MXPA01002830A - Derivados heterociclicos con puentes. - Google Patents

Derivados heterociclicos con puentes.

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Abstract

Esta invencion se refiere de manera general a compuestos heterociclicos con puentes, novedosos, y a su preparacion y uso para prevenir y/o tratar trastornos neurologicos, incluyendo nervios danados fisicamente y enfermedades neurodegenerativas; para el tratamiento de la alopecia y la promocion del crecimiento del cabello; para el tratamiento de trastornos de la vision y/o mejoramiento de la vision; y para el tratamiento del deterioro de la memoria y/o el acrecentamiento del rendimiento de la memoria en un animal que requiera o que se beneficie de tal tratamiento, usando compuestos derivados de heterociclicos con puentes, de molecula pequena, de bajo peso molecular.

Description

DERIVADOS HETEROCICLICOS CON PUENTES ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención Esta invención se refiere de manera general a compuestos heterocíclicos con puentes, novedosos, y a su preparación y uso para prevenir y/o tratar trastornos neurológicos, incluyendo nervios dañados físicamente y enfermedades neurodegenerativas; para el tratamiento de la alopecia y la promoción del crecimiento del cabello; para el tratamiento de trastornos de la visión y/o mejoramiento de la visión; y para el tratamiento del deterioro de la memoria y/o el acrecentamiento del rendimiento de la memoria en un animal que requiera o que se beneficie de tal tratamiento, usando compuestos derivados de heterocíclicos con puentes, de molécula pequeña, de bajo peso molecular.
Descripción de la Técnica Relacionada A. Neuroinmunofilinas Las isomerazas de peptidilo-prolilo ("PPIasas") son una familia de enzimas ubicuas las cuales catalizan la inter conversión de los rotámeros de enlace de amida cis y trans, adyacentes a los residuos de prolina en los substratos de péptidos. Ver por ejemplo, Galat, A., Eur. J. Biochem. (1993) 216:689-707 y Kay, J.E., Biochem. J. No. Ref. 127695 (1996) 314:361-385. Las PPIasas han sido llamadas "inmunofilinas" a causa de su interacción con ciertos fármacos inmunosupresores. Scheiber, S.L., Science (1991) 251:283-287; Rosen, M.K. y Scheiber. S. L., Angew. Chem . Intl . Ed. Engi . (1992) 31:384-400. Se encontró que la PPIasa, ciclofilina A, es el objetivo proteico intracelular, para el potente fármaco inmunosupresor ciclosporina A. Subsecuentemente, se descubrió que el FK506 inmunosupresor macrolido estructuralmente no relacionado se une a una enzima PPIasa diferente la cual se nombró proteína enlazante del FK506, o FKBP. La rapamicina, otro fármaco macrolido el cual es un análogo estructural del FK506, también interactúa con el FKBP. Todas estos tres fármacos se unen a sus respectivas inmunofilinas e inhiben las actividades de la PPIasa respectiva. Sin embargo, la inhibición de la actividad enzimática de la inmunofilina no es la causa de los efectos inmunosupresores observados. El enlace de los fármacos a las inmunofilinas, resulta en la formación de "complejos activados", los cuales interactúan con las proteinas corriente abajo para inhibir la proliferación de los linfocitos T. Scheiber, supra; Rosen, y colaboradores., supra . En el caso del FK506, el enlace con el FKBP resulta en un complejo fármaco-proteína el cual es un potente inhibidor de la proteína fosfatasa dependiente de calcio-calmodulina, calcineurina. Bierer, B.E., Mattila, P.S., Standaert, R.F., Herzenberg, L.A., Burakoff, S.J., Crabtree, G., Scheiber, S.L., Proc. Na ti . Acad. Sci . EUA (1990) 87:9231-9235; Liu, J., Farmer, J.D., Lañe, W.S., Friedman, J., Weissman, I., Schreiber, S.L.; CeJl (1991) 66:807-815. Ninguno de los dos FK506 o FKBP solos, inhibe apreciablemente la actividad de la calcineurina. La inhibición de la calcineurina, bloquea la vía de señalización por medio de la cual el receptor de las células T activadas originan la trascripción del gen para la interleucina-2, que inhibe la respuesta inmune. A pesar de la disimilitud estructural entre el FK506 y la ciclosporina A (y la ciclofilina y el FKB) , el complejo ciclosporina A-ciclofilina inhibe también la calcineurina, y por ello la ciclosporina A y el FK506 tienen el mismo mecanismo de acción. Por el otro lado, mientras que la rapamicina y el FK506 tienen estructuras similares y se unen a la misma inmunofilina (FKPB), el mecanismo de acción de la rapamlcina es diferente del de FK506. El complejo de FKBP12 con rapamicina interactúa con una proteína llamada FRAP, o RAFT y en la medida en que lo hace bloquea la vía o trayectoria de las señales que va desde el receptor IL- 2 so ce la superficie de las células T a la promoción de la entrada en el ciclo celular en el núcleo. Sabatini, D.M., Erdjument-Bro age, H., Lui, M.; Tempst, P., Snyder, S.H., Cell (1994) 78:35-43; Brown, E.J., Albers, M.W., Shin, T.B., Ichicawa, K., Keith, C.T., Lañe, .S., Scheiber, S.L. Na ture (1994) 369:756-758; Brown, E.J. Beal, P.A., Keith, C.T., Chen, J., Shin, T.B., Scheiber, S.L., Na ture (1995) 377:441-446. De este modo, los tres fármacos producen el mismo efecto - supresión de la proliferación de células T - perD lo hacen mediante la inhibición de distintas vías de transducción de señales. La introducción de ciclosporina ("CsA") marcó un avance en el transplante de órganos, y el fármaco se convirtió en un producto farmacéutico prioritario- El descubrimiento subsecuente de la rapamicina ("Rapamicina") y el FK506 alimentaron además el interés en la base celular de las acciones de estos fármacos. El descubrimiento de la interacción de las inmunofilinas con la CsA, el FK506 y la Rapamicina llevó a la investigación sobre la base del mecanismo de la inrnunosupresión mediada por inmunofilinas.
B. Inmunofilinas y el Sistema Nervioso Ya que el interés inicial en las inmunofilinas estuvo conducido en gran medida por su papel en el mecanismo de acción de los fármacos inmunosupresores, la mayoría de los estudios originales de estas proteínas y sus acciones, se enfocaron en los tejidos del sistema inmune. En 1992, se reportó que los niveles del FKBP12 en el cerebro eran 30 a 50 veces más altos que en los tejidos inmunes. Steiner, J.P. Dawson, T.M., Fotuhi, M., Glatt, CE., Snowman, A.M., Cohén, N., Snyder, S.H., Na ture (1992) 358:584-587. Este descubrimiento sugirió un papel clave de las inmunofilinas en el funcionamiento del sistema nervioso. Tanto el FKBP y la ciclofilina estaban ampliamente distribuidas en el cerebro y se encontraron casi exclusivamente dentro de las neuronas. La distribución de las inmunofilinas en el cerebro, se parece cercanamente al de la calcineurina, lo que sugiere un vínculo neurológico potencial. Steiner, J.P., Dawson, T.M., Fotuhi, M., Glatt, CE., Snowman, A.M., Cohén, N., Snyder, S.H., Na ture (1992) 358:584-587; Dawson, T.M., Steiner, J.P., Lyons, W.E., Fotuhi, M-, Blue, M-, Snynder, S.H., Neuroscience (1994) 62: 569-580. Los trabajos subsecuentes demostraron que los niveles de fosforilación de varios substratos de calcineurina conocidos se alteraban en presencia de FK506. Steiner, J.P., Dawson, T.M., Fotuhi, M., Glatt, CE., Snowman, A.M., Cohén, N., Snyder, S.H., Na ture (1992) 358:584-587. Una de las proteínas afectadas por el tratamiento con FK506, la GAP-43 media el proceso de alarg.amiento neuronal. Lyons, W.E., Steiner, J.P., Snyinder, S.H. Dawson, T.M., J. Neurosci . (1995) 15:2985-2990. Esta investigación reveló que el FKBP12 y la GAP-43 se sobre regulaban en nervios faciales o ciáticos dañados de ratas. También se encontró en niveles muy altos el FKBP12 en los conos de crecimiento de las neuronas neonatas. Se probó el FK506 para determinar si podría o no tener un efecto sobre el crecimiento o regeneración de los nervios. En experimentos sobre cultivos celulares con célu as PC12 o neuronas sensoriales de los ganglios de la raíz dorsal, el FK506 promovió el proceso (neurita) de extensión con potencia subnanomolar. Lyons, .E., George, E.B., Dawson, T.M., Steiner, J.P., Snyder, S.H., Proc. Na ti . Acad. Sci . EUA (1994) 91:3191-3195. Gold y colaboradores, demostraron que el FK506 funcionaba como un agente neurotrófico in vivo. En ratas con los nervios ciáticos aplastados, el FK506 aceleró la regeneración y la recuperación funcional de los nervios. Gold, B.G., Storm-Dickerson, T., Austin, D.R., Restora tive Neurol . Neurosci . . (1994) 6:287; Gold, B.G., Katoh, K., Storm-Dicke.rson, T.J., Neurosci . (1995) 15:7509-7516. Ver también, Snyder, S.H., Sabatini, D.M., Na ture Medicine (1995,? 1:32-37 (regeneración aumentada por el FK506 de nervios faciales lesionados en ratas).
Además del FK506, la rapamicina y la ciclosporina, también producen efectos neurotróficos potentes in vito en células PC12 y las neuronas sensoriales de polluelos. Steiner, J.P., Connolly, M.A., Valentine, H.L., Hamilton, G.S. Dawson, T.M., Hester, L., Snyde.:, S.H., Na ture Medi cine (1997) 3:421-428. Como se nota arriba, el mecanismo para la inmunosupresión por medio de la rapamicina es diferente que aquel para el FK506 o la ciclosporina. La observación de que la rapamLcina ejercía efectos neurotróficos similares al FK506 y la ciclosporina, sugirió que los efectos regenerativos de los nervios, de los compuestos, son mediados por un mecanismo diferente que aquel por el cual suprimen la proliferación de células T. Se conocen en la técnica análogos del FK506, la rapam cina y la ciclosporina, los cuales se enlazan a sus respectivas inmunofilinas, pero están libres de actividad inmunosupresora. De este modo, el análogo L-685,818 del FK506 se enlaza al FKBP pero no interactúa con la calcineurina y es por lo tanto, no inmunosupresor. Dumont, F.J., Staruch, M.J., Koprak, S.L., J. Exp. Med. (1992) 176:751-760. De manera similar, la 6-metil-alanil ciclosporina A (6- [Me] -ala-CsA) se enlaza a la ciclofilina pero del mismo modo carece de la habilidad para inhibir a la calcineurina. El análogo de rapamicina AY-124,466 se enlaza al FKBP pero no interactúa con el RAFT, y es asimismo no inmunosupresor. Ocain, T.D., Longhi, D., Steffan, R.J., Caccese, R.G., Sehgal, S.N., Biochem. Biophys . Res. Commun . (1993) 192:1340-1346; Sigal, N.H., Dumont, F., Durette, P., Siekierka, J.J., Peterson, L., Rich, D., J. Exp. Med. (1991) 173:619-628. Estos compuestos inmunosupresores mostraron ser agentes neurotróficos potentes in vitro, y un compuesto, el L-685,818, fue tan efectivo como el FK506, en la promoción de la recuperación morfológica y funcionan después del aplastamiento de los nervios ciáticos, en ratas. Steiner, J.P., Connolly, M.A., Valentine, H.L., Hamilton, G.S., Dawson, T.M., Hester, L-, Snyder, S.H., Na ture Medi cine (1997) 3:421-428. estos resultados demostraron que las propiedades neurotróficas de los fármacos inmunosupresores podrían ser examinados detenidamente a partir de sus efectos sobre el sistema inmune. Los trabajos publicados por los investigadores que estudian el mecanismo de acción del FK506 y los fármacos similares han mostrado que el dominio de enlace del FKBP mínimo del FK506 (como se formuló por Holt y colaboradores, BioMed. Chem. Lett . (1994) 4:315-320) poseía una buena afinidad para el FKBP. Hamilton y colaboradores, propusieron que los efectos neurotróficos del FK506 residían dentro del dominio de enlace de la inmunofilina, y sintetizaron una serie de compuestos, los cuales mostraron ser altamente efectivos en la promoción de la excrecencia de neuritas a partir de neuronas sensoriales, frecuentemente a concentraciones picomolares. Hamilton, G.S., Huang, W., Connolly, M.A., Ross, D.T., Guo, H., Valentine, H.L., Suzdak, P.D., Steiner, J.P., BioMed. Chem. Lett . (1997). Estos compuestos mostraron ser efectivos en modelos animales de enfermedades neurodegenerativas.
C. Inhibidores/Ligandos de FKBP12 Un número de investigadores a principios de los años 90 exploraron el mecanismo de la inmunosupresión mediante el FK506, la ciclosporina y la rapamicina, y buscaron diseñar agentes inmunosupresores de segunda generación que carecían de los efectos colaterales tóxicos de los fármacos originales. Un compuesto pivote, el 506BD (para el "dominio de enlace del FK506" - ver Bierer, B.E., Somers, P.K., Wandless, T.J., Burakoff, S.J., Schreiber, S.L., Science (1990) 250:556-559), retenía la porción de FK506 la cual se une al FKBP12 de forma intacta, mientras la porción del anillo macrocíclico del FK506 la cual se extiende más allá del FKBP12 en el complejo fármaco-proteína se alteraba t.amtt«j¿ja¡5«»..a t. a , - , -. , , , , . . ..--ai.aw<aj?»._it significativamente. El descubrimiento de que el 506BD era un ligando de alta afinidad para, y el inhibidor del FK506, pero no suprimía la proliferación de células T, fue la primera demostración de que los efectos inmunosupresores del FK506 no eran causados simplemente por la inhibición de la actividad de la rotamasa. Además de varios análogos del FK506 y la rapamicina, los compuestos simplificados, los cuales representan el dominio de enlace del FKBP suprimido de estos fármacos, se sintetizó y evaluó. Los compuestos no macrocícucos, con el dominio de enlace del FK506 suprimido, poseen una afinidad más baja por el FKBP12 que los compuestos originales o padres. Tales estructuras poseen aún una afinidad nanomolar por la proteína. Ver, por ejemplo, Hamilton, G.S., Steiner, J.P., Curr. Pharm. Design (1997) 3:405-428; Teague, S.J., Stocks, M.J., BioMed. Chem. Lett., (1993) 3:1947-1950; Teague, S.J., Cooper, M.E., Donald, D.K., Furber, M., BioMed. Chem. Lett . (1994) 4:1581-1584. Holt y colaboradores, publicaron varios estudios de inhibidores del FKBP12 de pipecolato simple los cuales poseen una excelente afinidad por el FKBP12. En estudios iniciales, el reemplazo del anillo de piranosa de los miméticos de FK506 demostró que los grupos alquilo simples tales como el ciciohexilo y el di etilpentilo trabajaban bien en este respecto. Holt y colaboradores, BioMed. Chem. Lett . (1994) 4:315-320. Los compuestos simples poseían una buena afinidad por el FKBP12 (valores de Ki de 250 y 25 nM, respectivamente). Estas estructuras demostraron que estos miméticos simples del dominio de enlace del FK506 se enlazaban a la inmunofilina de una manera cercanamente idéntica a aquella de la porción correspondiente del FK506. Holt, D.A., Luengo, J.I., Yamashita, D.S., Oh, H.J., Konialian, A.L., Yen, H.K., Rozamus, L.W., Brandt, M., Bossard, M.J., Levy, M.A., Eggleston, D.S., Liang, J-, Schultz, L.W.; Stout, T.J.; Clardy, I., J. Am. Chem. Soc. (1993) 115:9925-9938. Armistead y colaboradores, describieron también, varios inhibidores de FKBP12 de pipecolato. Las estructuras de rayos X de los complejos de estas moléculas con FKBP, demostraron también que los modos de enlace de estas estructuras simples se relacionaban con las del FK506. Armistead, D.M., Badia, M.C, Deininger, D.D., Duffy, J.P., Saunders, J.O., Tung, R.D., Thomson, J.A.; DeCenzo, M.T.; Futer, O., Livingston, D.J., Murcko, M.A., Yamashita, M.M., Navia, M.A., Acta Cryst . (1995) D51: 522-528. Como se esperaba del modelo del dominio del efector notado, los ligandos de FKBP12 que carecían de un - - elemento efector, eran inactivos como agentes inmunosupresores, fallando para suprimir la proliferación de linfocitos tanto in vitro como in vivo.
D. Efectos Neuroprotector/Neurogenerativo de los Ligandos de FKBP12 Steiner y colaboradores, en la Patente Norteamericana No. 5,696,135 (publicada en Diciembre 9 de 1997) describen las acciones neurotróficas de un gran número de compuestos, tales como aquellos descritos arriba. Se usaron cultivos de neuronas sensoriales de polluelos, como un ensayo in vitro para medir la habilidad de los compuestos para promover la excrecencia de neuritas (extensión de fibras) en neuronas. Los compuestos se probaron también para su habilidad para enlazarse al FKBP12 e inhibir su actividad enzimática (rotamasa) . Como demostraron los datos, se encontró que muchos de estos compuestos son agentes de crecimiento de nervios extremadamente potentes, que promueven la extensión de fibras a partir de neuronas cultivadas, con efectos medios máximos, observados en algunos casos en concentraciones picomolares. Los efectos de estos ligandos de FKBP12 simples sobre el tejido nervioso, son comparables a, o en algunos casos más potentes que, los del FK506 en si.
Algunos de los compuestos mostraron también, promover el re-crecimiento de nervios periféricos dañados in vivo. Steiner, J.P., Connolly, M.A., Valentine, H.L., Hamilton, G.S., Dawson, T.M., Hester, L., Snyder, S.H., Nature Medicine (1997) 3:421-428. En experimentos en completos en animales, en los cuales los nervios ciáticos de ratas se aplastaron con fórceps y los animales se trataron con estos compuestos subcutáneamente, se encontró una regeneración significativa de los nervios dañados con relación a los animales de control, resultando en mas axones en los animales tratados con fármacos y axones con un número más grande de mielinación. Las lesiones de los animales tratados solamente con un vehículo, causó una disminución significativa en el número de axones (50% de disminución en conparación a los controles) y el grado de mielinación (90% de disminución en comparación a los controles) . El tratamiento con los ligandos de FKBP12 resultó en la reducción en la disminución del número de axones (25% y 5% de reducción, respectivamente, en comparación con los controles) y en la reducción de los niveles de mieliración (65% y 50% de disminución en comparación con los controles) . Resultados similares se reportaron después por Gold y colaboradores. Gold, B.G., Zeleney- -pooley, M.f Wang, M.S., Chaturvedi, P.; Armistead, D.M., Exp. Neurobiol . (1997) 147:269-278. Varios de estos compuestos mostraron promover la recuperación de las neuronas dopaminérgicas centrales lesionadas, en un modelo animal de la enfermedad de Parkinson. Hamilton, G.S., Huang, W., Connolly, M.A., Ross, D.T., Guo, H., Valentine, H.L., Suzdak, P.D., Steiner, J.P., BioMed. Chem. Lett . (1997). La N-Metil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridina ("MPTP") es una neuro~oxina, la cual destruye selectivamente las neuronas dopaminérgicas. Gerlach, M., Riederer, P., Przuntek, H., Youdim, M.B., Eur. J. Pharmacol. (1991) 208:273-286. La vía dopaminérgica nigral-estriatal en el cerebro, es responsable del control de los movimientos motores. La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo serio, que resulta de la degeneración de esta vía motora. La lesión de la vía niagral-estriatal en animales, con MPTP, ha sido utilizado como un modelo animal de la enfermedad de Parkinson. En ratones tratados con MPTP y un vehículo, se observó una perdida substancial del 60-70% de terminales funcionales dopaminérgicas en comparación con animales no lesionados. Los animales lesionados que recibieron ligandos de FPKB12 junto con MPTP mostraron una recuperación notable de las termirales dopaminérgicas estriatales teñidas con TH, en -comparación con los controles, lo que sugiere que los ligandos de FKBP12 pueden poseer efectos neuroprotectores y neuro-regenerativos potentes tanto en las neuronas periféricas como en las neuronas centrales. Otros compuestos que tienen una afinidad por el FKBP12 pueden también poseer actividades neurotróficas similares a aquellas descritas arriba. Por ejemplo, un experto en la técnica se refiere a las siguientes Patentes y solicitudes de Patente por sus enseñanzas de compuestos neurotróficos, los cuales carecen de actividad inmunosupresora: Hamilton y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,614,547 (25 de Marzo de 1997); Steiner y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,696,135 (9 de Diciembre de 1997); Hamilton y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,721,256 (24 de Febrero de 1998); Hamilton y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,786,378 (28 de Julio de 1998); Hamilton y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,795,908 (18 de Agosto de 1998); Steiner y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,798,355 (25 de Agosto de 1998); Steiner y colaboradores, Patente norteamericana o. 5,801,197 (1, de Septiembre de 1998); y Li y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,801,187 (1 de Septiembre de 1998) Estas moléculas son ligandos efectivos para, e inhibidores del FKBP12 y son también potentes agentes neurotróficos in vitro, que promueven el crecimiento de neuritas a partir de neuronas sensoriales cultivadas, a dosis nanomolares y subnanolares. Adicionalmente, como se nota, los compuestos que p>oseen actividad inmunosupresora, por ejemplo, el FK506, CsA y la Rapamicina, entre otros, pueden poseer también un nivel significativo de actividad neurotrófica.
De este modo, en la medida en que tales compuestos pueden poseer adicionalmente actividades, incluyendo actividades neurotróficas, tales compuestos son destinados a ser incluidos dentro del término "compuestos sensorineurotróficos" como se usa aquí. Las siguientes publicaciones proveen descripciones de compuestos que presumiblemente poseen actividades inmunosupresoras o inmunosupresoras, así como posiblemente otras actividades, y están del mismo modo destinados a ser incluidos en el término "compuesto sensorineurotrófico" como se usa aquí : Armistead y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,192,773 (9 de Marzo de 1993); Armistead y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,330,993 (19 de Julio de 1994); Armistead y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,516,797 (14 de Mayo de 1996); aArmistead y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,620,971 (15 de Abril de 1997); Armistead y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,622,970 (22 de abril de 1997); /Armistead y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,665,774 (9 de Septiembre de 1997); y Zelle y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,780,484 (14 de Julio de 1998). Los efectos neuro-regenerativos y neuroprotectores de los ligandos deL FKBP12 no se limitan a las neuronas dopaminérgicas en el sistema nervioso central. En las ratas tratadas con para-cloro-anfetamina ("PCA"), un agente que destruye las neuronas, las cuales liberan serotonina como un neurotransmisor, se reportó que el tratamiento con un ligando de FKBP ejerce un efecto protector. Steiner, J.P., Hamilton, G.S., Ross, D.T., Valentine, H.L., Guo, H., Connolly, M.A., Liang, S., Ramsey, C, Li, J.H., Huang, W., Howorth, P.; Soni, R., Fuller, M., Sauer, H., Nowortnick, A., Suzdak, P.D., Proc. Na ti . Acad. Sci . EUA (1997) 94:2019-2024. En las ratas lesionadas con PCA, la densidad cortical de fibras -^w^afe^&A^ de serotonina se redujo 90% con relación a los controles. Los animales que reciben el ligando, mostraron una inervación serotonérgica más grande en el córtex - la inervación serotonérgica en el córtex somatosensorial se 5 incrementó más de dos veces con relación a los animales lesionados no tratados con el fármaco. De manera similar, tales ligandos han mostrado inducir el brote de axones colinérgicos residuales, en seguida de la transección parcial de la fimbria formix en 10 ratas,, Guo, H., Spicer, D.M., Howorth, P., Hamilton, G.S., Suzdak, P.D., Ross, D.T., Soc. Neurosci . Abstr. (1997] 677.12. La transección produjo una desaferenciación del 75-80% del hipocampo. La administración subcutánea del ligando de FKBP12 produjo 15 un brote de cuatro veces de los procesos residuales disponibles en el CAÍ, el CA3 y las regiones del gyrus dentado del hipocampo, resultando en una recuperación significativa de la inervación colinérgica en las tres regiones como se cuantificó mediante la densidad de la 20 acetiltransferasa de colina (ChAT) . Tomados juntos, los datos en las referencias señaladas indican que ciertos ligandos para el FKBP12, preferiblemente aquellos que son, no inmunosupresores, comprenden una clase de compuestos neurotróficos activos 25 potentes, los cuales han sido llamados iltÉM^ i "neuroinmunofilinas" o "ligandos de neuroinmunofilina" con potencial para la utilidad terapéutica en el tratamiento o prevención de enfermedades neurodegenerativas. De este modo, en el contexto de la presente invención, un compuesto sensorineurotrófico, se destina para abarcar aquellos compuestos que han sido designados como neuroinmunofilinas y los cuales pueden tener, pero no se requiere que tengan, afinidad de enlace por un FKBP. El mecanismo de acción esencial, y si tales compu€'stos poseen o no también otras actividades tales como, por ejemplo, actividad inmunosupresora, no es determinativo de si el compuesto es neurotrófico, promueve el crecimiento del cabello, regenera la visión o mejora la memoria, para los propósitos de la invención, tanto como que el compuesto en cuestión posea el efecto deseado sobre las células nerviosas, los folículos capilares, los tejidos del ojo, o las células cerebrales. Hasta la presente invención, ninguno de los trabajos de la técnica previa describía el uso de los compuestos descritos, en el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos, alopecia, trastornos de la visión, deterioro de la memoria, y enfermedades asociadas. Como se describe en más detalle abajo, la presente invención se dirige a tales usos. Para comprender mejor la invención se provee, la siguiente discusión sobre la prevención y/o el tratamiento de los trastornos neurológicos, que incluyen nervios físicamente dañados y trastornos neurodegenerativos, y para el tratamiento del deterioro de la memoria y/o acrecentamiento del rendimiento de la memoria; para el tratamiento de la alopecia y la promoción del crecimiento del cabello; y para el tratamiento de los trastornos de la visión. 1. Prevención y/o tratamiento de trastornos Neurológicos Se ha encontrado que las concentraciones picomolares de un inmunosupresor tal como el FK506 y la rapamicina estimulan la excrecencia de neuritas en células PC12 y los nervios sensoriales, a saber, las células de los ganglios de la raíz dorsal (DRGs) . Lyons y colaboradores, supra . En experimentos completos en animales, el FK506 ha mostrado estimular la regeneración de lo,3 nervios enseguida del daño nervioso y da como resultado la recuperación funcional en animales con lesiones en el nervio ciático. Se han identificado varios factores neurotróficos, que afectan las poblaciones neuronales específicas en el sistema nervioso central. Por ejemplo, se ha hipotetizado que la enfermedad de Alzheimer resulta A m . .*... mm^ .i- . *. * . - . . .. .. .. ** .* * , ,. AÜ?ft?t?Stlf de una disminución o perdida del factor de crecimiento de los nervios (NGF) . Se ha propuesto de este modo, tratar a los pacientes con Alzheimer, con un factor de crecimiento nervioso exógeno u otras proteínas neurotróficas, tales como, factor nervioso derivado del cerebro (BDNF), factor nervioso derivado de células gliales, factor neurotrófico ciliar, y neurotropina-3, para incrementar la supervivencia de las poblaciones neuronales degeneradas . La aplicación clínica de estas proteínas en varios estados de enfermedad nerviosa, se obstaculiza por dificultades en la administración y biodisponibilidad de proteínas grandes a los objetivos del sistema nervioso. En contraste, los fármacos inmunosupresores con actividad neurotrófica, son relativamente pequeños y despliegan una excelente biodisponibilidad y especificidad. Sin embargo, cuando se administran crónicamente, los inmunosupresores exhiben un número de efectos colaterales potencialmente serios, incluyendo, nefrotoxicidad, tal como el deterioro de la filtración glomerular y la fibrosis interesticial irreversible (Kopp y colaboradores, 1991, J. Am. Soc. Nephrol . 1:162); las deficiencias neurológicas, tales como los temblores involuntarios, o la angina cerebral no específica, tal como los dolores de cabeza no localizados (De Groen y colaboradores, 1987, N. Engl . J. Med. *t &^&i! 317:861); y la hipertensión vascular con las complicaciones que resultan de ella (Kahan y colaboradores, 1989 N. Engl . J. Med. 321: 1725). Por consiguiente, existe una necesidad por compuestos de moléculas pequeñas, los cuales sean útiles por sis efectos neurotróficos y para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos. 2. Tratamiento de la Alopecia y Promoción del Crecimiento del Cabello La perdida del cabello, ocurre en una variedad de situaciones. Estas situaciones incluyen la alopecia de patrón masculino, la alopecia senilis, la alopecia areata, enfermedades acompañadas por lesiones básicas de la piel o tumores, y trastornos sistemáticos, tales como trastornos nutricionales y trastornos de la secreción interna. Los mecanismos que causan la perdida del cabello son muy complicados, pero en algunos casos pueden ser atribuidos a la edad, disposición genética, la activación de las hormonas masculinas, la perdida de abastecimiento de sangre a los folículos capilares, y las anormalidades del cuero cabelludo. Los fármacos inmunosupresores FK506, rapamicina y ciclosporina, son bien conocidos como potentes inmunosupresores específicos de las células T, y son efectivos contra el rechazo de injertos después de un transplante de órganos. Se ha reportado que la aplicación tópica, pero no oral del FK506 (Yamamoto y colaboradores, J. Invest. Derma tol . 1994, 102, 160-164; Jiang y colaboradores-, J. Invest Dermatol, 1994, 104, 523-525) y la ciclosporina (Iwabuchi y colaboradores, J. Derma tol . Sci . 1995, 9, 64-69) estimula el crecimiento del cabello de manera dependiente de la dosis. Una forma de perdida del cabello, la alopecia areata, es conocida por estar asociada con actividades auto inmunes; de aquí que se espera que los compuestos inmunomodulatorios administrados tópicamente demuestren su eficacia para el tratamiento de este tipo de perdida del cabello. Los efectos de estimulación del crecimiento del cabello del FK506, han sido el objeto de la presentación de una patente internacional, que cubre el FK506 y las estructuras relacionadas con el, para la estimulación del crecimiento del cabello (Honbo y colaboradores, EP 0 423 714 A2) . Honbo y colaboradores, describen el uso de compuestos tricíclicos relativamente grandes, conocidos por sus efectos inmunosupresores, como agentes que revitalizan el cabello. Los efectos de crecimiento y revitalización del cabello del FK506 y los agentes relacionados, se describen en muchas patentes norteamericanas (Goulet y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,258,389; Luly y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,457,111; Goulet y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,532,248; Goulet y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,189,042; y Ok y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,208,241; Rupprecht y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,284,840; Organ y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,284,877). Estas patentes reivindican compuestos relacionados con el FK506. Aunque ellas no reivindican métodos para la revitalización del cabello, ellas describen el uso conocido del FK506 para efectuar el crecimiento del cabello. Similares al FK506 (y las variaciones reivindicadas en la patente de Honbo y colaboradores), los compuestos reivindicados en estas patentes son relativamente grandes. Además, las patentes citadas se refieren a compuestos inmunomoduladores para usarse en enfermedades auto inmunes relacionadas, para las cuales la eficacia del FK506 es bien conocida. Otras patentes norteamericanas describen el uso de la ciclosporina y los compuestos relacionados para la revitalización del cabello (Hauer y colaboradores., Patente Norteamericana No. 5,342,625; Eberle, Patente Norteamericana No. 5,284,826; Hewitt y colaboradores, Patente Norteamericana No. 4,996,193). Estas patentes se t * ** t *. i - - refieren también a compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades auto inmunes y citan el uso conocido de la ciclosporina y los compuestos inmunosupresores relacionados, para el crecimiento del cabello. 5 Sin embargo, los compuestos inmunosupresores, por definición suprimen el sistema inmune y exhiben también otros efectos colaterales tóxicos. Por consiguiente, existe una necesidad por compuestos de molécula pequeña no inmunosupresores, los cuales son 10 útiles como compuestos revitalizantes del cabello. Hamilton y Steiner, describen en la Patente norteamericana 5,614,547, compuestos de carboxilato de pirrolidina novedosos, los cuales se unen a la inmunofilina FKBP12 y estimulan el crecimiento nervioso, 15 pero los cuales carecen de efectos inmunosupresores o inmunosupresores. Inesperadamente, se ha descubierto que estos compuestos no inmunosupresores, promueven el crecimiento del cabello con una eficacia similar al FK506. Aunque su estructura molecular pequeña y sus 20 propi€'dades no inmunosupresoras los diferencian del FK506 y los compuestos inmunosupresores relacionados de la técnica previa. 3. Tratamiento de los Trastornos de la Visión y/o Mejoramiento de la Visión to^eá ßm tí ki? - - El sistema visual se compone de los ojos, anexos oculares y las vías visuales. La disfunción del sistema visual puede llevar a un deterioro visual permanente o temporal, es decir, una desviación de lo norma L en una o más funciones del ojo. El deterioro visual se manifiesta en si en varios modos e incluye un amplio rango de disfunciones y perturbaciones visuales. Sin limitación, estas disfunciones y perturbaciones incluyen la perdida total o parcial de la visión, la necesidad de corrección de la agudeza visual para objetos cercanos y lejanos, la perdida del campo visual, movilidad ocular deteriorada sin diplopía (visión doble), el deterioro o percepción sesgada del color, adaptación limitada a la luz y oscuridad, acomodamiento disminuido, distorsión metamorfosica, visión binocular deteriorada, paresis de acomodamiento, iridoplegia, entropión, ectropión, epífora, lagoftalmos, y cicatrizado. Ver Physicians ' desk Reference (PDR) for Ophtalmology, 16a Edición, 6:47 (1988). El sistema visual puede ser afectado adversamente por varios trastornos oftalmológicos, enfermedades, lesiones y complicaciones, incluyendo sin limitación, trastornos genéticos; trastornos asociados con la edad o enfermedades degenerativas; trastornos correlacionados con daño físico al ojo, cabeza, u otras partes del cuerpo, que resultan - -de fuerzas externas; trastornos que resultan de factores del medio ambiente; trastornos que resultan de un amplio rango de enfermedades; y combinaciones de cualquiera de los de arriba. El sistema visual es un sistema complejo, compuesto de numerosos componentes. El deterioro visual puede involucrar al sistema visual completo, cualquiera de sus componentes, o cualquier combinación de componentes, dependiendo de la naturaleza precisa de las circunstancias. El ojo se compone de una lente, la cual está suspendida en las zonulas de Zinn y se enfoca mediante el cuerpo ciliar. El cuerpo ciliar, secreta también el humor acuoso, el cual llena la cámara posterior, pasa a través de la pupila a la cámara anterior, después se drena primeramente vía el canal de Schlenim. El iris regula la cantidad de luz que entra al ojo, mediante el ajuste del tamaño de su abertura central, la pupila. Una imagen visual se enfoca sobre la retina, la fóvea central, que es el área de la retina de agudeza visual más fina. La conjuntiva es la membrana mucosa que divide el párpado y el globo ocular, y termina abruptamente en el limbo conjuntivo, el borde de la conjuntiva se sobrepone a la cornea. La cornea es la porción anterior, clara, transparente del recubrimiento fibroso del ojo; es importante en la refracción de la luz y se cubre con un epitelio que difiere en muchos aspectos del epitelio conjuntivo. La retina es la porción sensible a la luz, más interna del ojo, que contiene dos tipos de fotorreceptores, conos, los cuales son responsables de la visión del color en la luz más brillante, y bastones, los cuales son esenciales para la visión en la luz tenue pero no perciben colores- Después que la luz pasa a través de la cornea, el sistema de lentes, y el humor vitreo, entra a la retina desde el interior; esto es, pasa a través de las células de los ganglios y las fibras nerviosas, las capas plexiformes interior y exterior, las capas nucleares interior y exterior y las membranas limitantes interna y externa, antes de alcanzar finalmente la capa de fotorreceptores, localizada cerca del lado exterior de la retina, dentro de la capa del epitelio pigmentado más exterior. Las células de la capa del epitelio pigmentado, actúan como una barrera anatómica para los líquidos y las substancias localizadas fuera del ojo, formando la barrei-a "sangre-retina" y provee a las células fotorreceptoras, alimento, oxígeno, una fuente de substancial útiles funcionalmente como la vitamina A, y la fagocitosis de los productos de descomposición. No hay una conexión anatómica entre el epitelio pigmentado y la capa de fotorreceptores, que permita la separación de las capas en algunas situaciones patológicas.
Cuando los bastones o conos se excitan mediante la luz, las señales se transmiten a través de neuronas sucesivas en la retina en si, a las fibras del nervio óptico, y en ultima instancia a la corteza cerebral. Tanto los bastones como los conos contienen moléculas que se descomponen tras la exposición a la luz y en el proce,3? excitan las fibras nerviosas que salen del ojo. La molécula en los bastones es rodopsina. Las tres moléculas sensibles a la luz en los conos, llamadas colectivamente iodopsina, tienen una composición sólo ligeramente diferente de la de la rodopsina y se excitan a grado máximo por la luz roja, azul, o verde respectivamente. Ni los bastones ni los conos generan potenciales de acción. En lugar de eso, la hiperpolarización de la membrana inducida por la luz, generada en el segmento exterior fotosensible de una célula de bastón o cono, se transmite desde el segmento exterior a través del segmento interior al cuerpo sináptico por conducción directa del voltaje eléctrico en si, un proceso llamado conducción electrotónica. En el cuerpo sináptico, el potencial de membrana controla la liberación de una molécula transmisora desconocida. En la luz baja, la membrana celular del bastón y del cono se despolarizan y la velocidad de liberación del transmisor es más grande. La hiperpolarización inducida por la luz, origina una marcada disminución de las moléculas transmisoras. Los transmisores liberados por las células de bastón y de cono, inducen señales en las neuronas bipolares y las células horizontales. Las señales en ambas células se transmiten también mediante conducción electrotónica y no mediante potencial de acción. Las neuronas bipolares de bastón, se conectan a tantas como 50 células de bastón, mientras de las células bipolares pequeñas y difusas se conectan con una o varias células de cono. Una célula bipolar despolarizada se estimula cuando sus bastones de conexión o conos, se exponen a la luz. La liberación de las moléculas del transmisor inhibe la despolarización de las células bipolares. Por lo tanto, en la oscuridad, cuando los bastones y conos, están secretando grandes cantidades de moléculas del transmisor, las células bipolares despolarizadas están inhibidas. En la luz, la disminución en la liberación de las moléculas del transmisor desde los bastones y conos, reduce la inhibición de las células bipolares, permitiéndoles excitarse. De este modo, tanto -las señales positivas y negativas pueden ser transmitidas a través de diferentes células bipolares desde los bastones y conos a las células de Amacrine y de los ganglios. Como sugiere su nombre, las células horizontales se proyectan horizontalmente en la retina, donde ellas pueden formar sinapsis con los bastones, los conos,, y otras células horizontales, o una combinación de los tipos de células. La función de las células horizontales, no es clara, aunque han sido postulados algunos mecanismos en la convergencia de la señalización de fotorreceptores. Todos los tipos de células bipolares, se conectan con las células de los ganglios, las cuales son de dos tipos primarios. Las células A de los ganglios se conectan predominantemente con las células bipolares de bastón, mientras que las células de los ganglios del tipo B, predominantemente se conectan con las células bipolares enanas y difusas. Parece que las células de los ganglios del tipo A, son sensibles al contraste, la intensidad de la luz y la percepción del movimiento, mientras que parece que las células de los ganglios del tipo B se relacionan más con la visión del color y la agude?.a visual.
- - Como las células horizontales, las células .Amacrine, forman sinapsis horizontalmente con otras varias células, en este caso células bipolares, células de los ganglios, y otras células de Amacrine. La función de las células de .Amacrine tampoco es clara aún. Los axones de las células de los ganglios, transportan señales a la capa de fibras nerviosas del ojo, en donde los axones convergen en las fibras, las cuales convergen además en el disco óptico, en donde salen del ojo como el nervio óptico. Las células de los ganglios transmiten sus señales al cerebro a través de fibras nerviosas ópticas en forma de potenciales de acción. Estas células, aún cuando se no se estimulan, transmiten impulsos nerviosos continuos a una proporción de la línea base promedio de alrededor de 5 por segundo. La señal visual se sobreimpone sobre este nivel de la línea base de la estimulación de las células de los ganglios. Puede ser cualesquiera, una señal excitatoria, con el número de impulsos que crece sobre la proporción de la línea base, o una señal inhibitoria, con el número de impulsos nerviosos que disminuye por debajo de la proporción de la línea base. Como parte del sistema nervioso central, el ojo es en algún modo una extensión del cerebro; como tal, tiene una capacidad de regeneración limitada. Esta - -capacidad de regeneración limitada, complica además las tareas desafiantes de mejorar la visión, resolver las disfunciones del sistema visual, y/o tratar o prevenir los trastornos oftalmológicos. Muchos trastornos del ojo, tales como el daño fótico retinal, daño al ojo inducido por isquemia retinal, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedades inducidas por radicales libres, así como otros trastornos numerosos, son considerados enteramente intratables. Otros trastornos oftalmológicos, por ejemplo, trastornos que causan un deterioro visual permanente, se corrigen solamente mediante el uso de dispositivos oftalmológicos y/o cirugía, variando los grados de éxito. Los fármacos inmunosupresores FK506, rapam cina y ciclosporina, son bien conocidos como inmunosupresores potentes específicos de las células T, y son efectivos contra la autoinmunidad, el rechazo a transplantes o injertos, la inflamación, respuestas alérgicas, otras enfermedades autoinmunes o inmunomediadas y enfermedades infecciosas. Se ha descrito que la aplicación de la Ciclosporina, el FK-506, la Rapamicina, la Buspirona, la Espiperona, y/o sus derivados, es efectiva en el tratamiento de algunos trastornos oftalmológicos de estos tipos. Se sabe que varios trastornos oftalmológicos o problemas de la visión -están asociados con actividades autoinmune o inmunologicamente mediadas, de aquí que se espera que los compuestos inmunosupresores demuestren su eficacia para el tratamiento de esos tipos de trastornos oftalmológicos o problemas de la visión. Los efectos del FK506, la Rapamicina y los agentes relacionados en el tratamiento de enfermedades oftalmológicas, se describen en varias patentes norteamericanas (Goulet y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,532,248; Mochizuki y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,514,686; Luly y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5.457,111; Russo y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,441,937; Kulkarni, Patente Norteamericana No. 5,387,589; Asakura y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,386,865; Goulet y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,258,389; Armistead y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,192,773; Goulet y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,189,042; y Fehr, Patente Norteamericana No. 5,011,844). Estas patentes reivindican los compuestos relacionados con la FK506 y la Rapamicina, y describen el uso conocido de los compuestos relacionados con la FK506 o la rapamicina, en el tratamiento de trastornos oftalmológicos en asociación con los efectos r^^*. *á&$&g - -inmunosupresores conocidos de la FK506 y la Rapamicina. Los compuestos descritos en estas patentes, son relativamente grandes. Además, las patentes citadas, se refieren a los compuestos inmunomoduladores limitados al tratamiento de enfermedades relacionadas con la autoinmunidad o enfermedades mediadas inmunologicamente, para las cuales es bien conocida la eficacia de la FK506 y la Rapamicina. Otras patentes norteamericanas, describen el uso de la ciclosporina, la Espiperona, la Buspirona, sus derivados y otros compuestos inmunosupresores, para usarse en el tratamiento de enfermedades oftalmológicas (Sharpe y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,703,088; Sharpe y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,693,645; Sullivan, Patente Norteamericana No. 5.688,765; Sullivan Patente Norteamericana No. 5,620,921; Sharpe y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,574,041; Eberle, Patente Norteamericana No.5, 284, 826; Sharpe y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,244,902; Chiou y colaboradores, Patentes Norteamericanas Nos. 5,198,454 y 5,194,434; y Kaswan, Patente Norteamericana No. 4,839,342). Estas patentes se refieren también a compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y citan el uso conocido de la ciclosporina, la Espiperona, la Buspirona, sus derivados, y otros compuestos inmunosupresores, en el tratamiento de la inflamación acular y otras enfermedades oftalmológicas inmunologicamente mediadas. Los compuestos inmunosupresores o inmunosupresores, descritos en la técnica previa, suprinen el sistema inmune, por definición, y también exhiben otros efectos tóxicos colaterales. Por consiguiente, existe una necesidad por compuestos y composiciones no inmunosupresores, de molécula pequeña, y métodos para el uso de tales compuestos, que son útiles en el mejoramiento de la visión; prevención, tratamiento, y/o reparación del deterioro visual o disfunción del sistema visual; y la prevención, tratamiento y/o resolución de trastornos oftalmológicos. Existen también un número de patentes sobre compuestos no inmunosupresores, que describen métodos de uso, para permitir o promover la curación de heridas (ya sea por lesión o cirugía); el control de la presión intraocular (que resulta frecuentemente del glaucoma); el control de trastornos degenerativos del ojo, incluyendo daño o lesiones de las neuronas retínales, daño o lesión de las células de los ganglios retínales, y la degeneración macular; la estimulación de la excrecencia de neuritas; prevención o reducción del daño oxidativo causado por los radicales libres; y tratamiento del * -* - -suministro deteriorado de oxigeno y nutrientes, así como el deterioro de la remoción de productos de deshecho, que resulta de un flujo de sangre bajo. Estas substancias no inmunosupresoras, caen dentro de una de las categorías generales: moléculas que se presentan naturalmente, tales como proteínas, glicoproteínas, péptidos, hormonas, y factores de crecimiento; y moléculas sintéticas. Dentro del grupo de las moléculas no inmunosupresoras que se presentan en la naturaleza, han sido patentadas varias hormonas, factores de crecimiento y moléculas de señalización, para usarse como suplementos a cantidades las que se presentan naturalmente de tales moléculas, así como para el objetivo de células específicas en donde la molécula particular no se presenta naturalmente en un individuo maduro. Estas patentes, generalmente reivindican métodos de uso, para reducir o prevenir los síntomas de las enfermedades oculares, o contrarrestar o revertir la perdida de la visión. Específicamente, Louis y colaboradores, Patentes Norteamericanas Nos. 5,736,516 y 5,641,749, describen el uso de un factor neurotrófico derivado de una línea de células gliales (GNDF) para detener o revertir la degeneración de las neuronas retínales (es decir, los fotorreceptores), y de las células de los ganglios retínales, causada por el glaucoma, u otras enfermedades o daños degenerativos o traumáticos. O'Brien, y colaboradores, Patentes Norteamericanas Nos. 5,714,459 y 5,700,909, describen el uso de una glicoproteína, la Saposina y sus derivados, para la estimulación de la excrecencia de las neuritas y el incremento de la mielinación. Para detener o revertir la degeneración de las neuronas retínales, LaVail y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,667,986, describen el uso de una variedad de proteínas neurotróficas, que incluyen el factor neurotrófico derivado del cerebro, el factor neurotrófico ciliar, la neurotrofina-3 o neurotrofina-4, los factores de crecimiento ácidos o básicos de los fibroblastos, la interleucina, el factor 0 de necrosis de los tumores, el factor de crecimiento 2 similar a la insulina y otros factores de crecimiento. Wong y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,632,984, describen el uso de interferonas, especialmente la interferona D-2a, para el tratamiento de los síntomas de la degeneración macular, mediante la reducción de la hemorragia y la limitación de la neovascularización. Finalmente, Wallace y colabo adores, Patente Norteamericana No. 5,441,937, describen el uso de un factor neurotrófico derivado del pulmón (NTF) , para mantener la funcionalidad de los - -ganglios ciliares y las células de las neuronas parasimpáticas . Una característica clave de los factores derivados de las líneas celulares específicas, es su locallzación en líneas celulares especificas o tejidos; el tratamiento sistémico con estas moléculas, debería correr un gran riesgo substancial de efectos no proyectados y potencialmente peligrosos en las líneas celulares donde los genes que codifican estas moléculas están inactivos. De manera similar, las hormonas y los factores de crecimiento, frecuentemente activan un gran número de genes en muchas líneas celulares; otra vez, la aplicación no localizada de estas moléculas, debería correr un riesgo substancial de provocar una respuesta inapropiada y potencialmente peligrosa. Dentro de la categoría de moléculas sintéticas, la mayoría de los compuestos patentados son inmunosupresores y describen usos en el tratamiento de respuestas inflamatorias, autoinmunes y alérgicas, como se discute arriba. Unos pocos, son no inmunosupresores y reivindican la habilidad para tratar la degeneración celular y en algunos casos, promover la regeneración celular, más frecuentemente en el contexto de sus propiedades antioxidantes.
Específicamente, Tso, y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,527,533, describen el uso de la astaxantina, un carotenoide antioxidante, para prevenir o reducir el daño a los fotorreceptores que resulta de la 5 presencia de radicales libres. De manera similar, Babcock y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,252,319, describen el uso de aminoesteroides antioxidantes, para el tratamiento de enfermedades y lesiones en el ojo, mediante el incremento de la resistencia al daño 10 oxidativo. Freeman, Patente Norteamericana No. 5,468,752, describe el uso de las fosfonil etoxialquilcitosinas antivirales, para reducir la presión intraocular aumentada anormalmente. Hamilton y Steiner, describen en la Patente 15 Norteamericana No. 5,614,547, compuestos de carboxilato de pirrolidina novedosos, los cuales se enlazan a la inmunofilina FKBP12 y estimulan el crecimiento nervioso, pero las cuales carecen de efectos inmunosupresores. Inesperadamente, se ha descubierto que estos compuestos 20 no imiunosupresores, promueven mejoras en la visión y resuelven trastornos oftalmológicos. Aun su estructura molecular pequeña, novedosa y sus propiedades no inmunosupresoras, los diferencian del FK506 y los compuestos inmunosupresores relacionados, encontrados en 25 la técnica previa.
S& J®&á - - Además, estos compuestos pueden ser diferenciados de los compuestos no inmunosupresores, usados para tratar los trastornos de la visión, por su estructura molecular pequeña, novedosa y su carencia de efectos sistémicos generales. Las hormonas, factores de crecimiento, citocinas y moléculas de señalización que aparecen normalmente en la naturaleza, son generalmente multifuncionales, y activan muchos genes en diversas líneas celulares. Los compuestos presentes, no lo hacen, evitando de este modo los efectos colaterales inesperados y potencialmente peligrosos del uso sistémico. De manera similar, los compuestos presentes evitan también los efectos colaterales inesperados de introducir moléculas especificas de una línea celular en otras líneas celulares donde no aparecen naturalmente. Sin tener en cuenta la causa, existe una necesidad para prevenir o tratar los trastornos neurológicos, que incluyen nervios dañados físicamente o enfermedades neurodegenerativas: para el tratamiento de la alopecia y al promoción del crecimiento del cabello; el tratamiento de trastornos de la visión y/o el mejoramiento de la visión; y el tratamiento del deterioro de la memoria y/o el acrecentamiento del rendimiento de la memoria. La presente invención provee tales métodos.
- - BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se basa en el descubrimiento de que, los compuestos derivados heterocíclicos con puentes pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, para el tratamiento de la alopecia y trastornos relacionados con la perdida del cabello, para el tratamiento de los trastornos de la visión y/o el mejoramiento de la visión, y para el tratamiento del deterioro de la memoria y/o el acrecentamiento del rendimiento de la memoria. Por consiguiente, se provee una nueva clase de compuestos derivados heterocíclicos, que contienen una o más porciones con puentes en la estructura central y/o sus subst tuyentes . Estos compuestos, estimulan la regeneración y la excrecencia neuronal y como tales, son útiles para el tratamiento de trastornos neurológicos y enfermedades neurodegenerativas. Estos compuestos promueven también el crecimiento del cabello y como tales, son útiles para el tratamiento de trastornos del cabello. Estos compuestos, también son útiles para el tratamiento de trastornos de la visión, mejoramiento de la visión, tratamiento del deterioro de la memoria o acrecentamiento del rendimiento de la memoria. Una característica preferida de los compuestos de la presente invención, es que no ejercen - - ninguna actividad inmunosupresora significativa y/o no son inmunosupresores. En particular, la presente invención provee métodos para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, que comprenden la administración a un paciente en necesidad de los mismos, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. A manera de ejemplo, el trastorno a ser tratado puede estar asociado con daño o degeneración celular. De este modo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, puede ser administrada para promover la protección, sobrevivencia o regeneración de ciertas células nerviosas, del cabello, del o?o o del cerebro. La presente invención, se refiere también a una composición farmacéutica, la cual comprende: (i) una cantidad efectiva de un compuesto derivado heterocíclico con puentes, que contiene uno o más porciones con puentes en la estructura central o sus substituyentes, para el tratamiento de trastornos neurosegenerativos, para el tratamiento de la alopecia y trastcrnos relacionados con la perdida del cabello, para el tratamiento de los trastornos de la visión y/o el mejoramiento de la visión, o para el tratamiento del - -deterioro de la memoria y/o el acrecentamiento del rendimiento de la memoria en un animal; y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable. Se contempla además que un compuesto de la invención puede ser administrado separadamente, secuencialmente o simultáneamente en combinación o conjunción con una cantidad efectiva de una segundo agente terapéutico o cualquier otro agente útil para el tratamiento de los trastornos enumerados aquí. La invención también proporciona el uso del (los) compuesto (s) de la invención en la manufactura de un medicamento o composición farmacéutica, para el tratamiento de los trastornos enumerados aquí. Tales composiciones farmacéuticas, incluyen, cuando sea apropiado para el trastorno especifico, formulaciones tópicas, sistémicas, orales o inyectables. Se contempla además que los compuestos de la invención pueden ser administrados con una cantidad efectiva de un segundo agente terapéutico para el tratamiento de los trastornos enumerados. Una variedad de formulaciones farmacéuticas y técnicas diferentes de administración se describen con más detalle abajo. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una fotografía de un ratón tratado con un vehículo, después de seis semanas. La - -Figura 1 muestra que menos del 3% del área afeitada se ha cubierto con nuevo crecimiento de pelo cuando el vehículo (control) se ha administrado. La Figura 2 es una fotografía de un ratón tratado con 10 µM de un compuesto relacionado, GPl 1046, después de seis semanas. La Figura 2 muestra los efectos notables de los ligandos de la neuroinmunofilina FKBP no inmunosupresores, derivados de N-heterocíclico, en donde el 90% del área afeitada se ha cubierto con nuevo crecimiento de pelo. La Figura 3. es una fotografía de un ratón tratado con 30 µM de GPl 1046, después de seis semanas. La Figura 3 muestra la habilidad notable de los ligandos de la inmunofilina FKBP no inmunosupresores derivados de N-heterocíclico, para lograr, esencialmente, un recrecimiento del pelo completo en el área afeitada. La Figura 4 es una gráfica de barras que representa el índice de crecimiento relativo del cabello de los ratones tratados con un vehículo, FK506, y varios ligandos de neuroinmunofilina FKBP, no inmunosupresores, derivados de N-heterocíclicos, relacionados, 14 días después del tratamiento con cada compuesto identificado. La Figura 4. demuestra el notable crecimiento temprano del pelo, promovido por los ligandos de la - -neuroinmunofilina FKBP, no inmunosupresores derivados de N-heterocíclicos . Las Figuras 5A, 5B y 5C muestran que el GPl 1046 protege las células de los ganglios retínales contra la degeneración que sigue a la isquemia retinal. La Figura 6, muestra que el GPl 1046 previene la degeneración de los axones del nervio óptico y la mielina, que sigue a la isquemia retinal. La Figura 7, muestra que el GPl 1046 provee una protección moderada contra la muerte de las células de los ganglios retínales, después de una transección del nervio óptico. La Figura 8, muestra que la duración del tratamiento con el GPl 1046, afecta significativamente el proceso de la degeneración axonal después de la transección. La Figura 9, muestra que el tratamiento con el GPl 1046, produce un efecto más grande sobre los axones del nervio óptico que los cuerpos de las células de los ganglios. La Figura 10 muestra que el tratamiento con el GPl 1046 durante 28 días, después de la transección del nervic óptico, previene la degeneración de la mielina en el cabo proximal.
- - La Figura 11, muestra que los el FKBP12 etiqueta inmunohistoquímicamente a las oligodendroglias (células grandes obscuras con procesos, fibrosos), las células que producen mielina, y también algunos axones del nervio óptico. La Figura 12, muestra que el tratamiento con GPl 1046 por 28 días, después de la transección del nervio óptico, previene la degeneración de la mielina en el cabo distal. La Figura 13, muestra que 28 días de tratamiento con GPl 1046, comenzando 8 semanas después del ataque de diabetes inducida por estreptozotocina, dismiruye la extensión de la neovascularización en la retina interior y exterior y se protege las neuronas en la capa nuclear interior (INL) y la capa de células de los ganglios (GLC) de la degeneración. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones "Alquenilo" significa una cadena de hidrocarburo insaturada ramificada o no ramificada, que comprende un número designado de átomos de carbono. Por ejemplo, la cadena de hidrocarburo de alquenilo lineal o ramificada de C2-C6, contiene 2 a 6 átomos de carbono, que tienen al menos un doble enlace, e incluye pero no está limitada a los substituyentes tales co o etenilo, proper.ilo, iso-propenilo, butenilo, iso-butenilo, ter-butenilo, n-pentenilo, n-hexenilo, y los similares. Se contempla también como dentro del ámbito de la presente invención, que "alquenilo" puede también referirse a una cadena de hidrocarburo insaturado, en donde cualquier de los átomos de carbono de dicho alquenilo, se reemplaza opcionalmente con 0, NH, S, o S02. Por ejemplo, el átomo de carbono 2 del 4-penteno, puede ser reemplazado con 0, para formar el (2-propeno)oximetilo. "Alcoxi" significa el grupo -OR, en donde R es alquilo como se define aquí. Preferiblemente, R es una cadena de hidrocarburo, ramificada o no ramificada, que contiene 1 a 6 átomos de carbono. "Alquilo" significa una cadena de hidrocarburo, ramificada o no ramificada, saturada, que comprende un numere designado de átomos de carbono. Por ejemplo, una cadena de hidrocarburo alquilo, lineal o ramificada de C?-C6 contiene 1 a 6 átomos de carbono, e incluye, pero no está limitado a, los substituyentes tales como metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, terbutilo, n-pentilo, n-hexilo, y los similares. Se contempla también como dentro del ámbito de la presente invención, que "alquilo", puede también referirse a una cadena de hidrocarburo en donde cualquiera de los átomos de carbono de dicho alquilo, se reemplaza opcionalmente - - con 0, NH, S, o S02. Por ejemplo, el átomo de carbono 2 del n-pentilo, puede ser reemplazado con 0 para formar propi loximetilo. Debería mantenerse en mente que, a lo largo de 5 esta solicitud, "R" o "Rn", en donde n es un número, se usa para designar varios substituyentes alquilo (y otros). Como se indica del principio al final, estos grupo.s R se seleccionan independientemente. De este modo, por ejemplo, el hecho de que Ri puede ser un alquilo 10 ramificado en un contexto, no requiere que Ri sea el mismo alquilo ramificado, y no prohibe que Ri sea, por ejemp Lo un alquenilo de cadena lineal, en otro contexto en la misma molécula. Se pretende que todos los "Rn" se seleccionen independientemente de las otras "Rn'', ya sea 15 o no que el término "seleccionadas independientemente" se use o se omita inadvertidamente. "Alopecia" se refiere a un crecimiento deficiente del cabello y a una perdida parcial o completa del cabello, incluyendo sin limitación, la alopecia 20 androgenita (patrón de calvicie masculina), alopecia tóxica, alopecia senilis, alopecia areata, alopecia pelada y tricotilomania. La alopecia resulta cuando el ciclo capilar es perturbado. El fenómeno más frecuente es un acortamiento del crecimiento del cabello o fase 25 anágena, debido al cese de la proliferación celular. Esto ^^^Sjtofc ^gto resulta en un sufrimiento temprano de la fase catágena, y consecuentemente un gran número de cabellos en la fase telógena, durante la cual los folículos se desprenden de la papillae dermal, y los cabellos caen. La alopecia tiene un número de etiologías, incluyendo factores genéticos, de la edad, enfermedades locales y sistémicas, condiciones febriles, tensión mental, problemas hormonales, y efectos secundarios de fármacos. "Aralquilo" se refiere a una cadena de alquilo o alquileno, la cual está substituida con arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo, o alternativamente uno o más arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo (s) , los cuales es/están substituidos con alquilo o alquenilo, es decir, ?Alquil/alquileno, el cual se substituye con .Ar' o \Ar el cual se substituye con alquil/alquileno' . "Arilo" o "aromático", se refiere a un grupo carbocíclico aromático o heterocíclico, que tiene un anillo simple, por ejemplo un anillo de fenilo; anillos múltiples, por ejemplo bifenilo; o anillos múltiples condensados en los cuales al menos un anillo es aromático, por ejemplo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, antrilo, o fenantrilo, el cual puede estar no substituido o substituido con uno o más de otros substituyentes como se definen arriba. Los substituyentes unidos a una porción del anillo de fenilo de una porción arilo,, en los compuestos de la invención, pueden ser configurados en las orientaciones orto-, meta-, para-, con la orientación para- que se prefiere. Ejemplos de porciones arilo típicas en el ámbito de la presente invención, pueden incluir, pero no están limitados a, los siguientes: Debería mantenerse en mente, que, a través de esta solicitud, "Ar" o "Arn", donde n es un número, se usa para designar varios substituyentes cíclicos (y otros) . Como se indica a través de esta solicitud, estos grupos Ar se seleccionan independientemente. De este modo, por ejemplo, el hecho de que Ar2 puede ser fenilo en un contexto, no requiere que Ar2 sea fenilo, ni - -prohibe que Ar2 sea, por ejemplo, piridilo, en otro contexto en la misma molécula. Se pretende que todos los "Arn" se seleccionen independientemente de los otros "Arn", ya sea o no que el término "seleccionado independientemente" se use o se omita inadvertidamente . ".Anillo con puentes" o "porción de anillo con puentes", se refiere a una porción carbocíclica o heterocíclica, donde dos o más átomos son compartidos entre dos o más estructuras de anillo, en donde cualquiera de tales átomos compartidos es C, N, S, u otros heteroátomos arreglados en un patrón de substitución químicamente razonable. Alternativamente, un compuesto "con puentes" se refiere también a una estructura de anillo carbocíclico o heterocíclico en donde un átomo en cualquier posición de un anillo primario se enlaza a un átomo secundario en el anillo primario a través, cualesquiera, de un enlace químico o un átomo (s) diferente (s) a un enlace el cual no comprende una parte de la estructura de anillo primario. El primero y segando átomos pueden o no ser adyacentes uno al otro en el anillo primario. Ejemplos no limitantes, específicos de las estructuras de anillo con puentes contempladas por la presente invención se ilustran abajo: - La presente invención contempla también otras estructuras de anillo con puentes carbocíclicas o heterocíclicas, incluyendo los anillos con puentes en donde los átomos formadores del puente son (es) átomo (s) de C o un heteroátomo (s) arreglado (s) en patrones de substitución, químicamente razonables, los cuales no se describen aquí. "Carbociclo" o "carbocíclico", se refiere a una porción cíclica orgánica en la cual el esqueleto está comprendido, solamente por átomos de carbono, mientras que el término "heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a una porción cíclica orgánica en la cual el esqueleto - -cíclico contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, y la cual puede o no incluir átomos de carbono. El término "carbociclo", se refiere a una porción carbocíclica, que contiene el número indicado de átomos de carbono. El término "cicloalquilo de C3-C8", por lo tanto, se refiere a un subst tuyente cíclico orgánico en el cual tres a ocho átomos de carbono forman un anillo de tres cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros, incluyendo, por ejemplo, un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o ciclooctilo. "Carbocíclico" o "heterocíclico", cada uno incluye dentro de su ámbito, un sistema de anillo simple, anillos múltiples fusionados (por ejemplo, bicíclico, tricíclico u otros sistemas o substituyentes similares de anillos con puentes, por ejemplo, adamantilo) o sistemas de anillos múltiples condensados. Un experto en la técnica, por lo tanto, apreciará que en el contexto de la presente invención, una estructura cíclica formada por A y B (o J y K) como se describe aquí, puede comprender bi-tri-, múltiples condensados y/o sistemas de anillos con puentes. Ejemplos de las porciones carbocíclicas y heterocíclicas preferidas incluyen, sin limitación, fenilo, bencilo, naftilo, indenilo, azulenilo, - -fluorenilo, antracenilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridi.nilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinolizinilo, furilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotriazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tritianilo, indolizinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tienilo, tetrahidroisoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, y adamantilo. "Acrecentamiento del rendimiento de la memoria", se refiere a mejorar o incrementar la facultad mental, mediante la cual, se registran, retienen o evocan experiencias pasadas, conocimientos, ideas, sensaciones, pensamientos o impresiones. "Ojo" se refiere a la estructura anatómica, responsable de la visión en humanos y otros animales, y que abarca las siguientes estructuras anatómicas, sin limitación; lentes, cuerpo vitreo, cuerpo ciliar, cámara posterior, cámara anterior, pupila, cornea, iris, canal - -de Schlemm, zonulas de Zinn, limbo, conjuntiva, coroides, retina, vasos centrales de la retina, nervio óptico, fóvea centralis, macula lútea, y esclerótica. "GPl 1046" se refiere al ligando N-heterocíclico de (2s) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxofenil) -2-pirrolidinocarboxilato de 3- (3-piridil) -1-propilo derivado de la neuroinmunofilina FKBP de fórmula "Halo" significa al menos una porción de flúor, cloro, bromo o yodo. "Heterociclo" o "heterocíclico", como se usa aquí, se refiere a un grupo carbocíclico saturado, no saturado o aromático, que tiene un anillo simple, anillos múltiples fusionados (por ejemplo, bicíclico, tricíclico o sistemas o substituyentes similares de anillos con puentes), o anillos múltiples condensados, y que tienen al menos un heteroátomo, tal como el nitrógeno, oxigeno o azufre dentro de al menos uno de los anillos. Este término incluye también "Heteroarilo", el cual se refiere a un heterociclo en el cual al menos un anillo es aromático. Cualquier grupo heterocíclico o heteroarilo, f -i ... , . J / , - -puede estar no substituido u opcionalmente substituido con uno o más grupos, como se definen arriba. Además, las porciones heteroarilo bi- o tricíclicas, pueden comprender al menos un anillo, el cual está, cualesquiera, completamente o parcialmente saturado. En el contexto de la invención, los anillos carbo- y heterocíclicos útiles, incluyen por ejemplo y sin limitación, fenilo, bencilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinolizinilo, furilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotriazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tritianilo, indolizinilo, pirazolilo, pirazclinilo, pirazolidinilo, tienilo, tetrahidroisoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenanzinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo.
