MXPA02004710A - Compuestos aza que tienen actividad neuronal. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos aza ciclicos N-sustituidos, composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos y metodos de su uso para efectuar actividades neuronales.

Description

COMPUESTOS AZA QUE TIENEN ACTIVIDAD NEURONAL SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional No.

E.U.A. No. 60/164,950 presentada el 12 de noviembre de 1999.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos aza cíclicos N-sustituidos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y métodos de su uso para efectuar actividades neuronales.

DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA Neuroinmunofilinas Las peptidil-prolilo isomerasas ("PPIasas") son una familia de enzimas ubicuas que catalizan la ¡nterconversión de rotámeros de enlace de amida cis y trans adyacentes a residuos de prolina en sustratos peptídicos. Véase, por ejemplo, Galat, A., Eur. J. Biochem (1993) 216:689-707 y Kay, J.E., Biochem J. (1996) 314:361-385. Las PPIasas se han referido como "inmunofilinas" debido a su interacción con ciertos fármacos inmunosupresores. Schreiber, S.L., Science (1991 ) 251 : 283-287; Rosen, M.K. y Schreiber, S.L., Angew. Chem. Intl. Ed. Engi. (1992) 31 :384-400. Se encontró que la PPIasa, ciclofilina A, es la proteína intracelular objetivo para el fármaco inmunosupresor potente ciclosporina A. Subsecuentemente, se descubrió que el inmunosupresor FK506 de macrólido estructuralmente no relacionado se une a una enzima PPIasa diferente que se denominó proteína de unión FK506, o FKBP. La rapamicina, otro fármaco de macrólido que es un análogo estructural de FK506, también interactúa con FKBP. Estos tres fármacos se unen a sus inmunofilinas respectivas e inhiben las actividades de PPIasa respectivas. Sin embargo, la inhibición de la actividad enzimática de la inmunofilina no es la causa de los efectos inmunosupresores observados. La unión de los fármacos a las inmunofilinas da por resultado la formación de "complejos activados, que interactúan con proteínas hacia el extremo tres prima para inhibir la proliferación de linfocitos T. Schreiber, supra; Rosen, et al., supra. En el caso de FK506, la unión a FKBP da por resultado un complejo de fármaco-proteína que es un inhibidor potente de la proteína dependiente de calcio-calmodulina fosfatasa, calcineurina. Bierer, B.E., Mattila, P.S., Standaert, R.F., Herzenberg, L.A., Burakoff, J.J., Crabtree; G., Schreiber, S.L., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1990) 87:9231-9235, Liu, J., Farmer, J.D., Lañe, W.S., Friedman, J., Weissman, I., Schreiber, S.L., Cell (1991) 66:807-815.

Ni la FK506 ni la FKBP solas apreciablemente inhiben la actividad de la calcineurina. La inhibición de la calcineurina bloquea la vía de señalización por la cual el receptor de células T activado provoca la transcripción del gen para interleucina-2, inhibiendo la respuesta inmune. A pesar de la diferencia estructural entre FK506 y ciclosporina A (y ciclofilina y FKBP), el complejo de ciclosporina A-ciclofilina también inhiben la calcineurina, y la ciclosporina A y FK506 tiene el mismo mecanismo de acción. Por otra parte, aunque la rapamicina y FK506 tienen estructuras similares y se unen a la misma ¡nmunofilina (FKBP), el mecanismo de acción de la rapamicina es diferente del de FK506. el complejo de FKBP12 con rapamicina interactúa con una proteína llamada FRAP o RAFT, y al hacer eso bloquea la vía de señal que conduce al receptor de IL-2 sobre la superficie de la células T para promover la entrada al ciclo celular en el núcleo. Sabatini, D.M., Erdjument-Bromage, H., Luis, M.; Tempst; P., Snyder, S.H., Cell (1994) 78:35-43; Brown, E.J., Albers, M.W., Shin, T.B., Ichikawa, K., Keith, C.T., Lañe, W.S., Schreiber, S.L. Nature (1994) 369:756-758; Brown, E.J., Beal, P.A., Keith, C.T., Chen, J., Shin, T.B., Schreiber, S.L., Nature (1995) 377:441-446. Por lo tanto, los tres fármacos producen el mismo ejemplo -supresión de proliferación de células T - pero lo hacen inhibiendo las vías de transducción de señal. La introducción de ciclosporina ("CsA") marcó una interrupción en el transplante de órganos, y el fármaco se convirtió en un producto farmacéutico importante. El descubrimiento subsecuente de la rapamicina ("Rapamycin") y FK506 despertó el interés en la base celular de las acciones de estos fármacos. El descubrimiento de la interacción de las inmunofilinas con CsA, FK506 y rapamicina condujo a la investigación sobre la base mecanística de la inmunosupresión mediada por inmunofilina.

Inmunofilinas y el sistema nervioso Debido a que el interés inicial en las inmunofilinas fue impulsado en gran medida por su función en el mecanismo de acción de los fármacos inmunosupresores, la mayoría de los estudios originales de estas proteínas y sus acciones se enfocaron en los tejidos del sistema inmune. En 1992, se reportó que los niveles de FKBP12 en el cerebro eran de 30 a 50 veces mayores que en ios tejidos inmunes. Steiner, J.P., Dawson, T.M., Fotuhi, M., Glatt; CE., Snowman, A.M., Cohén, N., Snyder, S.H., Nature (1992) 35:584-587. Este hallazgo sugirió una función para las inmunofilinas en el funcionamiento del sistema nervioso. Tanto FKBP como la ciclofilina se distribuyeron ampliamente en el cerebro y se encontraron casi exclusivamente dentro de las neuronas. La distribución de las inmunofilinas en el cerebro se asemejó estrechamente a la de la calcineurina, sugiriendo un enlace neurológico potencial. Steiner, J.P., Dawson, T.M., Fotuhi, M., Glatt, CE., Snowman, A.M., Cohén, N., Snyder, S.H., Nature (1992) 358:584-587; Dawson, T.M., Steiner, J.P., Lyons, W.E., Fotuhi, M., Blue, M., Zinder, S.H., Neuroscience (1994) 62:569-580.

Un trabajo subsecuente demostró que los niveles de fosforilación de varios sustratos de calcineurina conocidos fueron alterados en presencia de FK506. Steiner, J.P., Dawson, T.M., Fotuhi, M., Glatt, CE., Snowman, A.M., Cohén, N., Snyder, S.H., Nature (1992) 35:584-587. Una de las proteínas afectadas por tratamiento con FK506, GAP-43, es mediadora del alargamiento del proceso neuronal. Lyons, W.E., Steiner; J.P., Snyder, S.H., Dawson, T.M., J. Neurosci. (1995) 15:2985-2994. Esta investigación reveló que FKBP12 y GAP-43 no eran regulados ascendentemente en nervios facial o sciático dañados en ratas. También se encontró FKBP12 en niveles muy altos en los conos de crecimiento de neuronas neonatales. Se probó FK506 para determinar si podía o no tener un efecto sobre el crecimiento o regeneración de nervios. En experimentos de cultivo de células con células PC12 o neuronas sensoriales de los ganglios de la raíz dorsal, FK506 promovió la extensión de procesos (neuritas) con potencia subnanomolar. Lyons, W.E., George, E.B., Dawson, T.M., Steiner, J.P., Zinder, S.H., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1994) 91 :3191-3195. Gold et al. demostró que FK506 funcionó como un agente in vivo. En ratas con nervios sciáticos triturados, FK506 aceleró la regeneración de nervio y la recuperación funcional. Gold, B.G., Storm-Dickerson, T., Austin, D.R., Restorative Neurol. Neurísci., (1994) 6:287; Gold, B.G., Katoh, K., Storm-Dickerson, T.J., Neurosci (1995) 15:7509-7516. Véase también, Snyder, S.H., Sabatini, D.M., Nature Medicine (1995) 1:32-37 (regeneración de nervios faciales lesionados en ratas aumentado por FK506).

Además de FK506, la rapamicina y ciclosporina también produjeron efectos neurotróficos potentes in vitro en células PC12 y neuronas sensoriales de pollos. Steiner, J.P., Connolly, M.A., Valentine, H.L., Hamilton, G.S., Dawson, T.M., Hester, L, Snyder, S.H. Nature Medicine (1997) 3:421-428. Como se indicó anteriormente, el mecanismo para la inmunusupresión por rapamicina es diferente al de FK506 ó ciclosporina. La observación de que la rapamicina ejerció efectos neurotróficos similares a FK506 y ciclosporina sugirió que los efectos regenerativos de nervio de los compuestos son mediados por un mecanismo diferente a aquel por el cual suprimen la proliferación de células T. Análogos de FK506, rapamicina y ciclosporina que se unen a sus inmunofilinas respectivas, pero están desprovistos de actividad inmunosupresores, son conocidos en la técnica. Por lo tanto, el análogo de FK506, L-685-818 se una a FKBP pero no interactúa con la calcineurina, y por lo tanto no es inmunosupresor. Dumont, F.J., Staruch, M.J., Koprak, S.L., J. Exp. Med. (1992) 176:751-760. De manera similar, la 6-metil-alanilciclosporina A (6-[Me]-ala-CsA) se une a la ciclofilina pero también carece de la capacidad para inhibir la cálcineurina. El análogo de rapamicina WAY-124,466 se une a FKBP pero no interactúa con RAFT, y tampoco es inmunosupresor. Ocain, T.D., Longhi, D., Steffan, R.J., Caccese, R.G., Sehgal, S.N., Biochem. Biophys, Res. Común. (1994) 192:1340-1346; Sigal, N.H., Dumont, F., Durette, P., Siekierka, J.J., Peterson, L., Rich, D., J. Exp. Med. (1991) 173:619-628. Se mostró que estos compuestos inmunosupresores eran agentes neurotróficos potentes in vitro y un compuesto, L-685-818, fue tan efectivo como FK506 en promover recuperación morfológica y funcional después de la trituración del nervio sciático en ratas. Steiner, J.P., Connolly, M.A., Valentine, H.L., Hamilton, G.S., Dawson, T.M., Hester, L., Synder, S.H., Nature Medicine (1997) 3:421-428. Estos resultados demuestran que las propiedades neurotróficas de los fármacos inmunosupresores podrían ser funcionalmente separadas de sus efectos en el sistema inmune. El trabajo publicado por los investigadores que estudian el mecanismo de acción de FK506 y fármacos similares había mostrado que el dominio de unión de FKBP mínimo de FK506 (tal como se forma por Holt et al., BioMed. Chem. Lett. (1994) 4:315-320) tuvo buena afinidad para FKBP. Hamilton et al. propusieron que los efectos neurotróficos de FK506 se basó en el dominio de unión de la inmunofilina y sintetizaron una serie de compuestos que se mostró que eran altamente efectivos para promover el crecimiento hacia afuera de las neuritas desde las neuronas sensoriales, con frecuencia a concentraciones picomolares. Hamilton, G.S., Huang, W., Connolly, M.A., Ross, D.T., Guo, H., Valentine, H.L., Suzdak, P.D., Steiner, J.P., BioMed. Chem. Lett. (1997). Se mostró que estos compuestos eran efectivos en modelos animales de enfermedad neurodegenerativa.

Inhibidores de FKBP12/ligandos A principios de la década de 1990 varios investigadores exploraron el mecanismo de inmunosupresión por FK506, ciclosporina y rapamicina y buscaron diseñar agentes inmunosupresores de segunda generación que carecieran de los efectos colatelares tóxicos de los fármacos originales. Un compuesto pivote 506BD (para "dominio de unión a FK506" -véase Bierer, B.E., Somers, P.K., Wandless, T-J., Burakoff, S.J., Schreiber, S.L., Science (1990) 250:556-559), retuvo la porción de FK506, que se une a FKBP12 en una forma intacta, mientras que la porción del anillo macrocíclico de FK506 que se extiende más allá de FKBP12 en el complejo de fármaco-proteína fue significativamente alterado. El hallazgo de que 506BD fue un ligando de alta afinidad para el inhibidor de FK506, pero no suprimía la proliferación de células T fue la primera demostración de que los efectos inmunosupresores de FK506 no eran simplemente causados por la inhibición de la actividad de la rotamasa. Además de varios análogos macrocíclicos de FK506 y rapamicina, se sintetizaron y evaluaron compuestos simplificados que representan el dominio de unión con FKBP cortado de estos fármacos. Los compuestos no macrocíclicos con el dominio de unión a FKBP de FK506 segmentado tuvo una afinidad más baja para FKB12 que los compuestos originales. Dichas estructuras aún poseen afinidad nanomolar para la proteína. Véase, por ejemplo, Hamilton, .S., Steiner, J.P., Curr. Pharm. Design (1997) 3:405-428; Teague, S.J., Stocks, M.J., BioMed. Chem. Lett., (1993) 3:1947-1950; Teague, S.J., Cooper, M.E., Donald, D.K., Furber, M., BioMed. Chem. Lett. (1994) 4:1581-1584. Holt et al. publicaron varios estudios de inhibidores de FKBP12 de pipecolato simples que tenían excelente afinidad para FKBP12. En estudios iniciales, el reemplazo del anillo de pirazona de miméticos de FK506 demostró que los grupos alquilo simples como ciclohexilo y dimetilpentilo funcionaron bien a este respecto. Holt et al., BioMed. Chem. Lett. (1994) 4:315-320. Los compuestos simples tuvieron buena afinidad para FKBP12 (valores K¡ de 250 y 25 nM, respectivamente. Estas estructuras demostraron que estos miméticos simples del dominio de unión de FK506 se unen a la inmunofilina de una manera casi idéntica a la de la porción correspondiente de FK506. Holt, D.A., Luengo, J.I., Yamashita, D.S., Oh, H.J., Konialian, A.L., Yen, H.K., Rozamus, L.W., Brandt, M., Bossard, M.J., Levy, M.A., Eggleston, D.S., Liang, J., Schultz, L.W.; Stout, T.J.; Clardy, I., J. Am. Chem. Soc. (1993) 115:9925-9938. Armistead et al. también describen varios inhibidores de FKBP12 de pipecolato. Las estructuras de rayos X de los complejos de esas moléculas con FKBP también demostraron que los modos de unión de estas estructuras simples se relacionaban con los de FK506. Armistead, D.M., Badia, M.C., Deininger, D.D., Duffy, J.P., Saunders, J.O., Tung, R.D., Thomson, J.A.; DeCenzo, M.T.; Futre, O., Linvingston, D.J., Murcko, M.A., Yamashita, M.M., Navia, M.A., ¿cía Cryst. (1995) D51 :522-528.

