ejemplo 6 y N- (2-cloroetil) piperidina. EM (El) 388 (M)+. EJEMPLO 21 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- {3- [3- (dimetilamino) propoxi] fenil } -2-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 9 (b) usando el producto del ejemplo 6 y N- (3-cloropropil) dimetilamino. EM (El) 362 (M)+.
EJEMPLO 22 3- [ (Aminocarbonil) amino] -5-{2- [2- (1-morfolinil) etoxi] fenil} -2 -tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 9 (b) pero usando N- (2-cloroetil) morfolina. EM (APCI) 391 (M+H)+. EJEMPLO 23 3- [ (aminócarbonil) amino] -5- {2- [2- (1-pirrolidinil) etoxi] fenil} -2 -tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 9 (b) pero usando N- (2-cloroetil) pirrolidina. EM (APCI) 375 (M+H)+. EJEMPLO 24 3- [ (aminocarbonil) amino] -5-{2- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil} -2-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 9 (b) pero usando N- (2-cloroetil)piperidina. EM (APCI) 389 (M+H)+. EJEMPLO 25 3- [ (aminocarbonil) amino] -5-{2- [3- (dimetilamino) propoxi] fenil} -2-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 9 (b) pero usando N- (3 -cloropropil) dimetilamina. EM (APCI) 363 (M+H)+.
EJEMPLO 26 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4-clorofenil) -3-tiofencarboxamida a) 2-Amino-4-metil-5- (4-clorofenil) -3 -tiofencarboxamida Se agitaron (4-clorofenil) acetona (1.7 g) , cianoacetamida (0.84 g) , azufre (0.36 g) y morfolina (1 mL) en etanol (5 mL) , y se calentó a 55°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró de una pequeña cantidad de material insoluble antes de agregar al agua (150 L) . El sólido precipitado se filtró completamente, se lavó con agua y después se secó. El producto se trituró después con éter y se colectó (1.0 g). EM (El) 266 (M)+. tH RMN (DMSO-D6) 7.4 (2H, d) , 7.3 (2H, d) , 6.9 (2H, s) , 6.8 (2H, s) , 2.2 (3H, s) . b) 2- [ (Aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4-clorofenil) -3-tiofencarboxamida Se suspendió la 2-amino-4-metil-5- (4-clorofenil) -3-tiofencarboxamida (0.44 g) en acetonitrilo (25 mL) , y se agregó tricloroacetilisocianato (0.2 mL) gota a gota con agitación durante 10 minutos. La agitación continuó durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente, y después se agregó una solución 2M de amoniaco en metanol (10 mL) , y la agitación continuó durante 2 horas adicionales. El solvente se evaporó y el residuo se trató con agua. El sólido resultante se filtró completamente y se lavó con más agua. El producto crudo se procesó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con mezclas de diclorometano/metanol . La trituración con éter dio la urea del título (0.1 g) . EM (ES) 310 (M+H)+. ^? RMN (DMSO-D6) 10.05 (1H, s) , 7.4 (2H, d) , 7.35 (2H, d) , 7.25 (2H, m) 6.8 (2H, s) , 2.25 (3H, s) . EJEMPLO 27 2- [ (Aminocarbonil) amino] - -metil-5- (4-metilfenil) -3-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 26 a partir de (4-metilfenil) acetona. EM (ES) 290 (M+H)+. U RMN (DMS0-D6) 10.04 (1H, m) , 7.2 (6H, m) , 6.7 (2H, m) , 2.3 (3H, s) , 2.25 (3H, s) . EJEMPLO 28 2- [ (Aminocarbonil) amino] -4-etil-5-fenil-3-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 26 a partir de 1-fenil-2-butanona . EM (ES) 290 (M+H)+. XH RMN (DMSO-D6) 9.6 (1H, m) , 7.2 (7H, m) , 6 . 6 (2H, m) , 2.7 (2H, m) , 1.0 (3H, t) .
EJEMPLO 29 2- [ (Aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (-4 -metoxifenil) -3-tiofenearboxamida Preparado por el método del Ejemplo 26 a partir de (4-metoxifenil) acetona. EM (ES) 306 (M+H)+. XH RMN (DMS0-D6) 10.04 (1H, s) , 7.8 (1H, m) , 7.25 (3H, m) , 7.0 (2H, m) , 6.75 (2H, m) , 3.8 (3H, s) , 2.2 (3H, s) . EJEMPLO 30 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4-fluorofenil) -3-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 26 a partir de (4-fluorofenil) acetona. EM (ES) 294 (M+H)+. XH RMN (DMS0-D6) 10.05 (1H, s) , 8.3 (1H. m) 7.8 (1H, m) , 7.35 (2H, m) , 7.2 (2H, m) , 6.8 (2H, m) , 2,2 (3H, s) . EJEMPLO 31 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (3 -fluorofenil) -3-tiofenearboxamida Preparado por el método del Ejemplo 26 a partir de (3 -fluorofenil) acetona. EM (ES) 294 (M+H)+. XH RMN (DMSO-D6) 10.0 (1H. s) , 7.4 (3H, m) , 7.2 (3H, m) , 6.8 (2H, s) , 2.25 (3H, s) .
EJEMPLO 32 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (3 -metoxifenil) -3-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 26 a partir de (3 -metoxifenil) acetona. EM (ES) 306 (M+H)+. EJEMPLO 33 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (3-cloro-4-metoxifenil) -3 -1iofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 26 a partir de (3-cloro-4-metoxifenil) acetona. EM (ES) 340/342 (M+H)+. XH RMN (DMS0-D6) 7.25 (5H, m) , 6.8 (2H, s) , 3.9 (3H, s) , 2.2 (3H, s) . EJEMPLO 34 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (2-clorofenil) -3- iofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 26 a partir de (2 -clorofenil) acetona. EM (ES) 310/312 (M+H)+. XH RMN (DMS0-D6) 10.22 (1H, s) , 7.6 (1H, m) , 7.4 (3H, m) , 7.2 (2H, m) , 6.8 (2H, s) , 2.05 (3H, s) . EJEMPLO 35 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (3 -trifluorometilfenil) -3 -tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 26 a partir de (3-trifluorometilfenil) acetona. EM (ES) 344 (M+H)+. XH RMN (DMS0-D6) 7.65 (3H, m) , 7.6 (1H, s) , 7.4 (2H, m) , 7.2 (2H, m) , 6.8 (2H, s) , 2.25 (3H, s) . EJEMPLO 36 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (3 -metil-4-metoxifenil) -3 -tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 26 a partir de (3-metil-4-metoxifenil) acetona. EM (ES) 320 (M+H)+. XH RMN (DMSO-D6) 10.04 (1H, m) , 7.2 (1H, m) , 7.1 (3H, m) , 6.95 (1H, d) , 6.7 (2H, s) , 3.8 (3H, s) , 2.2 (3H, s) , 2.15 (3H, s) . EJEMPLO 37 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (3 , 5-dimetoxifenil) -3-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 26 de (3,5-dimetoxifenil) acetona. EM (ES) 336 (M+H)+. XH RMN (DMSO-D6) 6.7 (2H, m) , 6.4 (3H, s) , 3.8 (6H, s) , 2.25 (3H, s) . EJEMPLO 38 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (2 , 3 -dimetoxifenil) -3 -tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 26 a partir de (2, 3-dimetoxilfenil) acetona. EM (ES) 336 (M+H)+. XH RMN (DMS0-D6) 10.16 (1H, m) , 7.2 (1H, m) , 7.05 (3H, m) , 6.8 (1H, m) , 6.7 (2H, m) , 3.8 (3H, s) , 3.5 (3H, s) , 2.1 (3H, s) . EJEMPLO 39 2- [ (Aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4-isopropilfenil) -3-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 26 a partir de (4-isopropilfenil) acetona. EM (ES) 316 (M-H)". XH RMN (DMSO-D6) 7.25 (4H, s) , 7.25 (2H, m) , 6.7 (2H, m) , 2.9 (1H, m) , 2.25 (3H, s) , 1.2 (6H, d) . EJEMPLO 40 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (3,4,5-trimetoxifenil) -3 -tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 26 a partir de (3,4, 5-trimetoxifenil) acetona. EM (ES) 364 (M-H)". XH RMN (DMSO-D6) 6.7 (2H, m) , 6.6 (2H, s) , 3.8 (6H, s) , 3.7 (3H, s) , 2.3 (3H, s) . EJEMPLO 41 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4-piridil) -3-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 26 a partir de (4-piridil) acetona. EM (ES) 275 (M-H)". XH RMN (DMS0-D6) 8.55 (2H, m) , 7.2 (4H, m) , 7.1 (2H, m) , 2.35 (3H, s) . EJEMPLO 42 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (2-piridil) -3-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 26 a partir de (2-piridil) acetona. EM (ES) 275 (M-H)". XH RMN (DMSO-D6) 9.9 (1H, s) , 8.5 (1H, m) , 7.8 (1H, m) , 7.5 (1H, m) , 7.4 (2H, m) , 7.2 (2H, m) , 6.7 (2H, m) . a) (2-Piridil) acetona Se disolvió la 2-picolina (2 g) en tetrahidrofurano (30 ml) y la solución se enfrió hasta -75°C. Se agregó butil litio (14.73 ml de una solución 1.6 M en hexano) gota a gota, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se agregó después dimetilacetamida (1.87 ml) gota a gota, y la reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y la agitación continuó durante 2 horas adicionales. Se agregó agua (8.6 ml) y ácido clorhídrico al 36% (1.3 ml) , y después se agitó durante otros 30 minutos, se agregó acetato de etilo. La fase del solvente separada se lavó con salmuera y después se secó (MgS04) . En la evaporación, se obtuvo un aceite y se usó sin purificación adicional. EM (ES) 134 (M-H)". ^H RMN (CDC3) 8.6 (1H, m) , 7.6 (1H, m) , 7.2 (2H, m) , 3.9 (2H, s) , 2.2 (3H, s) . EJEMPLO 43 2- [ (Aminocarbonil) amino] -5- [2- (5-metoxipiridil) ] -4-metil- 3-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 26 a partir de [2- (5-metoxipiridil) ] acetona. EM (ES) 307 (M-H)". K RMN (DMSO-D6) 9.93 (1H, s) , 8.26 (1H, d) , 7.46-7.37 (2H, m) , 7.33 (2H, bs) , 6.72 (2H, bs) , 3.83 (3H, s) , 2.40 (3H, s) . a) [2- (5-Metoxipiridil) ] acetona Preparado de manera similar al Ejemplo 42 (a) a partir de 3 -metoxi-6-metilpiridina. EM (ES) 166 (M+H)+. XH RMN (CDC13) 8.25 (1H, d) , 7.22-7.10 (2H, m) , 3.85 (5H, s) , 2.22 (3H, s) . b) 3-Metoxi-6-metilpiridina Una solución de 3 -hidroxi-6-metilpiridina (2.5 g) , metóxido de sodio (1.36 g) y cloruro de feniltrimetilamonio (4.33 g) en dimetilformamida seco (25 ml) , se calentó a reflujo bajo argón durante 2.5 horas.