Como apreciará un experto en la técnica, tales porciones heterocíclicas, pueden existir en varias formas isoméricas, todas las cuales, son abarcadas por la presente invención. Por ejemplo, una porción 1,3,5-triazma, es isomérica con un grupo 1,2, 4-triazina. Tales isómeros de posición, están considerados dentro del ámbito de la presente invención. Del mismo modo, los grupos heterocíclicos o heteroarilo, pueden estar enlazados a otras porciones en los compuestos de la presente invención. El (los) punto (s) de enlace de estas otras porciones no se consideran limitantes sobre del ámbito de la invención. De este modo, a manera de ejemplo, una porción piridilo, puede estar enlazada a otros grupos a través de la posición 2-, 3- o 4- del grupo piridilo. Tales configuraciones están construidas como dentro del ámbito de la presente invención. Ejemplos de porciones heterocíclicas o heteroarilas, incluidas en el ámbito de la presente invención, pueden incluir, pero no están limitadas a, las siguientes: - - 00 co co co > ao a> s> a> Los "Isómeros", son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular e incluyen los isómeros cíclicos tales como el (iso) indol y otras formas isoméricas de las porciones cíclicas- Los "estereoisómeros" son isómeros que difieren solamente en la manera en que los átomos están arreglados en el espacio. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes en el espejo no superponibles uno al otro. Los "diastereoisómeros", son estereoisómeros que no son imágenes en el espejo uno del otro. "Mezcla Racémica" K 4 -, -A^r.^S m significa una mezcla que contiene partes iguales de enantiómeros individuales. "Mezcla no racémica" es una mezcla que contiene partes no iguales de enantiómeros o estereoisómeros individuales. "Isósteros", son diferentes compuestos que tiener diferentes fórmulas moleculares pero que exhiben las mismas propiedades o similares. Por ejemplo, el tetra?ol es un isóstero del ácido carboxílico ya que mimetiza las propiedades del ácido carboxílico, aun cuando ambos tienen fórmulas moleculares muy diferentes. El tetrazol es uno de muchos posibles reemplazos isostéricos para el ácido carboxílico. Otros isósteros del ácido carboxílico contemplados por la presente invención incluyen -COOH, -S03H, -S02HNR3, -P02(R3)2, -CN, -P03(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, - N(R3)2, -C0N(R3)2, -C0NH(C)R3, -C0NHNHS02R3, -C0HNS02R3, y -C0NR3CN, en donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, halo-alquilo de Ci-Cß, tiocarbonilo, alcoxi de C?-C6, alquenoxi de C2-C6, alquilariloxi de C?-C6, ariloxi, aril-alquiloxi de C?-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de Ci-Cß, amino-alquilo de C?-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C?-C6, alquiltio de C?-C6, sulfonilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo y C02R4, donde R4 es hidrógeno o alquilo o alquenilo de - -cadena lineal o ramificada de C1-C9. Además, los isósteros de ácido carboxílico pueden incluir, carbociclos o heterociclos de 5-7 miembros que contienen cualquier combinación de CH2, 0, S, o N en cualquier estado de oxidación químicamente estable, en donde cualquiera de los átomos de dicha estructura de anillo están opcionalmente substituidos en una o más posiciones. Las siguientes estructuras son ejemplos no limitantes de los isóstaros carbocíclicos y heterocíclicos contemplados por esta invención: - -y -COOH, S03H, -S02HNR3, -P02(R3)2, -CN, -P03(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -C0N(R3)2, -CONH (O) R3, -CONHNHS02R3, -COHNS02R3, y -CONR3CN, donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, halo alquilo de C?-C6, tiocarbonilo, alcoxi de Cx-C6, alquenoxi de C2-C6* alquilariloxi de C?-C6, ariloxi, aril-alquiloxi de C?-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de C?-C6, amino-aquilo de C?-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C?-C6, alquiltio de C?-C6, sulfonilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, y C02R4 donde R4 es hidrógeno o alquilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9 y donde los átomos de dicha estructura de anillo pueden estar opcionalmente substituidos en una o más posiciones con R1, como se define aquí. La presente invención contempla que cuando los substituyentes químicos se agregan al isóstero carboxílico, el compuesto inventivo, retiene las propiedades de un isóstero carboxílico. La presente invención contempla que, cuando un isóstero carboxílico se substituye opcionalmente con una o más porciones seleccionadas a partir de R3, como se definen aquí, entonces la substitución no puede eliminar las propiedades isostéricas del ácido carboxílico del compue.sto inventivo. La presente invención, contempla que la colocación de uno o más substituyentes R3 sobre un - -isóstero de ácido carboxílico heterocíclico no debería ser permitida en uno o más átomos los cuales se mantienen o está/están integrados a las propiedades isostéricas de ácido carboxílico del compuesto inventivo, si tal (es) subst:.tuyente(s) destruirían las propiedades isostéricas del ácido carboxílico del compuesto inventivo. Otros isósteros de ácido carboxílico no ejemplificados específicamente o descritos en esta especificación, son también contemplados por la presente invención. "Deterioro de la memoria" se refiere a un registro mental, retención o evocación de experiencias pasadas, conocimientos, ideas, sensaciones, pensamientos o impresiones disminuidas. El deterioro de la memoria puede afectar la retención de la información en términos cortos o largos, la facilidad de las relaciones espaciales, las estrategias de la memoria (ensayo), y la recuperación y producción verbal. Las causas comunes del deterioro de la memoria son la edad, traumas severos de la cabeza, anoxia cerebral o isquemia, enfermedades alcohclico-nutricionales, e intoxicaciones por fármacos. Ejemplos del deterioro de la memoria incluyen, sin limitación, olvido benigno, amnesia y cualquier trastorno en el cual se presenta la deficiencia de la memoria, .Í -^ÜÜ» - -tales como la psicosis amnésica de Korsakoff, demencia y trastornos del aprendizaje. "Factores Neopsicos" o "neopsicos", se refiere a los compuestos útiles en el tratamiento de la perdida de la visión, prevención de la degeneración visual, o promcción de la regeneración visual. "Neopsis" se refiere al proceso de tratamiento de la perdida de la visión, prevención de la degeneración de la visión, o promoción de la regeneración de la visión. "Neurotrófico", como se usa aquí, incluye sin limitación, la habilidad para estimular la regeneración o el crecimiento neuronal, y/o la habilidad para prevenir o tratar la neurodegeneración. "No inmunosupresor", como se usa aquí, se refiere a la inhabilidad de los compuestos de la presente inverción para activar una respuesta inmune, en comparación a un control, tal como el FK506 o la ciclosporina A. Los ensayos para determinar la inmunosupresión, son bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Los ejemplos especificas no limitantes de ensayos bien conocidos, incluyen PMA y OKT3, donde los mitógenos se usan para estimular la proliferación de linfocitos sanguíneos - -periféricos (PBC) y los compuestos se evalúan sobre su habilidad para inhibir tal proliferación. "Oftalmológico", se refiere a cualquier cosa sobre o que concierne al ojo, sin limitación y se usa de manera intercambiable con "ocular", "oftálmico", "oftalmológico", y otros de tales términos, sin limitación. "Portador farmacéuticamente aceptable", como se usa aquí, se refiere a cualquier portador, diluyente, excipiente, agente de suspensión, agente lubricante, auxiliar, vehículo, sistema de administración, emulsificador, desintegrador, absorbente, preservativo, surfractante, colorante, saborizante, o endulzante. Para estos propósitos, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados oralmente, parenteralmente, por inhalación con atomizador, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o vía un depósito implantado, en formulaciones de dosis, que contienen portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos, auxiliares y vehículos, convencionales. El término parenteral, como se usa aquí, incluyen técnicas de infusión o inyección subcutánea, intravenosa, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrasternal e intracraneal.
"Sal farmacéuticamente aceptable", como se usa aquí, se refiere a una sal orgánica o inorgánica, la cual es útil en el tratamiento de un animal de sangre caliente en necesidad de la misma. Tales sales pueden ser sales de adición acidas o básicas, dependiendo de la naturaleza del compuesto inventivo a ser usado. En el caso de una porción acida en un compuesto inventivo, una sal puede ser formada mediante el tratamiento del compuesto inventivo con un compuesto básico, particularmente una base inorgánica. Las sales inorgánicas preferidas son aquellas formadas con metales alcalinos y alcalino férreos, tales como litio, sodio, potasio, bario y calcio. Las sales básicas orgánicas preferidas, incluyen, por ejemplo, de amonio, de dibenzilamonio, de benzilamonio, 2-hidroxietilamonio, de bis (2-hidroxietil) amonio, de feniletilbenzilamina, de dibenzil-etilendiamina y las sales similares. Otras sales de porciones acidas, pueden incluir, por ejemplo, aquellas sales formadas con procaína, quinina y N-metilglucosamina, más las sales formadas con aminoácidos básicos tales como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina y arginina. Otras sales básicas adecuadas, esteres o solvatos, incluyen las sales de magnesio; las sales con bases orgánicas, tales como las sales de diciclohexilamina; y N-metil-D-glucamina. Una sal especialmente preferida es la sal de sodio o potasio de un compuesto inventivo. Con respecto a las porciones básicas, una sal se forma mediante le tratamiento del compuesto inventivo deseado, con un compuesto ácido, particularmente un ácido inorgánico. Las sales inorgánicas preferidas de este tipo, pueden incluir, por ejemplo, la de clorhidrato, la de bromohidrato, la de yodohidrato, la sulfúrica, la fosfórica o las sales similares. Las sales orgánicas preferidas de este tipo, pueden incluir, por ejemplo, las sales formadas con los ácidos fórmico, acético, succínico, cítrico, láctico, maléico, fumárico, palmítico, cólico, pamóico, múcico, d-glutámico, d-canfcrico, glutárico, glicólico, ftálico, tartárico, láurico, esteárico, salicílico, metanosulfónico, bencenosulfónico, para-toluenosulfónico, sórbico, púrico, benzoico, cinnámico, y los ácidos orgánicos similares. Otros ácidos adecuados son el adipato, alginato, aspartato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, camforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodeciclosulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicocerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, 2-hidroxietanosulfonato, metanosulfonato, naftilato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Una sal especialmente preferida de este tipo es la sal de clorhidrato o sulfato del compuesto inventivo. También, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados con tales agentes como: 1) haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de etilo, propilo y butilo; 2) sulfatos de dialquilo, tales como sulfato de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; 3) alquilos de cadena larga, tales como decilo, laurilo, miristirilo y estearilo, substituidos con uno o más haluros tales como cloruro, bromuro y yoduro; y 4) haluros de aralquilo como de bencilo, de bromuro de fenetilo y otros. Abarcados en el ámbito de la presente invención, están también los esteres farmacéuticamente aceptables de un grupo que contiene ácido carboxílico o hidroxilo, que incluye un éster metabólicamente lábil o una forma de profármaco de un compuesto inventivo. Un éster metabólicamente lábil, es uno el cual puede producir, por ejemplo, un incremento en los niveles sanguíneos y prolongar la eficacia de la forma no esterificada correspondiente del compuesto. Una forma de profármaco es una que no está en una forma activa de la molécula cuando se administra, pero la cual se vuelve terapéuticamente activa después de alguna actividad in vivo o biotransformación, tales como el metabolismo, por ejemplo, el desdoblamiento enzimático o hidrolitico. Los esteres de un compuesto inventivo, pueden incluir, por ejemplo los esteres, metílico, etílico, propílico y butílico, así como otros esteres adecuados formados entre una porción acida y una porción que contiene hidroxilo. 5 Los estrés metabólicamente lábiles, pueden incluir, por ejemplo, los grupos metoximetilo, etoximetilo, iso- propoximetilo, a-metoxietilo, tales como a- ( (alquiloxi de (C?-C4) ) etilo, por ejemplo, metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo, iso-propoxietilo, etc.; grupos 2-oxo-l,3- 10 dioxolen-4-ilmetilo, tales como el 5-metil-2-oxo-l, 3- dioxolen-4-ilmetilo, etc.; grupos alquiltiometilo de C- C3, por ejemplo, metiltio-metilo, etiltiometilo, isop opiltio-metilo, etc.; grupos aciloximetilo, por ejemplo, pivaloiloxi-metilo, a-acetoximetilo, etc.; 15 etoxi carbonil-1-metilo; o grupos a-aciloxi-metil substituidos, por ejemplo a-acetoxietilo. Además, los compuestos de la invención pueden existir como sólidos cristalinos, los cuales pueden ser cristalizados a partir de solventes comunes tales como el 20 etanol, N, N-dimetilformamida, agua o los similares. De este modo, las formas cristalinas de los compuestos de la invención pueden existir como solvatos y/o hidratos de los compuestos padre o sus sales farmacéuticamente aceptables. Tales formas, del mismo modo, se construyen 25 como que caen dentro del ámbito de la invención. ' ?mfl?SSÍi it¿sti &íS¡ "Ciclo pilar" se refiere al ciclo de vida de los folículos capilares e incluye tres fases: (1) la fase anágena, el periodo del crecimiento activo del pelo el cual, en la medida en que se refiere al cuero cabelludo, dura alrededor de tres a cinco años; (2) la fase catágena, el periodo cuando el crecimiento se detiene y el folículo se atrofia, el cual en la medida que se refiere al cuero cabelludo, dura alrededor de uno a dos semanas; y (3) la fase telógena, el periodo restante cuando en pelo se desprende progresivamente y finalmente cae, el cual en la medida en que se refiere al cuero cabelludo, dura alrededor de tres a cuatro meses. Normalmente, el 80 al 90 por ciento de los folículos están en la fase anágena, menos del 1 por ciento están en la fase catágena, y el resto está en la fase telógena. En la fase telógena, el pelo es uniforme en diámetro con una raíz ligeramente en forma de bulbo, no pigmentada. En contraste, en la fase anágena, el pelo tiene un bulbo coloreado largo en su raíz. "Prevención de la neurodegeneración" como se usa aquí, incluye la habilidad para inhibir o prevenir la neurodegeneración en pacientes diagnosticados recientemente, como que tienen una enfermedad neurodegenerativa, o en riesgo de desarrollar una nueva - 1 -enfermedad neurodegenerativa y para la inhibición o prevención de neurodegeneración posterior en pacientes quienes ya sufren de o tienen síntomas de una enfermedad neurodegenerativa cuando los compuestos se dan concurrentemente. "Prevención de la degeneración de la visión" como se usa aquí, incluye la habilidad para prevenir la degeneración de la visión en pacientes diagnosticados recientemente como que tienen una enfermedad degenerativa que afecta la visión, o en riesgo de desarrollar una nueva enfermedad degenerativa que afecte la visión, y para prevenir la degeneración posterior de la visión en pacientes quienes ya sufren de o tienen síntomas de una enfermedad degenerativa que afecta la visión. "Estructura de anillo primario", se refiere a una estructura de anillo de 5-, 6- o 7- miembros, las cuales se representan en los dibujos de las fórmulas de aquí, o de otro modo, llamadas por medio de una designación tal como "...A y B (o J y K) , tomados junto con los átomos a los cuales se enlazan...". Tal definición aplicará solamente a una estructura de anillo en cualquier molécula descrita en esta solicitud, con respecto del número o confirmación de cualquiera de las estructuras cíclicas substituyentes.
- - "Promoción del crecimiento del cabello", se refiere a el mantenimiento, inducción, estimulación, aceleración o revitalización de la germinación del cabello. "Promoción de la regeneración de la visión", se refiere al mantenimiento, mejoramiento, estimulación o aceleración de la recuperación, o revitalización de uno o más componentes del sistema visual en una manera que mejore o eleve la visión, ya sea, en presencia o ausencia de cualquier trastorno oftalmológico enfermedad o lesión. "Que trata" o "tratamiento", como se usa aquí, cubre cualquier tratamiento de una enfermedad y/o condición en un animal, particularmente un humano, e incluye: (i) prevención de la aparición de una enfermedad y/o condición en un sujeto, el cual puede estar predispuesto a la enfermedad y/o condición pero que no se haya diagnosticado aun que la tenga; (ii) inhibición de la enfermedad y/o condición, es decir, detener su desarrollo; o (iii) aliviar la enfermedad y/o condición, es decir, causar la regresión de la enfermedad y/o condición. "Tratamiento de la alopecia", se refiere a: - - (i) prevenir la alopecia en un animal, el cual puede estar predispuesto a la alopecia; y/o (ii) inhibir, retardar o reducir la alopecia; y/o (iii) promover el crecimiento del cabello; y/o (iv) prolongar la fase anágena del ciclo del cabello; y/o (v) convertir el vello para que crezca como cabello terminal. Cabello terminal es el pelo grueso, pigmentado y largo, en el cual el bulbo del folículo capilar se establece profundamente en la dermis. Por otro lado, vello, es el pelo fino, delgado, no pigmentado y corto, en el cual el bulbo capilar se localiza superficialmente en la dermis. Cuando la alopecia progresa, el cabello cambia del tipo terminal al tipo velloso. "Visión", como se usa aquí, se refiere a la habilidad de los humanos y otros animales de procesar imágenes, y se usa de manera intercambiable con "observar", "ver", y otros de tales términos, sin limitación. "Trastornos de la visión", se refiere a cualquier trastorno que afecta o involucra a la visión, incluyendo sin limitación, el deterioro visual, trastornos orbitales, trastornos del aparato lacrimal, - -trastornos de los párpados, trastornos de la conjuntiva, trastornos de la cornea, cataratas, trastornos del tracto uveal, trastornos del nervio óptico o las vías visuales, trastornos y enfermedades inducidos por radicales libres, trastornos y enfermedades mediados inmunologicamenmte, lesiones del ojo, y los síntomas y complicaciones de las enfermedades del ojo, trastornos del ojo o lesiones del ojo. "Deterioro visual", se refiere a cualquier disfunción en la visión, incluyendo sin limitación, las alteraciones o disminución en la visión (por ejemplo, binocular, central, periférica, escotópica) , agudeza visual para los objetos cercanos y para, el campo visual, movilidad ocular, percepción del color, adaptación a la luz y la oscuridad, acomodación, refracción y lagritiación. Ver Physicians ' Desk Reference (PDR) for Ophtalmology, 16° Edición, 6:47 (1988). "Animal de sangre caliente", incluye un mamífero, incluyendo un miembro de las especies humana, equina, porcina, bovina, murina, canina o felina. En el caso de un humano, el término "animal de sangre caliente" puede referirse también a un "paciente". Además, como se usa aquí, "un animal de sangre caliente en necesidad del mismo", se refiere a un animal de sangre caliente el cual es susceptible a un trastorno debido a condiciones o - -predisposición genéticas o del medio ambiente. Este término se refiere también a un animal de sangre caliente el c?al sufre ya de un grado de lesión o daño, a causa de las condiciones genéticas o medio ambientales a las cuales se ha expuesto al animal o para las cuales ha sido predispuesto. Una condición medio ambiental, puede incluir el tratamiento con un compuesto terapéutico, así como otros tipos de daños o ataques. Además, como se usa a través de las enseñanzas de la invención, una designación de \ \ C-W 0 C-Y / / en donde W o Y es H2, o las designaciones similares, denotan que dos átomos de hidrógeno están unidos al átomo de carbono señalado y que los enlaces a cada átomo de hidrógeno son enlaces simples. Compuestos de la invención La presente invención se refiere al descubrimiento sorpresivo, de que los compuestos inventivos son neurotróficos, son capaces de tratar la alopecia y son capaces de tratar los trastornos de la visión y la memoria. Por consiguiente, se provee una clase novedosa de compuestos heterocíclicos con puentes.
Una característica preferida de los compuestos de la presente invención, es que no ejercen una actividad inmurosupresora significante. Métodos de la presente invención Tratamiento de Trastornos Neurotróficos. La presente invención, se refiere al uso de cualquiera de los compuestos descritos aquí en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, tal como una neuropatía periférica, causada por el daño físico o estado enfermizo, daño físico al cerebro, daño físico a la medula espinal, ataque asociado con daño al cerebro, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, y esclerosis lateral amiotrópica. La presente invención se refiere también al uso de ácido carboxílico y un isóstero de ácido carboxílico, para el tratamiento de las neuropatías mencionadas arriba, trastornos neurológicos y daño neurológico. Como agentes neurotróficos, los compuestos de esta invención pueden ser administrados periódicamente a un paciente que experimenta un tratamiento por trastornos neurológicos o por otras razones, en el cual es deseable estimular la regeneración y el crecimiento neuronal, tal como en varios trastornos neuropáticos y neurológicos periféricos, que se relacionan con la neurodegeneración. Los compuestos de esta invención puede - -también ser administrados a mamíferos diferentes de los humanos para el tratamiento de varios trastornos neurclógicos en mamíferos.
Los compuestos novedosos de la presente invención, poseen un excelente grado de actividad neurctrófica. Esta actividad es útil en la estimulación de las neuronas dañadas, la promoción de la regeneración neurcnal, la prevención de la neurodegeneración, y en el tratamiento de varios trastornos neurológicos, que se sabe están asociados con la degeneración neuronal y las neuropatías periféricas. Los trastornos neurológicos que pueden ser tratados incluyen, pero no están limitados a: neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaringeal, parálisis de Bell, miastenia gravis, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrópica, atrofia muscular progresiva, atrofia muscular heredada bulbar progresiva, síndromes de discos vertebrales rotos o prolapsados, espondilosis cervical, trastornos del plexos, síndromes de destrucción de la salida torácica, neuropatías periféricas, tales como aquellas causados por plomo, dapsona, tics, profiria o síndrome de Gullain-Barré, enfermedad de Alzheimer, y enfermedad de Parkinson. Tratamiento de la Alopecia y Promoción del crecimiento del Cabello. La presente invención se refiere - -también a un método para el tratamiento de la alopecia o promoción del crecimiento del cabello en un animal, el cual comprende la administración a dicho animal, de una cantidad efectiva de un compuesto inventivo. La presente invención se refiere también al uso de los compuestos inventivos y composiciones en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la alopecia o la promoción del crecimiento del cabello en un animal. El método inventivo es particularmente útil para el tratamiento de la alopecia de patrón masculino, la alopecia senilis, la alopecia areata, la alopecia que resulta de lesiones en la piel o tumores, la alopecia que resulta de la terapia de cáncer tal como la quimioterapia y la radiación, y la alopecia que resulta de trastornos sistemáticos tales como trastornos nutricionales y trastornos de la secreción interna. Tratamiento de la visión y trastornos de la memoria. La presente invención provee un método para el tratamiento de un trastorno de la visión, mejoramiento de la visión, tratamiento del deterioro de la memoria, o acrecentamiento del rendimiento de la memoria en un animal, mediante la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inventivo. » ^ at am - - Los métodos inventivos son particularmente útiles para el tratamiento de varios trastornos del ojo incluyendo, pero no limitados a trastornos visuales, enfermedades, daños y complicaciones, trastornos genéticos; trastornos asociados con enfermedades de la edad o degenerativos de la visión; trastornos de la visión correlacionados con daño físico al ojo, cabeza u otras partes del cuerpo, que resultan de fuerzas externas; trastornos que resultan de factores medio ambientales; trastornos que resultan de un amplio rango de enfermedades; y combinaciones de cualquiera de los de arriba. En particular, las composiciones y métodos de la presente invención son útiles para el mejoramiento de la visión, o la corrección, tratamiento o prevención del deterioro o disfunción visual (ocular) del sistema visual, incluyendo deterioro visual permanente y temporal, sin limitación. La presente invención es útil también en la prevención y el tratamiento de enfermedades y trastornos oftalmológicos, tratamiento de ojos dañados o lesionados y la prevención y el tratamiento de enfermedades, trastornos y daños que resultan en una deficiencia en la visión, perdida de la visión, o capacidad reducida para ver o procesar imágenes, y los síntomas y complicaciones que resultan de los mismos. Las - -enfermedades y trastornos del ojo, los cuales pueden ser tratados o prevenidos por las composiciones y métodos de la presente invención, no están limitados con respecto a la causa de dichas enfermedades o trastornos. Por consiguiente, dichas composiciones y métodos son aplicables ya sea que la enfermedad o trastorno sea causada por factores genéticos o medio ambientales, así como cualquier otra influencia. Las composiciones y métodos de la presente invención son particularmente útiles para problemas del ojo o perdida <o deficiencia de la visión asociadas con todas las siguientes sin limitación: la edad, degeneración celular o fisiológica, trastornos del sistema nervioso central o neurológicos, defectos vasculares, defectos musculares, y exposición a condiciones medio ambientales o substancias adversas. Las composiciones y métodos de la presente invención son particularmente útiles en la corrección tratamiento o mejoramiento del deterioro visual, sin limitación. El deterioro visual, en grados variantes, aparece en presencia de una desviación de lo normal en una c> varias de las funciones del ojo, incluyendo (1) la agudeza visual para los objetos a distancia o cercanos; (2) los campos visuales; y (3) la movilidad visual sin diplopía. Ver Physicians ' Desk Reference (PDR) for - - Ophta lmology, 16° Edición 6:47 (1988). La visión es imperfecta sin la función coordinada de estas tres. Id. Dichas composiciones y métodos de uso, son útiles también en la corrección, tratamiento o mejoramiento de otras funciones oculares, incluyendo, sin limitación, la percepción del color, la adaptación de la luz y la oscuridad, la acomodación, metamorfopsia, y la visión binocular. Las composiciones y métodos de uso son particularmente útiles en el tratamiento, corrección o prevención de las alteraciones oculares incluyendo, sin limitación, paresis de acomodación, iridoplegia, entropión, ectropión, epífora, lagoftalmos, cicatrizado, opacidades vitreas, pupila no reactiva, alteraciones de dispersión de la luz de la cornea u otros medios, y deformidades permanentes de la órbita. Las composiciones y métodos de uso de la presente invención, son muy útiles en el mejoramiento de la visión y en el tratamiento de la perdida de la visión. La perdida de la visión que se estima desde perdida ligera a perdida absoluta puede ser tratada o prevenida usando dichas composiciones y métodos de uso. La visión puede ser mejorada mediante el tratamiento de los trastornos, enfermedades y lesiones del ojo, usando las composiciones y métodos de la invención. Sin embargo, las mejor.as de la visión usando las composiciones y métodos «g— sMi—a - -de uso no se limitan de este modo, y pueden ocurrir en la ausencia de cualquier trastorno, enfermedad o daño. Las composiciones y métodos de la presente inverción son útiles también en el tratamiento o prevención de las siguientes ejemplos no limitantes de enfermedades y trastornos, y síntomas y complicaciones que resultan de ellas. Los trastornos de la visión incluyen, pero no estar, limitados a los siguientes: deterioro visual, tal como agudeza visual disminuida para los objetos cercanos y lejanos, campos visuales y movilidad ocular; trastornos orbitales, tales como celulitis orbital, celulitis periorbital, trombosis del seno cavernoso y exoftalmos (proptosis) ; trastornos del aparato lacrimal, tales como dacriostenosis, dacriostenosis congénita y dacriocistitis (aguda o cónica) ; trastornos de los párpados, tales como edema de párpado, blefaritis, ptosis, parálisis de Bell, blefaroespasmo, hordeolo (orzuelo) , hordeolo externo, hordeolo interno (orzuelo meibomiano) , calacio, entropión (inversión del párpado), ectropión (eversión del párpado) , tumores (benigno o maligno) , xantelasma, carcinoma de las células basilares, carcinoma de las - -células escamosas, carcinoma de la glándula meibomiana y melanoma; trastornos de la conjuntiva, tales como pinguecula, pterigio y otros neoplasmas, conjuntivitis aguda, conjuntivitis crónica, conjuntivitis gonococal en adultos, conjuntivitis neonatal, tracoma (conjuntivitis granular u oftalmía egipcia) , conjuntivitis de inclusión (blenorrea de inclusión o conjuntivitis de alberca) , conjuntivitis de inclusión neonatal, conjuntivitis de inclusión adulta, queratoconjuntivitis vernal, queratoconjuntivitis sicca (queratitis sicca o síndrome del ojo seco), episcleritis, escleritis, pemfigoide cicatricial (pemfigoide cicatricial ocular o pemfigoide de la membrana mucosa benigno) , y hemorragia subconjuntival; trastornos de la cornea, tales como queratitis superficial caracterizada por manchas y puntos, ulcera corneal, úlcera indolora, erosión corneal recurrente, distrofia de la membrana del basamiento epitelial corneal, distrofia de las células endoteliales corneales, queratitis de herpes simplex (queratoconjuntivitis de herpes simplex) , queratitis dendrítica, queratitis disciforme, zona de herpes oftálmico, queratoconjuntivitis flictenular (conjuntivitis flictenular o eczematosa) , queratitis intersticial - - (queratitis parequimatosa) , queratitis ulcerativa periférica (queratolisis marginal o ulceración reumatoide periférica) , queratomalacia (queratitis xerotica) , xeroftalmia, queratocono, queratopatía vesicular; cataratas, incluyendo cataratas desarrolladas o congénitas, cataratas juveniles o adultas, catarata nuclear, cataratas subcapsulares posteriores; trastornos del tracto uveal, tales como uveitis (inflamación del tracto uveal o retina) , uveitis anterior, uveitis intermedia, uveitis posterior, iritis, ciclitis, coroiditis, espondiolitis anquilosante, síndrome de Reiter, planitis pars, toxoplasmosis, citomegalovirus (CMV) , necrosis retinal aguda, toxocariasis, coroidopatía de birdshot, histoplasmosis (síndrome de histoplasmosis ocular presumida) , síndrome de Behcet, oftalmía sinpatética, síndrome de Vogt-Koyamagi-Harada, sarcoidosis, sarcoma de las células del retículo, linfoma de las células grandes, sífilis, tuberculosis, artritis reumatoide juvenil, endoftalmitis, y melanoma maligno de la coroides; trastornos de la retina, tales como retinopatías vasculares (por ejemplo, retinopatía arterioesclerótica y retinopatía hipertensiva) , oclusión de la arteria retinal central y ramificada, oclusión de la vena retinal central o ramificada, retinopatía - -diabética (por ejemplo, retinopatía proliferativa y no proliferativa) , degeneración macular de la edad (degeneración macular relacionada con la edad o degeneración macular senil) , degeneración macular neovascular, desprendimiento de la retina, retinitis pigmentosa, lesión fótica retinal, lesión del ojo inducida por isquemia retinal, y glaucoma (por ejemplo, glaucoma primario, glaucoma de ángulo abierto crónico, de ángulo cerrado agudo o crónico, glaucoma congénito (infantil), glaucoma secundario, y glaucoma absoluto); trastornos del nervio óptico o de las vías visuales, tales como papiledema (disco estrangulado) , papilitis (neuritis óptica) , neuritis retrobulbar, neuropatía óptica isquémica, ambliopia tóxica, atrofia óptica, lesiones de las vías visuales superiores, trastornos de la movilidad ocular (por ejemplo, parálisis del tercer nervio craneal, parálisis del cuarto nervio craneal, parálisis del sexto nervio craneal, oftalmoplegia internuclear, y parálisis de la mirada) ; trastornos y enfermedades del ojo, inducidos por radicales libres; y enfermedades mediadas inmunologicamente, tales como oftalmopatía de Graves, cornea cónica, distrofia de la epitelialis corneae, leucoma corneal, pénfigo ocular ulcera de Moren, escleritis, y sarcoidosis. Ver The Merck Manual , Décimo » « .
- - Sexta Edición, 217;2365-2397 (1992) y The Eye Book, Cassel, Billig y Randall, The Johns Hopkins University Press (1998) . Las composiciones y métodos de la presente 5 invención son útiles también en el tratamiento de las siguientes lesiones del ojo no limitantes, y los síntomas y complicaciones que resultan de ellas: lesiones por cuerpos extraños conjuntivales y corneales, abrasión corneal, lesiones por cuerpos extraños intraoculares, 10 laceraciones, laceraciones del párpado, contusiones, contusiones del párpado (ojo negro) , trauma al globo, laceraciones del iris, cataratas, lentes dislocados, glaucoma, hemorragia vitrea, fracturas del piso orbital, hemorragia o desprendimiento retinal, y ruptura del globo 15 ocular, hemorragia de la cámara anterior (hifema traumático) , quemaduras, quemaduras del párpado, quemaduras químicas, quemaduras químicas de la cornea y conjuntiva y quemaduras por luz ultravioleta (quemaduras de sol) . Ver The Merck Manual , Décimo Sexta Edición 20 217;2364-2365 (1992). Las composiciones y métodos de la presente invención son útiles también en el tratamiento y/o prevención de los siguientes síntomas y complicaciones ejemplares no limitantes de enfermedades del ojo, 25 trastornos del ojo o lesiones del ojo: hemorragia - -subcorijuntiva, hemorragias vitreas, hemorragias retínales, flotadores, desprendimientos retínales, fotofobia, dolor ocular, escotomas (negativas y positivas), errores de refracción, emetropía, ametrópia, heperópia (hipermetropía) , miopía (miopía) , astigmatismo, aniso etropía, aniseiconía, presbiopía, ceguera, ceguera recurrente, oftalmía sinpatética, inflamación, hinchazón, enrojecimiento del ojo, irritación del ojo, ulceración corneal y cicatrizado, iridociclitis, perforación del globo, deformidades del párpado, exoftalmos, movilidad deteriorada del ojo, hinchazón del párpado, quimosis, perdida de la visión, incluyendo ceguera parcial o total, neuritis óptica, fiebre, malestar, tromboflebitis, trombosis del seno cavernoso, panoftalmitis, infección de la meninges y el cerebro, papiledema, síntomas cerebrales severos (dolor de cabeza, nivel de conciencia disminuido y convulsiones) , parálisis de los nervios craneales, epifora (lagrimeo crónico o persistente) , reflujo copioso de moco o pus, hiperplasia subconjuntival folicular, vascularización corneal, cicatrización de la conjuntiva, cornea y párpados, paño hipopión, lagoftalmos, flictenulas, rubeosís iridis, hemianopía bitemporal y hemianopía homónima. Ver The Merck Manual, Décimo Sexta Edición, 217:2362-2363 (1992).
- - Un compuesto inventivo puede ser administrado en combinación con una cantidad efectiva de uno o más factor (es) útiles en el tratamiento de los trastornos de la visión, mejoramiento de la visión, tratamiento del deterioro de la memoria, o acrecentamiento del rendimiento de la memoria. En una modalidad preferida, el (los) factor (es) a ser combinados con un compuesto inventivo es/son seleccionados a partir del grupo que consiste de inmunosupresores para el tratamiento de trastornos autoinmune, inflamatoria e inmunologicamente mediados; agentes de curación de heridas, para el tratamiento de heridas que resultan de lesiones o cirugía; medicaciones antiglaucomatosas para el tratamiento de la presión intraocular elevada anormalmente; factores neurotróficos y factores de crecimiento para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos o que estimulan la excrecencia de neuritas; compuestos efectivos en la limitación o prevención de hemorragias o neovascularización para el tratamiento de la degeneración macular; y antioxidantes para el tratamiento del daño oxidativo a los tejidos del ojo. Composiciones Farmacéuticas de la Presente invención .
- - La presente invención, se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad efectiva de un compuesto heterocíclico con puentes; y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable. La discusión general de arriba, que se refiere a la utilidad y administración de los compuestos de la presente invención, también se aplica a las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas, incluyen típicamente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inventivo descrito aquí, en una mezcla con uno o más material de formulación farmacéuticamente y fisiológicamente aceptables. Los materiales de formulación incluyen, pero no se limitan a, agentes antioxidantes, preservativos, colorantes, saborizantes y de dilución, agentes emulsificantes, agentes de suspensión, solventes, llenadores, agentes de volumen, amortiguadores, vehículos de administración, diluyentes, excipientes y/o auxiliares farmacéuticos. Por ejemplo, un vehículo adecuado puede ser agua para inyección, solución salina fisiológica, o perilinfo artificial, suplementado posiblemente con otros materiales comunes en composiciones para administración parenteral. La solución - -salina neutral amortiguada o la solución salina mezclada con albúmina de suero son otros vehículos ejemplares. El solvente primario en un vehículo puede ser, ya sea, de naturaleza acuosa o no acuosa. En adición, el vehículo puede contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables para modificar, modular o mantener el pH, la osmolaridad, viscosidad, claridad, color, esterilidad, estabilidad, velocidad de disolución, o el olor de la formulación. De manera similar, el vehículo puede contener todavía, otros excipientes farmacéuticamente aceptables para modificar o mantener la taza de liberación del (los) producto (s) terapéuticos, o para promover la absorción o penetración del (los) producto (s) terapéuticos a través de la membrana timpánica. Tales excipientes son aquellas substancias empleadas de manera usual y acostumbrada, para formular dosificaciones para administración en, cualesquiera, forma de dosis unitarias o multidosis. Una vez que ha sido formulada la composición terapéutica, puede ser almacenada en frascos estériles como una solución, suspensión, gel, emulsión, sólido o polvo deshidratado o liofilizado. Tales formulaciones pueden ser almacenadas, ya sea en una forma lista para usarse o en una forma, por ejemplo, liofilizada, que requiere reconstitución previamente a la administración.
- - Las formulaciones farmacéuticas óptimas serán determinadas por un experto en la técnica dependiendo de consideraciones tales como la ruta de administración y la dosis deseada. Ver, por ejemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18° Edición (1990, Mack Publishing CC, Easton, PA 18042), pp. 1435-1712, la descripción del cual se incorpora aquí como referencia. Tales formulaciones pueden influenciar el estado físico, estabilidad, taza de liberación in vivo, y taza de eliminación in vivo de los presentes agentes terapéuticos de le invención. Otras formas efectivas de administración, tales como formulaciones oculares de liberación lenta, nieblas inhaladas, o formulaciones activas oralmente se proyectan también. Por ejemplo, en una formulación de liberación sostenida, un compuesto inventivo puede estar unido a, o incorporado en una preparación particulada de compuestos poliméricos (tales como ácido poliláctico, ácido poliglicólico, etc.) o liposomas. El ácido hilauronico puede ser también usado, y este puede tener el efecto de promover la duración sostenida en la circulación. Tales compcsiciones terapéuticas están típicamente en forma de una solución libre de pirógenos, acuosa, que comprende el compuesto inventivo en un vehículo farmacéuticamente - -aceptable. Un vehículo preferido es agua destilada estéril. Ciertas formulaciones que contienen un compuesto inventivo pueden ser administradas oralmente. Un compuesto inventivo, el cual se administra en esta forma puede ser encapsulado y puede ser formulado con o sin estos portadores usados acostumbradamente en la composición de formas de dosificación sólidas. La cápsula puede ser diseñada para liberar la porción activa de la formulación al punto, en el tracto intestinal cuando se maximice la biodisponibilidad y se minimice la degradación presistémica. Pueden ser incluidos excipientes adicionales para facilitar las absorción del compuesto inventivo. Pueden también ser empleados dilu^entes, saborizantes, ceras de bajo punto de fusión, aceites vegetales, lubricantes, agentes de suspensión, agentes de desintegración de tabletas, y aglutinantes. La formulación de las preparaciones tópicas, incluyendo las soluciones, suspensiones y ungüentos es bien conocida por aquellos expertos en la técnica (ver, por ejemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18° Edición, Capítulo 6, pp. 1581-1592, Mack Publishing Company, 1990) . Otros modos de administración están disponibles, incluyendo inyecciones. Los métodos y medios - -para producir las preparaciones adecuadas para tales modos de administración, son también bien conocidos. En el tratamiento de una enfermedad o lesión ocular o neuronal, es ventajoso también, que una formulación aplicada tópicamente, incluya un agente para promover la penetración o transporte del agente terapéutico al sitio apropiado. Tales agentes son conocidos en la técnica. Aun otra preparación puede involucrar la formulación de un compuesto inventivo con un agente, tal como microesferas o liposomas inyectables, que proveen la liberación lenta o sostenida de las moléculas que pueden ser administradas como una inyección de depósito. Otros medios adecuados para la introducción de un compuesto inventivo incluyen, dispositivos implantables de administración de fármacos, los cuales contienen el compuesto inventivo, o un implante que contiene un orificio a través del cual el compuesto inventivo puede ser administrado continuamente. Las preparaciones de la presente invención, particularmente las preparaciones tópicas, pueden incluir otros componentes, por ejemplo, preservativos aceptables, agentes de tonicidad, co-solventes, agentes de formación de complejos, agentes amortiguadores u otros agentes de control del pH, antimicrobiales, antioxidantes y surfactantes como son bien conocidos en la técnica. Los - -preservativos adecuados incluyen, pero no están limitados a, cloruro de benzalconio, timerosal, alcohol fenetílico, metilparabeno, propilparabeno, clorhexidina, ácido sórbico y los similares. El peróxido de hidrógeno, puede ser usado también como un preservativo. Los co solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, glicerina, propilenglicol y polietilenglicol. Los agentes formadores de complejo adecuados incluyen cafeína, polivinilpirrolidona, b-ciclodextrina o hidroxipropil-b-ciclcdextrina. Los amortiguadores pueden ser amortiguadores convencionales tales como, borato, citrato, fosfato, bicarbonato, o tris-HCl. Los componentes de formulación adicionales, pueden incluir materiales que prolonguen la residencia del agente terapéutico administrado, particularmente para maximizar el contacto tópico y promover la absorción del agente terapéutico. Los materiales adecuados pueden incluir polímeros o materiales formadores de gel, los cuales incrementan la viscosidad de la preparación. La aceptabilidad de las formulaciones de la presente inverción para la liberación controlada, (por ejemplo, administración sostenida o prolongada) , puede ser determinada mediante varios procedimientos conocidos en la técnica. Aún, otra preparación puede involucrar una cantidad efectiva de un compuesto inventivo en una mezcla - -con excipientes aceptables de tratamiento, no tóxicos. Por ejemplo, el compuesto inventivo puede ser preparado en forma de tableta. Mediante la disolución de las tabletas en agua estéril u otro vehículo apropiado, las soluciones de tratamiento pueden ser preparadas en una forma de dosificación unitaria. Los excipientes adecuados, incluyen, pero no se limitan a, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio o bicarbonato, lactosa o fosfato de calcio; o agentes aglutinantes, tales como almidón, gelatina o acacia. Trastornos Neurotróficos . La presente invención, se refiere también a una composición farmacéutica, que comprende: (i) una cantidad efectiva de un compuesto heterocíclico con puentes, para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, trastornos neurológicos, y daño a los nervios, o la promoción del crecimiento nervioso en un animal; y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable. Como agentes neurotróficos, los compuestos pueden ser administrados con otros agentes neurotróficos tales como, factor de crecimiento neurotrófico, factor de crecimiento derivado del cerebro, factor de crecimiento derivado de células gliales, factor neurotrófico ciliar, - -factor de crecimiento de la insulina y derivados truncados activos de la misma, factor de crecimiento del fibroblasto ácido, factor de crecimiento básico del fibroblasto, factores de crecimiento derivados de las plaquetas, neurotropina-3 y neurotropinas 4/5. Los niveles de dosificación de otros fármacos neurotróficos dependerán de los factores establecidos previamente y la efectividad neurotrófica de la combinación de los fármacos. Los compuestos neurotróficos de esta invención, pueden ser administrados periódicamente a un paciente que experimente un tratamiento para trastornos neurológicos o por otras razones en las cuales es deseable estimular la regeneración y el crecimiento neuronal, tales como en varios trastornos periféricos neuropáticos y neurológicos que se relacionan con la neurodegeneración. Los compuestos de esta invención, pueden ser administrados también a mamíferos diferentes de los humanos, para el tratamiento de varios trastornos neurológicos en mamíferos. Alopecia y Crecimiento del Cabello. La presente invención, se refiere también a una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad efectiva de un compuesto heterocíclico con puentes, para el tratamiento de la - -alopecia o la promoción del crecimiento del cabello en un animal; y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable. Un compuesto inventivo puede ser administrado en combinación con una cantidad efectiva de uno o más factor (es), útiles en el tratamiento de la alopecia o la promoción del crecimiento del cabello. Trastornos de la Visión y la Memoria. La presente invención, se refiere también a una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad efectiva de un compuesto heterocíclico con puentes para el tratamiento de un trastorno de la visión, mejoramiento de la visión, tratamiento del deterioro de la memoria o acrecentamiento del rendimiento de la memoria en un animal; y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable. Un compuesto inventivo puede ser administrado en combinación con una cantidad efectiva de uno o más factor (es) útiles en el tratamiento de trastornos de la visión, mejoramiento de la visión, tratamiento del deterioro de la memoria, o acrecentamiento del rendimiento de la memoria. Rutas de Administración Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados oralmente, parenteralmente, mediante - -inhalación de atomización, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o vía un deposito implantado, en formulaciones de dosificación, que contienen portadores no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, auxiliares y vehículos. El termino parenteral, como se usa aquí, incluye, técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrasternal e intracraneal. Para administración oral, los compuestos de la presente invención pueden ser provistos en cualquier forma de dosificación adecuada, conocida en la técnica. Por ejemplo, las composiciones pueden ser incorporadas en tabletas, polvos, granulos, barras, pastillas masticables, cápsulas, líquidos, suspensiones acuosas o soluciones, o formas de dosificación similares, usando equipo convencional y técnicas conocidas en la técnica. Las formas de dosificación en tabletas se prefieren. Las tabletas pueden contener, portadores tales como lactosa y almidón de maíz, y/o agentes lubricantes, tales como, estereato de magnesio. Las cápsulas pueden contener diluyentes, incluyendo lactosa y almidón de maíz secado. Las suspensiones acuosas pueden contener agentes emulsificantes y de suspensión, combinados con el ingrediente activo.
Cuando se prepara una forma de dosificación a partir de la incorporación de las composiciones de la invención, los compuestos pueden también ser mezclados con excipientes convencionales, tales como, aglutinantes, incluyendo gelatina, almidón pregelatinizado, y los similares; lubricantes, tales como aceite vegetal hidrogenado, ácido esteárico, y los similares; : diluyentes, tales como lactosa, mañosa, y sucrosa; desintegradores, tales como carboximetilcelulosa y almidón de glicolato de sodio; agentes de suspensión, tales como povidona, alcohol polivinílico, y los similares; absorbentes, tales como dióxido de silicón; preservativos, tales como metilparabeno, propilparabeno, y benzoato de sodio; surfractantes, tales como lauril sulfato de sodio, polisorbato 80, y los similares; colorantes, tales como tintes y tintas F.D & C; saborizantes; y endulzantes. Los compuestos de la presente invención, pueden ser administrados en forma de preparaciones estériles inyectables, por ejemplo, como suspensiones acuosas u oleaginosas estériles inyectables. Estas suspensiones pueden ser formuladas de acuerdo a las técnicas conocidas en el arte, usando agentes de dispersión o humidificación y suspensión adecuados. Las preparaciones inyectables estriles, pueden ser soluciones o suspensiones inyectables estériles, en diluyentes o solventes no tóxicos, parenteralmente aceptables, por ejemplo, como soluciones en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados, están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente los aceites estériles fijados, como solventes o medios de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijado suave, puede ser empleado, incluyendo los mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales corao el ácido oleico y sus derivados glicéridos, incluyendo el aceite de oliva y el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas, son útiles en la preparación de inyectables. Estas soluciones aceitosas o suspensiones, pueden contener también diluyentes o dispersantes de alcoholes de cadena larga. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados también, tópicamente, especialmente cuando las ondiciones usadas para el tratamiento, involucran áreas u órganos fácilmente accesibles mediante la aplicación tópica, incluyendo trastornos neurológicos del ojo, la piel, o el tracto intestinal bajo. Las formulaciones tópicas adecuadas son fácilmente preparadas para cada una de estas áreas.
Para la aplicación tópica al ojo, o el uso oftálmico, los compuestos pueden ser formulados como suspensiones micronizadas en soluciones salinas estériles con pH ajustado, isotónicas, o preferiblemente como soluciones salinas con pH ajustado isotónicas, con o sin un preservativo, tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente para los usos oftálmicos, los compuestos pueden ser formulados en un ungüento, tal como petrolato. Para la aplicación tópica a la piel, los compuestos pueden ser formulados en un ungüento adecuado, que contiene el compuesto suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsificante y agua. Alternativamente, los compuestos pueden ser formulados en una loción adecuada o crema, que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes; aceite mineral, monoestereato de sorbitan, polisorbato 60, ceras de esteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. La aplicación tópica para el tracto intestinal baje, puede ser efectuada en una formulación de —"frr T - -supositorio rectal (ver abajo) o en una formulación de enema adecuada. Los compuestos de esta invención, pueden ser administrados en forma de supositorios. Estas composiciones pueden ser preparadas por medio del mezclado del fármaco con un excipiente adecuado, no irritante, el cual es sólido a la temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles. Las composiciones y métodos de la invención, pueden también utilizar, tecnología de liberación controlada. Así, por ejemplo, los compuestos inventivos pueden ser incorporados en una matriz de polímero hidrofóbico para la liberación controlada durante un periodo de días. Tales películas de liberación controlada, son bien conocidas en la técnica. Los sistemas de administración transdermal, son particularmente preferidos. Otros ejemplos de polímeros empleados comúnmente para este propósito, que pueden ser usados en la presente invención, incluyen copolímero no degradable de etileno-acetato de vinilo y copolímeros de ácido láctico-ácido glicolico, los cuales pueden ser usados externamente o internamente. Ciertos hidrogeles - - tales como el poli (hidroxietilmetacrilato) o poli (alcohol vinílico) pueden ser útiles también, pero, para ciclos de liberación más cortos, entonces los otros sistemas de polímeros de liberación, tales como aquellos mencionados arriba. Se supone que la administración continua o administración sostenida de un compuesto sensorineurotrófico puede ser ventajosa para una condición dada. Mientras que la administración continua puede ser lograda vía medios mecánicos, tales como con una bomba de infusión, se contempla que otros modos de administración continua o cercana pueden ser practicados. Por ejemplo, tal administración puede ser mediante inyecciones subcutáneas o musculares así como pildoras orales o gotas en los oídos. Las técnicas para la formulación de una variedad de medios de administración sostenida o controlada diferentes, tales como portadores de liposomas, partículas capaces de ser bio-desgastadas, o gotas e inyecciones de depósito, son también conocidas por aquellos expertos en la técnica. Para ser terapéuticamente efectivos como objetivos de sistema nervioso central, los compuestos de la presente invención, deberían penetrar fácilmente la barrera sangre-cerebro cuando se administren . . . a , ^ - . ., s **- ¡assa ssi - -periféricamente. Los compuestos que no pueden penetrar la barrera sangre-cerebro, pueden ser administrados efectivamente mediante una ruta intraventricular u otro sistema de administración apropiado para la administración al cerebro. • Para tratar efectivamente la alopecia o promover el crecimiento del cabello. Los compuestos usados en los métodos inventivos y las composiciones farmacéuticas, deben afectar fácilmente las áreas objetivo. Para este propósito, los compuestos son administrados preferiblemente tópicamente a la piel. Para la aplicación tópica a la piel, los compuestos pueden ser formulados en ungüentos adecuados que contienen los compuestos suspendidos o disueltos en, por ejemplo, mezclas con uno o más de los siguientes, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsificante y agua. Alternativamente, los compuestos pueden ser formulados en lociones adecuadas o cremas que contienen el compuesto activo, suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes; aceite mineral, monoestereato de sorbitan, polisorbato 60, cera de éster cetílico, alcohol cetearilico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Los compuestos pueden ser administrados con otros revitalizantes del cabello. Los niveles específicos de dosificación para los otros agentes revitalizantes del cabello dependerán de los factores establecidos previamente y la efectividad de la combinación de los fármacos. Otras rutas de administración, conocidas en la técnica farmacéutica, se contemplan también para esta invención. Para el tratamiento de las condiciones oculares, el compuesto sensorineurotrófico puede ser admiristrado oralmente, sistemicamente o directamente en el ojo, especialmente en aquellas situaciones donde un procedimiento quirúrgico invasivo ya ha tomado lugar, o mediante la aplicación tópica, insertos, inyecciones o implantes. Por ejemplo, los implantes de liberación lenta, que contienen las moléculas adsorbidas en una matriz de polímero, pueden ser usados para administrar un compuesto inventivo. Como se nota, un compuesto inventivo puede ser administrado en el ojo, o pueden ser administrado tópicamente en conexión con uno o más agentes capaces de promover la penetración o transporte del compuesto inventivo a través de las membranas del ojo. La frecuencia de la dosificación dependerá de los parámetros fármaco cinéticos del compuesto inventivo cuando se fórmula, y la ruta de administración.
El régimen final de dosificación involucrado en un método para el tratamiento de las condiciones descritas arriba, será determinado por el medico encargado, considerando varios factores que modifican la acción de los fármacos, por ejemplo, la edad, la condición, el peso corporal, el sexo y la dieta del paciente, la severidad de la condición, el tiempo de administración y otros factores clínicos familiares a un experto en la técnica. Otras rutas de administración conocidas en la técnica farmacéutica se contemplan también en esta invención. Dosificación Los niveles de dosificación sobre el orden de 0.1 mg a alrededor de 10,000 mg del compuesto ingrediente activo, son útiles en el tratamiento de las condiciones de arriba, con niveles preferidos de alrededor de 0.1 mg a alrededor de 1,000 mg. El nivel de dosificación especifico para cualquier paciente particular, variará dependiendo de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración; la tasa de excreción; la combinación de fármacos; la severidad de la enfermedad particular o el trastorno que se trata; y la forma de ^^ g^ - -administración. Típicamente, los resultados in vitro del efecto de la dosificación, proveen una guía sobre la dosis apropiada para a la administración a un paciente. Los estudios en modelos animales son útiles también. Las consideraciones para determinar los niveles apropiados de dosificación son bien conocidas en la técnica. La dosis específica puede ser calculada de acuerdo a las consideraciones del peso corporal, el área superficial del cuerpo o el tamaño del órgano. Otro refinamiento de los cálculos necesarios para determinar la dosis apropiada para el tratamiento que involucra cada una de las formulaciones mencionadas arriba, se hace rutinariamente por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica y está dentro del ámbito de las tareas llevadas a cabo rutinariamente, especialmente a la luz de la información de la dosificación y los ensayos descritos aquí. Las dosis apropiadas pueden ser determinadas usando ensayos establecidos en conjunción con datos de dosis-respuesta apropiados. Un experto en la técnica apreciará que la dosis usada en formulaciones localizadas de la invención, normalmente será más pequeña cuando se compara a aquella usada en una inyección sistemica o administración oral. Los compuestos pueden ser administrados con otro;s) agente (s) para prevenir y/o tratar los trastornos - -neurclógicos, incluyendo los nervios dañados físicamente y las enfermedades neurodegenerativas; para el trata.miento de la alopecia y la promoción del crecimiento del cabello; para el tratamiento de trastornos de la visión y/o mejoramiento de la visión; y para el tratamiento del deterioro de la memoria y/o el acrecentamiento del rendimiento de la memoria. Los niveles de dosificación para tal (es) agente (s) adicional (es) , dependerán de los factores establecidos previamente y la efectividad de la combinación de los fármacos . Los compuestos descritos en las Fórmulas I-LXVIE, de abajo, poseen centros asimétricos y así, pueden ser producidos como mezclas de estereoisómeros o como estereoisómeros individuales R- y S-. Los estereoisómeros individuales pueden ser obtenidos usando un material inicial ópticamente activo, mediante resolución de una mezcla racémica o no racémica, de un intermediario en algún estado apropiado de síntesis, o mediante la resolución de los compuestos de las Fórmulas I-LXLVII. Se entiende que los compuestos de Fórmulas I-LXVII abarcan los estereoisómeros individuales así como las mezclas (racémica y no racémica) de estereoisómeros. Preferiblemente, los estereoisómeros S- se usan en la - -composición farmacéutica y los métodos de la presente invención. Los compuestos útiles en la invención, comprenden una variedad de familias estructurales. Como se señala, la consideración primaria es que los compuestos poseen la actividad deseada descrita aquí. A manera de descripción y no limitación, por lo tanto, se proveen las siguientes fórmulas estructurales como ejemplos de los compuestos útiles en la prevención y/o tratamiento de trastornos neurológicos, incluyendo nervios dañados físicamente y enfermedades neurodegenerativas; en el tratamiento de la alopecia y promoción del crecimiento del cabello; y en el tratamiento del deterioro de la memoria y/o el acrecentamiento del rendimiento de la memoria: La invención, provee un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: - -A es hidrógeno, alquilo de Ci o C2, o bencilo y B es alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C4, bencilo o ciclohexilmetilo; o, A y B, tomados juntos con los átomos a los cuales se enlazan, forman un anillo de 5-7 miembros, saturado, no saturado o aromático, heterocíclico o carbocíclico, que contiene uno o más átomos de 0, C(R?)2, S(0)}p, N, NRi o NR5; o, A y B, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman una porción de anillo con puente saturada, insaturada o aromática, heterocíclica o carbocíclica; V es CH, S, o N; X es 0, CH2, o S; m es 0 o 1; G es Ri es independientemente hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9, o alquenilo o alqumilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C9, cicloalquenilo de C5-C un ácido carboxílico o isostero de ácido carboxílico, N(R4)n, Ari, Ar4, una porción de anillo con puente, o K-L, en donde - -dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquinilo, alquenilo, Ari, Ar4 o porción de anillo con puentes, se substituyen opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de: 2-furilo, 2-tienilo, piridilo, fenilo, cicloalquilo de C3-C6 en donde dicho grupo furilo, tiemlo, piridilo, fenilo o cicloalquilo, se substituye opcionalmente con alcoxi de C?-C4, (Ar?)n, halo, halo-alquilo de Ci-Cß, carbonilo, tiocarbonilo, tioéster de C?~ Cß, ciano, imino COORe, en el cual R6 es independientemente alquilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alcoxi de Ci-Cß, alqueniloxi de C2-C4, alquilariloxi de C?~ C6 ariloxi de Ci-Cß, aril-alquiloxi- (C?-C6) , fenoxi, benciloxi, tio-alquilo- (Ci-Cß) , alquiltio-C?-C6, sulfhidrilo, sulfonilo, amino, mono- o dialquilamino-Ci- e, amino-alquilo- (C?-C6) , aminocarboxi, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 substituido opcionalmente con (Ar?)n, cicloalquilo de C3-Cß, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 substituido con cicloalquilo de C3-Cß, cicloalquilo de C3-C8, y Ar2, y en donde cualquier átomo de carbono de un - - grupo alquilo o alquenilo, puede ser reemplazado opcionalmente con 0, NR5, o S(0)p; ri o Ar2, independientemente es, un anillo alicíclico o aromático, mono-, bi- o tricíclico, carbo- o 5 heterocíclico, en donde el anillo se substituye opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o 10 ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C , alcoxi de C?-C , alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; en donde el anillo individual contiene 5-8 miembros; y donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomo (s) seleccionados 15 independientemente del grupo que consiste de 0, N y S y en donde cualquier alquilamina aromática o terciaria se oxida opcionalmente a un correspondiente N-óxido; o, Ri es independientemente una porción de la fórmula: o 20 en donde : :,-?M?.rAmr-£.:t£A-¿¿»m., Pr, - - R3 es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de C-Cg el cual se substituye opcionalmente con cicloalquilo de C3-C8 o Arj.; X2 es 0 NRd, en donde R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cß; R se selecciona independientemente del grupo que consiste de fenilo, bencilo alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cs, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5 substituido con fenilo, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C5 substituido con fenilo, y una porción de anillo con puente; R2 es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C-7, una porción de anillo con puente, o Ari, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o porción de anillo con puentes, se substituye opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C;,-C7 , (Ar? ) n e hidroxi , o ^ A^teg gßggßg - - R2 es independientemente, cualesquiera, hidrógeno o P; Y es cualesquiera, oxigeno o CH-P, siempre que si R2 es hidrógeno, entonces Y es CH-P, o si Y es oxigeno entonces R2 es P; P es hidrógeno, 0- (alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4) , 0- (alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C4) , alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Ce, cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C substituido con alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C4, (alquilo de C?~C4 o alquenilo de C2-C4)-Ar5/ o Ar5; U es cualesquiera, 0 o N, siempre que: cuando U es 0, entonces R' es un par libre de electrones y R' ' se selecciona a partir del grupo que consiste de Ar4, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de Ar4 y cicloalquilo de C3-C8; y cuando U es N, entonces R' y R' ' , son independientemente seleccionados a partir del grupo que - -consiste de hidrógeno, Ar4, cicloalquilo de C3-C?o, un carbociclo bi- o tricíclico de C7-C?2, un alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C9, n donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de Ar4 y cicloalquilo de C3-C8; o R' y R' ' se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5- a 6- miembros seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, y piperazina. W e Y, independientemente, son O, S, CH2 o H2; Z es C(R?)2, O, S, un enlace directo o Ri; o, Z-Ri es independientemente en donde : C y D son, independientemente, hidrógeno, Ar4, Ari, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cß; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo - -de C-Cs, cicloalquenilo de C5-C, hidroxi, carbonilo oxígeno, Ari y Ar4; en donde dicho alquilo alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se substituye opcionalmente con alquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2-C6, hidroxi, amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster de C?-C6, tioester de C]-Cß, alcoxi de C?-C6, alquenoxi de C?~C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de C?-C6, amino-alquilo (Ci-Cß) , sulfhidrilo, tio-alquilo de (Ci-Cß) , o sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se suostituye opcionalmente en una o más posición (es) con oxigeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NR5, o (SO)p; C y D' son independientemente hidrógeno, Ars, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7, o Ars, en donde uno o dos átomo (s) de carbono de dicho alquilo o alquenilo, pueden ser substituidos con uno o dos heteroátomo (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de oxígeno, azufre SO, y S02 en patrones de substitución químicamente razonables, o - en donde Q es hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 y T es Ar5 o cicloalquilo de C5-C substituido en las posiciones 3 y 4 con substituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, 0- (alquilo de C1-C4) , 0- (alquenilo de C2-C4), y carbonilo, J es 0, NRi, S o (CRX)2; K es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Ce; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno más substituyente (s) seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de Cs-Ce, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente, hidroxi, carbonilo oxigeno, y Ar3; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar3, se substituye opcionalmente con alquilo de C?-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi o carbonilo oxígeno; en donde - -cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar3, se reemplaza opcionalmente con 0, NR' ' ' , o S(0)p, en donde R' ' ' se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C4, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C y alquilo formador de puente de Cj-C en donde se forma un puente entre el nitrógeno y el átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo se fusiona opcionalmente a un grupo Ar3; K' es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o más pocisición (es) con amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi, alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, tioalquilo, sulfonilo u oxígeno para formar un carbonilo o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NR5, S(0)p; K' ' es C(R?)2, 0, S, un enlace directo o NRi; L es una amina aromática o amina terciaria oxidada a un N-óxido correspondiente; dicha amina - -aromática, que se selecciona a partir del grupo que consiste de piridilo, pirimidilo, quinolinilo, e isoquinolinilo, dicha amina aromática que se substituye opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci— e, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Ce, alcoxi, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; y en donde dicha amina terciaria es NRxRyRz, en donde Rx, Ry y Rz se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6 y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cß; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye independientemente con uno o más substituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cß, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar3; en donde dicho alquilo, alquanilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar3 se substituye opcionalmente con alquilo de C?-C, alquenilo de C2-C4, hidroxi o carbonilo oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, '- -* . * i i*,.*., - - cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar3 se reemplaza opcionalmente con O, NR' , S(0)p; L' es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6 o alquenilo de cadena lineal 5 o ramificada de C2-Ce, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posición (es) con amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi, alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, 10 tioalquilo, sulfonilo u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NR5, S(0)p; n es 1 o 2; P es 0, 1, o 2; 15 t es 0, 1, 2, 3, o 4; Ar3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de pirrolidinilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, quinolinilo, e isoquinolinilo; 20 Ar4 es independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono-, bi- o tricíclico, carbo- o heterocíclico, en donde el anillo se substituye independientemente con uno o más substituyente (s) seleccionados a partir del grupo que consiste de 25 alquilamino, amido, amino, aminoalquilo, azo, benciloxi, f'-^ÉÉi^t - -alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9, alcoxi de C1-C9, alqueniloxi de C2-C9, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, carbonilo, carboxi, ciano, diazo, éster, formanilido, halo, haloalquilo, hidroxi, imino, isociano, isonitrilo, nitrilo, nitro, nitroso, fenoxi, sulfhidrilo, sulfonilsulfoxi, tio, tioalquilo, tiocarbonilo, tiociano, tioéster, tioformamido, trifluorometilo, y porciones carboxílica y heterocíclica; en donde el anillo alicíclico o carbocíclico individual contiene 5-8 miembros y en donde dicho anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de O, N, y S; y en donde cual?juier alquilamina aromática o alquilamina terciaria se o>¡ida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; Ar3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, sistemas de anillo monocíclico y bicíclico heterocíclico con tamaños de los anillos individuales que son de 5 o 6, los cuales contiene en cualesquiera o ambos anillos un total de 1-4 heteroátomo (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde Ar5 contiene opcionalmente 1-3 substituyente (s) - - seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, hidroximetilo, nitro, CF3, trifluorometoxi, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, 0- (alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C4) , 0- (alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C4) , 0-bencilo, O-fenilo, amino, 1, 2-metilenodioxi, carbonilo y fenilo; y R5 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-Cd, y alquilo formador de puente de C?-C4, en donde se forma un puente entre el átomo de nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo se fusiona opcionalmente a un grupo Ar4 o Ari. Adicionalmente, la invención provee métodos para la prevención y/o tratamiento de trastornos neurológicos, incluyendo nervios dañados físicamente y enfermedades neurodegenerativas; en el tratamiento de la alopecia y la promoción del crecimiento del cabello;, en el tratamiento de trastornos de la visión y/o mejoramiento de la visión; y en el tratamiento del deterioro de la memoria y/o el acrecentamiento del - -rendimiento de la memoria, mediante la administración de un compuesto de Fórmula I', a un paciente en necesidad del mismo. También se proveen compuestos de Fórmula I' para usarse en la preparación de un medicamento para prevenir y/o tratar trastornos neurológicos, incluyendo nervios dañados físicamente y enfermedades neurodegenerativas; en el tratamiento de la alopecia y la promoción del crecimiento del cabello; en el tratamiento de trastornos de la visión y/o mejoramiento de la visión; y en el tratamiento del deterioro de la memoria y/o el acrecentamiento del rendimiento de la memoria. Adicionalmente, se proveen una formulación adaptada para usarse en la preparación y/o tratamiento de trastornos neurológicos, incluyendo nervios dañados físicamente y enfermedades neurodegenerativas; en el tratamiento de la alopecia y la promoción del crecimiento del cabello; en el tratamiento de trastornos de la visión y/o mejoramiento de la visión; y en el tratamiento del deterioro de la memoria y/o el acrecentamiento del rendimiento de la memoria, la cual comprende un compuesto de la Fórmula I' asociado con un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente del mismo.