Como se espera a partir del modelo de dominio de efector indicado, los ligandos de FKBP12 que carecen de un elemento efector fueron inactivos como agentes ¡nmunosupresores, y no suprimieron la proliferación de linfocitos tanto in vitro como in vivo.

Efectos neuroprotectores/neurode enerativos de liqandos de FKBP12 Steiner et al., patente de E.U.A. No. 5,696,135 (expedida el 9 de diciembre de 1997), describe la acciones neurotróficas de un gran número de compuestos tales como aquellos descritos anteriormente. Las neuronas sensoriales de pollo cultivadas se usaron como una prueba in vitro para medir la capacidad de los compuestos para promover el crecimiento hacia afuera de las neuritas (extensión de fibras) en las neuronas. Los compuestos también se probaron para su capacidad para unirse a FKBP12 e inhibir su actividad enzimática (rotamasa). Como lo demuestran los datos, se encontró que muchos de estos compuestos eran agentes de crecimiento de nervios extremadamente potentes, promoviendo la extensión de fibras desde neuronas cultivadas con efectos semimáximos vistos en algunos casos a concentraciones picomolares. Los efectos de estos ligandos FKBP12 simples sobre tejido nervioso son comparables con o en algunos casos más potentes que FK506 mismo. También se mostró que algunos de los compuestos promueven el recrecimiento de nervios periféricos dañados in vivo. Steiner, J.P., Conolly, M.A., Valentine, H.L., Hamilton; G.S., Dawson, T.M., Hester, L.( Snyder, S.H., Nature Medicine (1997) 3:421-428. En experimentos con animales enteros en los cuales los nervios sciáticos de ratas se trituraron con pinzas y animales tratados con estos compuestos subcutáneamente, se encontró regeneración significativa de nervios dañados en relación con los animales control, dando por resultado más axones en animales tratados con fármaco y axones con un mayor grado de mielinación. La lesión de los animales tratados sólo con vehículo provocó una disminución significativa en el número de axones (una disminución de 50% comparada con los controles) y el grado de mielinización (disminución de 90% en comparación con los controles). El tratamiento con los ligandos FKBP12 dio por resultado la reducción en la disminución del número de axones (reducción de 25%» y 5%, respectivamente, en comparación con los controles) y en la reducción de los niveles de mielinización (disminución de 65% y 50% en comparación con los controles). Resultados similares fueron reportados subsecuentemente por Gold et al. Gold, B.G., Zeleney-Pooley, M., Wang, M.S., Chaturvedi, P.; Armistead, D.M., Exp. Neurobioi. (1997) 147:269-278. Se mostró que algunos de estos compuestos promovían la recuperación de neuronas dopaminérgicas centrales lesionadas en un modelo animal de enfermedad de Parkinson. Hamilton, G.S., Huang, W., Connolly, M.A., Ross, D.T., Guo, H., Valentine, H.L., Suzdak, P.D., Steiner, J.P., BioMed. Chem. Lett. (1997). La N-metil-4-fenil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina ("MPTP") es una neurotoxina que destruye selectivamente neuronas dopaminérgicas. Gerlach, M., Riederer, P., Przuntek, H., Youdim, M.B., Eur. J. Pharmacol. (1991) 208:273-286. la vía dopaminérgica nigral-estriatal en el cerebro es responsable del control de los movimientos motores. La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo severo que resulta de la degeneración de esta vía motora. La lesión de la vía nigral-estriatal en animales con MPTP se ha utilizado como un modelo animal de enfermedad de Parkinson. En ratones tratados con MPTP y vehículo, una pérdida sustancial de 60-70% de terminales dopaminérgicas funcionales se observó en comparación con animales no lesionados. Los animales lesionados que recibieron ligandos FKBP12 concurrentemente con MPTP mostraron una recuperación sobresaliente de las terminales dopaminérgicas estriatales teñidas con TH, en comparación con los controles, lo que sugirió que los iigandos FKBP12 pudieran poseer efectos neuroprotectores y neuro-regenerativos potentes tanto en neuronas periféricas como centrales. Otros compuestos que tienen una afinidad para FKBP12 también pueden poseer actividades neurotróficas similares a las descritas anteriormente. Por ejemplo, los expertos en la técnica podrán consultar las siguientes patentes y solicitudes de patente para entender los compuestos neurotróficos que carecen de actividad inmunosupresora. Hamilton et ai., patente de E.U.A. No. 5,614,547 (25 de marzo de 1997); Steiner et al., patente de E.U.A. No. 5,696,135 (9 de diciembre de 1997); Hamilton et al., patente de E.U.A. No. 5,721 ,256 (24 de febrero de 1998); Hamilton et al., patente de E.U.A. No. 5,786,378 (28 de julio de 1998); Hamilton et al., patente de E.U.A. No. 5,795,908 (18 de agosto de 1998); Steiner et al., patente de E.U.A. No. 5,798,355 (25 de agosto de 1998); Steiner et al., patente de E.U.A. No. 5,801 ,197(1° de septiembre de 1998); Li et ai., patente de E.U.A. No. 5,801 ,187 (1° de septiembre de 1998); y Hamilton et al., patente de E.U.A. No. 5,935,989 (10 de agosto de 1999). Estas moléculas son ligandos efectivos para FKBP12, e inhibidores de éste y también son agentes neurotróficos potentes in vitro, que promueven el crecimiento externo de neuritas desde neuronas sensoriales cultivadas a dosis nanomolares o subnanomolares. Además, como se indicó, los compuestos que poseen actividad inmunosupresora, por ejemplo FK506, CsA y rapamicina, entre otros, también posee un nivel significativo de actividad neurotrófica. Por lo tanto, hasta el grado de que dichos compuestos además puedan poseer actividades, incluyendo actividades neurotróficas, dichos compuestos se pueden incluir dentro del término "compuesto sensorioneurotrófico" como se usa aquí. Las siguientes publicaciones proveen descripciones de compuestos que supuestamente poseen actividades inmunosupresoras, así como posiblemente otras actividades, y muy probablemente se pueden incluir dentro del término "compuesto sensorioneurotrófico" como se usa aquí: Armistead et al., patente de E.U.A. No. 5,192,773 (9 de marzo de 1993); Armistead et al., patente de E.U.A. No. 5,330,993 (19 de julio de 1994); Armistead et al., patente de E.U.A. No. 5,516,797 (14 de mayo de 1996); Armistead et al., patente de E.U.A. No. 5,620,971 (15 de abril de 1997); Armistead et al., patente de E.U.A. No. 5,622,970 (22 de abril de 1997); Armistead et al., patente de E.U.A. No. 5,665,774 (9 de septiembre de 1997); y Zelle et al., patente de E.U.A. No. 5,780,484 (14 de julio de 1998). Los efectos neuro-regenerativos y neuroprotectores de ligandos de FKBP12 no se limitan a neuronas dopaminérgicas en el sistema nervioso central. En ratas tratadas con para-cloro-anfetamina ("PCA"), un agente que destruye neuronas que liberan serotonina como un neurotransmisor, se reportó un tratamiento con un ligando FKBP que ejerce un efecto protector. Steiner, J.P., Hamilton, G.S., Ross, D.T., Valentine, H.L., Guo, H., Connolly, M.A., Liang, S., Ramsey, C, Li. J.H., Huang, W., Howorth, P.; Soni, R., Fuller, M., Sauer, H., Nowotnick, A., Suzdak, P.D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1997) 94:2019-2024. En ratas lesionadas con PCA, la densidad cortical de fibras de serotonina se redujo 90% en relación con los controles. Los animales que recibieron el ligando mostraron una mayor innervación de serotonina en la innervación serotonérgica-corteza en la corteza somatosensorial se incrementó más de dos veces en relación con animales lesionados no tratados con fármacos. De manera similar, se ha mostrado que dichos ligandos inducen el brote de axones colinérgicos residuales después de transección parcial del fimbria fornix en ratas. Guo, H., Spicer, D.M., Howorth, P., Hamilton, G.S., Suzdak, P.D. Ross, D.T., Soc. Neurosci. Abstr. (1997) 677.12. La transección produjo una desaferenciación de 75-80% del hipocampo. La administración subcutánea del ligando FKBP12 produjo un brote de cuatro veces de procesos residuales de reposición en las regiones CA1 , CA3 y de giro dentado del hipocampo, dando por resultado una recuperación significativa de innervación colinérgica en las tres regiones como se cuantifica por la densidad de colinaacetiltransferasa (ChAT). Tomados en conjunto, los datos en las referencias indicadas señalan que ciertos ligandos para FKBP12, preferiblemente aquellos que son no inmunosupresores, comprenden una clase compuestos neurotróficos activos potentes que se han referido como "neuroinmunofilina" o "ligandos de neuroinmunofilinas" con potencial para utilidad terapéutica en el tratamiento o prevención de enfermedades neurodegenerativas. De esta manera, en el contexto de la presente invención, se entiende que un compuesto sensorioneurotrófico abarca aquellos compuestos que ha sido designados como neuroinmunofilinas y que también pueden tener, pero no requieren tener, afinidad de unión para un FKBP. El mecanismo fundamental de acción y ya sea no dichos compuestos también poseen otra actividad tal como por ejemplo, actividad inmunosupresora, no es determinante de si el compuesto es neurotrófico, promueve crecimiento del cabello, regenera la visión o mejora la memoria para propósitos de la invención; siempre que el compuesto en cuestión tenga el efecto deseado sobre las células nerviosas, folículos pilosos, tejidos oculares o células cerebrales. Hasta la presente invención, ninguno de los trabajos anteriores describe el uso de los compuestos de la invención para afectar la actividad neuronal, incluyendo estimulación de neuronas dañadas, promoción de regeneración neuronal, prevención de neurodegeneración y tratamiento de trastorno neurológico.

Trastornos neurolóqicos Se ha encontrado que concentraciones picomolares de un inmunosupresor tal como FK506 y rapamicina estimulan el crecimiento externo de neuritas en células PC12 y nervios sensoriales, a saber células de ganglios de la raíz dorsal (DRGs). Lyons et al., supra. En experimentos con animales enteros, se ha mostrado que FK506 estimula la regeneración de nervios después del daño de nervio facial y da por resultado una recuperación funcional en animales con lesiones de nervio sciático. Varios factores neurotróficos que afectan a las poblaciones neuronales específicas en el sistema nervioso central han sido identificados. Por ejemplo, se ha postulado la hipótesis de que la enfermedad de Alzheimer resulta de una disminución o pérdida de factor de crecimiento de nervios (FCN). De esta manera se ha propuesto tratar a pacientes que padecen enfermedad de Alzheimer con factor de crecimiento de nervios exógeno u otras proteínas neurotróficas tales como factor de nervio derivado de cerebro (FNDC), factor de nervios derivado de células guales, factor neurotrófico ciliar y neurotropina-3- para incrementar la supervivencia de poblaciones neuronales degenerativas. La aplicación clínica de estas proteínas en varios estados de enfermedad neurológicos es impedida por dificultades en el suministro y biodisponibilidad de proteínas grandes a objetivos en el sistema nervioso. Por el contrario, fármacos inmunosupresores con actividad neurotrófica son relativamente pequeños y despliegan biodisponibilidad y especificidad excelentes. Sin embargo, cuando se administran en forma crónica, los inmunosupresores presentan un número de efectos colaterales potencialmente severos incluyendo nefrotoxicidad, tal como la alteración de la filtración glomerular y fibrosis intersticial irreversible (COP et al., 1991 , J. Am.