La mezcla se permitió que se enfriara y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche . El material insoluble se removió por filtración y se lavó con etanol.
El filtrado se hizo ácido con ácido clorhídrico 6 M y el solvente se removió in vacuo. El residuo se diluyó después con agua, se hizo básico con hidróxido de sodio 2 M y se extrajo con éter. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0) se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 3% en hexano (1.55 g, 55%) . EM (ES) 124 (M+H) +. XH RMN (CDC13 8.19 (1H, d) , 7.10 (1H, dd) , 7.05 (1H, d) , 3.83 (3H, s) , 2.48 (3H, s) . EJEMPLO 44 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4-pirimidil) -3-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 26 a partir de (4-pirimidil) acetona . EM (ES) 278 (M-H)". XH RMN (DMSO-D6) 9.95 (1H, s) , 9.00 (1H, s) , 8.64 (1H, d) , 7.55 (1H, d) , 7.50 (2H, bs) , 6.84 (2H, bs) , 2.54 (3H, s) . a) (4-Pirimidil) acetona Se agitó 4-metilpirimidina (2 g) en tetrahidrofurano seco (65 ml) bajo argón, y la solución se enfrió hasta -78°C. Se agregó diisopropilamida de litio (13.8 ml, solución 2M) gota a gota durante 20. minutos, y la agitación continuó a -78°C durante 1.5 horas antes de la adición gota a gota de N-metoxi-N-metilacetamida (2.49 ml) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 40 minutos adicionales antes de permitir que se entibiara hasta temperatura ambiente durante 1.25 horas, después se dividió entre carbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 40-50% en hexano para dar un aceite que se cristalizó en reposo (0.70 g, 24%) . EM (ES) 135 (M-H)". XH RMN (CDC13) 14.40 (1H, s) , 8.75 (1H, s) , 8.35 (1H, d) , 6.74 (1H, dd) , 5.29 (1H, s) , 2.06_(3H, s) . EJEMPLO 45 2- [ (Aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (2-pirazinil) -3-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 26 a partir de (2-pirazinil) acetona.
EM (ES) 278 (M+H)+. XH RMN (DMS0-D6) 9.95 (1H, s) , 8.76 (1H, d) , 8.57 (1H, t) , 8.42 (1H, d) , 7.45 (2H, bs) , 6.91 (2H, bs) . a) (2-Pirazinil) acetona Preparado por el método del Ejemplo 44 (a) a partir de 2-metilpirazina. EM (ES) 135 (M-H)". X?L RMN (CDC13) 8.56-8.51 (2H, m) , 8.48 (1H, d) , 3.95 (2H, s) , 2.28 (3H, s) . EJEMPLO 46 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (3 , 4-diclorofenil) -3-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 26 a partir de (3, 4-diclorofenil) acetona. EM (ES) 342 (M-H)". XH RMN (DMSO-D6) 10.0 (1H, s) , 8.3 (2H, m) , 7.6 (1H, m) , 7.35 (3H, m) , 6.8 (2H, m) , 2.2 (3H, s) . EJEMPLO 47 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4-cianofenil) -3-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 26 a partir de (4-cianofenil) acetona. EM (ES) 299 (M-H)".
EJEMPLO 48 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4-hidroxifenil) -3-tiofencarboxamida Preparado por la desmetilación del 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil -5- (4 -metoxifenil) -3-tiofencarboxamida usando tribromuro de boro como en el Ejemplo 9 (a) . EM (ES) 290 (M-H)". XH RMN (DMSO-D6) 10.02 (1H, s) , 7.8 (1H, m) , 7.2 (3H, m) , 7.15 (2H, m) , 6.8 (2H, m) , 2.2 (3H, s) . EJEMPLO 49 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil) -3 -tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 26 usando (4- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil) acetona . EM (ES) 401 (M-H)". 2H RMN (DMSO-D6) 10.04 (lH,s), 7.25 (3H, m) , 7.1 (2H, m) , 6.7 (2H, m) , 4.05 (2H, m) , 2.6 (2H, m) , 2.4 (4H, m) , 2.2 (3H, s) 1.5 (4H, m) , 1.4 (2H, m) . La (4- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil) acetona se preparó como sigue: Se agitó (4-hidroxifenil) acetona (1.5 g) , clorohidrato de N-cloroetilpiperidina (2.2 g) y carbonato de potasio (3.0 g) en dimetilformamida (15 mL) , y se calentó a 80 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase de solvente separada se lavó dos veces con salmuera saturada y después se secó (MgS04) . El aceite resultante se usó sin purificación adicional. EM (ES) 262 (M+H)+. EJEMPLO 50 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4- [2-(dietilamino) etoxi] fenil) -3-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 26 usando (4- [2-(dietilamino) etoxi] fenil) acetona. XH RMN (DMS0-D6) 7.35 (3H, m) , 7.15 (1H, m) , 7.0 (2H, m) , 6.8 (2H, m) , 4.05 (2H, m) , 2.8 (2H, m) , 2.45 (4H, m) , 2.4 (3H, s) 1.0 (6H, t) . Se preparó la (4- [2- (dietilamino) etoxi] fenil) acetona de manera similar al Ejemplo 49 (a). EM (ES) 249 (M+H)+. EJEMPLO 51 2- [Aminocarbonilo) amino] -4-metil-5- (2-furil) -3-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 26 usando 1- (2-furil) -propan-2-ona. Se preparó la 1- (2-furil) -propan-2 -ona como sigue: a) 1- (2-Furil) -propan-2-ol A una solución de furano (7.93 g) en tetrahidrofurano (100 ml) enfriada a 5°C, se le agregó gota a gota n-butil litio (80.2 ml, 1.6 M en hexano). La mezcla se agitó durante 2 horas. Se agregó una solución de óxido de propileno (12.2 ml) gota a gota, y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se apagó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con dietil éter. Los orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron. El aceite crudo se destiló para dar 1- (2-furil) -propan-2-ol (3.85 g, p.e. 68-70°C 6.0 mm) . XH RMN (CDC13) 7.35 (1H, d) , 6.3 (1H, m) , 6.1 (1H, d) , 4.1 (1H, m) , 2.7-2.9 (2H, m) , 1.8 (1H, s) , 1.2 (3H, d) . b) 1- (2-Furil) -propan-2-ona A una solución de 1- (2-furil) -propan-2-ol (3.25 g) en diclorometano (200 ml) , se agregó a una porción de clorocromato de piridinio (13.0 g) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se filtró a través de una almohadilla pequeña de sílice. Los orgánicos se evaporaron para dar el producto crudo que se usó sin purificación adicional (3.53 g) . XH RMN (CDCI3) 7.4 (1H, d) , 6.35 (1H, m) , 6.2 (1H, d) , 3.7 (2H, s) , 2.2 (3H, s) . EJEMPLO 52 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-trifluorometilo-5-fenil-3-tiofencarboxamida a) 2 -Amino-4-trifluorometilo-5-fenil-3 -tiofenonitrilo Una solución de 3 , 3 , 3-trifluoro-1-fenilpropan-2-ona (1 g) , malononitrilo (0.39 g) , azufre (0.25 g) , trietilamina (0.22 g) , en etanol (5 ml) , se agitó y se calentó a 85 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se agregó a agua (200 ml) y se extrajo dos veces en acetato de etilo (100 ml) . La mezcla se separó y la capa orgánica se secó (sulfato de sodio anhidro) , se filtró y se concentró. El residuo se procesó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con mezclas de acetato de etilo/isohexano. El solvente se removió y el producto se colectó (0.5 g) . EM (ES) 267 (M-H)". aH RMN (DMSO-D6) 7.65 (2H, s) , 7.35-7.45 (5H, m) . b) 2-Amino-4-trifluorometil-5-fenil -3 -tiofencarboxamida Se agitó una mezcla de 2-amino-4-trifluorometilo-5-fenil-3-tiofenonitrilo (0.12 g) y ácido sulfúrico concentrado (1.5 ml) y se calentó a 50°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se agregó a bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta que se obtiene un pH de 7. El producto se extrajo en acetato de etilo (100 ml) y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro (3 g) , se filtró y se concentró. El residuo se procesó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con mezcla de acetato de etilo/isohexano. El solvente se removió y el producto se colectó (0.07 g) .