- - Mas específicamente, la invención provee los compuestos descritos abajo, así como los métodos, usos y formulaciones como se describen arriba.
I. TIOÉSTERES Y CETONAS HETEROCÍCLICAS FÓRMULA I En particular, el derivado heterocíclico con puente, puede ser un compuesto de fórmula I o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A y B, junto con los átomos de nitrógeno y 15 carbono a los cuales se unen respectivamente, forman un anillo de 5-7 miembros, saturado o insaturado heterocíclico, que contiene uno o más heteroátomo (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de O, S, SO, S02, N, NH, y NR2; o i~j>v^¡'*ith?I¿irti¡¡¡t-- V~¡¡n?t - - A y B tomados junto con los átomos a los cuales se unen, forman una porción de anillo con puente, saturado, insaturado o aromático heterocíclico o carbocíclico; X es cualesquiera 0 o S; Z es cualesquiera, S, CH2, CHRi o CR?R3; W e Y son independientemente 0, S, CH2 o H2; Ri y R3 son independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, o una porción de anillo con puente, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de (Ar?)n, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß o alquenilo de cadena lineal o .ramificada de C2-Cd, substituido con (Ar?)n/ cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cd substituido con cicloalquilo de C3-C8, una porción de anillo con puente, y Ar2; n es 1 o 2; R2 es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente, o Arl donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o - -cicloalquenilo está, ya sea, no substituido o substituido con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C4, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C4, una porción de anillo con puente, e hidroxi; y Ari y Ar2 son independientemente un anillo aliciclico o aromático, mono- bi- o tricíclico, carbo- o heterocíclico, en donde dicho anillo está, ya sea, no substituido o substituido con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de halo, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cd, alcoxi de C?~C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; en donde el tamaño del anillo individual es de 5-8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de O, N, y S. FÓRMULA II El derivado heterocíclico con puente puede ser también un compuesto de la fórmula II. - - o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1 o 2; la estructura del anillo primario incluye opcionalmente Br, en donde Br es una porción de anillo heterocíclico con puente, en donde cualquiera de los dos o más átomos del anillo de pirrolidina (cuando n=l) o el anillo de piperidina (cuando n=2) se enlazan uno al otro a través, ya sea de un enlace químico o átomo (s) diferentes de un enlace el (los) cual (es) no comprende (n) una parte de la estructura del anillo primario; X es O o S; Z se selecciona a partir del grupo que consiste de S,, CH2, CHRi, y CR?R3; Ri y R3 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C5, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C5, una porción de anillo con puente, y £ fesgag afes - -Ari, en donde dicho alquilo, alquenilo o Ari está no substituido o substituido con uno o más substituyente (s) seleccionados a partir del grupo que consiste de halo, nitro, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, una porción de anillo con puente, hidroxi, alcoxi de C?-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, amino, y Ari; R2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-Cg, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente, y Ari; y Ari es independientemente fenilo, bencilo, piridilo, fluorenilo, tioindolilo o naftilo, en donde dicho Ari está no substituido o substituido con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de halo, trifluorometilo, hidroxi, nitro, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cßr alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Ce, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino. Los compuestos preferidos de la fórmula II se presentan en la TABLA I.
- - TABLA I ] 0 CH2 3-Fenilpropilo 1, 1-Dimetilpropilo ] 0 CH2 3- (3-Piridil) propilo 1, 1-D?metilpropilo ] 0 CH2 3-Fenilpropilo ter-butilo ] 0 CH2 3- (3-piridil) propilo ter-butilo ] 0 CH2 3- (3-piridil) propilo Ciciohexilo ] 0 CH2 3- (3-piridil) propilo Ciclopentilo 1 0 CH2 3- (3-piridil) propilo Cicioheptilo 1 0 CH2 2-(9-Fluorenil)etilo 1, 1-Dimetilpropilo 1 0 S 2-Fenetilo 1, 1-Dimetilpropilo ') 0 S 2-Fenetilo 1, 1-Dimetilpropilo 1 0 S Metil (2-tioindol) 1, 1-Dimetilpropilo ]. 0 S 2-Fenetilo Ciciohexilo ') 0 S 2-Fenetilo ter-butilo 0 s 2-Fenetilo Fenilo " 0 CH2 3- (4-Metoxifenil) propilo 1, 1-Dimetilpropilo 0 CH2 4- (4-Metoxifenil)butilo 1, 1-Dimetilpropilo 0 CH2 4-Fenilbutilo 1, 1-Dimetilpropilo 0 CH2 4-Fenilbutilo Fenilo 0 CH2 4-fenilbutilo Ciciohexilo - s CH2 3-Fenilpropilo 1, 1-Dimetilpropilo s S 2-Fenetilo 1, 1-Dimetilpropilo 2 s CH2 3-Fenilpropilo 1, 1-Di etilpropilo s S 2-fenetilo 1, 1-D?metilpropilo ;> 0 CHRi 3-Fenilpropilo 1, 1-Di etilpropilo 0 CHR! 3-Fenilpropilo Ciciohexilo ;> 0 CHRi 3-Fenilpropilo Fenilo 0 CHR! 3-Fenilpropilo 3,4, 5-Trimetoxifenilo " 0 S 2-Fenetilo Ciclopentilo ') 0 S 3-fenilpropilo ter-Butilo - - 30 0 s 3-Fenilpropilo 1, 1-Dimet?lpropilo 31 0 s 3- (3-Piridil) propilo 1, 1-Dimetilpropilo 32 0 s 3-Fenilpropilo Ciciohexilo 33 0 s 4-fenilbutilo Ciciohexilo 34 0 s 4-Fenilbutilo 1, 1-Dimetilpropilo 35 0 s 3- (3-Piridil)propilo Ciciohexilo 36 0 s 3,3, -Difenilpropilo 1, 1-Dimetilpropilo 37 0 s 3, 3-Difenilpropilo Ciciohexilo 38 0 s 3- (4-Metoxifenil) propilo 1, 1-Dimetilpropilo 39 0 s 4-Fenilbutilo ter-Butilo 40 0 s 1, 5-Difenilpentilo 1, 1-Dimetilpropilo 41 0 s 1, 5-Difenilpentilo Fenilo 42 2. 0 s 3- (4-Metoxifenil) propilo 1, 1-Dimetilpropilo 43 2. 0 s 3- (4-Metoxifenil) propilo Fenilo 44 2. 0 s 3- (1-Naftil) propilo 1, 1-Dimetilpropilo 45 ] 0 s 3, 3-Di (4-fluoro) pentilbutilo 1, 1-Dimetilpropilo 46 ] 0 s 4, -Di (4-fluoro) fenilbutilo 1, 1-Dimetilpropilo 47 ] 0 s 3-(l-Naftil)propilo 1, 1-Dimetilpropilo 48 ] 0 s 2,2-Difeniletilo 1, 1-Dimetilpropilo 49 2 0 s 2, 2-Difeniletilo 1, 1-Dimetilpropilo 50 0 s 3, 3-Difenilpropilo 1, 1-Dimetilpropilo 51 1 0 s 3- ( 4- { trifluorometil } fenil ) propilo 1, 1-Dimetilpropilo 52 1 0 s 3-(2-Naftil)propilo 1, 1-Dimetilpropilo 53 ¿ 0 s 3-(l-Naftil)propilo 1, 1-Dimetilpropilo 54 1 0 s 3- (3-Cloro) fenilpropilo 1, 1-Dimetilpropilo 55 1 0 s 3- (3- { Trifluorometil ) fenilpropilo 1, 1-Dimetilpropilo 56 1 0 s 3- (2-Bifenil)propilo 1, 1-Dimetilpropilo 57 1 0 s 3- (2-Fluorofenil) propilo 1, 1-Dimetilpropilo 58 1 0 s 3- (3-fluorofenil) propilo 1, 1-Dimetilpropilo 59 2 0 s 4-Fenilbutilo 1, 1-Dimetilpropilo 60 2 0 s 3-Fenilpropilo 1, 1-Dimetilpropilo 61 ] 0 s 3- (2-Cloro) fenilpropilo 1, 1-Dimetilpropilo 62 2 0 s 3- (3-Cloro) fenilpropilo 1, 1-Dimetilpropilo 63 2 0 s 3- (2-Fluoro) fenilpropilo 1, 1-Dimetilpropilo 64 2 0 s 3- (3-Fluoro) fenilpropilo 1, 1-Dimetilpropilo 65 1 0 s 3- (2, 5-Dimetoxifenil) propilo 1, 1-Dimetilpropilo 66 ] 0 CH2 3-Fenilpropilo Ciciohexilo 67 1 0 CH2 3-Feniletilo ter-Butilo 68 2 0 CH2 4-Fenilbutilo Ciciohexilo .»,-- •'*"•-"iman - ~69 2 O CHRi 2-Feniletilo ter-Butilo 70 ] O CH2 3,3-Di (4-fluorofenil)propilo 1, 1-Dimetilpropilo 71 2 O CH2 3-Fenilpropilo 1, 1-Dimetilpropilo Los compuestos preferidos de la TABLA I se llaman como sigue: 1 (2S) -2- ({l-Oxo-5-fenil} -pentil-l-(3, 3-dimetil-l, 2- dioxopentil) pirrolidina 2 3, 3-Dimetil-l- [ (2S) -2- (5- (3-piridil) pentanoil) -1- pirrolidin] -1, 2-pentanodiona 3 (2S) -2- ( { l-Oxo-4-fenil }-butil-l- (3, 3-dimetil-l, 2- dioxobutil) pirrolidina 9 (2S)-1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil)-2-pirrolidino- carbotioato de 2-fenil-l-etilo 10 1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2- piperidinocarbotioato de 2-Fenil-l-etilo 11 (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidino- carbotioato de (3-tioindolil)metilo 12 (2S) -1- (2-Ciclohexil-l, 2-dioxoetil) -2-pirrolidino- carbotioato de 2-fenil-l-etilo 14 L- (2-Fenil-l, 2-dioxoetil) -2-piperidinocarbotioato de 2-fenil-l-etilo 28 (2S)-1- (l-ciclopentil-l,2-dioxoetil)-2-pirrolidino- carbotioato de 2-fenill-etilo 29 1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxobutil) -2-piperidinocarbotioato de 3--fenil-l-propilo - - 30 (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidino-carbotioato de 3-fenil-l-propilo 31 (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidino-carbotioato de 3- (3-piridil) -1-propilo 32 (2S)-l-(2-ciclohexil-l,2-dioxoetil)-2-pirrolidino-carbotioato de 3-fenil-l-propilo 33 (2S) -1- (2-Ciclohexil-l, 2-dioxoetil) -2-pirrolidino-carbotioato de 4-fenil-l-butilo 34 (2S)-1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidino-carbotioato de 4-fenil-l-butilo 35 (2S) -1- (2-ciclohexil-l, 2-dioxoetil) -2-pirrolidino-carbotioato de 3- (3-piridil) -1-propilo 36 (2S) -1- (3, 3-Dimetil-l,2-dioxopentil) -2-pirrolidino-carbotioato de 3, 3-difenil-l-propilo 37 (2S)-l-(2-Ciclohexil-l,2-dioxoetil)-2-pirrolidino-carbotioato de 3, 3-difenil-l-propilo 38 (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidino-carbotioato de 3- (para-metoxifenil) -1-propilo 39 l-(l,2-dioxo-3,3-dimetilbutil)-2-piperidinocarbotioato de 4-fenil-l-butilo 40 1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-piperidinocarbotioato de 1, 5-difenil-3-pentilo 41 L- (3-fenil-l, 2-dioxoetil) -2-piperidinocarbotioato de 1, 5-difenil-3-mercaptopentilo - - 42 1-- (1, 2-dioxo-3, 3-dimetilpentil) piperidin-2-carbotioato de 3- (para-metoxifenil) -1-propilo 43 1 - (2-fenilo-l, 2-dioxoetil) piperidin-2-carbotioato de 3- (para-metoxifenil) -1-propilo 44 1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) piperidin-2-carbotioato de 3- (1-naftil) -1-propilo 45 (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidin-carbctioato de 3, 3-di (para-fluoro) fenil-1-propilo 46 1- (3, 3-dimetil-2-oxopentanoil) -2-pirrclidinocarbotioato de 4, 4-di (para-fluorofenil) butilo 47 (2S) -1- (3, 3-dimetil-2-oxopentanoil) -2-pirrolidino-carbctioato de 3- (l-naftil)propilo 48 (2S) -1- (3, 3-dimetil-2-oxopentanoil) tetrahidro-lH-2-pirrclidin-carbotioato de 2, 2-difeniletilo 49 (2S) -1- (3, 3-dimetil-2-oxopentanoil) -2-piperidino-carbotioato de 2, 2-difeniletilo 50 1- (3, 3-dimetil-2-oxopentanoil) -2-piperidinocarbotioato de 3, 3-difenilpropilo 51 (2S) -1- (3, 3-dimetil-2-oxopentanoil) -2-pirrolidin-carbotioato de 3- [4- (trifluorometil) fenil] propilo 52 (2S) -1- (3, 3-dimetil-2-oxopentanoil) -2-pirrolidino-carbotioato de 3- (2-naftil) propilo 53 (2R, S) -1- (3, 3-dimetil-2-oxopentanoil) -2-piperidino-carbotioato de 2- (2-naftoil) propilo - - 54 (2S) -1- (3, 3-dimetil-2-oxopentanoil) -2-pirrolidinocarbotioato de 3- (3-clorofenil) propilo 55 (2S) -1- (3, 3-dimetil-2-oxopentanoil) -2-pirrolidin-carbotioato de 3- [3- (trifluorometil) fenil] propilo 56 (2S) -1- (3, 3-dimetil-2-oxopentanoil) -2-pirrolidino-carbotioato de 3- (l-bifenil)propilo 57 (2S) -1- (3, 3-dimetil-2-oxopentanoil) -2-pirrclidinocarbotioato de 3- (2-fluorofenil) propilo 58 (2S) -1- (3, 3-dimetil-2-oxopentanoil) -2-pirrolidino-carbctioato de 3- (3-fluorofenil) propilo 59 1- (3, 3-dimetil-2-oxopentanoil) -2-piperidinocarbotioato de 4-fenilbutilo 60 1- (3, 3-dimetil-2-oxopentanoil) -2-piperidinocarbotioato de 3-fenilpropilo 61 (2S) -1- (3, 3-dimetil-2-oxopentanoil) -2-pirrolidino-carbctioato de 3- (2-clorofenil) propilo 62 1- (3, 3-dimetil-2-oxopentanoil) -2-piperidinocarbotioato de 3- (2-clorofenil) propilo 63 1- (3, 3-dimetil-2-oxopentanoil) -2-piperidj.nocarbotioato de 3- (2-fluorofenil) propilo 64 1- (3, 3-dimetil-2-oxopentanoil) -2-piperidinocarbotioato de 3- (3-fluorofenil) propilo 65 (2S) -1- (3, 3-dimetil-2-oxopentanoil) -2-pirrolidino-carbotioato de 3- (3, 4-dimetoxifenil) propilo 66 (2S) -2- ( {l-Oxo-4-fenil} -butil-1- (2-ciclohexil-l, 2-dioxoetil) pirrolidina 67 2- ( {l-0xo-4-fenil}-butil-l- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxobutil) pirrolidina 68 2- ({l-0xo-6-fenil}-hexil-l- (2-ciclohexil-l, 2-dioxoetil) piperidina 69 2-({l-oxo-[2-{2'-fenil}etil]-4-fenil}-butil-l-(3,3-dimetil-1, 2-dioxobutil) piperidina 70 l-{ (2S)-2-[5,5-di(4-fluorofenil)pentanoil]-2-pirrolidin}-3, 3-dimetil-l, 2-pentanodiona 71 3, 3-Dimetil-1- [2- (4-fenilpentanoil) piperidino] -1,2-pentanodiona FÓRMULA III Además, el derivado heterocíclico con puente puede ser un compuesto de fórmula III: o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A, B y C son independientemente CH2, O, S, SO, S02, NH o NR2; - - la estructura del anillo primario, incluye opcicnalmente Br, en donde Br es una porción de anillo heterocíclico con puente, en donde cualquiera de los dos o más de A, B y C están enlazados uno al otro a través de ya sea de, un enlace químico o átomo (s) diferente (s) de un enlace el (los) cual (es) no comprende (n) una parte de la estructura del anillo primario; X es O o S; Z es S, CH2, CHRi o CR?R3; Ri y R3 son independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, o una porción de anillo con puente, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de (Ar?)n, una porción de anillo con puente, alquilo de cadena lineal o ramificada de C]-C6 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2- substituido con (Ar?)n, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 substituido con cicloalquilo de C3-C8, y Ar2; n es 1 o 2; - - R2 es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C'j-C-7, una porción de anillo con puente, o Ari, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o ciclcalquenilo están, ya sea, no substituidos o substituidos con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C4, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C4, una porción de anillo con puente e hidroxilo; y Ari y Ar2 son independientemente un anillo alic clico o aromático, mono-, Bi- o tricíclico, carbo- o heterocíclico, en donde dicho anillo está, ya sea, no substituido o substituido con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de halo, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cß, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; en donde al tamaño del anillo individual es de 5-8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomo (s) , seleccionados independientemente a partir del frupo que consiste de O, N, y S.
- - Los compuestos preferidos de la Fórmula III se presentan en la TABLA II: 2 TABLA II No A B c X z Ri R2 72 CH2 S CH2 0 s 2-fenetilo 1 , 1-d?metilpropilo 73 CH2 S CH2 0 CH2 3-fenilpropilo 1 , 1-dimetilpropilo 74 CH2 CH2 NH 0 S 2-fenetilo 1 , 1-dimetilpropilo 75 CH2 S CH2 s s 2-fenetilo 1 , 1-dimetilpropilo FÓRMULA IV Alternativamente, el derivado heterocíclico con puente puede ser un compuesto de fórmula IV: o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: ^^M?^ gj - - A, B, C y D son independientemente CH2, 0, S, SO, S02, NH o NR2; la estructura del anillo primario, incluye opcionalmente Br, en donde Br es una porción de anillo heterocíclico con puente, en donde cualquiera de dos o más de A, B, C y D están enlazados unos con otros a través, ya sea de un enlace químico o un átomo (s) diferente (s) de un enlace el (los) cual (es) no comprende (n) una parte de la estructura del anillo primario; X es 0 o S; Z es S, CH2, CHRi o CR?R3; Ri y R3 son independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, o una porción de anillo con puente, en donde dicho alquilo o alquenilo, se substituyen con uno o más substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de uno o más substituyente (s) seleccionados a partir del grupo que consiste de (Ar?)n, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Ce substituido con (Ar?)n, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß o alquenilo de cadena lineal o - -ramificada de C2-C6 substituido con cicloalquilo de C3-C8, una porción de anillo con puente, y Ar2; n es 1 o 2; R2 es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de C-Cg o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, una porción o radical de anillo con puente, o Arx, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo está, ya sea, no substituido o substituido con uno más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C4, una porción de anillo con puente, e hidroxilo; y Ari y Ar2 son independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono-, bi- o tricíclico, carbo- o heterocíclico, en donde dicho anillo está, ya sea, no substituido o substituido con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de halo, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Ce, alcoxi de C?-C , alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; en donde el tamaño del anillo individual es de 5-8 miembros; y en - donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomo ( s ) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de 0, N, y S . Los compuestos preferidos de la fórmula IV se presentan en la TABLA III .
TABLA I I I 76 CH2 CH2 0 CH2 0 CH2 3-fenilpropilo 1 , 1-dimetilpropilo 77 CH2 CH2 0 CH2 0 S 2-fenetilo 1 , 1-dimetilpropilo 78 CH2 CH2 S CH2 0 CH2 3- fenilpropilo 1 , 1-dimetilpropilo 79 CH2 CH2 S CH2 0 S 2-fenetilo 1 , 1-dimetilpropilo FORMULA V El derivado heterocíclico con puente puede ser ademas un compuesto de la fórmula V : - - o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: V es CH, N, o S; A y B junto con V y el átomo de carbono al cual se enlazan respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado o no saturado de 5-7 miembros, uno o mas heteroátomo (s) se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de 0, S, SO, S02, N, NH, y NR4; o, A y B, tomados junto con los átomos a los cuales se enlazan, forman una porción de anillo con puente saturado, no saturado, o aromático, heterocíclico o carbocíclico; R4 es independientemente, cualesquiera, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-Cg, cicloalquenilo de Cs-C7, una porción o radical de anillo con puente, o Ar3, en donde R4 está, ya sea, no substituido o substituido con uno o más substituyente (s) seleccionados a partir del grupo que consiste de halo, - -halo-alquilo-Ci-Cß, carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C-C4, alcoxi de C?-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, tio-alquilo-Ci-Cß, alquiltio-Ci-Ce, sulfhidrilo, amino, alquilamino-Ci-Cß, amino-alquilo-Ci-Cß, aminocarboxilo, una porción de anillo con puente y Ar4; Ar3 y Ar , son independientemente un anillo carbo- o heterocíclico, mono-, bi- o tricíclico, alicíclico o aromático; en donde el tamaño del anillo individual es de 5-8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de O, N, y S; y Ri, R2, W, X, Y, y Z son como se definen en la Fórmula I de arriba. II. ESTERES Y AMIDAS HETEROCÍCLICAS FÓRMULA VI Adicionalmente, el derivado heterocíclico con puente puede ser un compuesto de fórmula VI: - - o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A y B, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los cuales se unen respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más heteroátomo (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de 0, S, SO, S02, N, NH y NRi; o A y B tomados junto con los átomos a los cuales se enlazan, forman una porción de anillo con puente saturada, insaturada, o aromática, heterocíclica o carbocíclica; X es 0 o S; Z es O, NH o NRi; W e Y son independientemente 0, S, CH2 o H2; Ri es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, o una porción de anillo con puente, la cual se substituye con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de (Ar?)n o alquilo de cadena lineal o ramificada de C;.-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 substituido con (Ar?)n, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 substituido con cicloalquilo - -de Cj-C8, una porción o radical de anillo con puente, y Ar2; n es 1 o 2; R2 es independientemente, cualesquiera, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C8, cicloalquilo de Cs-Ce, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente, o Ari en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo, está, ya sea, no substituido o substituido con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~ C4, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C4, una porción de anillo con puente, e hidroxilo; y Ari y Ar2 son independientemente, un anillo carbo- o heterocíclico, mono-, bi- o tricíclico, alicclico o aromático, en donde el anillo está, ya sea, no substituido o substituido con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de halo, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cd, alcoxi de C?-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino, donde el tamaño del anillo individual es de 5-8 miembros; y donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 - -heteroátomo (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de 0, N, y S. Los anillos carbo- y heterocíclicos adecuados incluyen, sin limitación, naftilo, indolilo, furilo, tiazolilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fluorenilo y fenilo.
FÓRMULA VII El derivado heterocíclico con puente, puede ser también un compuesto de la fórmula VII: o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A, B y C son independientemente CH2, 0, S, SO, S02, NH, o NRi; la estructura del anillo primario incluye opcionalmente Br, en donde Br es una porción o radical de anil..o heterocíclico con puente, en donde cualquiera de dos o más de A, B, y C se enlazan unos a los otros a trav s ya sea de un enlace químico o - - un átomo (s) diferente (s) de un enlace el (los) cual (es) no comprende (n) una parte del la estructura del anillo primario; : Ri es alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cs, o una porción de anillo con puente, la cual se substituye con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de (Ar?)n y alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Ce substituido con (Ar?)n; n es 1 o 2; R2 es independientemente, cualesquiera, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de Cs-Ce, cicloalquenilo de C5-C7, una porción o radical de anillo con puente, o Ari; y Ari es independientemente es independientemente, un anillo carbo- o heterocíclico, mono-, bi- o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde el anillo está, ya sea, no substituido o substituido con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de halo, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena - -lineal o ramificada de C2-Cd, alcoxi de C?~C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; en donde el tamaño del anillo individual es de 5-8 miembros; y donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomo (s) seleccionados a partir del grupo que consiste de 0, N, y S. Un compuesto preferido de fórmula VII es: En una modalidad particularmente preferida de los compuestos de fórmula VII: A es CH2; B es CH2 o S; C es CH2 o NH; dos o más de A, B, y C, tomados junto con los átomcs a los cuales se enlazan, forman una porción de anillo con puente, saturada, insaturada, o heterocíclica aromática o carbocíclica; Ri se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de 3-fenilpropilo y 3- (3-piriail) propilo; y - 4 - R2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de 1, 1-dimetilpropilo, ciciohexilo, y ter-butilo.
Ejemplos específicos de esta modalidad se presentan en la TABLA IV: TABLA IV No B Ri R2 80 CH2 S CH2 3-fenilpropilo 1, 1-dimetilpropilo 81 CH2 S CH2 3- (3-piridil)propilo 1, 1-dimetilpropilo 82 CH2 S CH2 3-fenilpropilo Ciciohexilo 83 CH2 S CH2 3-fenilpropilo ter-butilo 84 CH2 CH2 NH 3-fenilpropilo 1, 1-dimetilpropilo 85 CH2 CH2 NH 3-fenilprop?lo Ciciohexilo 86 CH2 CH2 NH 3-fenilpropilo ter-butilo FORMULA VIII En otra modalidad de esta invención, el derivado heterocíclico con puente puede ser un compuesto de formula VIII: - - o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del nismo, en donde; A, B, C y D son independientemente CH2, O, S, 5 S02, NH o NRi; la estructura del anillo primario incluye opcionalmente Br, en donde Br es una porción de anillo con ouente, heterocíclica, en donde cualquiera de dos o más de A, B, C y D se enlazan unos a los otros a través 0 ya sea de un enlace químico o átomo (s) diferentes de un enlace el (los) cual (es) no comprende (n) una parte de la estructura del anillo primario; 5 Ri es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cs, o una porción de anillo con puente, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a 0 partir del grupo que consiste de (Ar?)n y alquilo de *&&., - -cadena lineal o ramificada de C?-C6 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 substituido con (Ar?)n; n es 1 o 2; R2 es independientemente, cualesquiera, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C8, cicloalquilo de C3- C8, cicloalquenilo de C5-C7, una porción o radical de anillo con puente, o Ari,- y ri es independientemente, un anillo carbo- o heterocíclico, mono-, bi- o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde el anillo está, ya sea, no substituido o substituido con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de halo, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C2-C?, fenoxi, benciloxi, y amino; en donde el tamaño del anillo individual es de 5-8 miembros; y donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomo (s) seleccionados a partir del grupo que consiste de O, N, y S. En una modalidad particularmente preferida de los compuestos de la fórmula VIII: A es CH2; B es CH2; - C es S, O o NH; D es CH2; dos o más de A, B, C y D, tomados junto con los átomos a los cuales se enlazan, forman una porción de anillo con puente, saturada, no saturada, o heterocíclica aromática o carbocíclica; Ri se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de 3-fenilpropilo y (3,4,5- trimetoxi) fenilpropilo; y 10 R2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de 1, 1-dimetilpropilo, ciciohexilo, ter-butilo, fenilo, y 3, 4, 5-trimetoxifenilo. Ejemplos específicos de esta modalidad se presentan en la TABLA V.
TABLA V No A B D R? 87 CH> CH2 S CH2 3-fenilpropilo 1, 1-dimetilpropilo 88 CH > CH2 O CH2 3-fenilpropilo 1, 1-dimetilpropilo 89 CH > CH2 S CH2 3-fenilpropilo Ciciohexilo 90 CH , CH2 O CH2 3-fenilpropilo Ciciohexilo - - 91 CH2 CH2 S CH2 3-fenilpropilo Fenilo 92 CH2 CH2 O CH2 3-fenilpropilo Fenilo 93 CH2 CH2 NH CH2 3-fenilpropilo 1, 1-dimetilpropilo 94 CH2 CH2 NH CH2 3-fenilpropilo Fenilo FORMULA IX Adicionalmente, el derivado heterocíclico con puente, puede ser un compuesto de fórmula IX: o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: V es CH, N, o S; A y B, junto con V y el átomo de carbono al cual se unen respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más heteroátomo (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de 0, S, SO, S02, N, NH, y NR; o A y B, tomados junto con los átomos a los cuales se unen, forman una porción de anillo con puente, saturada, insaturada o heterocíclica aromática o carbocíclica; - - R es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C9, cicloalquilo de C2-C9, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente, o Ar3, en donde R está, ya sea, no substituido o substituido con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de halo, halo-alquilo-Ci-Ce, carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cß, alcoxi de C?-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, tio-alquilo-Ci-Cß, alquiltio-Ci-Cß, sulfhidrilo, amino, alquilamino-Ci-Ce, amino-alquilo-Ci-Cß, aminocarboxilo, una porción de anillo con puente, y Ar4; Ar3 y Ar4 son independientemente son independientemente, un anillo carbo- o heterocíclico, mono-, bi- o tricíclico, alicíclico o aromático; donde el tamaño del anillo individual es de 5-8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomo (s) seleccionados a partir del grupo que consiste de O, N, y S; X es O o S; Z es O, NH o NRi; e Y son independientemente O, S, CH2 o H2; - - Ri es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, o una porción de anillo con puente, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de (Ar?)n, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 substituido con (Ar?)n, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cß substituido con cicloalquilo de C3-C8, y Ar2; n es 1 o 2 R2 es independientemente alquilo de cadena lineail o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-Cß, cicloalquenilo de C5-C-7, una porción de anillo con puente, o Ari, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo está, ya sea, no substituido o substituido con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C4, e hidroxilo; y Ari y Ar2 son independientemente, un anillo carbo- o heterocíclico, mono-, bi- o tricíclico, - -alic clico o aromático, en donde el anillo está, ya sea, no substituido o substituido con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de halo, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cß, alcoxi de C?-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; en donde el tamaño del anillo individual es de 5-8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomo (s) seleccionados a partir del grupo que consiste de O, N, y S. N-ÓXIDOS DE ESTERES, AMIDAS, TIOESTERES Y CETONAS HETEROCÍCLICOS FÓRMULA X El derivado heterocíclico con puente, puede ser además un compuesto de fórmula X: o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A y B, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los cuales se unen respectivamente, forman un - -anillo heterocíclico insaturado o saturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de 0, S, SO, S02, N, NH, y NRi; o, A y B, tomados junto con los átomos a los cuales se enlazan, forman una porción de anillo con puente, saturada, insaturada o heterocíclica aromática o carbocíclica; W es 0, S, CH2 o H2; R es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cd, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente, o Ari, el cual se substituye con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, ciclcalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de Cs-C7, una porción de anillo con puente, y Ar2; Ari y Ar2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, que tienen uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo - -de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cd, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; X es 0, NH, NRi, S, CH, CRi o CR?R3; Y es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cß; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más subst ituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se substituye opcionalmente con alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, u carbonil oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO, o S02; R2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C4, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C , una porción de anillo con puente, y un alquilo formador de puente, en donde un puente se forma entre el nitrógeno y el átomo de carbono - -de dicha cadena de alquilo o alquenilo, que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo se fusiona opcionalmente a un grupo Ar; Z es una amina aromática o amina terciaria oxidada a un N-óxido correspondiente; dicha amina aromática se selecciona a partir del grupo que consiste de piridilo, pirimidilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, el cual, está, ya sea, no substituido o substituido con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, alcoxi de C?-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; dicha amina terciaria, es NR4R5R6, en donde R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de una porción de anillo con puente, o alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 sustituido opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente, hidroxi, carbonilo oxígeno, - -y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo cicloalquenilo o Ar se substituye opcionalmente con alquilo de C?-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi o carbonilo oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NRi, S, SO, o S02; Ar se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de pirrolidinilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, quinolinilo e isoquinolinilo; y Ri y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C4, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4, una porción de anillo con puente, o Y-Z.
FORMULA XI Además, el derivado heterocíclico con puente, puede ser un compuesto de fórmula XI: o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: E, F, G y J son independientemente CH2, 0, S, SO, S02, NH o NR!; la estructura del anillo primario incluye opcionalmente Br, en donde Br es una porción de anillo heterocíclico con puente, en donde cualquiera de dos o más de E, F, G y J se enlazan uno al otro a través de, ya sea un enlace químico o un átomo (s) diferente (s) de un enlace el (los) cual (es) no comprende (n) una parte de la estructura del anillo primario; W es 0, S, CH2 o H2; R es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C-C8, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente, o Ari, el cual se substituye opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C-7, una porción de anillo con puente, y Ari; Ari se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, que tiene uno - -o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi y amlno; X es 0, NH, NRi, S, CH, CRi o CR?R3; Y es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a part Lr del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cd, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C;,-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar, se substituye opcionalmente con alquilo de C1-C4, alquenilo de C-C4, hidroxi, u carbonil oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO, o S02; R2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4, alquenilo o alquinilo de - -cadena lineal o ramificada de C3-C4, una porción de anillo con puente, y alquilo formador de puente de C?~C4, en donde se forma un puente entre el nitrógeno y el átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo se fusiona opcionalmente a un grupo Ar; Z es una amina aromática o una amina terciaria oxidada a un correspondiente N-óxido; dicha amina aromática es piridilo, pirimidilo, quinolinilo, e isoquinolinilo, la cual está, ya sea no substituida o substituida con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; dicha amina terciaria, es NR4R5R6, en donde R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, una porción de anillo con puente, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; en donde dicho alquilo, o alquenilo, se substituye opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de - -alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cß, cicloalquilo de C3-C8l cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente, hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se substituye opcionalmente con alquilo de C?~C , alquenilo de C2-C4, hidroxi, o carbonilo oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar, se reemplaza opcionalmente con O, NH, NRi, S, SO, o S02; Ar se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de pirrolidinilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, quinolinilo e isoquinolinilo; y Ri y R3, son independientemente hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4, o Y-Z. FÓRMULA XII Además, el derivado heterocíclico con puente, puede ser un compuesto de fórmula XII: (xii) - - o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: E, F, y G son independientemente CH2, 0, S, SO, S02, NH o NRi; la estructura del anillo primario incluye opcionalmente Br, en donde Br es una porción de anillo heterocíclico con puente, en donde cualquiera de dos o más de E, F y G se enlazan uno al otro a través de ya sea un enlace químico átomo (s) diferente (s) de un enlace el (los) cual (es) no comprende (n) una parte de la estructura del anillo primario; W es O, S, CH2 o H2; R es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de Cs-C , una porción de anillo con puente, o Ari, el cual se substituye opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?~C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente, y Ari; Ari se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 1- Í? . - - indolilo, 2-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3- tienllo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, que tienen uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; X es 0, NH, NRi, S, CH, CRi, o CR?R3; Y es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cß; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci- ?, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cß, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se substituyen opcionalmente con alquilo de C?-C , alquenilo de C2-C4, hidroxi o carbonilo oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO, o S02; t - - i . t - - R2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4, una porción de anillo 5 con puente, y alquilo formador de puente de C1-C4, en donde se forma un puente entre el nitrógeno y el átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo se fusiona opcionalmente a un grupo 10 Ar; Z es una amina aromática o una amina terciaria oxidada a un N-óxido correspondiente; dicha amina aromática es, piridilo, pirimidilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, el cual está, ya sea, no 15 substituido o substituido con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, alcoxi de C?-C4, 20 alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; dicha amina terciaria es NR4R5R6, en donde R4, R5, R6, se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, una porción de anillo con puente, y 25 alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cd; en donde - -dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8l. cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente, hidroxi, carbonilo oxígeno y Ar, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar, se substituye opcionalmente con alquilo de C?~C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi o carbonilo oxígeno; en donde cualquier átomc de carbono de dicho alquilo, alquenilo, ciclcalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcicnalmente con O, NH, NRi, S, SO, o S02; Ar se selecciona a partir del grupo que consiste de pirrolidinilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, quinolinilo e isoquinolinilo; y Ri y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4, una porción de anillo con puente, o Y-Z. FÓRMULA XIII El derivado heterocíclico con puente puede ser también un compuesto de fórmula XIII: - - o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1, 2, o 3, formando un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; la estructura del anillo primario incluye opcionalmente Br, en donde Br es una porción de anillo con puente, en donde dos o más átomos del anillo primario (cuando n es 1, 2, o 3) se enlazan uno al otro a través de ya sea, un enlace químico o átomo (s) diferente (s) de un enlace el (los) cual (es) no comprende (n) una parte de la estructura del anillo primario; es O, S, CH2, o H2; R es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C , una porción de anillo con puente, o Ari, el cual se substituye opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a - -partir del grupo que consiste de alquilo de Cx-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente, y Ar2; ri se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, que tiene uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, alqueniloxi de C2-C , fenoxi, benciloxi, y amino; X es O, NH, NRi, S, CH, CRi, o CR?R3; Y es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6,' en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar, se - - substituye opcionalmente con alquilo de C?~C4, alquenilo de C2-C4, fridroxi o carbonil oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar se reemplaza 5 opcionalmente con 0, NH, NR2, S, SO, S02; R2 se substituye opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C4, alquenilo o alquinilo de 10 cadena lineal o ramificada de C3-C4, una porción de anillo con piuente, y alquilo formador de puente de C?-C4 en donde se forma un puente entre el nitrógeno y el átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en 15 donde dicho anillo se fusiona opcionalmente a un grupo Ar; Z es una amina aromática o una amina terciaria oxidada a un correspondiente N-óxido; dicha amina aromática es, piridilo, pirimidilo, 20 quinclinilo o isoquinolinilo, el cual está, ya sea, no substituido o substituido con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo ttej - - de cadena lineal o ramificada de C2-Cß, alcoxi de C?-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; dicha amina terciaria es NR4R5R6, en donde R4, R5, y R6 se seleccionan independientemente a partir del 5 grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, una porción de anillo con puente, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados 10 independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente, , hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar; en donde dicho 15 alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar se substituye opcionalmente con alquilo de C?-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, o carbonil oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar, se reemplaza 20 opcionalmente con O, NH, NRi, S, SO, o S02; Ar se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de pirrolidinilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, quinolinilo e isoquinolinilo; y ^^MHg^g^teág^^^^^¿ Ri y R3, son independientemente hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4, una porción de anillo con puente, o Y-Z Ejemplos de los compuestos de fórmula XIII cuando W es 0, se presentan en la TABLA VI: TABLA VI No n 95 1 0 CH2 N-óxido de 3-p?ridilo 1 , l-Dimetilpropilo 96 1 0 CH2 N-óxido de 2-piridilo 1, l-Dimetilpropilo 97 1 0 CH2 N-óxido de 4-piridilo 1 , l-Dimetilpropilo 98 1 0 CH2 N-óxido de 2-quinolilo 1 , l-Dimetilpropilo 99 1 0 CH2 N-óxido de 3-quinolilo 1 , l-Dimetilpropilo 100 1 0 CH2 N-óxido de 4-quinolilo 1 , l-Dimetilpropilo Los compuestos preferidos de fórmula XIII pueden ser seleccionados a partir del grupo que consiste de : N-óxido de (2S) -1- ( 1, 1-Dimetil-1 , 2-dioxopentil) -2-pirrolidino-carboxilato de 3- (2-piridilo) -1-propilo; afcjJKi i ir'.
N-óxido de (2S) -1- (1, 1-Dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidino-carboxilato de 3- (3-piridil) -1-propilo; N-óxido de (2S) -1- (1, 1-Dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidinocarboxilato de 3- (4-piridil) -1-propilo; N-óxido de (2S) -1- (1, 1-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidinocarboxilato de 3- (2-quinolil) -1-propilo N-óxido de (2S) -1- (1, 1-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidinocarboxilato de 3- (3-quinolil) -1-prc?ilo; N-óxido de (2S) -1- (1, 1-dimetil-l, 2-dioxcpentil) -2-pirrolidinocarboxilato de 3- (4-quinolil) -1-propilo; Y las sales, esteres, y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. FÓRMULA XIV Adicionalmente, el derivado heterocíclico con puente, puede ser un compuesto de fórmula XIV: a^í_ o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: V es CH, N o S; A y B junto con V y el átomo de carbono al cual se unen respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado o no saturado de 5-7 miembros, que contiene uno o mas heteroátomo (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de 0, S, SO, S02, N, NH, y NR7; o, A y B, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman una porción de anillo con puente saturado, no saturado, o aromático heterocíclico o carbocíclico; R7 es independientemente, cualesquiera, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-Cg, cicloalquenilo de C5-C , una porción de anillo con puente, o Ar3/ en donde R7 está ya sea, no substituido o substituido con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de halo, halo-alquilo-Ci-Cß, carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, una porción de anillo con puente, alcoxi de C?-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, tio-alquilo-Ci-Cd, alquiltio-C?-C6, sulfhidrilo, ammo, alqu..lamino-C?-C6, amino-alquilo-C?-C6, aminocarboxilo, y Ar4; Ar3 y Ar4 son independientemente, un anillo carbo- o heterocíclico, mono-, bi- o tricíclico, alicíclico o aromático; en donde el tamaño del anillo indi-vidual es de 5-8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico, contiene 1-6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de 0, N, y S; y R, W, X, Y, y Z son como se definen en la Fórmula X de arriba. [V. UREAS Y CARBAMATOS N-ENLAZADOS DE TIOÉSTERES HETEROCÍCLICOS El derivado heterocíclico con puente, puede además ser un compuesto de fórmula XV: o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A y B, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los cuales se unen respectivamente, forman un - -anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomo (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de 0, S, SO, S02, N, NH, y NR3; o, A y B, tomados junto con los átomos a los cuales se enlazan, forman una porción de anillo con puente, saturada o insaturada o aromática carbocíclica o heterocíclica; X es cualesquiera 0 o S; Y es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posición (es) con amino, halo, halo-alquilo-C?-C6, tiocarbonilo, éster-Ci-Cß, tio-éster-Ci-Cß, alcoxi-C?-C6, alquenoxi-C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino-C?-C6, amino-alquilo-Ci-Ce, sulfhidrilo, tio-alquilo-Ci-Cd, sulfonilo, o átomo de oxigeno, para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NR3, S, SO, o S02; R3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C-Cß, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-Ce, una porción de anillo - -con puente, alquilo formador de puente de C?-C4, en donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo para formar un anillo, en donde dicho anillo se fusiona opcionalmente a un grupo Ar; Ar es independientemente un anillo carbo- o heterocíclico, mono-, bi- o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde el anillo está, ya sea, no substituido o substituido con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilamino-C?-C6, amido, amino, amino-alquilo-Ci-Cß, azo, benciloxi, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C9, alcoxi de C-Cg, alqueniloxi de C2-C9, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de Cs-C7, carbonilo, carboxi, ciano, diazo, éster-Ci-Ce, formanilido, halo, halo-alquilo-Ci-Ce, hidroxi, imino, isociano, isonitrilo, nitrilo, nitro, nitroso, fenoxi, sulfhidrilo, sulfonilsulfoxi, tio, tio-alquilo-Ci-Ce, tiocarbonilo, tiociano, tio-éster-Ci-Cß, tioformamido, trifluorometilo, y porciones carboxílica y heterocíclica; en donde el tamaño del anillo individual es de 5-8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomo (s) seleccionados a partir del grupo que consiste de O, N, y S; y en donde cualquier amina terciaria o aromática se oxida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; Z es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, o alquenilo de cadena lineal 5 o ramificada de C2-C6, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posición (es) con amino, halo, halo-alquilo- C?-C6, tiocarbonilo, éster de C?-C6, tio-éster-Ci-Ce, alcoxi de C?-C6, alquenoxi-C2-C6, ciano, nitro, imino, 10 alquilamino de Ci-Cß, amino-alquilo-C?-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo-Ci-Cß, sulfonilo, o átomo de oxigeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR3, S, SO, o S02; 15 C y D son independientemente hidrógeno, Ar, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cd; en donde dicho alqui Lo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más eubstituyente (s) seleccionados independientemente a 20 partir del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de Cs-C7, hidroxi, oxígeno carbonilo, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se substituye opcionalmente alquilo de Ci- Cd, alquenilo de C2-Cß, hidroxi, amino, halo, halo- 25 alquilo-Ci-Cß, tiocarbonilo, éster de Ci-Ce, tio-éster-Ci- ^^ &gmF^* ^^^^^^^^^^^^^^^ - -C6, alcoxi de Ci-Cß, alquenoxi-C2-C6, ciano, nitro, imino, alqu lamino-Ci-Cß, amino-alquilo-C?-C6, sulfhidrilo, tio-alqu:.lo-C?-C6, o sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye en una o más posición (es) con oxígeno, para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NR3, S, SO, o S02; W es O, o S; y U es cualesquiera O, o N, siempre que: cuando U es O, entonces Ri es un par libre de electrones y R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de Ar, cicloalquilo de C3-C8, una porción de anillo con puente, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cd, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de Ar, y cicloalquilo de C3-C8; y cuando U es N, entonces Ri y R2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, Ar, cicloalquilo de C3-C?o, una porción de anillo con puente, carbociclo bi- o tricíclico de C7-C?2, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Ce, en donde - -dicho alquilo o alquenilo se substituye con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de Ar, una porción de anillo con puente, y cicloalquilo de C3-C8; o Ri y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina y piperazina. En una modalidad preferida de la fórmula XV, Ar se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de fenilo, bencilo, naftilo, indolilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furilo, fluorenilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo y tienilo. FÓRMULA XVI Además, el derivado heterocíclico con puente, puede ser un compuesto de fórmula XVI: o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde - - E, F, G y J son independientemente CH2, 0, S, SO, S02, NH, o NR3; la estructura del anillo primario incluye opcionalmente Br, en donde Br es una porción de anillo heterocíclico con puente, en donde cualquiera de dos o más ele E, F, G y J se enlazan uno al otro a través ya sea de un enlace químico átomo (s) diferente (s) de un enlace el (los) cual (es) no comprende (n) una parte de la estructura del anillo primario; X es cualesquiera, 0 o S; Y es un enlace directo alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde cualquier átomo de carbono del dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posición (es) con amino, halo, halo-alquilo-Ci-Cß, tiocarbonilo, éster-Ci-Cß, , tio-éster-Ci-Cd, alcoxi-Ci-Cß, alquenoxi-C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de C?--C6, amino-alquilo-C?-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo-Ci-Ce, sulfonilo u oxígeno, para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR3, S, SO o S02; - - R3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C , una porción de anillo 5 con puente, y alquilo formador de puente de C3.-C4, donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo se fusiona opcionalmente a un grupo 10 Ar; Ar es independientemente, un anillo carbo- o heterocíclico, mono-, bi- o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde el anillo está, ya sea, no substituido o substituido con uno o más substituyente (s) 15 seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilamino-C?-C6, amido, amino, amino- alquilo-Ci-Cd, azo, benciloxi, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9, alcoxi de C1-C9, alqueniloxi de C2-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, 20 cicloalquilo de C3.C8, cicloalquenilo de C5-C7, carbonilo, carbo i, ciano, diazo, éster de Ci-Cß, formanilido, halo, halo-alquilo-Ci-Cd, hidroxi, imino, isociano, isonitrilo, nitriLo, nitro, nitroso, fenoxi, sulfhidrilo, sulfonilsulfoxi, tio, tio-alquilo-Ci-Cd, tiocarbonilo, 25 tiociano, tio-éster-C?-C6, tioformamido, trifluorometilo, , r,*i^«rmt¡:a - - y porciones carboxílica y heterocíclica, incluyendo estructuras alicíclicas y aromáticas; en donde el tamaño del anillo individual es de 5-8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomo (s) 5 seleccionados a partir del grupo que consiste de 0, N, y S; y en donde cualquier alquilamina aromática o terciaria se o ida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; Z es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cd, o alquenilo de cadena lineal 10 o ramificada de C2-C6, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posición (es) con amino, halo, halo-alquilo- Ci-Cß, tiocarbonilo, éster-C?-C6, tio-éster-C?-C6, alcoxi- Ci-Cd, alquenoxi-C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino- 15 C?-C6, amino-alquilo-Ci-Cß, sulfhidrilo, tio-alquilo-Ci-Cß, sulfonilo, u oxigeno, para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NR3, S, SO, o S02; 20 C y D son independientemente hidrógeno, Ar, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados 25 independientemente a partir del grupo que consiste de d^g cicloalquilo de C3_C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo se substituye opcionalmente con alquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2-C6, , hidroxi, amino, halo, halo-alquilo-C?-C6, tiocarbonilo, éster de C?_C6, tio-éster-C?-C6, alcoxi-Ci-Cß, alquenoxi-C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino-C?-C6, amino-alquilo-Ci-Cd, sulfhidrilo, tio-alquilo-Ci-Cd, o sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posición (es) con oxígeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR3, S, SO, o S02; W es O, o S; y U es cualesquiera O o N, siempre que; cuando U es O, entonces Ri es un par de electrones libres y R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de Ar, cicloalquilo de C3-C8, una porción de anillo con puente, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Ce, donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyente (s) selec ionados a partir del grupo que consiste de Ar, y cicloalquilo de C3-C8, y - - cuando U es N, entonces Ri y R2 son, independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, Ar, una porción de anillo con puente, cicloalquilo de C3-C?o, carbociclo bi- o tricíclico, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-C6, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcicnalmente con uno o más substituyente (s) seleccionado a partir del grupo que consiste de Ar y cicloalquilo de C3-C8; o Ri y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina y piperazina. En una modalidad preferida de la fórmula XVI, Ar, se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de fenilo, bencilo, naftilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinoLinilo, isoquinolinilo, furilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, y tienilo. FÓRMULA XVII El derivado heterocíclico con puente, puede ser también un compuesto de fórmula XVII: .^^ - - o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde E, F, y G son independientemente CH2, 0, S, SO, S02 NH, y NR3; la estructura del anillo primario, incluye opcionalmente Br, en donde Br es un anillo heterocíclico con puente, en donde cualquiera de dos o más de E, F y G se enlazan uno al otro a través sea de un enlace directo o átomo (s) diferente (s) a un enlace el (los) cual (es) no comprende (n) una parte de la estructura del anillo primario; X es cualesquiera 0 o S; Y es un enlace directo, alquilo de cadena linea L o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cß, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posición (es) con amino, halo, halo-alquilo-C?-C6, tiocarbonilo, éster-C?-C6, tio-éster-Ci-Cß, alcoxi-C?-C6, alquenoxi-C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino- - - C?-C6, amino-alquilo-C?-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo-C?-C6, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NR3, S, SO, o S02; 5 R3 se selecciona independientemente a partir del ?rrupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C, una porción de anillo con puente, y un alquilo formador de puente de C1-C4, en 10 donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene a dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo se fusiona opcionalmente a un grupo Ar; 15 Ar es independientemente, un anillo carbo- o heterocíclico, mono-, bi- o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde el anillo está, ya sea, no substituido o substituido con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que 20 consiste de alquilamino-C?-C6, amido, amino, amino- alquilo-Ci-Cß, azo, benciloxi, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alcoxi de C1-C9, alqueniloxi de C2-C9, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C-7, carbonilo, 25 carboxl, ciano, diazo, éster-C?-C6, formanilido halo, - -halo-alquilo-C?-C6, hidroxi, imino, isociano, isonitrilo, nitrilo, nitro, nitroso, fenoxi, sulfhidrilo, sulfonilsulfoxi, tio, tio-alquilo-C?-C6, tiocarbonilo, tiociano, tio-éster-Ci-Cd, tioformamido, trifluorometilo, y porciones carboxílica y heterocíclica, incluyendo estructuras alicíclicas y aromáticas; en donde el tamaño del anillo individual es de 5-8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomo (s) seleccionados a partir del grupo que consiste de 0, N, y S; y en donde cualquier alquilamina terciaria o aromática se oxida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; Z es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posición (es) con amino, halo, halo-alquilo-C?-C6, tiocarbonilo, éster-C?-C6, tio-éster-C?-C6, alcoxi de Ci-Ce, alquenoxi de C2-Cd, ciano, nitro, imino, alquilamino-C?-C6, ap?no-alquilo-Ci-Cß, sulfhidrilo, tio-alquilo-Ci-Cß, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NR3, S, SO, o S02; C y D son independientemente hidrógeno, Ar, alqui Lo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se substituye opcionalmente con alquilo-Ci-Cß, alquenilo de C2-C6, hidroxi, amino, halo, halo-alquilo-Ci-Cß, tiocarbonilo, éster de C-Cß, tio-éster-C?-C6, alcoxi de C?-C6, alquenoxi de C2-Ce, ciano, nitro, imino, alquilamino-Ci-Ce, amino-alqu.Llo-Ci-Cd, sulfhidrilo, tio-alquilo-Ci-Cd, o sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posición (es) con oxígeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza con O, NH, NR3, S, SO, o S02; W es O o S; y U es cualesquiera O o N, siempre que: Cuando U es 0, entonces Ri es un par de electrones libres y R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de Ar, una porción de anillo con puente, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo se - 1 1 - substituye opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de Ar, y cicloalquilo de C3-C8; y cuando U es N, entonces Ri y R2 son, 5 independientemente, seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, Ar, una porción de anillo con puente, cicloalquilo de C3-C8, carbociclo bi- o tricíclico de C7-C?2, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cß, en 10 donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de Ar, cicloalquilo de C3-C8; o Ri y R2 se toman juntes para formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 15 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste de pirrelidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina y piperazina. En una modalidad preferida de la fórmula XVII, Ar se selecciona independientemente a partir del grupo 20 que consiste de fenilo, bencilo, naftilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, y tienilo. 25 FÓRMULA XVIII - - El derivado heterocíclico puede ser además un compuesto de fórmula XVIII: (XVIII) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1, 2 o 3; la estructura del anillo primario incluye opcicnalmente Br, en donde Br es una porción de anillo heterocíclico con puente, en donde cualquiera de dos o más átomos del anillo primario (cuando n es 1, 2 o 3) se enlazan unos a los otros, a través ya sea de un enlace químico o átomo (s) diferente (s) de un enlace el (los) cual (es) no comprende (n) una parte de la estructura del anillo primario; X es cualesquiera O o S; Y es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cß, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posición (es) con amino, halo, halo-alquilo- - -Ci-Cß, tiocarbonilo, éster de Ci-Cd, tio-éster de Ci-Ce, alcoxi de Ci-Cß, alquenoxi de C2-Cd, ciano, nitro, imino, alquilamino de Ci-Cß, amino-alquilo-C?-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo-C?-C6, sulfonilo u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NR3, S, SO, o S02; R3 se selecciona independientemente a partir del jrupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4, alquenilo o alquinilo de C3-C, una porción de anillo con puente, y un alquilo formador de puente de C?-C4, en donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo se fusiona opcionalmente a un grupo Ar; Ar es independientemente, un anillo carbo- o heterocíclico, mono-, bi- o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde el anillo está, ya sea, no substituido o substituido con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilamino-Ci-Cd, amido, amino, amino-alquilo-Ci-Cd, azo, benciloxi, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alcoxi de Ci-Cg, alqueniloxi de C2-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, - 1 4 -cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, carbonilo, carboxi, ciano, diazo, éster-C?-C6, formanilido, halo, halo-alquilo-Ci-Ce, hidroxi, imino, isociano, isonitrilo, nitrilo, nitro, nitroso, fenoxi, sulfhidrilo, sulfonilsulfoxi, tio, tio-alquilo-C?-C6, tiocarbonilo, tioci.ano, tio-éster-Ci-Cß, tioformamido, trifluorometilo, y porciones carboxílica y heterocíclica, incluyendo estructuras alicíclicas y aromáticas; en donde el tamaño del anillo individual es de 5-8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomo (s) seleccionados a partir del grupo que consiste de O, N, y S; y en donde cualquier alquilamina terciaria o aromática se oxida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; Z es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cß, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posición (es) con amino, halo, halo-alquilo-Ci-Cß, tiocarbonilo, éster-Ci-Cß, tio-éster-Ci-Cß, alcoxi de Ci-Cß, alquenoxi de C2-Cß, ciano, nitro, imino, alquilamino-Ci-Cd, amino-alquilo-Ci-Cß, sulfhidrilo, tio-alquilo-Ci-Cd, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR3, S, SO, o S02; - - C y D son independientemente hidrógeno, Ar, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C, hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se substituye opcionalmente con alquilo-Ci-Cd, alquenilo de C2-C6, hidroxi, amino, halo, halo-alquilo-Ci-lß, tiocarbonilo, éster de Ci-Ce, tio-éster-C?-C6, alcoxi, alquenoxi de C2-Ce, ciano, nitro, imino, alquilamino-Ci-Cd, amino-alquilo-Ci-Cd sulfhidrilo, tio-alquilo-Ci-Cß, o sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posición (es) con oxígeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza con O, NH, NR3, S, SO, o S02; W es O o S; y U es cualesquiera, O o N, siempre que: cuando U es 0, entonces Ri es un par de electrones libres y R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de Ar, una porción de anillo con puente, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o - -ramificada de C?-C6, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2- 6, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de Ar, cicloalquilo de C3-C8; y cuando U es N, entonces Ri y R2 son, independientemente, seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, Ar, una porción de anillo con puente, cicloalquilo de C3-C?o, carbociclo bi- o tricíclico de C-C?2, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Ce, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados a partir del grupo que consiste de Ar, cicloalquilo de C3-C8; o Ri y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina y piperazina. En una modalidad preferida de la fórmula XVIII, Ar se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de fenilo, bencilo, naftilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, y tienilo. - >- - "-''- - - Compuestos ejemplares en los cuales U es N y X es 0, de la fórmula XVIII se representan en la TABLA VII.
TABLA VII No. W Ri R2 101 1 0 (CH2)2 CH 3-piridilo H H 2-metilbutilo 102 1 0 (CH2)2 CH 3-piridilo H H 1, 1-dimetilpropilo 103 1 0 (CH2)2 CH 4-metoxifenilo H H 1, 1-dimetilpropilo 104 1 0 CH2 CH Fenilo H H 1, 1-dimetilpropilo 105 1 S (CH2)2 CH 4-metoxifenilo H H Ciciohexilo 106 1 0 (CH2)2 CH 3-piridilo H H Ciciohexilo 107 1 S (CH2)2 CH 3-piridilo H H Ciciohexilo 108 1 S (CH2)2 CH 3-piridilo H H 1-adamantilo 109 1 s (CH2)2 CH 3-piridilo H H 1, 1-dimetilpropilo 110 1 0 (CH2)2 CH Fenilo Fenilo H 1, 1-dimetilpropilo 111 2 0 (CH2)2 CH Fenilo H H 1, 1-dimetilpropilo 112 2 0 (CH2)2 CH Fenilo H H Fenilo Enlace 113 2 s CH 2-Feniletilo 2-Feniletilo H Fenilo directo Enlace 114 2 0 CH 2-feniletilo 2-Feniletilo H Ciciohexilo directo Enlace 115 s CH 2-Feniletilo 2-Feniletilo H Ciciohexilo directo 116 0 (CH2)2 CH 4-Metoxifenilo H H Ciciohexilo Los compuestos más preferidos de fórmula XVIII se seleccionan a partir del grupo que consiste de: 3- (3--piridil) -l-propil-2S-l- [ (2-metilbutil) carbamoil] pirrolidin-2-carboxilato; - -3- (3-piridil) -l-propil-2S-l- [ (1' , 1' -dimet.ilpropil) carbamoil] pirrolidin-2-carboxilato; 3- (3-piridil) -l-propil-2S-l- [ (ciciohexil) tiocarbamoil] pirrolidin-2-carboxilato; y las sales, esteres, y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
FORMULA XIX Adicionalmente el derivado heterocíclico con puente puede ser un compuesto de fórmula XIX: o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: V es CH, N, o S; Y es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cß, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posició (es) con amino, halo, halo-alquilo-C?-C6, tiocarbonilo, éster de C?~C6, tio-éster de C?-C6, alcoxi de C?-C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, - 19 -alquilamino de Ci-Cß, ammo-alquilo-C?-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo-Ci-Cß, sulfonilo u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NR3, 3, SO, o S02; R3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C6, una porción de anillo con puente, y un alquilo formador de puente de C?-C4, en donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo se fusiona opcionalmente a un grupo Ar; Ar es independientemente, un anillo carbo- o heterocíclico, mono-, bi- o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde el anillo está, ya sea, no substituido o substituido con uno o más substituyente (s) ; en donde dicho anillo heterocíclico, contiene 1-6 heteroátomo (s) , seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de 0, N, o S; y en donde cualquier alquilamina aromática o terciaria, se oxida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; Z es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o rairificada de C2-C6, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posición (es) con amino, halo, halo-alquilo-Ci-Cß, tiocarbonilo, éster-Ci-Cß, tio-éster-C?-C6, alcoxi de Ci-Cß, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino-Ci-Cd, amino-alquilo-Ci-Cd, sulfhidrilo, tio-alquilo-Ci-Cd, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR3, S, SO, o S02; C y D son independientemente hidrógeno, Ar, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Ce; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se substituye opcionalmente con alquilo-Ci-Cß, alquenilo de C2-C6, hidroxi, amino, halo, halo-alquilo-Ci-Cß, tiocarbonilo, éster de Ci-Ce, tio-éster-C?-C6, alcoxi de Ci-Cß, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino-C?-C6, amino- - -alqui Lo-C?-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo-C?-C6, o sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posición (es) con oxigeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza con O, NH, NR3, S, SO, o S02; y A, B, Ri, R2, U, W, y X son como se definen de otra manera en la fórmula XV.