Soc. Nephrol. 1 :162); déficits neurológicos, tales como tremores involuntarios, o angina cerebral no específica tales como cefaleas no localizadas (De Groen et al., 1987, N. Engl. J. Med. 317:861 ); e hipertensión con complicaciones que resultan de los mismos (Kahan et al., 1989 N. Engl. J. Med. 321 : 1725). Por consiguiente, existe la necesidad de compuestos para tratar trastornos neurológicos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos aza cíclicos N-sustituidos. Los compuestos preferidos incluyen compuestos derivados de aza cíclicos de N-glioxilo, compuestos derivados de aza cíclicos de N-sulfonilo, compuestos de aza cíclicos de N-aminocarbonilo terciarios y compuestos aza cíclicos de N-aminocarbonilo secundarios. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a métodos para usar dichos compuestos para efectuar la actividad neuronal.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones "Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada que comprende un número designado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo de C1-C9 es una cadena de hidrocarburo recta o ramificada que contiene de 1 a 9 átomos de carbono, e incluye pero no se limita a sustituyentes tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ísobutilo, terbutilo; n-pentilo, n-hexilo y similares, a menos que se indique otra cosa. "Alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada que comprende un número designado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquenilo de C2-C9 es una cadena de hidrocarburo recta o ramificada que contiene de 2 a 9 átomos de carbono que tiene por lo menos un doble enlace, e incluye pero no se limita a sustituyentes, tales como etenilo, propenilo, ¡sopropenilo, butenilo, isobutenilo, terbutenilo, n-pentenilo, n-hexenilo y similares, a menos que se indique otra cosa. "Alcoxi" se refiere al grupo -OR en donde R es alquilo como se define aquí. Preferiblemente, R es una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada que contiene de 1 a 9 átomos de carbono. "Arilo" se refiere a una porción cíclica de hidrocarburo aromático que tiene uno o más anillos cerrados. Ejemplos incluyen sin limitación fenilo, naftilo, antracenilo, fenantracenilo, bifenilo y pirenilo. ?eteroarilo" se refiere a una porción cíclica aromática que tiene uno o más anillos cerrados con uno o más heteroátomos (por ejemplo, azufre, nitrógeno u oxígeno) en por lo menos uno de los anillos. Ejemplos incluyen, sin limitación, pirrol, tiofeno, piridina e isoxazol. "Carbociclo" se refiere a una porción cíclica de hidrocarburo que tiene uno o más anillos cerrados que son alicíclicos; aromáticos, fusionados y/o en puente. Ejemplos incluyen ciclopropanilo, ciclobutilo, ciclopentano, ciciohexano, cicloheptano, clclooctano, ciclopentano, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, benceno, naftaleno, antraceno, fenantraceno, bifenilo y pireno. ?eterociclo" se refiere a una porción cíclica que tiene uno o más anillos cerrados que es alicíclico, aromático, fusionado y/o en puente, con uno o más heteroátomos (por ejemplo, azufre, nitrógeno u oxígeno) en por lo menos uno de los anillos. Ejemplos incluyen, sin limitación, pirrolidina, pirrol, tiazol, tiofeno, piperidina, piridina, isoxazolidina e isoxazol. "Derivado" se refiere a una sustancia producida a partir de otra sustancia ya sea directamente o por modificación o sustitución parcial. "Cantidad efectiva" se refiere a la cantidad requerida para producir el efecto deseado. "Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad requerida para efectuar una actividad neuronal. "Halógeno" se refiere a por lo menos una porción flúor, cloro, bromo o yodo.

"Isosteros" se refiere a elementos, moléculas o iones que tienen diferentes formas moleculares pero que presentan propiedades físicas similares o idénticas. Por ejemplo, el tetrazol es un isostero de ácido carboxílico debido a que imita las propiedades del ácido carboxílico aún cuando ambos tienen fórmulas moleculares muy diferentes. Típicamente, dos moléculas isotéricas tienen volúmenes y formas similares o idénticas. En forma ideal, los compuestos isostéricos deben ser ¡somórficos y poder co-cristalizarse. Entre las otras propiedades físicas que comparten generalmente los compuestos isostéricos están el punto de ebullición, densidad, viscosidad y conductividad térmica. Sin embargo, ciertas propiedades son por lo general diferentes: momentos dipolares, polaridad, polarización, tamaño y forma ya que los orbitales externos pueden ser hibridados en forma diferente. El término "¡sosteros" abarca los "bioisosteros". Los "bioisosteros" son ¡sosteros que, además de sus similitudes físicas, comparten algunas propiedades biológicas comunes. Típicamente, los bioisosteros ¡nteractúan con el mismo sitio de reconocimiento o producen efectos biológicos ampliamente similares. Los "isosteros de ácido carboxílico" incluyen sin limitación derivados directos tales como ácidos hidroxámicos, acilcianamidas y aciisulfon-amidas; heterociclos ácidos planares tales como tetrazoles, mercaptoazoles, sulfinilazoles, sulfonilazoles, isoxazoles, isotiazoles, hidroxitiadiazoles e hidroxicromos; y funciones acidas no planares derivadas de azufre o fósforo tales como fosfinatos, fosfonatos, fosfonamidas, sulfonatos, sulfonamidas y aciisulfonamidas. Ejemplos incluyen sin limitación -COOH, -COSR3, -CSSR3, -CSOR3, -SO3H, -S02HNR3) -CN, -P02(R3)2, -P03(R )2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CSN(R3)2, -CONH(O)R3, -CONHNHSO2R3, -COHNSO2R3, -CONR3CN o cualquiera de las siguientes estructuras: en donde cualquiera de dichas estructuras de anillo puede ser opcionalmente sustituida en una o más posiciones con uno o más sustituyentes.

"Compuestos de molécula pequeña, de peso molecular bajo" incluyen sin limitación moléculas que son de tamaño más pequeño, peso molecular más pequeño o ambos en relación con los compuestos de Rapamicina, Ciclosporina y FK506. Preferiblemente, dichos compuestos tienen un peso molecular no mayor que aproximadamente 800 daltons; muy preferiblemente, no más que aproximadamente 650 daltons; y muy preferiblemente, no más que aproximadamente 500 daltons. "Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier portador, diluyente, excipiente, agente de suspensión, agente lubricante, adyuvante, vehículo, sistema de suministro, emulsionante, desintegrante, absorbente, conservador, agente tensioactivo, colorante, saborizante o edulcorante. Para estos propósitos, los compuestos de la presente invención pueden administrar por vía oral, parenteral, mediante aspersión de inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un depósito implantado en formulaciones de dosis que tienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, convencionales, no tóxicos. El término parenteral tal como se usa aquí incluye técnicas de inyección ó infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrastemal e intracraneal. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de los compuestos de ia invención que posee la actividad farmacológica deseada y que no es biológicamente de otra manera indeseable. La sal se puede formar con ácidos inorgánicos tales como acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromohidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Ejemplos de una sal de base incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio y potasio, sales de metal alcalino terreo tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina y sales con amino ácidos tales como arginina y lisina. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuatemizar con agentes incluyendo halogenuros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; halogenuros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y halogenuros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo. ?nantiómeros" se refiere a un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo no traslapables una de otra. "Isómeros" se refiere a compuestos que tienen el mismo número y tipos de átomos, y por lo tanto el mismo peso molecular, pero que difieren con respecto a la disposición o configuración de los átomos.

"Isómeros ópticos" se refiere a cualquiera de dos tipos de estereoisómeros. Un tipo está representado por estructuras de imagen de espejo llamadas enantiómeros, que resultan de la presencia de uno o más átomos de carbono asimétricos en el compuesto (gliceraldehído, ácido láctico, azúcares, ácido tartárico, aminoácidos). El otro tipo es ilustrado por diastereoisómeros, que no son imágenes de espejo. Estos ocurren en compuestos que tienen dos o más átomos de carbono asimétricos; por lo tanto, dichos compuestos tienen 2n isómeros ópticos, en donde n es el número de átomos de carbono asimétricos. "Esteroisómeros" se refiere a isómeros que difieren solo en la disposición de los átomos en el espacio, "diastereoisómeros" son estereoisómeros que no son imágenes de espejo unos de otros. "Mezcla racémica" se refiere a una mezcla que contiene partes iguales de enantiómeros individuales. "Mezcla no racémica" es una mezcla que contiene partes desiguales de enantiómeros o estereoisómeros individuales. "R" o "Rm", en donde m es un entero, designa varios sustituyentes. Cada grupo R se selecciona independientemente cada vez que aparece una molécula. Por ejemplo, "-(Rs)2 denota dos sustituyentes R3, en donde cada uno de los sustituyentes R3 puede diferir del otro; por lo tanto R3 puede ser un alquilo ramificado en un caso, y un arilo sustituido con uno o más sustituyentes en el segundo caso.

"Alopecia" se refiere a crecimiento deficiente del cabello y pérdida parcial o completa de cabello, incluyendo sin limitación alopecia androgénica (calvicie de patrón masculino), alopecia tóxica, alopecia senil, alopecia areata, alopecia pelada y tricotilomanía. La alopecia se produce cuando es alterado el ciclo capilar. El fenómeno más frecuente es un acortamiento del crecimiento de cabello o fase de anagén debido al cese de proliferación celular. Esto da por resultado un inicio temprano de la fase de catagén, y consecuentemente un gran número de cabellos de la fase telogén durante el cual los folículos son desprendidos de las papilas dérmicas, y los cabellos caen. La alopecia tiene un número de etiologías, incluyendo factores genéticos, envejecimiento, enfermedades locales y sistémicas, condiciones febriles, estrés mental, problemas hormonales y efectos secundarios de fármacos. "Animal" se refiere a un organismo vivo que tiene sensación y el poder de movimiento voluntario, y que requiere para su existencia de oxígeno y alimento orgánico. Ejemplos que incluyen sin limitación, un animal tal como un miembro de las especies humana, equina, porcina, bovina, murina, canina o felina. Un animal preferido es un mamífero. En el caso de un humano, un "animal" se puede referir como un "paciente". "Enfermedad" se refiere a cualquier desviación o interrupción de la estructura o función normal de cualquier parte, órgano o sistema (o combinaciones) del cuerpo que se manifiesta por un grupo característico de síntomas y signos y cuya etiología, patología y pronóstico pueden ser conocidos o desconocidos. Dorland's lllustrated Medical Dictionarv. (W. B. Saunders Co. 27a ed. 1988). "Trastorno" se refiere a cualquier desarreglo o anormalidad de la función; un estado físico o mental mórbido. Dorland's lllustrated Medical Dictionarv, (W.B. Saunders Co. 27a ed. 1988). "Rendimiento de memoria mejorado" se refiere a mejorar e incrementar la facultad mental por la cual se registran, retienen o recuerdan experiencias pasadas, conocimiento, ideas, sensaciones, pensamientos o impresiones. "Ojo" se refiere a la estructura anatómica responsable de la visión en los humanos y otros animales, y abarca las estructuras anatómicas siguientes, sin limitación: cristalino, cuerpo vitrio, cuerpo ciliar, cámara posterior, cámara anterior, pupila, córnea, iris, canal de Schlemm, zónulas de Zinn, limbo, conjuntiva, coroide, retina, vasos centrales de la retina, nervio óptico, fóvea central, mácula lútea, y esclerótica. "Alteración de la memoria" se refiera a una disminución en el registro mental, retención o recuerdo de experiencias del pasado, conocimiento, ideas, sensaciones, pensamientos o impresiones. La alteración de la memoria puede alterar la retención de información a corto plazo y largo plazo, facilidad con relaciones espaciales, estrategias de memoria (repeticiones), y recuperación y producción verbal. Las causas comunes de alteración de la memoria son la edad, trauma severo de la cabeza, anoxia o isquemia cerebral, enfermedades alcohólico-nutricionales, intoxicaciones por fármacos y enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, la alteración de la memoria es una característica común de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer y demencia senil del tipo Alzheimer. La alteración de la memoria también ocurre cuando otros tipos de demencia tales como demencia por infartos múltiples, demencia senil causada por deficiencia cerebrovascular y variantes de cuerpo de Lewy de enfermedad de Alzheimer con o sin asociación con enfermedad de Parkinson. La enfermedad de Creutzfeidt-Jakob es una demencia rara con la cual se asocia la alteración de la memoria. Es una encefalopatía espongiforme causada por la proteína prion; y puede ser transmitida de quienes la padecen o puede surgir por mutaciones genéticas. La pérdida de memoria también es una característica común de pacientes con daño cerebral. El daño cerebral puede ocurrir, después de un accidente cerebral vascular clásico o como resultado un accidente anestésico, trauma de la cabeza, hipoglicemia, envenenamiento con monóxido de carbono, intoxicación con litio, deficiencia de vitamina (B-? tiamina y B-?2) o uso excesivo de alcohol. La sicosis amnésica de Korsakoff es un trastorno raro caracterizado por pérdida profunda de la memoria y confabulación, por lo que el paciente inventa historias para encubrir su pérdida de memoria. Está frecuentemente asociada con ingesta excesiva de alcohol. La alteración de la memoria además puede estar asociada con la edad; la capacidad para recordar información tal como nombres, lugares y palabras parece disminuir al incrementar la edad. La pérdida de memoria transitoria puede ocurrir también en pacientes que padecen un trastorno depresivo mayor, después de terapia electrocon vu Isiva . "Factores neópsicos" se refiere a compuestos útiles en el tratamiento de pérdida de visión, prevención de degeneración de visión o promoción de regeneración de visión. "Neurotrófico" incluye sin limitación la capacidad para estimular la regeneración o crecimiento neuronal y/o la capacidad para prevenir o tratar neurodegeneración. Preferiblemente, los compuestos neurotróficos presentan un valor de prueba de MPTP que es mayor que aproximadamente 20% de la recuperación de neuronas dopaminérgicas teñidas con TH; muy preferiblemente, mayor que aproximadamente 35% de recuperación de neuronas dopaminérgicas teñidas con TH; muy preferiblemente mayor que aproximadamente 50% de recuperación de neuronas dopaminérgicas teñidas con TH. "No inmunosupresor" se refiere a la incapacidad de compuestos para activar una respuesta inmune como se compara con un control tal como FK506 o ciclosporina A. Las pruebas para determinar la inmunosupresión son bien conocidas para los expertos en la técnica. Ejemplos no limitantes, específicos de pruebas bien conocidas incluyen PMA y OKT3 en donde se usan mitógenos para estimular la proliferación de linfositos de sangre periférica (PBC) humana y los compuestos se evalúan acerca de su capacidad para inhibir dicha proliferación.