EM (ES) 285 (M-H)". XH RMN (DMS0-D6) 7.35-7.45 (5H, m) ) , 7.2 (2H, s) , 6.2 (2H, s) . c) 2- [ (Aminocarbonil) amino] -4-trifluorometil-5-fenil-3-tiofencarboxamida Se suspendió 2-amino-4-trifluorometil-5-fenil-3-tiofencarboxamida (0.35 g) en tetrahidrofurano (10 ml) , y se agregó tricloroacetilisocianato (0.19 g) gota a gota con agitación durante 5 minutos. La agitación continuó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se agregó una solución 2M de amonio en metanol (10 ml) , y la agitación continuó durante 12 horas adicionales. Se formó un precipitado y se filtró completamente, y se lavó con acetato de etilo (5 ml) para dar la urea del título (0.12 g) . EM (ES) 328 (M-H)". XH RMN (DMSO-D6) 9.2 (1H, s) , 7.6 (2H, s) , 7.35-7.45 (5H, m) , 6 . 6 (2H, s) . EJEMPLO 53 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (2- (4-metiltiazolil) ) - 3-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 26 (b) usando 2-amino-4-metil-5- (2- (4-metiltiazolil) ) -3-tiofencarboxamida .
RMN (DMS0-D6) 9.9 (1H, bs) , 7.45 (2H, bs) , 7.19 (1H, s) , 6.85 (2H, bs) , 2.49 (3H, s obscurecido por DMSO), 2.35 (3H, s) . EM (M+H)+ 297.3. La preparación del material de partida se realiza como sigue : a) Se preparó el 2-amino-4-metil-5- (2- (4- etiltiazolil) ) -3-tiofencarboxamida por el método del Ejemplo 52 (b) a partir de 2-amino-3-ciano-4-metil-5- (2- (4-metiltiazolil) ) tiofeno. RMN (DMSO-D6) 7.12 (2H,s), 7.08 (1H, s) , 6.97 (2H, bs) , 3.27 (3H,s) , 2.44 (3H, s) EM (M+H)+254. b) Se preparó el 2-amino-3-ciano-4-metil-5- (2- (4-metiltiazolil) ) tiofeno por el método del Ejemplo 52 (a) usando 1- (4-metiltiazol-2-il) -propan-2 -ona. RMN (DMSO-D6) 7.63 (2H, s) , 7.15 (1H, s) , 2.26 (3H, s) , 2.24 (3H,s) . EM (M+H)+ 236. c) 1- (4-metiltiazol-2-il) -propan-2-ona A una solución de 2,4 dimetiltiazol (2 g) en tetrahidrofurano seco (20 ml) a -70°C bajo argón, se le agregó n-butillitio 1.6M en hexanos (12 ml) gota a gota, manteniendo la temperatura debajo de -70°C. Después de agitar a -60°C durante 30 minutos, se agregó N-metoxi-N-metilacetamida (1.9 ml) . La mezcla se permitió que entibiara hasta temperatura ambiente y después se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se removió bajo presión reducida para producir un aceite amarillo. Esto se purificó por cromatografía de columna usando un gradiente de isohexano hasta acetato de etilo/isohexano al 40% como el eluyente para producir el producto como un aceite amarillo (630 mg, 23%) . RMN (CDC13) 6.84 (1H, s) , 4.1 (2H, s) , 2.44 (3H, s) , 2.27 (3H, s) . EM (M+H)+ 156. EJEMPLO 54 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5-fenil-3-tiofencarboxamida a) Amida del ácido 2-ciano-3-bencil-but-2-enóico (mezcla E/Z) Una mezcla de (fenil) acetona (5 g) , cianoacetamida (3.15 g) , acetato de amonio (0.29 g) y ácido acético (0.45 mL) , se fue a reflujo en tolueno (50 mL) usando una columna Dean and Stark para remover el agua durante 6 horas. La mezcla se enfrió y el producto cristalino se filtró completamente (3 g) y se usó sin purificación adicional . EM (ES) 201 (M+H) + . b) 2 -Amino-4 -metil-5-fenil-3 -tiofencarboxamida Una mezcla de la amida del ácido 2 -ciano-3 -bencil -but-2-enóico (mezcla E/Z) (1.0 g) , morfolina (0.5 mL) y azufre (0.18 g) en etanol (10 mL) , se calentó y se agitó a 40 °C durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se filtró de un rastro de material insoluble y al filtrado se le agregó agua. El precipitado resultante se filtró completamente y se lavó con más agua, después se cristalizó a partir de 2 -propanol (0.35 g) . EM (ES) 233 (M+H)+. XH RMN (DMSO-D6) 7.4' (2H, m) , 7.25 (3H, m) , 6.9 (2H, s) , 6.8 (2H, s) , 2.2 (3H, s) . c) 2- [ (Aminocarbonil) amino] -4 -metil-5-fenil-3-tiofencarboxamida A una mezcla de 2-amino-4-metil-5-fenil-3-tiofencarboxamida (0.18 g) en ácido acético glacial (5 mL) y agua (0.5 mL) , se le agregó isocianato de sodio (101 mg) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se vació en agua. El precipitado se filtró completamente y se lavó con más agua. El producto se procesó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con mezclas de diclorometano/metanol para dar el producto del título como un sólido (30 mg) . EM (ES) 276 (M+H)+.
XH RMN (DMS0-D6) 10.05 (1H, s) , 7.4 (5H, m) , 7.35 (1H, m) , 6 . 6 (2H, s) , 6.4 (2H, m) 2.4 (3H, s) . EJEMPLO 55 2- [ (Aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (3-metil-isoxazol-5-il) -3 -tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 54 a partir de 1- (3-metil-isoxazol-5-il) -propan-2-ona. MS(ES)281 (M+H) + . XH RMN (DMSO-D6) 9.95 (1H, s) , 7.5 (2H, bs) , 6.9 (2H, bs) , 6.4 (1H, s) , 2.4 (3H, s) , 2.25 (3H, s) . La 1- (3-metil-isoxazol-5-il) -propan-2-ona de partida se preparó como sigue: A una solución de 3 , 5-dimetilisoxazol (5.28 g) en tetrahidrofurano (80 ml) , enfriada hasta -75°C, se le agregó gota a gota n-butil litio (37.4 ml, solución 1.6M en hexanos) . Después de completar la adición, la mezcla se agitó a -75°C durante 2 horas. Se agregó una solución de N-metoxi-N-metilacetamida en tetrahidrofurano (10 ml) gota a gota durante 15 minutos. La mezcla se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y después reposó durante 2 horas adicionales. La mezcla se apagó con acetato de amonio saturado y se extrajo con dietil éter.
Los orgánicos se combinaron, se secaron (MgSC4) y se concentraron. El producto crudo se procesó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 1:1 de dietil éter/hexano para dar el compuesto del título como un aceite (1.57 g) . EM (ES) 140 (M+H)+. XH RMN (CDC13) 6.1 (1H, s) , 3.8 (2H, s) , 2.3 (3H, s) , 2.2 (3H, s) . EJEMPLO 56 2- [ (Aminocarbonil) amino] -5- (4 -cianofenil) -3-tiofencarboxamida a) 2-Amino-3-cianotiofeno. Se suspendió 2 , 5-dihidroxi-1, 4-ditiano (14.3 g) en etanol (250 ml) , y se agregó malononitrilo (13.0 g) . La mezcla se enfrió hasta 5°C y se agregó dietilamina (20.6 ml) en etanol (15 ml) a una velocidad tal que la temperatura se mantiene a 5°C. La mezcla se calentó entonces a 30-35°C durante 1.5 horas. Se agregó agua (280 ml) y la mezcla se vació en trozos de hielo (400 g) . Después de un periodo corto de tiempo, se formaron cristales café pálido que se filtraron completamente y se secaron en el filtro (14.6 g) . EM (ES) 125 (M+H)+. XH RMN (CDCI3) 6.7 (1H, d) , 6.4 (1H, d) , 4.8 (2H, bs) . b) 2-Acetilamino-3-cianotiofeno Se calentó el 2-amino-3-cianotiofeno (12 g) a reflujo en anhídrido acético (34 ml) durante 15 minutos, se enfrió y se refrigeró durante 3 horas . El producto cristalino se filtró completamente (13.6 g) . EM (ES) 167 (M+H)+. XH RMN (DMS0-D6) 11.6 (1H, bs) , 7.1 (2H, m) , 2.1 (3H, s) . c) 2 -Acetilamino-5-bromo-3-cianotiofeno Se disolvió el 2-acetilamino-3-cianotiofeno (13.5 g) en dimetil formamida (110 ml) , y se enfrió en un baño de hielo/agua. Se agregó N-bromosuccinimida (15.9 g) en porciones durante 20 minutos, y después la mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se concentró hasta aproximadamente la mitad del volumen, y se agregó agua para precipitar el producto. Esto se filtró completamente y se secó a 60°C bajo vacío (18.8 g) . XH RMN (DMS0-D6) 12.0 (1H, bs) , 7.4 (1H, s) , 2.1 (3H, s) . d) 2-Acetilamino-3-ciano-5- (4-cianofenil) tiofeno Se agregó 2-acetilamino-5-bromo-3-cianotiofeno (500 mg) , ácido 4-cianofenilborónico (360 mg) , y carbonato de potasio (845 mg) a dimetoxietano (15 ml) y agua (2 ml) , y el sistema se purgó con argón durante 15 minutos. Se agregó tetraquis (trifenil fosfina) paladio (O) (236 mg) y la mezcla se calentó a 80°C durante 3.25 horas. La mezcla se enfrió, se concentró bajo presión reducida para remover la mayoría del dimetoximetano, se agregó diclorometano y la mezcla se filtró para dar el producto como un sólido café pálido (470 mg) . EM (ES) 266 (M-H)". XH RMN (DMSO-D6) 7.8 (5H, m) , 2.1 (3H, s) . e) 2-Amino-5- (4-cianofenil) -3 -tiofencarboxamida Se calentó 2-acetilamino-3-ciano-5- (4-cianofenil) tiofeno (470 mg) a reflujo en etanol (15 ml) y ácido sulfúrico concentrado (1.5 ml) durante 2.5 horas.