V. SULFONAMIDAS N-ENLAZADAS DE TIOESTERES HETEROCICLICOS FÓRMULA XX El derivado heterocíclico con puente puede ser además un compuesto de fórmula XX: o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A y B junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los cuales se unen respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más heteroátomo (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de O, S, SO, S02, N, NH, y NR2; o A y B, tomados junto con los átomos a los cuales se enlazan, forman una porción de anillo con puente saturado, insaturado, aromático heterocíclico o carbocíclico; X es cualesquiera O o S; Y es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye en una o más posición (es) con amino, halo, halo-alquilo-Ci-Cß, tiocarbonilo, éster de C?-C6, tio-éster-Ci-Cß, alcoxi de C?-C6r alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino-Ci-Cß, amino-alquilo-Ci-Cß, sulfhidrilo, tio-alquilo-C?-C6, sulfonilo u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR3, S, SO, o S02; R2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4, una porción de anillo con puente, y alquilo formador de puente de C?-C4 en donde un puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene a dicho heteroátomo para formar un anillo, en - - donde dicho anillo se fusiona opcionalmente a un grupo Ar; Ar es independientemente, un anillo carbo- o heterocíclico, mono-, bi- o tricíclico, alicíclico o 5 aromático, en donde el anillo está, ya sea, no substituido o substituido con uno o más substituyente (s) ; en donde el tamaño del anillo individual es de 5-8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene 1- 6 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que 10 consiste de O, N, y S; y en donde cualquier alquilamina terciaria o aromática se oxida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; Z es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, o alquenilo de cadena lineal 15 o ramificada de C2-C6, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posición (es) con amino, halo, halo-alquilo- Ci-Cß, tiocarbonilo, éster-C?-C6, tio-éster-Ci-Cß, alcoxi de Ci-Cß, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, 20 alquilamino-Ci-Cd, amino-alquilo-Ci-Cß, sulfhidrilo, tio- alquilo-Ci-Cß, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO, o S02; y - - C y D son independientemente hidrógeno, Ar, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cd; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se substituye opcionalmente con alquilo-C?-C6, alquenilo de C2-Cß, hidroxi, amino, halo, halo-alquilo-Ci-Cß, tiocarbonilo, éster de C?-C6, tio-éster-C?-C6, , alcoxi de C?-C6, alquenoxi de C2-Cß, ciano, nitro, imino, alquilamino-Ci-Ce, amino-alquilo-C?-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo-Ci-Cd, o sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o más p>osición (es) con oxigeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza con O, NH, NR3, S, SO, o S02; y Ri se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de Ar, una porción de anillo con puente, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cd, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyente (s) - -seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de Ar, una porción de anillo con puente, , ciclcalquilo de C3-C8, amino, halo, halo-alquilo-C?-C6, hidroxi, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, carbonilo, tiocarbonilo, éster de C?~ C6, tio-éster-C?-C6, alcoxi de C?-C6, alquenoxi de C2-Cß, ciano, nitro, imino, alquilamino-C?-C6, amino-alquilo-Ci-Cß, sulfhidrilo, tio-alquilo-C?-C6, y sulfonilo; en donde cualc[uier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR3, S, SO, o S02. En una modalidad preferida de la fórmula XX, Ar se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de fenilo, bencilo, naftilo, indolilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furilo, fluorenilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo y tienilo. En otra modalidad de la fórmula XX, A y B junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los cuales se enlazan respectivamente, forman un anillo heterocíclico o una porción heterocíclica con puente, saturado o insaturado de 6 miembros; y R2 es alquilo de cadena ramificada de C4-C7, cicloalquilo de C4-C , fenilo, o 3, 4, -trimetoxifenilo.
- - En otra modalidad preferida de la fórmula XX, el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de: (2S) -N- (bencenosulfonil) pirrolidin-2-carboxilato de 3- (para-metoxifenil) -1-propilmercaptilo; (2S) -N- (a-toluenosulfonil)pirrolidin-2-carboxilato de 3- (par -metoxifenil) -1-propilmercaptilo; (2S) -N- (a-toluenosulfonil)pirrolidin-2-carboxilato de 3- (para-metoxifeni1-1-propilmercaptilo; N- (para-toluenosulfonil) pipecolato de 1, 5-difenil-3-pentilmercaptilo; y las sales, esteres, y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. FÓRMULA XXI Además, el derivado heterocíclico con puente puede ser un compuesto de fórmula XXI: o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde E, F, G y J, son independientemente CH2 , O, S, SO, S02, NH o NR2; - - la estructura del anillo primario incluye opcionalmente Br, en donde Br es una porción de anillo heterocíclico con puente, en donde cualquiera de dos o más de E, F, G y J se enlazan unos a los otros, a través ya sea de un enlace químico o átomo (s) diferente (s) de un enlace el (los) cual (es) no comprende (n) una parte de la estructura del anillo primario; X es cualesquiera O o S; Y es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cß, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posición (es) con amino, halo, halo-alquilo-CI-C6,J tiocarbonilo, éster de C?-C6, tio-éster de C?-C6, alcoxi de Ci-Cß, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de C?-C6, amino-alquilo-Ci-Cß, sulfhidrilo, tio-alquilo-Ci-Cd, sulfonilo u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO, o S02; R2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4, alquenilo o alquinilo de - -cadena lineal o ramificada de C3-C4, una porción de anillo con puente, , y alquilo formador de puente de C1-C4 en donde un puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene a dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo se fusiona opcionalmente a un grupo Ar; Z es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posición (es) con amino, halo, halo-alquilo-CI-C6,J tiocarbonilo, éster-C?-C6, tio-éster-Ci-Cß, alcoxi de Ci-Ce, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alqui lamino-Ci-Cd, amino-alquilo-Ci-Cd, sulfhidrilo, tio-alquilo-Ci-Cß, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO, o S02; Ar es independientemente un anillo carbo- o heterocíclico, mono-, bi- o tricíclico, alicíclico o arom tico, en donde el anillo está, ya sea, no substituido o substituido con uno o más substituyentes; en elonde el tamaño del anillo individual es de 5-8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene 1- - -6 heteroátomo (s) seleccionados a partir del grupo que consiste de O, N, y S; en donde cualquier alquilamina aromática o terciaria se oxida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; C y D son independientemente hidrógeno, Ar, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se substituye opcionalmente con alquilo-Ci-Cß, alquenilo de C2-C6, hidroxi, amino, halo, halo-alquilo-Ci-Cß, tiocarbonilo, éster de Ci-Cß, tio-éster-Ci-C6, alcoxi de C?-C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino-Ci-Cß, amino-alquilo-C?-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo-Ci-Ce, o sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posición (es) con oxígeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza con O, NH, NR2, S, SO, o S02; y Ri se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de Ar, una porción de anillo con puente, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de Ar, una porción de anillo con puente, cicloalquilo de C3-C8, amino, halo, halo-alquilo-Ci-Cß, hidroxi, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, carbonilo, tiocarbonilo, éster de Ci-C6, tio-éster-Ci-Cß, alcoxi de Ci-Ce, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro imino, alquilamino-Ci-Cd, amino-alquilo-Ci-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo-C?-C6, y sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR3, S, SO, o S02. En una modalidad preferida de la fórmula XXI, Ar se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de fenilo, bencilo, naftilo, indolilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furilo, fluorenilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo y tienilo. FÓRMULA XXII El derivado heterocíclico con puente, puede ser también un compuesto de fórmula XXII: - - o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: E, F, G son independientemente CH2, 0, S, SO, S02, NH o NR2; la estructura del anillo primario incluye opcionalmente Br, en donde Br es una porción de anillo heterocíclico con puente, en donde cualquiera de dos o más de E, F, y G se enlazan unos a los otros, a través ya sea de un enlace químico o átomo (s) diferente (s) al enlace el (los) cual (es) no comprende (n) una parte de la estructura del anillo primario; X es cualesquiera 0 o S; Y es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posición (es) con amino, halo, halo-alquilo- - -Ci-Cß, tiocarbonilo, éster de C?-C6, tio-éster de C?-C6, alcoxi de Ci-Ce, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de C?-C6, amino-alquilo-C?-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo-Ci-Cd, sulfonilo u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NR2, S, SO, o S0; R2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4, una porción de anillo con puente, y alquilo formador de puente de C?~C4 en donde un puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene a dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo se fusiona opcionalmente a un grupo Ar; Ar es independientemente un anillo carbo- o heterocíclico, mono-, bi- o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde el anillo está, ya sea, no substituido o substituido con uno o más substituyente (s) ; en elonde el tamaño del anillo individual es de 5-8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomo (s) seleccionados a partir del grupo que consiste de O, N, y S; en donde cualquier alquilamina - -aromática o terciaria se oxida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; Z es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posiciones con amino, halo, halo-alquilo-Ci-Cß, tiocarbonilo, éster-Ci-Ce, tio-éster-Ci-Cß, alcoxi de Ci-Cßr alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alqui lamino-C?-C6, amino-alquilo-Ci-Cd, sulfhidrilo, tio-alquilo-Ci-Cß, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO, o S02; C y D son independientemente hidrógeno, Ar, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cd, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquanilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se substituye opcionalmente con alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, o hidroxi; en donde cualquier átomo de carbono de dicho - -alquilo o alquenilo se substituye en una o más posición (es) con oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NR2, S, SO, o S02; y Ri se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de Ar, una porción de anillo con puente, cicloalquilo de C-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de Ar, una porción de anillo con puente, cicloalquilo de C3-C8, amino, halo, halo-alquilo-Ci-Cß, hidroxi, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, carbonilo, tiocarbonilo, éster de Ci-C6, tio-éster-Ci-Ce, alcoxi de Ci-Ce, alquenoxi de C2-Cß, ciano, nitro imino, alquilamino-Ci-Cß, amino-alquilo-Ci-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo-C?-C6, y sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NR3, S, SO, o S02. En una modalidad preferida de la fórmula XXII, Ar se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de fenilo, bencilo, naftilo, indolilo, - -piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furilo, fluorenilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo y tienilo. FÓRMULA XXIII Adicionalmente, el derivado heterocíclico con puente puede ser un compuesto de fórmula XXIII: (XXIII) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1,2 o 3; la estructura del anillo primario incluye opcionalmente Br, en donde Br es una porción de anillo heterocíclico con puente, en donde cualquiera de dos o más átomos del anillo primario (cuando n es 1, 2 o 3) se enlazan unos a los otros, a través ya sea de un enlace químico o átomo (s) diferente (s) al enlace el (los) cual (es) no comprende (n) una parte de la estructura del anillo primario; X es cualesquiera O o S; - - Y es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Ce, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posición (es) con amino, halo, halo-alquilo-C?-C6, tiocarbonilo, éster de C?-C6, tio-éster de C?-C6, alcoxi de C?-C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de Ci-Ce, amino-alquilo-C?-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo-Ci-Cß, sulfonilo u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO, o S02; Z es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cd, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posición (es) con amino, halo, halo-alquilo-Ci-Cß, tiocarbonilo, éster-Ci-Cß, tio-éster-C?-C6, alcoxi de i-Ce, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alqu lamino-Ci-Cd, amino-alquilo-Ci-Cß, sulfhidrilo, tio-alqu lo-Ci-Cß, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO, o S02; - - R2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C4, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C, una porción de anillo con piuente, y alquilo formador de puente de C1-C4 en donde un puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene a dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo se fusiona opcionalmente a un grupo Ar; Ar es independientemente un anillo carbo- o heterocíclico, mono-, bi- o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde el anillo está, ya sea, no substituido o substituido con uno o más substituyente (s) ; en donde el tamaño del anillo individual es de 5-8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomo (s) seleccionados a partir del grupo que consiste de O, N, y S; en donde cualquier alquilamina aromática o terciaria se oxida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; C y D son independientemente hidrógeno, Ar, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cd, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados - -independientemente a partir del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se substituye opcionalmente con alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, o hidroxi; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye en una o más posición (es) con oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO, o S02; y Ri se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de Ar, una porción de anillo con puente, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cß, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de Ar, una porción de anillo con puente, cicloalquilo de C3-C8, amino, halo, halo-alquilo-Ci-Cß, hidroxi, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, carbonilo, tiocarbonilo, éster de Ci-C6, tio-éster-Ci-Cß, alcoxi de Ci-Cß, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino-Ci-Ce, amino-alquilo-Ci- - - C6, sulfhidrilo, tio-alquilo-C?-C6, y sulfonilo; en donde cualquier átorao de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR3, S, SO, o S02. En una modalidad preferida de la fórmula XXIII, Ar se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de fenilo, bencilo, naftilo, indolilo, piriclilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furilo, fluorenilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo y tienilo. Los compuestos ejemplares de la fórmula XXIII se presentan en la TABLA VIII: TABLA VIII No. n Y Z C D Ri 117 1 CH2 CH Fenilo H Fenilo 118 1 CH2 CH Fenilo H a-Metilfenilo 119 1 CH2 CH Fenilo H 4-Metilfenilo 120 1 (CH2)2 CH p--Metoxifenilo H Fenilo 121 1 (CH2)2 CH p--Metoxifenilo H a-Metilfenilo 122 1 (CH2)2 CH P" -Metoxifenilo H 4-Metilfenilo 123 1 (CH2)2 CH Fenilo Fenilo Fenilo 124 1 (CH2)2 CH Fenilo Fenilo a-Metilfenilo 125 1 (CH2)2 CH Fenilo Fenilo 4-Metilfenilo 126 2 (CH2)2 CH Fenilo H Fenilo 127 2 (CH2)2 CH Fenilo H a-Metilfenilo - - 128 2 (CH2)2 CH Fenilo H 4-Metilfenilo 129 2 (CH2)2 CH Fenilo H 3,4, 5-trimetoxifenilo 130 2 (CH2)2 CH Fenilo H Ciciohexilo Enlace 131 2 CH 3-Fenilpropilo 3-Fenilpropilo Fenilo directo Enlace 132 2 CH 3-Fenilpropilo 3-Fenilpropilo a-Metoxifenilo directo Enlace 133 2 CH 3-Fenilpropilo 3-Fenilpropilo 4-Metoxifenilo d.urecto Enlace 134 CH 3-Feniletilo 3-Feniletilo 4-Metoxifenilo directo 3-(4- Enlace 135 CH Metoxifenil) 3-Fenilpropilo 4-Metoxifenilo directo propilo Enlace 3- (2-Piridil) 136 CH 3-Fenilpropilo 4-Metoxifenilo directo propilo Los compuestos más preferidos de fórmula XXIII se seleccionan a partir del grupo que consiste de : (2S) -N- (bencenosulfonil) pirrolidin-2- carboxilato de 3- (parametoxifenil) -1-propilmercaptilo; (2S) -N- (a-toluenosulfonil) pirrolidin-2- carbcxilato de 3- (para-metoxifenil) -1-propilmercaptilo; (2S) -N- (a-toluenosulfonil) pirrolidin-2- carboxilato de 3- (para-metoxifenil) -1-propilmercaptilo; N- (para-toluenosulfonil) pipecolato de 1,5- diferil-3-pentilmercaptilo; y las sales, esteres, y solvatos farm céuticamente aceptables de los mismos. FÓRMULA XXIV Además, el derivado heterocíclico con puente, puede ser un compuesto de fórmula XXIV: s*3r»Amt? rfi l i - - o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: V es CH, N, o S; A, B, C, D, Ri, X, Y y Z son como se definen en la fórmula XX de arriba. DERIVADOS DE PIRROLIDINA FÓRMULA XXV El derivado heterocíclico con puente puede ser también un compuesto de fórmula XXV: o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: la estructura del anillo primario incluye opcionalmente Br, en donde Br es una porción de anillo « -w»&sgas^fe« - -heterocíclico con puente, en donde cualquiera de dos o más átomos del anillo primario (cuando t es 1, 2 o 3) se enlazan unos a los otros, a través ya sea de un enlace químico o átomo (s) diferente (s) al enlace el (los) cual (es) no comprende (n) una parte de la estructura del anillo primario; Ri es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C<5-C7, una porción de anillo con puente, o Ari, en donde dicho Ri está, no substituido o substituido con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-Ce, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, una porción de anillo con puente, y Ar2; Ari y Ar2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tien lo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, en donde dicho Ari está, no substituido o substituido con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de hidrogeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo fc ^^ saiáÉá^ - -de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; X es 0, S, CH2, o H2; Y es 0, NR2, en donde R2 es un enlace directo a Z, hidrógeno o alquilo de Ci-Cß; y cada Z, es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicha Z se substituye con uno o más substituyente (s) seleccionados a partir del grupo que consiste de Ari, cicloalquilo de C3-C8, y alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cß, substituido con cicloalquilo de C3-C8, o Z es el fragmento en donde: R3 es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9, el cual está no substituido o substituido con cicloalquilo de C3-C8, una porción de anillo con puente, o Ar; - - X2 es O ó NR5, en donde R5 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena ramificada o lineal Ci-Cß, y alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C6; R4 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de fenilo, bencilo, alquilo de cadena ramificada o lineal C1-C5, alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C5, un radical de anillo con puentes, un alquilo de cadena ramificada o lineal C1-C5 sustituido con fenilo, y un alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-Cs sustituido con fenilo; n es 1 o 2, y; t es 1, 2 o 3. En un aspecto preferido de la formula XXV, Z y Ri son lipofilicos. En otro aspecto preferido de la formula XXV, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2, -dioxopentil) -2-pirrolidinacarboxilato de 3-fenil-l-propilo; (2S)-1- (3, 3-dimetil-l, 2, -dioxopentil) -2-pirrolidinacarboxilato de 3-fenil-l-prop-2- (E) -enilo; (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidin-carboxilato de 3- (3, 4 , 5-trimetoxifenil) -1-propilo; ¡2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidinacarboxilato de 3- (3, 4, 5-trimetoxifenil) -1- - - prop-2- (E) -enilo; (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2- pirroLidinacarboxilato de 3- (4, 5-diclorofenil) -1-propilo; (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidina- 5 carbo ilato de 3- (4 , 5-diclorofenil) -l-prop-2- (E) -enilo; (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidina- carbo>ilato de 3- (4 , 5-metilenodioxofenil) -1-propilo; (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2- pirrolidinacarboxilato de 3- ( , 5-metilenodioxifenil) -1- 10 prop-2- (E) -enilo; (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2- pirrolidinacarboxilato de 3-ciclohexil-l-propilo; (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2- pirroLidinacarboxilato de 3-ciclohexil-l-prop-2- (E) - 15 enilo; (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2- pirroLidinacarboxilato de (IR) -1, 3-difenil-1-propilo; (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidina- carboxilato de (IR) -1, 3-difenil-l-prop-2- (E) -enilo; 20 (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidina- carboxilato de (IR) -l-ciclohexil-3-fenil-l-propilo; (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidina- carboxilato de (IR) -l-ciclohexil-3-fenil-l-prop-2- (E) - enilo ; 25 (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidina- carboxilato de (IR) -1- (4, 5-diclorofenil) -3-fenil-1-propilo; (2S) -1- (l,2-dioxo-2-ciclohexil) -etil-2-pirrolidinacarboxilato de 3-fenil-l-propilo; (2?) -1- (1,2-dioxo-4-ciciohexil) butil-2-pirrolidinacarboxilato de 3-fenil-1-propilo; (2S) -1- (1, 2-dioxo-2- [2-furanil) etil-2-pirrolidina-carboxilato de 3-fenil-l-propilo; (2S) -1- (1, 2-dioxo-2- [2-tienil) etil-2-pirrolidina-carboxilato de 3-fenil-l-propilo; (2S) -1- (1, 2-dioxo-2- [2-tiazonil) etil-2-pirrolidina-carboxilato de 3-fenil-l-propilo; (2S) -1- (1, 2-dioxo-2-fenil) etil-2-pirrolidina-carboxilato de 3-fenil-l-propilo; (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidinacarboxilato de 1, 7-difenil-4-heptilo; (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxo-4-hidroxibutil) -2-pirroLidinacarboxilato de 3-fenil-l-propilo; (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxo-pentil) -2-pirroLidinacarboxamida de 3-fenil-1-propilo; éster etílico de 1- [1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -L-proLina] -L-fenilalanina; éster etílico de 1- [1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -L-pro Lina] -L-leucina; ester etílico de 1- [1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) - - - L-prolina] -L-fenilglicina; éster fenilico de 1- [1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -L-prolina] -L-fenilalanina; éster bencílico de 1- [1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -L-prolina] -L-fenilalanina; éster etílico de 1- [1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -L-prolina] -L-isoleucina; y sales, esteres, y solventes aceptables farmacéuticamente del mismo. FORMULA XXVI o una sal, éster, o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, en donde: La estructura del anillo primario incluye Br, en donde Br es una porción o radical del anillo con puentes heterocilico, en donde cualquiera de dos o mas atoraos del anillo de pirrolidina están enlazados el uno al otro por cualquiera de los dos ya sea a través de un enlace químico o átomo (s) diferentes a un enlace el cual (es) no comprende (n) una parte de la - -estructura del anillo primario; Ri es independientemente un alquilo de cadena ramificada o lineal C1-C9, un alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C9; cicloalquilo C5-C7, un radical del anillo con puentes, o Arx, en donde dicho Ri no substituido o substituido con uno o mas substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-Cß; alquenilo C2-C6; cicloalquilo C3-C8; cicloalquenilo C5-C7; hidroxi, o un radical del anillo con puentes, y Ar2; Ari y Ar ; son independientemente seleccionados del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridllo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, en donde dicho Ari es no substituido o substituido con uno o mas subst Ltuyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena ramificada o lineal C?-C6, alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C6, alcoxi C1-C4, alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino : Z es un alquilo de cadena ramificada o lineal Ci-Cß, o un alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C6, donde dicha Z es substituido con uno o mas substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste - - de Ari, cicloalquilo C3-C8, y un alquilo de cadena ramificada o lineal C?-C6, o un alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C6 substituido con cicloalquilo Cs- Ce; o Z es el fragmento an donde: R3 es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C9 el cual es no substituido o substituido con cicloalquilo C3-C8, un radical del anillo con puentes, 10 o Ari,- 2 es O ó NR5, en donde R5 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena ramificada o lineal Ci-Cß, y alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C6, y 15 R4 independientemente se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bencilo, alquilo de cadena ramificada o lineal C1-C5, alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C5, un radical del anillo con puentes, un alquilo de cadena ramificada o lineal C1-C5 substituido con fenilo, y 20 alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-Cs substituido con fenilo. En un aspecto referido de la formula XXVI, Rx se - -selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena ramificada o lineal C1-C9, 2-ciclohexilo, 4-ciclohexilo, 2-furanilo, 2-tienilo, 2-tiazolilo, y 4-hidroxibutilo. En otro aspecto adicional de la formula XXVI, Z y Ri son lipofilicos. FORMULA XXVII además, el derivado heterociclico con puentes puede ser un compuesto de formula XXVII: (XXVII) o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: la estructura del anillo primario opcionalmente incluye Br, en donde Br es un radical del anillo con puentes heterociclico, en donde cualquiera de dos o más átomos del anillo pirrolidina están unidos el uno al otro por cualquiera de ya sea an enlace químico o otro átomo (s) diferente a un enlace el cual no comprende (n) una parte de la estructura del anillo primario; Z' es el fragmento en donde: R3 es independientemente un alquilo de cadena ramificada o lineal C1-C9 o Arx no substituido, en donde dicho alquilo es no substituido o substituido con cicloalquilo C3-Ce, un radical del anillo con puentes, o Ari; X2 es O ó NR5, en donde R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena ramificada o lineal Ci-Cß, y alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-Ce; R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de fenilo, bencilo, alquilo de cadena ramificada o lineal C1-C5, alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C5, un radical del anillo con puentes, alquilo de cadena ramificada o lineal C1-C5 substituido con fenilo, y alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C5 substituido con fenilo; y Ari, es como se define en la formula XXVI. En un aspecto preferido de la formula XXVII, Z' es - -lipofilico, FORMULA XXVIII El derivado heterociclico con puentes también puede ser un compuesto de la formula XXVIII: (XXVIII) en donde: la estructura del anillo primario opcionalmente incluye Br, en donde Br es un radical del anillo con puentes heterociclico, en donde cualquiera de los dos o mas átomos del anillo pirrolidina están unidos uno al otro por cualquiera de ya sea un enlace químico o átomo (s) diferente a un enlace el (los) cual (es) no comprende (n) una parte de la estructura del anillo primario; Ri es independientemente alquilo de cadena ramificada o lineal C?-C6, cicloalquilo C3-Cd, un radical del anillo con puentes, o Ari, en donde dicho alquilo o alquenilo no es substituido o substituido con cicloalquilo C3-C6 o Ar2; Ari y Ar se seleccionan independientemente del grupo - - que consiste de 2-furilo, 2-tienilo, y fenilo; X se selecciona del grupo que consiste de oxígeno y azufre; Y es oxígeno o NR2, en donde R2 es independientemente un enlace directo a un Z, hidrógeno o alquilo C?-C6; cada Z, independientemente, es hidrógeno, alquilo de cadena ramificada o lineal C?-C6, o alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-Cd, en donde dicha Z es substituida con uno o mas substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de 2-furilo, 2- tienilo, cicloalquilo C3-C6, piridilo y fenilo, cada uno que tiene uno o mas substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alcoxi C?-C4; y n es 1 ó 2. En un aspecto preferido de la formula XXVIII, Z y - Ri son lipofilicos. En otro aspecto adicional de la formula XXVIII, el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2- pirrclidinacarboxilato de 3- (2, 5-dimetoxifenil) -1- propilo; (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2- pirrclidinacarboxialto de 3- (2, 5-dimetoxifenil) -l-prop-2- (E) -enilo; - - (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidinacarboxilato de 2- (3, 4, 5-trimetoxifenil) -1-etilo; 2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidinacarboxilato de 3- (3-piridil) -1-propilo; (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirro idinacarboxilato de 3- (2-piridil) -1-propilo; (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidinacarboxilato de 3- (4-piridil) -1-propilo; (2S) -1- (2-tert-butil-l, 2-dioxoetil) -2-pirrolidinacarboxilato de 3-fenil-l-propilo; i 2S) -1- (2-ciclohexiletil-l, 2-dioxoetil) -2-pirrolidinacarboxilato de 3-fenil-1-propilo; (2S) -1- (2-ciclohexiletil-l,2-dioxoetil) -2-pirrolidinacarboxilato de 3- (3-piridil) -1-propilo; ( 2S) -1- (2-tert-butil-l, 2-dioxoetil) -2-pirrolidinacarboxilato de 3- (3-piridil) -1-propilo; (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidinacarboxilato de 3, 3-difenil-l-propilo; (2S) -1- (2-ciclohexil-l,2-dioxoetil) -2-pirrolidinacarboxilato de 3- (3-piridil) -1-propilo; (2S) -N- ( [2-tienil] glioxil) pirrolidinacarboxilato de 3- (3-p>iridil) -1-propilo; (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxobutil) -2-pirrolidinacarboxilato de 3, 3-difenil-1-propilo; - - (2S) -l-ciclohexilglioxil-2-pirrolidinacarboxilato de 3, 3-difenil-l-propilo; (2S) -1- (2-tienil) glioxi1-2-pirrolidinacarboxilato de 3, 3-difenil-l-propilo; y sales, esteres, y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto preferido de la formula XXVIII, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidinacarboxilato de 3- (3-piridil) -1-propilo; ;2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidinacarboxilato de 3- (2-piridil) -1-propilo; ¡2S) -1- (2-ciclohexil-l, 2-dioxoetil) -2-pirrolidinacarboxilato de 3- (3-piridil) -1-propilo; y sales farmacéuticamente aceptables, esteres y solvatos del mismo. En otro aspecto preferido de la formula XXVIII, el compuesto es (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidinacarboxilato de 3- (3-piridil) -1-propilo, y sales,, esteres, y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. FORMULA XXIX Adicionalmente, el derivado heterociclico con puentes puede ser un compuesto de formula XXIX: - - o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: V es CH, N, o S; A y B, junto con V y el átomo de carbono al cual están respectivamente unidos, forma un anillo heterociclico saturado o no saturado provisto de 5 a 7 miembros que contiene uno o mas heteroátomos independientemente seleccionado del grupo que consiste de O, S, SO, S02, N, NH, y NR; o, A y B, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un radical del anillo con puentes carboxílico o heterociclico o aromático, saturado o no saturado; R es independientemente uno u otro un alquilo de cadena ramificada o lineal C1-C9, alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C9, cicloalquilo C3-Cg, cicloalquenilo Cs-C7, un radical del anillo con puentes, o Arx, en donde R es independientemente uno u otro no substituido o substituido con uno o mas substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste - -de halo, halo alquilo (C?-C6) , carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena ramificada o lineal C?-C6, alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C6, alcoxi C1-C4, alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi, tio-alquilo- (C?-C6) , alquiltio, sulfhidrilo, ammo, alquilamino (Ci-Cß) , amino alquilo (C?~C6) -, aminocarboxilo, un radical del anillo con puentes, y Ar2; Ri es independientemente un alquilo de cadena ramificada o lineal Ci-Cg, alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-Cg, cicloalquilo C3-Cß, cicloalquenilo C5-C7, un radical del anillo con puentes, o Arx, en donde dicho Ri es no substituido o substituido con uno o mas substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7, hidroxi, un radical del anillo con puentes, y Ar2; Ari y Ar2 son independientemente un anillo carbo- o heterociclico, mono, bi- o triciclico, aliciclico o aromático en donde el anillo es uno u otro no substituido o substituido con uno o mas substituyentes; en donde el tamaño del anillo individual es de 5 a 8 miembros; en donde dicho anillo heterociclico contiene de 1 a 6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N, y S; X es O, S, CH2 ó H2; - - Y es O ó NR2, en donde R2 es un enlace directo a Z, hidrógeno o alquilo C?-C6; y cada Z, independientemente, es alquilo de cadena ramificada o lineal C?-C6, o alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C6,en donde dicha Z es substituida con uno o mas substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ari, cicloalquilo C3-C8, y alquilo de cadena ramificada o lineal C?-C6 o alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-Ce substituido con cicloalquilo C3-C8; o Z es el fragmento en donde: R3 es independientemente un alquilo de cadena ramificada o lineal Ci-Cg, el cual es no substituido o substituido con cicloalquilo C3-Cß, un radical del anillo con puentes, o Ari; X2 es O ó NR5, en donde R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena ramificada o lineal C?-C6, y alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-Ce; y R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de fenilo, bencilo, alquilo de cadena ramificada - -o lineal C1-C5, alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C5, un radical del anillo con puentes, alquilo de cadena ramificada o lineal C1-C5, substituido con fenilo, y alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C5, substituido con fenilo; y n es 1 ó 2. Otros compuestos los cuales son derivados heterociclicos con puentes dentro del campo de la presente invención son aquellos compuestos los cuales pueden tener actividades inmunosupresoras, no inmunosupresivos, u otras actividades ya que estos también son útiles en la prevención y/o tratamiento de enfermedades neurológicas, que incluyen nervios dañados físicamente y enfermedades neurodegenerativas; en el tratamiento de la alopecia o calvicie y que promueve el crecimiento del cabello; en el tratamiento de enfermedades de la visión y/o mejoramiento de la visión; y en el tratamiento del deterioro de la memoria y/o desarrollo de aumento de la memoria. Por ejemplo, tales compuestos pueden incluir, pero no están limitados a aquellos de abajo: COMPUESTO 167 Ocain et al., Biochemical and Biophysical Research Communications (1993) 3:192, se incorpora aquí por referencia, describe un derivado del ácido pipecólico - -ejemplar representado por la formula XXX. Este compuesto se prepara por la reacción de 4-fenil-l, 2, 4-triazolina- 3,5-diona con rapamicina FORMULA (XXX) "WAY-124,466' COMPUESTO 168 Chakraborty et al., Chemistry and Biology (1995) 2:157-161, incorporada aquí por referencia, describe un derivado del ácido pipecolico ejemplar representado por la formula XXXI. FORMULA (XXXI) RAP-Pa - - COMPUESTOS 169-171 Ikeda et al., J. Am. Chem. Soc. (1994) 116-4143- 4144, incorporado aquí por referencia, describe derivados del ácido pipecolico ejemplares representado por la formula XXXII y la Tabla XII: FORMULA (XXXII) TABLA XII Corapuesto Estructura 169 n=l 170 n=2 171 n=3 COMPUESTOS 172-175 Wang et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1994) 4:1161-1166, 9, incorporado aquí por referencia, describe derivados del ácido pipecolico ejemplares representados por la formula XXXIII y la Tabla XIII. FORMULA (XXXIII) - TABLA XIII Compuestos Estructura 172 X = H, H 173 X = CH2 174 X = H, CH3 175 X = 0 COMPUESTO 176 Birkenshaw et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1994) 4 (21) : 2501-2506, incorporado aquí por referencia, describe un derivado del ácido pipecolico ejemplar representado por la formula XXXIV FORMULA (XXXIV) COMPUESTOS 177-187 Holt et al., J. Chem. Soc. (1993) 115:9925-9938, incorporado aquí por la referencia, describe derivados - - del ácido pipecolico ejemplares representados por la formula XXXV y las Tablas XIV y XV.
FORMULA (XXXV) TABLA XV Compuesto R2 10 & .^ ? ^t ?mMáii^ ^^&i - - 25 - - 20 25 - - COMPUESTOS 188-196 Caffery et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1994) 4 (21) : 2507-2510, incorporado aquí por referencia, describe derivados del ácido pipecolico ejemplares representados por las formulas XXXVI-XXXVIII y las Tablas XVI-XVIII. FORMULA XXXVI TABLA XVI Compuesto Estructura 188 y = i 189 y = 2 190 y = 3 10 FORMULA XXXVII *.-*.*.-. -.in-t - íß-víí?xiÁ .: - - TABLA XVII Compuesto Estructura 191 n = 1 192 n = 2 193 n = 3 FORMULA XXXVI I I TABLA XVIII Compuesto Estructura 194 n = 1 195 n = 2 196 n = 3 t^m», - - COMPUESTO 197 Teague et al., Bioorbanic & Medicinal Chemistry Letters (1993) 3(10): 1947-1950, incorporado aquí por referencia, describe un derivado del ácido pipecolico ejemp>lar representado por la forraula XXXIX. FORMULA XXXIX COMPUESTOS 198-200 Yamishita et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1994) 4 (2 ): 325-328, incorporado aquí por referencia, describe derivados del ácido pipecolico ejemplares representados por la formula XL y la tabla XIX. FORMULA XL - - TABLA XIX Compuesto Estructura 198 R = fenil 199 R = N(alilo)2 COMPUESTOS 201-221 Holt et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1994) 4 (2) : 315-320, incorporado aquí por referencia, describe derivados del ácido pipecolico representados por la formula XLI y las Tablas XX-XXII. FORMULA XLI - - TABLA XX Compuesto No . R 201 ? 202 203 204 •V 208 ^ /> 209 Compuesto No.
A 214 'O 25 - Compuesto No. Estructura 20 25 - - COMPUESTOS 222-234 Holt et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1993) 3 (10) : 1977-1980, incorporado aquí por referencia, describe derivados del ácido pipecolico ejemplares representados por las formulas XLII y XLIII y las tablas XXIII-XXV. FORMULA XLII TABLA XXIII Compuesto Estructura 222 X = OH 223 X = OMe 224 X = O-iso-Pr 225 X = OBn 226 X = OCH (Me ) Ph 227 X = OCH2CHCHPh 228 X = OCH2CH2CH2 ( 3 , 4 -OMe2 ) Ph 229 X = NHBn 230 X = NHCH2CH2CH2Ph - - FORMULA XLIII TABLA XXIV Compuesto Estructura 231 R = Me 232 R = Bn 10 15 - - TABLA XXV Compuesto Estructura COMPUESTOS 235-249 Hauske et al., J. Med. Chem. (1992) 35:4284-4296, incorporado aquí por referencia, describe los derivados del ácido pipecolico ejemplar representado por las Formulas XLIV-XLVII y Tablas XXVI-XXIX. FORMULA XLIV - - TABLA XXVI Compuesto Estructura 235 O-tert-butilo O-tert-butilo 10 FORMULA XLV TABLA XXVI I Compuesto Estructura 237 R, = -OCHjPh RJ = Val-O-tert-butilo 20 238 R, = m-OCHjPh Rj = Leu-O-tert-butilo Rj = Ileu-O-tert-butilo 25 :**?rM*¿4m - - 240 R, = /p-OCHjPh R3 =Hexahidro-fe-O-tert-butilo 241 R, = m-OCHjPh R = alilalanina-O-tert-butilo 242 R, = b-naftilo RJ - Val-O-tert-butilo FORMULA XLVI TABLA XXVI I I Compuesto Estructura 243 R¡ = < CH,(CO; )-m-OCHjPh R. = > CH.Ph 244 R, = : CH2(CO)-b-naftilo R, = < CH,Ph R5 = OCHj FORMULA XLVII «aAi - - TABLA XXIX Compuesto Estructura 245 R, = m-OCHjPh X = trans-CH=CH- R« = H Y = OC(0)Ph 246 R, = m-OCHjPh X = trans-CH=CH R« = H Y = OC(0)CF3 247 R, = m-OCHjPh 10 X = ÍGO?Í-CH =CH- R, = - Y = - 248 R, = m-OCHjPh X = rra?í-CH=CH- R4 = H Y = OCH2CH =CH: 15 249 R, = m-OCHjPh X = C=0 R4 = H Y = Ph 20 25 - - COMPUESTO 250 Teague et al., Biorganic & Med. Chem. Letters (1994) 4 (13) : 1581-1584, incorporado aquí por referencia, describe un derivado del ácido pipecolico ejemplar representado por la formula XLVIII. FORMULA XLVIII SLB506 * COMPUESTOS 251-254 Stocks et al., Bioorganic & Med. Chem, Letters (1994; 4 (12) : 1457-1460, incorporado aquí por referencia, describe derivados del ácido pipecolico ejemplares representados por la formula XLIX y las Tablas XXX y XXXI .
TABLA XXX - - Compuesto No, Estructura FORMULA XLIX TABLA XXXI Compuesto Estructura 252 Ri H R2 OMe Ra CH2Ome 253 Ri H R2 H R3 H 254 Ri Me R2 H R3 H - - COMPUESTOS 255-276 Los derivados del ácido pipecolico ejemplares adicionales se representan por las formulas L-LIV y las tablas XXXII-XXXVI. FORMULA L TABLA XXXII Compuesto Estructura 255 R 3, 4-dicloro 256 R 3, 4, 5-trimetoxi 257 R H 258 R 3- (2, 5-dimetoxi) fenilpropilo 259 R 3- (3, 4-metilenodioxi) fenilpropilo FORMULA Ll 10 - 26 - TABLA XXXIII Compuesto Estructura 260 R = 4- (p-metoxi) butilo 261 R = 3-fenilpropilo 262 R = 3- (3-piridil) propilo FORMULA LII TABLA XXXIV Compuesto Estructura 263 R 3- (3-piridil) propilo 264 R 1, 7-difenil-4-heptilo 265 R 4- ( -metoxi) butilo 266 R l-fenil-6- (4-metoxifenil) -4-hexil 267 R 3- (2, 5-dimetoxi) fenilpropilo 268 R 3- (3, 4-metilenodioxi) fenilpropilo 269 R 1, 5-difenilpentilo FORMULA Lili - - TABLA XXXV Compuesto Estructura 270 R 4- (4-metoxi) butilo 271 R 3-ciclohexilpropilo 272 R 3-fenilpropilo FORMULA LIV TABLA XXXVI Compuesto Estructura 273 R 3-ciclohexilpropilo 274 R 3-fenilpropilo 275 R 4- (4-metoxi) butilo 276 R 1, 7-difenil-4-heptilo Los nombres de los compuestos identificados arriba son proporcionados abajo en la Tabla XXXVII.
TABLA XXXVII - - 213 1- (2-ciclohexil) -2-oxoacetil) -2- piperidinacarboxilato de etilo 214 1- (2-oxo-2-piperidinoacetil) -2- piperidinacarboxilato de etilo 215 1- [2- (3, -dihidro-2H-6-piranil) -2-oxoacetil] -2- piperidinacarboxilato de etilo 216 1- (2-oxo-2-fenilacetil) -2-piperidinacarboxilato de etilo 217 1- (4-metil-2-oxo-l-tioxopentil) -2- piperidinacarboxilato de etilo 218 1- (2-hidroxi-3, 3-dimetil-pentanoil) -2- piperidinacarboxilato de 3-fenilpropilo 219 1- (3, 3-dimetilbutanoil) -2-piperidinacarboxilato de (IR) -l-fenil-3- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) propilo 220 1- (bencilsulfonil) -2-piperidinacarboxilato de (IR) -1, 3-difenilpropilo 221 1- (bencilsulfonil) -2-piperidinacarboxilato de 3- (3,4, 5-triraetoxifenil) propilo 222 Acido l-(2-[(2R, 3R, 6S)-6-[(2S, 3E, 5E, 7E, 9S, 11R) -2, 13-dimetoxi-3, 9, ll-trimetil-12-oxo-3, 5, 7- tridecatrienil] -2-hidroxi-3-metiltetrahidro-2H- - - - - - - 244 1- (3, 3-dimetil-2-oxopentanoil) -2- piperidinacarboxilato de 3- (1, 3-benzodioxo-5- il)propilo 245 1- (3, 3-dimetil-2-oxopentanoil) -2- piperidinacarboxilato de l-fenetil-3- fenilpropilo 246 1- (2-ciclohexil-2-oxoacetil) -2- piperidinacarboxilato de 4- (4-metoxifenil) butilo 247 1- (2-ciclohexil-2-oxoacetil) -2- piperidinacarboxilato de 3-ciclohexilpropilo 248 1- (2-ciclohexil-2-oxoacetil) -2- piperidinacarboxilato de 3-fenilpropilo 10 249 1- (3, 3-dimetil-2-oxobutanoil) -2- piperidinacarboxilato de 3-ciclohexilpropilo 250 1- (3, 3-dimetil-2-oxobutanoil) -2- piperidinacarboxilato de 3-fenilpropilo 251 1- (3, 3-dimetil-2-oxobutanoil) -2- piperidinacarboxilato de 4- (4-metoxifenil) butilo 15 252 1- (3, 3-dimetil-2-oxobutanoil) -2- piperidinacarboxilato de 4-fenil-l- (3- fenilpropil) butilo FORMULA LV En todavía aún un aspecto adicional, se proporciona 20 un compuesto de la formula LV: 25 - - una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 0-3; A es CH2, O, NH, ó N- (alquilo C?~C4) ; B y D son independientemente hidrógeno, Ar, un alquilo de cadena ramificada o lineal C?-C6 substituido con clcloalquilo C5-C o alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-Ce, un alquilo de cadena ramificada o lineal C5- C7 substituido con un cicloalquilo Cs-C7 o alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C6 o un alquilo de cadena ramificada o lineal C?~C6 substituido con Ar o alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-Cß, en donde en cada caso, uno o dos átomos de dicho alquilo o alquenilo puede ser substituido con uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre, SO, y S02, en modelos de substitución razonables químicamente, o el fragmento en donde Q es hidrógeno, alquilo de cadena ramificada o lineal C?-C6, o alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-Cd; y - - " es Ar o cicloalquilo C5-C substituido en las posiciones 3 y 4 con substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, 0- (alquilo C?~C4) , 0- (alquenilo C2-C4) , y carbonilo; Ar es independientemente seleccionado del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, y fenilo, los sistemas de anillos heterociclico bicíclico y monoc clico con los tamaños de anillo indicidual de 5 o 6 los cuales contiene en cada uno o ambos anillos un total de 1-4-heteroátomo (s) independientemente seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde Ar contiene 1-3 substituyente (s) independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, hidroximetilo, nitro, CF3, trifluorometoxi, alquilo de cadena ramificada o lineal Ci-Cß, 0- (alquilo de cadena ramificada o lineal C?~C4) , 0- (alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C4) , O-bencilo, O-fenilo, amino, 1, 2-metilenodioxi, carbonilo, y fenilo; L es cada uno hidrógeno o U; M es cada uno oxígeno o CH-U, con la condición de que si L es hidrógeno, entonces M es CH-U, o si M es oxígeno entonces L es U; - - U es hidrógeno, 0- (alquilo de cadena ramificada o lineal C1-C4) , 0- (alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C4) alquilo de cadena ramificada o lineal C?-C6, alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C6, cicloalquilo C5-C7, cicloalquenilo C5-C-7 substituido con un alquilo de cadena ramificada o lineal C2.C4, o alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C4, (alquilo C?-C4 o alquenilo C2-C4)-Ar, o Ar; J es hidrógeno, alquilo Ci o C2, o bencilo; K es un alquilo de cadena ramificada o lineal C1-C4, benci Lo o ciclohexilmetilo; o J y K se toman juntos para formar un anillo heterociclico de 5 a 7 miembros el cual es substituido con oxígeno, azufre, SO, o S02, o J y K, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un radical del anillo con puentes carbociclico o heterociclico aromático. Las especies representativas de la formula LV se representan en la tabla XXXVIII: - - TABLA XXXVIII Com m D 253 2 0 3-fenilpropilo 3- (3-piridil) propilo Fenilo 254 2 0 3-fenilpropilo 3- (2-piridil) propilo Fenilo 255 2 0 3-fenilpropilo 2- (4-metoxifenil) etilo Fenilo 256 2 00 3-fenilpropilo 3-fenilpropilo Fenilo 257 2 0 3-fenilpropilo 3-fenilpropilo 3,4,5- trimetoxifenilo 258 2 0 3-fenilpropilo 2- (3-piridil)propilo 3,4,5- trimetoxi fenilo 258 2 0 3-fenilpropilo 3- (2-piridil) propilo 3,4,5- trimetoxifenilo 260 2 0 3-fenilpropilo 3-(4- 3,4,5- metoxifenil) propilo trimetoxifenilo 261 2 0 3-fenilpropilo 3- (3-piridil) propilo 3-iso- propoxifenilo FORMULA (LVl) La Patente U.S. No. 5,330,993, incorporada aquí por referencia, describe un derivado del ácido pipecolico ejemplificado de la formula LVl: o una sal, éster, o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, en donde: A es O, NH, ó N- (alquilo C?-C4) ; - - B es hidrógeno, CHL-Ar, alquilo de cadena ramificada o lineal C?-C6, alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C6, cicloalquilo C5-C7, cicloalquenilo C5-C7, Ar alquilo C?-C6 substituido con o alquenilo C2-C6, ó sn donde L y Q son independientemente hidrógeno, alquilo de cadena ramificada o lineal C?-C6, o alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C6; y T es Ar o ciciohexilo Cs-C7 substituido en al posición 3 y 4 con substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, O- (alquilo C?-C4) , 0-(alquénilo C2-C4) , y carbonilo; Ar es independientemente seleccionado del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo que tiene de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, CF3, alquilo de cadena ramificada o lineal Ci-Cß, alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-Cß, O- (alquilo de cadena ramificada o lineal C1-C4) , O- - - (alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C4) , 0- bencilo, O-fenilo, amino, y fenilo. D es hidrógeno o U; E es oxígeno o CH-U, con la condición de que si D es hidrógeno, entonces E es CH-U, o si E es oxígeno, entonces D es U; J es hidrógeno, 0- (alquilo de cadena ramificada o lineal C?~C4) , 0- (alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C4) , alquilo de cadena ramificada o lineal Ci-Cß, alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C6, cicloalquilo C5-C , cicloalquilo C5-C7 substituido con un alquilo de cadena ramificada o lineal C?~C4, o alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C4, 2-indolilo, 3-indolilo, (alquilo C1-C4 o alquenilo C2-C )-Ar, o Ar; J es hidrógeno, alquilo Ci o C2, o bencilo; K es un alquilo de cadena ramificada o lineal C1-C4, benci Lo o ciclohexiletilo; o J y K son tomados juntos para formar un anillo heterociclico de 5 a 7 miembros el cual es substituido con oxígeno, azufre, SO, o S02, o en el derivado heterociclico con puentes de la presente invención J y K, tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un radical de anillo con puentes carbociclico o heterociclico aromático saturado o no saturado.
- - FORMULA LVlI Un derivado heterociclico con puentes preferido es un compuesto de formula LVlI: o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 2; la estructura del anillo primario opcionalmente incluye Br, en donde Br es un radical del anillo con puentes heterociclico, en donde cualquiera de dos o mas átomos del anillo piridina (cuando n=2) son enlazados el uno al otro a través de cualquiera de ya sea un enlace químico o átomo (s) diferente a un enlace los cuales no comprenden una parte de la estructura del anillo primario; D es un fenilo, metoxi, 2-furilo, o 3,4,5-trimetoxifenilo; y - - B es bencilo, 3-fenilpropilo, 4- (4-metoxifenil) butilo, 4-fenilbutilo, fenetilo, 3-ciclo exilpropilo, 4-ciclohexilbutilo, 3-ciclopentilpropilo, 4-ciclohexilbutilo, 3-fenoxibencilo, 3- (3- Lndolil) propilo, o 4- (4-metoxifenil) butilo; con la condición de que: cuando D es fenilo, entonces B es bencilo, 3-fenilpropilo, 4- (4-metoxifenil) butilo, 4-fenilbutilo, fenetilo, o 4-ciclohexilbutilo; cuando D es metoxi, B es bencilo, 4-ciclohexilbutilo, 3-ciclohexilpropilo, o 3-ciclopentilpropilo; cuando D es 2-furilo, entonces B es bencilo; y cuando D es 3, 4 , 5-trimetoxifenilo, entonces B es 4-ciclohexilbutilo, 3-fenoxibencilo, 4-fenilbutilo, 3- (3-indolil) propilo, o 4- (4-metoxifenil) butilo. Las especies representativas de la formula LVII son presentadas en la Tabla XXXIX TABLA XXXIX - - Coir B D 262 Bencilo Fenilo 2 263 3-fenilpropilo Fenilo 2 264 4- (4-metoxifenil)butilo Fenilo 2 265 4-fenilbutilo Fenilo 2 266 Fenetilo Fenilo 2 267 4-ciclohexilbutilo Fenilo 2 268 Bencilo Metoxi 2 269 4-ciclohexilbutilo Metoxi 2 269 3-ciclohexipropilo Metoxi 2 270 3-ciclohexilpropilo Metoxi 2 271 Bencilo 2-furilo 2 272 4-ciclohexilbutilo 3, 4, 5-trimetoxifenilo 2 273 3-fenoxibencilo 3, 4, 5-trimetoxifenilo 2 274 4-fenilbutilo 3, 4, 5-trimetoxifenilo 2 275 3- (3-indolil) propilo 3, 4, 5-trimetoxifenilo 2 276 4- (4-metoxifenil) butilo 3, 4, 5-trimetoxifenilo 2 FORMULA LVlI I El derivado heterociclico con puentes puede también ser ui compuesto de la formula LVIII: (LVIII) o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: V es CH, N, o S; - - J y K, tomados junto con V y el átomo de carbono al cual están respectivamente unidos, forman un anillo heterociclico saturado o no saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o mas heteroátomos seleccionados del gru7po que consiste de 0, S, SO, S02, N, NH, y NR, ó J y K, tomados junto con los átomos a a los cuales están unidos, forman un radical del anillo con puentes carboxilico o heterociclico aromático; R es independientemente cualquiera de los dos alquilo de cadena ramificada o lineal C1-C9, alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-Cg, cicloalquilo C3-C9, cicloalquenilo C5-C7, un radical del anillo con puentes, o Ari, en donde R es independientemente uno u otro substituido o no substituido con uno o mas substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, halo (alquilo Ci-Ce) , carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena ramificada o linea L C?~C6, alquenilo de cadena ramificada o lineal C2- C4, fenoxi, benciloxi, tio-alquilo (C?-C6) , alquiltio (C?~ C6) , sulfohidrilo, amino, alquilamino (Ci-Cß) , amino-alquiío (Ci-Cß) , aminocarboxilo, un radical del anillo con puentes, y Ar2; ri y Ar2 son independientemente un anillo carbo- o heterociclico, mono-, bi-, o triciclico, aromático o - - aliciclico; en donde el tamaño del anillo individual es de 5 a 8 miembros; en donde dicho anillo heterociclico contiene de 1 a 6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N, y S; A, B, D, L, M, y m son como se definieron en la formuLa LV, anterior. VI. SULFONAMIDAS DE MOLÉCULA PEQUEÑA FORMULA LIX En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la formula LIX: o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es CH2, O, NH, ó N- (alquilo C?-C4) ; E? y D son independientemente Ar, hidrógeno, alquilo de cadena ramificada o lineal C?-C6, o alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C6, en donde dicho alquilo o alquerilo es substituido o no substituido con cicloalquilo C5-C7, cicloalquenilo C5-C7 ó Ar, y en donde uno o dos átomos de carbono de dicho alquilo o alquenilo puede ser substituido con uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste - - de O, S, SO, y S02 en modelos de substitución razonables químicamente, ó en donde Q es hidrógeno, alquilo de cadena ramificada o lineal C?~C6, ó alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C6; y T es Ar o cicloalquilo C5-C7 substituido en las posiciones 3 y 4 con uno o mas substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, O- (alquilo C?~C4) , O- (alquenilo C2-C4) , y carbonilo; con la condición de que tanto B y D no sean hidrógeno; Ar es independientemente seleccionado de del grupo que consiste de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, los sistemas de anillo heterociclico bicíclico y monociclico con tamaños de anillo individual que es de 5 a 6 los cuales contienen en uno u otro o ambos anillos un total de 1-4 heteroátomos indepe dientemente seleccionado del grupo que consiste de O, N, y S; en donde Ar contiene de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste - - de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de cadena ramificada o lineal C?-C6, alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C6, 0- (alq?ilo de cadena ramificada o lineal C1-C4) , 0- (alqtenilo de cadena ramificada o lineal C2-C4) , 0-bencilo, O-fenilo, 1, 2-metilenodioxi, amino, carboxilo, y fenilo; E es alquilo de cadena ramificada o lineal Ci-Cß, alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C6, cicloalquilo C5-C7, cicloalquenilo Cs-C7, substituido con un alquilo de cadena ramificada o lineal C1-C4, alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C4, Ar- (alquilo C2-C4 ó alquenilo C2-C4) , ó Ar; J es hidrógeno, alquilo Cx ó C2, o bencilo; K es alquilo de cadena ramificada o lineal C1-C4, bencilo, ó ciclohexilmetilo; o J y K son tomados juntos para formar un anillo heterociclico de 5 a 7 miembros los cuales son substituidos con 0, S, SO, ó S02, ó J y K, tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un radical del anillo carboxílico o heterociclico o aromático saturado o no saturado; n es de 0 a 3; y la estereoquímica en las posiciones del carbono 1 y 2 son R o S.
- - FORMULA LX En un aspecto preferido de la formula LIX, J y K son tomados juntos y el derivado heterociclico con puentes es un compuesto de formula LX: o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en donde : n es 1 o 2; la estructura del anillo primario opcionalmente incluye Br, en donde Br es un radical de anillo con puentes heterociclico, en donde cualquiera de dos o más átomos del anillo piridina (cuando n=l) o el anillo piper dina (cuando n=2) son enlazados el uno al otro a través de cualquiera de ya sea un enlace químico o átomos diferentes a un enlace el (los) cual (es) no comprende (n) una parte de la estructura del anillo primario; y m es de 0 a 1.
- - En un aspecto más preferido, B se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, bencilo, 2-feniletilo, y 3-fen Llpropilo; D se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 3- fenilpropilo, 3-fenoxifenilo, y 4-fenoxifenilo; y E se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 2-tienilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxífenilo, 3, 5-dimetoxifenilo, 3, 4, 5-trimetoxifenilo, metilo, 1-naftilo, 8-quinolilo, 1- (5, N, N-dimetilamino) -naftilo, 4-yodofenilo, 2, , 6-trimetilfenilo, bencilo, 4-nitrofenilo, 2-nitrofenilo, 4-clorofenilo, y E-estirenilo. FORMULA LXI Otro derivado heterociclico con puentes ejemplar es un compuesto de formula LXI c una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: la estructura del anillo primario opcionalmente incluye Br, en donde Br es un radical del anillo con - - puentes heterociclico, en donde cualquiera de los dos más átomos del anillo de piperidina primaria son unidos el uno al otro a través de cualquiera de ya sea un enlace químico o átomos diferentes a un enlace el (los) cual (es) no comprende (n) una parte de la estructura del anillo primario; B y D son independientemente Ar, hidrógeno, alquilo de cadena ramificada o lineal Ci-Ce, o un alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-Ce, en donde dicho alquilo o alquenilo está substituido o no substituido con cicloalquilo C5-C7, cicloalquenilo C5-C7, o Ar, y en donde uno o dos átomos de carbono de dicho alquilo o alquenilo puede ser substituido con uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, y S02 en modelos de substitución razonables químicamente o en donde Q es hidrógeno, alquilo de cadena ramificada o lineal C?~C6; o alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C6; y - - T es Ar o cicloalquilo C5-C substituido en las posiciones 3 y 4 con uno o mas substituyentes independientemente seleccionado del grupo gue consiste de hidrógeno, hidroxi, 0- (alquilo C?-C4) , 0- (alquenilo C2- 5 C4) , y carbonilo; con la condición de que tanto B y D no son hidrógeno; Ar es independientemente seleccionada del grupo que consiste de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furilo, 3- 10 furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4- pirid lo, sistemas de anillo heterociclico, bicíclico y monoc clico con tamaños de anillo individual que es de 5 0 6 el cual contiene en cada uno o ambos anillos un total de 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados del 15 grupo que consiste de 0, N, y S; en donde Ar contiene de 1 a 3 sustituyente (s) independientemente seleccionados del grupo que cosiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, un alquilo de cadena ramificada o lineal C?-C6, un alquenilo de cadena 20 ramificada o lineal C-C6, 0- (alquilo de cadena ramificada o lineal C?~C4) , 0- (alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C4), 0-bencilo, O-fenilo, 1, 2-metilenodioxi, amino, carboxilo, y fenilo; ^Jiz ml M^? ¿SsS.