"Oftalmológico" u "ocular" se refiere a cualquier cosa acerca de o referente con el ojo. "Ciclo capilar" se refiere al ciclo de vida de los folículos pilosos, e incluye tres fases: (1) la fase de anagén, el período de crecimiento activo del cabello que, en lo que se refiere al cabello del cuero cabelludo dura aproximadamente de tres a cinco años; (2) la fase de catagén, el período en el que el crecimiento se detiene y el folículo se atrofia, el cual, en lo que se refiere al cabello del cuero cabelludo dura de una a dos semanas; y (3) la fase de telogén, el período de reposo cuando el cabello se separa progresivamente y finalmente cae el cual, en lo que se refiere al cabello del cuero cabelludo dura aproximadamente de tres a cuatro meses. Normalmente de 80 a 90% de los folículos están en la fase de anagén, menos de 1% están en la fase de catagén y el resto están en la fase de telogén. En la fase de telogén, el cabello es de diámetro uniforme con una raíz ligeramente bulbosa, no pigmentada. Por el contrario en la fase de anagén, el cabello tiene un bulbo coloreado grande en su raíz. "Promoción de crecimiento de cabello" se refiere al mantenimiento, inducción, mantenimiento, aceleración o revitalización de la germinación del cabello. "Promoción de regeneración de visión" se refiere al mantenimiento, mejoramiento, estimulación o aceleración de la recuperación de o revitalización de uno o más componentes del sistema visual de una manera que mejora o incrementa la visión, ya sea en presencia o ausencia de un trastorno o enfermedad o lesión oftalmológica. 'Tratamiento" se refiere a: (i) prevención de una enfermedad, trastorno o condición de ocurrir en un animal que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o condición pero que aún no ha sido diagnosticado como teniéndola; (ii) inhibición de la enfermedad, trastorno o condición, es decir, intervención de su desarrollo; y/o (iii) alivio de la enfermedad, trastorno o condición, es decir, provocación de la regresión de la enfermedad, trastorno y/o condición. 'Tratamiento de alopecia" se refiere a: (i) prevención de alopecia en un animal que puede estar predispuesto a alopecia; y/o (ii) inhibición, retraso o reducción de alopecia; y/o (¡ii) promoción de crecimiento del cabello; y/o (iv) prolongación de la fase de anagén del ciclo capilar; y/o (v) conversión de pelo velloso para crecer como vello terminal. El cabello terminal es cabello grueso, pigmentado y largo en el cual el bulbo del folículo piloso está asentado profundamente en la dermis. El cabello velloso, por otra parte, es cabello fino, delgado, corto no pigmentado en el cual el bulbo piloso está ubicado superficialmente en la dermis. A medida que progresa la alopecia, el cabello cambia del tipo terminal al velloso.

'Tratamiento de alteración de la memoria" se refiere a: (i) prevención de alteración de la memoria de que ocurra en un animal que pueda estar predispuesto a alteración de la memoria pero que aún no se le haya diagnosticado; (ii) inhibición de la alteración de la memoria, es decir, interrupción de su desarrollo; (¡ii) alivio de la alteración de la memoria, es decir, provocar su regresión; y/o (iv) mejoramiento de la memoria. "Mejoramiento de rendimiento de la memoria" se refiere al mejoramiento o incremento de la facultad mental por la cual se registra, retiene o recuerda experiencias del pasado, conocimiento, ideas, sensaciones, pensamientos o impresiones. "Visión" se refiere a la capacidad de los humanos y otros animales a procesar imágenes. 'Trastorno de la visión" se refiere a cualquier trastorno que afecta o involucra la visión, incluyendo sin limitación, alteración visual, trastornos orbitales, trastornos del aparato lagrimal, trastornos de los párpados, trastornos de la conjuntiva, trastornos de la córnea, cataratas, trastornos del tracto uveal, trastornos del nervio óptico o vías visuales, trastornos y enfermedades de los ojos inducidos por radicales libres, trastornos y enfermedades de los ojos mediados inmunológicamente, lesiones de los ojos y síntomas y complicaciones de enfermedades de los ojos, trastorno de los ojos o lesión de los ojos. "Alteración visual" se refiere a cualquier disfunción en la visión incluyendo, sin limitación, perturbaciones o disminución en la visión (por ejemplo, binocular, central, periférica, escotópica), agudeza visual para objetos cercanos y para campo visual, movilidad ocular, percepción de color, adaptación a la luz y a la oscuridad, acomodación, refracción y lagrimeo. Véase Physicians' Desk Reference (PDR) for Ophtalmology, 16a Edition, 6:47 (1988). "Sistema visual" Incluye los ojos, los músculos extraoculares que controlan la posición de los ojos en la órbita ósea (receptáculo ocular), los nervios ópticos y otros nervios que conectan a los ojos con el cerebro, y aquellas áreas del cerebro que están en comunicación neural con los ojos. A menos que el contexto determine claramente otra cosa, las definiciones de términos singulares se pueden extrapolar para aplicarse a sus contrapartes plurales a medida que aparecen en la solicitud; de manera similar, las definiciones de términos plurales se pueden extrapolar para acoplarse a sus contrapartes singulares a medida que aparecen en la solicitud.

Compuestos de la presente invención La presente invención se refiere a un compuesto aza cíclico N-sustituido. El compuesto puede ser policíclico. Preferiblemente, el compuesto es una molécula pequeña de bajo peso molecular, neurotrófica y/o N,N'-disustituida. En una modalidad particularmente preferida, el compuesto es no inmunosupresor o de otra manera no ejerce ninguna actividad inmunosupresora significativa. En otra modalidad preferida el compuesto tiene otra afinidad para (por ejemplo, se une a o interactúa de otra manera con) las inmunofilinas de tipo FKBP, tales como FKBP12; dicha unión o interacción puede inhibir la actividad de la prolil-peptidil isomerasa cis-trans o rotamasa de la proteína de unión. En una modalidad, el compuesto es un compuesto derivado de aza cíclico de N-glioxilo que tiene una afinidad para la inmunofilina de tipo FKBP, o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferiblemente, el compuesto derivado de aza cíclico de N-glioxilo tiene la estructura de la fórmula I o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1-3; R-i es -CR3, -COOR3, -COR3 o un isostero de ácido carboxílico, en donde dicho isostero de ácido carboxílico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes; R2 y R3 son independientemente, hidrógeno de alquilo de C1-C9, alquenilo de C2-Cg, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo, en donde dicho alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes; y X es O ó S. R3 puede diferir en cada caso que aparezca en una molécula. En otra modalidad, el compuesto es un compuesto derivado de aza cíclico de N-sulfonilo que tiene una afinidad para una inmunofilina de tipo FKBP, o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferiblemente, el compuesto tiene una estructura de la fórmula II. o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1-3; R-i es -CR3, -COOR3, -COR3 o un isostero de ácido carboxílico, en donde dicho isostero de ácido carboxílico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, en donde R-i preferiblemente no es -CON (R3); y R2 y R3 son independientemente, hidrógeno de alquilo de C-?-C9, alquenilo de C2-Cg, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo, en donde dicho alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En una modalidad adicional, el compuesto es un compuesto de aza cíclico de N-aminocarboniló terciario que tiene una afinidad para una inmunofilina de tipo FKBP. Preferiblemente, el compuesto de aza cíclico de N-aminocarbonilo terciario tiene una estructura de la fórmula lll. o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1 -3; R-i es -CR3, -COOR3, -COR3 o un isostero de ácido carboxílico, en donde dicho ¡sostero de ácido carboxílico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes; R y R2 son independientemente alquilo de C1-C9, alquenilo de C2-Cg, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo, en donde dicho alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes; y R3 es hidrógeno, alquilo de C1-C9, alquenilo de C2-C9, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo, en donde dicho alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En una modalidad final, el compuesto es un compuesto de aza cíclico de N-aminocarbonilo secundario que tiene una afinidad a las inmunofilinas de tipo FBP. Preferiblemente, el compuesto de aza cíclico de N-aminocarbonilo secundario tiene una estructura de la fórmula IV. o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1-3; R-i es -CR3, -COOR3, -COR3 o un isostero de ácido carboxílico, en donde dicho isostero de ácido carboxílico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes; y R2 es alquilo de C1-C9, alquenilo de C2-C9, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo, en donde dicho alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, en donde por lo menos uno de dicho sustituyente es preferiblemente -COOH; y R3 es hidrógeno, alquilo de C1-C9, alquenilo de C2-C9, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo, en donde dicho alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. Preferiblemente, el isostero de ácido carboxílico es -COOH, -COSR3, -CSSR3, -CSOR3, -SO3H, -S02HNR3, -CN, -P02(R3)2, -P03(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CSN(R3)2, -CONH(0)R3, -CONHNHS02R3, -C0HNS02R3, -CONR3CN, o cualquiera de las siguientes estructuras: en donde cualquiera de dichas estructuras de anillo puede ser opcionalmente sustituida en una o más posiciones con uno o más sustituyentes. Posibles sustituiyentes de dicho alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, carbocicio y heterociclo incluyen sin limitación alquilo de cadena recta ramificada de C1-C9, alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C , alcoxi de C-?-C9> alqueniloxi de C2-C9, fenoxi, benciloxi, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C , hidroxi, carboxi, carbonilo, amino, amido, ciano, ¡sociano, nitro, nitroso, nitrilo, isonitrilo, imino, azo, diazo, sulfonilo, sulfoxi, tio, tiocarbonilo, tiociano, formanilido, tioformamido, sulfhidrilo, halógeno, halogenoalquilo, trifluorometilo, y porciones carbocíclicas y heterocíclicas. Las porciones carbocíclicas incluyen estructuras alicíclicas y aromáticas. Ejemplos de porciones carbocíclicas y heterocíclicas incluyen sin limitación fenilo, bencilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinolicinilo, furilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, benzoaxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotriazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piraciniio, triacinilo, tritianilo, indolicinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tienilo, tetrahidroisoquinolinilo, cinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazoilo, acridinilo, fenacinilo, fenotiacinilo, y fenoxaciniio. Compuestos representativos de ia presente invención se exponen a continuación.

Estructura Nombre 3,3-dimetil-N-[2-(5- fenilpentanoil)-tetrahidro-1 H- 1-pirazolil]-1 ,2-pentanodiona 3,3-dimetil-N-[2-(5- fenilpropanoil)tetrahidro-1 H- 1-pirazolil]-1 ,2-pentanodiona 3,3-dimetil-1-[2-(5-(3- piridil)pent-4-imoil)- pirazolidinil]-pentano-1 ,2- diona 3,3-dimetil-1-(2-pent-4- inoilpirazolidinil)-pentano-1 ,2- diona 3,3-dimetil-1-[2-(4- fenilbutanoil)- pirazolidinil]pentano-1 ,2- diona 3,3-dimetil-l-[2-(6- fenilhexanoil)- pirazolidiniljpentano- 1 ,2-diona 3,3-di etil-l-[2-(5-(3- piridil)pentanoil)- pirazolidiniljpentano- 1 ,2-diona 2-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)- pirazolidincarboxilato de 3- fenilpropilo 2-(3 ,3 -dimetil-2-oxopentanoil)- pirazolidincarboxilato de 3-(3- piridil)propilo 2-(3 ,3-dimetil-2-oxopentanoil)- pirazolidincarboxilato de 4- fenilbutilo 2-[bencilsulfonil] -pirazolidin- carboxilato de 3-fenilpropilo 2-(3 ,3-dimetil-2-oxopentanoil)- perhidropiridazincarboxilato de 5-fenilpentilo 2-[bencilsulfonil]- perhidropiridazin-carboxilato de 4-fenilbutilo 2-(N-ciclohexilcarbamoil)- perhidropiridazin-carboxilato de 4-fenilbutilo 2-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)- perhidropiridazin-carboxilato de 4-(3-?iridil)butilo 2-ciclohexil-2,5,6,7,8,8a- hexahidro-2,8a-diazaindolizino- 1,3 -diona 3,3-dimetil-l-[2-({5- fenil}pentanoil)- perhidropiridazinilj-pentano- 1 ,2- diona Los compuestos de esta invención poseen por lo menos un centro asimétrico y por lo tanto se pueden producir como mezclas de estereoisómeros o como R- y S-estereoisómeros individuales. Los enantiómeros individuales se pueden obtener usando un material de partida ópticamente activo, resolviendo una mezcla racémica o no racémica de un intermediario en alguna etapa apropiada de la síntesis, o resolviendo un compuesto de la presente invención. Se entiende que los R- y S-estereoisómeros individuales así como mezclas (racémicas y no racémicas) de estereoisómeros son abarcados por esta invención.

Composiciones farmacéuticas de la presente invención La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, como se definió anteriormente; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable Preferiblemente, el compuesto está presente en una cantidad efectiva para efectuar una actividad neuronal.