La mezcla de reacción se enfrió y se concentró bajo presión reducida. El residuo se hizo básico con hidróxido de sodio 2N, con enfriamiento, y el producto se filtró completamente y se secó (360 mg) . EM (ES) 242 (M-H)". XH RMN (DMSO-D6) 7.8 (1H, s) , 7.7 (4H, m) , 7.5 (2H, d) , 7.3 (1H, bs) , 7.0 (1H, bs) , f) 2- [ (Aminocarbonil) amino] -5- (4-cianofenil) -3-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 26 (b) . EM (ES) 285 (M-H)". XH RMN (DMS0-D6) 11.0 (1H, bs) , 8.0 (1H. s) , 7.8 (2H, d) , 7.7 (3H, m) , 7.4 (1H, bs) , 7.0 (2H, bs) . EJEMPLO 57 2- [ (Aminocarbonil) amino] -5- (4-trifluorometilfenil) -3-tiofencarboxamida Preparado por los métodos del Ejemplo 56 (d-f) pero usando ácido 4-trifluorometilfenilboróníco. EM (ES) 328 (M-H)". XH RMN (DMS0-D6) 11.0 (1H, bs) , 7.9 (1H, s) , 7.7 (5H, m) , 7.3 (1H, bs) , 7.0 (2H, bs) . EJEMPLO 58 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2 , 4-difluorofenil) -3-tiofencarboxamida Preparado por los métodos del Ejemplo 56 (d-f) pero usando ácido 2, 4-difluorofenilborónico. EM (ES) 296 (M-H)". XH RMN (DMSO-D6) 11.0 (1H, bs) , 7.7 (2H, m) , 7.6 (1H, m) , 7.3 (2H, m) , 7.2 (1H, m) , 7.0 (2H, bs) . EJEMPLO 59 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2-piridil) -3-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 26 (b) a partir de 2-amino-5- (2-piridil) -3-tiofencarboxamida. EM (ES) 263 (M+H)+. XH RMN (DMSO-D6) 11.04 (1H, s) , 8.46-8.41 (1H, m) , 7.99 (1H, s) , 7.81-7.73 (1H, m) , 7.65 (1H, bs) , 7.61 (1H, d) , 7.27 (1H, bs) , 7.19-7.12 (1H, m) , 6.95 (2H, bs) . El material de partida se preparó como sigue: a) 2- (2 -Metoxivinil) piridina Una suspensión agitada de cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio (12.48 g) en tetrahidrofurano (60 ml) bajo argón, se enfrió en un baño de hielo. Se agregó después tert-butóxido de potasio (36.41 ml, solución 1M en tetrahidrofurano) gota a gota durante 30 minutos para dar un color naranja-rojo profundo. La agitación continuó a 0-5°C durante 50 minutos, después la mezcla se enfrió hasta -78°C. Se agregó 2-píridincarboxaldehído gota a gota, y la agitación continuó a -78°C durante 2 horas adicionales, después se permitió que se entibiara a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se agregó hexano (100 ml) , la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano para dar la cis-2- (2 -metoxivinil) piridina pura (0.91 g, 24%) : XH RMN (CDC13) 8.51 (1H, d) , 7.88 (1H, d) , 7.63-7.55 (1H, m) , 7.02 (1H, dd) , 6.35 (1H, d, J= 7 Hz) , 5.50 (1H, d, J= 7 Hz) , 3.84 (3H, s) ; y una mezcla de producto cis: trans (1:1, 2.54 g, 67%) : XH RMN (CDCI3) 8.52-8.49 (0.5H, m) , 8.46-8.41 (0.5H, m) , 7.86 (0.5H, d) , 7.63-7.48 (1.5H, m) , 7.07-6.95 (1.5H, m) , 6.35 (0.5H, d, J= 7 Hz) , 5.87 (0.5H, dy J= 13 Hz) , 5.50 (0.5H, d, J= 7 Hz) , 3.84 (1.5H, s) , 3.73 (1.5H, s) . b) 2-Amino-5- (2-piridil) -3 -tiofencarboxamida Se disolvió 2- (2-metoxivinil) piridina (1.28 g) en etanol (13 ml) , y se agregó a la solución ácido sulfúrico 6M (3.6 ml) . La solución se calentó hasta 80°C durante 20 minutos, y después se permitió que se enfriara hasta 55°C. Se agregó morfolina (8 ml) seguido por cíanoacetamida (0.796 g) y azufre (0.334 g) . La mezcla se calentó a 55°C durante 4 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se vació en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron. El residuo se absorbió en gel de sílice y se eluyó con metanol al 2-5% en diclorometano para dar un sólido naranja (345 mg, 17%) . EM (ES) 220 (M+H)+. XH RMN (DMSO-D6) 8.36 (1H, dd) , 7.83 (1H, s) , 7.76-7.67 (1H, m) , 7.62 (2H, s) , 7.54 (1H, d) , 7.25 (1H, bs) , 7.12-7.05 (1H, m) , 6.83 (1H, bs) . EJEMPLO 60 2- [ (Aminocarbonil) amino] -5- (3 -piridil) -3-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 59 a partir de 3 - (2-metoxivinil) piridina . EM (ES) 263 (M+H)+.
XH RMN (DMS0-D6) 11.02 (1H, s) , 8.74 dH, d) , 8.41 (1H, dd) , 7.84 (1H, dd) , 7.82 (1H, s) , 7.66 (1H, bs) , 7.38 (1H, dd) , 7.33 (1H, bs) , 6.98 (2H, bs) ., 3 - (2 -Metoxivinil) piridina . Preparado por el método del Ejemplo 59 (a) a partir de 3-piridincarboxaldehido. Productos cis: trans 1:2.1 XH RMN (CDC13) 8.66 (0.32H, d) , 8.47 (0.68H, d) , 8.39-8.32 (1H, m) , 7.99-7.92 (0.32H, m) , 7.55-7.49 (0.68H, m) , 7.21-7.12 (1H, m) , 7.06 (0.68H, d, J= 13 Hz) , 6.25 (0.32H, d, J= 7 Hz) , 5.75 (0.68H, d, J= 13 Hz) , 5.20 (0.32H, d, J= 7 Hz) , 3.80 (0.96H, s) , 3.70 (2.04H, s) .
EJEMPLO 61 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4-piridil) -3-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 59 a partir de 4- (2 -metoxivinil) piridina. EM (ES) 263 (M+H) + . XH RMN (DMSO-D6 ) 11 . 09 (1H, s) , 8 . 50 (2H, d) , 8 . 03 ( 1H, s) , 7 . 72 (1H, bs) , 7 .44 (2H, d) , 7 . 35 (1H, bs) , 7 . 04 (2H, bs ) . 4- (2-Metoxivinil) piridina Preparado por el método del Ejemplo 59 (a) a partir de 4-piridinacarboxaldehído. Productos trans: cis 1:1.13 EM (El) 135 (M+) . XH RMN (CDCI3) 8.48 (0.94H, d) , 8.43 (1.06H, d) , 7.41 (0.94H, d) , 7.25 (0.53H, d, J= 14 Hz) , 7.08 (1.06H, d) , 6.32 (0.47H. d, J= 8 Hz) , 5.70 (0.53H, d, J= 14 Hz) , 5.17 (0.47H, d, J= 8 Hz) , 3.85 (1.41H, s) , 3.73 (1.59H, s) . EJEMPLO 62 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- [5- (2-metoxipiridin-3-tiofenearboxamida Preparado por el método del Ejemplo 59 a partir de 2-metoxi-5- (2 -metoxivinil) piridina. EM (ES) 293 (M+H)+. XH RMN (DMSO-D6) 10.96 (1H, bs) , 8.27 (1H, d) , 7.80 (1H, dd) , 7.61 (1H, s) , 7.61 (1H, bs) , 7.28 (1H, bs) , 6.95 (2H, bs) , 6.85 (1H, d) , 3.84 (3H, s) . 2 -Metoxi -5- (2 -metoxivinil) piridina Preparado por el método del Ejemplo 59 (a) a partir de 5- (2 -metoxipiridina) carboxaldehido. Productos cis: trans 1:1.44 EM (El) 165 (M+) . XH RMN (CDCI3) 8.24 (0.41H, d) , 7.98 (0.59H, d) , 7.91 (0.41H, dd) , 7.47 (0.59H, dd) , 6.92 (0.59H, d, J= 13 Hz) , 6.70-6.63 (1H, m) , 6.11 (0.41H, d, J= 7 Hz) , 5.72 (0.59H, d, J= 13 Hz) , 5.14 (0.41H, d, J= 7 Hz) , 3.92 y 3.90 (3H, s) , 3.76 (1.23H, s) , 3.68 (1.77H, s) .