- - E es un alquilo de cadena ramificada o lineal C?-C6, un alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C6, cicloalquilo C5-C7, cicloalquenilo C5-C-7 substituido con un alquilo de cadena ramificada o lineal C1-C4, un alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C4, Ar- (alquilo C2-C4 ó alquenilo C2-C4) , o Ar; y m es de 0 a 3. FORMULA LXII un derivado heterociclico con puentes ejemplar adicional es un compuesto de formula LXII: o un sal farmacéuticamente aceptable farmacéuticamente del mismo, en donde: la estructura del anillo primario opcionalmente incluye Br, en donde Br es un radical con puentes heterocíclico, en donde cualquiera de uno o mas átomos del anillo de pirrolidina primario son unidos el uno al otro a través de cualquiera de los dos un enlace químico o átomo (s) diferente a un enlace - - la cual no comprende una parte de la estructura del anillo primario; B y D son independientemente Ar, hidrógeno, un alquilo de cadena ramificada o lineal C?-C6, un alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo es substituido o no substituido con cicloalquilo C5-C7, cicloalquenilo C5-C7, o Ar, y en donde uno o dos átomos de carbono de dicho alquilo o alquenilo pueden ser substituidos con uno o mas heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, y S02 en modelos de substitución razonables químicamente, o en donde Q es hidrógeno, un alquilo de cadena ramificada o lineal Ci-Cß, un alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C6, y " es Ar o cicloalquilo C5-C7 substituido en las posiciones 3 y 4 con uno o mas substituyente (s) independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, O- (alquilo C1-C4) , O- (alquenilo C2- C4) , y carbonilo; - - con la condición de que tanto B y D no son hidrógeno; Ar es independientemente seleccionada del grupo que consiste de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furilo, 3- furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4- piridilo, sistemas de anillo heterociclico, bicíclico y monociclico con tamaños de anillo individual que es de 5 0 6 el cual contiene en cada uno o ambos anillos un total de 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N, y S; en donde Ar contiene de 1 a 3 substituyente (s) independientemente seleccionados del grupo que cosiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trif1 jorometilo, trifluorometoxi, un alquilo de cadena ramificada o lineal C?~C6, un alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C6, O- (alquilo de cadena ramificada o lineal C?-C4) , O- (alquenilo de cadena ramificada o lineaL C2-C4) , O-bencilo, O-fenilo, 1, 2-metilenodioxi, amino, carboxilo, y fenilo; E es un alquilo de cadena ramificada o lineal Ci-Cß, un alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C6, cicloalquilo C5-C7, cicloalquenilo C5-C7 substituido con un alquilo de cadena ramificada o lineal C?-C4, un alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C4, Ar- (alquilo C2-C4 ó alquenilo C2-C4) , o Ar; y - m es de 0 a 3. FORMULA LXIII Un derivado heterociclico con puente ejemplar es un compuesto de LXIII: (LXIII) o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: V es CH, N, ó S; J y K, tomados junto con V y el átomo de carbono al cual esta unido son respectivamente unidos, forman un anillo heterociclico saturado o no saturado que contiene uno o mas heteroátomos (s) seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02, N, NH, y NR, ó J y K, tomados junto con los átomos a a los cuales están unidos, forman un radical del anillo con puentes carboxílico o heterociclico aromático; R es independientemente cualquiera de los dos un alquilo de cadena ramificada o lineal Ci-Cg, alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-Cg, cicloalquilo C3-Cg, cicloalquenilo C5-C7, un radical del anillo con puentes, o Arx, en donde R es independientemente uno u otro substituido o no substituido con uno o mas substituyentes - - independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, halo (alquilo C?-C6) , carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena ramificada o lineal C?-C6, alquenilo de cadena ramificada o lineal C2- 5 C4, alcoxi C?-C4, alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi, tio-alquilo C?-C6, alquiltio (C?-C6) , sulfhidrilo, amino, alquilamino (d-C6) , alquilamino (C?-C6) , aminocarboxilo, un radical del anillo con puentes, y Ar2; Ari y Ar2 son independientemente un anillo carbo- o 10 heterociclico, mono-, bi-, o triciclico, aromático o aliciclico; en donde el tamaño del anillo individual es de 5 a 8 miembros; en donde dicho anillo heterociclico contiene de 1 a 6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N, y S; 15 A, B, D, E y n son como se definieron en la formula LIX, anterior. Las especies representativas de las formulas LIX- LXII1 son presentadas en la Tabla XL. TABLA XL Compuesto Estructura y nombre 20 278 -_=^i^^ig¡5j?(Sfc»^^»_i¿?_J_^^_ - - 4-fenil-l-butil-l- (bencilsulfonil) - (2R, S) -2-pipecolinato 279 1, 5-difenil-3-pentil-N- (a-toluenosulfonil ] pipecolato 280 L, 7-difenil-4-heptil-N- (para-tolueno-sulfonil) pipecolato 281 3- (3-piridil) -1-propil- (2S) -N- (a-toluenosulfonil) pirrolidina-2-carboxilato 282 4-fenil-l-butil-N- (para-toluenosulfonil) pipecolato 283 4-fenil-l-butil-N- (bencenosulfonil) -pipecolato 284 4-fenil-l-butil-N- (a-toluenosulfonil) pipecolato VII. ISOSTERES DEL ACIDO CARBOXILICO en donde: n es de 1 a 3; la estructura del anillo primario opcionalmente incluye Br, en donde Br es un radical del anillo con puentes heterociclico, en donde cualquiera de los dos o mas átomos del anillo primario (cuando n es de 1 a 3) están unidos el uno al otro a través de cualquiera de ya sea un enlace químico o átomos diferentes a un enlace la cual no comprende una parte de la estructura del anillo primario; X es cada uno O u S; Ri es independientemente seleccionado del grupo que consiste de un alquilo de cadena ramificada o lineal Ci-Cg, alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-Cg, un radical del anillo con puentes, arilo, heteroarilo, carbociclo, o heterociclo; D es un enlace, o un alquilo de cadena ramificada o lineal Ci-Cio, un alquenilo C2-C?o o alquinilo C2-C?0; y - - R2 es independientemente un ácido carboxilico o un isostere del ácido carboxilico; o una sal, éster o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo. Los aspectos preferidos de esta invención son donde R2 es independientemente un carbociclo o heterociclo que contiene cualquier combinación de CH2, 0, S, ó N en cualquier estado de oxidación estable químicamente, en donde cualquiera de los átomos de dicha estructura del anillo son opcionalmente substituidas en una o más posiciones con R3. Las modalidades especialmente preferidas de esta invención son donde R2 independientemente se selecciona del grupo de abajo: ^^^¡^ -^ a w¡S a«^^^ iif? - - donde los átomos de dicha estructura puede ser opcionalmente substituidos en una o mas posiciones con R3. 5 En otro aspecto preferido de esta invención es donde R2 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de -COOH, -S03H, -S02HNR3, -P02(R3)2, -CN, - P03(R-')2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, CONH(0)R3, -CONHNHS02R3, -COHNS02R3, y -CONR3CN en donde R3 10 es hidrógeno, hidroci, halo, halo-alquilo Ci-Cß, tiocarbonilo, alcoxi C?-C6, alquenoxi C2-C6, alquilariloxi Ci-Cß, ariloxi, arilalquiloxi Ci-Cß, ciano, nitro, imino, alquilamino C?~Ce, alquilamino Ci-Ce, sulfidrilo, - - tioalquilo Ci-Ce, alquiltio Ci-Ce, sulfonilo, alquilo de cadena ramificada o lineal C?~C6, alquenilo o alquinilo de cadera ramificada o lineal C2-C6, un radical del anillo con puentes, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, 5 y CO.>R4 donde R4, es hidrógeno o un alquilo de cadena ramificada o lineal C1-C9, o alquenilo. Las modalidades preferidas de esta invención son (2S) -1- (1, 2-dioxo-3, 3-dimetilpentil) -2-hidroximetil pirrolidina; (2S) -1- (1, 2-dioxo-3, 3-dimetilpentil) -2- 10 pirrolidinatetrazol; (2S) -1- (1, 2-dioxo-3, 3- dimetilpentil) -2-pirrolidinacarbonitrilo; y (2S)-1-(1,2- dioxo-3, 3-dimetilpentil) -2-aminocarbonil piperidina. Un compuesto de la presente invención, especialmente la formula LXIV, en donde n es 1, X es O, D es un enlace, 15 Ri es 1, 1-dimetilpropilo, y R2 es -CN, es llamado (2S)-1- (1, 2-dioxo-3, 3-dimetilpentil) -2-pirrolidina-carbonitrilo. Los aspectos específicos de los compuestos inventivos se presentan en las tablas XLI, XLII, y XLIII. La presente invención contempla emplea los compuestos de 20 las Tablas XLI, XLII y XLIII, abajo. a^ÜÜtt£ÉÉtWHfari^aá&i - - Tabla XLI cuando D es un enlace y R2 es COOH, No. X n , 285 0 1 3,4,5-trimetilfenilo 10 286 0 2 3,4,5-trimetilfenilo 287 0 1 tert-b'utilo 287 0 3 tert-butilo 288 0 1 ciclopentilo 289 0 2 ciclopentilo 290 0 3 ciclopentilo 291 0 1 ciclopentilo 292 0 2 ciclopentilo 293 0 3 ciclopentilo 294 0 1 ciclopentilo 15 295 0 2 ciclopentilo 296 0 3 ciclopentilo 297 0 1 2-tienilo 298 0 2 2-tienilo 299 0 3 2-tienilo 300 0 1 2-ft?rilo 301 0 2 2-furilo 302 0 3 2-fi?rilo 303 0 3 fenilo 304 0 1 1,1-dimetilpentilo 20 305 0 2 1,1-dimetilhexilo 306 0 3 etilo 307 - .Á *l**>*>*** - - TABLA XLI I No. X n R, D R, 308 S 1 ,1 -dimetilpropilo CH, COOH 309 s 1 , 1 -dimetilpropilo enlace COOH 310 0 1,1 -dimetilpropilo CH2 OH 311 0 1 ,1 -dimetilpropilo enlace S03H 10 312 0 1,1 -dimetilpropilo CH, CN 313 0 1,1 -dimetilpropilo enlace CN 314 0 1 ,1 -dimetilpropilo enlace tetrazolilo 315 s fenilo (CH,), COOH 316 s fenilo (CH2)3 COOH 317 s 2 fenilo CH, COOH 318 0 1 1,1 -dimetilpropilo enlace CONH, 319 0 2 1,1 -dimetilpropilo enlace CONH2 320 s 2 2-furilo enlace P03H2 15 321 0 2 propilo (CH2), COOH 322 0 1 propilo (CH2)3 COOH 323 0 1 tert-butilo (CH2)4 COOH 324 0 1 metilo (CH,), COOH 325 0 2 fenilo (CH2)6 COOH 326 0 2 3,4,5-trimetoxi-fenilo CH, COOH 327 0 2 3,4,5-trimetoxi-fenilo CH, tetrazolilo 20 i ílU^ttÍlíit¡MMÍK - - No. R, 328 S enlace COOH fenilo 329 O enlace COOH a-metilbencilo 330 O enlace COOH 4-metilbencilo 331 O enlace tetrazolo bencilo 332 O enlace S03H a-metilbencilo 333 o CHj COOH 4-metilbencilo 334 O enlace SO,HNMe bencilo 335 O enlace CN a-metilbencilo 336 O enlace P03H2 4-metilbencilo 337 2 O enlace COOH bencilo 338 2 0 enlace COOH a-metilbencilo 339 2 O enlace COOH 4-metilbencilo 340 2 s enlace COOH 3,4,5-trimetoxifenilo 341 2 o enlace COOH ciciohexilo 342 2 o enlace PO,HEt i-propilo 343 2 O enlace P03HPropyl etilo 344 2 o enlace P03(Et)2 metilo 345 2 o enlace OMe tert-butilo 346 1 o enlace OEt n-pentilo 347 2 o enlace OPropyl n-hexilo 348 o enlace OButyl ciciohexilo 349 o enlace OPentyl ciclopentilo 350 o enlace OHexyl n-heptilo 351 o enlace SMe n-octilo 352 o enlace SEt n-nonilo 353 o enlace SPropyl 2-idolilo 354 o enlace SButyl 2-ft?rilo 355 o enlace NHCOMe 2-tiazolilo 356 o enlace NHCOEt 2-tienilo 357 o CH2 N(Me)2 2-piridilo 358 o (CHJ), N(Me)Et 1,1 -dimetilpropilo 359 o (CHj)3 CON(Me), 1,1 -dimetilpropilo 360 o (CH,). CONHMe 1,1 -dimetilpropilo 361 1 0 (CH,), CONHEt 1 , 1 -dimetilpropilo 362 1 0 (CHJ)6 CONH Propilo 1,1 -dimetilpropilo 363 1 0 enlace CONH(0)Me bencilo 364 1 0 enlace CONH(0)Et a-metilfenilo 365 1 0 enlace CONH(0)Propil? 4-metilfenilo 366 1 0 (CHJ), COOH bencilo 367 1 0 enlace COOH a-metilfenilo 368 1 0 enlace COOH 4-metilfenilo 369 1 0 CH, COOH 1,1 -dimetilpropilo 370 1 O (CHJ)J COOH 1,1 -dimetilbutilo 371 1 0 (CHJ), COOH 1,1-dimetilpentilo 372 1 0 (CHJ), COOH 1,1-dimetilhexilo 373 1 0 (CHJ), COOH 1,1-dimetiletilo 374 1 0 (CHJ)6 COOH iso-propilo 375 l 0 (CHJ)7 COOH tert-butilo 376 l 0 (CH,), COOH 1,1 -dimetilpropilo 377 l 0 (CHJ), COOH bencilo 378 l 0 (CHJ),„ COOH 1,1 -dimetilpropilo 379 0 C,H, COOH ciclohexilmetilo 380 0 2-OH.Et COOH 1,1 -dimetilpropilo 381 0 2- butileno COOH 1,1 -dimetilpropilo 382 s '-Pro COOH 1,1 -dimetilpropilo 383 ; ! S f-Bu COOH fenilo 384 : ! 0 2-NO:-hexilo COOH 1,1 -dimetilpropilo 385 I 0 (CHJ), CN 1,1 -dimetilpropilo 386 1 0 (CHJ), CN 1,1 -dimetilpropilo 387 : 0 enlace CONHNHSO,Me bencilo 388 2 0 enlace CONHNHSO,Et a-metilfenilo 389 2 0 enlace CONHSO,Me 4-metilfenilo 390 1 0 enlace CONHNHS02Et fenilo 391 2 0 enlace CON(Me)CN a-metilfenilo 392 1 0 enlace CON(Et)CN 4-metilfenilo 393 1 0 (CH,), COOH metilo 394 1 0 (CH,J, COOH etilo 395 1 0 (CHj)4 COOH n-propilo 396 1 0 (CHj), COOH t-butilo 397 1 0 (CHJ)6 COOH pentilo 398 1 0 (CHj), COOH hexilo 399 1 0 (CH,), COOH heptilo 400 1 0 (CHJ), COOH octilo 401 1 0 CJH, COOH ciciohexilo ^^^ No. D R, 402 2 0 enlace 1,1 -dimetilpropilo 403 1 O enlace | 1,1 -dimetilpropilo 404 1 O enlace 1,1 -dimetilpropilo 405 1 O enlace -X-y- 1,1 -dimetilpropilo 10 1,1 -dimetilpropilo 1,1 -dimetilpropilo , 1,,1-d.?-me,t?-,lprop? •,lo , , .. ., 1,1-d?met?lprop?lo No. n X D R, R, 410 1 0 enlace 1,1 -dimetilpropilo 411 1 0 enlace 1,1 -dimetilpropilo 12 1 O enlace 1,1 -dimetilpropilo 1,1 -dimetilpropilo 1,1 -dimetilpropilo 415 1 O enlace . 1,1 -dimetilpropilo 15 416 1 0 enlace « 1,1 -dimetilpropilo .0 41 1 O enlace 1,1 -dimetilpropilo 20 No. n X D R, 418 1 0 enlace ,1 -dimetilpropilo 419 1 O enlace 1,1 -dimetilpropilo 420 1 O enlace 1,1 -dimetilpropilo 10 421 1 O enlace COOH 1,1 -dimetilpropilo 422 2 O enlace COOH 1,1 -dimetilpropilo 15 20 i^g¡gg||ß^^^^^^^^^^ - - FORMULA LXV Otra modalidad preferida de este aspecto de la invención es un compuesto de la formula LXV: en dcnde: X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C, O, S, ó N, con la condición de que X, Y y Z no son todos C; n es 1-3; la estructura del anillo primario incluye opcicnalmente Br, en donde Br es un radical del anillo con puentes heterociclico, en donde cualquiera de dos o más átomos del anillo primario (cuando n es de 1 a 3) son enlazados a uno u otro a través de cualquiera de ya sea un enlace químico o átomo (s) diferentes a un enlace los cuales no comprenden una parte de la estructura del anillo primario; A es seleccionado del grupo que consiste de Li, L2, L3, ó L4, en donde . Í- . 4 ' f ilíf •'- - i»*- — .- ~— --r i_^_— --- —~ --- ...- >?i - - y Ri y E, independientemente, se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena ramificada o lineal Ci-Cg, alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-Cg, un radical del anillo con puente, arilo, heteroarilo, carbociclo, y heterociclo; R2 es ácido carboxílico o un isostero del ácido carboxílico; en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroaplo, carbociclo, heterociclo, o isostero del ácido carboxílico es opcionalmente substituido con uno o mas substituyentes seleccionados de R3, donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo (C?-C6) , tiocarbonilo, alcoxi- (C?-C6) , alqueniloxi (C2-Cß) , alquilariloxi (Ci-Cß) , ariloxi, aril-alquiloxi (C?-C6) , ciano, nitro imino, alquilamino (Ci-Cß) , alquilamino (C?~ C6) , sulfhidrilo, tio-alquilo (C?-C6) , alquiltio (Ci-Cß) , - -sulfcnilo, alquilo de cadena ramificada o lineal C?-C6, alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C6, o alquinilo, un radical del anillo con puente, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, ó C02R4 donde R4 es hidrógeno o alquilo o alquenilo de cadena ramificada o lineal C1-C9; o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Las modalidades preferidas de esta modalidad de la inverción son aquellos en donde R2 es independientemente un carbociclo o heterociclo que contiene cualquier combinación de CH2, O, S, ó N en cualquier estado de oxidación estable químicamente, donde cualquiera de los átomos de dicha estructura del anillo son opcionalmente sustituidos en uno o mas posiciones con R3. Los aspectos preferidos especialmente de este aspecto de la invención es el uso de aquellos compuestos en donde R2 es independientemente seleccionado del grupo de abajo: - en donde los átomos de dicha estructura puede ser opcionalmente substituidos en una o mas posiciones con R3. En otro aspecto preferido de esta invención es donde R2, es independientemente seleccionado del grupo que consiste de -COOH, -S03H, -S02HNR3, -P02(R3)2, -CN, -P0 (RJ)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -C0N(R3)2, CONH(0)R3, -C0NHNHS02R3, -C0HNS02R3, y -CONR3CN .
- - Las modalidades preferidas de esta modalidad son los compuestos (2S) -1- (fenilmetil) carbamoil-2-hidroximetil- (4-ti azolidina) , (2S) -1- (1, 1-dimetilpropil) carbamoil-2- (4-tiazolidina) tetrazol y (2S) -1- (fenilmetil) -carbamoil- 2- (4-tiazolidina) carbonitrilo. Las siguientes estructuras son ejemplos no limitativos de carbociclicos preferidos e isosteres heterociclicos contemplados por este aspecto de la invención: - - en donde los átomos de dicha estructura del anillo puede estar opcionalmente substituidos en una o mas posiciones con R3 en donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, halo-alquilo C?~C6, tiocarbonilo, alcoxi Ci-Cß, alquenoxi C2-C6, alquilariloxi C?-C6, ariloxi, aril-alquiloxi Ci-Cß, ciano, nitro, imino, alquilamino C?~C6, alquilammo C-C6, sulfidrilo, tioalquilo C?-C6, alquiltio C-C6, sulfonilo, alquilo de cadena ramificada o lineal C?-C6, alquenilo o alquinilo de cadena ramificada o lineal C2-C6, un radical del anillo con puente, arilo, heteroarilo, carbociclo, heteíociclo, y C02R4 donde R4 es hidrógeno o alquilo o alquenilo de cadena ramificada o lineal C1-C9. La presente invención contempla que cuando los substituyentes químicos se añaden a un isostero carboxílico después el compuesto retiene las propiedades de un isostero carboxilico. Particularmente, la presente invención contempla que cuando un isóstero carboxilico se substituye opcionalmente con uno o mas radicales seleccionados de R3, después la substitución no puede eliminar las propiedades isotericas del ácido carboxílico del compuesto. La presente invención contempla que la colocación de uno o mas substituyentes R3 bajo un isóstero del ácido carboxílico heterociclo o carbociclo no será en un átomo (s) el cual mantiene o es integral a las propiedades isostéricas del ácido carboxílico del --*-*• - ••• —""imtiii - -compuesto inventivo si tal (es) sustituyente (s) destruyen las propiedades isostéricas del ácido carboxílico del compuesto inventivo. Otros isosteros del ácido carboxílico no ejemplificados específicamente o descritos en esta especificación también son contemplados por la presente invención. Un compuesto para el uso en la presente invención, especialmente la formula LXV, en donde n es 1, X es 0, D es un enlace, Ri es 1, 1-dimetilpropilo, y R2 es -CN, es llamado (2S) -1- (1, 2-dioxo-3, 3-dimetilpentil) -2-pirrolidinacarbonitrilo . Los aspectos específicos de los compuestos inventivos se presentan en las tablas XLIV, XLV, y XLVI . La presente invención contempla emplear los compuestos de las Tablas XLIV, XLV, y XLVI, abajo, para el uso en las composiciones y métodos de la invención.
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- - TABLA XLIV No. n D R, A Y R, 423 enlace COOH H S Bencilo 424 enlace COOH H S a-metilbencil 425 enlace COOH H S 4-metilbencilo 426 enlace Tetrazolo H S Bencilo 10 427 enlace SOjH H O a-metilbencil 428 CH2 COOH H O 4-metilbencilo 429 enlace SO,HNMe H O Bencilo 430 enlace CN H N a-metilbencil 431 enlace PO,H, H N 4-metilbencilo 432 2 enlace COOH H N Bencilo 433 2 enlace COOH H S a-metilbencilo 434 2 enlace COOH H S 4-metilbencilo 435 2 enlace COOH H s 3,4,5-trimetoxi-fenilo 15 436 enlace COOH H s ciciohexilo 437 2 enlace PO,HEt H O i-propilo 438 -> enlace PO,HPropil? H 0 etilo 439 1 t. enlace POj(Et), H N metilo 440 2 enlace OMe H s tert-butilo 441 2 enlace OEt H s n-pentilo 442 2 enlace OPropilo H s n-hexilo 443 1 enlace O Butilo H 0 ciciohexilo 444 1 enlace o: pentilo H N ciclopentilo 445 1 enlace Ohexilo H s n-heptilo 20 446 1 enlace SMe H s n-octilo 447 1 enlace SEt H 0 n-nonilo 448 2 enlace S Propilo H N 2-indolilo 449 *> enlace ^Butilo H O 2-fi?rilo 450 2 enlace NHCOMe H s 2-tiazolilo 451 2 enlace NHCOEt H s 2-tienilo 452 1 CH, N(Me), H N 2-piridilo 453 1 (CH? N(Me)Et H S 1,1 -dimetilpropilo 454 1 (CH,), CON(Me), H O 1,1 -dimetilpropilo 455 1 (CH,). CONHMe H ropilo 25 N 1,1 -dimetilp iffirf firtrÉüf "*•" ~-*"'A - - No. D Rj A Y 456 (CHA CONHEl H S 1, 1 -dimetilpropilo 457 (CHA CONHPropilo H S 1, 1 -dimetilpropilo TABLA XLV No. i . D R, Y R, 458 enlace CONH(0)Me S Bencilo 459 enlace CONH(0)Et S a-metilfenilo 460 i enlace CONH(O) Propilo S 4-metilfenilo 461 : l enlace COOH S Bencilo 462 : i enlace COOH O a-metilfenilo 463 : l enlace COOH O 4-metilfenilo 15 464 l CH, COOH N bencilo 465 i (CHA COOH N bencilo 466 1 (CH,), COOH N bencilo 467 l (CHA COOH S bencilo 468 (CHA COOH s bencilo 469 l (CHA COOH s bencilo 470 (CHA COOH s bencilo 471 l (CHA COOH o bencilo 472 (CHA COOH 0 bencilo 473 1 (CHA, COOH 0 bencilo 20 474 1 C,H, COOH N bencilo 475 2-OH,Et COOH N bencilo 476 2Butileno COOH S bencilo 477 ] l i-Pro COOH s bencilo 478 ten-Bu COOH s bencilo 479 1 L 2-nitro COOH s bencil hexilo 480 » (CHA CN s bencilo 481 (CHA CN s bencilo 482 : enlace CONHNHSO,Me N bencilo 25 483 : j enlace CONHNHSO,Et N a-metilfenilo - - 4ftd ' . enlace CONHSO,Me N 4-metilfenil 485 1 ' enlace CONHNHSO^t N fenilo 486 . - enlace CON(Mß)CN O a-metilfenilo 487 . i enlace CON(Et)CN 0 4-metilfenilo 488 1 (CHA COOH 0 metilo 489 1 (CHA COOH 0 etilo 490 1 (CHA COOH N n-propilo 491 1 (CHA COOH N t-butilo 492 1 (CHA COOH N pentilo 493 1 (CHA COOH S hexilo 494 1 (CHA COOH S heptilo 495 1 (CHA COOH S octilo 496 1 (CH,),, COOH S nonilo 497 1 C? COOH S ciciohexilo TABLA XLVI . n X D R, Y R, 8 1 0 enlace " O 1,1 -dimetilpropilo 9 i 0 enlace s 1,1 -dimetilpropilo 0 i O enlace kri s 1,1 -dimetilpropilo i i o enlace 0 1,1 -dimetilpropilo . .. *^ * - - - *^*^m¡j - - 503 1 O enlace S 1,1 -dimetilpropilo 504 i O enlace N 1,1 -dimetilpropilo 505 l O enlace 10 N 1,1 -dimetilpropilo / 506 l O enlace X: S 1,1 -dimetilpropilo O 1,1 -dimetilpropilo 508 l O enlace S 1,1 -dimetilpropilo S 1,1 -dimetilpropilo 510 l O enlace O 1,1 -dimetilpropilo 25 •--'----«-"•*>**" « fiíiii mtfaini i Éiliir n i Tr miiiiiii ^^AMHÜUM . .. „ JS ^aaá^ - - No. n X D R, Y R, 511 1 0 1,1 -dimetilpropilo 512 i 0 1,1 -dimetilpropilo 513 1 O 1,1 -dimetilpropilo 514 i O 1,1 -dimetilpropilo 515 i O 1,1 -dimetilpropilo 516 l O 1,1 -dimetilpropilo • - -• &— i - - Los compuestos 517 a 610 se ejemplifican también para usarse en la presente invención, y se definieron en el cual Y es localizó en la posición 3 del anillo heterocíclico para los compuestos 423 a 516, y, n, A, D, Y, X, Ri, y R2 restantes del mismo como se definió para los compuestos 423 a 516 en las Tablas XLIV, XLV, y XLVI . Se define el compuesto ejemplar 611, en el cual S se localiza en la posición 3 del anillo heterocíclico (3-tiazolidino) , n es 1, Ri es 1, 1-dimetilpropilo, D es un enlace, R2 es COOH. Se define el compuesto ejemplar 612, en el cual O se localiza en la posición 2 del anillo heterocíclico (2-oxopentanoilo) , n es 1, Ri es 1, 1-dimetilpropilo, D es un enlace, R2 es COOH (es decir, 3- (3, 3-dimetil-2-oxopentanoilo) -1, 3-oxazolidino-4-ácido carboxílico). La presente invención también contempla otras colocaciones del anillo para los heteroátomos O. N, y S en los compuestos heterocíclicos. Como se contempla mediante la presente invención son heterociclos aquellos que contienen de 3 o mas heteroátoraos seleccionados independientemente de O, N, y S. TABLA XLVII ^^yg^^utt=g - - No. n D R^ L Ri 613 1 CH2 OH 1,2-dioxoetilo Bencilo 614 1 Enlace -CN 1, 2-dioxoetilo 1,1- dimetilpro- pilo 615 1 Enlace Tetrazolo 1, 2-dioxoetilo 1,1- dimetilpro- pilo 616 2 Enlace CONH2 1, 2-dioxoetilo 1,1- dimetilpro- pilo 617 1 Enlace COOH 1, 2-dioxoetilo 1,1- dimetilpro- pilo 618 2 Enlace COOH 1, 2-dioxoetilo 1,1- dimetilpro- pilo FORMULA LXVI En otra modalidad de la invención, se proporciona un compuesto de la formula LXVI : - - en donde n es de 1 a 3; la estructura del anillo primario opcionalmente incluye Br, en donde Br es una porción de anillo con puente heterocíclico, en donde cualquiera de dos o mas átomos del anillo primario (cuando n es de 1 a 3) se enlazan entre sí a través de cualesquiera; un enlace químico o átomo (s) diferentes de un enlace los cuales no comprenden una parte de la estructura del anillo primario; Ri y A son seleccionados independientemente del grupc que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, una porción de anillo con puente, arilc, heteroarilo, carbociclo, y heterociclo; D es un enlace, o un alquilo de cadena lineal o ramificada Ci-Cio, alquenilo de C2-C0 o alquinilo de C2- C?0; R2 es independientemente ácido carboxílico o un isóstero de ácido carboxílico; en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, o isóstero de ácido carboxílico se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyentes seleccionados a partir de R3, en donde - - ^3 es hidrógeno, hidroxi, halo, halo-alquilo de (C?~ C6) , tiocarbonilo, alcoxi de C?-C6, alquenoxi de C2-C6, alquilariloxi de (C?-C6) , ariloxi, aril-alquiloxi (C?-C6) , ciano, nitro, imino, alquilamino de Ci-Cß, amino-alquilo 5 de Ci-Cß, sulfhidplo, tio-alquilo de C?~C6, alquiltio de C?-C6, sulfonilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alqumilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, una porción de anillo con puente, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, o C02R4 en donde R4 10 es hidrógeno o alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9; o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto preferido para usarse en la modalidad 15 de esta invención son aquellos en el cual R2 es independientemente un carbociclo o heterociclo que contiene una combinación de CH2, O, S, o N en cualquier estado de oxidación químicamente estable, en el cual cualquiera de los átomos de dicha estructura del anillo 20 se substituye opcionalmente en una o mas posiciones con R3. Las modalidades especialmente preferidas del aspecto de la invención son aquellas en donde R2 se selecciona independientemente del grupo de abajo: 25 r-r-. -. MáhHáMflfc» « . ^ * , * , „ „ .. , __ . .*. * >. ..m .^ - - en donde los átomos de dicha estructura del anillo puede ser opcionalmente substituida en una o mas posiciones con R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de -COOH, -S03H, -S02HNR3, -P02(R3)2, -CN, -P03(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, - N(R3)2, -CON(R3)2, -CONH(0)R3, -CONHNHS02R3, -COHNS02R3, y -CONR3CN. "Isósteros", son diferentes compuestos que tienen diferentes formulas moleculares pero que exhiben las mismas propiedades o similares. Por ejemplo, el tetrazol es un isóstero del ácido carboxílico ya que mimetiza las propiedades del ácido carboxílico, aun cuando ambos tienei formulas moleculares muy diferentes. El tetrazol -k AAA-. - -es uno de muchos posibles reemplazos isostéricos para el ácido carboxílico. Otros isósteros del ácido carboxílico contemplados por la presente invención incluyen -COOH, - S03H, -S02HNR3, -P02(R3)2, -CN, -P03(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, - N(R3)2, -CON(R3)2, - CONH(0)R3, -CONHNHS02R3, - COHNS02R3, y -CONR3CN, en donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, halo-alquilo de Ci-Cß, tiocarbonilo, alcoxi de Ci- Ce, alquenoxi de C2-C6, alquilariloxi de C?-C6, ariloxi, aril-alquiloxi de C?~C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de C?-C6, amino-alquilo de C?-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de Ci-Ce, alquiltio de C?-C6, sulfonilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo y C02R4, donde R4 es hidrógeno o alquilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de Ci-C9. Además, los isósteros de ácido carboxílico pueden incluir, carbociclos o heterociclos de 5-7 miembros que contienen cualquier combinación de CH2, O, S, o N en cualc[uier estado de oxidación químicamente estable, en donde cualquiera de los átomos de dicha estructura de anillo están opcionalmente substituidos en una o más posiciones. Las siguientes estructuras son ejemplos no limitantes de los isósteros carbocíclicos y heterocíclicos contemplados por esta invención: - en donde 4los átomos de dicha estructura del anillo puede ser opcionalmente substituida en una o mas posiciones con R3, en donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, halo-alquilo de C?-C6, tiocarbonilo, alcoxi de Ci- e, alquenoxi de C2-C6, alquilariloxi de C?-C6, ariloxi, aril-alquiloxi de C?-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de Ci-Cß, amino-alquilo de Ci-Ce, sulfhidrilo, tio-alquilo de Ci-Cß, alquiltio de C?-C6, sulfonilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, una porción deanillo - -con puente, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo y C02R4, donde R4 es hidrógeno o alquilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9. La presente invención contempla que cuando los substituyentes químicos se agregan al isóstero carboxílico, el compuesto inventivo, retiene las propiedades de un isóstero carboxílico. La presente invención contempla que, cuando un isóstero carboxílico se substituye opcionalmente con una o más porciones seleccionadas a partir de R3, como se definen aquí, entonces la substitución no puede eliminar las propiedades isostéricas del ácido carboxílico del compuesto inventivo. La presente invención, contempla que la colocación de uno o más substituyentes R3 sobre un isóstero de ácido carboxílico heterocíclico no debería ser permitida en uno o más átomos los cuales se mantienen o esta/están integrados a las propiedades isostéricas de ácido carboxílico del compuesto inventivo, si tal (es) substituyente (s) destruirían las propiedades isostéricas del ácido carboxílico del compuesto inventivo. Un compuesto de la presente invención, especialmente de la formula LXVI, en el cual n es 1, X es O, D es un enlace, Rj. es 1, ldimetilpropilo, y R2 es -CN, se mombra (2S) -1- (1, 2-dioxo-3, 3-dimetilpentilo) -2-pirrolidinocarbonitrilo. a j >- t - - Las modalidades específicas de los compuestos inventivos se presentan en la Tabla XLVIII. La presente invención contempla el empleo de los compuestos de la Tabla XLVIII, de abajo, para usarse en las composiciones y métodos de la invención. TABLA XLVIII No. n D R2 A Ri 619 1 Enlace COOH H Ciciohexilo 620 1 Enlace COOH H a-metilbencilo 621 1 Enlace COOH H 4-metilbencilo - - No. n D R, A R, 622 enlace Tetrazolo H Bencilo 623 enlace SOjH H a-metilbencilo 624 CH, COOH H 4-metilbencilo 625 enlace SO,HNMe H Bencilo 626 enlace CN H a-metilbencilo 627 enlace PO,H, H 4-metilbencilo 628 2 enlace COOH H Bencilo 629 2 enlace COOH H a-metilbencilo 630 2 enlace COOH H 2-Butilo 631 2 enlace COOH H 2-Butilo 632 2 enlace COOH H Ciciohexilo 633 2 enlace POjHEt H i-propilo 634 1 enlace PO,H Propilo H etilo 635 1 enlace PO,(Et), H metilo 636 2 enlace OMe H tert-butilo 637 2 enlace OEt H n-pentilo 638 2 enlace OPropilo H n-hexilo 639 1 enlace OButilo H Ciciohexilo 639 1 enlace Opentilo H ciclopentilo 640 1 enlace O Hexilo H heptilo 641 1 enlace SMe H n-octilo 642 1 enlace SEt H n-hexilo 643 2 enlace S Propilo H n-hexilo 644 2 enlace Sßutilo H n-hexilo 645 2 enlace NHCOMe H n-hexilo 646 enlace NHCOEt H 2-tienilo 647 CH, N(Me)j H adamantilo 648 (CHJ), N(Me)E? H adamantilo 649 (CHA CON(Me)2 H adamantilo 650 (CHA CONHMe H adamantilo 651 (CHJ), CONHEt H adamantilo 652 (CHA CONHPropilo H adamantilo 653 enlace CONH(0)Me H Bencilo 654 enlace CONH(0)Et H a-metilfenilo 655 enlace CONH(0)Propilo H 4-metilfenilo 657 2 enlace COOH H Bencilo 658 2 enlace COOH H a-metilfenilo 659 2 enlace COOH H 4-metilfenilo 660 1 CHj COOH Me ciciohexilo 661 1 (CHJ), COOH El ciciohexilo 62 1 (CHA COOH Prop ciciohexilo 63 1 (CHA COOH But ciciohexilo - - No. n D R, A R, 664 1 (CHA COOH H ciciohexilo 665 1 (CHA COOH H ciciohexilo 666 1 (CHA COOH H ciciohexilo 667 1 (CHA COOH H ciciohexilo 668 1 (CHA COOH H ciciohexilo 669 1 (CHA, COOH H ciciohexilo 670 1 C,H, COOH H ciciohexilo 671 1 2-0H,Et COOH H ciciohexilo 672 i 2- butileno- COOH H ciciohexilo 673 1 ¡-Pro COOH H ciciohexilo 674 1 ten-Bu COOH H ciciohexilo 675 1 2-nitro Hexilo COOH H ciciohexilo 676 3 (CHA CN H ciciohexilo 677 1 (CHA CN H ciciohexilo 678 : 3 enlace CONHNHSOjMe H Bencilo 679 : ¡ enlace CONHNHSO,Et H a-metilfenilo 680 : > enlace CONHSO,Me H 4-metilfenilo 681 : . enlace CONHNHSO,Et H Fenilo 682 : ' enlace CON(Me)CN H a-metilfenilo 683 : enlace CON(Et)CN H 4-metilfenilo 684 ] (CHA COOH H Metilo 685 1 (CHA COOH H Etilo 686 1 (CHA COOH H n-propilo 687 1 (CHA COOH H t-butilo 688 1 (CHA COOH H pentilo 689 1 (CHA COOH H hexilo 690 1 (CHA COOH H heptilo 691 1 (CHj), COOH H Octilo 692 1 (CHA, COOH H Nonilo 693 1 C,H, COOH H Ciciohexilo 694 1 enlace H Ciciohexilo 95 1 enlace Ciciohexilo 96 x> H 1 enlace . H Ciciohexilo . / - 698 i enlace H ciciohexilo 699 i enlace H ciciohexilo 700 i enlace H ciciohexilo 701 1 enlace H ciciohexilo 02 i enlace H ciciohexilo 03 i enlace H ciciohexilo 04 i enlace H ciciohexilo \ / HS - - No. _A R, 697 i enlace H ciciohexilo 698 1 enlace k H ciciohexilo / 699 i enlace H ciciohexilo 700 i enlace H ciciohexilo 701 i enlace H ciciohexilo 702 i enlace \ H ciciohexilo OM 703 i enlace H ciciohexilo 04 i enlace H ciciohexilo - » -• -»— ' - - TABLA IL No. n D R2 A Ri 713 1 CH2 OH 1,2--dioxoetilo Bencilo 714 1 Enlace -CN 1,2--dioxoetilo 1,1- dimetilpro- pilo 715 1 Enlace Tetrazolo 1,2--dioxoetilo 1,1- dimetilpro- pilo 716 2 Enlace C0NH2 1,2--dioxoetilo 1,1- dimetilpro- pilo 717 1 Enlace COOH 1,2--dioxoetilo 1,1- dimetilpro- pilo 718 2 Enlace COOH 1,2--dioxoetilo ?,?- dimetilpro- pilo FORMULA LXVII Otra modalidad preferida de la invención, es un compuesto de la formula LXVIII: (LXVII) en donde: n es de 1 a 3; - - la estructura del anillo primario incluye opcionalmente Br, en la cual Br es una porción de anillo con puente heterocíclico, en donde cualquiera de dos o mas átomos del anillo primario (cuando n es de 1 a 3) se enlazan entre sí a través de ya sea; un enlace químico o átomo (s) diferentes a un enlace los cuales no comprenden una parte de la estructura del anillo primario; Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C9, alquenilo de cadena lineal o ramificada C2-Cg, una porción de anillo con puente, arilo, heteroarilo, carbociclo, o heterociclo; D es un enlace, o alquilo de cadena lineal o ramificada Ci-Cio, alquenilo de C2-C?o o alquinilo de C2-C?o; R2 es independientemente un ácido carboxílico o un isóstero de ácido carboxílico; en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, o isóstero de ácido carboxílico se substituye opcionalmente con uno o mas substituyentes seleccionados de R3, en donde _^^^^ .*,- ,....* -***,., - - R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, halo-alcoxi de (C?~ C6) , tiocarbonilo, alcoxi de C?-C6, alqueniloxi de C2-C6, alquilariloxi de (C?-C6) , ariloxi, aril-alquiloxi (C?~C6) , ciano, nitro, imino, alquilamino de Ci-Cß, amino-alquilo de C]-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C?-C6, alquiltio de Ci-Cd,- sulfonilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cß, una porción de anillo con puente, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, o C0R4 en donde R4 es hidrógeno o alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg; o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad preferida de la invención es el uso de un compuesto en el cual R2 es independientemente un carbociclo o heterociclo que contiene una combinación de CH2, O, S, o N en cualquier estado de oxidación químicamente estable, en donde cualquiera de los átomos de dicha estructura del anillo se substituye opcionalmente en una o mas posiciones con R Las modalidades especialmente preferidas en este aspecto de la invención son el uso de aquellos compuestos en los cuales R2 se selecciona independientemente del grupo de abajo: - - en los cuales los átomos de dicha estructura del anillo puede ser opcionalmente sustituida en una o mas posiciones con R3. Otra modalidad preferida de la invención es aquella en donde R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de -COOH, -S03H, -S02HNR3, -P02(R3)2, -CN, - P03(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, N(R3)2, -CON(R3)2, 10 CONH ( O ) R3 , -CONHNHS02R3 , -COHNS02R3 , y -CONR3CN . "fftt¡mffffÉti? rárr-iTi 1 1 - - Las modalidades preferidas de la invención son los siguientes compuestos: (2S) -1- (fenilmetil) sulfonil-2-hidrcximetil pirrolidona; (2S) -1- (fenilmetil) -sulfonil-2-pirrclidinotetrazol; (2S) -1- (fenil-metil) -sulfonil-2-pirrclidino carbonitrilo; y compuestos 719-821. "Isósteros", son diferentes compuestos que tienen diferentes formulas moleculares pero que exhiben las mismas propiedades o similares. Por ejemplo, el tetrazol es un isóstero del ácido carboxílico ya que mimetiza las propiedades del ácido carboxílico, aun cuando ambos tienen formulas moleculares muy diferentes. El tetrazol es uno de muchos posibles reemplazos isostéricos para el acide carboxílico. Otros isósteros del ácido carboxílico contemplados por la presente invención incluyen -COOH, -S03H, -S02HNR3, -P02(R3)2, -CN, -P03(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOP3, - N(R3)2, -CON(R3)2, - CONH (O) R3, -CONHNHS02R3, -COHNS02R3, y -CONR3CN, en donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, halo-alquilo de Ci-Cß, tiocarbonilo, alcoxi de Ci-C6, alquenoxi de C2-C6, alquilariloxi de C?-C6, ariloxi, aril-alquiloxi de C?~C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de C?-C6, amino-alquilo de C?-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C?-C6, alquiltio de C?-C6, sulfonilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo y C02R4, donde R4 es hidrógeno o - -alquilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de Ci- Cg . Además, los isósteros de ácido carboxílico pueden incluir, carbociclos o heterociclos de 5-7 miembros que contienen cualquier combinación de CH2, O, S, o N en cualquier estado de oxidación químicamente estable, en donde cualquiera de los átomos de dicha estructura de anillo están opcionalmente substituidos en una o más posiciones. Las siguientes estructuras son ejemplos no limitantes de los isósteros carbocíclicos y heterocíclicos contemplados por esta invención.
Uta« ? i**4i ^MMMgM^^gte - - en donde los átomos de dicha estructura del anillo puede ser opcionalmente substituida en una o mas posiciones con R3. La presente invención contempla que cuando los substituyentes químicos se añaden a un isóstero cuando el compuesto inventivo conserva las propiedades de un isóstero carboxílico. La presente invención contempla que cuando un isóstero es opcicnalmente substituido con uno o mas porciones seleccionadas del R3, cuando la substitución no puede eliminar las propiedades isostéricas del ácido carbcxílico del compuesto inventivo. La presente invención contempla que cuando los substituyentes químicos se agregan al isóstero carboxílico, el compuesto inventivo, retiene las propiedades de un isóstero carboxílico. La presente invención, contempla que la colocación de uno o más substituyentes R3 sobre un isóstero de ácido carboxílico heterocíclico o carbocíclico no debería ser permitida en uno o más atoraos los cuales se mantienen o están integrados a las propiedades isostéricas de ácido carboxílico del compuesto inventivo, si tal (es) substituyente (s) destruirían las propiedades isostéricas del ácido carboxílico del compuesto inventivo. it l « , , fVt - '->- ,?i 1 ——f-' - - - -aJ^B^j=atoU - -Otro= isósteros del ácido carboxílico no ejemplifican específicamente o describen en esta especificación son también contempladas por la presente invención. Un compuesto de la presente invención, especialmente de la formula LXVI, en el cual n es 1, D es un enlace, Ri es fenilmetilo, y R2 es -CN, se nombra (2S)-1- ( fenilmetil) sulfoni1-2-pirrolidinocarbonitrilo. Las modalidades específicas de los compuestos inventivos se presentan en las Tablas L y Ll. La presente invención contempla el empleo de los compuestos de las Tablas L y Ll, de abajo, para usarse en las composiciones y métodos de la invención. TABLA L No. n D R2 Ri 719 1 Enlace COOH Bencilo 720 1 Enlace COOH a-metilbencilo 721 1 Enlace COOH 4-metilbencilo 722 1 Enlace Tetrazolo Bencilo 723 1 Enlace S02H a-metilbencilo 724 1 Enlace COOH 4-metilbencilo 725 1 Enlace S02HNMe Bencilo 726 1 Enlace CN a-metilbencilo - - No. n D R, R, 727 1 enlace PO,H2 4-metilbencilo 728 2 enlace COOH Bencilo 729 2 enlace COOH a-metilbencilo 730 2 enlace COOH 4-metilbencilo 731 2 enlace COOH 3,4,5-trimetoxi-fenil< 732 2 enlace COOH Ciciohexilo 733 2 enlace P02HE? i-propilo 734 2 enlace P03H Propilo etilo 735 2 enlace PO,(Et), metilo 736 2 enlace OMe tert-butilo 737 2 enlace OEt n-pentilo 738 2 enlace O Propilo n-hexilo 739 enlace OButilo ciciohexilo 740 enlace O Pentilo ciclopentilo 741 enlace O Hexilo n-heptilo 742 enlace SMe n-octilo 743 enlace SEt n-nonilo 744 2 enlace S Propilo 2-indolilo 745 2 enlace S Butilo 2-ft?rilo 746 2 enlace NHCOMe 2-tiazolilo 747 2 enlace NHCOEt 2-tienilo 748 CHj N(Me), 2-piridilo 749 (CHA N(Me)Et bencilo 750 (CHA CON(Me)2 bencilo 751 (CHA CONHMe bencilo 752 (CHA CONHEt bencilo 753 (CHA CONHPropilo 1,1 -dimetilpropilo 754 enlace CONH(0)Me bencilo 755 enlace CONH(0)Et a-metilbencilo 756 enlace CONH(O) propüo 4-metilbencilo 757 2 enlace COOH bencilo 758 2 enlace COOH a-metilbencilo 759 2 enlace COOH 4-metilbencilo 760 CH, COOH bencilo 761 (CHA COOH bencilo 762 (CHA COOH bencilo 763 (CHA COOH bencilo 764 (CHA COOH bencilo 765 (CHA COOH bencilo 766 (CHA COOH bencilo 767 (CHA COOH bencilo 768 (CHA COOH bencilo *•*— ^-^ - No n D R, R, 769 1 (CHA, COOH Bencilo 770 1 C,H, COOH Bencilo 771 i 2- Hidroxietilo COOH Bencilo 772 1 2"butileno COOH Bencilo 773 l i-propilo COOH Bencilo 774 1 tert-butilo COOH Bencilo 775 i 2-nitrohexilo COOH Bencilo 776 3 (CHA CN Bencilo 777 i (CHA CN Bencilo 778 ' 3 enlace CONHNHSO,Me Bencilo 779 : 5 enlace CONHNHSO,Et a-metilfenilo 780 : 3 enlace CONHSO,Me 4-metilfenilo 781 : - enlace CONHNHSO,Et Fenilo 782 : . enlace CON(Me)CN a-metilfenilo 783 : ! enlace CON(Et)CN a-metilfenilo 784 1 (CHA COOH metilo 785 1 (CHA COOH etilo 786 1 (CHA COOH n-propilo 787 1 (CHA COOH t-butilo 788 1 (CHA COOH pentilo 789 1 (CHA COOH Hexilo 790 1 (CHA COOH Heptilo 791 1 (CHA COOH Octilo 792 1 (CHA, COOH Nonilo 793 1 C,H, COOH Ciciohexilo 794 1 enlace Bencilo 795 enlace Bencilo 796 1 enlace Bencilo 797 1 enlace Bencilo No. R, 798 enlace bencilo bencilo 799 enlace bencilo 800 i enlace 801 enlace bencilo 02 i enlace bencilo 03 1 enlace bencilo bencilo 04 i enlace - — - - -' — - • - — " - * * - - No. R, 805 1 enlace bencilo / / H bencilo 806 i enlace 807 1 enlace bencilo 808 i enlace bencilo 809 i enlace bencilo Me 810 i enlace bencilo 811 i enlace bencilo ¿fa_^^-^ii_^-_^b.
No. R, R, 812 1 enlace bencilo 813 i enlace CH,OH bencilo 814 1 enlace CONH, bencilo 815 i enlace CN bencilo No. D R, 816 1 CH, OH 1,2-dioxoetilo bencilo 817 i enlace -CN 1,2-dioxoetilo 1,1 -dimetilpropilo 818 i enlace tetrazolo 1,2-dioxoetilo 1,1 -dimetilpropilo 819 2 enlace CONH, 1,2-dioxoetilo 1,1 -dimetilpropilo 820 i enlace COOH 1,2-dioxoetilo 1,1 -dimetilpropilo 821 2 enlace COOH 1,2-dioxoetilo 1,1 -dimetilpropilo *--"*"« »»»* Síntesis de corapuestos de la Invención Los compuestos para usarse en los métodos y composiciones de la invención pueden ser fácilmente preparados mediante técnicas estándar de química 5 orgánica, utilizando vías sintéticas generales descritas abajo. En la preparación de los compuestos de la invención, un experto en la técnica deberá comprender que necesita proteger o bloquear varios funcionalidades reactivas en 10 los compuestos de inicio o intermedios, mientras una reacción deseada se lleva a cabo en otras porciones de la molécula. Después que las reacciones deseadas se completan, en cualquier tiempo deseado, normalmente tales grupos 15 protectores eliminaran mediante, por ejemplo, medios hidrolíticos o hidrogenolíticos . Tales pasos de protección y desprotección son convencionales en la química orgánica. Un experto en la técnica se refiere a "Protective Groups in Organic Chemistry," McOmie, ed., 20 Plenium Press, New York, New York; y "Protective Groups in Organic Synthesis," Greene, ed., John Wiley & Sons, New York, N. Y. (1981) para mostrar los grupos protectores que pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención. ^si^^^ ¿UHtAA* ¿AmA¡ m ^^AaAab - - El producto y los intermediarios pueden ser aislados o purificados usando uno o mas técnicas de purificación estándar, incluyen, por ejemplo, uno o mas de, evaporación del solvente simple, recristalización, destilación, sublimación, filtración, cromatografía, que incluye cromatografía de capa fina, filtración, cromatografía, HPLC (por ejemplo, HPLC de fase reversible) , cromatografía de columna, cromatografía instantánea, cromatografía radial, trituración, y similares. Como se describe en el Esquema I, los aminoácidos cíclicos 1 protegidos mediante grupos de bloqueo adecuados P en aminoácido del nitrógeno puede reaccionar con tiolos RSH para generar tioésteres 2. Después de eliminar el grupo protector, la amina 3 libre puede reaccionar con una variedad de isocianatos o isotiocianatos para proporcionar las tioureas o ureas finales respectivamente. -?t '.taa^A - - ESQUEMA I Los isocianatos (R'NCO) o isocianatos (R'NCS) 4 pueden ser preparados convenientemente a partir de las correspondientes aminas fácilmente disponibles mediante la reacción con fosgeno o tiofosgeno, como se describe en el esquema II. ESQUEMA II Los tiolos pueden ser preparados convenientemente a partir del los correspondientes alcoholes o haluros fácilmente disponibles mediante la substitución de haluro por azufre, como se describe en el Esquema III. Los haluros pueden reaccionar con tiourea, y el correspondiente alquilo de las sales de alquilo tiouronio •<•'-- a^^^^gg^ t hidrolizadas para proporcionar tioles RSH. Si los alcoholes se usan como materiales de inicio, pueden convertirse primero a los correspondientes haluros mediante métodos estándar. ESQUEMA III Los compuestos de las formulas XX a XXIV pueden ser fácilmente preparados por las técnicas estándares de la química orgánica, utilizando camino sintético general descrito anteriormente. Como se describe por medio del esquema IV, los amino ácidos cíclicos 1 protegidos por los grupos P de bloqueo adecuados en el nitrógeno del aminc ácido pueden reaccionar con los RSH de los tioles para generar los tioesteres 2. Después de la extracción del grupo protector, la amina libre 3 puede reaccionar con los varios cloruros de sulfonilo 4, para suministrar los productos finales 5 de una buena a excelente producción. ESQUEMA IV ftfetoa Los R-HS de los tioles pueden ser convenientemente preparados de los alcoholes ó haluros correspondientes fácilmente disponibles vía un reemplazo de dos pasos del halógeno por el azufre, como se describió en el Esquema V. Los haluros pueden reaccionar con la tiourea, y las sales de alquil tiouronio correspondientes hidrolizadarse para suministrar los tioles RSH. Sí los alcoholes son usados como los materiales de arranque, estos pueden primero ser convertidos a los haluros correspondientes por los métodos estándares.
ESQUEMA V R-°H CBR4 P 3P *~ RBf »- R"SH 2) OH- Los compuestos de la formulas XXV a XXIX se pueden preparar por medio de una variedad de secuencias sintéticas que se utilizan transformaciones químicas establecidas. El camino general a los compuestos presentes se describe en el Esquema VI. Los derivados de la N- glioxilprolina pueden ser preparados por medio de hacer reaccionar el éster metílico de L-prolina metil oxalilo como se muestra en el Esquema VI. Los oxamatos resultantes pueden reaccionar con una variedad de nucleofilos de carbono para obtener compuestos intermediarios. Estos intermediarios después reaccionan con una variedad de alcoholes, amidas, ó residuos de amino ácidos protegidos para obtener esteres propílicos y amidas de la invención. ESQUEMA VI Los alcoholes substituidos pueden ser preparados por un numero de métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Como se describió en el Esquema VII, los aldehidos de alquilo ó arilo pueden ser homologados a los propanoles fenílicos por medio de la reacción con el metil (trifenil-fosforaniliden) acetato para suministrar una variedad de trans-cinnama tos; estos últimos compuestos pueden ser reducidos a los alcoholes saturados por medio de la reacción con el exceso de hidruro de litio aluminio, ó secuencialmente por la reducción de doble enlace por medio de la hidrogenación y reducción catalítica del éster saturado por medio de los agentes de reducción apropiados. Alternativamente, los trans-cinnama tos pueden ser reducidos a alcoholes (E) -alilicos por medio del uso del hidruro de diisobutilaluminio.
- ESQUEMA VII Los alcoholes de cadena más larga pueden ser preparados por medio de la homologación de aldehido bencílico y aldehidos superiores. Alternativamente, estos aldehidos pueden ser preparados por medio de la conversión de los ácidos fenilacetico y superiores correspondientes, y alcoholes fenetilico y superiores. La síntesis general de los isósteros de ácido carboxílico de la Formula LXV esta resumida en el Esquema VIII y IX: Los derivados N-glioxilprolina se pueden preparar haciendo reaccionar el éster con el cloruro de metil oxalilo como se muestra en el Esquema VIII. Los oxamatos resultantes pueden reaccionar con una variedad de nacleofilos de carbono para obtener los compuestos usados en la presente invención, como en el Esquema IX. ESQUEMA VIII ESQUEMA IX jmmááü CONM , Los compuestos de las formulas LXV pueden fácilmente ser preparados por medio de las técnicas estándares de la química orgánica, utilizando el camino sintético general descrito en el Esquema X para los derivados del di-ceto, los derivados del sulfonamida, y los derivados de la urea ó el carbamato. Los amino ácidos cíclicos 1 que están protegidos por medio de los grupos P de bloqueo adecuados en el nitrógeno del amino ácido pueden reaccionar con los tioles RSH para generar los tioesteres 2. Después de la afei : .i ... , . I extracción del grupo protector, la amina libre 3 puede reaccionar con una variedad de isocianatos ó isotiocianatos para suministrar las ureas ó tioureas finales, respectivamente. ESQUEMA X nto Otro Esquema para la preparación de las ureas ó carbamatos esta señalado en el siguiente Esquema XI ESQUEMA XI ' - í - - - » - -, mÉñ??&? Los isocianatos (R'NCO) ó isotiocianatos (R'NCS) pueden ser convenientemente preparados a partir de las aminas correspondientes fácilmente disponibles por medio de la reacción con el fosgeno ó tiofosgeno como se 5 describió anteriormente. ESQUEMA XI I Los tioles R-SH pueden ser convenientemente preparados a partir de los alcoholes ó haluros 10 correspondientes fácilmente disponibles vía un reemplazo de dos pasos del haluro por el azufre, como se describió anteriormente. Los haluros pueden reaccionar con la tiourea, y las sales de alquil tiouronio correspondientes hidrolizadas para suministrar los tioles RSH. Sí los 15 alcoholes son usados como los materiales de arranque, estos pueden ser primero convertidos a los haluros correspondientes por medio de los métodos estándares. ESQUEMA XIII '.^.^*Í.. , ., ?ÍÁ . ., . . . . .. ..... .. .. a a . . A* *. - „ 1 > í . A *- ^«i Los derivados de la N-glioxilprolina pueden ser preparados haciendo reaccionar el éster de metil L-prolina con el cloruro de metil oxalilo como se mostró anteriormente. Los oxamatos resultantes pueden reaccionar con una variedad de los nucleofilos de carbono para obtener los compuestos de la presente invención ó útiles para la preparación de los compuestos de la presente invención. ESQUEMA XIV Los esquemas sintéticos para la preparación de los derivados de la sulfonamida son conocidos en la •*• - -.--'. A *il ?S¡ *i¿ técnica y los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados usando los esquemas tales como se describieron anteriormente . ESQUEMA XV ESQUEMA XVI La síntesis general de los isósteros del ácido carboxílico de la Formula LXVI puede completarse por medio de una variedad de las secuencias sintéticas que utilizan transformaciones químicas establecidas. Un camino general ejemplar para sintetizar los presentes compuestos se describe en el Esquema XVII.
ESQUEMA XVII - - ? • í - * COOMe LiOH?teOH Los compuestos de la formula LXVII pueden ser preparados por medio de una variedad de secuencias sintéticas que utilizan transformaciones químicas establecidas. Los caminos generales ejemplares para aquellos compuestos descritos en los Esquemas XVIII, XVI, y XX.
ESQUEMA XVIII ESQUEMA XIX l H l*- '..A í J .* . ... ... . j^ i||| f ||| p|| | | B | . .?am I I-- aaa, ...~ -¡^..aJa ..íu?t?A^?ß ESQUEMA XX La afinidad para el FKBP12 Los compuestos usados en los métodos inventivos y las composiciones farmacéuticas pueden tener una afinidad para la proteína de enlazamiento FK506, particularmente el FKBP12. La inhibición de la actividad de la isomerasa cis-trans de prolil peptidilo de FKBP pueden ser medida como un indicador de esta afinidad. El procedimiento de la prueba Ki El enlazamiento al FBKP12 y la inhibición de la actividad de la isomerasa de peptidil prolilo (rotamasa) de los compuestos usados en los métodos inventivos y composiciones farmacéuticas pueden ser evaluados por métodos conocidos descritos en la literatura (Harding et al. , Na ture, 1989, 341:758-760; Holt et al. J. Am. Chem. Soc., 115:9923-9938). Estos valores son obtenidos como Ki's aparentes y son presentados para los compuestos representativos en las TABLAS IX a XVI. ÜH- t • , Í-LJ 1 t - -<• r i mi —,^___^ '-"— "— • SA '-"""^-IWMf La isomerización cis-trans de un enlace de alanina-prolina en el substrato del modelo, N-succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida, es monitoreada espectrofometricamente en un ensayo de la quimiotripsina acoplada, que libera para-nitroanilida a partir de la forma trans del substrato. La inhibición de esta reacción causada por la adición de las diferentes concentraciones del inhibidor se determina, y los datos se analizan como un cambio en una constante de la proporción de primer orden como una función de la concentración del inhibidor para producir valores de Ki aparentes. En una probeta de plástico son añadidos 950 ml de un amortiguador de ensayo con un enfriamiento con hielo (25 mM HEPES, pH 7.8, 100 mM NaCl) , 10 ml de FKBP (2.5 mM en 10 mM de Tris-Cl pH 7.5, 100 mM NaCl, 1 mM de ditiotreitol), 25 ml de quimiotripsina (50 mg/ml en HCl lmM) y 10 ml del compuesto de prueba en varias concentraciones en el sulfoxido de dimetilo. La reacción es iniciada por la adición de 5 ml del substrato (succinil-Ala-Phe-Pro-Phe-para-nitroanilida, 5 mg/ml en 2.35 nm de LiCl en trifluoroetanol). La absorbancia en 390 nm contra el tiempo es monitoreada por 90 segundos usando un espectrofotómetro y las constantes de la proporción son determinadas de la absorbancia versus los archivos de los datos del tiempo. TABLA LII 10 15 20 25 10 15 20 25 l l i ^m 10 15 20 25 ..... . .^^^^« Las potencias relativas de los compuestos son alineadas de acuerdo a la siguiente escala: ++++ denota Ki ó ED50 < 1 nM; +++ denota Ki +6 ED50 de 1-50 nM; ++ denota Ki ó ED 50 de 51-200 nM + denota Ki ó ED de 201-500 nM.