MÉTODOS DE LA PRESENTE INVENCIÓN Métodos para efectuar actividades neuronales La presente invención se refiere además a un método para efectuar una actividad neuronal en un mamífero, que consiste en administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención como se definió anteriormente. La actividad neuronal que es efectuada por un método de la invención se puede seleccionar del grupo que consiste de estimulación de neuronas dañadas, promoción de regeneración neuronal, prevención de neurodegeneración y tratamiento de un trastorno neurológico. Ejemplos de trastornos neurológicos que son tratables por los métodos de la presente invención incluyen sin limitación: neuralgia trigeminal; neuralgia glosofaríngea; parálisis de Bell; miastenia gravis; distrofia muscular; esclerosis lateral amiotrófica; atrofia muscular progresiva; atrofia bulbar progresiva; atrofia muscular heredada; síndromes de disco intervertebral hemeado, roto o prolapsado; espondiolosis cervical; trastorno del plexo; síndrome de destrucción de salida torácica; neuropatías periféricas tales como aquellas causadas por plomo, dapsone, garrapatas, porfiria, o síndrome de Guillain-Barré; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington; y enfermedad de Parkinson. El método de la invención es particularmente útil para tratar un trastorno neurológico seleccionado del grupo que consiste de neuropatía periférica causada por lesión física o estado de enfermedad, lesión cerebral traumática, daño físico a la médula espinal, accidente vascular cerebral asociado con daño cerebral, enfermedad de diesmielinizadora y enfermedad neurológica relacionada con neurodegeneración. Ejemplos de trastornos neurológicos relacionados con neurodegeneración incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

Métodos para tratar alopecia o promover el crecimiento capilar La presente invención se refiere además a un método para tratar alopecia en un mamífero, que consiste en administrar a un mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, como se definió anteriormente.

Métodos para tratar trastornos de la visión o para mejorar la visión La presente invención se refiere además a un método para tratar un trastorno de visión, promover regeneración de visión o mejorar la visión en un mamífero, que consiste en administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de ia presente invención, como se definió antes. Preferiblemente, el trastorno de la visión es un trastorno del nervio óptico o vía visual.

Métodos para tratar alteración de la memoria o para mejorar el rendimiento de la memoria La presente invención se refiere además a un método para tratar la alteración de la memoria o para mejorar el rendimiento de la memoria en un mamífero, que consiste en administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, como se definió antes.

Métodos para preparar compuestos de la invención Los compuestos de la presente invención se pueden preparar fácilmente mediante técnicas estándares de química orgánica, utilizando las vías sintéticas generales ilustradas a continuación en los esquemas I y II.

ESQUEMA 1 ESQUEMA 2 Vía de administración En los métodos de la invención los compuestos generalmente se administrarán a un paciente en forma de una formulación farmacéutica. Dicha formulación preferiblemente incluye, además del agente activo, un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos se pueden administrar por cualesquiera medios conocidos por un experto en la técnica. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar por vía oral, parenteral, mediante aspersión por inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal, directamente por el oído medio o interno, o a través de un depósito implantado en formulaciones de dosis que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos convencionales. El término parenteral, tal como se usa aquí, incluye las vías subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intraesternal, intracraneal, intracerebral, intraósea, infusión, transdérmica, y transpulmonar. Para que sean terapéuticamente efectivos como objetivos del sistema nervioso central, los compuestos deben penetrar fácilmente la barrera sanguíneo-cerebral cuando se administren periféricamente. Los compuestos que no pueden penetrar la barrera sanguíneo-cerebral se pueden administrar efectivamente mediante una ruta ¡ntraventricular.

Dosis Los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden administrar por una sola dosis, dosis múltiples discretas o infusión continua. Los compuestos están bien adaptados para infusión continua. Los medios de bombeo, particularmente medios de bombeo subcutáneos son preferidos para infusión continua. Los niveles de dosis del orden de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10,000 mg del compuesto de ingrediente activo, pero menos de 40 mg/kg en donde el compuesto es Suramin, son útiles en el tratamiento de las condiciones anteriores, siendo preferidos los niveles de alrededor de 0.1 mg a aproximadamente 1 ,000 mg. El nivel de dosis específico para cualquier paciente particular variará dependiendo de una variedad de factores, incluyendo la actividad y la posible toxicidad del compuesto específico empleado; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración; la velocidad de excreción; combinación de fármacos; ia severidad de la enfermedad particular que está siendo tratada; y la forma de administración. Típicamente, los resultados de efecto de dosis in vitro proveen una guía útil sobre las dosis apropiadas para administración del paciente. Estudios en modelos animales también son de ayuda. Las consideraciones para determinar los niveles de dosis apropiados son bien conocidas en la técnica.

Régimen de administración Para los métodos de la presente invención, cualquier régimen de administración bien conocido por un experto en la técnica para regular el tiempo y secuencia de suministro de fármaco se pueden usar y repetir según sea necesario para efectuar el tratamiento. Dicho régimen puede incluir el pretratamiento y/o la co-administración con agentes terapéuticos adicionales.

Co-administración con otros tratamientos Los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden usar solos o en combinación con uno o más agentes adicionales para uso simultáneo, separado o secuencial. Los agentes adicionales pueden ser cualesquiera agentes terapéuticos conocidos por un experto en la técnica, incluyendo sin limitación: uno o más compuestos de la presente invención; y uno o más factores neurotróficos seleccionados del grupo que consiste de factor de crecimiento neurotrófico, factor de crecimiento derivado del cerebro, factor de crecimiento derivado de células guales, factor neurotrófico ciliar, factor de crecimiento de insulina, factor de crecimiento de fibroblastos ácidos, factor de crecimiento de fibroblastos básicos, factor de crecimiento derivado de plaquetas, neurotropina-3, neurotropina-4 y neurotropina-5; uno o más factores neópsicos. Los compuestos de la presente invención se pueden coadministrar con uno o más agentes terapéuticos ya sea (i) juntos en una sola formulación, o (ii) en forma separada en formulaciones individuales diseñadas para velocidades de liberación óptimas de su agente activo respectivo. Cada formulación puede contener de alrededor de 0.01 % a aproximadamente 99.99% en peso, preferiblemente de alrededor de 3.5% a aproximadamente 60% en peso, de un compuesto de la presente invención, así como uno o más excipientes farmacéuticos tales como agentes humectantes, emulsionantes y reguladores de pH.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente Invención y no pretenden ser limitaciones de la misma.

EJEMPLO 1 Síntesis de 2-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil,perhidropiridazincarboxilato de 4-fenílbutilo (compuesto 17) Síntesis de 2-f(ter-butil)oxicarbonilj-perhidropiridazincarboxilato de terbutilo Una solución de di-Boc hidrazina (20 g, 84.4 mmoles) en 150 mi de DMF se añadió gota a gota a una solución suspendida de 6.75 g (168.8 mmoles) de NaH en 75 mi de DMF bajo nitrógeno. Después de que la mezcla se agitó durante 30 minutos s temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución de 1 ,4-dibromobutano (18.2 g, 84.4 mmoles) en 25 mi de DMF. La reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. Después, la reacción se concentró, seguido por división entre 200 mi de CH2CI2 y 200 mi de agua. La capa acuosa se extrajo con 200 mi adicionales de CH2CI2. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS?4, y se filtraron y concentraron. El producto crudo se purificó posteriormente por cromatografía en gel de sílice para producir 20.2 g (rendimiento de 82%) del producto. El producto se analizó por CG/EM como un compuesto puro con M+ 286.. b. Síntesis de perhidropiridazina 2.83 mi (36.7 mmoles) de TFA se añadieron gota a gota a una solución de 2-[(ter-butil)oxicarbon¡l]perhidropiridazincarboxilato de terbutilo (1.5 g, 5.2 mmoles) en 7 mi de CH2CI2, y la mezcla se agitó durante la noche. En ese tiempo, la reacción se completó y se añadieron 5.85 mi (42 mmoles) de trietilamina para extinguir la reacción. La reacción se concentró y el residuo, que contenía producto, se usó sin purificación adicional. c. Síntesis de perhidropiridazin-carboxilato de 4-fenilbutilo Una solución que contenía 1 ,1 'carbonildiimidazol (0.893 g, 5.5 mmoles) en 5 mi de CH2CI2 se añadió lentamente a una solución de CH2CI2 que contenía alcohol fenilbutílico (0.89 mi, 5.77 mmoles). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora, esa solución se añadió lentamente a una solución que contenía perhidropiridazina anteriormente mencionada. La reacción se dejó agitar durante la noche. La mezcla cruda se concentró después y se usó sin purificación adicional. d. Síntesis de 2-oxo-2-f2-r(4-fenilbut¡l)oxi-carbon¡nperhidrop¡rida-zinil) acetato de metilo Una solución de CH2CI2 que contenía el producto crudo previo de perhidropiridazincarboxilato de 4-fenilbutilo del último paso se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota una solución de cloruro de metiloxalilo (0.74 g, 5.77 mmoles) en 5 mi de CH2CI2 durante 0.5 horas. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 4 horas y después se calentó hasta temperatura ambiente, ia mezcla de reacción se diluyó con 50 mi de CH2CI2 y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04, y se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó además mediante cromatografía de sílice para producir 1.8 g (rendimiento global de 62% para tres pasos) del producto. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.39 (m, 2H); 1.69 (m, 6H); 2.62 (t, 2H, J=8); 2.83 (m, 1 H); 3.10 (m, 1 H); 3.79 (s, 3H); 4.16 (m, 3H); 4.31 (m, 1H); 7.22 (m, 5H). e. Síntesis de 2-(3,3-dimetil-2-oxopentanoiDperhidropiridazin-carboxilato de 4-fenilbutilo Una solución de 2-oxo-2-{2-[(4-fenilbutiI)-oxicarbonil]perhidro-piridazinil} acetato de metilo (1.2 g, 3.45 mmoles) en 15 mi de THF seco se enfrió a -78°C y se trató con 5.2 mi de una solución 1.0 M de cloruro de 1,1-dimetilpropilmagnesio en THF. Después de agitarse la mezcla homogénea resultante a -78°C durante 4 horas, la mezcla se vació en cloruro de amonio saturado (20 mi) y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con 25% de acetato de etilo en hexano, para obtener 0.98 g del producto (rendimiento de 73%). Rf = 0.73 (2:1 hexano:EtOAc). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.81 (t, 3H, J=7.1); 1.13 (s, 3H); 1.20 (s, 3H); 1.64 (m, 10H); 2.64 (m, 2H); 2.86 (m, 1 H); 3.20 (m, 1 H); 3.99 (m, 1H); 4.19 (m, 2H); 4.35 (m, 1 H); 7.24 (m, 5H). Análisis calculado para C22H32N2O4: C, 68.01 ; H, 8.30; N, 7.21. Encontrado: C, 68.10; H, 8.29; N, 7.15.

EJEMPLO 2 Sínteis de 2-rbencilsulfonill-perhidropiridazincarboxilato de 4-fenilbutilo (compuesto 19) Una solución de cloruro de a-toluensulfonilo (1.12 g, 5.77 mmoles) en CH2CI2 se añadió a una solución de CH2CI2 que contenía perhidropiridazincarboxilato de 4-fenilbutilo (1.37 g, 5.2 mmoles) y trietilamina (0.83 mi, 6 mmoles). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, y después se diluyó a 50 mi de CH2CI2. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice para producir 1.4 g (64%) de producto final como un aceite claro. Rf = 0.60 (2:1 hexano/EtOAc). 1H RMN (CDCI3400 MHz): d 1.68 (m, 8H); 2.67 (m, 2H); 2.90 (m, 1H); 3.38 (m, 2H); 4.22 (m, 5H); 7.32 (m, 10H). Análisis calculado para C22H28N2S?O4: C, 63.44; H, 6.78; N, 6.73, S, 7.70. Encontrado: C, 63.86; H, 6.83; N, 6.41 , S, 7.58.

EJEMPLO 3 Síntesis de 2-(N-ciclohexilcarbamoí¡)-perhidropiridazincarboxilato de 4- fenilbutilo (compuesto 20) Se añadió ¡socianato de ciclohexilo (0.38 g, 3.0 mmoles) a una solución de CH2CI2 que contenía perhidropiridazincarboxilato de 4-fenilbutilo (0.72 g, 2.75 mmoles) y trietilamina (0.42 mi, 3 mmoles). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, y después se diluyó a 50 mi de CH2CI2. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice para producir 0.95 g (89%) de producto final como un aceite claro. Rf = 0.28 (2:1 hexano/EtOAc). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.10 (m, 3H); 1.33 (m, 3H); 1.69 (m, 10H); 1.88 (m, 2H); 2.62 (m, 2H); 2.72 (m, 1 H); 2.87 (m, 1 H); 3.60 (m, 1 H); 4.13 (m, 3H); 4.38 (m, 1 H); 5.11 (d, 1 H, J=8.3); 7.23 (m, 5H). Análisis calculado para C^H^NsOs - 0.14H2O: C, 67.75; H, 8.60; N, 10.77.

Encontrado: C, 67.75; H, 8.45; N, 10.90.