Se preparó el 5- (2-metoxipiridina) carboxaldehido como sigue: a) Se agregó bromo (0.99 ml) a una suspensión agitada de acetato de sodio (1.59 g) y 2-metoxipiridina (1.93 ml) en ácido acético (10 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos, después a 80°C durante 2.5 horas. La mezcla se permitió después que se enfriara y se vació en agua con hielo, se neutralizó con hidróxido de sodio 2M y se extrajo con éter. Los extractos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexano para dar la 5-bromo-2-metoxipiridina como un aceite incoloro (1.75 g, 51%) . MS(ES) 190, 188 (M+H)+. XH RMN (CDC13) 8.20 (1H, d) , 7.63 (1H, dd) , 6.65 (1H, d) , 3.90 (3H, s) . b) Se agitó la 5-bromo-2-metoxipiridina (1.53 g) en tetrahidrofurano seco (35 ml) bajo argón a -78°C. Se agregó butil litio ( 6 . 6 ml, solución 1.6 M) gota a gota a la solución, y la agitación continuó a -78°C durante 1.5 horas. Se agregó después dimetilformamida (1.3 ml) gota a gota y la agitación continuó a -78°C durante 30 minutos adicionales antes de permitir que se entibiara a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en carbonato ácido de sodio acuoso saturado y la fase acuosa se extrajo con éter. Los extractos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para dar el 5- (2 -metoxipiridina) carboxaldehído como un sólido blanco (0.91g, 81%). XH RMN (CDC13) 9.95 (1H, s) , 8.63 (1H, d) , 8.06 (1H, dd) , 6.85 (1H, d) , 4.04 (3H, s) . EJEMPLO 63 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- [5- (2 , 4-dimetoxipirimidil) 1-3-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 59 a partir de 2, 4-dimetoxi-5- (2 -metoxivinil) -pirimidina. EM (ES) 324 (M+H)+. XH RMN (DMSO-D6) 11.01 (1H, s) , 8.50 (1H, s) , 7.70 (1H, s) , 7.69 (1H, bs) , 7.31 (1H, bs) , 6.95 (2H, bs) , 4.05 (3H, s) , 3.94 (3H, s) . 5- (2,4-Dimetoxipirimidina) carboxaldehído Preparado por el método del Ejemplo 62 (b) a partir de 5-bromo-2, 4-dimetoxipirimidina. EM (El) 168 (M+) . XH RMN (CDC13) 10.17 (1H, s) , 8.78 (1H, s) , 4.11 (3H, s) , 4.09 (3H, s) . 2, 4-Dimetoxi-5- (2 -metoxivinil) -pirimidina Preparado por el método del Ejemplo 59 (a) a partir de 5- (2, 4-dimetoxipirimidina) -carboxaldehído. Producto aislado trans 29% EM (El) 196 (M+) . XH RMN (CDC13) 8.06 (1H, s) , 7.10 (1H, d,J= 13 Hz) , 5.64 (1H, d,J= 13 Hz) , 4.02 (3H s) , 3.97 (3H, s) , 3.67 (3H, s) . Producto aislado cis 49% XH RMN (CDCI3) 8.95 (1H, s) , 6.19 (1H, d, J= 7 Hz) , 5.30 (1H, d, J= 7 Hz) , 3.97 (6H, s) , 3.75 (3H, s) . EJEMPLO 64 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4-hidroxifenil) -3-tiofencarboxamida a) 2 -Amino-3 -tiofencarboxamida Una suspensión de 2 , 5-dihidroxi-l, 4-ditiano (25 g) y cianoacetamida (19.3 g) en etanol (120 mL) , se agitó y se calentó hasta 50°C. Se agregó trietilamina (9.2 ml) durante 15 minutos, y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas adicionales. Después de enfriar con hielo, el sólido se filtró completamente y se secó (21.4 g) . EM (ES) 143 (M+H) +. b) 2- [ (Aminocarbonil) amino] -3 -tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 26 (b) a partir de 2 -amino-3-tiofencarboxamida. EM (ES) 186 (M+H)+. c) 2- [ (aminocarbonil) amino] -5-bromo-3 -tiofencarboxamida Se disolvió la 2- [ (aminocarbonil) amino] -3-tiofencarboxamida (1.0 g) en ácido acético (20 ml) y se agregó una solución de bromo (0.35 ml) en ácido acético (5 ml) durante 5 minutos con agitación rápida. La mezcla se agitó durante 90 minutos y después se agregó al agua (50 ml) . El producto se filtró completamente y se lavó con agua, y se secó bajo vacío (0.55 g) . EM (ES) 262/264 (M-H)". XH RMN (DMSO-D6) 10.63 (1H, s) , 7.9 (1H, m) , 7.8 (1H, s) , 7.35 (1H, m) , 7.15 (1H, m) . d) 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4 -metoxifenil) -3-tiofencarboxamida Una solución de 2- [ (aminocarbonil) amino] -5-bromo-3-tiofencarboxamida (0.55 g) , carbonato de sodio (0.44 g) y ácido 4-metoxifenilborónico (0.51 g) en dimetoxietano (60 ml) y agua (2 ml) , se purgó con argón durante 10 minutos.
Se agregó después tetraquis (trifenil fosfina) paladio (0.243 g) , y la mezcla se fue a reflujo con agitación durante 18 horas. Después de enfriar, la mezcla se separó y se evaporó. El residuo se dividió entre acetato de etilo e hidróxido de sodio 2N, y la capa de interfase sólida se filtró completamente (0.2 g) . EM (ES) 290 (M-H)+.
XH RMN (DMSO-D6) 10.54 (1H, s) , 8.0 (1H, m) , 7.9 (1H, s) , 7.45 (2H, d) , 7.35 (1H, m) , 6.95 (2H, d) , 3.8 (3H, s) . e) 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4-hidroxifenil) -3-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo (a) . EM (ES) 276 (M-H)". XH RMN (DMSO-D6) 10.12 (lH,s), 8.0 (1H, m) , 7.85 (1H, s) , 7.4 (2H, d) , 7.35 (1H, m) , 6 . 9 (2H, d) . EJEMPLO 65 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4-clorofenil) -3-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 64 (d) usando ácido 4-clorofenilborónico. EM (ES) 294 (M-H)". XH RMN (DMSO-D6) 10.6 (1H, s) , 8.1 (1H, s) , 7.85 (1H, s) , 7.5 (2H, d) , 7.4 (3H, m) , 7.0 (2H, m) . EJEMPLO 66 2- [ (Aminocarbonil) amino] -5- (4 -metanosulfonilfenil) -3-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 64 (d) usando ácido -metanosulfonilfenilborónico. EM (ES) 338.28 (M+H)". XH RMN (DMSO-D6) 11.06 (1H, s) , 7.95 (1H. s) , 7.90 (2H, d) , 7.70 (3H, m) , 7.35 (1H, s) , 7.00 (2H, s) , 3.20 (3H, s) .
EJEMPLO 67 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2- (N-t-butoxicarbonil) pirrolil) -3 -tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 64 (d) a partir de ácido 1- (t-butoxicarbonilo) pirrolil-2 -borónico . EM (ES) 351 (M+H)+. XH RMN (DMS0-D6) 10.97 (1H, s) , 7.55 (1H, s) , 7.30 (1H, s) , 7.2 (1H, s) , 7.18 (1H, s) , 6.85 (2H, m) , 6.25 (2H, m) , 1.40 (9H, s) . EJEMPLO 68 2- [ (Aminocarbonil) amino] -5- (2- (5-cianotienil) ) -3-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 64 (d) a partir de ácido 5-cianotiofenil-2 -borónico EM (ES) 291 (M-H)". XH RMN (DMS0-D6) 11.1 (1H, s) , 7.89 (1H, s) , 7.85 (1H, d) , 7.75 (1H, s) , 7.4 (1H, s) , 7.2 (1H7 d) , 7.1 (2H, s) .
EJEMPLO 69 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (3 , 5-dimetil-isoxazol-4-il) -3-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 64 (d) a partir de ácido 3,5 dimetilisoxazolil-4-borónico EM (ES) 279 (M-H)". XH RMN (DMSO-D6) 11.0 (1H, s) , 7.8 (1H, s) , 7.4 (1H, s) , 7.3 (1H, s) , 6.9 (2H, s) , 2.53 (3H, s) , 2.3 (3H, s) .
EJEMPLO 70 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (3-furil) -3 -tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 64 (d) a partir de ácido 3-furilborónico EM (ES) 250 (M-H)". XH RMN (DMSO-D6) 10.9 (1H, s) , 7.9 (1H, s) , 7.7 (1H, m) , 7.6 (1H, s) , 7.4 (1H, s) , 7.2 (1H, s) , 6.9 (2H, s) , 6.5 (1 H, m) . EJEMPLO 71 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2-pirrolil) -3-tiofencarboxamida Se agitó 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2- (N-t-butoxicarbonilo)pirrolil) -3 -tiofencarboxamida (0.1 g) , agua (0.1 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml) a temperatura ambiente durante 8 minutos antes de la adición gota a gota a una solución t de bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 ml) . El producto se extrajo en acetato de etilo y la capa orgánica se separó. El producto crudo se procesó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con mezclas de metanol/diclorometano. El solvente se removió y el producto se colectó (0.04 g) . EM (ES) 249 (M-H)". XH RMN (DMSO-D6) 11.04 (1H, s) , 10.86 (1H, s) , 7.5 (1H, s) , 7.2-7.15 (2H, m) , 6.85 (2H, s) , 6.7 (1H, m) , 6.15 (1H, m) , 6.05 (1H, m) .