Resultados de la rueba In vi tro - Formulas de XXV a XXIX *•---* •- --— — » - -""- *" * TABLA LV ií»i'i¡i?ailiÉÍÍÍÍÉte?>??rth¿ i » ^^^j^^aííl ^^—AMÍ?A Modelo MPTP de la enfermedad de Parkinson en los ratones La lesión MPTP de las neuronas dopaminergicas en los ratones se usa como un animal modelo de la enfermedad de Parkinson. Los ratones blancos CDI machos de cuatro semanas de edad se dosificaron i.p. con 30 mg/kg de MPTP por 5 días. Los compuestos inventivos (4 mg/kg), ó el vehículo, se administraron s.c. junto con el MPTP por 5 días, así como también por unos 5 días adicionales seguida de una cesación con tratamiento de MPTP. A los 18 días siguientes del tratamiento con MPTP, los animales se sacrificaron y la estriata se diseccionó y homogenizó. Se realizó el inmunomanchado en las secciones sagital y coronal del cerebro usando la hidroxilasa anti-tirosina Ig para cuantificar la supervivencia y la recuperación de las neuronas dopaminergicas. En los animales tratados con el MPTP y el vehículo, se observó una substancial perdida de terminales dopaminergicas funcionales cuando se compara con los animales no lesionados. En otro protocolo, los compuestos de prueba se administran solo subsecuente a la lesión inducida por el MPTP. Así, después que los animales se trataron con MPTP por 5 días, pasaron 3 días adicionales antes del comienzo del tratamiento oral del fármaco en el día 8. Los animales se trataron con los compuestos inventivos (0.4 mg/kg), administrados oralmente, una vez por día por un total de 5 días. En el día 18, los animales se sacrifican y se analizan como se describió anteriormente. La Tabla LVl presenta el porcentaje de recuperación de las neuronas dopaminergicas en el primer (dosis concurrente) paradigma en los animales que recibieron los compuestos de ácido carboxílico ó el isóstero del ácido carboxílico. La Tabla LVl, abajo, muestra los efectos neuroregenerativos notables de los compuestos inventivos referidos al ácido carboxílico y el isostero del ácido carboxílico, que ilustran la capacidad neurotrofica del los isósteros del ácido carboxílico como una clase que muestra que los animales lesionados que recibieron los compuestos del ácido carboxílico ó del isostero del ácido carboxílico proporcionaron una recuperación notable de los neuronas dopaminergicas manchadas con TH. La. Tabla LVl - El modelo Neurodegenerativo del MPTP 1 *- > s >-í •tAaa>jM % de recuperación Compuesto A 26.7% Compuesto B ND Compuesto C 24.4% Compuesto D 23.2% Compuesto E 19.6% Compuesto F 34.1% Compuesto G 46.5% Compuesto H 14.0% Compuesto I ND El porcentaje de la densidad de la inervación estriatal se cuantifica en las secciones del cerebro con una inmunoglobulina de hidroxilasa anti-tirosina, que es un indicativo de las neuronas dopaminergicas funcionales. La densidad de la inervación estriatal del 23% para los animales pretratados con solo un vehículo y administrados con un vehículo oralmente durante el tratamiento, es el indicativo del tejido estriatal no lesionado normal. La densidad de la inervación estriatal se reduce a 5% para los animales pretratados con el MPTP y administrados con un vehículo oralmente durante el tratamiento, y es un indicativo de la lesión inducida por el MPTP. Sorprendentemente, la densidad de la inervación estriatal se incrementa del 8% - 13% para los animales pretratados con el MPTP y administrados con 0.4 mg/kg oralmente durante el tratamiento, indicando la regeneración substancial neuronal después de la inducción de las lesiones derivadas del MPTP. EJEMPLOS Los ejemplos siguientes son ilustrativos de la presente invención y no están intentando ser limitativos de la misma. A menos que de otra manera se indique, todos los porcentajes están basados sobre el 100% en peso de la composición final. EJEMPLO 1 La síntesis de la (2S) -2- ( (l-oxo-5-fenil) -penti 1-1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -pirrolidina (1) (2S) -2- (l-oxo-4-fenil)butil-N-bencilpirrolidina El l-cloro-4-fen?lbutano (1.78 g; 10.5 mmol) en 20 ml de THF se añade a 0.24 g (10 mmol) de una composición de trozos de magnesio en 50 ml de reflujo del THF. Después de que la adición se completa, la mezcla se refluye por una 5 horas adicionales, y después se añade lentamente a una solución de reflujo de éster etílico de N-bencil-L-prolina (2.30 g (10 mmol) en 100 ml de THF. Después de 2 horas de otro reflujo, la mezclas se enfría y se trata con 5 ml de HCl 2 N. La mezcla de reacción se diluye con éter (100 ml) y se lava con NaHC03 saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se seca, se concentra y se cromatografía, se eluye con CH2C12 : EtOAC al 5:1 para uafa obtener 2.05 g (65%) de la acetona como un aceite: XH NMR (CDCL3; 300 MHz): d 1.49-2.18 (m, 8H) ; 2.32-2.46 (m, ÍH) ; 2.56-2.65 (m, 2H) ; 2.97-3.06 (m, ÍH) ; 3.17-3.34 (m, ÍH) ; 3.44-3.62 (m, ÍH) ; 4.02-4.23 (m, 2H) ; 7.01-7.44 (m, 10H) . (2S) -2- (l-oxo-4-fenil)butilpirrolidina El compuesto acetona (550 mg) y el hidróxido de paladio (20 % en carbón, 50 mg) se hidrogena a 40 psi en una vibradora Paar durante la noche. El catalizador se remueve por medio de la filtración y el solvente se remueve in vacuo. La amina libre se obtiene como un aceite amarillo (230 mg; 100%). 1H NMR (CDC13; 300 MHz) : d 1.75-2.34 (m, 10H) ; 2-55 (m, 2H) • ; 2.95 (dm, ÍH) ; 3.45-3.95 (m, 1 H) ; 4.05 (m, ÍH) ; 7.37 (m, 5H) . (2S)-2-(l-oxo-4-fenil)butil-l-(l,2-dioxo-2-metoxietil) pirrolidina A una solución de (2S) -2- (l-oxo-4-fenil)butilpirrolidina (230 mg; 1.0 mmol) en CH2C12 (20 ml) a 0°C se añade gota a gota cloruro de metiloxalilo (135 mg; 1.1 mmol). Después de agitar a 0°C por 3 horas, la reacción se enfría rápidamente con NH4C1 saturado y la fase orgánica se lava con agua y salmuera y se seca y se concentra. El residuo crudo se purifica en una columna de gel de sílice, se eluye con CH2C12: EtOAc al 20:1 para obtener 300 mg del oxamato como un aceite claro (98%) . 1H NMR (CDC13; 300 MHz): d 1.68 (m, 4H) ; 1.91-2.38 (m, 4H) ; 2.64 (t, 2H) ; 3.66-3.80(m, 2H) ; 3-77, 3-85 (s, 3H total) ; 4. 16 (m, 2H) ; 4. 90 (m, ÍH) ; 7.16 (m, 3H) ; 7.27 (m, 2H) . (2S) -2- (l-oxo-5-fenil) -pentil-1- (3, 3-diraetil-1, 2-dioxopentil) pirrolidina (1) A una solución del oxamato anterior (250 mg; 0.79 mmol) en éter anhídrido (15 ml), enfriada a -78°C, se añade cloruro de 1, 1-dimetilpropoil-magnesio (0.8 ml de una solución 1.0 M en éter; 0.8 mmol). Después de agitar la mezcla resultante a -78 °C por 2 horas, la reacción se enfría rápidamente por la adición de 2 ml de NH4C1 saturado, seguida por 100 ml de EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca, se concentra, y se purifica en una columna de gel de sílice, se eluye con CH2C12: EtOAc al 50:1. El compuesto 1 se obtiene como un aceite claro, 120 mg. XH NMR (CDC13, 300 MHz): d 0.87 (t, 3H, = 7.5); 1.22 (s, 3H) ; 1.25 (s, 3H) ; 1.67 (m, 4H) ; 1.70-2.33 (m, 6H) ; 2.61 (t, 2H, J = 7.1); 3.52 (m, 2.H); 4.17 (t, 2H, J = 6.2); 4.52 (m, ÍH) 7.16-7.49 (m, 5H) . Análisis calculado para el C22H32N02 - H20: C, 70.37; H, 8.86; N, 3.73. Encontrado: 70.48; H, 8.35; N, 3.69. EJEMPLO 2 La síntesis de 1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-piperidincarbotioato de 2-fenil-l-etilo (10) (2S) -1- (l,2-dioxo-2-metoxietil) -2-pirrolidincarbo'xilato de raetilo A una solución de clorhidrato éster metílico de L-prolina (3.08 g; 18.60 mmol) en cloruro de metileno seco se enfría a 0°C y se trata con trietilamina (3.92 g; 38.74 mmol; 2.1 eq) . Después de agitar la lechada formada bajo una atmósfera de nitrógeno por 15 minutos, se ande gota a gota una solución de cloruro de oxalil metilo (3.20 g; 26.12 mmol) en cloruro de metileno (45 ml) . La mezcla resultante se agita a 0°C durante 1.5 horas Después del filtrado para remover los sólidos, la fase orgánica se lava con agua, se seca con MgS04 y se concentra. El residuo crudo se purifica en una columna de gel de sílice, se eluye con 50% de acetato de etilo en hexaro, para obtener 3.52 g (88%) del producto como un aceite rojizo. La mezcla de rotameros cis-trans amida; los datos para rotamero trans dan. 1H NMR (CDC13) d 1.93 (dm, 2H) ; 2.17 (m, 2H) 3.62. (m, ÍH) ; 3-71 (s, 3H) ; 3.79, 3.84 (s, 3H total); 4.86 (dd, ÍH, J= 8.4, 3.3). (2S) -1- (1, 2-dioxo-3, 3-dimetilpentil) -2-pirrolidincarboxilato de metilo Una solución de (2S) -1- (1, 2-dioxo-2-metoxietil) -2-pirrolidincarboxilato de metilo (2.35 g; 10.90 mmol) en 30 ml de tetrahidrofurano (THF) se enfía a -78 °C y se trata con 14.2 ml de una solución 1.0 M de cloruro de 1, 1-dimetilpropilmagnesio en THF. Después de agitar la raezcla homogénea resultante a -78 °C por tres horas, la mezcla se vierte en cloruro de amonio saturado (100 ml) y se extrae en el acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca, y se concentra, y el material crudo obtenido de la extracción del solvente se purifica en una columna de gel de sílice, se eluye con 25% de acetato de etilo en hexano, para obtener 2.10 g (75%) de oxamato como un aceite incoloro. 1H NMR (CDC13) : d 0.88 (t, 3H) ; 1. 22, 1.26 (s, 3H cada uno); 1.75 (dm, 2H); 1.87-2.10 (m, 3H) 2.23 (m, ÍH) ; 3.54 (m, 2H) ; 3.76 (s, 3H); 4.52 (dm, 1H, 8.4, 3.4). Ácido ( 2S ) -1- ( 1 , 2-dioxo-3 , 3-diraetilpentil ) -2-pirrolidin-carboxílico Una mezcla de ( 2S ) -1- ( 1 , 2-dioxo-3 , 3-dimetilpentil) -2-pirrolidincarboxilato de metilo (2.10 g; 8.23 ramol), LiOH 1 N (15 ml) , metanol (50 ml) se agita a 0°C por 30 minutos y a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidifica a un pH 1 con HCl 1 N, se diluye con agua, se extrae con 10 ml de cloruro de metileno. El extracto orgánico se lava con salmuera y se concentra para proporcionar 1.73 g (87%) de sólido blanco como la nieve que no necesita de otra purificación. 1H NMR(CDC13): d 0.87 (t, 3H) ; 1.22, 1.25 (s, 3H cada 5 uno); 1.77 (dm, 2H) ; 2.02 (m, 2H) 2-17 (m, ÍH) ; 2.25 (m, ÍH) ; 3.53 (dd, 2H, J = 10.4, 7.3) 4.55 (dd, ÍH, J = 8.6, 4.1) . 1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2- piperidincarbotioato de 2-fenil-l-etilo (10) 10 A una solución de ácido (2S) -1- (1, 2-dioxo-3, 3- dimetilpentil) -2-pirrolidincarboxílico (241 mg; 1.0 mmol) en CH2C12 (10 ml) se añade diciclohexilcarbodiimida (226 mg; 1.1 mmol). Después de agitar la mezcla resultante por 5 minutos, la solución se enfría a 0°C y se trata con una 15 solución mercaptano de fenilo (138 mg; 1.0 mmol) y 4- dimetilaminopiridina (6 mg) en 5 ml de CH2cl2. La mezcla se le permite calentarse a la temperatura ambiente con agitación durante la noche. Los sólidos se extraen por medio de la filtración y el filtrado se concentra in 20 vacuo; el residuo crudo se purifica por medio de una cromatografía instantánea (hexano: EtOAc al 10:1) para obtener 302 mg (84%) del compuesto 10 como un aceite. 1H NMR (CDCL3, 300 MHz): d 0.85 (t, 3H, J = 7.5); 1.29 (s, 3H); 1.31 (s, 3H) ; 1.70-2.32 (m, 6H) ; 2.92 (t, 2H, = i••?-«ii ^a?^*^ 7.4); 3. 22 (t, 2H, J = 7. 4); 3.58 (m, 2H) ; 4.72 (ra, ÍH) ; 7.23-7.34 (m, 5H) . ). Análisis calculado para el C20H21NO3S - 0.4 H20: C, 65.15; H, 7.60; N, 3.80. Encontrado: C, 65.41; H, 7.49; N, 3.72. EJEMPLO 3 La síntesis de (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidincarbotioato de 2-fenil-l-etilo (9) 1- (1, 2-dioxo-2-raetoxietil) -2-piperidin-carboxilato de raetilo Una solución de clorhidrato de pipecolato d metilo (8.50 g; 47.31 mmol) en cloruro de metileno seco (10 ml) se enfría a 0°C y se trata con trietilamina (10.5 G; 103 mmol; 2.1 eq) . Después de agitar la lechada formada bajo una atmósfera de nitrógeno por 15 minutos, se añade gota a gota una solución de cloruro de oxalil metilo (8.50 g; 69.4 mmol) en cloruro de metileno (75 ml) . La mezcla resultante se agita a 0°C por 1.5 horas. Después de filtrar para extraer los sólidos, la fase orgánica se lava con agua, se seca con MgS04 y se concentra. El residuo crudo se purifica con una columna de gel de sílice, se eluye con 50% de acetato de etilo en hexano, para obtener 9.34 g (86%) del producto como un aceite rojizo. La mezcla de rotameros de la amida cis- trans ; los datos para el rotamero trans dan. 1H NMR (CDCI3) : d 1.22-1.45 (m, 2H) ; 1.67-1.78 (m, 3H) ; 2.29 (m, ÍH) ; 3.33 (m, ÍH) ; 3.55 (m, ÍH) ; 3.56 (s, 3H) ; 3.85, 3.87 (s, 3H total); 4.52 (dd, ÍH) . 1- (1, 2-dioxo-3, 3-diraetilpentil) -2-piperidin- carbcxilato de metilo Una solución de 1- (1, 2-dioxo-2-metoxietil) -2- pipéridincarboxilato de metilo (3.80 g; 16.57 mmol) en 75 ml de tetrahidrofurano (THF) se enfría a -78 °C y se trata con 20.7 ml de una solución 1.0 M de cloruro de 1,1- dimetil-propilmagnesio en THF. Después de agitar la mezcla homogénea resultante a -78°C por tres horas, la mezcla se vierte en cloruro de amonio saturado (100 ml) y se extrae en acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca, y se concentra, y el material crudo obtenido luego de la extracción del solvente se purifica en una columna de gel de sílice, se eluye con 25% de acetato de etilo en hexano, para obtener 3.32 g (74%) de oxamato como un aceite incoloro. 1H NMR (CDC13) : d 0.88 (t, 3H) ; 1.21, 1.25(s, 3H cada uno); 1.35-1.80 (m, 7H) ; 2.35 (m, ÍH) ; 3.24 (m, ÍH) ; 3.41 (m, IH) ; 3.76 (s, 3H) ; 5.32 (d, ÍH) . Ácido 1- (1, 2-dioxo-3, 3-diraetilpentil) -2- piperidin-carboxílico ¡H^ Una mezcla de 1- (1, 2-dioxo-3, 3-dimetilpentil) - 2-piperidincarboxilato de metilo (3.30 g; 12.25 mmol), LiOH 1 N (15 ml) , y metanol (60 ml) se agitan a 0°C por 30 minutos y a la temperatura ambiente durante la 5 noche. La mezcla se acidifica a un pH 1 con HCl 1 N, se diluye con agua, y se extrae con 10 ml de cloruro de metileno. La extracto orgánico se lava con salmuera y se concentra para liberar 2.80 g (87%) de sólido blanco como la nieve que no requiere de otra purificación. 1H NMR 10 (CDC13) : d 0.89 (t, 3H) ; 1.21, 1.24 (s, 3F, cada uno); 1.42-1.85 (m, 7F) ; 2.35 (m, ÍH) ; 3.22 (d, ÍH) ; 3.42(m, ÍH) ; 5.31 (d, ÍH) . (2S) -1- (3, 3-diraetil-l, 2-dioxopentil) -2- pirrolidincarbotioato de 2-fenil-l-etilo (9) 15 A una solución de ácido 1- (1, 2-dioxo-3, 3- dimetilpentil) -2-piperidin-carboxílico (255 mg; 1.0 mmol) en CHC12 (10 ml) se añade diciclohexilcarbodiimida (226 mg; 1.1 mmol). Después de agitar la mezcla resultante por 5 minutos, la solución se enfría a 0°C y se trata con una 20 slución de mecaptano de fenilo (138 mg; 1.0 mmol) y 4- dimet ilaminopiridina (6 mg) en 5 ml de CH2C12. A la mezcla se le permite calentarse a la temperatura ambiente con agitcición durante la noche. Los sólidos se extrajeron por medio de la filtración y el filtrado se concentra in Í?lBfI|-W MailhÍni«Í*ÍÍ>r I t t * ' r - - • ?«rtnr- - -tu, - „ . • , -. --- * -. . .. . - ..ja» -. ..^..A , . . ^ vacuo; el residuo crudo se purifica por medio de una cromatografía instantánea (hexano: EtOAc al 10:1) para obtener 300 mg (80%) del compuesto 9 como un aceite. XH NMR (CDC13, 300 MHz): d 0.94 (t, 3H, J = 7.5); 1.27 (s, 3H) ; 1.30 (s, 3H) ; 1.34-1.88 (m, 7H) ; 2.45 (m, ÍH) ; 2.90 (t, 2H, J = 7.7); 3.26 (t, 2H, J = 7.7); 3.27 (m, ÍH) ; 3.38 (m, ÍH) ; 5.34 (m, ÍH) ; 7-24-7.36 (m, 5H) . ). Análisis calculado para el C2?H2gN03S: C, 67.17; H, 7.78; N, 3.73 Encontrado: C, 67.02; H, 7.83; N, 3.78. EJEMPLO 4 La síntesis del 3-fenil-l-propil (2S) -1- (3, 3-diraetil-1, 2-dioxopentil) -2- (4-tiazolidin) carboxilato (80) 1- (1, 2-dioxo-2-raetoxietil) -2- ( -tiazolidin) -carboxilato Una solución de L-tioprolina (1.51 g; 11.34mmol) en 40 ml de cloruro de metileno seco se enfría a 0°C y se trata con 3.3. ml (2.41 g; 23,81 mmol) de trietilamina. Después de agitar esta mezcla por 30 minutos, una solución de cloruro de oxalil metilo (1.81 g; 14.74 mmol) se añade gota agota. La mezcla resultante se agita a 0°C por 1.5 horas, se filtra a través de Celite para extraer sólidos, se seca y se concentra. El material crudo se purifica en una columna de gel de sílice, se eluye con 10% de MeOH en el cloruro de ^^¡^¿fcj^^ metileno, para obtener 2.0 g de oxamato como un sólido amarillo anaranjado. 3-fenil-l-propil(2S)-l-(l,2-dioxo-2-raetoxietil) -2- (4-tiazolidin) carboxilato El 1- (l,2-dioxo-2-metoxietil) -2- (4-tiazolidin) -carboxilato (500 mg; 2.25 mmol), 3-fenil-l-propanol (465 mg; 3.42 mmol), diciclohexilcarbodiimida (750 mg; 3.65 mmol), 4-dimetilaminopiridina (95 mg; 0.75 mmol) y el ácido canforsulfonico (175 mg; 0.75 mmol) en 30 ml de cloruro de metileno se agitaron juntos durante la noche. La mezcla se filtra a través de la Celite para extraer o sólidos y se cromatografía (25% de acetato de etilo/hexano) para obtener 690 mg del material. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.92-2.01 (m, 2H) ; 2.61-2.69 (m, 2H) ; 3.34 (m, ÍH) ; 4.11-4.25 (m, 2H) (m, ÍH) ; 5.34 (m, ÍH) ; 7.12 (m, 314) ; 7.23 (m, 2H) . 3-fenil-l-propil (2S) -1- (3, 3-diraetil-l, 2-dioxopentil) -2- (4-tiazolidin) carboxilato (80) Una solución de 3-fenil-l-propil (2S) -1- (1, 2-dioxo-2-metoxietil) -2- (4-tiazolidin) carboxilato (670 mg; 1.98 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se enfría a -78°C y se trata con 2.3 ml de una solución 1.0 M de cloruro de 1, 1-dimetilpropilmagnesio en éter. Después de agitar la mezcla por 3 horas, esta se vierte en cloruro de amonio ->«i saturado, se extrae con acetato de etilo, y la fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra. El material crudo se purifica en una columna de gel de sílice, se eluye con 25% de acetato de etilo en hexano, 5 para obtener 380 mg del compuesto del Ejemplo 4 como un aceite amarillo. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 0.86 (t, 3H) ; 1.21 (s, 3H) 1.26 (s, 3H) ; 1.62-1.91 (m, 3H) ; 2.01 (m, 2H); 2.71 (m, 2H) ; 3.26-3.33 (m, 2H) ; 4.19 (m, 2H) ; 4.58 (m, ÍH) ; 7.19 (m, 3 H) ; 7.30 (m, 2 H) ). Análisis 10 calculado para el C20H27NO4S: C, 63.63; H, 7.23; N, 3.71. Encontrado: C, 64.29; H, 7.39; N, 3.46. Ejemplo 5 La síntesis de 3- (3-piridil) -1-propil (2S) -1- (3, 3-diraetil-l, 2-dioxopentil) -2- (4-tiazolidin) carboxilato 15 (81) El compuesto del Ejemplo 5 se prepara de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 4, usando 3- (3- piriclil) -1-propanol en el paso final, para producir 3- (3- piriclil)-l-propil (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2- 20 (4-tiazolidin) carboxilato. 2H NMR (CDC13, 300 MHz): d 0.89 (t, 3H, J = 7.3); 1.25 (s, 3H) ; 1.28 (s, 3H) ; 1.77 (q, 2H, 7.3); 2.03 (tt, 2H, J = 6.4, 7.5); 2.72 (t, 2H, J = 7.5); 3.20 (dd, 1 H, J = 4.0, 11.8) ; 3.23 (dd, ÍH, J = 7.0, 11.8); 4.23 (t, 2F, J = 6.4); 4.55 (d, 2H, J = 8.9); 5.08 (dd, ÍH, J = 4.0, 7.0); 7.24 (m, ÍH) ; 8.48 (m, 2H) . ). Análisis calculado para el C?9H26N20 - 0.5 H20: C, 58.89; H, 7.02; N, 7.23. Encontrado: C, 58.83; H, 7.05; N, 7.19. 5 EJEMPLO 6 La síntesis de N-óxido de 3- (3-piridil) -1- propil (2S) -1- (3, 3-Diraetil-l, 2-dioxopentil) -2- pirrolidincarboxilato (95) (2S)-l-(l,2-dioxo-2-metoxietil)-2- 10 pirrolidincarboxilato de raetilo Una solución de clorhidrato de éster metílico L-prclina (3.08 g; 18.60 mmol) en cloruro de metileno seco se enfría a 0°C y se trata con trietilamina (3.92 g; 38.74 mmol; 2.1 eq) . Después de agitar la lechada formada 15 bajo una atmósfera de nitrógeno por 15 minutos, una solución de cloruro de oxalil metilo (3.20 g; 26.12 mmol) en el cloruro de metileno (45 ml) se añade gota a gota. La mezcla resultante se agita a 0°C por 1.5 horas. Después de filtrar para extraer los soplidos, la fase 20 orgánica se lava con agua, se seca con MgS0 y se concentra. El residuo crudo se purifica en una columna de gel de sílice, se eluye con 50% de acetato de tilo en hexano, para obtener 3.52 g (88%) del producto como un aceite rojizo. La mezcla del los rotameros de la amida »r?Híill?la'Aa'a^-- --""•• " ' •*'"• 1- ?-nr—««» i--»-» »""«.- --- -i-- *.A r, .*,«f*,.8**A,?i.> cis-trans; los datos para el rotamero trans dan. 1H NMR (CDCI3) : d 1.93 (dm, 2H) ; 2.17 (m, 2H) ; 3.62 (m, 2H) ; 3. 71 (s, 3H) ; 3. 79, 3. 84 (s, 3H total) ; 4. 86 (dd, ÍH, J = 8.4, 3.3) . (2S) -1- (1, 2-dioxo-3, 3-dimetilpentil) -2-pirrclidincarboxilato de metilo Una solución de (2S) -1- (1, 2-dioxo-2-metoxietil) -2-pirrolidincarboxilato de metilo (2.35 g; 10.90 mmol) en 30 ml de tetrahidrofurano (THF) se enfría a -78 °C y se trata con 14.2 ml de una solución 1.0 M de cloruro de 1, 1-dimetilpropilmagnesio en THF. Después de agitcir la mezcla homogénea resultante a -78 °C por tres horas, la mezcla se vierte en el cloruro de amonio saturado (100 ml) y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca, se concentra, y el material crudo obtenido por la extracción del solvente se purifica en una columna de gel de sílice, se eluye con 25% de acetato de etilo en hexano, para obtener 2.10 g(75 ) de oxamato corao un aceite incoloro. 1H NMR (CDC13) d 0.88 (t, 3H) ; 1.22, 1.26 (s, 3H cada uno); 1.75 (dm, 2H) ; 1.87-2.10 (m, 3H) ; 2.23 (m, ÍH) ; 3.54 (m, 2H) ; 3.76 (s, 3H) ; 4.52 (dm, ÍH, J = 8.4, 3.4). Ácido (2S) -1- ( 1, 2-dioxo-3, 3-diraetilpentil) -2-pirrolidincarboxílico ^^^^ Una raezcla de (2S) -1- (1, 2-dioxo-3, 3-dimet ílpentil) -2-pirrolidincarboxilato de metilo (2.10 g; 8.23 mmol), LiOH 1 N (15 ml) , y metanol (50 ml) se agita a =°C por 30 minutos y a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidifica a un pH a con HCl 1 N, se diluye con agua, se extrae con 100 ml de cloruro de metileno. El extracto orgánico se lava con salmuera y se concentra para proporcionar 1.73 g (87%) de sólido blanco como la nieve que no requiere de otra purificación. *H NMR (CDC13) : d 0.87 (t, 3H) ; 1.22, 1.25 (s, 3H cada uno); 1.77 (dm, 2 H) ; 2.02 (m, 2 H) ; 2.17 (m, 1 H) ; 2.25 (m, 1 H) ; 3.53 (dd, 2H, J = 10.4, 7.3); 4.55 (dd, ÍH, J = 8.6, 4.1) . 3- (3-piridil) -1-propil (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidincarboxilato Una mezcla de ácido (2S) -1- (1, 2-dioxo-3, 3-dimetilpentil) -2-pirrolidincarboxílico (4.58 g; 19 mmol), 3-piridinpropanol (3.91 g; 28.5 mraol), diciclohexilcarbodiimida (6.27 g, 30.4 mmol), ácido canforsulfonico (1.47 g; 6.33 mmol) y aminopiridina de 4-dimetilo (773 mg; 6.33 mol) en cloruro de raetileno (100 ni) se agita durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite para extraer los sólidos y se concentra in vacuo.
'^''• J • , ** . . » A,iS.,¿ii¡l &S El material crudo se tritura con varias porciones de éter, y las porciones de éter se filtran a través de la Celite para extraer los sólidos y se purifica in vacuo. El filtrado concentrado se purifica en una columna instantánea (gradiente de elución, 25% de acetato de etilo en hexano al acetato de etilo puro) para obtener 5.47 g (80%) de GPl 1046 como un aceite incoloro (hidrato parcial). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 0.85 (t, 3H) ; 1.23, 1.26 (s, 3 cada uno); 1.63-1.89 (m, 2H) ; 1.90-2.30 (m, 4H) ; 2.30-2.50 (m, ÍH) ; 2.72 (t, 2H) ; 3.53 (m, 2H) ; 4.19 (m, 2H) ; 4.53 (m, ÍH) ; 7.22 (m, ÍH) ; 7.53 (dd, ÍH) ; 8.45. Análisis calculado para el C2oH29N04 - 0.25 H20: C, 65.82; H, 7.87; N, 7.68 Encontrado: C, 66.01; H, 7.85; N, 7.64. N-óxido de (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidincarboxilato de 3- (3-piridil) -1-propilo (95) Una solución de (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidincarboxilato de 3- (3-piridil) -1-propilo (190 mg;0.52 mol) y ácido m-cloroperbenzoico (160 mg de 57%-86% de material, 0.53 mmol) se agita en el cloruro de metileno (20 ml) a la temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno y se lava dos veces NaOH 1 N. El extracto *-,m¿*.*te . orgánico se seca y se concentra, y el material crudo se cromatografía, se eluye con 10% de metanol en acetato de etilo, para obtener 130 mg del Compuesto 95 del Ejemplo 6: ? NMR (CDC13, 300 MHz) d 0.83 (t, 3H) ; 1.21 (s, 3-H) ; 1.25 (s, 3H) ; 1.75-2.23 (m, 8H) ; 2.69 (t, 2H, J = 7.5); 3.52 (t, 2H, J = 6.3) 4. 17 (dd, 2H, J = 6.3); 4.51 (m, ÍH) ; 7.16-7.22 (m, 2H) 8.06-8.11 (m, 2H) . Análisis calculado para el C20H28N2O5 - 0.75 H20: C, 61.60; H, 7.63; N, 7.18. Encontrado: C, 61.79; H, 7.58; N, 7.23. EJEMPLO 7 La síntesis de 2S-1- [ (2-metilbutil) carbaraoil] pirrolidin-2-carboxilato de 3- (3-piridil) -1-propilraercaptilo (101) 3- (3-piridil) -1-propilcloruro A una solución de 3- (3-piridil) -1-propanol (10 g; 72.4 mmol) en cloroformo (100 ml) se añade gota a gota una solución de cloruro de tionilo (12.9 g; 108.6 mmol) en cloroformo (50 ml) . La mezcla resultante se refluye por 1 hora, después se vierte en hidróxido de potasio acuoso al 50% enfriado en hielo. La capas se separan, y la fase orgánica se seca, se concentra, y se purifica en una columna de gel de sílice, se eluye con 40% de etilacetato en hexano, para obtener 10 g (65%) de cloruro como un aceite claro. *H NMR (300 MHz, CDC13) : d 2.02-2.11 II ??«.r - i I ll n^muyahÉ (m, 2H) ; 2.77 (m, 2H) ; 3.51 (m, 2H) ; 7.20 (m, ÍH) ; 7.49 (m, ÍH) ; 8.45 (m, 2H) . 3- (3-piridil) -1-propilraercaptano Una mezcla de 3- (3-piridil) -1-propilcloruro (3 5 g; 1S.4 mmol) y tiourea (1.48 g; 19.4 mmol) en etanol (10 ml) se refluye por 24 horas. El hidróxido de sodio acuoso 15 ml de una solución 0.75 N, se añade, y la mezcla se refluye por 2 horas adicionales. Después se enfría a la temperatura ambiente, el solvente se extrae in vacuo. La 10 purificación cromatografica del tiol crudo en una columna de gel de sílice se eluye con 50% de acetato de etilo en hexano liberando 1.2 g de 3- (3-piridil) -1- propilmercaptano como un liquido claro. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.34 (m, ÍH) ; 1.90 (m, 2H) ; 2.52 (m, 2H) ; 2.71 15 (m, 2H) ; 7.81 (m, ÍH) ; 7.47, (m, ÍH) ; 8.42 (m, 2H) . N- (tert-butiloxicarbonil) pirrolidin-2- carbcxilato de 3- (3-piridil) -1-propilmercaptilo Una mezcla de N- (tert-butiloxicarbonil) - (S) - prolina (3.0 g; 13.9 mmol); 3- (3-piridil) -1-20 propi lmercaptano (3.20 g; 20.9 mmol), diciclohexilcarbodiimida (4.59 g; 22.24 mmol), ácido canfcrsulfonico (1.08 g; 4.63 mmol) y 4- dimetilaminopiridina (0.60 g; 4.63 mmol) en cloruro de metileno seco (100 ml) se agita durante la noche. La i*NiH» > * - ' * t *- t - - f-r-ií ^ ' ?.-~3r- -« raezcla de reacción se diluye con el cloruro de metileno (50 ml) y el agua (100 ml) , y las capas se separan. La fase orgánica se lava con agua (3 x 100 ml), se seca con sulfato de magnesio, y se concentra, y el residuo crudo se purifica en una columna de gel de sílice se eluye con acetato de etilo para obtener 4.60 g (95%) del tioéster como un aceite espeso. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 1.45 (s, 9H); 1.70-2.05 (m, 5H) ; 2.32 (m, ÍH) ; 2.71 (t, 2H) ; 2.85 (m, 2H) ; 3.50 (m, 2H) ; 4.18 (m, ÍH) ; 7.24 (m, ÍH) ; 7.51 (m, ÍH) ; 8.48 (m, 2H) . Pirrolidin-2-carboxilato de 3- (3-piridil) -1-propi Lmercaptilo Una solución de N-(tert-butiloxicarbonil)pirrolidin-2-carboxilato de 3- (3-piridíl) -1-mercaptilo (4.60 g; 13.1 ramol) en cloruro de metileno (60 ml) y ácido trifluoroacetico (6 ml) se agita a la temperatura ambiente por tres horas. El carbonato de potasio saturado se añade hasta que el pH se hace básico, y la mezcla de reacción se extrae con cloruro de metileno (3x), Los extractos orgánicos combinaos se secan y se concentran para producir 2.36 g (75%) de la amina libre como un aceite espeso. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.87-2.20 (m, 6H) ; 2.79 (m, 2H) ; 3.03-3.15 (m, 4H total); 3.84 (m, ÍH) ; 7.32 (ra, ÍH) ; 7.60 (m, ÍH) ; 8.57 (m, H) . 2S-1- [ (2-metil-butil) carbaraoil] pirrolidin-2-carboxilato de 3- (3-piridil) -1-propilmercaptilo (101) Una solución de 2-metilbutilamina (113 mg; 1.3 mmol) y trietilamina (132 mg; 1.3 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se añade a una solución de trifosgeno (128 mg; 0.43 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) . La mezcla resultante se refluye por 1 hora y después se enfría a la temperatura ambiente. Pirrolidin-2-carboxilato de 3- (3-piridil) -1-propilmercaptilo (300 mg; 1.3 ramol) en 5 ml de cloruro de metileno se añade y la mezcla resultante se agita por 1 hora y después se subdivide entre agua y una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexano. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica por medio de cromatografía de columna (50% acetato de etilo/hexano) para obtener 250 mg (55%) del compuesto del Ejemplo 7 (compuesto 101, la Tabla VII) como un aceite. XH NMR (CDC13, 300 MHz): d 0.89-0.93 (m, 6H); 1.10-1.20 (m, ÍH) ; 1.27 (s, ÍH) ; 1.36-1.60 (m, 2H) ; 1.72 (s, 2H) 1.97-2.28 (m, ÍH) ; 2.70-2.75 (m, 2H) ; 2.92-3.54 (m, 6H) ; 4.45-4.47 (m, ÍH) ; 7.21-7.29 (m, ÍH) ; 7.53-7.56 (dd, ÍH) ;8.46-8.48 (s, 2H) . EJEMPLO 8 La síntesis de 2S-l-[ (l'-l'- Dimetilpropil) carbamoil] pirrolidin-2-carboxilato de 3- (3- piridil) -1-propilo (102) La reacción de pirrolidin-2-carboxilato de 3- 5 (3-piridil) -1-propilmercaptilo con el isocianato generado a partir de la tert-amilamina y el trifosgeno, como se describe por el Ejemplo 7, suministrando el compuesto del Ejemplo 8 (Compuesto 102, Tabla VII) en un 62% de rendimiento. 1H NMR (CDC13, 300 MHz): d 0.83 (t, 3H) ; 1.27 10 (s, 6H) ; 1.64-1.71 (m, 2H) ; 1.91-2.02 (m, 7.H); 2. 66- 2.71 (t, 2H) ; 2.85 (m, 2H) ; 3.29-3.42 (m, 2H) ; 4.11 (br, 1H) ; 4.37-4.41 (m, ÍH) . EJEMPLO 9 La síntesis de 2S-1- [ (ciciohexil) tiocarbamoil] - 15 pirrolidin-2-carboxilato de 3- (3-piridil) -1- propilraercaptilo (107) Una mezcla de ciclohexilisotiocianato (120 mg; 0.9 mmol), pirrolidin-2-carboxilato de 3- (3-piridil) -1- propilmercaptilo (200 mg; 0.9 mmol) y la trietilamina (90 20 mg; 0.9 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno se agita por 1 hora y después se subdivide entre el agua y una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexano. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica por medio de la cromatografía de columna (50% acetato de etilo/hexano) ff??i?-???nMMilÜ?^^ para obtener 160 rag (47%) del compuesto del Ejemplo 9 (Compuesto 107, Tabla VII) . XH NMR (CDC13, 300 MHz) : d 1.16-1.40 (m, 6H) ; 1.50-1.71 (m, 4H) ; 1.95-2.08 (m, 7H) ; 2.70-2.75 (t, 2H) ; 3.03 (m, H)3.40-3.60 (m, 2H) ; 4.95-4.98 (d, ÍH); 5.26-5.29 (d, ÍH) 7.17-7.25 (m, ÍH) . EJEMPLO 10 La síntesis de (2S) -N- (bencensulfonil) pirrolidin-2-carboxilato de 3- (para- Metoxifenil) -1-propilraercaptilo (120) 3- (p-Metoxifenil) -1-propilbrorauro A una solución de 3- (p-Metoxifenil) -1-propanol (16.6 g; 0.1 mol) en 250 ml de tolueno, enfriada a 0°C, se añade gota a gota 26 ml de tribromuro de fósforo (0.27 mol) . Después de la terminación de la adición, la reacción se agita a la temperatura ambiente por 1 hora, después de refluir por una hora adicional. La reacción se enfría y se vierte en hielo, las fases se separaron, y la fase orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturado (3x) y salmuera (3x) . El material crudo obtenido del secado y la evaporación del solvente se cromatografía, se eluye con 10% de EtOAc/hexano, para obtener 14 g (61%) de 3- (p-metoxifenil) -1-propilbromuro. 3- (p-metoxifenil) -1-propilmercaptano Una mezcla de 3- (p-metoxifenil) -1-propilbromuro (14 g; 61 mmol) y tiourea (5.1 g; 67 mmol) en etanol (150 ml) se refluye por 48 horas. La evaporación del solvente suministra un compuesto vidrioso claro, que se disuelve 5 en 50 ml de agua y se trata con 100 ml de hidróxido de sodic acuoso al 40%. Después de agitar la mezcla resultante por dos horas, el producto se extrae con éter (3x), y los extractos orgánicos combinados se lavan con bicarbonato de sodio y salmuera, se seca, y se concentra. 10 La purificación cromatografica del tilo crudo en una coluirna de gel de sílice se eluye con 2% ambos en hexano liberando 10.2 g de 3- (p-metoxifenil) -1-propilmercaptano como un liquido limpio. XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.34 (t, 1H); 1.88-1.92 (m, 2H) ; 2.49-2.53 (m, 2H) ; 2.64-2.69 15 (m, 2H); 3.77 (s, 3H) ; 6.80-6.84 (m, 2H) ; 7.06-7.24 (m, 2H) . N- (tert-butiloxicarbonil) pirrolidin-2- carbcxilato de 3- (p-Metoxifenil) -1-raercaptilo Una mezcla de N- (tert-butiloxicarbonil) - 20 (S)prolina (2.0 g; 9.29 mmol), 3- (p-metoxifenil) -1- propilmercaptano (1.86 g; 10.22 mmol), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (1.96 g; 10.22 mmol) , y 4-dimetilaminopiridina (catalítico) en cloruro de metileno seco (50 ml) se agita durante la noche. La *?St?^*& L?-*-**i&Í . . ^ - . ,. , } JJjéB mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno (50 ml) y agua 100 (ml) , y las capas se separan. La fase orgánica se lava con agua (3 x 100 ml) , se seca con sulfato de magnesio, y se concentra para suministrar 3.05 5 g del producto (100%) como un aceite espeso. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 1.15 (s, 9H) ; 1.84-2.31 (m, 6H) ; 2.61 (m, 2H); 2.83 (m, 2H) ; 3.51 (m, 2H) ; 3.75 (s, 3H) 6.79 (d, 2H, C = 8.04) ; 7.05 (m, 2.H) . pirrolidin-2-carboxilato de 3- (p-Metoxifenil) - 10 1-me captilo Una solución de N-(tert- butiloxicarbonil)pirrolidin-2-carboxilato de 3- (p- metoxifenil) -mercaptilo (3.0 g; 8.94 mmol) en cloruro de metielno (60 ral) y ácido trifluoroacetico (6 ml) se agita 15 a la temperatura ambiente por tres horas. El carbonato de potasio saturado se añade hasta que un pH básico se alcanza, y la mezcla de reacción se extrae con cloruro de metileno (3x) . Los extractos orgánicos saturados se secan y se concentran para producir 1.73 g(69%) de la amina 20 libre como un aceite espeso. H NMR (300 MHz, CDC13) d 1.80- 2.23 (m, 6H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.81 (m, 2H) ; 3.01 (m, 2H) ; 3.75 (s, 3H) ; 3.89(m, ÍH) ; 6.81 (m, 2H) ; 7.06 (m, 2H) . (2S) -N- (bencensulfonil) pirrolidin-2-carboxilato de 3- (para-Metoxifenil) -1-propilmercaptilo (120) Una solución de pirrolidin-2-carboxilato de 3- (p-metoxifenil) -1-mercaptilo (567 mg; 2.03 mmol) y cloruro de bencensulfonilo (358 mg; 2.03 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se trata con diisopropiletilamina (290 5 mg; 2.23 mmol) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra para extraer los sólidos y se aplica directamente a una columna de gel de sílice, se eluye con 25% de acetato de etilo en hexano, para obtener 540 mg del Compuesto 120 10 (Tabla VIII) como un aceite claro. XH NMR (300 MHz, CDC13) : 1.65 - 1.89 (m, 6H) ; 2.61 (t, 2H, J = 7. 3); 2.87 (t, 2H, J = 7.6) 3.26 (m, 1H) ; 3.54 (m, ÍH) ; 3.76 (s, 3H) ; 4.34 (dd, ÍH, J = 2.7, 8.6); 6.79 (d, 2H, J = 8.7; 7.06 (d, 2H, J = 8.6) 7.49-7.59 (m, 3H) ; 7.86 (dd, 2H, J 15 = 1.5, 6.8) . EJEMPLO 11 La síntesis de (2S) -N- (toluensulfonil)pirrolidin-2-carboxilato de 3-(para- Metoxifenil) -1-propilraercaptilo (121) 20 Una solución de pirrolidin-2-carboxilato de 3- (p-Metoxifenil) -1-mercaptilo (645 mg; 2.30 mmol) y cloruro de a-toluensulfonilo (440 mg; 2.30 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se trata con diisopropiletilamina (330 mg; 2.53 mmol) y se agita n^^^^n^ -i l ir— — i-i inir i , .. K HI .j-ün, i^it-arifcÉMÜli durante la noche a la temperatura ambiente. La purificación como se describe por el Ejemplo 10 suministrando el compuesto del Ejemplo 11 (Compuesto 121, , Tabla VIII) como un aceite claro. XH NMR (300 MHz, CDC13) 5 d 1.65-2.25 (m, 8H) ; 2.65 (t, 2H) ; 2.89-2.96 (m, 2H) ; 3.55-3.73 (m, 2H) ; 3.80 (s, 3H) ; 4.32 (s, 2H) ; 4.70-4.81 (m, 1H); 6.83 (d, 2H) ; 7.09 (m, 2.H); 7.14 (m, 3H) ; 7.26 (m, 2H) . EJEMPLO 12 10 La síntesis de (2S) -N- (a- toluensulfonil) pirrolidin-2-carboxilato de 3- {para- Metoxifenil) -1-propilraercaptilo (122) Una solución de pirrolidin-2-carboxilato de 3- (p-metoxifenil) -1-mercaptilo (567 mg; 2.23 mmol) y 15 cloruro de p-toluensulfonilo (425 mg; 2.23 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se agita durante la noche a la temperatura ambiente. La purificación como se describe por el Ejemplo 10 suministra el compuesto del Ejemplo 12 (Compuesto 122, Tabla VIII) como un aceite claro. 1H NMR 20 (300 MHz, CDC13) : d 1.67-1.94 (m, 6H) ; 2.40, (s, 3H) ; 2.61 (t, 2H, J = 7.3); 2.84 (m, 2H, J = 7.2); 3.32 (m, ÍH); 3.52 (m, ÍH) ; 3.76 (s, 3H) ; 4.32 (dd, ÍH, J = 2.9, 8.5); 6.79 (d, 2H, J = 6.5); 7.07 (d, 2H, J = 6.5); 7.29 (d, 2H, J = 6.5); 7.74 (d, 2H, J = 6.5).
EJEMPLO 13 La síntesis de N- (para- toluensulfonil) pipecolato de 1, 5-Difenil-3- pentilmercaptilo (134) 5 3-Fenil-1-propanal El cloruro de oxalilo (2.90 g; 2.29 mmol) en cloruro de metileno (50 ml), se enfría a -78°C, se trata con dimetilsulfoxido (3.4 ml) en 10 ml de cloruro de metileno. Después de agitar por 5 minutos, se añade el 3- 10 fenil-1-propanol (2.72 g; 20 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno, y la mezcla resultante se agita a -78 °C por 15 minutos, se trata con 14 ml de trietilamina, se agita unos 15 minutos adicionales, y se vierte en 100 ml de agua. Las fases se separan, la fase orgánica se seca y se 15 concentra, y el residuo crudo se purifica en una columna de gel de sílice, se eluye con 10% de acetato de etilo en hexano, para obtener 1.27 g (47%) del aldehido como una aceite claro. XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 2.80 (m, , 2H) ; 2.98 (m, 2H) ; 7.27 (m, 5H) ; 9.81 (2, ÍH) . 20 1, 5-Difenil-3-pentanol Una solución de 2- (bromoetil) benceno (1.73 g; 9.33 mmol) en dietiléter (10 ml) se añade a una lechada agitada de una composiciones de magnesio (250 mg; 10.18 mmol) en 5 ml de éter. La reacción se inicia con un ááÉBiaMÉiiÉMiiiatoaMÉ m i ? -I.*, Í I. ar t-n . , -*-, , , . . ,, , . ..*. *. .*. .. .. ,* . **. .. ... a . ,.,,.. . . .. »!J«^«-» disparo de calor, y después la adición se completa la mezcla se calienta en una baño de aceite por 30 minutos. El 3-Fenil-l-propanol (1.25 g; 9.33 mmol) se añade en 10 ml de éter, y el reflujo se continua por 1 hora. La reacción se enfría y se enfría rápidamente con cloruro de amonio saturado, se extrae con acetato de etilo 2x, y las porciones orgánicas combinadas se secan y se concentran. La purificación cromatografica en una columna de gel de sílice (10% de acetato de etilo en hexano) liberando 1.42 (63%) de alcochol difenilico. XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.84 (m, 4H) ; 2.61-2.76 (m, 4H) ; 3.65 (m, ÍH) ; 7.19-7.29 (m, 10H) . 1, 5-Difenil-3-bromopentano A una solución de 1, 5-difenil-3-pentanol (1.20 g(5 mmol) y tetrabromuro de carbono (1.67 g; 5 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) se añade trifenilfosfina (1.31 g; 5 mmol) en forma de porciones, a 0°C. Después de agitar a la temperatura ambiente por 18 horas, la mezcla se concentra, se tritura con éter, y los sólidos se remueven por medio de la filtración. El filtrado se pasa a través de un muñón de gel de sílice, se eluye con hexano/cloruro de metileno, 10:1, para dar 1.35 g (90%) de bromuro como un aceite que se usa sin otra purificación. XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 2.11-2.18 (m, ÉA?a—*** >* "'*'' *'-• •'• t ' •*' ""• ' - ' * - - - -- • ' -"•*-*-—*tJH 4H) ; 2.73 (m, 2H) ; 2.86 (m, 2H) ; 3.95 (m, ÍH) ; 7.16-7.30 (m, 0H) . 1, 5-Difenil-3-pentilraercaptano Usando el procedimiento descrito en el Ejmplo 10 para la conversión de los bromuros a tioles, 1,5-Difenil-3-bromopentano se convierte a 1, 5-Difenil-3-pentilmercaptano en 35% sobre el rendimiento total. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.79 (m, 2H) ; 1.98 (m, 2H) ; 2.71 (m, 3H) ; 2.80 (m, 2H) ; 7.16-7.28 (m, 10H) . N- ( tert-butiloxicarbonil) pirrolidin-2-carboxilato de 1, 5-Difenil-3-pentilmercaptilo Una mezcla de ácido N- ( tert-butiloxicarbonil) - (S) -pipecolico (2.11 g; 9.29 mmol), 1, 5-difenil-3-pentilmercaptano (2.58 g; 10.22 ramol), clorhidrato de 1- (3-d?metilaminopropil) -3-etilcarbodiimina (1.96 g; 10.22 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (catalítico) en cloruro de metileno (50 ml) se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno (50 ml) y agua (100 ml) , y las fases se separan. La fase orgánica se lava con agua (3 x 100 ral) , se seca con sulfato de magnesio, y se concentra para suministrar 870 mg (20%) del producto como un aceite espeso, que se usa sin otra purificación.
Pirrolidin-2-carboxilato de 1, 5-Difenil-3- pentilraercaptilo Una solución de N- ( ert- butiloxicarbonil) pirrolidin-2-carboxilato de 1, 5-difenil- 5 3-pentilmercaptilo (850 mg; 1.8 ramol) en cloruro de metileno (10 ml) y ácido trifluoroacetico (1 ml) se agita a la temperatura ambiente por tres horas. El carbonato de sodio saturado se añade hasta que se llega a un pH básico, y la mezcla de reacción se extrae cloruro 0 de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secan y se concentran para producir 480 mg (72%) de la amina libre como un aceite espeso, que se usa sin otra purificación. N- (para-toluensulfonil) pipecolato de 1, 5- 5 Difenil-3-pentilmercaptilo (134 ) El N- (para-toluensulfonil) pipecolato de 1,5- Difenil-3-pentilmercaptilo (18) se prepara a partir del pirrolidin-2-carboxilato de 1, 5-difenil-3- pentllmercaptilo y el cloruro de para-toluensulfonilo 0 como se describe por el Ejemplo 12, en 65% de rendimiento. XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 0.80 (m, 4H) ; 1.23-1.97 (m, 5H) ; 2.15 (d, ÍH) ; 2.61-2.69 (m, 4H) ; 3.23 (m, ÍH) ; 3.44 (dm, ÍH) ; 4.27 (s, 2H) ; 4.53 (d, ÍH, J = 4.5): 5.06 (m, ÍH) ; 7.16-7.34 (m, 15H) . ^ ^j EJEMPLO 14 La síntesis del (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2- dioxopentil) -2-pirrolidincarboxilato de 3-fenil-l-propilo (137) 5 (2S)-l-(l,2-dioxo-2-metoxietil)-2- pirrolidincarboxilato de raetilo Una solución clorhidrato de éster metílico de L-prolina (3.08 g; 18.60 mmol) en cloruro de metileno seco se enfría a 0°C y se trata con trietilamina (3.92 g; 10 38.74 mmol; 2.1 eq) . Después de agitar la lechada formada bajo una atmósfera de nitrógeno por 15 minutos, una solución de cloruro de oxalil metilo (3.20g; 26.12 mmol) en cloruro de metileno (45 ml) se añade gota a gota. La mezcla resultante se agita a 0°C por 1.5 horas. Después 15 de filtrar la mezcla para remover los sólidos, la fase orgánica se lava con agua, se seca con MgS04 y se concentra. El residuo crudo se purifica en una cloruro de metileno, se eluye con 50% de acetato de etilo en hexano, para obtener 3.52 g (88%) del producto como un aceite 20 rojizo. La mezcla de los rotameros de la amida cis-trans; los datos para el rotamero trans dados. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.93 (dm, 2H) ; 2.17 (m, 2H) ; 3.62 (m, 2H) ; 3.71 (s, 3H) , 3.79, 3.84 (s, 3H total); 4.86 (dd, ÍH, J = 8.4, 3.3) . (2S) -1- (1, 2-dioxo-3, 3-diraetilpentil) -2-pirrolidincarboxilato de metilo Una solución de (2S) -1- (1, 2-dioxo-2-metoxietil) -2-pirrolidincarboxilato de metilo (2.35 g; 10.90 mmol) en 30ml de tetrahidrofurano (THF) se enfría a -78 °C y se trata con 14.2 ml de una solución 1.0 M de cloruro de 1, 1-dimetilpropilmagnesio en THF. Después de agitar la mezcla resultante homogénea a -78 °C por tres horas, la mezcla se vierte al cloruro de amonio saturado (100 ml) y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca, y se concentra, y el material crudo obtenido por la extracción del solvente se purifica en una columna de gel de sílice, se eluye con 25% de acetato de etilo en hexano, para obtener 2.10 g (75%) del oxamato como un aceite incoloro. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d 0.88 (t, 3H) ; 1.22, 1.26 (s, 3H cada uno) 1.75 (dm, 2H) ; 1.87-2.10 (m, 3H) ; 2.23 (m, ÍH) ; 3.54 (m, 2H) ; 3.76 (s, 3H) ; 4.52 (dm, ÍH, J = 8.4, 3.4). La síntesis del ácido (2S) -1- (1, 2-dioxo-3, 3-dimetilpentil)—2-pirrolidincarboxílico Una mezcla de (2S) -1- (1, 2-dioxo-3, 3-dimetilpentil) -2-pirrolidincarboxilato de metilo (2.10 g; 8.23 mmol), LiOH 1 N (15 ml) , y metanol (50 ml) se agita a 0°C por 30 minutos y a la temperatura ambiente durante i ... . A* l .. . la noche. La mezcla se acidifica a un pH 1 con HCl 1 N, se diluye con agua, y se extrae con 100 ml de cloruro de metileno. El extracto orgánico se lava con salmuera y se concentra para liberar 1.73 g (87%) de un sólido blanco 5 como la nieve que no requiere de otra purificación. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d 0.87 (t, 3H) ; 1.22, 1.25 (s, 3H cada uno), 1.77 (dm, 2H) ; 2.02 (m, 2H) , 2.17 (m, ÍH) ; 2.25 (m, ÍH); 3.53 (dd, 2H, J = 10.4, 7.3); 4.55 (dd, ÍH, J = S .6, 4.1) . 10 (2S)-l-(3,3-dimetilpentil-l,2-dioxopentil) -2- pirrolidincarboxilato de 3-fenil-l-propilo (137) Una mezcla de ácido (2S) -1- (1, 2-dioxo-3, 3- dimet ilpentil)—2-pirrolidin-carboxílico (600 mg; 2.49 mmol), 3-fenil-l-propanol (508 mg; 3.73 mmol), 15 diciclohexilcarbodiimida (822 mg; 3.98 mmol), ácido canforsulfonico (190 mg; 0.8 mmol) y 4- dimet ilaminopiridina (100 mg; 0.8 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) se agita durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno, La mezcla de reacción se filtra a 20 través de Celite para remover los sólidos y se concentra in vacuo, y el material crudo se purifica en una columna instantánea (25% de acetato de etilo en hexano) para obtener 720 mg (80%) del Ejemplo 14 como un aceite incoloro. XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 0.8 4 (t, 3H) ; ""*- —^^**a&to»~~ . 1.19 (s, 3H) ; 1.23 (s, 3H) ; 1.70 (dm, 2H) ; 1.98 (m, 5H) ; 2.22 (ra, ÍH) ; 2.64 (m, 2H) ; 3.47 (m, 2H) ; 4. 14 (m, 2H) 4.51 (d, ÍH) ; 7.16 (m, 3H) ; 7.26 (m, 2H) . EJEMPLO 15 5 El método del Ejemplo 14 se utiliza para preparar los siguientes compuestos ilustrativos. Compuesto 138: (2S)-l-(3, 3-dimetil-l, 2- dioxopentil) -2-pirrolidincarboxilato de 3-fenil-l-prop-2- (E) -enilo, 80%. 1H NMR (360 MHz, CDC13) : d 0.86 (t, 3H) ; 10 1.21 (s, 3H) ; 1.25 (s, 3H) ; 1.54-2.10 (m, 5H) ; 2.10-2.37 (m, LH) ; 3.52-3.55 (m, 2H) ; 4.56 (dd, ÍH, J = 3.8, 8.9); 4.78-4.83 (m, 2H) ; 6.27 (m, ÍH) ; 6.67 (dd, ÍH, J = 15.9); 7.13--7.50 (m, 5H) . Compuesto 139: (2S) -1 - (3, 3-dimetil-l, 2- 15 dioxopentil) -2-pirrolidincarboxilato de 3- (3,4,5- trimetoxifenil)-l-propilo, 61%. :H NMR (CDC13) : d 0.84 (t, 3H); 1.15 (s, 3H) ; 1.24 (s, 3H) ; 1.71 (dm, 2H) ; 1.98 (m, 5H) ; 2.24 (m, ÍH) ; 2. 63 (m, 2.H) ; 3. 51 (t, 2H) ; 3. 7 9 (s, 3H) ; 3. 8 3 (s, 3H) ; 4.14 (m, 2H) ; 4 .52 20 (ra, 1H) ; 6.36 (s, 2H) . Compuesto 140: (2S) -1- (3, 3-dimetilo-l, 2- dioxopentil) -2-pirrolidincarboxilato de 3- (3,4,5- trimetoxifenil)-l-prop-2-(E) -enilo, 66%. XH NMR (CDC13) : d 0.85 (t, 3H); 1.22 (s, 3H) ; 1.25 (s, 3H) ; 1.50-2.11. (m, -"-fe" ~tA*A*ai*..a~** 5H); 2.11-2 .40 (m, ÍH) 3. 55 (m, 2H) ; 3 -85 (s, 3H) 3. 88 (s, 6H); 4 .56 (dd, ÍH) 4 .81 (m, 2H) ; 6.22 (m, ÍH) 6. 58 (d, ÍH, J = 16); 6.63 (s, 2H) . Compuesto 141: (2S)-l-(3, 3-dimetil-l, 2- 5 dioxopentil) -2-pirrolidin-carboxilato de 3- (4, 5- metilendioxifenil)-l-propilo, 82%. XH NMR (360 MHz, CDC13) : d 0.86 (t, 3H) ; 1.22 (t, 3H) ; 1.25 (s, 3H) 1.60-2.10 (m, 5H); 3.36-3.79 (m, 2H) ; 4.53 (dd, ÍH, J = 3.8, 8.6); 4.61-4.89 (m, 2H) ; 5.96 (s, 2H) ; 6.10 (m, 10 1 H); 6.57 (dd, 1 H, J = 6. 2, 15.8); 6.75 (d, ÍH, J = 8.0); 6.83 (dd, ÍH, J = 1.3, 8.0); 6.93 (s, ÍH) . Compuesto 142: (2S) -1- (3, -3, -dimethil-1, 2- dioxopentil) -2-pirrolidincarboxilato de 3- (4, 5- metilenedioxifenil)-l-prop-2-(E) -enilo, 82%. XH NMR (360 15 MHz, CDC13) : d 0.86 (t, 3H) ; 1.22 (s, 3H) ; 1.25 (s, 3H) ; 1.60-2.10 (m, 5H) ; 2.10-2.39 (m, ÍH) ; 3.36-3.79 (m, 2H) ; 4.53 (dd, ÍH, J = 3.8, 8.6); 4.61-4.89 (m, 2H) ; 5.96 (s, 2H) ; 6.10 (m, ÍH) ; 6.57 (dd, ÍH, J = 6.2, 15.8); 6.75 (d, 1H, J = 8.0); 6.83 (dd, ÍH, J = 1.3, 8.0); 6. 93 (s, 20 ÍH) . Compuesto 144: (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2- dioxopentil) -2-pirrolidin-carboxilato de 3-ciclohexil-l- prop-2-(E) -enilo, 92%. XH NMR (360 MHz, CDC13) : d 0.86 (t, 3H) ; 1.13-1.40 (m + 2 singlets, 9H total); 1.50-1.87 ^gng^. T«r 1 - - - >-i*-*— - (m, 8H); 1.87-2.44 (m, 6H) ; 3.34-3.82 (m, 2H) ; 4.40-4.76 (m, 3H) ; 5.35-5.60 (m, ÍH) ; 5.60-5.82 (dd, !H, J = 6.5, 16) . Compuesto 145: (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidin-carboxilato de (IR) -1,3-Difenil-1-propilo, 90%. XH NMR (360 MHz, CDC13) : d 0.85 (t, 3H); 1.20 (s, 3H); 1.23 (s, 3H) ; 1.49-2.39 (m, 7H) ; 2.46-2.86 (m, 2H) ; 3.25-3.80 (m, 2H) ; 4.42-4.82 (m, ÍH) ; 5.82 (td, ÍH, J = 1.8, 6.7); 7.05-7.21 (m, 3H) ; 7.21-7.46 (m, 7H) . Corapuesto 146: (2S) -1- (1, 2-dioxo-2- [2-furanol] ) ethyl-2-pirrolidincarboxilato de 3-fenil-l-propilo, 99%. H NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.66-2.41 (m, 6H) ; 2.72 (t, 2H, J = 7.5); 3.75 (m, 2H) ; 4.21 (m, 2H) ; 4.61 (m, ÍH) ; 6.58 (m, ÍH) ; 7.16-7.29 (m, 5H) ; 7.73 (m, 2H) . Compuesto 147: (2S) -1- (1, 2-dioxo-2- [2-tien l] ) etil-2-pirrolidincarboxilato de 3-fenil-l-prop lo, 81%. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.88-2.41 (m, 6H) ; 2.72 (dm, 2H) ; 3.72 (m, 2H) ; 4.05 (m, ÍH) ; 4.22 (m, ÍH) ; 4.64 (ra, ÍH) ; 7.13-7.29 (m, 6H) ; 7.75 (dm, ÍH) ; 8.05 (m, 1H) . Compuesto 149: (2S) -1- (1, 2-dioxo-2-fenil) etil-2-pirrolidincarboxilato de 3-fenil-l-propilo, 99%. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.97-2.32 (m, 6H) ; 2.74 (t, 2H, J = 7.5); 3.57 (m, 2H) ; 4.24 (m, 2H) ; 4.67 (m, ÍH) ; 6.95-7.28 (m, 5H) ; 7.51-7.64 (m, 3H) ; 8.03-8.09 (m, 2H) . Compuesto 150: (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidin-carboxilato de 3- (2, 5-dimetoxifenil)-l-propilo, 99%. XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 0. 87 (t, 3H) ; 1.22 (s, 3H) ; 1.26 (s, 3H) ; 1.69 (m, 2H) ; 1.96 (m,S.H) ; 2.24 (m, IH) ; 2.68 (m, 2H) ; 3.55 (m, 2H) ; 3.75 (s, 3H); 3. 77 (s, 3H) ; 4. 17 (m, 2H) ; 4 -53 (d, ÍH) ; 6. 72 (m, 3H) . Compuesto 151: (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidin-carboxilato de 3- (2, 5-dimetoxifenil)-l-prop-2-(E) enilo, 99%. XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 0.87 (t, 3H) ; 1. 22 (s, 3H) ; 1.26 (s, 3H) ; 1.67 (m, 2H) 1.78 (m, ÍH) ; 2.07 (m, 2H) ; 2.26 (m, 1H) ; 3.52 (m, 2H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H) ; 4. 54 (m, 1H) 4 -81 (m, 2H) ; 6.29 (dt, ÍH, J = 15. 9); 6.98 (s, ÍH) . Compuesto 152: (2S) -1- (3, 3-dimethil-l, 2-dioxopentil) -2-pyrrolidin-carboxilato de 2- (3,4,5-trimetoxifenil)-l-etilo, 97%. ^ NMR (300 MHz, CDC13) : d 0.84 (t, 3H) ; 1. 15 (s, 3H) ; 1 24 (s, 3H) 1.71 (dm, 2H); 1.98 (m, 5H) ; 2.24 (m, ÍH) 2.63 (m, 2H) 3.51 (t, 2H) 3.79 (s, 3H); 3.83 (s, 3H) 4. 14 (m, 2H) 4.52 (m, ÍH) 6.36 (s, 2H) . Compuesto 153: (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2- dioxopentil) -2-pirrolidincarboxilato de 3- (3-Piridil) -1- 5 propilo, 80%. XH NMR (360 MHz, CDC13) : d 0.85 (t, 3H) ; 1.23, 1.26 (s, 3H cada uno); 1.63-1.89 (m, 2H) ; 1.90-2.30 (m, 4H) ; 2.30-2.50 (m, 1 H) ; 2.12 (t, 2 H) ; 3.5 3 (m, 2 H); 1.19 (m, 2H) ; 4 .53 (m, ÍH) ; 7.22 (m, ÍH) ; 7.53 (dd, ÍH) ; 8.45. 10 Compuesto 154: (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2- dioxopentil) -2-pirrolidincarboxilato de 3- (2-Piridil) -1- propilo, 88%. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d 0.84 (t, 3H) ; 1.22, 1.27 (s, 3H cada uno); 1.68-2.32 (m, 8H) ; 2.88 (t, 2H, J = 7. 5); 3.52 (m, 2H) ; 4.20 (m, ÍH) ; 4 .51 (m, ÍH) ; 15 7.09-7.19 (m, 2,H); 7. 59 (m, l.H); 8.53 (d, ÍH, J= 4.9). Compuesto 155: (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-di- oxopentil) -2-Pirrolidincarboxilato de 3- (4-Piridil) -1- propilo, 91%. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d 6.92-6.80 (m, 4 H); 6.28 (m,lF); 5.25 (d, ÍH, J = 5.7) 4.12 (m, ÍH) ; 4. 20 08 (s, 3H); 3.79 (s, 3H) ; 3.30 (m, 2H) 2.33 (m, ÍH) ; 1. 85-1. 22 (m, 7H) ; 1.25 (s, 3H) ; 1.23 (s, 3.H) ; 0.89 (t, 3H, J = 7. 5) . Compuesto 156: (2S) -1- (2-cíclohexil-l, 2- dioxoetil) -2-pirrolidincarboxilato de 3-fenil-l-propilo, M*>^a Mlt^'^ 91%. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.09-1.33 (m, SH) ; 1.62-2.33 (m, 12H) ; 2.69 (t, 2H, J = 7. 5); 3.15 (dm, ÍH) ; 3.68 (m, 2H) ; 4.16 (m, 2H) ; 4.53, 4.84 (d, ÍH total); 7 .19 (m, 3H) 7.29 (m, 2H) . Compuesto 157: (2S) -1- (2-tert-butil-l, 2-dioxoetil) -2-pirrolidincarboxilato de 3-fenil-l-propilo, 92%. ?ñ NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.29 (S, 9H) ; 1.94-2.03 (m, 5H) ; 2.21 (m, 1 H) ; 2.69 (m, 2 H) ; 3.50-3.52 (m, 2 H) ; 4.16 (m, 2H) ; 4.53 (m, ÍH) ; 7. 19 (m, 3H) ; 7.30 (m, 2H) . Compuesto 158: (S) -1- (2-cíclohexil-etil-l, 2-dioxoetil) -2-pirrolidincarboxilato de 3-fenil-l-propilo, 97% LH NMR (300 MHz, CDC13) : d 0.88 (m, 2H) ; 1.16 (m, 4H) ; 1.43-1.51 (m, 2H) ; 1.67 (m, 5H) ; 1.94-2.01 (m, 6H) ; 2.66-2 -87 (m, 4H) ; 3.62-3.77 (m, 2H) ; 4.15 (m, 2H) ; 4.86 (m, ÍH) ; 7.17 -7.32 (m, 5 H) . Compuesto 159: (2S) -1- (2-ciclo-hexiletil-l, 2-dioxoetil) -2-pirrolidincarboxilato de 3- (3-piridil) -1-propilo, 70%. H NMR (300 MHz, CDC13) : d 0.87 (m, 2H) ; 1.16 (m, 4H); 1.49 (m, 2.H); 1.68 (m, 4H) ; 1.95-2.32 (m, 7H); 2.71 (m, 2H) ; 2.85 (m, 2H) ; 3.63-3. 78 (m, 2H) ; 4.19 (m, 2H) ; 5.30 (m, 1,H); 7.23 (m, ÍH) ; 7. 53 (m, ÍH) ; 8. 46 (m, 2H) .