EJEMPLO 4 Síntesis de 3,3-dimetil-1 -r2-(6-fenilhexanoil)perh¡dropiridazinir]pentano- 1,2-diona (compuesto 14) usando el esquema 2 a. Síntesis de (ter-butox¡)-N-íbencilaminolfonnamida Una solución de carbazato de bencilo (25 g, 150.4 mmoles), anhídrido de Boc (42.7 g, 195.5 mmoles), trietilamina (19.8 g, 195.5 mmoles), DMAP (0.9 g, 7.5 mmoles) en 650 mi de CH2CI2 se agitó durante 24 horas. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano, para dar 36 g (90%) de producto. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.40 (m, 9H); 5.25 (m, 2H); 7.36 (m, 5H). b. Síntesis de 2-bencilperhidropiridazin-carboxilato de ter-butilo Una solución de (ter-butoxi)-N-[bencilamino]formamida (35 g, 131 mmoles) en 300 mi de DMF se añadió gota a gota a una solución suspendida de 6.3 g (262 mmoles) de NaH en 130 mi de DMF bajo nitrógeno. Después de que la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución de 1 ,4-dibromobutano (28.4 g, 131 mmoles) en 50 mi de DMF. La reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. Después, la reacción se concentró, seguida de división entre 200 mi de CH2CI2 y 200 mi de agua, la capa acuosa se extrajo con 200 mi adicionales de CH2CI2. La capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó además por cromatografía sobre sílice para dar 13.5 g (rendimiento de 32%) de producto. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.46 (m, 9H); 1.64 (m, 4H); 2.88 (m, 2H); 4.20 (m, 2H); 5.16 (m, 2H); 7.31 (m, 5H). c. Síntesis de 2-oxo-2-r2-bencilperhidrop¡ridazinil] acetato de metilo 20% de TFA en CH2CI2 se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota a una solución de 2-bencilperhidropiridazin-carboxilato de ter-butilo (13.34 g, 41.7 mmoles) en 10 mi de CH2CI2. la mezcla se agitó durante la noche. En este tiempo, la mezcla se enfrió a 0°C y se añadió 12.66 mi (125 moles) de trietilamina, seguido por la adición gota a gota de cloruro de metiloxalilo (5.62, 45.9 mmoles) en 5 mi de CH2CI2. la mezcla se dejó agitar durante 2 horas a 0°C y se calentó hasta temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó son la adición de CH2CI2 y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, y se filtro y se concentró. El producto crudo se purificó además por cromatografía sobre sílice para dar 9.2 g (rendimiento de 72.4%) de producto como un aceite claro. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.72 (m, 4H); 2.85 (m, 1 H); 3.12 (m, 1 H); 3.67 (s, 3H); 4.15 (m, 1 H); 4.35 (m, 1 H); 5.20 (m, 52H); 7.35 (m, 5H). d. Síntesis de 3.3-dimetil-1-r2-bencilperhidropiridazinillpentano-1 ,2-diona Una solución de 2-oxo-2-[2-bencilperhidropiridazinil] acetato de metilo (9.0 g, 29.4 mmoles) en 30 mi de THF seco se enfrió a -78°C y se trató con 35 mi de una solución 1.0 M de cloruro de 1 ,1-dimetilpropilmagnesio en THF. Después de agitar la mezcla homogénea resultante durante 5 horas, la mezcla se vació en cloruro de amonio saturado (150 mi) y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con 10% de acetato de etilo en hexano, para obtener 7.0 g del producto (rendimiento de 69%) como un aceite claro. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.76 (t, 3H, J=7.0); 1.06 (s, 6H); 1.69 (m, 6H); 2.80 (m, 1 H); 3.15 (m, 1 H), 4.03 (m, 1 H); 4.13 (m, 1 H), 5.18 (m, 2H), 7.36 (m, 5H). e. Síntesis de 3,3-dimet¡l-1-perhidropiridazin¡l-pentano-1 ,2-diona 1 g de 10% de Pd/C se añadió a una solución de 3,3-dimetil-1-[2-bencilperhidropiridazinil]pentano-1 ,2-diona (7.0 g, 20.2 mmoles) en 70 mi de EtOH. La mezcla se sometió a hidrogenación a presión ambiental (1 atm) durante la noche. El producto se obtuvo como un sólido blanco después de filtrar catalizador de Pd y concentración (3.8 g, 89%). 1H RMN (CDCIs, 400 MHz): d 0.88 (t, 3H, J=7.0); 1.19 (s, 6H); 1.65 (m, 4H); 1.79 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 3.42 (m, 1 H); 3.56 (m, 1 H). f. Síntesis de 3.3-dimetil-1-r2-(6-fenilhexanoi0-perh¡drop¡ridaziniri-pentano-1 ,2-diona A una solución de ácido 5-fenilvalárico (0.2 g, 1.1 mmoles) en 3 mi de CH2CI2 se añadió trietilamina (0.15 mi, 1.1 mmoles), seguid por cloroformiato de isobutilo (0.15 g, 1.1 mmoles) a 0°C. Después de agitarse durante 5 minutos, se añadió una solución de 3,3-dimetil-1-perhidropiridazinilpentano-1 ,2-diona (0.212 g, 1 mmoles) en 1 mi de CH2CI2. La reacción se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente. El material crudo se sometió a purificación sobre gel de sílice para dar el producto final como un aceite claro (0.20 g, 55%). Rf = 0.58 (33% EtOAc/hexano). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.89 (t, 3H, J=7.5); 1.24 (s, 6H); 1.37 (m, 2H); 1.68 (m, 6H); 1.74 (m, 4H); 2.23 (m, 2H); 2.62 (t, 2H, J=7.60); 2.80 (m, 2H); 4.53 (m, 2H); 7. 21 (m, 5H). Análisis calculado para: C^H^N^: C, 71.47; H, 8.87; N, 7.25. Encontrado: C, 71.54; H, 8.80; N, 7.32.

EJEMPLO 5 Síntesis de 3.3-dimetil-1 -r2-(é-(3-piridil)hexanoil)-perhidrop¡r¡dazinín- pentano-1,2-diona (compuesto 15) usando el esquema 2 a. Síntesis de 1-(2-hex-5-inoilperh¡dropiridaziniD-3,3-dimetilpentano-1 ,2-diona A una solución de ácido 5-hexinoico (0.467 g, 4 mmoles) en 10 mi de CH2CI2 se añadió trietilamina (0.56 mi, 4 mmoles), seguida por cloroformiato de isobutilo (0.53 mi, 4 mmoles) a 0°C Después de agitarse durante 5 minutos, se añadió una solución de 3,3-dimeti!-1-perhidropiridaziniipentano-1 ,2-diona (0.424 g, 2 mmoles) en 1 mi de CH2CI2. la reacción se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente. El material crudo se sometió a purificación sobre gel de sílice para dar un producto final como un aceite claro (0.385 g, 63%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.91 (t, 3H, J=7.0); 1.26 (s, 6H); 1.76 (m, 8H); 2.28 (m, 2H); 2.50 (m, 2H); 2.88 (m, 2H); 3.60 (m, 1 H); 4.50 (m, 2H). b. Síntesis de 3.3-d¡metil-1-r2-(6-(3-piridil)hex-5-ino¡pperhidro-piridazinillpentano-l ,2-diona A una solución de 1-(2-hex-5-inoilperhidropir¡daz¡n¡l)-3,3-dimetilpentano-1 ,2-diona (0.384 g, 1.25 mmoles) en 10 mi de CH2CI2 bajo nitrógeno se añadió 3-yodopiridina (0.283 g, 1.38 mmoles), (Ph3P)2PdCI2 (0.044 g, 0.60 mmoles), Cul (0.0024 g, 0.013 mmoles) y trietilamina (0.3 mi, 2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se puso a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexano, para dar un producto como un aceite amarillo claro (0.31 g, 65%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.84 (t, 3H, J=7.4); 1.21 (s, 6H); 1.70 (m, 6H); 1.96 (m, 2H), 2.52 (m, 3H); 2.90 (m, 2H); 3.60 (m, 1 H); 4.42 (m, 2H); 7.20 (m, 1 H); 7.66 (m, 1 H); 8.49 (m, 1 H); 8.62 (m, 1 H). c. Síntesis de 3,3-dimetil-1-r2-(6-(3-piridiQ-hexanoil)perhidro-piridazinillpentano-l ,2-diona 0.1 g de PtO2 se añadió a una solución de 3,3-dimetil-1-[2-(6-(3-piridil)hex-5-inoil)perhidropiridazinil]pentano-1 ,2,-diona (0.3 g, 0.8 mmoles) en 20 mi de MeOH seco. La mezcla se sometió a hidrogenación a presión ambiental (1 atm) durante la noche. El producto se obtuvo como un aceite claro después de filtrar el catalizador, concentración y purificación sobre gel de sílice (0.125 g, 41 %). Rf = 0.18 (EtOAc). 1H RMN (CDCI3. 400 MHz): d 0.89 (t, 3H, J=7.4); 1.24 (s, 6H); 1.38 (m, 2H); 1.66 (m, 10H); 2.14 (m, 2H); 2.63 (m, 2H); 2.82 (m, 2H); 4.60 (m, 2H); 7.23 (m, 4H). Análisis calculado para: CZ2H33N3O3: C, 68.19; H, 8.58; N, 10.84. Encontrado: C, 68.40; H, 8.52; N, 10.62.

EJEMPLO 6 Síntesis de 2-ciclohexil-2,5.6.7.8,8a-hexahidro-2,8a-diazaindolizin-1.3- diona (compuesto 22) usando el esquema 1 A una solución de 2-(N-ciclohexil-carbamoil)perhidropiridazin-carboxilato de 4-fenilbutilo (0.53 g, 1.37 mmoles) en 5 mi de THF a 0°C bajo nitrógeno se añadió 1.37 mi de LHMDS 1 M en THF. La mezcla se dejó agitar durante la noche, se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexano, para dar el producto (0.27 g, 83%). Rf = 0.32 (2:1 hexano/EtOAc). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.27 (m, 3H); 1.75 (m, 9H); 2.12 (m, 2H); 3.50 (m, 4H); 3.87 (m, 1 H). Análisis calculado para: C12H19N3O2: C, 60.74; H, 8.07; N, 17.71. Encontrado: C, 60.61 ; H, 8.11 ; N, 17.82.

EJEMPLO 7 Síntesis de los compuestos 1, 2, 5. 6 y 23 Los compuestos 1 , 2, 5, 6 y 23 se sintetizaron por el método general mostrado en el esquema 2 e ¡lustrado en el ejemplo 4. 1 ) 3,3-dimetil-N-[2-(5-fenilpentanoil)tetrahidro-1 H-1 -pirazolil]-1 ,2-pentano-diona. Rf = 0.25 (2:1 hexano: EtOAc). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 0.81-0.83 {m, 3H); 1.14 (s, 6H); 1.21 (m, 2H); 1.55-1.62 (m, 8H); 2.02 (m, 2H); 2.61 (m, 4H); 7.14-7.28 (m, 5H). Análisis calculado para: C2?H3oN203: C, 70.36; H, 8.44; N, 7.81. Encontrado: C, 70.10; H, 8.41 ; N, 7.77. 2) 3,3-dimetil-N-[2-(5-fenilpropanoil)tetrahidro-1 H-1-pirazolilj-1 ,2-pentanodiona. Rf = 0.60 (2:1 hexano:EtOAc). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 0.80-0.85 (t, 3H); 1.11-1.15 (m, 8H); 1.58-2.02 (m, 6H); 2.50-2.95 (m, 4H); 7.17-7.28 (m, 5H). Análisis calculado para:C19H26N2O3: C, 69.06; H, 7.93; N, 8.48. Encontrado: C, 68.98; H, 7.90; N, 8.41. 5) 3,3-dimetil-1 -[2-(4-fenilbutanoil)pirazolidinil]-pentano-1 ,2-diona. Rf = 0.5 (hexano:EtAc 1 :1). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.87 (t, 3H, J=7.5); 1.22 (s, 3H); 1.26 (s, 3H); 1.64 (m, 2H); 1.92-2.07 (m, 5H), 2.20 (m, 1 H), 2.63 (m, 2H); 3.25 (m, 2H); 3.80 (m, 2H); 7.27 (m, 5H, aromático). Análisis calculado para: C20H28N2O3: C, 69.05 (69.02); H, 8.27 (8.22); N, 8.06 (8.05). 6) 3,3-dimetil-l-[2-(6-fenilhexanoil)pirazolidinil]-pentano-1 ,2-diona.

Rf = 0.5 (hexano:EtAc 1 :1 ). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.87 (t, 3H, J=7.5); 1.22 (s, 3H); 1.26 (s, 3H); 1.35 (m, 2H); 1.59 (m, 6H); 2.07 (m, 2H), 2.20 (m, 1 H), 2.60 (m, 3H); 3.25 (m, 2H); 3.70 (m, 2H); 7.26 (m, 5H, aromático). Análisis calculado para: C24H32N203: C, 70.65 (70.94); H, 8.70 (8.66); N, 7.36 (7.52). 23) 3,3-dimetil-1 -[2-({5-fenil}pentanoil)perhidro-piridazinil]pentano-1 ,2-diona. Rf = 0.53 (33% EtOAc/hexano). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.90 (t, 3H, J=7.44); 1.24 (s, 6H); 1.64 (m, 8H); 2.28 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.80 (m, 1 H); 3.58 (m, 1 H); 4.54 (m,2H); 7.22 (m, 5H). Análisis calculado para C22H32N2O3: C, 70.94; H, 8.66; N, 7.52. Encontrado: C, 71.07; H, 8.59; N, 7.51.

EJEMPLO 8 Síntesis de los compuestos 3, 4 y 7 Los compuestos 3, 4 y 7 se sintetizaron por el método general mostrado en el esquema 2 e ¡lustrado por el ejemplo 5. 3) 3,3-dimet¡l-1-[2-(5-(3-pir¡dil)pent-4-inoil)-pirazolidinil]pentano-1 ,2-d¡ona. Rf = 0.2 (EtOAc). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.87 (t, 3H, J=7.5); 1.22 (s, 3H); 1.26 (s, 3H); 1.63 (m, 2H); 2.1 (m, 2H); 2.73 (m, 4H); 3.20-3.85 (m, 4H); 7.19 (m, 1 H); 7.66 (m, 1 H); 8.5 (m, 2H).