EJEMPLO 72 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (5-pirimidil) -3-tiofencarboxamida Se agregó borato de triisopropilo (1.48 ml) a una solución agitada de 5-bromopirimidina (200 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) bajo argón. La solución se enfrió después hasta -78°C y se agregó gota a gota n-butil litio (3.30 ml, solución 1.6M en hexano) . La agitación continuó a -78 °C durante 5 minutos antes de permitir que la reacción se entibiara hasta temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo, se agregó dimetoxietano (12 ml) , seguido por 2- [ (aminocarbonil) amino] -5-bromo-3 -tiofencarboxamida (200 mg) y carbonato ácido de sodio acuoso saturado (3.5 ml) . El matraz se purgó con argón y se agregó tetraquis (trifenil fosfina) paladio (0) (90 mg) . La mezcla se calentó a 90°C durante 4 horas, después se permitió que se enfriara . El solvente se removió in vacuo y el residuo se tomó en hidróxido de sodio 2M y metanol al 10% en diclorometano. Las capas se separaron y la fase acuosa se filtró para remover una pequeña cantidad de material insoluble. El filtrado se neutralizó después con ácido clorhídrico 6M y el precipitado formado se colectó por filtración, se lavó con agua y se secó. El producto se trituró después con metanol, se colectó por filtración y se secó bajo alto vacío (47 mg, 24%) . EM (ES) 264 (M+H)+. XH RMN (DMS0-D6) 11.02 (1H, bs) , 9.01 (1H, s) , 8.91 (2H, s) , 7.93 (1H, s) , 7.66 (1H, bs) , 7.39 (1H, bs) , 7.04 (2H, bs) . EJEMPLO 73 2- [ (Aminocarbonil) amino] -5- (2- (5-clorotienil) ) -3-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 72 usando 5-cloro-2 -bromotiofeno . EM (ES) 300.18 (M-H)". XH RMN (DMSO-D6) 11.0 (1H, s) , 7.75 (1H, s) , 7.50 (1H, s) , 7.25 (1H, s) , 7.0 (1H, d) , 6.95 (3H, d+bs) . EJEMPLO 74 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- [2- (5-trifluorometilpiridil) ] -3-tiofencarboxamida Preparado de manera similar al Ejemplo 72 a partir de 2 -bromo-5-trifluorometilpiridina. EM (ES) 331 (M+H)+. XH RMN (DMSO-D6, 400 MHz) 11.17 (1H, s) , 8.85 (1H, s) , 8.26 (1H, s) , 8.21 (1H, d) , 7.83 (1H, d) , 1 . 16 (1H, bs) , 7.39 (1H, bs) , 7.07 (2H, bs) .
EJEMPLO 75 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- [2- (5-bromopiridil) ] -3-tiofencarboxamida Preparado de manera similar al Ejemplo 72 a partir de 2, 5-dibromopiridina. EM (ES) 343,341 (M+H)+. XH RMN (DMS0-D6, 500 MHz) 11.07 (1H, s) , 8.55 (1H, d) , 8.03 (1H, s) , 8.02 (1H, dd) , 7.63 (1H, bs) , 7.58 (1H, d) , 7.26 (1H, bs) , 6.95 (2H, bs) . EJEMPLO 76 2- [ (Aminocarbonil) amino] -5- (2- (5-cianofuril) ) -3-tiofencarboxamida Preparado por el método del Ejemplo 72 usando 5-ciano-2-bromofurano . EM (ES) 275 (M-H)". XH RMN (DMSO-D6) 11.1 (1H, bs) , 7.85 (1H, s) , 7.8 (1H, bs) , 7.6 (1H, d) , 7.35 (1H, bs) , 7.1 (2H, bs) , 6.75 (1H, d) . ?JEMPLO 77 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil) -3-tiofencarboxamida Preparado como en el Ejemplo 72 usando 4- [2- (1-piperidinil) etoxi] bromobenceno . EM (ES) 389 (M+H)+.
XH RMN (DMS0-D6) 10.98 (1H, s) , 7.62 (1H, s) , 7.6 (1H, s), 7.42 (2H, d) , 7.25 (1H, d) , 6.98 (2H, d) , 6.9 (2H, s) , 4.15 (2H, m) , 1.6 (4H, M) , 1.42 (2H, m) . Se preparó el 4- [2- (1-piperidinil) etoxi] bromobenceno como sigue: a) Se agitó 4-bromofenol (1 g) , clorohidrato de N-(2-cloroetil) piperidina (0.94 g) y carbonato de potasio (1.76 g) en dimetil formamida (15 ml) , y se calentó a 60°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase de solvente separada se lavó dos veces con hidróxido de sodio 2N, una vez con salmuera saturada y después se secó (MgS0) . El aceite resultante se usó sin purificación adicional . EM (ES) 284 (M+H)+. XH RMN (DMS0-D6) 7.2 (2H, d) , 6.9 (2H, d) , 4.05 (2H, m) , 2.62 (2H. t), 2.38 (4H, m) , 1.48 (4H, ) , 1.36 (2H,m). EJEMPLO 78 2-[ (Aminocarbonil) amino] -5- (4- [2- (1- (2,2, 6, 6-tetrametil) piperidinil) etoxi] fenil) -3-tiofencarboxamida Preparado como en el Ejemplo 72 usando 4- [2-(2,2, 6, 6-tetrametil-l-piperidinil) etoxi] bromobenceno que se preparó de manera similar al Ejemplo 77 (a) . EM (ES) 445(M+H) + .
XH RMN (DMS0-D6) 7.48 (2H, d) , 6.96 (2h, d) , 4.22 (2H, m) , 3.62 (2H, m) , 1.8 (4H, m) , 1.56 (2H, m) , 1.42 (6H, s) , 1.36 (6H, s) . EJEMPLO 79 2- [ (Aminocarbonil) amino] -5- (4- (tiazol-4-il-metoxi) fenil) -3-tiofencarboxamida Preparado como en el Ejemplo 72 usando 4- [tiazol-4-il-metoxi] bromobenceno que se preparó de manera similar al Ejemplo 77 (a) . EM (ES) 375 (M+H) +. XH RMN (DMSO-D6) 10.91 (lh, s) , 9.1 (1H, s) , 7.88 (1H, s) , 7.82 (1H, bs) , 7.75 (1H, s) , 7.42 (2H, d) , 7.24 (1H, bs) , 7.08 (2H, d) , 6.9 (1H, bs) , 5.11 ( 2H, s) . EJEMPLO 80 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4- [2- (dimetilamino) etoxi] fenil) -3 -tiofencarboxamida Preparado como en el Ejemplo 72 usando 4- [2- (dimetilamino) etoxi] bromobenceno que se preparó de manera similar al Ejemplo 77 (a) . MS(ES) 349 (M+H) +. XH RMN (DMSO-D6) 11 (1H, s) , 7.65 (1H, bs) , 7.6 (1H, s) , 7.5 (2H, d) , 7.28 (1H, bs) , 7.05 (2H, d) , 6.9 (2H, bs) , 4.45 (2H, t) , 3.5 (2H, t) , 2.85 (6H, s) .
EJEMPLO 81 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4- [2- (dietilamino) etoxilfenil) -3 -tiofencarboxamida Preparado como en el Ejemplo 72 usando 4- [2- (dimetilamino) etoxi] bromobenceno que se preparó de manera similar al Ejemplo 77 (a). MS(ES) 377 (M+H) +. XH RMN (DMSO-D6) 11 (1H, s) , 7.65 (1H, bs) , 7.6 (1H, s) , 7.5 (2H, d) , 7.28 (1H, bs) , 7.05 (2H, d) , 6.9 (2H, bs) , 4.35 (2H, t) , 3.5 (2H, t) , 3.25 (4H, m) , 1.2 (6H, t) . EJEMPLO 82 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4- [2- (1-morfolinil) etoxi] fenil) -3 -tiofencarboxamida Preparado como en el Ejemplo 72 usando 4-[2-(l-morfolinil) etoxi] bromobenceno que se preparó de manera similar al Ejemplo 77 (a) . MS(ES) 391 (M+H) + . XH RMN (DMSO-D6) 10.9 (1H, s) , 7.55 (1H, s) , 7.5 (2H, d) , 7.15 (1H, bs) , 7.05 (2H, d) , 6.55 (2H, bs) , 4.4 (2H, s) , 3.8 (4H, s) , 3.4-2.8 (6H, bm) . EJEMPLO 83 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2-furil) -3 -tiofencarboxamida A una solución de furano (598 mg) en tetrahidrofurano seco (15 ml) enfriado hasta -75°C bajo argón, se le agregó gota a gota n-butil litio (7.16 ml, solución 1.6M en hexano). La mezcla se permitió que se entibiara a -10°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta -60 °C y se agregó triisopropil borato (3.04 ml) , y después de la adición la mezcla se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 0.5 horas adicionales . La mezcla se concentró y se agregó dimetoxietano (12 ml) , 2-[ (aminocarbonil) amino] -5-bromo-3-tiocarboxamida y bicarbonato de sodio saturado (5.5 ml) . La mezcla se purgó con argón y se agregó tetraquis (trifenil fosfina) paladio (O) (150 mg) y después se fue a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 4 horas. La mezcla se concentró y después se dividió entre acetato de etilo e hidróxido de sodio 2N. La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con una mezcla de metanol/cloruro de metileno para dar el compuesto del título como un sólido (152 mg) . EM (ES) 235 (M-NH2)+. XH RMN (DMSO-D6) 7.7 (1H, bs) , 7.65 (1H, s) , 7.5 (1H, s) , 7.3 (1H, bs) , 7.25 (1H, bs) , 7.0 (2H, bs) , 6.5 (2H, dd) . EJEMPLO 84 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2- (5-metilfuril) ) -3-tiofencarboxamida Preparado de manera similar al Ejemplo 83 a partir de 2-metilfurano. EM (ES) 266 (M+H)+. XH RMN (DMSO-D6) 11.0 (1H, bs) , 7.7 (1H, bs) , 7.4 (1H, s) , 7.2 (1H, bs) , 6.95 (2H, bs) , 6.35 (1H, d) , 6.1 (1H, d) , 2.3 (3H, s) . EJEMPLO 85 5- [ (Aminocarbonil) amino] -2- (3 , 5-diclorofenil) -1, 3-oxazol- 4-carboxamida Preparado con en el ejemplo 26 (b) a partir de 5-amino-2- (3 , 5-diclorofenil) -1, 3 -oxazol-4-carboxamida. RMN (DMSO-D6) 7.8 (2H, s) , 7.75 (1H, s) , 7.54 (1H, bs) , 7.43 (1H, bs) , 6.81 (2H, bs) EM (M+H)+ 315.2/317.9. El material de partida se preparó como sigue: Se agregó ácido sulfúrico concentrado (5 ml) a 5-amino-2- (3, 5-diclorofenil) -1, 3 -oxazol-4-carbonitrilo (490 mg) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 90 minutos, la mezcla se vació en hielo y se neutralizó por la adición de carbonato de potasio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, que después se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida para producir un sólido amarillo pálido (420 mg, 80%) . RMN (DMS0-D6) 7.67. (2H, s) , 7.63 (1H, s) , 7.15 (2H, bs) , 6.99 (2H, bs) .