Compuesto 160: (2S) -1- (2-tert-butil-l, 2- dioxoetil) -2-pirrolidincarboxilato de 3- (3-piridil) -1- propilo, 83%. XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.29 (s, 9H) ; 1.95-2.04 (m, 5H) ; 2.31 (m, 1 H) ; 2.72 (t, 2 H, J = 7.5); 5 3.52 (m, 2 H) ; 4.18 (m, 2H) ; 4.52 (m, ÍH) ; 7.19-7.25 (m, ÍH) ; 7. 53 (m, ÍH) ; 8.46 (m, 2H) . Compound 161: (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2- dioxopentil) -2-pirrolidincarboxilato de 3, 3-difenil-l- propilo, 99%. 1ti NMR (300 MHz, CDC13) : d 0.85 (t, 3H) ; 10 1.21, 1.26 (s, 3 cada uno); 1.68-2.04 (m, 5H) ; 2.31 (m, ÍH) ; 2.40 (m, 2H) ; 3.51 (m, 2H) ; 4.08 (m, 3H) ; 4.52 (m, ÍH) ; 7.18-7.31 (m, 10H) . Compuesto 162: (2S) -1- (2-ciclo-hexil-l, 2- dioxoetil) -2-pirrolidincarboxilato de 3- (3-piridil) -1- 15 propilo, 88%. XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.24-1.28 (M, SH) ; 1.88-2.35 (m, 11H) ; 2.72 (t, 2H, J = 7. 5); 3.00- 3.33 (dm, ÍH) ; 3.69 (m, 2H) ; 4.19 (m, 2H) ; 4.55 (m, ÍH) ; 7.20-7.24 (m, ÍH) ; 7.53 (m, ÍH) ; 8.47 (m, 2 H) . Compuesto 163: (2S) -N- ( [2-tienil] 20 glioxil) pirrolidincarboxilato de 3- (3-Piridil) -1-propilo, 49%. XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.81-2.39 (m, 6H) ; 2.72 (dm, 2H); 3.73 (m, 2H) ; 4.21 (m, 2H) ; 4.95 (m, 1H) ; 7.19 (m, 2H); 7. 61 (m, ÍH) 7.80 (d, ÍH) ; 8.04 (d, ÍH) ; 8.46 (m, 2H) . ^Éteg^^k^ Compuesto 164: (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2- dioxobutil) -2-pirrolidincarboxilato de 3, 3-Difenil-l- propilo, 99%. TH NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.27 (s, 9H); 1.96 (m, 2H);2.44 (m, 4H) 3.49 (m, 1 H) ; 5 3.64 (m, ÍH) ; 4.08 (m, 4H) ; 4.53 (dd, ÍH) ; 7.24 (m, 10H) . Compuesto 165: (2S) -l-cíclohexilglioxil-2- pirrolidincarboxilato de 3, 3-difenil-l-propilo, 91%. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.32 (m, 6H) ; 1.54-2.41 (m, 10H) ; 3.20 (dm, ÍH) ; 3.69 (m, 2H) ; 4.12 (m, 4H) ; 4.52 (d, ÍH) ; 7.28 (m, 10 10H) . Compuesto 166: (2S) -1- (2-tienil) glioxil-2- pirrolidincarboxilato de 3, 3-difenil-l-propilo, 75%. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d 2.04 (m, 3H) ; 2.26 (m. 2H) ; 2.48 (m, 1H) ; 3.70 (m, 2H) ; 3.82-4.18 (m, 3H total); 4.64 (m, 15 ÍH); 7.25 (m, 11H) ; 7.76 (dd, ÍH) ; 8.03 (m, ÍH) . EJEMPLO 16 El procedimiento general para la síntesis de los esteres acrílicos, ejemplificados por el (3,3,5- trimetoxi) -trans-cinnamato de metilo. 20 Una solución de 3, 4, 5-trimetoxibenzaldehído (5.0 g; 25.48 mmol) y (trifenil-fosforanil-iden) acetato de metilo (10.0 g; 29.91 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml) se refluye durante la noche. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluye con 200 ml ^gj^Hj^^^ de acetato de etilo y se lava con 2 x 200 ml de agua, se seca, y se concentra in vacuo. El residuo crudo se cromatografía en una columna de gel de sílice, se eluye con 25% de acetato de etilo en hexano, para obtener 5.63 g (88%) del cinnamato como un sólido cristalino blanco. XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 3.78 (s, 3H) ; 3.85 (s, 6H) ; 6.32 (d, 1 H, J = 16); 6. 7 2 (s, 2 H) ; 7.59 (d, ÍH, J = 16) . EJEMPLO 17 El procedimiento general de la síntesis de los alcoholes saturados a partir de los esteres acrílicos, ejemplificados por el (3, 4, 5-trimetoxi) fenilpropanol . Una solución de (3, 3, 5-trimetoxi) - trans-cinnamato de metilo (1.81 g; 7.17 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se añade en una manera de gota a gota a una solución de hidruro de aluminio litio (14 mmol) en THF (35 ml) , con agitación y bajo una atmósfera de argón. Después de que la adición se completa, la mezcla se calienta a 75°C por 4 horas. Después del enfriamiento, esta se enfría rápidamente por medio de una adición cuidadosa de 15 ml de NaOH 2 N seguida por 50 ml de agua. La mezcla resultante se filtra a través de la Celite para remover los sólidos, y la torta del filtro se lava con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas -^Trrtllfr' combinadas se lavan con agua, se secan, se concentran in vacuo, y se purifican en una columna de gel de sílice, se eluye con acetato de etilo para obtener 0.86 g (53%) del alcohol como un aceite claro. XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.23 (br, ÍH) ; 1.87 (m, 2H) ; 2.61 (t, 2H, J = 7. 1); 3. 66 (t, 2H); 3. 80 (s, 3H) ; 3. 83 (s, 6H) 6.40 (s, 2H) . EJEMPLO 18 El procedimiento general para la síntesis de los alcoholes trans-alilico a partir de los esteres acrílicos, ejemplificados por (3, 4, 5-trimetoxi) fenilpro-2-(E)-enol. Una solución de (3, 3, 5-trimetoxi) - trans-cinnamato de metilo (1.35 g; 5.35 mmol) en tolueno (25 ml) se enfría a -10°C y se trata con una solución de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (11.25 ml de una solución 1.0 M; 11.25 mmol). La mezcla de reacción se agita por tres horas a 0°C y después se enfría rápidamente con 3 ml de metanol seguido de HCl 1 N hasta que se llega a un pH de 1. La mezcla de reacción se extrae en acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra. La purificación en una columna de gel de sílice se eluye con 25% de acetato de etilo en hexano suministrando 0.96 g (80%) de una aceite espeso. XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 3.85 (s, 3H) ; 3.87 (s, ' j ? M 6H) ; 4.32 (d, 2H, J = 5.6); 6.29 (dt, ÍH, J = 15.8, 5.7); 6.54 (d, ÍH, J = 15. 8); 6.61 (s, 2H) . EJEMPLO 19 La síntesis del (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2- 5 dioxopentil) -2-pirrolidincarboxilato (421) La síntesis del (2S) -1- (1, 2-dioxo-2- raetoxietii) -2-pirrolidincarboxilato, Una solución de clorhidrato de éster metílico L-prolina (3.08 g; 18.60 mmol) en cloruro de metileno 10 seco se enfría a 0°C y se trata con trietilamina (3.92 g; 38.74 mmol; 2.1 eq) . Después de agitar la lechada formada bajo una atmósfera de nitrógeno por 15 minutos, se añade gota a gota una solución de cloruro de oxalil metilo (3.20 g; 26.12 mmol) en cloruro de metileno (45 ml) . La 15 mezcla resultante se agita a 0°C por 1.5 horas. Después de filtrar para remover los sólidos, la fase orgánica se lava con agua, se seca con MgS04 y se concentra. El residuo crudo se purifica en una columna de gel de sílice, se eluye con 50% de acetato de etilo en hexano, 20 para obtener 3.52 g (88%) del producto como un aceite rojizo. La mezcla de los rotameros amida cis-trans; los dato,3 del rotamero trans dados. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.93 (dm, 2H) ; 2.17 (m, 2H) ; 3.62 (m, 2H) ; 3.71 (s, 3H) 3.79, 3.84 (s, 3H total); 4.86 (dd, ÍH, J = 8.4, 3.3). ÍMflffftÉilr ir - -i Ti » mi ?É , « i.it.rf mm m , -*, . - , . . --- -.. . . ....... ^ . a^^Jfaft La síntesis del (2S) -1- (1, 2-dioxo-3, 3- diraetilpentil) -2-pirrolidincarboxilato de metilo Una solución de (2S) -1- (1, 2-dioxo-2- metoxietil) -2-pirrolidincarboxilato de metilo (2.35 g; 5 10.90 mmol) en 30 ml de tetrahidrofurano (THF) se enfría a -7 °C y se trata con 14.2 ml de una solución al 1.0 M de cloruro de 1, 1-dimetilpropilmagnesio en THF. Después de agitar la mezcla homogénea resultante a -78 °C por tres horas, la mezcla se vierte en cloruro de amonio saturado 10 (100 ml) y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca, se concentra, y el material crudo obtenido con la extracción del solvente se purifica en una columna de gel de sílice, se eluye con 25% de acetato de etilo en hexano, para obtener 2.10 g 15 (75%) de oxamato como un aceite incoloro. XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 0.88 (t, 3H) ; 1.22, 1.26 (s, 3H cada uno); 1.75 (dm, 2H) ; 1.87-2.10 (m, 3H) ; 2.23 (m, ÍH) ; 3.54 (m, 2H) ; 3.76 (s, 3H) ; 4.52 (dm, ÍH, J = 8.4, 3.4). La síntesis del ácido (2S) -1- (1, 2-dioxo-3, 3- 20 dimetilpentil) -2-pirrolidincarboxílico Una mezcla de (2S) -1- (1, 2-dioxo-3, 3- dimetilpentil) -2-pirrolidincarboxilato de metilo (2.10 g; 8.23 mmol), LiOH 1 N (15 ml) , y metanol (50 ml) se agita a 0°C por 30 minutos y a la temperatura ambiente durante **»*J*?**. ^^^ la noche. La mezcla se acidifica a un pH de 1 con HCl 1 N, se diluye con agua, y se extrae en 100 ml de cloruro de metileno. El extracto orgánico se lava con salmuera y se concentra para liberar 1.73 g (87%) de un sólido 5 blanco como nieve que no requiere de otra purificación. XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 0.87 (t, 3H) ; 1.22, 1.25 (s, 3H cada uno); 1.77 (dm, 2H) ; 2.02 (m, 2H) ; 2.17 (m, ÍH) ; 2.25 (m, ÍH); 3.53) (dd, 2H, J = 10.4, 7.3);4.55 (dd, ÍH, j = 8.6, 4.1) . 10 EJEMPLO 20 La síntesis del (2S) -1- (1, 2-dioxo-3, 3- diraetilpentil) -2-pirrolidincarboxamida (318) El cloroformiato de isobutilo (20 mmol, 2.7 ml) se añade a una solución que contiene ácido (2S)-1-(1,2- 15 dioxo-3, 3-dimetilpentil) -2-pirrolidincarboxílico (4.89 g, 20 mmol) (a partir del Ejemplo 19) en 50 ml de cloruro de meti Leño a —10°C con agitación. Después de 5 minutos, el amoniaco se añade gota a gota (20 mmol, 10 ml de una solución de alcohol etílico 2 M) . La reacción se calienta 20 hasta la temperatura ambiente después de agitar a -10 °C por 30 minutos. La mezcla se diluye con agua, se extrae en 200 ml de cloruro de metileno. El extracto orgánico se concentra y se purifica otra vez por medio de gel de sílice para dar 4.0 g de producto como un sólido blanco ttit-w'im??^»^» (81.8% de rendimiento). XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 0.91 (t, 3H, J = 7.5); 1.28 (s, 6H, cada uno); 1.63-1.84 (m, 2H); 1.95-2.22 (m, 3H) ; 2.46 (m, ÍH) ; 3.55-3.67 (m, 2H) ; 4.67 (t, ÍH, J= 7.8); 5.51-5.53 (br, ÍH, NH) ; 6.80 (br, ÍH, NH) . EJEMPLO 21 La síntesis del (2S) -1- (1, 2-dioxo-3, 3-diraetilpentil) -2-pirrolidincarbonitrilo (313) A una solución de 0.465 ml de DMF (6 mmol) en 10 mí de acetonitrilo a 0°C se añade 0.48 ml (5.5 mmol) de cloruro de oxalilo. Un precipitado blanco se forma inmediatamente y se acompaña de un gas de evolución. Cuando se completa, se añade una solución de 1.2 g (5 mmol) de (2S) -1- (1, 2-dioxo-3, 3-dimetilpentil) -2-pirrolidincarboxamida (a partir del Ejemplo 20) en2.5 ml de acetonitrilo. Cuando la mezcla se hace homogénea, se añade 0.9 ml (11 mmol) de piridina. Después de 5 minutos, la mezcla se diluye en agua y se extrae con 20 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se concentra y se purifica otra vez por medio de gel de sílice para dar 0.8 g de producto como un sólido blanco (72% de rendimiento) . XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 0.87 (t, 3H, J= 7.5); 1.22 (s, 3H) ; 1.24 (s, 3H) ; 1.80 (m, 2H) ; 2.03-2.23 (m, 4H) ; 3.55 (m, 2H) ; 4.73 (m, ÍH) .
EJEMPLO 22 La síntesis de (2S) -1- (1, 2-dioxo-3, 3- dimetilpentil) -2-pirrolidintetrazol (314) Una mezcla de (2S) -1- (1, 2-dioxo-3, 3- 5 dimetilpentil) -2-pirrolidincarbonitrilo (222 mg, 1 mmol) (a partir del Ejemplo 21), NaN3 (81 mg, 1.3 mmol) y NH4C1 (70 mg, 1.3 mmol) en 3 ml de DMF se agita a 130°C por 16 horas. La mezcla se concentra y se purifica por medio de gel de sílice para proporcionar 200 mg de producto como 10 un sólido blanco (75.5% de rendimiento). XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 0.88 (t, 3H, J= 7. 5); 1.22 (s, 6H) ; 1.68 (m, 2H) ; 2.05-2.36 (m, 3 H) ; 2.85 (m, 1 H) ; 3.54 (m, ÍH) ; 3.75 (m, ÍH) ; 5.40 (m, ÍH) . EJEMPLO 23 15 La síntesis del ácido 3- (3, 3-diraetil-2- oxopentanoil) -1, 3-oxazolidin-4-carboxílico (612) 1, 3-oxazolidin-4-carboxilato de metilo Este compuesto se sintetiza de acuerdo al procedimiento encontrado en J^_ Med. Chem. (1990) 33: 1459- 20 1469. 2- [4- (metoxicarbonil) (1, 3-oxazolidin-3-il) ] -2- oxoacetato de metilo A una solución enfriada con hielo de 1,3- oxazolidin-4-carboxilato de metilo (0.65 g, 4.98 mM) se mmmit?ti a m añaden trietilamina (0.76 ml, 5.45 mM) y cloruro de oxal l metilo (0.5 ml, 5.45 mM) . Esta mezcla se agita a 0°C por 2 horas, después con salmuera, se seca con sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se evapora. El aceite amarillo pálido resultante se cromatografía instantáneamente se eluye con 30% de EtOAc/hexano, 50% de EtOAc/hexano, y finalmente 75% EtOAc/hexano. Un aceite claro de producto (0.52 g, 48%) se obtiene. 1R NMR (300 MHz, CDC13) : d (2 rotameros 1:1) 3.78 (s, 1.5H); 3.79 (s, 1.5H:,- 3.87 (S, 1.5H); 3.91 (s, 1.5H); 4.14-4.36 (m, 2H) ; 4.70 (dd, 0.5H, J = 4.1, 6.8); 5.08 (dd, 0.5H, J=3.1, 6.7); 5.10 (d, 0. 5H, J=5.9); 5.27 (d, 0.5H, j = 5.8); 5.36 (dd, ÍH, J=5.3, 17.8). 3- (3, 3-diraetil-2-oxopentanoil) -1, 3-oxazolidin-4-carboxilato de raetilo A una solución de 2- [4- (metoxicarbonil) - (1, 3-oxazolidin-3-il) ] -2-oxoacetato de metilo (0.84 g, 3.87 mM) en THF (50 ml) se enfría a -78°C se añade cloruro de 1, 1-dimetilpropilmagnesio (ÍM en THF, 8 ml, 8 mM) . Después de 3 horas a -78 °C la mezcla se enfría rápidamente con NH4C1 saturado (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (100 ml) . La fase orgánica, se lava con salmuera (100 ml) , se seca con sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se evapora. El aceite amarillo pálido resultante se le cromatografía instantáneamente se eluye con 20% de EtOAc/hexano. Un aceite claro (3) (0.61 g, 61%) se obtiene. XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 0.85 (t, 3H, J = 7.5); 1.25 (s, 3H) ; 1.26 (s, 3H) ; 1.67-1.94 (m, 2H) ; 3.79 (s, 3H) ; 4.12-4.31 (m, 2H) ; 4.64 (dd, ÍH, J = 4.1, 6.8); 5.04 (dd, 2H, J = 4.9, 9.4). Ácido 3- (3, 3-dimetil-2-oxopentanoil) -1, 3-oxazolidin-4-carboxílico El 3- (3, 3-dimetil-2-oxopentanoil) -1, 3-oxazolidin-4-carboxilato de metilo (3) (0.6 g, 2.33 mM) se disuelve en MeOH (25 ml) y se añade LiOH (ÍM en agua, lOml, 10 mM) . Esta mezcla se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Los residuos se evaporan y se subdividen entre EtOAc (50 ml) y HCl 2N (50 ml) . La fase acuosa se lava con salmuera (50 mL) , se seca con sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se evapora. Un producto de aceite claro (0.49 g, 86%) se obtiene. Anal. (CuH?7N05) C, H, N; *H NMR (300 MHz, CDC13) : d 0.84 (t, 3H, J = 7.5); 1.25 (s, 6H) ; 1.70-1.95 (m, 2H) ; 4.22-4.29 (m, 2H) ; 4.66 (dd, ÍH, J = 4.6, 6.5); 5.04 (dd, 2H, J = 5.0, 8.9); 7.67 (bs, ÍH) . EJEMPLO 24 La síntesis de ácido (2S) -1- (N-ciclohexilcarbamoil) pirrolidin-2-carboxílico (619) (2S) -1- (N-ciclohexilcarbaraoil) pirrolidin-2-carboxilato de metilo Una mezcla de isocianato de ciciohexilo (3.88 g; 31 mmol), clorhidrato de éster L-prolina (5.0 g; 30.19 mmol), y trietilamina (9 ml) en cloruro de metileno (150 ml) se agita durante la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lava con 2 x 100 ml de HCl 1 N y 1 x 100 ml de agua. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica en una columna de gel de sílice (50 % EtOAc/hexano) para producir la urea como un aceite grueso. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.09-1.15 (m, 3H) ; 1.33 (ra, 2H) ; 1.68 (m, 3H) ; 1.93-2.05 (m, 6H) ; 3.33 (m, ÍH) ; 3.43 (m, ÍH) ; 3.46 (m, ÍH) ; 3.73 (s, 3H) ; 4.39 (m, ÍH) ; 4.41 (m, ÍH) . Ácido (2S) -1- (N-ciclohexilcarbamoil) pirrolidin- 2-carboxílico (619) El (2S) -1- (N-ciclohexilcarbamoil) pirrolidin-2-carboxilato de metilo (3.50 g) se disuelve en metanol (60 ml), se enfría a 0°C, y se trata con LiOH 2N (20 ml) . Después de agitar durante la noche, la mezcla se subdivide entre el éter y el agua. La fase del éter se descarta y la fase acuosa se hace acida (pH 1) con Hl 1 N y se extrae con cloruro de metileno. El secado y la extracción del solvente suministran 2.20 g del producto como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.14-1.18 (m, 3H) ; 1.36-1.38 (m, 2H) ; 1.71-1.75 (m, 3H) ; 1.95-2.04 (m, 5H) ; 2.62 (m, ÍH) ; 3.16 (m, ÍH) ; 3.30-3.33 (m, ÍH) ; 3.67 (m, ÍH) ; 4.38 (br, ÍH) ; 4.46 (m, ÍH) . EJEMPLO 25 La síntesis del ácido (2S) -N- (bencilsulfonil) -2-pirrolidincarboxílico A una solución enfriada (0°C) de una sal del clorhidrato de éster de metil prolina (5.0 g; 30.19 mmol) en 200 ml de cloruro de metileno se añade trietilamina (35 ml) y se agita por una hora a 0°C y después se lava con 2 x 100 ml de agua. La fase orgánica se seca y se concentra. La cromatografía se eluye con 50% de EtOAc/hexano liberando 8.14 g (5%) de éster metílico de N-sulfonamida, el cual se disuelve en 120 ml de metanol, se enfría a 0°C, la mezcla se agita con 40 ml de hidróxido de litio 1 N. La mezcla se agita por 1 hora a 0°C y después durante la noche a la temperatura ambiente. Después se hace la mezcla de reacción acida (pH 1) con HCl 1 N, el producto se extrae con cloruro de metileno y se seca y se concentra para producir 4.25 g de ácido (2S) -N- (bencilsulfonil) -2-pirrolidincarboxílico (A) como un sólido blanco, XH NMR (CDC13, 400 MHz): d 1.85 -1.90 (m, 2H) ; 2.08 (m, l.H); 2.18 (m, ÍH) ; 3.04 (m, ÍH) ; 3.27 . .. , (m, 1H) ; 4.32-4.35 (m, 2H) 4.45 (m, 1 H) ; 4.45 (m, 2 H) ; 7.36 (m, 3H) ; 7.49 (m, 2 H) ; 10.98 (b r, ÍH) . EJEMPLO 26 La síntesis del pirrolidina de (2S)—1- (fenilmetilsulfonil) -2-hidroxiraetilo (813) A una solución de (S) - (+) -2-pirrolidinmetanol (1.01 g, 10 mmol) y trietilamina (1.5 ml, 11 mmol) en 30 ml de cloruro de metileno se añade 1.9 g (10 mmol) de cloruro de a-toluensulfonilo a 0°C con agitación. La reacción gradualmente se calienta hasta la temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla se diluye con agua, y se extrae con 200 ml de cloruro de metileno. La fase orgánica se concentra y se purifica otra vez por medio del gel de sílice para dar 1.5 g del producto como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d 01.71-1.88 (m, 4H) ; 2.05 (br, ÍH, OH); 3.22 (m, 2H) ; 3.47 (m, 2H) ; 3.67 (m, ÍH) ; 4.35 (S, 2H) ; 7.26-7.44 (m, 5H, aromático) . EJEMPLO 27 La síntesis de la (2S) -1- (fenilmetil) sulfonil- 2-pirrolidincarboxaraida (814) A una solución de L-prolinamida (2.28 g, 20 mmol) y trietilamina (5.76 ml, 42 mmol) en 40 ml de cloruro de metileno se añade 3.92 g (20 mmol) de cloruro de a-toluensulfonilo a 0°C con agitación. La reacción gradualmente se calienta hasta la temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla se diluye con agua, se extrae en 200 ml de cloruro de metileno. El extracto orgánico se concentra y se purifica otra vez con el gel de .sílice para dar 3.0 g del producto como un sólido blanco (55.7% de rendimiento). XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 01.83 (m, 3 H) ; 2.25 (m, ÍH) ; 3.40 (m, 1 H) ; 3.50 (m, ÍH) ; 3.96 (m, ÍH) ; 4.35 (s, 2H) ; 7.39-7.45 (ra, 5H, aromático) . EJEMPLO 28 La sintesis del (2S) -1- (fenilmetil) sulfonil-2-pirrolidincarbonitrilo (815) A una solución de 0.67 ml de DMF (8.7 mmol) en 10 ml de acetonitrilo a 0°C se añade a 0.70 ml (8.0 ramol) de cloruro de oxalilo. Un precipitado blanco se forma inmediatamente y se acompaña de una evolución del gas. Cuando se completa, se añade una solución de 2.0 g ( 7.5 mmol) de (2S) -1- (fenilmetil) sulfonil-2-pirrolidin-carboxamida en 5.0 ml de acetonitrilo. Cuando la mezcla se hace homogénea, se añade 1.35 ml (16.5 mmol) de piridina. Después de 5 minutos, la mezcla se diluye con agua, y se extrae con 200 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se concentra y se purifica otra vez por medio de gel de sílice para dar 1.5 g del producto como un sólido blanco (80% de rendimiento). XH NMR (300 MHz, CDC13) : 1.92 (m, 2H); 2. 01 (m, ÍH) ; 2.11 (m, ÍH) ; 3.45 (m, 2H) ; 4.35 (s, 2H) ; 4.65 (m, ÍH) ; 7.26-7.45 (m, 5H, aromático). 5 EJEMPLO 29 La síntesis del (2S) -1- (fenilmetil) sulfonil-2- pirrolidintetrazola (722) Una mezcla de (2S) -1- (fenilmetil) sulfonil-2- pirrolidincarbonitrilo (250 mg, 1 mmol), NaN3 (81 mg, 1.3 10 mmol¡ y NHC1 (70 mg, 1.3 mmol) en 3 ml de DMF se agita a 130°C por 16 horas. La mezcla se concentra y se purifica por medio del gel de sílice para dar 120 mg del producto como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 01.95 (m, 2H) ; 2.21 (m, ÍH) ; 2.90 (m, ÍH) ; 3.40 (m, 2H) ; 4.27 15 (s, 2H) ; 5.04 ÍH) ; 7.36-7.41 (m, 5H, aromático); 8.05 (s, 1H, NH) . EJEMPLO 30 El ligando GPI-1046 de la Neuroinmunofilina FKBP que mejora la supervivencia de las células de los ganglios 20 retínales de detiene al teñido del axone negro después del corte transversal de nervio óptico El corte transversal del nervio óptico ó transección de un mamífero resulta en un periodo breve de regeneración abortiva, pero la mayoría de las neuronas axototiizadas mueren y los axones de las muchas células de los ?fanglios persistentes mueren más allá de la cabeza del nervio óptico. El presente Ejemplo esta diseñado para examinar los efectos neuroprotectores del GPI-1046 5 enseguida del corte transversal del nervio óptico. Las células de los ganglios retínales en las ratas Sprague Dawley adultas son retrodragamente etiquetadas por medio de la inyección de fluorogold en el LGNd y cuatro días posteriores los nervios ópticos se 10 cortaron transversalmente 5 mm detrás del globo óptico. Los grupos de los animales recibieron ya sea el GPI-1046 en 10 mg/kg/día s.c. ó el vehículo por 28 días. Todos los animales y los controles experimentales se sacrificaron 90 días después del corte óptico. 15 Tras 90 días solo el -10% de la población de las células de los ganglios etiquetadas con FG sobrevivió pero menos de la mitad de estas neuronas mantenía los axones que se extienden a lo más allá de la cabeza del nervio óptico, como se detecta con la inmunohistoquimica 20 del neurofilamento RT97. El tratamiento GPI-1046 produce un grado moderado de neuroprotección pericarial, preservando el 25% de la población de las células de los ganglios, y conservando los axones de virtualmente todas las neuronas protegidas en el muñón proximal del nervio flÉMMliltMg^ Mi que se cortó transversalmente. Estos resultados indican que el tratamiento con el ligando GPI-1046 de la neuroinmunofilina FKBP produce una alteración fundamental en el proceso patológico que siguen al daño a los tractos 5 del CNS. Estos resultados también demuestran que la molécula pequeña del ligando GPl 1046 de la neuroinmufilina FKBP mejora la excrecencia de las neuritas en cultivo, mejora la regeneración de los 10 nervios periféricos, y estimula la germinación dentro del CNS enseguida de la desaferenciación parcial. EJEMPLO 31 Los Ligandos De La Neuroinmufilina Proraueven La Recuperación De La Neuropatía Sensorial Periférica 15 Asociada Con La Diabetes Inducida Por La Estreptozotocina La neuropatía periférica es una complicación de debilitante de la diabetes Tipo 2 en aproximadamente el 30-40% de los pacientes diabéticos. Se conoce que los neurotroficos tales como el factor de crecimiento del 20 nervio (NGK) , promueven la supervivencia de las neuronas en desarrollo y adultas del sistema nervioso periférico (PNS), y han sido evaluadas también como tratamientos para la neuropatía periférica diabética. Algunos de los ligados selectos de la neuroinmunofilina •* ii??niim?l???fi "tnflp FKBP-12, tales como la molécula pequeña GPl 1046, también han demostrado promover la reparación y regeneración en los sistemas nervioso central y periférico (Proc. Nat'l. Acad. USA 94, 019-2024, 1997). 5 En este ejemplo los efectos terapéuticos potenciales de la GPI-1046 se evaluaron por su habilidad para mejorar la función sensorial en la rata diabética inducida por el estreptozotocina. El procedimiento involucró el uso de las ratas Male Wistar a las cuales se 10 les dió una sola inyección de la estreptozotocina (65 mg/kg i.v.). Los niveles de la glucosa en la sangre se determinaron semanalmente por las primeras tres semaras y en la última semana del experimento. Los animales se evaluaron semanalmente para los signos de la 15 neuropatía sensorial usando los procedimientos de prueba de la placa caliente convencional del aparato de cola giratoria. Después de seis semanas, se inició el tratamiento ya sea con el GPI-1046 como con el vehículo Los resultados demostraron que la prueba 20 del comportamiento usando la placa caliente y el aparato de cola giratoria indicó un mejoramiento en la latencia en los animales lesionados, tratados por 6 semanas con el GPI-1046 en 10 mg/kg s.c. Los resultados también mostraron - ^^ r-trma,?-^~' que el GPI-1046 mejora la secuela del comportamiento de la neuropatía sensorial diabética y puede ofrecer algún alivio para los pacientes que sufren de neuropatía diabética periférica. 5 EJEMPLO 32 Las pruebas de la generación del pelo In vivo con Los ratones C57 negros 6 El experimento A: Los ratones C57 negros 6 se usaron para demostrar las propiedades de revitalización 10 del pelo del ligando GPI-1046 de la neuroinmunofilina FKBP derivado N-heterocíclico no inmunosupresor. Refiriéndose ahora a las FIGS. 1 y 2 de los dibujos, los ratones C57 negros 6, aproximadamente de 7 semanas de edad, tienen un área aproximadamente de 2 pulgadas por 2 15 pulgadas en sus traseros afeitados para remover todo el pelo existente. Se tuvo cuidado de no cortar ó causar la abrasión en la parte de abajo de las capas dérmicas. Los animales están en una fase de crecimiento anágeno, como se indica por el color rosáceo de la piel. Refiriéndose 20 ahora a las FIGS. 2, 3, y 4, cuatro animales por grupo se trataron por medio de la administración tópica con 20% del vehículo de propilen glicol (FIG. 2), 10 µM de GPI- 1046 (FIG. 3) ó 30 µM de GPI-1046 (FIG. 4) disuelto en el vehículo. Los animales se trataron con el vehículo ó el mi .rmu iÉ?á tím ?A •- - - " - GPI-1046 cada 48 horas (3 aplicaciones totales durante el curse de 5 días) y se deja que proceda el crecimiento del pelo por 6 semanas. El crecimiento del pelo se cuantificó por medio del porcentaje del área afeitada cubierta por 5 el nuevo crecimiento del pelo durante este periodo de tiempo. La FIG. 2 muestra que los animales tratados con el vehículo exhibieron solo una pequeña cantidad de crecimiento de pelo en forma de parches ó mechones, con 10 menos del 3% del área afeitada cubierta con el nuevo crecimiento. En contraste, la FIG. 3 muestra que los animales tratados con 10 µM de GPl 1046 exhibieron un dramático crecimiento de pelo, cubriendo más del 90% del área afeitada en todos lo animales. Además, la FIG. 4 15 muestra que los ratones tratados con 30 µM de GPl 1046 exhibieron esencialmente un recrecimiento completo de pelo y sus áreas afeitadas fueron indistinguibles en los ratones C57 negros 6. Experimento B: los ratones C57 negros 6 se 20 usaron para demostrar las propiedades revitalizantes de varios ligandos de la neuroinmunofilina FKBP no inmunosupresores derivados N-heterocíclico, de molécula pegueña, de bajo peso molecular. Los ratones C57 negros 6, ce 55 a los 75 días de edad, tienen un área de HfMrtl?T firtffit . m u I r r , , ,- -,- „ . _ . . - *~~** aproximadamente 2 pulgadas por 2 pulgadas en sus traseros afeitados para remover todo el pelo existente. Se tuvo cuidado para no cortar ó causar la abrasión en la parte de abajo de las capas dérmicas. Los animales estaban en una fase de crecimiento anágeno en donde se afeitó. Cinco animales por grupo se trataron por medio de la administración tópica con el vehículo, FK506, ó uno de los ligandos de la neuroinmunofilina FKBP no inmunosupresores derivados N-heterocíclico, de molécula pequeña, de bajo peso molecular (GPl 1605, GPl 1046, GPl 1312, GPl 1572, GPl 1389, GPl 1511 ó GPl 1234) al área afeitada. Los animales se trataron tres veces por semana, y el crecimiento del pelo se evaluó 14 días después de la iniciación del tratamiento. El crecimiento del pelo se cuantificó por medio del porcentaje del área afeitada cubierta por el nuevo crecimiento del pelo, como se registró por medio de un observador ciego, en una escala de 0 (sin crecimiento) a 5 (el recrecimiento completo de pelo en el área afeitada) . La FIG. 5 muestra que después de 14 días, los animales tratados con el vehículo exhibieron el inicio del crecimiento del pelo en mechones pequeños. En contraste, la mayoría de animales tratados con los ligandos de la neuroinmunofilina FKBP no inmunosupresores derivados N-heterocíclico, de molécula pequeña, de bajo peso molecular exhiben un dramático crecimiento del pelo. EJEMPLO 33 La prueba de la regeneración del pelo In Vivo 5 con los ratones C57 negros 6 Los ratones C57 negros 6 son usados para demostrar las propiedades de revitalización del pelo de los derivados N-heterocílicos . Refiriéndose ahora a las FIGS. 1 y 2 de los dibujos, los ratones C57 negros 6, 10 aproximadamente de 7 semanas de edad, tienen un área de aproximadamente 2 pulgadas por 2 pulgadas en sus traseros afeitados para remover todo el pelo existente. Se tuvo cuidado para no cortar ó causar la abrasión en la parte de abajo ó subyacente de las capas dérmicas. Los animales 15 están en una fase de crecimiento anágeno, como se indicó por el color rosáceo de la piel. Refiriéndose ahora a la FIG. 2, cuatro animales por grupo se trataron por medio de la administración tópica con el 20% del vehículo de propilen glicol al 20% (FIG. 2), ó esta referido a los 20 compuestos disueltos en el vehículo. Los animales se trataron con el vehículo ó el derivado N-heterocíclico por 48 horas (3 aplicaciones totales durante el curso de 5 días) y el crecimiento del pelo se permite proceder por 6 semanas. El crecimiento del pelo se cuantifica por mmimltlI^-***» medio del porcentaje del área afeitada cubierta por el nuevo crecimiento del pelo durante este periodo de tiempo. La FIG. 2 muestra que los animales tratados con 5 el vehículo exhiben solo una pequeña cantidad de crecimiento del pelo en los parches ó mechones, con al menos el 3% de área total cubierta con el nuevo crecimiento. En contraste, la FIG. 3 muestra que los 10 animales tratados por 2 semanas con un compuesto derivado N-heterocíclico, por ejemplo, el compuesto A, el compuesto B, y el compuesto G, exhibieron un dramático crecimiento del pelo, cubriendo más del 25% del área afeitada en todos los animales por dos de los compuestos. 15 La FIG. 3 muestra el crecimiento relativo del pelo en los ratones C57 negros 6 14 días después de ser tratados con los ácidos carboxílicos y los isósteros del ácido carboxílico. Los ratones tienen una región de 2 x 2 pulgadas en sus lados traseros afeitados para remover 20 todo el pelo. Se tuvo cuidado para no cortar ó causar la abrasión en la parte de abajo de las capas dérmicas. Los compuestos en una concentración de 1 µmmol por mililitro se aplican cuidadosamente al área afeitada de los ratones (5 ratones por grupo) tres veces por semana. El aJ.^a»Jai?faJMafa;-. crecimiento del pelo se evalúa 14 días después de la iniciación del tratamiento con el fármaco. La escala relativa para la evaluación del crecimiento del pelo es como sigue: 0 = sin crecimiento; 1 = el inició del crecimiento en pequeños mechones; 2 = el crecimiento del pelo cubriendo <25% del área afeitada; 3 = el crecimiento del pelo cubriendo >25% del área afeitada, pero menos del 50% del área afeitada; 4 = el crecimiento del pelo cubriendo >50% del área afeitada, pero menos del 75% del área afeitada; 5 = El crecimiento del pelo completo del área afeitada.
EJEMPLO 34 Pruebas de las Células de los Ganglios Retínales y de los Axones del Nervio Óptico In Vivo La extensión de la reducción ó prevención de la degeneración en las células de los ganglios retínales y las zonas del nervio óptico se determinan en un modelo de - * -* -•** perdida de la visión utilizando el corte transversal quirúrgico del nervio óptico para simular el daño mecánico en el nervio óptico. Los efectos de los varios ligandos de la neuroinmunofilina FKBP derivados N- 5 heterocíclico en la neuroprotección de las células de los ganglios retínales y la densidad de los axones del nervio óptico se determina experimentalmente, comparando los 14 días y los 28 días de los tratamientos del ligando de FKBP de la neuroinmunofilina derivado N-heterocíclico. 10 Los efectos del tratamiento con los ligandos de la neuroinmunofilina FKBP derivado N-heterocíclico en las células de los ganglios retínales y los axones del nervio óptico se correlacionan. Procedimientos quirúrgicos 15 Las ratas adultas machos Sprague Dawley (de 3 meses de edad, 225-250 gramos) se anestesian con una mezcla de cetamina (87 mg/kg) y la xilazina (13 mg/kg) . Las células de los ganglios retínales se pre-etiquetan por medio de la inyección estereotaxica bilateral del 20 marcador transportado retrógradamente, fluorescentes flúorogold (FG, 0.5 microlitros del 2.5% de la solución en salina) en las coordenadas del LGNd (4.5 milímetros de post ß, 3.5 milímetros laterales, 4.6 milímetros abajo dura) . Cuatro días después, las ratas FG etiquetadas sufren una segunda operación quirúrgica por el corte transversal microquirúrgico del nervio óptico intraorbital bilateral de 4-5 milímetros en la órbita. Los animales experimentales se dividen en seis 5 grupos experimentales de seis ratas (12 ojos) por grupo. Un grupo recibe un ligando de FKBP de la neuroinraunofilina derivado N-heterocíclico (10 miligramos por kg por día se en el vehículo PEG (20 por ciento del propilen glicol, 20 por ciento de etanol, y 60 por ciento 10 de salina) por 14 días. Un segundo grupo recibe la misma dosis del ligando de FKBP de la neuroinmunofilina derivado N-heterocíclico por 28 días. Cada grupo tratado tienen un grupo de control sham/quirúrgico y de corte transversal que recibe 14 ó 28 días correspondientes de 15 dosificación con solo el vehículo. Todos los animales se sacrificaron 90 días después del corte transversal del nervio óptico y después se les introdujo pericardialmente con formalina. Todos los muñones de los ojos y los nervios ópticos se 20 removieron. Los casos se excluyeron del estudio sí la vasculatura del nervio óptico se daña ó sí el etiquetado FG está ausente en la retina. El conteo de la célula de los ganglios retínales * ^¿ ^ Las retinas se remueven de los ojos y se preparan para el análisis total. Para cada grupo, cinco ojos con etiquetado FG denso e intenso se seleccionan para el análisis cuantitativo usando una potencia de objetivo de 20. Las imágenes digitales se obtienen de los cinco campos en la retina central (3-4 milímetros radiales a la cabeza del nervio óptico) : Las células de los ganglios grandes (>18 µm) , medianas (12-16 µm) , y pequeñas (<10 µm) etiquetadas con FG y los microganglios se cuentan en cinco campos de 400 µm por 400 µm por caso, 5 casos por grupo | . La examinación de los nervios ópticos Los muñones del nervio óptico proximal y distal son identificados, medidos, y transferidos a 30% de salina sucrosa. Los muñones proximales de los cinco nervios son bloqueados y fijados de un golpe seco, y secciones transversales de 10 micrones se cortan en un criostato; una en diez secciones se guardan por conjunto. Las secciones que incluyen la región de 1-2 mm detrás de la órbita reacciona para la inmunohistoquimica del neurofilamento. El análisis de la densidad del axone del nervio óptico se realiza usando un unos lentes de inmersión de aceite de presión 63, un cámara Dage 81, y el programa Análisis de Imagen Simple. Los axones del nervio óptico positivos RT97 se cuentan en tres campos de 200 µm por 200 µm. El área del nervio también se determina para cada caso en 10 potencias. Como se describió gráficamente en la Tabla I y II, el día 14 del curso del tratamiento con el ligando de la neuroinmunofilina FKBP derivado N-heterocíclico suministra una neuroprotección moderada de las células de los ganglios retínales observadas por 28 días después del corte transversal del nervio óptico. Sin embargo, por 90 días después del corte transversal, solo el 5% de la población de la célula de los ganglios permanece viable. 90 días de después del corte transversal del nervio óptico el numero de axones que persisten en el muñón proximal del nervio óptico representan aproximadamente un medio del numero de las células de los ganglios sobrevivientes en los grupos de los animales que recibieron sólo el vehículo ó el día 14 en curso del tratamiento con el ligando de FKBP de la neuroinmunofilina derivado N-heterocíclico. Estos resultados indican que más de la mitad de los axones de la célula de los ganglios cortadas transversalmente se retractan más allá de la cabeza del nervio óptico, y que el tratamiento con el ligando de FKBP de la neuroinmunofilina derivado N-heterocíclico durante los primeros 14 días después del corte transversal del nervio óptico no es suficiente para detener esta retracción. '"" • •" '- - - * - -- - -*— - .. ** . .. -rj*rt iifl TÉ Como se describió gráficamente en la Tabla I y II, el tratamiento más prolongado con un ligando de la neuroinmunofilina FKBP derivado N-heterocíclico durante el día 28 en curso del tratamiento produce un incremento moderado en la neuroprotección de la células de los ganglios retínales. Se protegió aproximadamente el 12% de la población vulnerable de células de los ganglios retínales. Se observó también una proporción similar (-50%) de carencia de densidad de los axones del nervio óptico. Estos resultados demuestran el sorprendente resultado que extendiendo la duración del tratamiento con un ligando de la neuroinmunofilina FKBP derivado N-heterocíclico a 28 días, después del corte transversal, detiene completamente la regresión de los axones dañados para esencialmente la supervivencia de la población completa de las células de los ganglios retínales. Los resultados adicionales se establecen en las Tablas III y IV, y en las Figuras 5-13. Figura. El 5 GPI-1046 protege a las células de los ganglios retínales en contra de la degeneración que sigue a la isquemia retinal . Las células de los ganglios retínales se etiquetaron retrógradamente en ratas adultas por medio de la inyección bilateral de fluorogold en sus núcleos geniculato laterales. Las células de los ganglios etiquetadas en la retina de rata normal aparecen como perfiles blancos en contra del fondo oscuro (Figura 5A) . La isquemia retinal completa se produce por medio de una infusión de una solución salina normal dentro de la cavidad vitrea retinal de cada ojo, hasta que la presión intraocular excede la presión arterial de la sangre. 28 días después, del episodio isquémico, la degeneración extensiva de las célula de los ganglios retínales, se evidenció por medio de la reducción masiva en la densidad de las células etiquetadas con el fluorogold (Figura 5B) . La administración del GPl 1046 (10 mg/kg, s.c.) 1 hora antes del episodio isquémico y a 10 mg/kg/día por los próximos cuatro días produjo una protección notable de una gran proporción de la población vulnerable de las células de los ganglios retínales (Figura 5C) . Figura 6. El 6PI 1046 previene la degeneración de los axones del nervio óptico y la mielina, que sigue a la isquemia retinal La examinación de los nervios ópticos de los mismos casos de isquemia retinal reveló que el GPI-1046 produce una dramática protección del elemento del nervio óptico de la degeneración isquémica. El teñido con azul de toluidina de secciones transversales del nervio óptico, sumergidas en el epon, reveló el detalle de las fundas de la mielina (círculos blancos) y los axones del nervio óptico (centros negros) en el nervio óptico de la rata normal. Los nervios ópticos de los casos tratados con el vehículo, examinados 28 días después de 1 hora del episodio isquémico retinal se caracterizan por una 5 densidad decreciente de los axones del nervio óptico y la aparición de numerosas figuras de mielina degenerada (círculos llenados con blanco brillante) . El tratamiento con GPl 1046, protegió la mayoría de los axones del nervio óptico de la degeneración y también disminuyó 10 dramáticamente la densidad de la figuras de mielina degenerada. Figura 7. El GPI-1046 suministra una protección moderada en contra de la muerte de las células de los ganglios retínales, después del corte transversal 15 del nervio óptico El corte transversal completo del nervio óptico de 5 mm a partir del globo del ojo produce una degeneración masiva de las células de los ganglios retínales, representando perdidas de >87% de la población 20 de las células de los ganglios retínales 90 días después de la lesión (Tabla 1) . Pocas células suficientes de los ganglios pre-etiquetadas por medio del fluorogold, están presentes en los casos tratados con el vehículo (figuras blancas grandes) entre una población de microglias 25 pequeñas que digieren los desechos de las células iíl degeneradas y recuperan las etiquetadas con fluorogold (Figura 7A) . El tratamiento con el GPl 1046 por 14 días resultó en una pequeño pero no significativo incremento en la densidad de la células de los ganglios retínales, 5 que 90 días después del corte transversal (Tabla 1) pero el tratamiento con GPl 1046 durante los primeros 28 días después del corte transversal, produjo una protección moderada pero notable del 12.6% de la población de los ganglios retínales vulnerable (Tabla 1, Figura 7B) 10 Figura 8. La duración del tratamiento con el GPl 1046 afecta significativamente el proceso de la degeneración de los axones del nervio óptico después del corte, transversal La examinación de la densidad de los axones del 15 nervio óptico en el muñón proximal del nervio óptico a partir de los mismos casos, reveló una protección más dramática suministrada por el tratamiento con el GPl 1046. 90 días después del corte transversal pocos axones de las células de los ganglios, permanecían dentro del 20 nervio óptico (Figura 8B) , representando solo el 5.6% de la población normal. La perdida de los axones refleja tanto la muertes de las células de los ganglios retínales como la regresión ó "regreso de la muerte" de los axones del -70% de la pequeña población sobreviviente de la 25 células de los ganglios retínales dentro de la retina -'- -XA **** ***** , ^^^^wü^^^^^lw misma (Tabla 1) . El tratamiento con el GPl 1046 durante los orimeros 14 días después del corte transversal del nervio óptico produjo una pequeña pero significativa protección del 5.3% de los axones del nervio óptico (Figura 8D, Tabla 1), pero el tratamiento con la misma dosis de GPl 1046 durante 28 días, resultó en la protección de los axones del nervio óptico para la vasta mayoría (81.4%) de las células de los ganglios retínales suficientes (Figura 8C, Tabla 1) . Figura 9. El tratamiento con el GPl 1046 produce un efecto mayor en los axones del nervio óptico que €¡n los cuerpos de las células de los ganglios Esta figura resumida muestra datos de la protección de las células de los ganglios, de la Figura 7 y fotomicrografías de alto poder de la protección a los axones del nervio óptico (figura 9A y B, paneles superiores) . 28 días de tratamiento con el GPl 1046 produjeron un incremento significativo en la densidad de los axones del nervio óptico de calibres gruesos, y particularmente medianos y pequeños (Figura 9C, y D, paneles bajos) . Figura 10. El tratamiento con el GPl 1046 por 28 días después del corte transversal del nervio óptico previene la degeneración de la mielina en el muñón proximal . >»*«« ' La proteína básica mielina, etiqueta inmunohistoquímicamente los fascículos (las 'islas' con etiquetas más obscuras) de los axones mielinados en el nervio óptico normal (Figura 10A, esquina superior izquierda) . 90 días después del corte transversal, es evidente la degeneración extensiva del corte transversal de la mielina, en los casos tratados con el vehículo, caracterizados por la perdida de la organización fascicular y la aparición de un gran numero de figuras de la mielina de degeneración densas (Figura 10B, esquina superior derecha). El tratamiento con el GPl 1046 durante los primeros 14 días después del corte transversal del nervio óptico, no alteró el patrón de degeneración de la mielina (Figura 10C, panel inferior izquierdo), y produjo una recuperación cuantitativa insignificante del 1.6% en la densidad de la mielina (Tabla 1) . La ampliación del curso del tratamiento con el GPl 1046 a través de los primeros 28 días después del corte transversal del nervio óptico produjo una dramática preservación del patrón del teñido fascicular para la proteína básica mielina en el muñón proximal del nervio óptico y disminuye la densidad de la figuras de la mielina degenerada (Figura 10D, panel inferior derecho) , representando un ?70% de recuperación de la densidad de la mielina (Tabla 1) .
Figura 11. El FKBP-12 etiqueta inmunohistoquímicamente las oligodendroglias (células oscuras grandes con procesos fibrosos) , las células que producen la mielina, localizadas entre los fascículos de 5 las fibras del nervio óptico, y también algunos axones del nervio óptico . Figura 12. El tratamiento con el GPl 1046 por 28 días después del corte transversal del nervio óptico previene la degeneración de la mielina en el muñón 10 distal. El corte transversal completo del nervio óptico conduce a la degeneración de los segmentos distales (los fragmentos de los axones desconectados de los cuerpos de las células de los ganglios) , y la degeneración de su 15 envoltura de mielina. 90 días después del corte transversal (Figura 12B) la proteína básica mielina, reveló inmunohistoquímicamente que la perdida total cercana de la organización fascicular (presente en el nervio óptico normal, Figura 12A) y la presencia de 20 numerosas figuras de la mielina de degeneración densa. La cuantificación reveló que el área seccional transversal del muñón distal que se cortó transversalmente se contrae el 31% y pierde aproximadamente 1/2 de su mielina (Tabla 1) . El tratamiento con GPl 1046 durante los primeros 14 25 días después del corte transversal no protege en contra de la contracción del muñón distal pero incrementa ligeramente la densidad de la mielina, a pesar de que la densidad de las figuras de la mielina degenerada permanece alta (Figura 12C, Tabla 1) . El tratamiento con el GPl 1046 durante los primeros 28 días produjo una dramática protección del patrón fascicular del etiquetado de la mielina, disminuyó la densidad de las figuras de mielina degenerada, previno la contracción del muñón distal del nervio cortado transversalmente y mantuvo los niveles de mielina en -99% de los niveles normales (Figura 12D, Tabla 1) Figura 13. 28 dias con el GPl 1046. comenzando el tratamiento 8 semanas después del ataque de diabetes inducido por la estreptozotocina, decrece la extensión del rieovascularización en la retina interior y exterior y protege las neuronas en la capa nuclear interior (INL) y las capas de las células de los ganglios (GCL) de la degeneración . Las imágenes negativas de las secciones tangenciales retínales teñidas con violeta de cresilo revelan pericaria en las tres capas celulares (Figura 13A) . Las retinas de los animales tratados por estreptozotocina a los cuales se administró solamente vehículo (Figura 13B) exhibieron la pérdida de células de las ONL e INL, decreció el grosor de la capa exterior plexiforme (el área oscura entre la ONL y la INL) y un incremento dramático en el tamaño y la densidad de los vasos sanguíneos en la retina (el gran contorno circular negro) en la capa del INL, OPL, ONL y la de fotoreceptores, (PR, el área vellosa gris sobre la ONL) . El tratamiento con el GPl 1046 redujo la neovascularización (por ejemplo previene la proliferación de los vasos sanguíneos) en la PR, ONL, OPL e INL. Aunque el GPl 1046 no parece proteger en contra de la pérdida neuronal en la ONL, parece disminuir la pérdida de neuronas tanto en la INL como en la GCL en comparación a los controles tratados con estreptozotocina/vehículo. Ejemplo 35 La eficiencia de los compuestos representativos de las series de ligandos de inmunofilina diferentes en la protección de los axones de las células de los ganglios retínales de la degeneración que sigue a al corte transversal del nervio óptico, se expone en la Tabla V. Tabla V Eficiencia de los Compuesto Representativos de las Diferentes Series de Ligandos de Inmunofilina en la Protección de los axones de las Células de los ganglios Retínales, de la Degeneración que Sigue al Corte Transversal del Nervio Óptico. ^— ^^^ - - -"*- * - * * ttá-tAjCté,**.
Laberinto de Agua de Morris/Procedimiento de Prueba de Envejecimiento y memoria Los roedores viejos exhiben diferencias marcadas individuales en el desempeño de una variedad de tareas conductuales, incluyendo la discriminación espacial de dos elecciones en un laberinto en T modificado, discriminación espacial en una tarea de plataforma circular, la anulación pasiva, tareas de 10 laberintos radiales, y la navegación espacial en una estangue de agua. En todas estas labores, una proporción de las ratas ó ratones viejos las realizan tan bien como la -— Jfa?üir?rif vasta mayoría de los animales de control jóvenes, mientras que otros animales exhiben severos deterioros en la función de la memoria en comparación a los animales jóvenes. Por ejemplo, Fischer y colaboradores, mostraron que La proporción de las ratas que exhiben deterioros significativos en la navegación espacial se incrementa con la edad, (Fischer y colaboradores. 1991b) con el 8% de todos los de 12 meses de edad, el 45% de las ratas de 18 meses de edad, el 53% de todas las de 24 meses de edad, y el 90% de todas las de 30 meses de edad exhibiendo deterioros en la adquisición espacial de las labores del laberinto de agua de Morris, con relación a los controles jóvenes. Específicamente, la declinación del aprendizaje espacial y la memoria de los ratones con la edad, ha sido aceptada por muchos investigadores como un modelo animal correlativo curioso de la demencia senil humana. La función colinérgica en el hipocampo ha sido extensivamente estudiada como un componente del aprendizaje espacial en los ratones, y la función colinergica del hipocampo gue declina, han sido notada paralelamente con el desarrollo del deterioro del aprendizaje y la memoria . Además, otros sistemas neurotransmisores han mostrado contribuir al aprendizaje espacial, y disminuir con la edad, tales como los sistemas dopaminérgico y noradrenérgico, serotonergico, y glutamatergico . También, los reportes sobre déficits relacionados con la edad de la potenciación (LTP)- 5 inducción de término largo del hipocampo, una reducción en la frecuencia del ritmo teta, un perdida de la plasticidad dependiente de la experiencia de la unidades de lugar del hipocampo, y reducciones de la proteína cinasa C en el hipocampo están de acuerdo con el concepto 10 de que ninguna patología de las precedentes, puede ser identificada como la causa del deterioro relacionado con la edad del comportamiento en los roedores. Sin embargo, los varios enfoques experimentales terapéuticos que han sido intentados para mejorar la función de la memoria en 15 los roedores ancianos se ha inclinado un tanto inclinado hacia la hipótesis colinérgica. El laberinto de agua de Morris se usa extensamente para asesorar la formación y la retención de la memoria espacial en los animales experimentales. La 20 prueba depende de la habilidad del animal para utilizar la información visual espacial para localizar una plataforma de escape sumergida en un tanque de agua. Es importante que el mismo tanque en si este tan desprovisto de características visuales específicas como sea posible 25 -de este modo, siempre es de forma circular, los lados se TÉnniBM iiiliÜiiüWi-r n fi i - ? *• - - ' - »-* -> -- - . . .. . - - ... - ..*. ,. * -- *~^-*«* mantienen lisos y de colores uniformes y opacos, y el agua se vuelve opaca con pigmento de color de agua no tóxico o leche en polvo. Esto es para asegurar que el animal navegue solamente mediante el uso de más señales 5 visuales distantes, o mediante el uso de señales intra- laberinto, provistas específicamente por el experimentador . El tanque se llena a un nivel que forza al animal a nadar activamente. Los ratones y las ratas 10 normales reaccionan aversivamente a la parte del nado de la prueba y suben sobre, y permanecen arriba, de una plataforma de escape desde la cual se retiran a una jaula de descanso caliente. Sí la plataforma es visible (es decir sobre la 15 superficie) , los animales colocados en el tanque aprenderán rápidamente a dirigirse sobre la plataforma y trepar sobre ella. La prueba con una plataforma visible asegurará también que los animales experimentales no sean ciegos y que muestren una motivación suficiente y una 20 resis :encia a realizar la labor, lo cual puede ser importante en los experimentos que involucran roedores ancianos. Sí la plataforma es invisible (es decir, sumergida justo debajo de la superficie), los animales normales aprenden a usar las señales visuales distantes 25 en el cuarto de prueba para la orientación en el tanque de prueba, y, cuando se colocan en el tanque, se dirigirán rápidamente localización aproximada de la plataforma y el circulo en cuya área se encuentra la plata forma. 5 El camino del animal, la velocidad, y el tiempo de nado son rastreados con una cámara de techo para el análisis computarizado posterior, tras el curso de varios pruebas sucesivas, el aprendizaje espacial puede por lo tantc ser definido como una caída de la distancia del 10 nado, ó el tiempo transcurrido, a partir de la colocación en el tanque hasta el escape en la plataforma invisible. La prueba puede ser adaptada para asesorar varios aspectos de la memoria espacial: a) la adquisición de una tarea de impulso, donde la habilidad del animal 15 para establecer una conexión con una entrada visual directamente con la plataforma de escape depende de la función cortical (es decir una pelota se suspende sobre la plataforma de escape y el animal aprende a seguir a esta señal para encontrar la plataforma) ; b) la 20 adquisición de una tarea espacial, donde la habilidad del animal para aprender la localización de una plataforma de escape sumergida basada en una combinación de señales visuales distantes es dependiente de la función del hipocampo (es decir el animal aprende a triangular su 25 posición en el tanque mediante el hecho de alinear visualmente el surtidor de torre de papel con la puerta y la lámpara de techo) ; c) la retención de una tarea espacial exitosamente adquirida, que es predominantemente dependiente de una función cortical (es decir el animal 5 debe recordar la localización espacial de una plataforma durante varias semanas) ; d) una labor inversa dependiente del hipocampo donde los animales deben readquirir una nueva localización espacial de la plataforma (es decir, la plataforma se mueve a una nueva 0 localización entre las pruebas de nado y el animal debe abandonar su estrategia de búsqueda previa y adquirir una nuevo) . Estas modificaciones diferentes del procedimiento del laberinto de agua de Morris pueden ser 5 aplicadas en la secuencia al mismo conjunto de animales experimentales y permitir para una caracterización cuidadosa del desempeño de su función de su memoria espacial y su declive con el envejecimiento normal. Además, tal serie de pruebas de memoria secuencial 0 despide algunas luces sobre la integridad funcional de los sistemas específicos del cerebro (por ejemplo las ratas con lesiones colinérgicas del hipocampo, pueden recordar una localización de la plataforma, adquirida semanas antes, pero persevera tras de la localización ,Íto¿" ' - '-'^-- - ^' - - . - . . . . . ..» ..« .. -AAS-mJA?iAltA anterior de la plataforma después que la plataforma se mueve) . LOS EFECTOS DE LA ADMINISTRACIÓN CRÓNICA DEL GPl 1046 EN EL APRENDIZAJE Y LA MEMORIA ESPACIAL EN LOS RATONES ENVEJECIDOS Este ejemplo muestra los efectos del tratamiento crónico con el ligando de FKBP, GPl 1046 sistemáticamente disponible, sobre el aprendizaje y la memoria espacial en ratones viejos. El procedimiento involucra el uso de ratones machos de tres meses de edad (jóvenes) y de 18-19 meses de edad C57BL/6N-Nia (viejos) los cuales se habituaron al bien conocido y convencional laberinto de Morris durante una fase de entrenamiento en la plataforma invisible de 4 pruebas/días, de 3-4 días. La prueba de la adquisición subsecuente espacial se condujo como sigue: A todos los ratones se les dieron 4 pruebas/días (bloque) , por 5 días. El tiempo máximo de nado fue de 90 segundos. Los ratones viejos se asignaron a un grupo de "deterioro por la edad" sí su función durante los bloques 4 ó 5 de la fase de adquisición era de >1 S.D. sobre el promedio de ratones "jóvenes" y a un grupo de "no deteriorados por la edad" sí su desempeño era de <0.5 S.D. sobre el promedio del de los ratones "jóvenes". Los grupos de ratones viejcs se dividieron después en los grupos "GPI-1046" y "vehículo" estadísticamente similares. El tratamiento diario con 10 mg/kg de GPI-1046 se inició 3 días después del término de la adquisición 5 del entrenamiento y continuó durante la prueba de retención. La prueba de retención empezó 3 semanas después de la dosificación, usando los mismos métodos como en la fase de adquisición. Las distancias de nado (cm) se analizaron en ANOVA 7x5 que incluía grupos y 10 Bloques (1-5) como factores en el análisis, tratando los Bloques como una medida repetida. Los resultados mostraron que los contrastes planeados revelaron que existían diferencias significativas entre los grupos de "jóvenes", y los 15 "deteriorados por la edad-vehículo y GPl 1046" tratados al final de la fase de adquisición, F?.58 = 26.75, P=0.0001, y F?.58 = 17.70, P=0.0001 respectivamente. Mientras que no existían diferencias significativas entre los dos grupos "deteriorados por la edad", F?.58 = 0.67, 20 P = 0.42. Durante la prueba de retención, sin embargo, los animales del grupo "deteriorados por la edad- vehículo" se condujeron significativamente más pobre que los animales del grupo "deteriorados por la edad - GPl 1046", y "jóvenes", F?.69 = 8.11, P = 0.006, y F?.69 = 25 25.45,. P = 0.0001 respectivamente. No hubo más diferencia ****~Bt*Í*BbUUl?*ll*.~*^ ... .. .... .. - 1 -.*..... _ r ,. ,. , _„ ._. „ , . • , aMM¡¡Wt|fr estadísticamente significativa entre los grupos tratados "jóvenes" y "deteriorados por la edad - GPl 1046" durante la fase de retención, F?.69 = 3.09, P = 0.08. En resumen, el tratamiento sistémico con GPl 1046 significativamente acrecienta significativamente la función de la memoria espacial de los ratones con deterioros de la memoria espacial relacionados con la edad. EJEMPLO 37 Un paciente esta sufriendo de alopecia senil. Un derivado heterocíclico con puente, ó una composición farmacéutica que comprende el mismo, puede ser administrada al paciente. Se espera que ocurra el incremento del crecimiento del cabello siguiendo el tratamiento. EJEMPLO 38 Un paciente está sufriendo de alopecia con patrón masculino. Puede ser administrado al paciente un derivado heterocíclico con puente, ó una composición farmacéutica que comprende el mismo. Se espera que ocurra el incremento del crecimiento del cabello siguiendo el tratamiento. EJEMPLO 39 Un paciente está sufriendo de alopecia areata. Puede ser administrado al paciente un derivado heterocíclico con puente, ó una composición farmacéutica 1 - *-« • - ~ • - .. . . .. .... ifi- nlMiftt que comprende el mismo. Se espera que ocurra el incremento del crecimiento del cabello siguiendo el tratamiento. EJEMPLO 40 5 Un paciente esta sufriendo de perdida de pelo causada por lesiones en la piel. Puede ser administrado al paciente un derivado heterocíclico con puente, ó una composición farmacéutica que comprende el mismo. Se espera que ocurra el incremento del crecimiento del 10 cabello siguiendo el tratamiento. EJEMPLO 41 Un paciente está sufriendo de perdida de pelo causada por tumores. Puede ser administrado al paciente un derivado heterocíclico con puente, ó una composición 15 farmacéutica que comprende el mismo. Se espera que ocurra el incremento del crecimiento del cabello siguiendo el tratamiento. EJEMPLO 42 Un paciente está sufriendo de la perdida de 20 pelo causada por un desorden sistemático, tal como un desorden nutricional ó un desorden de secreción interna. Puede ser administrado al paciente un derivado heterocíclico con puente, ó una composición farmacéutica que comprende el mismo. Se espera que ocurra el lili iMIffrülfíirfMi - feaMfc^ incremento del crecimiento del cabello siguiendo el tratamiento. EJEMPLO 43 Un paciente está sufriendo de la perdida de pelo causada por la quimioterapia. Puede ser administrado al paciente un derivado heterocíclico con puente, ó una composición farmacéutica que comprende el mismo. Se espera que ocurra el incremento del crecimiento del cabello siguiendo el tratamiento. EJEMPLO 44 Un paciente está sufriendo de la perdida de cabello causada por la radiación. Puede ser administrado al paciente un derivado heterocíclico con puente, ó una composición farmacéutica que comprende el mismo. Se espera que ocurra el incremento del crecimiento del cabello siguiendo el tratamiento. EJEMPLO 45 Un paciente está sufriendo de una enfermedad neurodegenerativa. Se administra al paciente un derivado heterocíclico con puente, ó una composición farmacéutica que comprende el mismo. Debería esperarse que el paciente mejorara su condición o se recuperara. EJEMPLO 46 Un paciente está sufriendo de un desorden neurológico. Se administra un derivado heterocíclico con puente ó una composición farmacéutica que comprende el mismo. Debería esperarse que el paciente mejorara su condición o se recuperara. EJEMPLO 47 5 Un paciente está sufriendo de ataque. Se administra un derivado heterocíclico con puente ó una composición farmacéutica que comprende el mismo. Debería esperarse que el paciente mejorara su condición o se recuperara. 10 EJEMPLO 48 Un paciente está sufriendo de la enfermedad de Parkinson. Se administra un ácido carboxílico o un isóstero de ácido carboxílico de un anillo N- heterocíclico o composiciones farmacéuticas que 15 comprenden el mismo. Debería esperarse que el paciente mejorara su condición o se recuperara. EJEMPLO 49 Un paciente está sufriendo de la enfermedad de Alzheimer. Se administra un derivado heterocíclico con 20 puente ó una composición farmacéutica que comprende el mismo. Debería esperarse que el paciente mejorara su condición o se recuperara. EJEMPLO 50 Un paciente está sufriendo de neuropatía 25 periférica. Se administra un derivado heterocíclico con atfcBtaafeaiiA,fl L— '" "—- - — - - .- - . . . ..-- *. .... . ... - .. . AAJA-^tiÁ? tA puente ó una composición farmacéutica que comprende el mismo. Debería esperarse que el paciente mejorara su condición o se recuperara. EJEMPLO 51 Un paciente está sufriendo de esclerosis lateral amiotrópica. Se administra un derivado heterocíclico con puente ó una composición farmacéutica que comprende el mismo. Debería esperarse que el paciente mejorara su condición o se recuperara.