Análisis calculado para: C2oH25N3?3: C, 67.67 (64.58), H: 6.91 (7.09), N: 10.63 (10.82). 4) 3,3-dimetil-1-(2-pent-4-inoilpirazolidinil)pentano-1 ,2-diona. Rf = 0.45 (EtAc). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.87 (t, J=7.5); 0.90 (m, 2H); 1.22 (s, 3H); 1.26 (s, 3H); 1.64 (m, 2H); 2.03-2.20 (m, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.63 (m, 1H); 3.69 (m, 3H). Análisis calculado para: C, 64.55 (64.73); H, 7.98 (7.97); N, 9.98 (10.06). 7) 3,3-dimetil-1 -[2-(5-(3-pirid¡l)pentano¡l)-p¡razolidiniljpentano-1 ,2-diona. Rf = 0.3 (EtAc). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.87 (t, 3H, J=7.5); 1.22 (s, 3H); 1.26 (s, 3H); 1.37 (m, 2H); 1.65 (m, 6H); 2.1 (m, 2H); 2.30 (m, 1H); 2.62 (m, 3H); 3.20-3.85 (m, 4H); 7.19 (m, 1 H); 7.66 (m, 1 H); 8.5 (m, 2H). Análisis calculado para: C20H29N3O3: C, 65.74 (65.98); H, 8.06 (8.20); N, 11.09 (10.89).

EJEMPLO 9 Síntesis de los compuestos 8-10, 13. 16, 18 y 21 Los compuestos 8-10, 13, 16, 18 y 21 se sintetizaron por el método general mostrado en el esquema 1 e ilustrado por el ejemplo 1. 8) 2-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-pirazolidincarbox¡lato de 3-fenilpropilo. Rf = 0.4 (25% EtOAc/hexano). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.86 (t, 3H, J=7.4); 1.22 (s, 6H); 1.66 (t, 2H, J=7.5); 2.00-2.12 (m, 4H); 2.72 (t, 2H, J=7.4); 3.60 (br s, 4H); 4.18 (t, 2H, J=6.5); 7.18-7.31 (m, 5H). Análisis calculado para: C20H28N2O4: C, 66.64; H, 7.83; N, 7.77. Encontrado: C, 66.73; H, 7.81 ; N, 7.72. 9) 2-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-pirazolidincarboxilato de 3-(3-piridil)propilo. Rf = 0.1 (100% EtOAc). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.85 (t, 3H, J=7.5); 1.21 (s, 6H); 1.67 (t, 2H, J=7.5); 2.00-2.13 (m, 4H); 2.72 (t, 2H, J=7.5); 3.62 (br s, 4H); 4.19 (t, 2H, J=6.4); 7.28 (br s, 1 H), 7.54 (d, 1 H, J=7.7); 8.48 (s, 2H). Análisis calculado para: C?9H2 N3O4 - 0.35 H2O: C, 62.06; H, 7.59; N, 11.43. Encontrado: C, 61.77; H, 7.53; N, 11.36. 10) 2-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-pirazolidincarboxilato de 4-fenilbutilo. Rf = 0.6 (25% EtOAc/hexano). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.83 (t, 3H, J=7.5); 1.19 (s, 6H); 1.67 (t, 2H, J=7.5); 1.60-1.69 (m, 4H); 2.07 (t, 2H, J=7.4); 2.62 (t, 2H, J=6.4); 3.60 (br s, 4H); 4.13 (t, 2H, J=6.1 ); 7.28-7.15 (m, 5H). Análisis calculado para: C21H30N2O4: C, 67.35; H, 8.07; N, 7.48. Encontrado: C, 67.54; H, 8.31 ; N, 7.40. 13) 2-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-pirazolidincarboxilato de 2-feniletilo. Rf = 0.5 (25% ÉtOAc/hexano). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.83 (t, 3H, J=7.5); 1.18 (s, 6H); 1.63 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 2.97 (t, 2H, J=7.1 ); 3.60 (br s, 4H); 4.35 (t, 2H, J=6.6); 7.19-7.30 (m, 5H). Análisis calculado para: C17H26N204: C, 65.88; H, 7.56; N, 8.09. Encontrado: C, 65.82; H, 7.51 ; N, 8.02. 16) 2-(3,3-dimetil-2-oxopentanoiI)-perh¡drop¡ridaz¡ncarboxilato de 3-fenilpropilo. Rf = 0.73 (2:1 hexano: EtOAc). H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.82 (t, 3H, J=7.4); 1.16 (s, 3H); 1.22 (s, 3H); 1.67 (m, 6H); 2.00 (m, 2H); 2.69 (t, 2H, J=7.9); 2.86 (m, 1 H); 3.23 (m, 1 H); 4.00 (m, 1 H); 4.20 (m, 2H); 4.37 (m, 1 H); 7. 23 (m, 5H). Análisis calculado para: C21H30N2O4: C, 67.35; H, 8.07; N, 7.48. Encontrado: C, 67.51 ; H, 8.11 ; N, 7.39. 18) 2-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-perhidropiridazincarbox¡lato de 5-fenilpentilo. Rf = 0.74 (2:1 hexano: EtOAc). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.82 (t, 3H, J=7.4); 1.14 (s, 3H); 1.21 (s, 3H); 1.38 (m, 2H); 1.65 (m, 10H); 2.62 (t, 2H, J=7.6); 2.83 (m, 1H); 3.20 (m, 1H); 3.98 (m, 1 H); 4.15 (m, 2H); 4.33 (m, 1 H); 7. 23 (m, 5H). Análisis calculado para: C23H34N204: C, 68.63; H, 8.51 ; N, 6.96. Encontrado: C, 68.70; H, 8.47; N, 7.08. 21 ) 2-(3,3-dimeti-2-oxopentanoil)-perhidropiridazincarboxilato de 4-(3-piridil)butilo. Rf = 0.45 (100% EtOAc). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.81 (t, 3H, J=7.5); 1.14 (s, 3H); 1.20 (s, 3H); 1.70 (m, 10H); 2.66 (m, 2H); 2.86 (m, 1 H); 3.20 (m, 1 H); 4.00 (m, 1H); 4.18 (m, 2H); 4.36 (m, 1 H); 7.22 (m, 1 H); 7.50 (m, 1 H); 8.45 (m, 2H). Análisis calculado para: C2?H3?N304 - 0.14 H20: C, 64.34; H, 8.04; N, 10.72. Encontrado: C, 64.34; H, 8.02; N, 10.83.

EJEMPLO 10 Síntesis del compuesto 11 El compuesto 11 se sintetizó por el método general mostrado en el esquema 1 e ilustrado en el ejemplo 2. 2-[bencilsulfonil]pirazolidin-carboxilato de 3-fenilpropilo. Rf = 0.5 (40% EtOAc/hexano). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.01-2.17 (m, 4H); 2.72 (t, 2H, J=7.8); 3.68 (br s, 4H); 4.23 (t, 2H, J=6.6); 4.51 (s, 2H); 7.17-7.50 (m, 10H). Análisis calculado para: C20H2 N2SO4: C, 61.83; H, 6.23; N, 7.21 ; S, 8.25. Encontrado: C, 61.63; H, 6.21 ; N, 7.05; S, 8.07.

EJEMPLO 11 Síntesis del compuesto 12 El compuesto 12 se sintetizó por el método general mostrado en el esquema 1 e ilustrado en el ejemplo 3. 2-(N-ciclohexilcarbamoil)pirazolidin-carboxilato de 3-fenilpropilo. Rf = 0.5 (60% EtOAc/hexano). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.09-2.00 (m, 15H); 2.69 (t, 2H, J=7.8); 3.70 (br s, 4H); 4.18 (t, 2H, J=6.4); 5.46 (d, 1 H, J=8.2); 7.16-7.30 (m, 5H). Análisis calculado para: C2oH2 N3?3: C, 66.83; H, 8.13; N, 11.69. Encontrado: C, 66.73; H, 8.28; N, 11.59.

EJEMPLO 12 Prueba de K¡ La inhibición de la actividad de la peptidil-prolilo ¡somerasa (rotamasa) del de los compuestos de la invención se puede evaluar por medio de métodos conocidos descritos en la literatura (Harding et al., Nature, 1989, 341 :758-760; Holt et al. J. Am. Chem. Soc, 115:9923-9938). Estos valores se obtienen como K¡ evidentes y se presentan para compuestos representativos en el cuadro IV. La isomerización cis-trans de un enlace de alanina-prolina en un sustrato modelo, N-succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida, es estereofoto- métricamente monitoreado en una prueba acoplada a quimiotripsina, que libera para-nitroanilida de la forma trans del sustrato. La inhibición de la reacción causada por la adición de concentraciones diferentes de inhibidor se determina y los datos se analizan como un cambio en la constante de velocidad de primer orden como una función de concentración inhibidora para producir los valores de K¡ evidentes. En un cuvette de plástico se añadieron 950 mi de regulador de pH de prueba enfriado con hielo (25 mM HEPES, pH 7.8, 100 mM de NaCI), 10 mi de FKBP (2.5 mM en 10 mM Tris-CI pH 7.5, 100 mM NaCI, 1 mM de ditiotreitol), 25 mi de quimotripsina (50 mg/ml en 1 mM de HCl) y 10 mi de compuesto de prueba a varias concentraciones en sulfóxido de dimetilo. La reacción se inició mediante la adición de 5 mi de sustrato (succinil-Ala-Phe-Pro-Phe-para-nitroanilida, 5 mg/ml en 2.35 mM de LiCI en trifluoroetanol). La absorbancia a 390 nm versus tiempo se monitoreó durante 90 segundos usando un espectrofotómetro y después se determinaron las constantes de velocidad a partir de los archivos de datos de absorbancia versus tiempo. Los resultados de estos experimentos se presentan en el cuadro I bajo la columna "Ki".

EJEMPLO 13 Modelo de MPTP de enfermedad de Parkinson Los efectos neurotróficos y neurodegenerativos de los compuestos de la invención se demostraron en un modelo animal de enfermedad neurodegenerativa. La lesión con MPTP de neuronas dopaminérgicas en ratones se usó como un modelo animal de enfermedad de Parkinson. A ratones blancos CD1 machos de cuatro semanas de edad se dosificó por vía intraperitoneal 30 mg/kg de MPTP durante 5 días. Los compuestos de prueba (4 6 10 mg/kg) o vehículo, se administraron por vía subcutánea junto con el MPTP durante 5 días, así como para 5 días adicionales después de haber cesado el tratamiento con MPTP. A los 18 días después de tratamiento con MPTP, los animales fueron sacrificados y las striata se disecaron y se homogeneizaron. Se realizó inmunotinción sobre secciones cerebrales sagital y coronal usando antltirosina hidroxilasa 1 g para supervivencia cuantitativa y recuperación de neuronas dopaminérgicas. En animales tratados con MPTP y vehículo, se observó una pérdida sustancial de terminales dopaminérgicas funcionales en comparación con animales no lesionados. Los animales lesionados que recibieron los compuestos de prueba mostraron una recuperación significativa de neuronas dopaminérgicas teñidas con TH. Los resultados de esos experimentos se presentan en el cuadro I bajo la columna de "% de recuperación con TH".

CUADRO I 10 EJEMPLO 13 Un paciente padece de una enfermedad, trastorno o condición anteriormente descrita. Al paciente entonces se le puede administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. Se espera que después de dicho tratamiento, el paciente no padezca ninguna lesión significativa debido a que sería protegido contra lesión adicional o se recuperaría de la enfermedad, trastorno o condición. Habiéndose descrito así la invención, será obvio que la misma se puede variar en muchas formas. Tales variaciones no se consideran como una separación del espíritu y alcance de la invención y todas esas modificaciones están incluidas dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (56)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto derivado de aza cíclico de N-glioxilo capaz de efectuar actividad neuronal en un mamífero, o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es N,N'-disustituido.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es po?icíclico.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es no inmunosupresor.

5.- Un compuesto de la fórmula I o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1-3; R-i es -CR3, -COOR3, -COR3 o un isostero de ácido carboxílico, en donde dicho isostero de ácido carboxílico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes; R2 y R3 son independientemente, hidrógeno de alquilo de C1-C9, alquenilo de C2-Cg, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo, en donde dicho alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes; y X es O ó S.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque dicho isostero de ácido carboxílico es -COOH, -COSR3, -CSSR3, -CSOR3, -SO3H, -SO2HNR3, -CN, -P02(R3)2. -P03(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -C0N(R3)2, -CSN(R3)2, -CONH(0)R3, -CONHNHS02R3, -COHNS02R3, -CONR3CN, o cualquiera de las siguientes estructuras: en donde cualquiera de dichas estructuras de anillo puede ser opcionalmente sustituida en una o más posiciones con uno o más sustituyentes.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 3,3-dimetil-N-[2-(5-fenilpentanoil)-tetrahidro-1 H-1-pirazolil]-1 ,2-pentanodiona; 3,3-dimetil-N-[2-(5-feniIpropanoil)tetrahidro-1H-1-pirazolil]-1 ,2-pentanod?ona; 3,3-dimetil-1-[2-(5-(3-piridil)pent-4-imoil)-pirazolidinil]-pentano-1 ,2-diona; 3,3-dimetil-1 -(2-pent-4-inoilpirazolidinil)-pentano-1 ,2-diona; 3,3-dimetil-1 -[2-(4-fenilbutanoil)-pirazolidinil]pentano-1 ,2-diona; 3,3-dimetil-1 -[2-(6-fenilhexanoil)-pirazolidinil]pentano-1 ,2-diona; 3,3-dimetil-1-[2-(5-(3-piridil)pentanoil)-pirazolidin¡l]pentano-1 ,2-d¡ona; 2-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-pirazolidincarboxilato de 3-fenilpropilo; 2-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-pirazolidincarboxilato de 3-(3-piridil)propilo; 2-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-pirazoiidincarboxilato de 4-fenilbutilo; 2-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-pirazolidincarboxilato de 2-feniletilo; 3,3-dimetil-1-[2-(6-fenilhexanoil)-perhidropiridazinilj-pentano-1 ,2-diona; 3,3-dimetil-1-[2-(6-(3-piridil)hexanoil)-perhidropiridazinil]-pentano-1 ,2-diona; 2-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-perhidropirazin-carboxilato de 3-fenilpropilo; 2-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)perhidro-piridazincarbox¡lato de 4-fenilbutilo; 2-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-perhidropiridazincarboxilato de 5-fenilpentilo; 2-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-perhidropiridazin-carboxilato de 4-(3-piridil)butilo; 3,3-dimetil-1-[2-({5-fen¡l}pentanoil)-perhidropiridazinil]-pentano-1 ,2-diona; y sales, esteres o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

8.- Una composición farmacéutica que comprende: (i) un compuesto derivado de aza cíclico de N-glioxilo capaz de efectuar actividad neuronal en un mamífero, o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque comprende un factor neurotrófico adicional.