EM (M+Na)+ 294.23/296.22. EJEMPLO 86 5- [ (Aminocarbonil) amino] -2- (4-trifluorometilfenil) -1,3-oxazol-4-carboxamida Preparado como en el Ejemplo 26 (b) a partir de 5-amino-2- (4- (trifluorometilo) fenil) -1, 3-oxazol-4-carboxamida para producir un sólido color crema (54%) .
RMN (DMS0-D6) 9.26 (1H, bs) , 8.08 (2H, d) 7.91 (2H, d) , 7.52 (1H, bs) , 7.43 (1H, bs) , 6.79 (2H, bs) MS(ES) (M+H) +315.28. El material de partida se elaboró como en el Ejemplo 85, pero iniciando a partir de 5-amino-2- (4-trifluorometilo) fenil) -1, 3-oxazol-4-carbonitrilo para producir un sólido color crema (61%) . RMN (DMS0-D6) 7.93 (2H, d) , 7.82 (2H, d) , 7.16 (2H, bs) 6.99 (1H, bs) EM (M-H)" 270.3. EJEMPLO 87 2- [ (Aminotiocarbonil) amino-5-fenil-3-tiofencarboxamida Se agitó una solución de 2-amino-5-fenil-3-tiofencarboxamida (1.09 g, 5 mmol) e isocianato de trimetilsililo (0.85 ml, 6 mmol) en N,N-dimetilacetamida a 75°C durante 7 días. Se agregó N, N-dimetilformamida hasta que fue una solución. El solvente se removió y la mezcla espesa resultante se procesó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con isohexano seguido por cloruro de metileno y dietil éter para dar el producto como un sólido amarillo (0.49 g, 35%). XH RMN (DMSO-D6, 300MHz) d 12.59 (1H, s) , 8.40 (2H, s) , 7.85 (1H, s) , 7.77 (1H, s) , 7.53 (3H, d+s) , 7.39 (2H, t) , 7.25 (1H, t) . EM (ES) 278 (M+H)+. Evaluación farmacológica de los compuestos Ensayo de cinasa filtro IKK2 Los compuestos se probaron para la inhibición de la IKK2 usando un ensayo de cinasa filtro. Los compuestos de prueba se disuelven hasta 10 mM en dimetiisulfóxido (DMSO) . Los compuestos se diluyeron después 1 en 40 en una solución amortiguadora de cinasa (50 mM de Tris, pH 7.4 que contiene 0.1 mM de EGTA, 0.1 mM de ortovanadato de sodio y ß-mercaptoetanol al 0.1%). Diluciones 1 en 3 en serie se elaboraron de esta solución con DMSO al 2.5% en solución amortiguadora de cinasa. Se agregó 20 µl de la dilución del compuesto a los pozos de una placa de 96 pozos por duplicado. Se agregó 20 µl de DMSO al 2.5% en solución amortiguadora de cinasa en lugar del compuesto a los pozos de control (inhibición al 0%) . Se agregó 20 µl de 0.5 M de EDTA en lugar del compuesto a los pozos de respaldo (inhibición al 100%) . 10 µl de una mezcla de acetato de magnesio, ATP no etiquetada, y ATP etiquetada por 33P, se agregó a cada uno de los pozos de tal manera que las concentraciones finales fueron de 10 mM de acetato de magnesio, 1 µM de ATP y 0.1 µCi de ATP 33P. Se agregó 20 µl de una mezcla de IKK2 (0.15 µg/pozo) , 1-53 GST-IkB y albúmina de suero de bovino (BSA) (0.5 µg/pozo) a cada uno de los pozos para iniciar la reacción. El volumen de reacción final fue de 50 µl. Las reacciones de cinasa se incubaron a 21°C durante 80 minutos, y la reacción se detuvo al precipitar la proteína por la adición de un volumen igual (50 µl) de ácido tricloroacético al 20% (50 µl) . El precipitado se permitió que se formara durante 10 minutos y después se filtró en una placa de 96 pozos unifiltro GF/C. Cada filtro se lavó dos veces con aproximadamente 1 ml de TCA al 2%. La placa filtro se secó a 30-40°C durante 60 minutos, se agregó 20 µl de agente escintilante a cada pozo, y la placa se selló y la radioactividad se contó en un contador de escintilación de microplaca Packard Topcount . Ensayo de cinasa filtro IKK1 La selectividad de los compuestos se evaluó al probarlos para la inhibición de la IKK1 usando un ensayo de cinasa filtro. Las condiciones de ensayo son idénticas al ensayo de cinasa filtro IKK2 , excepto que se agregó una mezcla de IKK1 (0.25 µg/pozo) y 1-53 GST lkB (9 µg/pozo) a cada uno de los pozos para iniciar la reacción. Inhibición de la producción de TNFa inducida por LPS por PBMC. El efecto de los compuestos de prueba en la activación (NFkB) nuclear del factor kappa B en células, se evaluó midiendo la inhibición de la producción del factor alfa de necrosis de tumor (TNFa) por células mononucleares sanguíneas periféricas humanas (PBMC) estimuladas por lipopolisacárido bacteriano (LPS) . Se colectó sangre humana (250 ml) , anticoagulada con heparina, de voluntarios saludables. Se cubrieron alícuotas de sangre (25 ml) en 20 ml de Linfoprep (Nycomed) en tubos centrífugos de polipropileno de 50 ml . Los tubos se centrifugaron (Sorval RT600B) a 2,500 rpm durante 30 minutos. La capa turbia que contenía PBMC se colectó con una pipeta del tipo Pasteur fina, se transfirió en 8 tubos centrífugos de polipropileno limpios (aproximadamente 10 ml por tubo) y se diluyó hasta 50 ml con solución salina amortiguada en fosfato (PBS) . Estos tubos se centrifugaron a 2,000 rpm durante 8 minutos. Se agregó PBS (10 ml) a cada uno de los peletizados de célula y las células se volvieron a suspender lentamente. Las células se colocaron en 4 tubos centrífugos, se agregó PBS a cada tubo para hacer el volumen hasta 50 ml, y los tubos se centrifugaron a 1,400 rpm durante 8 minutos. Los peletizados de célula se volvieron a suspender de nuevo en 10 ml de PBS, se acumularon en 2 tubos centrífugos, el volumen se hizo hasta 50 ml con PBS y los tubos se centrifugaron a 900 rpm durante 10 minutos. Los peletizados de célula finales se volvieron a suspender lentamente en 10 ml de medio de cultivo de tejido (RPMI que contenía suero humano inactivado por calor al 1%, L-glutamina y penicilina y estreptomicina) , se combinaron en un tubo, y el volumen se hizo hasta 30 ml con un medio RPMI . Las células se contaron y la suspensión celular se diluyó hasta 2.6 x 106 células/ml.
Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO hasta 10 mM, y se diluyeron 1 en 250 (40 µM) con medio RPMI . Los compuestos se diluyeron en serie posteriormente 1 en 3 con DMSO al 0.4% en un medio RPMI . Las alícuotas de las diluciones de compuesto de prueba (50 µl) se transfirieron a los pozos de una placa de 96 pozos. Los pozos de control contenían DMSO al 0.4% en RPMI en lugar del compuesto.
Las alícuotas de la suspensión celular (100 µl) se agregaron a cada uno de los pozos, y las placas se incubaron a 37°C durante 30 minutos. Se agregó 50 µl de 40 µg/ml LPS (Sigma, L-4130) a los pozos para estimular la producción de TNFa por las células, y las placas se incubaron durante la noche a 37°C. Se agregó medio RPMI (50 µl) a los pozos de control negativo en lugar de LPS. El volumen de incubación final fue de 200 µl . Las placas se centrifugaron durante 4 minutos a 1,200 rpm, y los sobrenadantes se removieron para medir la concentración de TNFa. La viabilidad de los peletizados de célula restantes se midió usando reactivo WST-l (Boheringer Mannheim, 1044807) . Se agregó 100 µl de medio RPMI que contenía 10 µl de reactivo WST-l a cada uno de los pozos, y las placas se incubaron durante 0.5 hasta 3 horas. La absorbancia a 450 nm se midió después usando un espectrofotómetro de placa de 96 pozos. Se midió el TNFa en los sobrenadantes (recientemente cosechado o almacenado por congelación a -20 °C) usando un ensayo inmunoabsorbente enlazado a la enzima (ELISA) . La placa ELISA se preparó recubriendo los pozos de una placa de 96 pozos con un anticuerpo monoclonal TNFa antihumano de oveja (100 µl de anticuerpo 1 µg/ml diluido en solución amortiguadora de recubrimiento; solución amortiguadora de carbonato/bicarbonato 0.5 M, pH 9.6 que contenía 0.2 g/1 de sodio azida) y se incubó durante la noche a 4°C. Los pozos vacíos no se recubrieron. Los pozos se lavaron una vez con BSA al 0.1% en PBS que contenía Tween al 0.05% (PBS/Tween) después se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente con BSA al 1% en solución amortiguadora de recubrimiento (200 µl) . Los pozos se lavaron después 3 veces con BSA al 0.1% en PBS/Tween. Las muestras del sobrenadante de la incubación del PBMC se diluyeron 1 en 3 con BSA al 1% en PBS/Tween. 100 µl de alícuotas de estas diluciones se agregaron a la placa ELISA. Otros pozos contenían 100 µl de TNFa estándar (10, 3.3, 1.1, 0.37, 0.12, ,0.04, 0.014 y 0 ng/ml) . La placa ELISA se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de que los pozos se lavaran tres veces con BSA al 1% en PBS/Tween. Se agregó anticuerpo TNFa antihumano de conejo (100 µl de una solución 2.5 µg/ml) a cada uno de los pozos y la placa se incubó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Los pozos se lavaron después 3 veces con BSA al 0.1% en PBS/Tween. Se agregó conjugado de peroxidasa de raíz de rábano/IgG-anticonejo de cabra (ICN, 674371; 100 µl de una dilución 1 en 10,000) a cada uno de los pozos, y la placa se incubó a temperatura ambiente durante 1.5 horas . Los pozos se lavaron 3 veces con BSA al 0.1% en PBS/Tween. Se preparó substrato de peroxidasa al disolver 1 mg de una tableta de TMB {Sigma, T-5525) en 100 µl de DMSO (100 µl) , y se agregó esto a 36 µl de UHPO (BDH, 30559; tableta de 1 g disuelta en 25 ml de agua destilada) a 100 ml de citrato 0. lM/solución amortiguadora de acetato, pH6. Se agregó 100 µl de substrato a cada pozo y la placa se incubó en la oscuridad a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. La reacción se detuvo al agregar 25 µl de ácido sulfúrico 2M a cada pozo. La absorbancia a 450 nm se midió en una placa espectrofotómetro de 96 pozos. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. Reivindicaciones . Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque: A representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno, azufre; Rx representa un grupo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 hasta 7 miembros que contiene 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno, azufre; el anillo fenilo o heteroaromático está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, -NR3R4, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S(0)raR10, -S02NR5Re, -NR8SO2RX0, C?-CB alquilo, trifluorometilo, (CH2)nRxl, -0(CH2)nRlx ó -OR12; R representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -NRX3R14, -CONRx5R16, -COOR17, -NR18COR19, -S(0)mR20, -S02NRX5R16, NRX8S02R20, C?-C alquilo, trifluorometilo, C2-C3 alquenilo, C2-C3 alquinilo, trifluorometoxi, C?-C2 alcoxi o O.-C2 alcanoilo; X representa oxígeno o azufrejeada uno de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rxo y R12 representan independientemente un átomo de hidrógeno o C?-C6 alquilo; R1 representa NR21R22 donde R¿1 y R¿ i son independientemente hidrógeno o C?-C6 alquilo opcionalmente substituido por O.-C4 alcoxi; o R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un grupo O, S o NR23 adicional, donde R23 es hidrógeno o Ci-Cß alquilo; o RX1 representa OR24 donde R24 representa C?-C6 alquilo; cada uno de R13, R14, R15, R1S, R17, R18, R19 y R20 representa independientemente un átomo de hidrógeno o C?-C2 alquilo; m representa un entero 0, 1 ó 2; n representa un entero 2, 3 ó 4; e isómeros, racematos y tautómeros ópticos de los mismos, y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que; cuando A representa tiofeno, furano o pirrol, entonces R1 no es 4-piridinilo o 3 pirazolilo; y cuando A representa oxazol, tiazol o imidazol, entonces R1 no es 3 -piridinilo o 5-pirimidilo. 2. Un compuesto de conformidad de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X representa oxígeno. 3. El compuesto de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, caracterizado porque el grupo A está substituido como se muestra abajo en la fórmula (la) , donde B y D se seleccionan de CR2, S, O y NR25, donde R2 es como se define en la reivindicación 1, y R25 es hidrógeno o C?-C6 alquilo: 4. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque el anillo A es tiofeno. 5. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado porque R1 representa fenilo opcionalmente substituido. 6. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque R2 representa H o metilo. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 representa H. 8. El compuesto de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de 3-1 (aminocarbonil) amino] -5-fenil-2-tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (3 -clorofenil) -2-tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4-fluorofenil) -2-tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4-clorofenil) -2-tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4-isobutilfenil) -2-tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2 -tienil) -2-tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4-metoxifenil) -2-tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (3 -tienil) -2-tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (3 -hidroxifenil) -2-tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2-clorofenil) -2-tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2-metoxifenil) -2-tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- {2- [2- (dimetilamino) etoxi] fenil} -2 -tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- {4- [2- (dimetilamino) etoxi] fenil} -2-tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- (3 -metoxifenil) -2-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5-feni1-3 -tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- {4- [2- (-1-morfolinil) etoxi] fenil} -2 -tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- {4- [2- (1-pirrolidinil) etoxi] fenil} -2 -tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5-{4- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil} -2 -tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] fenil} -2-1iofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- {3- [2- (dimetilamino) etoxi] fenil} -2 -tiofencarboxamida; 3- [ (animocarbonilo) amino] -5-{3- [2- (1-morfolinil) etoxi] fenil} -2 -tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- {3- [2- (1-pirrolidmil) etoxi] fenil} -2 -tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5-{3-[2-(l-piperidinil) etoxi] fenil} -2 -tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino-5-{3- [3- (dimetilamino) propoxi] fenil} -2-tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- {2- [2- (1-morfolinil) etoxifenil} -2 -tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5-{2- [2- (1-pirrolidini1) etoxi] fenil} -2 -tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- {2 - [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil} -2-tiofencarboxamida; 3- [ (aminocarbonil) amino] -5- {2- [3- (dimetilamino) ropoxi] fenil} -2 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4-clorofenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4-metilfenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-etil-5-fenil-3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4-metoxifenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4-fluorofenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (3-fluorofenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (3 -metoxifenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (3-cloro-4-metoxifenil) -3 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (2-clorofenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] - -metil-5- (3-trifluorometilfenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (3-metil-4-metoxifenil) -3-tiofencarbsxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (3, 5-dimetoxifenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (2, 3 -dimetoxifenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4-isopropilfenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (3,4,5-trimetoxifenil) -3 -1iofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (2-piridil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- [2- (5-metoxipiridil) ] -4-metil- 3 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4-pirimidil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (2-pirazinil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) aminoj -4-metil-5- (3 , 4-diclorofenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4-cianofenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4 -hidroxifenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil) -3 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (4- [2- (dietilamino) etoxi] fenil) -3 -tiofencarboxamida; 2- [aminocarbonilo) amino] -4-metil-5- (2-furil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-trifluorometil-5-fenil-3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (2- (4-metiltiazolil) ) • 3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5-fenil-3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4-metil-5- (3 -metil-isoxazol -5-il) -3 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4-cianofenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4-trifluorometilfenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2, 4-difluorofenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2-piridil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amíno] -5- (3-piridil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- [5- (2-metoxipiridil] -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- [5- (2, 4-dimetoxipirimidil) ] -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4-hidroxifenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4-clorofenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4 -metansulfonilfenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2- (N-t-butoxicarbonilo) pirrolil) -3 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2- (5-cianotienil) ) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (3 , 5-dimetil-isoxazol-4-il) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (3-furil) -3 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2-pirrolil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (5-pirimidinil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2- (5-clorotienil) ) -3-tiofencarboxamida,- 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- [2- (5-trifuorometilpiridil) ] - 3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- [2- (5-bromopiridil) ] -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2- (5-cianofuril) ) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil) -3 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4- [2- (1- (2,2,6,6-tetrametil) piperidinil) etoxi] fenil) -3 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4- (tiazol-4-il-metoxi) fenil) - 3 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4- [2- (dimetilamino) etoxi] fenil) -3-tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4- [2- (dietilamino) etoxi] fenil) -3 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (4- [2- (1-morfolinil) etoxi] fenil) -3 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2-furil) -3 -tiofencarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5- (2- (5-metilfuril) ) -3-tiofencarboxamida; 5- [ (aminocarbonil) amino] -2- (3, 5-diclorofenil) -1, 3 -oxazol- 4-carboxamida; 5- [ (aminocarbonil) amino] -2- (4-trifluorometilfenil) -1,3-oxazol-4-carboxamida; 2- [ (aminotiocarbonil) amino-5-fenil-3-tiofencarboxamida; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos . 9. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) , de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizado porque comprende : (a) la reacción de un compuesto de la fórmula (II) : en donde A, R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1 con un isocianato (X = O) o un isotiocianato (X = S) ; o (b) la reacción de un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV) R1-Metal (ni) (IV) en donde A, X, R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1, y LG representa un grupo de partida; o (c) la reacción de un compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (VI) (v) (VI) en donde A, X, R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1 y LG representa un grupo de partida; y donde sea necesario convertir el compuesto resultante de la fórmula (I) , u otra sal del mismo, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en un compuesto adicional de fórmula (I) ; y donde se desea, convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en un isómero óptico del mismo. 10. La composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8 en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 11. El proceso para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable . 12. El compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8 caracterizado porque es para usarse en la terapia. 13. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, en la manufactura de un medicamento para usarse en la terapia. 14. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, en la manufactura de un medicamento para usarse en el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones en las cuales la inhibición de la actividad IKK2 es benéfica. 15. El uso de un compuesto de la fórmula CD , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, en la manufactura de un medicamento para usarse en el tratamiento o profilaxis de enfermedades inflamatorias. 16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde la enfermedad es asma. 17. El uso de conformidad con la .reivindicación 15, en donde la enfermedad es artritis reumatoide. 18. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde la enfermedad es esclerosis múltiple. 19. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde la enfermedad es enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 20. Un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por IKK2, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8. 21. Un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un paciente que sufre de, o esta en riesgo de, tal enfermedad, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la enfermedad es asma. 23. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la enfermedad es artritis reumatoide. 2 . El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la enfermedad es esclerosis múltiple. 25. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la enfermedad es enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
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