10.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el factor neurotrófico adicional se selecciona del grupo que consiste de factor de crecimiento neurotrófico, factor de crecimiento derivado del cerebro, factor de crecimiento derivado de células guales, factor neurotrófico ciliar, factor de crecimiento de insulina, factor de crecimiento de fibroblastos ácidos, factor de crecimiento de fibroblastos básicos, factor de crecimiento derivado de plaquetas, neurotropina-3, neurotropina-4 y neurotropina-5.

11.- El uso de un compuesto derivado de aza cíclico de N-glioxilo o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar una composición farmacéutica para efectuar una actividad neuronal en un mamífero.

12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , en donde la actividad neuronal se selecciona del grupo que consiste de estimulación de neuronas dañadas, promoción de regeneración neuronal, prevención de neurodegeneración y tratamiento de trastorno neurológico.

13.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde el trastorno neurológico se selecciona del grupo que consiste de neuropatía periférica causada por lesión física o estado de enfermedad, lesión traumática al cerebro, daño físico a la médula espinal, accidente vascular cerebral asociado con daño cerebral, y trastorno neurológico relacionado con neurodegeneración.

14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en donde el trastorno neurológico relacionado con neurodegeneración se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis laterial amiotrófica.

15.- Un compuesto derivado de aza cíclico de N-sulfonilo capaz de efectuar actividad neuronal en un mamífero, o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque dicho compuesto es N,N'-disustituido.

17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque dicho compuesto es policíclico.

18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque dicho compuesto es no inmunosupresor.

19.- Un compuesto de la fórmula II o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1-3; R-i es -CR3, -COOR3, -COR3 o un isostero de ácido carboxílico, en donde dicho isostero de ácido carboxílico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, siempre que R-i preferiblemente no sea -CON (R3); y R y R3 son independientemente, hidrógeno de alquilo de C Cg, alquenilo de C -Cg, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo, en donde dicho alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes.

20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque dicho isostero de ácido carboxílico es -COOH, -COSR3, -CSSR3, -CSOR3, -SO3H, -S02HNR3, -CN, -P02(R3)2, -P03(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -C0N(R3)2, -CSN(R3)2, -CONH(0)R3, -CONHNHS02R3, -COHNSO2R3, -CONR3CN, o cualquiera de las siguientes estructuras: en donde cualquiera de dichas estructuras de anillo puede ser opcionalmente sustituida en una o más posiciones con uno o más sustituyentes.

21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: 2- [bencilsuifonilj-pirazolidin-carboxilato de 3-fenilpropilo; 2-[bencilsulfonil]-perhidropiridazin-carboxilato de 4-fenilbutilo; y 1-(5-fenilpentanoil)-2- (bencilsulfonil)-tetrahidro-l H-1 -pirazol.

22.- Una composición farmacéutica que comprende: (i) un compuesto de la fórmula II: o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1-3; R-i es -CR3, -COOR3, -COR3 o un isostero de ácido carboxílico, en donde dicho isostero de ácido carboxílico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, en donde R-i preferiblemente no es -CON (R3); y R2 y R3 son independientemente, hidrógeno de alquilo de C1-C9, alquenilo de C2-Cg, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo, en donde dicho alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

23.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque comprende un factor neurotrófico adicional.

24.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque el factor neurotrófico adicional se selecciona del grupo que consiste de factor de crecimiento neurotrófico, factor de crecimiento derivado del cerebro, factor de crecimiento derivado de células guales, factor neurotrófico ciliar, factor de crecimiento de insulina, factor de crecimiento de fibroblastos ácidos, factor de crecimiento de fibroblastos básicos, factor de crecimiento derivado de plaquetas, neurotropina-3, neurotropina-4 y neurotropina-5.

25.- El uso de un compuesto de la fórmula i I o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1-3; Ri es -CR3, -COOR3, -COR3 O un isostero de ácido carboxílico, en donde dicho isostero de ácido carboxíiico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes; y R2 y R3 son independientemente, hidrógeno de alquilo de C1-C9, aiqueniio de C?-Cg, arilo, heteroariio, carbociclo o heterociclo, en donde dicho alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes para preparar una composición farmacéutica para efectuar una actividad neuronal en un mamífero.

26.- Eí uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde la actividad neuronal se selecciona del grupo que consiste de estimulación de neuronas dañadas, promoción de regeneración neuronal, prevención de neurodegeneración y tratamiento de trastomo neurológico.

27.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 26, en donde el trastorno neurológico se selecciona del grupo que consiste de neuropatía periférica causada por lesión física o estado de enfermedad, lesión traumática al cerebro, daño físico a la médula espinal, accidente vascular cerebral asociado con daño cerebral, y trastorno neurológico relacionado con neurodegeneración.

28.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, en donde el trastomo neurológico relacionado con neurodegeneración se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis laterial amiotrófica.

29.- Un compuesto de aza cíclico de N-aminocarbonilo terciario capaz de efectuar actividad neuronal en un mamífero, o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque dicho compuesto es N,N'-disustituido.

31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque dicho compuesto es policíclico.

32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque dicho compuesto es no inmunosupresor.

33.- Un compuesto de la fórmula ili o una sal, éster o soivato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1-3; Ri es -CR3, -COORa -COR3 O un isostero de ácido carboxílico, en donde dicho isostero de ácido carboxílico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes; R y R2 son independientemente alquilo de C1-C9, aiqueniio de C2-C9, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterocicio, en donde dicho alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes; y R3 es hidrógeno, alquilo de C1-C9, aiquenilo de C2-Cg, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo, en donde dicho alquilo, alquenilo, ariio, heteroarilo, carbociclo o heterociclo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes.

34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque dicho isostero de ácido carboxílico es -COOH, -COSR3, -CSSR3, -CSOR3, -SO3H, -S02HNR3, -CN, -P02(R3)2, -P03(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CSN(R3)2, -CONH(O)R3, -CONHNHSO2R3, -C0HNS02R3, -CONR3CN, o cualquiera de las siguientes estructuras: en donde cualquiera de dichas estructuras de anillo puede ser opcionalmente sustituida en una o más posiciones con uno o más sustituyentes.

35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque dicho compuesto es 1-(5-fenilpentanoil)-2-(N,N-diciciohexilcarbamoii)-tetrahidro-1 H-1 -pirazol o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

36.- Una composición farmacéutica que comprende: (i) un compuesto de aza cíclico de N-aminocarbonilo terciario capaz de efectuar actividad neurona! en un mamífero, o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

37.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque comprende un factor neurotrófico adicional.

38.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada además porque el factor neurotrófico adicional se selecciona del grupo que consiste de factor de crecimiento neurotrófics, factor de crecimiento derivado dei cerebro, factor de crecimiento derivado de células guales, factor neurotrófico ciliar, factor de crecimiento de insulina, factor de crecimiento de fibrobiastos ácidos, factor de crecimiento de fibroblastos básicos, factor de crecimiento derivado de plaquetas, neurotropina-3, neurotropina-4 y neurotro?ina-5.

39.- El uso de un compuesto de aza cíclico de N-aminocarbonilo terciario o una sal, éster o soivato farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar una composición farmacéutica para efectuar una actividad neuronal en un mamífero.

40.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 39, en donde la actividad neuronal se selecciona del grupo que consiste de estimulación de neuronas dañadas, promoción de regeneración neuronal, prevención de neurodegeneración y tratamiento de trastorno neurológico.

41.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 40, en donde el trastorno neurológico se selecciona del grupo que consiste de neuropatía periférica causada por lesión física o estado de enfermedad, lesión traumática al cerebro, daño físico a la médula espinal, accidente vascuiar cerebral asociado con daño cerebral, y trastorno neurológico relacionado con neurodegeneración.

42.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 41 , en donde el trastorno neuroiógico relacionado con neurodegeneración se selecciona dei grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis laterial amiotrófica.

43.- Un compuesto de aza cíclico de N-aminocarbonilo secundario capaz de efectuar actividad neuronal en un mamífero, o una sal, éster o soivato farmacéuticamente aceptable del mismo.

44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque dicho compuesto es N,N'-disustituido.

45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque dicho compuesto es policíclico.

46.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque dicho compuesto es no inmunosupresor.

47.- Un compuesto de ia fórmula IV o una sai, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1-3; Ri es -CR3, -COOR3 -COR3 o un isostero de ácido carboxíiíco, en donde dicho isostero de ácido carboxílico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes; y R2 es alquilo de C1-C9, alquenilo de C2-Cg, arilo, heteroariio, carbociclo o heterociclo, en donde dicho alquilo, alquenilo, arilo, heteroariío, carbocicio o heterocicio es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, siempre que por lo menos uno de dicho sustituyente es preferiblemente -COOH; y R3 es hidrógeno, alquilo de C1-C9. alquenilo de C2-C9, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo, en donde dicho alquilo, alqueniio, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterocicio es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes.

48.- Ef compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque dicho isostero de ácido carboxílico es -COOH, -COSR3, -CSSRs, -CSOR3, -SO3H, -S02HNR3, -CN, -P02(R3)2, -P03(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2> -CON(R3)2, -CSN(R3)2, -C0NH(0)R3, -CONHNHSO2R3, -C0HNS02R3, -CONR3CN, o cualquiera de las siguientes estructuras: en donde cualquiera de dichas estructuras de anillo puede ser opcionaimente sustituida en una o más posiciones con uno o más sustituyentes.

49.- El compuesto de conformidad con ia reivindicación 47, caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona dei grupo que consiste de: 2-(N-ciciohexilcarbamoil)-pirazoIidin-carboxi¡ato de 3-fenilpropilo; 2-(N-ciclohexiicarbamoil)-perhidropiridazin-carboxilato de 4-fenilbutilo; y 1-(5-fenilpentanoii)-2-(N-ciclohexil-carbamoiI)tetrahidro-1H-1-pirazol.

50.- Una composición farmacéutica que comprende: (i) un compuesto de la fórmula: o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1-3; R-i es -CR3, -COOR3, -COR3 o un isostero de ácido carboxílico, en donde dicho isostero de ácido carboxílico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes; y R2 es alquilo de C1-C9, alquenilo de C2-C9, arito, heteroarilo, carbociclo o heterociclo, en donde dicho alquilo, alquenilo, arilo, heteroariío, carbocicio o heterociclo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, en donde por lo menos uno de dicho sustituyente es preferiblemente -COOH; y R3 es hidrógeno, alquilo de C1-C9, alqueniio de C2-Cg, arilo, heteroarilo, carbocicio o heterociclo, en donde dicho alquilo, alqueniio, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

51.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada además porque comprende un factor neurotrófico adicional. , , , ._

52.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizada además porque el factor neurotrófico adicional se selec ona dei grupo que consiste de factor de crecimiento neurotrófico, factor de credmiento derivado del cerebro, factor de crecimiento derivado de células guales, factor neurotrófico ciliar, factor de crecimiento de insulina, factor de crecimiento de fibroblastos ácidos, factor de crecimiento de fibroblastos básicos, factor de credmiento derivado de plaquetas, neurotropina-3, neurotropina-4 y neurotropina-5.

53.- El uso de un compuesto de la fórmula IV o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1-3; Ri es -CR3, -COOR3, -COR3 o un isostero de ácido carboxííico, en donde dicho isostero de ácido carboxílico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes; y R2 es alquilo de C-i-Cg, alquenilo de C2-Cg, arilo, heteroariio, carbociclo o heterodcio, en donde dicho alquilo, aiqueniio, arilo, heteroariio, carbociclo o heterociclo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, y R3 es hidrógeno, alquilo de C1-C9, alqueniio de C2-C9, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterocicfo, en donde dicho alquilo, aiquenilo, arito, heteroariio, carbociclo o heterociclo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes para preparar una composición farmacéutica para efectuar una actividad neurona! en un mamífero.

54.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 53, en donde ia actividad neuronal se selecciona del grupo que consiste de estimulación de neuronas dañadas, promoción de regeneración neurona!, prevención de neurodegeneración y tratamiento de trastorno neurológico.

55.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 54, en donde ei trastorno neurológico se selecdona del grupo que consiste de neuropatía periférica causada por lesión física o estado de enfermedad, fesión traumática al cerebro, daño físico a la médula espinal, accidente vascular cerebral asodado con daño cerebral, y trastorno neurofógico relacionado con neurodegeneradón.

56.- Ef uso como el que se redama en la reivindicación 55, en donde el trastorno neurológico relacionado con neurodegeneración se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis latería! amiotrófica.