EJEMPLO 52 Un paciente está sufriendo de lesión espinal. Se administra un derivado heterocíclico en puente ó una composición farmacéutica que comprende el mismo. Debería esperarse que el paciente mejorara su condición o se recuperara. EJEMPLO 53 Un paciente está en riesgo de sufrir de una enfermedad neurodegenerativa ó un desorden neurológico. Se acministra profilácticamente un derivado heterocíclico con puente ó una composición farmacéutica que comprende el mismo. Podría esperarse que el paciente se prevenga de alguno ó todos los efectos de la enfermedad ó trastorno, ó mejore su condición ó se recupere significativamente sobre los pacientes quienes no se pre-trataron. - ¥ 1 - ,- -+ T - <-*t* -i , . ... .. . >* *. ** *, * * . . , -, . TlfflgfMl EJEMPLO 54 Un paciente está sufriendo de denegación macular. Puede ser administrado al paciente un derivado de pirrolidina como se identifica arriba, solo ó en 5 combinación con uno ó más de otros factores neopsicos, ó una composición farmacéutica que comprende el mismo. Se espera que ocurra una reducción en la perdida de la visión, prevención de la degeneración de la visión, y/ó una promoción de la regeneración de la visión. 10 EJEMPLO 55 Un paciente está sufriendo de glaucoma, resultando en el ahuecamiento del disco del nervio óptico y el daño a las fibras nerviosas, puede ser administrado al paciente un derivado de pirrolidina como se identifica 15 arriba, solo ó en combinación con uno ó más de otros factores neopsicos, o una composición farmacéutica que comprende el mismo. Espera que ocurran siguiendo el tratamiento, una reducción en la perdida de la visión, prevención de la degeneración de la visión, y/ó una 20 promoción de la regeneración de la visión. EJEMPLO 56 Un paciente está sufriendo de cataratas que requieren de cirugía. Enseguida de la cirugía. Puede ser administrado al paciente un derivado de pirrolidina como 25 se identifica arriba, solo ó en combinación con uno ó más de otros factores neopsicos, ó una composición farmacéutica que comprende el mismo. Se espera que ocurra una reducción en la perdida de la visión, prevención de la degeneración de la visión, y/ó una promoción de la 5 regeneración de la visión siguiendo el tratamiento. EJEMPLO 57 Un paciente está sufriendo de un deterioro ó bloqueo del suministro de sangre a la retina relacionados con la retinopatía diabética, neuropatía óptica 10 isquémica, ó de bloqueo la arteria o vena. Puede ser administrada al paciente un derivado de pirrolidina como se identifica arriba, solo ó en combinación con uno ó más de otros factores neopsicos, ó una composición farmacéutica que comprende el mismo. Se espera que ocurra 15 siguiendo el tratamiento una reducción en la perdida de la visión, prevención de la degeneración de la visión, y/ó una promoción de la regeneración de la visión. EJEMPLO 58 Un paciente está sufriendo de un 20 desprendimiento de retina. Puede ser administrado al paciente un derivado de pirrolidina como se identifica arriba, sólo ó en combinación con uno ó más de otros factores neopsicos, ó una composición farmacéutica que comprende el mismo. Se espera que ocurra siguiendo el 25 tratamiento una reducción en la perdida de la visión, prevención de la degeneración de la visión, y/ó una promoción de la regeneración de la visión. EJEMPLO 59 Un paciente está sufriendo de daño en el tejido 5 causado por la inflamación asociada con la uveítis ó conju tivitis . Puede ser administrado al paciente un derivado de pirrolidina como se identifica arriba, solo ó en combinación con uno ó más de otros factores neopsicos, ó una composición farmacéutica que comprende el mismo. Se 10 espera que ocurra siguiendo el tratamiento, una reducción en la perdida de la visión, prevención de la degeneración de la visión, y/ó una promoción de la regeneración de la visiói. EJEMPLO 60 15 Un paciente está sufriendo de daño en los fotoreceptores causado por la exposición crónica ó aguda a la luz ultravioleta. Puede ser administrado al paciente un derivado de pirrolidina como se identifica arriba, solo ó en combinación con uno ó más de otros factores 20 neopsicos, ó una composición farmacéutica que comprende el mismo. Se espera que ocurra siguiendo el tratamiento, una reducción en la perdida de la visión, prevención de la degeneración de la visión, y/ó una promoción de la regeneración de la visión. 25 EJEMPLO 61 "^-*Éa" ^ --" -——" - - - - ' -"—"~- e—X Un paciente está sufriendo de neuritis óptica. Puede ser administrado al paciente un derivado de pirrolidina como se identifica arriba, solo ó en combinación con uno ó más de otros factores neopsicos, ó una composición farmacéutica que comprende el mismo. Se espera que ocurra siguiendo el tratamiento, una reducción en la perdida de la visión, prevención de la degeneración de la visión, y/ó una promoción de la regeneración de la visión. EJEMPLO 62 Un paciente está sufriendo de daño en el tejido asociado con un desorden de "ojo seco". Puede ser administrado al paciente un derivado de pirrolidina como se identifica arriba, solo ó en combinación con uno ó más de otros factores neopsicos, ó una composición farmacéutica que comprende el mismo. Se espera que ocurra siguiendo el tratamiento, una reducción en la perdida de la visión, prevención de la degeneración de la visión, y/ó una promoción de la regeneración de la visión. EJEMPLO 63 Puede ser preparada una loción tópica que comprende la siguiente composición. j^^i^áfcáfle^S En etanol al 95% se añade un derivado N- heterocíclico no inmunosupresor del ligando de la neuroinmunofilina FKBP, acetato de a-tocoferol, óxido de etileno (40 mol) , aducto de aceite de ricino endurecido, perfume, y una tinta. La mezcla resultante se agita y se disuelve, y se añade agua purificada la mezcla para obtener una loción líquida transparente. 5 ml de la loción pueden ser aplicados una vez ó dos veces por día en un sitio que tiene calvicie remarcada ó alopecia. EJEMPLO 64 Puede ser preparada una loción tópica que comprende la siguiente composición.
En el etanol al 95% se añaden un derivado N- heterocíclico no inmunosupresivo del ligando de la neuroinmunofilina FKBP, hinocitol, óxido de etileno (40 5 mol), aductos de aceite de ricino endurecido, perfume, y una tinta. La mezcla resultante se agita y se disuelve, y se añade agua purificada a la mezcla para obtener una loción líquida transparente. La loción puede ser aplicada de una vez a 4 10 veces por día en un sitio que tiene calvicie remarcada ó alopecia. EJEMPLO 65 Una emulsión puede ser preparada a partir de la Fase A y la Fase B que tiene las siguientes 15 composiciones.
MMiliWLWí . . ., ^t^ SAÉUS?ti La fase A y la fase B se calientan respectivamente y se funden y se mantienen a 80°C. .Ambas fases se mezclan después y se enfrían bajo agitación a la temperatura normal para obtener una emulsión. La emulsión puede ser aplicada por medio de rocío de una vez a cuatro veces por día a un sitio que tiene calvicie remarcada ó alopecia. EJEMPLO 66 Una crema puede ser preparada a partir de la Fase A y la Fase B que tienen las siguientes composiciones . abMhflta ^JMÜiÉl La Fases A y la Fase B se calientan y se funden y se mantienen a 70°C. La Fase B se añade a la Fase A y la mezcla se agita para obtener una emulsión. La emulsión se enfría después para obtener una crema. La crema puede ser aplicada de una vez a cuatro veces por día en un sitio que tiene calvicie remarcada ó alopecia . EJEMPLO 67 10 Un liquido tópico que comprende la siguiente composición puede ser preparado.
En el etanol se añaden éter polioxopropilen butílico, propilen glicol, aceite de ricino endurecido 15 depolioxietileno, ligando de la neuroinmunofilina FKBP ii ifniiiiiifiiltiii i -líiii Tinimi derivado N-heterocíclico, no inmunosupresor, y perfume. La mezcla resultante se agita, y se añade agua purificada a la mezcla para obtener un líquido. El liquido puede ser aplicado una vez a 4 veces por día en un sito que tiene calvicie remarcada o alopecia. EJEMPLO 68 Un shampoo que comprende la siguiente composición puede ser preparado. 10 En 69.7 de agua purificada se añade laurilsulfato de sodio, 5.0 g de laurilsulfato de trietanolamina, 6.0 g de laurildimetil-aminoacetato de betaina. Después se obtiene una mezcla por la adición de 15 5.0 g de ligando de de la neuroinmunofilina FKBP derivado N-heterocíclico, no inmunosupresor, 5.0 g de polietilen glicol, y 2.0 g de diestereato de etilen glicol a 2.0 g ^^^^Ü¡^g de etanol, seguido de agitación, y 0.3 g de perfume son sucesivamente añadidos. La mezcla resultante se calienta y subsecuentemente se enfría para obtener un shampoo. El shampoo puede ser usado en el cuero cabelludo una vez ó dos veces por día. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en la siguientes:

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES : Un compuesto de la fórmula I1: o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable, 5 del mismo, caracterizado porque: A y B, tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman una porción de anillo con puente carbocíclico o heterocíclico aromático saturado e insaturado, los cuales contienen uno o mas átomos de 0, 10 C(RX)2, S(0)p, N, NRi, o NR5; V es CH, S o N; X es 0, CH2 o S; m es 0 o 1; G es 15 Ri es independientemente hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9, alquinilo o alquenilo ..*^¿,^^SS ? m de cadena lineal o ramificada de C2-C9, cicloalquilo de C3-C9, cicloalquenilo de C5-C , un ácido carbO Ílico o isóstero del ácido carboxílico, N(R4)n, Ari, Ar4, una porción de anillo con puente , o K-L, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquinilo, alqueiilo, Arj., Ar4, o porción de anillo con puente , se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de: grupo 2-furilo, 2-tienilo, piridilo, fenilo, cicloalquilo de C3-C6 en donde dicho furilo, tienilo, piridilo, fenilo o cicloalquilo se substituyen opcionalmente con alcoxi C?-C4, (Ar?)n, halo, halo-alquilo de C?-C6, carbonilo, tioca rbonilo, tioéster de C?~C6, ciano, imino, COORe en el cual R6 es independientemente alquenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alcoxi de Ci-Ce, alqueniloxi C2-C4, alqui Lariloxi de C?-C6, ariloxi de Ci-Cß, aril-alquiloxi de (C?-C6) , fenoxi, benciloxi, tio-alquilo de (C?-C6) , alquiltio-C?-C6, sulfhidrilo, sulfonilo, amino, mono o di-alquiiamino de (Ci-Cß) , amino-alquilo de (Ci-Cß) , aminocarboxi, cicloalquilo C3-C8, alquilo de cadena lineal o rarificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 opcionalmente substituida con (Ar?)n, cicloalquilo C3-Cs, alquilo de cadena lineal o ramificada *- t " - de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 substituida con cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8, y Ar2, y, en donde cualquier átomo de carbono de un grupo alquilo o alquenilo puede 5 reemplazarse opcionalmente con 0, NR5, o S(0)p; Ari o Ar2, independientemente, es un anillo carbo- o heterocíclico, mono-, bi- o tricíclico aromático o alicíclico, en donde el anillo se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) 10 seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Ce, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, alcoxi de C?~C4, alqueniloxi de 15 C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; en donde el anillo individual contiene de 5 a 8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de 0, N, y S, en donde cualquier alquilamino aromático o 20 terciario se oxida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; o , Ri es independientemente un porción de la fórmula: 25 O en donde: R3 es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9 el cual se substituye opcionalmente con cicloalquilo de C3-C8, una porción de anillo con puente, o Ar?,- X2 es 0 o NR6. en donde Re se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de fenilo, bencilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C5, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5 substituido con fenilo, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cs, substituido con fenilo, y una porción de anillo con puente ;R2 es independientemente alquilo de lineal o ramificada de Ci-C9, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente , o un Ari, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o porción de , , ,,,._ . , _ . " ' " ' ' -' — - . mi. . t. U....»....t t-.¡r-r>.1|a anillo con puente , se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C-7, (Ar?)n e hidroxi; o, R2 es independientemente cualesquiera hidrógeno o P; Y es cualesquiera oxígeno o CH-P, con la condición que si R2 es hidrógeno, entonces Y es CH-P, o si Y es oxígeno entonces R2 es P; P es hidrógeno, O- (alquilo de cadena o ramificada de C?~C4) , O- (alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C4) , alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C5-C-7, cicloalquenilo de C5-C7 substituido con alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C4, (alquilo de C?~C4 o alquenilo de C2-C4) -Ars, o Ar5; U es cualesquiera O o N, con la condición que: cuando U es O, entonces R' es un par aislado o libre de electrones y R'* se selecciona del grupo que consiste de Ar4, una porción de anillo con puente , cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C9, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con 4 uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ar, y cicloalquilo C3-C8 ; y cuando U es N, entonces R' y R' ' son, independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, Ar4, una porción de anillo con puente , cicloalquilo de C3-C10, un carbociclo bi- o tri- cíclico de C7-C?2, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ar4 y cicloalquilo C3-C8; o R' y R1' tomados juntos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, y piperazina. W y Y, independientemente son O, S, CH2 o H2; Z es (P?)2 , O, S, un enlace directo o NRi, o, Z-Ri es independientemente en donde I--I ÜÉÉI^ . C y D son, independientemente, hidrógeno, una porción de anillo con puente , Ar4, ri, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno, Ari y Ar4 ; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se substituye opcionalmente con alquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2-C6, hidroxi, amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster de C?~C6, tioéster de Ci-Cß, alcoxi de Ci-Cß, alquenoxi de C?-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino, amino-alquilo de (C?-C6) , sulfhidrilo, tio-alquilo de (Ci-Ce) , o sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o mas posiciones con oxígeno para formar un carbonilo; o en donde cualguier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NR5, o (SO)p; C y D' son independientemente hidrógeno, una porción de anillo con puente , Ar5, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C , o Ar5, en donde uno o mas átomo (s) de carbono de dicho alquilo o alquenilo pueden ser substituidos con uno o mas heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, azufre, SO, y S02 en modelos de substitución químicamente aceptables, o en donde Q es hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C?-Cß; y T es Ar5 o cicloalquilo de C5-C7 substituido en las posiciones 3 y 4 con substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidróxi, O- (alquilo de C?-C ) , O- (alquenilo de C2-C ) , y carbonilo, J es O, NRi, S, o (CR?)2; K es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo se ^^^^^^¡^^^^ " _"£,•' - * substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C3-Cs, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente , hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar3 ; en donde dicho alquilo, alqueiilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar3, se substituye opcionalmente con alquilo C?-C , alquenilo de C2-C4, hidroxi, u carbonilo oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar3, se reemplaza opcionalmente con O, NR1', o S(0)p, en donde R''' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C , alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4, una porción de anillo con puente , y un alquilo que forma un puente de C?-C4 en donde un puente se forma entre el hidrógeno y el átomo de carbono de dicha cadena de alquenilo o alquilo que contienen dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo se fusiona opcionalmente a un grupo Ar3; K1 es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquenilo o alquilo se substituye en uno o mas posiciones con amino, . halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi, alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, tioalquilo, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplazan opcionalmente con 0, NR5, S(0)p; K' ' es C(R?)2, 0, S, un enlace directo o NRi, L es un amina aromática o terciaria oxidada a un N-óxido correspondiente; dicha amina aromática se selecciona del grupo que consiste de piridilo, pirimidilo, quinolinilo, e isoquinolinilo, dicha amina aromática se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-CÉ, alcoxi de C?-C , alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; y en donde dicha amina terciaria es NRxRyRz, en donde Rx, Ry y Rz se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cd, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno, una porción de anillo con puente , y Ar3, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar3 se substituyen opcionalmente con alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, o carbonilo oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar3 se reemplazan opcionalmente con O, NR1, S(0)p; L' es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o rarrificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o mas posiciones con amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi, alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, tioalquilo, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NR5, S(0)p; n es 1 o 2; p es O, 1, o 2; r es 0, 1, 2, 3, o 4; Ar3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de pirrolidinilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, quinolinilo, e isoquinolinilo; Ar4 es independientemente un anillo carbo- o heterocíclico, mono- bi- o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde el anillo se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilamino, amido,, amino, aminoalquilo, azo, benciloxi, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9, alcoxi Ci-Cg, alqueniloxi Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo de Cs-C , carbonilo, carboxi, ciano, diazo, éster, formanilido, halo, haloalquilo, hidroxi, imino, isociano, isonitrilo, nitrilo, nitro, nitroso, fenoxi, sulfhidrilo, sulfonilsulfoxi, tio, tioalquilo, tiocarbonilo, tiociano, tioéster, tioformamido, trifluorometilo, porciones o radicales heterocíclicos y carboxílicos; en donde el anillo aromático o alicíclico individual contiene de 5 a 8 miembros y en donde dicho anillo heterocíclico contiene de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N, y S; y en donde cualquier '*** •* - - • - ' alquil amina aromática o terciaria se oxida opcionalmente para un N-óxido correspondiente; Ar5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4 '-piridilo y fenilo, sistemas de anillos heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos con tamaños de anillo individual de 5 o 6 que contienen en uno o ambos anillos un total de 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde Ar5 contiene opcionalmente de 1 a 3 substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, hidroximetilo, nitro, CF3, trifluorometoxi, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, O- (alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C4) , 0- (alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C4) , 0-bencilo, O-fenilo, amino, 1, 2-metilendioxi, carbonilo, y fenilo; y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C6, una porción de anillo con puente , y un alquilo que forma un puente de C?-C4 en donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena alquenilo o alquilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho dicho anillo se fusiona opcioialmente a un grupo Ar4, o Ari . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es la fórmula I o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: A y B, tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman una porción de anillo con puente carbocíclico o heterocíclico aromático saturado e insaturado, los cuales contienen uno o mas heteroátomo (s) seleccionados independientemente de 0, S, SO, S02, N, NH, y NR2; X es cualesquiera 0 o S; Z es cualesquiera S, CH2, CHRX o CR?R3; W e Y son independientemente 0, S, CH2 o H2; Ri y R3 son independiente, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cd, o una porción de anillo con puente , en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de (Ar?)n, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 substituido con (Ar?)n, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 substituido con cicloalquilo C3-C8, una porción de anillo con puente , y Ar2; n es 1 o 2; R2 es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente , o Ari, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, es cualesquiera substituido o no substituido con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C4, una porción de anillo con puente , e hidroxi; y Ari y Ar2 son independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono-, bi- o tricíclico, carbo- o heterocíclico, en donde dicho anillo es cualesquiera substituido o no substituido con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del 5 grupo que consiste de halo, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, alcoxi de C?~C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; en donde el tamaño individual del anillo es de 5 10 a 8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N, y S. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde el compuesto es la fórmula II: 15 o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable, del mismo, caracterizado porque: n es '.. o 2; Br es una porción de anillo con puente 20 heterocíclico en donde cualquiera de dos o mas átomos del anillo de pirrolidina (cuando n=l) o el anillo de piperidina (cuando n=2) se enlazan entre sí a través de ya sea un enlace químico o átomos diferentes de un enlace que no comprende (n) una parte de la estructura primaria del anillo primario; X es 0 o S; Z se selecciona del grupo que consiste de S, CH2, CHRi, y CR?R3; Ri y R3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~ C5, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cs, una porción de anillo con puente , y Ari, en donde dicho alquilo, alquenilo o Ari es substituido o no substituido con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, nitro, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, una porción de anillo con puente , hidroxi, alcoxi de C?~C4, alqueniloxi de C-C4, fenoxi, benciloxi, amino, y Ari; R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~ C9, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C9, cicloa.lquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente , y Ari; y Ari es independientemente fenilo, bencilo, piridilo, fluorenilo, tioindolilo o naftilo, en donde dicho Ari es substituido o no substituido con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, trifluorometilo, hidroxi, nitro, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino. . El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde el compuesto es la fórmula III: o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: A,B, y C son independientemente CH2, 0, S, SO, S02, NH, o NR2; Br es una porción de anillo con puente heterocíclico, en donde cualquiera de dos o mas de A, B y C se enlazan ? " ^ l ** *""-" *.-*"> >. • - entre sí a través de cualesquiera un en Lace químico o átomos diferentes de un enlace que no comprenden una parte de la estructura del anillo primario; X es 0 o S; Z es S, CH2, CHRi o CR1R3; Ri y R3 son independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, o una porción de anillo con puente , en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de (Ar?)n, una porción de anillo con puente , alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-C6 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, substituido con (Ar?)n, cicloalquilo C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, substituido con cicloalquilo C3-C8, y Ar2; n es 1 o 2; R2 es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C9, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7, una porción de anillo con puente , o Ari, en donde **?? ?t dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, es ya sea substituido o no substituido con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C4, una porción de anillo con puente , e hidroxilo; y Arx y Ar2 son independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono-, bis- o tricíclico, carbo- o heterocíclico, en donde dicho anillo es cualesquiera substituido o no substituido con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, alcoxi de C?-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; en donde el tamaño del anillo individual es de 5 a 8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de 0, N, y S. 5. El compuesto de la reivindicación, en donde el compuesto es de la fórmula IV: MmA?AAU.¿ AA?*? ^ ^^ ^^^ o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, caracterizado porque: A, B, C y D son independientemente CH2, 0, S, SO, S02, NH o NR2; Br es una porción de anillo con puente, en donde cualquiera de dos o mas de A, B, C y D se enlazan entre sí a través de cualesquiera un enlace químico o átomos diferentes de un enlace que no comprenden una parte de la estructura del anillo primario; X es 0 o S; Z es S, CH2, CHRi o CR?R3; Ri y R3 son independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, o una porción de anillo con puente , en dcnde dicho alquilo o alquenilo se substituye con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de (Ar?)n, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 substituido con (Ar?)n, cicloalquilo de ^^^AÍ*? Ai?*? —^»^^—^^^* ß*AAÍ^ ramificada de C2-Ce substituido con (Ar?)n, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cd substituido con cicloalquilo C3-C8, una porción de anillo con puente , y Ar2; n es '.. o 2 ; R2 es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente , o Ari, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloailquenilo, se substituye o no substituye cualesquiera con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C4, una porción de anillo con puente , e hidroxilo; y Ari y Ar2 son independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono-, bis- o tricíclico, carbo-o heterocíclico, en donde dicho anillo esta ya sea substituido o no substituido con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, W e Y son independientemente O, S, CH2 o H2; alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, alcoxi C?-C4, alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; en donde el tamaño del anillo individual es de 5 a 8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene 5 de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de 0, N, y S. ' 6 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es la fórmula V: o una o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente 10 aceptable del mismo, caracterizado porque: V es CH, N, o S; A y B, tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman una porción de anillo con puente carbocíclico o heterocíclico, aromático, saturado 15 o insaturado, los cuales contienen uno o mas heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de 0, S, S02, N, NH, y NR4; X es cualesquiera 0 o S; Z es cualesquiera S, CH2, CHRi o CR?R3; 20 W e Y son independientemente 0, S, CH2 o H ; Ri y R3 son independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2- C6, una porción de anillo con puente , en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de (Ar?)n, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 substituido con (Ar?)n, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6 o alqueiilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 substituido con cicloalquilo de C3-C8, una porción de anillo con puente , y Ar2; n es 1 o 2; R2 es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C9, cicloalquilo de C3-C8, una porción de anillo con puente , o Ari, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo es substituido o no substituido cualesquiera con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C4, alquenilo de cadena lineal o ramif cada de C2-C4, una porción de anillo con puente , e hidroxi; R4 es independientemente cualesquiera alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C9, cicloalquenilo 5 de C5-C7, una porción de anillo con puente, o Ar3, en donde R4 esta substituido o no substituido con ya sea uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, halo-alquilo de C?~C6, carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, 10 alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Ce, alcoxi de C?-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, tio-alquilo de C?-C6, alquiltio de C?~C6, sulfhidrilo, amino, alquilamino de CL-C6, amino-alquilo de C?-C6, aminocarboxilo, una 15 porción de anillo con puente, y Ar4; y Ar3 y Ar4 son independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono-, bi- o tricíclico, carbo- o heterocíclico; en donde el tamaño del anillo individual es de 5 a 8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico 20 contiene de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N, y S. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es la fórmula VI: 25 ÜIAÉAÍIÉÍÍIMAÍ .^.^A^t o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: A y B, tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman una porción de anillo con puente carbocíclico o heterocíclico aromático saturado e insaturado, los cuales contienen uno o mas heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de 0, S, SO, S02, N, NH, y NRi; X es 0 o S; Z es 0, NH o NRi; W e Y son independientemente 0, S, CH2 o H2; Ri es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, una porción de anillo con puente , que se substituye con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de (Ar?)n, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 substituido con (Ar?)n, cicloalquilo C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 substituido con cicloalquilo de C3-C8, una porción de anillo con puente , y Ar2; n es 1 o 2; R2 es independientemente cualesquiera alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9, alquenilo de cadera lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente, o Ari, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo está substituido o no substituido cualesquiera con uno o mas substituyente (s) seleccionados del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C4, una porción de anillo con puente , y un hidroxilo; y Ari y Ar2 son independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono, bi o tricíclico, carbo o heteíocíclico, en donde el anillo se substituye o no substituye cualesquiera con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, alcoxi C1-C4, alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; en donde el tamaño del anillo individual es de miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N, y S. 8. El compuesto de conformidad con la reiviidicación 7, en donde el compuesto es de la fórmula VII: o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: A,B, y C son independientemente CH2, O, S, SO, S02, NH, o NRi; Br es una porción de anillo con puente heterocíclico, en donde cualquiera de dos o mas de A, B y C se enlazan entre sí a través de cualesquiera un enlace químico o átomos diferentes de un enlace que no comprenden una parte de la estructura del anillo primario; Ri es alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C5, o una porción de anillo con puente , el cual se substituye con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de (Ar?)n, y alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~ Cg o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 con (Ar?)n, n es 1 o 2 ; R2 es independientemente cualesquiera alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C9, cicloalquilo de C3- C8, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puenta , o Ari, y Ari es independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono-, bi- o tricíclico, carbo- o heterocíclico, en donde dicho anillo es cualesquiera substituido o no substituido con uno o mas subst Ltuyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, alcox de C?-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; en donde el tamaño del anillo individual es de 5 a 8 m..embros; y en donde el anillo heterocíclico contiene * r-*e S*¡ ff i -iMftr de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N, y S. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde el compuesto es de la fórmula: o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Br es una porción de anillo con puente heterocíclico, en donde cualquiera de dos o mas de A, B y C se enlazan entre sí a través de cualesquiera un enlace químico o átomos diferentes de un enlace que ro comprenden una parte de la estructura del anillo primario; 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque: A es H2; B es CH2 o S; C es CH2 o NH; Ri se selecciona del grupo que consiste de 3-fenilpropilo y 3- (3-piridil) propilo; y R3 se selecciona del grupo que consiste de 1, 1-dimetilpropilo, ciclo exilo, y tert-butilo. 11. El compuesto de conformidad con la reiviidicación 7, en donde el compuesto es de la fórmula VIII: o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: A, B, C y D son independientemente CH2, 0, S, SO, S02, NH o NRi; Br es una porción de anillo con puente heterocíclico, en donde cualquiera de dos o mas de A, B, C y D se enlazan entre sí a través de cualesquiera un enlace químico o átomos diferentes de un enlace que no comprenden una parte de la estructura del anillo prima io; Ri es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C5, o una porción de anillo con puente, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye con uno ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^«^^^^^sg¿|á o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de (Ar?)n, y alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 con (Ar?)n, n es 1 o 2; R2 es independientemente cualesquiera alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C9, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C-7, una porción de anillo con puente Ari es independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono-, bi- o tricíclico, carbo- o heterocíclico, en donde dicho anillo esta substituido o no substituido con ya sea uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C2-C , fenoxi, benciloxi, y amino; en donde el tamaño del anillo individual es de 5 a 8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N, y S. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque: A es CH2; B es CH2; C es S, O o NH; D es CH2; Ri se selecciona del grupo que consiste de 3-fenilpropilo y (3, 4 , 5-trimetoxi) fenilpropilo; y R2 se selecciona del grupo que consiste de 1,1-dimet ilpropilo, ciciohexilo, tert-butilo, y fenilo 3,4,5-trimetoxifenilo. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula IX: o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del nismo, caracterizado porque: V es CH, N, o S; A y B, tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman una porción de anillo con puente carbocíclico o heterocíclico, aromático, saturado o insaturado, los cuales contienen uno o mas heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste "lr> •""'' ' ^ 'm,W' ' ' — — - ~y ~*+¿ de O, S, S02, N, NH, y NR; R es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C9, cicloalquilo de C3-C9, cicloalquenilo 5 de C5-C7, una porción de anillo con puente , o Ar3, en donde R se substituye o no substituye independientemente cualesquiera con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, halo- alquilo de C?-C6, carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro, 10 trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, alco^i de C?-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, tio-alquilo de Ci-Cß, alquiltio de Ci-Cß , sulfhidrilo, amino, alquilamino de C?-C6, amino-alquilo de Ci-Cg, 15 aminocarbonilo, una porción de anillo con puente , y Ar ; Ar3 y Ar4 son independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono-, bi- o tricíclico, carbo- o heterocíclico; en donde el tamaño del anillo individual 20 es de 5 a 8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico contiene de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N, y S; y X es O o S; Z es O, NH o NRi; 25 W e Y son independientemente O, S, CH2 o H2; t*m^?-».JA ^^É?&ÍA¡ Ri es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, o una porción de anillo con puente , en el cual dichc alquilo o alquenilo se substituye con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupc que consiste de (Ar?)n, y alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg con (Ar?)n, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 substituido con ciclcalquilo de C3-C8 y Ar2; n es 1 o 2; R2 es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C9, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C9, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente , o Ari, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo, esta cualesquiera substituido o no substituido con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de Cx-C4, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C4, e hidroxilo; y Ari y Ar2 son independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono, bi o tricíclico, carbo o heterocíclico, en donde el anillo esta cualesquiera substituido o no substituido con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; en donde el tamaño individual del anillo es de 5 a 8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de 0, N, y S. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula X: 0 una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o solvato de la misma, caracterizado porque: A y B, tomados juntos con los átomos al cual están unidos, forman una porción de anillo con puente carbocíclico o heterocíclico aromático, saturado e insaturado que contiene uno o mas heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, S, SO, S02, N, NH, y NRX; 5 W es O, S, CH2, o H2; R es independientemente un alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C;,-C7, una porción de anillo con puente , o Arx, el 10 cual es substituye opcionalmente con uno o mas subst ituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C?~C , alquenilo de C2- C4, tidroxi, cicloalquilo de C3~C , cicloalquenilo de C3- C7, un porción con anillo con puente , y Ar2; 15 Ari y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2- piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, que tienen uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente 20 del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; 25 X es O, NH, NRi, S, CH, CRi, o CR?R3; >»^^**^ - Y es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadera lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2_C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar se substituye opcionalmente con alquilo de C?-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, u carbonilo oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO, o S02; R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4, una porción de anillo con forma de puente, y alquilo que forma un puente de C?~C4 en donde un puente se forma entre el nitrógeno y el átomo de carbeno de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo esta opcionalmente fusionado a un grupo Ar; Z es una amina aromática o una amina terciaria oxidada para un N-óxido correspondiente; dicha amina aromática se selecciona del grupo que consiste de piridilo, pirimidilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, el cual esta cualesquiera substituido o no substituido con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; dicha amina terciaria es NR4R5R6, en donde R4, Rs, y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de una porción de anillo con forma de puente, o alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 substituida opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de Cx-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente , hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar se substituyen opcicnalmente con alquilo C?~C4, alquenilo C2-C4, hidroxi, o carbonilo oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NRi, S, SO, o S02; Ar se selecciona independientemente del grupo que consiste de pirrolidinilo, piridilo, pirimidilo, pira?ilo, piridazilo, quinolinilo, e isoquinolinilo; y Ri y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4, una porción de anillo con puente , o Y-Z. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde el compuesto es de la fórmula XI: 0 una sal, éster, o solvato de la misma, farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: E, F, G y J son independientemente CH2, 0, S, SO, S02, NH o NRi; Br es porción de anillo con puente , en donde - -* --"*" cualquiera de dos o mas de E, F, G y J se enlazan entre sí a través de cualesquiera un enlace químico o átomo (s) diferentes a un enlace los cuales no comprenden una parte de la estructura del anillo primario; es 0, S, CH2, o H2; R es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente , o Arx, el cual se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente , y Ari: Ari se selecciona independientemente del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, y fenilo, que tienen uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6/ alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; X es 0, NH, NRi, S, CH, CRi, o CR?R3; Y es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada, de C?~Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 de cadena lineal o ramificada de, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de cadena lineal o ramificada de C5-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar se substituye opcionalmente con alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, u carbonilo oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NR2, S, SO, o S02; R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4, una porción de anillo con puente , y un alquilo que forma un puente de C1-C4 en el cual se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo esta opcionalmente fusionado a un grupo Ar; Z es una amina aromática o una amina terciaria oxidada a un N-óxido correspondiente; dicha amina aromática es piridilo, pirimidilo, quinolinilo, o isoquinilo, la cual esta cualesquiera substituida o no substituida con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6r alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, alcoxi de C?-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; dicha amina terciaria es NR4R5Rg, en donde R4, R5, y Rg se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~ Cg, una porción de anillo con puente , y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~ Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente , hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar se substituye opcionalmente con alquilo de C?-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, u carbonilo oxígeno; en donde cualquier átomc de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NRi, S, SO, o S02; Ar se selecciona independientemente del grupo que consiste de pirrolidinilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, quinolinilo, e isoquinolinilo; y Ri y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C4, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4, una porción de anillo con puente , o Y-Z. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde el compuesto es la fórmula XII: o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: * ^ . * ' ^^^^ E, F y G son independientemente CH2, 0, SO, S02, NH, o NRX; Br es una porción de anillo con puente heterocíclico, caracterizado porque cualquiera de dos o mas E, F, y G se enlazan entre sí a través de cualesquiera; un enlace químico o átomos diferentes de un enlace los cuales no comprenden un aparte de la estructura del anillo primario; W es 0, S, CH2, o H2; R es independientemente un alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente , o Ari, el cual es substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C?-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, un porción con anillo con puente , y Ari; Ari se selecciona independientemente del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirid.ilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, que tienen uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente -*-^^ ^é^^ ¿ ^ .1 . M ?aA»?»A J*«- del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, alqueniloxi C2-C , fenoxi, benciloxi, 5 y amino; X es 0, NH, NRi, S, CH, CRi, o CR?R3; Y es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; en donde dicho alquilo o alquenilo 10 se substituye opcionalmente con uno o mas subst ituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2.C6, cicloalquilo de C3~C8, cicloalquenilo 15 de C5-C-7, hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar se substituye opcionalmente con alquilo de C?~C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, u carbonilo oxígeno; en donde cualquier átomc de carbono de dicho alquilo, alquenilo, 20 ciclcalquilo, cicloalquenilo, o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO, o S02; R2 ee selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4, alquinilo o alquenilo de cadena 25 lineal o ramificada de C3-C4, una porción de anillo con forma de puente, y alquilo que forma un puente de C?-C en donde se forma un puente entre el nitrógeno y el átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo forman un anillo, en donde dicho anillo esta opcionalmente fusionado a un grupo Ar; Z es una amina aromática o una amina terciaria oxidada a un N-óxido correspondiente; dicha amina aromática es piridilo, pirimidilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, el cual esta cualesquiera substituido o no substituido con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; dicha amina terciaria es NR4R5R6, en donde R4, Rs, y Re se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, una porción de anillo con puente , y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o - -ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de Cs-C7, una porción de anillo con puente, hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar se substituyen opcionalmente con alquilo de C1-C4, alquenilo de C;-C4, hidroxi, u carbonilo oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NRi, S, SO, o S02; Ar se selecciona independientemente del grupo que consiste de pirrolidinilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, quinolinilo, e isoquinolinilo; y Ri y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4, una porción de anillo con puente, o Y-Z. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde el compuesto es de la fórmula XIII: i - - o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: n es 1, 2, o 3, formando un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; Br e,s una porción de anillo con puente heterocíclico, en donde cualquiera de dos o mas átomos del anillo de primario (cuando n es 1, 2, o 3) están enlazados entre si a través de cualesquiera un enlace químico o átomos diferentes de un enlace que no comprenden una parte de la estructura primaria del anillo; es O, S, CH2, o H2; R es independientemente un alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C'j-C7, una porción de anillo con puente , o Ari, el cual es substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C?~C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, un porción con anillo con puente , y Ari; Ari se selecciona independientemente del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 1-indolilo, 2- - -indolilo, 2-furilo, 3- furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, que tienen uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; X es 0, NH, NRi, S, CH, CRif o CRiR3; Y es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C , hidroxi, o carbonilo oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar se substituye opcionalmente con alquilo de C1-C4, alquenilo de C-C4, hidroxi, o carbonilo oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO, o S02; R2 se selecciona independientemente del grupo - - que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4, una porción de anillo con forma de puente, y alquilo que forma un puente de C1-C4 en donde se forma un puente entre el nitrógeno y el átomo de carbono de dicha cadena de alqui lo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo forman un anillo, en donde dicho anillo esta opcionalmente fusionado a un grupo Ar; Z es una amina aromática o una amina terciaria oxidada a un N-óxido correspondiente; dicha amina aromática es piridilo, pirimidilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, la cual esta, cualesquiera substituida o no substituida con uno o mas subst ituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-C ,, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; dicha amina terciaria es NR4R5R6, en donde R4, R5, y Rg se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, una porción de anillo con puente , y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho - - alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, 5 alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de Cs-C7, una porción de anillo con puente , hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar se substituyen 10 opcionalmente con alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, o carbonilo oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar se reemplazan opcionalmente con O, NH, NRi, S, SO, o S02; 15 Ar se selecciona independientemente del grupo que consiste de pirrolidinilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, quinolinilo, e isoquinolinilo; y Ri y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4, alquinilo 20 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4, una porción de anillo con puente , o Y-Z. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula XIV: 25 •A? t?l??UlßSS £íl, - - , - t i *, .... , * * *- , .„, . ,. . . . . a . ... .. .. . . , ... -. * „ "JÍ |HÍ« - - o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: V es CH, N, o S; A y B, tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman una porción de anillo con puente carbocíclico o heterocíclico aromático saturado e insaturado, los cuales contienen uno o mas heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, S, SO, S02, N, NH, y NR7; R7 es independientemente cualesquiera alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9, alquenilo de cadera lineal o ramificada de C2-C9, cicloalquilo de C3-Cg, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente , o Ar3, en donde R7 es substituido o no substituido cualesquiera con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, halo-alquilo de C?-C6, carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal - -o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, una porción de anillo con puente , alcoxi de C?-C , alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, tio-alquilo de C?~C6, alquiltio de C?-C6, sulfhidrilo, amino, alquilamino de C?~Cg, amino-alquilo de C - ? , aminocarboxilo, y Ar4; Ar3 y Ar4, son independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono, bi, tricíclico, carbo o heterocíclico; en donde el tamaño del anillo individual es de 5 a 8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico contiene de 1 a 6 heteroátorao (s) seleccionado independientemente del grupo que consiste de O, N, y S; W es O, S, CH2, o H2; R es independientemente un alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C-7, una porción de anillo con puente , o Ari, el cual es substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupc que consiste de alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C , un porción con anillo con puente , y Ar2; Ari y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2- - -piriciilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, que tienen uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; X es 0, NH, NRi, S, CH, CRi, o CRXR3; Y es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o mas subst ituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar se substituye opcionalmente con alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, u carbonilo oxígeno; en donde cualquier átomc de carbono de dicho alquilo, alquenilo, ciclcalquilo, cicloalquenilo, o Ar se reemplaza opcicnalmente con 0, NH, NR2, S, SO, o S02; R2 se selecciona independientemente del grupo - - que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4, una porción de anillo con forma de puente, y alquilo que forma un 5 puente de C?~C4 en donde se forma un puente entre el nitrógeno y el átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo esta opcionalmente fusionado a un grupo Ar; 10 Z es una amina aromática o una amina terciaria oxidada a un N-óxido correspondiente; dicha amina aromática se selecciona del grupo que consiste de piridilo, pirimidilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, la cual esta substituida o no substituida 15 cualesquiera con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C2-C4, 20 fenoxi, benciloxi, y amino; dicha amina terciaria es NR4RsRg, en donde R4, R5, y Rg se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg 25 opcio almente substituida con uno o mas substituyente (s) - - seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de 5 C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente , hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar se substituyen opcionalmente con alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, u carbonilo oxígeno; en donde 10 cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar se reemplazan opcionalmente con O, NH, NRi, S, SO, o S02; Ar se selecciona independientemente del grupo que consiste de pirrolidinilo, piridilo, pirimidilo, 15 pirazilo, piridazilo, quinolinilo, e isoquinolinilo; y Ri y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4, una porción de anillo con puente, o Y-Z. 20 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula XV: Aam***i*?ubt¡ a ámA, - - o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: A y B, tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman una porción de anillo con puente carbocíclico o heterocíclico aromático saturado e insaturado, los cuales contienen uno o mas heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de 0, S, SO, S02, N, NH, y NR3; X es cualesquiera 0 o S; Y es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, o alquenilo de cadena lineal o raraificada de C2-C6; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o mas posiciones con amino, halo, halo-alquilo de Ci-Cg, tiocarbonilo, éster de C?~Cg, tio-éster de Ci-Cg, alcoxi de Ci-Cg, alquenoxi de C2-C6 ciano, nitro, imino, alquilamino de C?~Cg, amino-alquilo de Cx-Cg, sulfhidrilo, tio-alquilo de Ci-Cg, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho - - alquenilo o alquilo se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NR3, S, SO, o S02; R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-Cg, una porción de anillo con forma de puente, y alquilo que forma un puente de C?~C4 en donde se forma un puente entre el nitrógeno y el átomo de carbeno de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo esta opcionalmente fusionado a un grupc Ar; Ar es independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono-, bi- o tricíclico, carbo- o heterocíclico, en donde el anillo es cualesquiera no sustituido o sustituido con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilamino de C?-C6, amido, amino, amino-alquilo de Ci-Cg, azo, benciloxi, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~Cg, alcoxi de Ci-Cg, alqueniloxi de C2-C9, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C9, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, carbonilo, carboxi, ciano, diazo, éster de C?-C6, formanilido, halo, halo-alquilo de C?~Cg, hidroxi, imino, isociano, isonitrilo, nitrilo, nitro, nitroso, fenoxi, sulfhidrilo, - - sulfonilsulfoxi, tio, tio-alquilo de C?-C6, tiocarbonilo, tiociano, tio-éster de C?-C6, tioformamido, trifluorometilo, y porciones heterocíclicos y carbcxílicos; en donde el tamaño del anillo individual es de 5 a 8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico contiene de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de 0, N, y S; y en dcnde cualquier amina de alquilo terciario o aromático se oxida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; Z es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en ura o mas posiciones con amino, halo, halo-alquilo de C?-C6, tiocarbonilo, éster de Ci-Cg, tio-éster de C?-C6, alcoxi Ci-Cg, alquenoxi de C?-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de C~C6, amino-alquilo de C?-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C?~Cg, u oxígeno para formar un carbonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NR3, S, SO, o S02; C y D son independientemente hidrógeno, Ar, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con - - uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar; 5 en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se substituye opcionalmente con halo- alquilo de C?~Cg, tiocarbonilo, éster de Ci-Cg, tio-éster de C?-Cg, alcoxi de Ci-Cg, alquenoxi de C?-C5, ciano, nitro, imino, alquilamino C?-C6, amino-alquilo de C?-C6, 10 sulfhidrilo, tio-alquilo de C?-C6, o sulfonilo; en donde cualquier átomo de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o mas posiciones con oxígeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se 15 reemplaza opcionalmente con O, NH, NR3, S, SO, o S02; W es O o S y U es cualesquiera O o N, con la condición que: cuando U es O, entonces Ri es un par aislado de electrones y R2 se selecciona del grupo que consiste de 20 Ar, cicloalquilo C3-C8, una porción de anillo con puente, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye con uno o mas subst ituyente (s) seleccionados del grupo que consiste de - -Ar y cicloalquilo C3-C8, cuando U es N, entonces Ri y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, Ar, cicloalquilo de C3-Cío, una porción de anillo con puente, carbociclo bi- o tri-cíclico de C-C?2, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~Cg, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ar, una porción de anillo con puente , y cicloalquilo C3-C8; o Ri y R2 tomados juntos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de pirrolidina, imidazolina, pirazolidina, piperidina, y piperazina. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el cual Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bencilo, naftilo, indolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furilo, fluorenilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tioazolilo, pirazolilo, y tienilo. - 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, en donde el compuesto es de la fórmula XVI 5 o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: E, F , G y J son independientemente CH2, 0, S, SO, S02, NH, o NR3; Br es una porción de anillo con puente 10 heterocíclico, en donde cualquiera de dos o mas de E, F, G y J se enlazan entre sí a través de cualesquiera; un enlace químico o átomos diferentes de un enlace los cuales no comprenden una parte de la estructura del 15 anillo primario; X es cualesquiera 0 o S; Y es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg; en donde dicho alquenilo o alquilo 20 se substituye opcionalmente con uno o mas posiciones con amino, halo, halo- alquilo de C?~Cg, tiocarbonilo, éster de C?-C6, tio-éster de C?-C6, alcoxi de Ci-Cg, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de C?-C6, amino-alquilo de C?~C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C?~C6, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NR3, ,3, SO, o S02; R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4, una porción de anillo con forma de puente, y alquilo que forma un puente de C?~C4 en donde se forma un puente entre el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo esta opcionalmente fusionado a un grupo Ar; Ar es independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono- bi- o tricíclico , carbo- o heterocíclico, en donde el anillo es cualesquiera no sustituido o sustituido con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilamino de Ci-Cg, amido, amino, amino-alquilo de - -Ci-Cg, azo, benciloxi, alquilo de cadena lineal o ramificada de Cx-Cg, alcoxi de C?-C9, alqueniloxi de C2-C9, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, carbcnilo, carboxi, ciano, diazo, éster de Ci-Cg, formanilido, halo, halo-alquilo de C?~C6, hidroxi, imino, isociano, isonitrilo, nitrilo, nitro, nitroso, fenoxi, sulfhidrilo, sulfonilsulfoxi, tio, tio-alquilo de C?-C6, tiocarbonilo, tiociano, tio-éster de C?-C6, tioformamido, trifluorometilo, y porciones heterocíclicos y carboxílicos; que incluyen estructuras alicíclicas y aromáticas en donde el tamaño del anillo individual es de 5 a 8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico contiene de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N, y S; y en donde cualquier amina de alquilo terciario o aromático se oxida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; Z es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-C o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o mas posiciones con amino, halo, halo-alquilo de Ci-Cg, tiocarbonilo, éster de C?~C6, tio-éster de Ci-Cg, alcoxi de C?~C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, - -alquilamino de C?-C6, amino-alquilo de C?~C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C?-C6, sulfonilo u oxígeno para formar un carbonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NR3, S, SO, o S02; C y D son independientemente hidrógeno, Ar, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se substituye opcionalmente con alquilo de C?~Cg, alquenilo de C2-Cg, hidroxi, amino, halo, halo-alquilo de C?-C6, tiocarbonilo, éster de Ci-Cg, tio-éster de Ci-Cg, alcoxi de C?~Cg, alquenoxi de C2-Cg, ciano, nitro, imino, alquilamino de Ci-Ce, amino-alquilo de C?~Cg, sulfhidrilo, tio-alquilo de Ci-Cg, o sulfonilo; en donde cualquier átomo de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o mas posiciones con oxígeno para formar un carbonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR3, S, SO, o S02; - - W es 0 o S; y U es cualesquiera 0 o N, con la condición que: cuando U es 0, entonces Ri es un par aislado de electrones y R2 se selecciona del grupo que consiste de Ar, cicloalquilo C3-C8, una porción de anillo con puente , alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ar y cicloalquilo de C3-C8, y cuando U es N, entonces Ri y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, Ar, una porción de anillo con puente, cicloalquilo de C3-C8, carbociclo bi- o tri-cíclico de C7-C12, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cd, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ar y cicloalquilo de C3~C8, o Ri y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, - - imidazolidina, pirazolidina, piperidina, y piperazina. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bencilo, naftilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, y tienilo. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, en donde el compuesto es de la fórmula XVII: o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: E, F, y G son independientemente CH2, O, S, SO, S02, KH, Y NR3; Br es una porción de anillo con puente heterocíclico, en donde cualquiera de dos o mas de E, F, y G se enlazan entre sí a través de cualesquiera - -un enlace químico o átomos diferentes de un enlace los cuales no comprenden una parte de la estructura del anillo primario; X es cualesquiera 0 u S; Y es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquenilo o alquilo se substituye opcionalmente en una o mas posiciones con amino, halo, halo-alquilo de Ci-Cg, tiocarbonilo, éster de C?-C6, tio-éster de Ci-Cg, alcoxi de C?~C6, alquenoxi de C2-Cd, ciano, nitro, imino, alquilamino C?-C6, amino-alquilo de C?-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C?~Cg, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR3, S, SO, o S02; R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4, una porción de anillo con forma de puente, y alquilo que forma un puente de C1-C4 en donde se forma un puente entre el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en -*-"*" - - donde dicho anillo esta opcionalmente fusionado a un grupo Ar; Ar es independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono-, bi- o tricíclico , carbo- o 5 heterocíclico, en donde el anillo es cualesquiera no sustituido o sustituido con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilamino de C?-C6, amido, amino, amino-alquilo de Ci-C , azo, benciloxi, alquilo de cadena lineal o 10 ramificada de C1-C9, alcoxi de C1-C9, alqueniloxi C2-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, ciclcalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, carbonilo, carbcxi, ciano, diazo, éster de C?~Cg, formanilido, halo, halo-alquilo de C?-C6, hidroxi, imino, isociano, 15 isonitrilo, nitrilo, nitro, nitroso, fenoxi, sulfhidrilo, sulfcnilsulfoxi, tio, tio-alquilo de C?~C6, tiocarbonilo, tiociano, tio-éster de Ci-Cg, tioformamido, trifluorometilo, y porciones o radicales heterocíclicos y carboxílicos; que incluyen estructuras alicíclicas y 20 aromáticas en donde el tamaño del anillo individual es de 5 a 8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico contiene de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N, y S; y en donde cualquier amina de alquilo terciario o aromático 25 se oxida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; ^¡^^^g^ - - Z es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo 5 se substituye opcionalmente en una o mas posiciones con amino, halo, halo-alquilo de Ci-Ce, tiocarbonilo, éster de Ci-Cß, tio-éster de C?-C6, alcoxi de C?~C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de C?-C6, aminoalquilo de Ci-Cg, sulfhidrilo, tio-alquilo de C?~C6, 10 sulfonilo u oxígeno para formar un carbonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR3, S, SO, o S02; C y D son independientemente hidrógeno, Ar, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o 15 alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo 20 oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se substituye opcionalmente con alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-Cg, hidroxi, amino, halo, halo-alquilo de C?-C6, tiocarbonilo, éster de Ci-Cß, tio-éster de C?-C6, alcoxi de C?-C6, alquenoxi de C2-C6, 25 ciano, nitro, imino, alquilamino de C?-C6, amino-alquilo . ?. . . mií¡¿A*Sí*k,?AAMÍÍ.,, . - I , * . . . «*A i*~*iA*Mí - -de Ci-Cg, sulfhidrilo, tio-alquilo de C?-C6, o sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o mas posiciones con oxígeno para formar un carbonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NR3, S, SO, o S02; W es 0 o S; y U es cualesquiera 0 o N, con la condición que: cuando U es 0, entonces Ri es un par aislado de electrones y R2 se selecciona del grupo que consiste de Ar, una porción de anillo con puente , cicloalquilo C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ar y cicloalquilo C3-C8, y cuando U es N, entonces Ri y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, Ar, una porción de anillo con puente , cicloalguilo C3-C8, carbociclo bi- o tri-cíclico de C7-C?2, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, donde donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ar y cicloalquilo de C3-C8, o Ri y R2 se toman juntos 5 para formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, y piperazina. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque Ar se selecciona 10 del grupo que consiste de fenilo, bencilo, naftilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, y tienilo. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15 19, en donde el compuesto es de la fórmula XVIII: (XVIII) o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: n es 1, 2 o 3; p nfT.pii .TWWS lffimtlMftÉlíhllrtft-ftlIflfi rr.n, ir . I r u ir . ..n m i - — , . , .. . . - Br es una porción de anillo con puente heterocíclico en donde cualquiera de dos o mas átomos del anillo de primario (cuando n es 1, 2 o 3) se enlazan entre sí a través de cualesquiera 5 un enlace químico o átomos diferentes de un enlace que o comprende una parte de la estructura del anillo primario; X es cualesquiera 0 o S; 10 Y es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~Cg, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquenilo o alquilo se substituye opcionalmente en uno o mas posiciones con amino, halo, halo-alquilo de 15 C?~Cg, tiocarbonilo, éster de C?-C6, tio-éster de Ci-Cg, alcoxi de C?-C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de C?-C6, amino-alquilo de Ci-Cg, sulfhidrilo, tio-alquilo de C?-C6, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, en donde cualquier átomo de 20 carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR3, S, SO, o S02; R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4, alquinilo o alquenilo de cadena 25 linea L o ramificada de C3-C4, una porción de anillo con ^^^^ " - - forma de puente, y alquilo que forma un puente de C?-C en donde se forma un puente entre el nitrógeno y el átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo esta opcionalmente fusionado a un grupo Ar; Ar es independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono-, bi- o tricíclico , carbo- o heterocíclico, en donde el anillo es cualesquiera no sustituido o sustituido con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilamino de C?-C6, amido, amino, amino-alquilo de Ci-Cg, azo, benciloxi, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C9, alcoxi de C?-C9, alqueniloxi de C2-C9, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C9, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, carbonilo, carboxi, ciano, diazo, éster de C?~Cg, formanilido, halo, halo-alquilo de C?-C6, hidroxi, imino, isociano, isonitrilo, nitrilo, nitro, nitroso, fenoxi, sulfhidrilo, sulfonilsulfoxi, tio, tio-alquilo de C?-C6, tiocarbonilo, tiociano, tio-éster de C?~C6, tioformamido, trifluorometilo, y porciones o radicales heterocíclicos y carboxílicos; que incluyen estructuras alicíclicas y aromáticas en donde el tamaño del anillo individual es de - - 5 a 8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico contiene de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N, y S; y en donde cualquier amina de alquilo 5 terciario o aromático se oxida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; Z es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ranificada de C2-C6, en donde cualquier átomo de carbono 10 de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o mas posiciones con amino, halo, halo-alquilo de C?~Cg, tiocarbonilo, éster de Ci-Cg, tio-éster de C?-C6, alcoxi de Ci-Cg, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alqu lamino de C?~Cg, amino-alquilo de C?~Cg, sulfhidrilo, 15 tio-alquilo de Ci-Cß, sulfonilo u oxígeno para formar un carbonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR3, S, SO, o S02; C y D son independientemente hidrógeno, Ar, 20 alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo 25 de C3~C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo - - oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se substituye opcionalmente con alquilo de Ci-Cg, alquenilo de C2-C6, hidroxi, amino, halo, halo-alquilo de Ci-Cg, tiocarbonilo, 5 éstei de Ci-Cg, tio-éster de Ci-Cg, alcoxi, alquenoxi de C2-C6r ciano, nitro, imino, alquilamino de C?-C6, aminoalquilo de C?~Cg, sulfhidrilo, tio-alquilo de C?~Cg, o sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o 10 mas posiciones con oxígeno para formar un carbonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR3, S, SO, o S02; W es 0 o S; y 15 U es cualesquiera O o N, con la condición que: cuando U es 0, entonces Ri es un par aislado de electrones y R2 se selecciona del grupo que consiste de Ar, una porción de anillo con puente , cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, y 20 alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ar y ciclcalquilo de C3-C8, y cuando U es N entonces Ri y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, Ar, una porción de anillo con puente , cicloalquilo de C3-C?0, carbociclo bi- o tri- cíclico de C-C?2, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ar y cicloalquilo de C3-C8, o Ri y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, y piperazina. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bencilo, naftilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tioazolilo, pirazolilo, y tienilo. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula XIX: - - o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: V es CH, N, o S; A y B, tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman una porción de anillo con puente carbocíclico o heterocíclico aromático saturado e insaturado, los cuales contienen uno o mas heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, S, SO, S02, N, NH, y NR3; X es cualesquiera O o S; Y es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C-C6; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquenilo o alquilo se substituye opcionalmente en uno o mas posiciones con amino, halo, halo-alquilo de Ci-Cg, tiocarbonilo, éster de C?-C6, tio-éster de Ci-Cg, alcoxi de C?~Cg, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de C?~C6, amino-alquilo de Ci-Cg, sulfhidrilo, - -tio-alquilo de C?-Cg, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NR3, S, SO, o S02; R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de una porción de anillo con puente, y alquilo que forma un puente de C?-C4 en donde se forma un puente entre el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo esta opcionalmente fusionado a un grupo Ar; Ar es independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono- bi- o tricíclico , carbo- o heterocíclico, en donde el anillo es cualesquiera no sustituido o sustituido con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilamino de Ci-Cg, amido, amino, amino-alquilo de C?~Cg, azo, benciloxi, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alcoxi de C?~C9, alqueniloxi de C2-C9, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, carbonilo, *'-^-*-*to'- - -carbcxi, ciano, diazo, éster de C?-C6, formanilido, halo, halo-alquilo de C?-C6, hidroxi, imino, isociano, isonitrilo, nitrilo, nitro, nitroso, fenoxi, sulfhidrilo, sulfonilsulfoxi, tio, tio-alquilo de C?-C6, tiocarbonilo, tiociano, tio-éster de Ci-Cg, tioformamido, trifluorometilo, y porciones o radicales heterocíclicos y carbcxílicos; en donde el tamaño del anillo individual es de 5 a 8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico contiene de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N, y S; y en dcnde cualquier amina de alquilo terciario o aromático se oxida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; Z es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o raraificada de C2-Cg, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o mas posiciones con amino, halo, halo-alquilo de Cx-Cg, tiocarbonilo, éster de Ci-Cg, tio-éster de Ci-Cg, alcoxi de C?~Cg, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de C?-C6, amino-alquilo de C?-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C?-C5, sulfonilo u oxígeno para formar un carbonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR3, S, SO, o S02; C y D son independientemente hidrógeno, Ar, - - alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C-7, hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se substituye opcionalmente con alquilo de C?~C6, alquenilo de C2-C6, hidroxi, amino, halo, halo-alquilo de C?-C6, tiocarbonilo, éster de C?~Cg, tio-éster de C?~Cg, alcoxi de C?-C6, alqueíoxi de C2-Cg, ciano, nitro, imino, alquilamino de Ci-Cg, amino-alquilo de C?-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de Ci-Cg, o sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o mas posiciones con oxígeno para formar un carbonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR3, S, SO, o S02; W es O o S; y U es cualesquiera O o N, con la condición que: cuando U es O, entonces Ri es un par aislado de electrones y R2 se selecciona del grupo que consiste de Ar, c cloalquilo C3-C8, una porción de anillo con puente. , alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-Ce, y - - alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste 5 de Ar y cicloalquilo de C3-C8, y cuando U es N, entonces Px y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, Ar, cicloalquilo de C3-C?0, una porción de anillo con puente , carbociclo bi- o tri-cíclico de C7- 10 Ci2, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, y alqueailo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen con uno o mas subst ítuyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ar, una porción de anillo con 15 puente , y cicloalquilo de C3-C8, o Ri y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de pirroLidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, y piperazina . 20 Y es un enlace directo, alquilo de cadena linea L o ramificada de C?~Cg, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquenilo o alquilo se substituye opcionalmente en uno o mas posiciones con amino, halo, halo-alquilo de -**l'ilMt-j'* ' - •^»A* -Ci-Cg, tiocarbonilo, éster de C?-C6, tioéster de Ci-Cg, alcoxi de C?-C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitrc, imino, alquilamino de C?~C6, amino-alquilo de Ci-Cg, sulfhidrilo, tio-alquilo de C?-C6, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NR3, S, SO, o S02; 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula XX: o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: A y B, tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman una porción de anillo con puente carbocíclico o heterocíclico, o aromático saturado o insaturado, los cuales contienen uno o mas heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, S, SO, S02, N, NH, y NR2; X es cualesquiera O o S; - - Y es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~Cg, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg; en donde cual?[uier átomo de carbono de dicho alquenilo o alquilo 5 se substituye opcionalmente en una o mas posiciones con amino, halo, halo-alquilo de Cx-Cg, tiocarbonilo, éster de C?-C6/ tio-éster de C?-C6, alcoxi de C?~Cg, alquenoxi de C2-Cg, ciano, nitro, imino, alquilamino de C?~Cg, aminoalquilo de Ci-Cß, sulfhidrilo, tio-alquilo de C?-C6, 10 sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR3, S, SO, o S02; R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o 15 ramificada de C?~C4, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4, una porción de anillo con forma de puente, y alquilo que forma un puente de C?~C4 en donde se forma un puente entre el nitrógeno y el átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que 20 contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo esta opcionalmente fusionado a un grupo Ar; Ar es independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono- bi- o tricíclico, carbo- o - -hete ocíclico, en donde el anillo es cualesquiera no sustituido o sustituido con uno o mas subst ituyente (s) ; en donde el tamaño del anillo individual es de 5 a 8 miembros; en donde el anillo heterocíclico contienen de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de 0, N, y S; y en donde cualquier amina de alquilo terciario o aromático se oxida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; Z es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~Cg, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o mas posiciones con amino, halo, halo-alquilo de Ci-Cg, tiocarbonilo, éster de C?-C6, tio-éster de C?-C6, alcoxi de C?~Cg, alquenoxi de C2-Cg, ciano, nitro, imino, alquilamino de C?~Cg, amino-alquilo de Ci-Cg, sulfhidrilo, tio-alquilo de Ci-Cg, sulfonilo u oxígeno para formar un carbonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, ,5, SO, o S02; C y D son independientemente hidrógeno, Ar, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con - - uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, 5 alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se substituye opcionalmente con alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, hidroxi, amino, halo, halo-alquilo de C?~C6, tiocarbonilo, éster de C?-C6, tio-éster de C?-C6, alcoxi de C?-C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de 10 C?-C6, amino-alquilo de C?~Cg, sulfhidrilo, tio-alquilo de C?-C6, o sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o mas posiciones con oxígeno para formar un carbonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho 15 alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NR2, S, SO, o S02; y Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ar, una porción de anillo con puente , cicloalquilo C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada 20 de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2- Cg, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ar, una porción de anillo con puente , cicloalquilo 25 de C3-C8, amino, halo, halo-alquilo de C?~C6, hidroxi, - -trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, carbonilo, tiocarbonilo, éster de C?~ Cg, tio-éster de C?~C6, alcoxi de C?~C6, alquenoxi de Cx-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de C?-C6, aminoalquilo de Ci-Cß, sulfhidrilo, tio-alquilo de C?-C6, y sulfonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NR3, S, SO, o S02. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bencilo, naftilo, indolilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furilo, fluorenilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tioazolilo, pirazolilo, y tienilo. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque A y B junto con los átomos de carbono y nitrógeno al cual están respectivamente unidos, forman un anillo heterocíclico con puente de 6 miembros saturado o insaturado; y R2 es un alquilo de cadena ramificada de C4-C7, cicloalquilo de C4-C7, fenilo, o trimetoxifenilo - - 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, en donde el compuesto es de la fórmula XXI: o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: E, F , G y J son independientemente CH2, 0, S, SO, S02, NH, o NR2; Br es una porción de anillo con puente heterocíclico, en donde cualquiera de dos o mas de E, F, G y J se enlazan entre sí a través de cualesquiera; un enlace químico o átomos diferentes de un enlace los cuales no comprenden una parte de la estructura del anillo primario; X es cualesquiera 0 o S; Y es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg; en donde dicho átomo de carbono de dicho alquenilo o alquilo se substituyen opcionalmente en - - una o mas posiciones con amino, halo, halo- alquilo de Ci-Cg, tiocarbonilo, éster de C?-C6, tio-éster de C?-C6, alcoxi de C?~Cg, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de C?~Cg, amino-alquilo de Cx- 5 Cg, sulfhidrilo, tio-alquilo de C?-C6, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reempilaza opcionalmente con 0, NH, NR3, S, SO, o S02; R2 se selecciona independientemente del grupo 10 que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C3, una porción de anillo con forma de puente, y alquilo que forma un puente de C-C4 en donde se forma un puente entre el nitrógeno y el átomo de 15 carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo esta opcionalmente fusionado a un grupo Ar; Z es un enlace directo, alquilo de cadena 20 lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o mas posiciones con amino, halo, halo-alquilo de Ci-Cg, tiocarbonilo, éster de C?-C6, tio-éster de C?~C6, 25 alcoxi de C?-C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, i=iid liÉiL - alquilamino de C?-C6, amino-alquilo de C?-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C?-C6, sulfonilo u oxígeno para formar un carbonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NR2, S, SO, o S02; Ar es independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono-, bi- o tricíclico, carbo- o heterocíclico, en donde el anillo es cualesquiera no sustituido o sustituido con uno o mas substituyente (s) ; en donde el tamaño del anillo individual es de 5 a 8 miembros; en donde el anillo heterocíclico contiene de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilamino 0, N, y S; en donde cualquier amina de alquilo terciario o aromático se oxida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; C y D son independientemente hidrógeno, Ar, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo de C:i-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se substituye opcionalmente con aLquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, hidroxi, amino, - - halo, halo-alquilo de C?-C6, tiocarbonilo, éster de C?-C6, tio-éster de C?-C6, alcoxi de C?-C6, alquenoxi de C -Ce, ciano, nitro, imino, alquilamino de Ci-Cg, amino-alquilo de C?-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de 5 Ci-Cg, o sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o mas posiciones con oxígeno para formar un carbonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NH, 10 NR2, S, SO, o S02; y Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ar, una porción de anillo con puente , cicloalquilo C3~C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2- 15 Cg, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ar, una porción de anillo con puente , cicloalquilo de C3-C8, amino, halo, halo-alquilo de C?-C6, hidroxi, 20 trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, carborilo, tiocarbonilo, éster de C?-C6, tio-éster de Ci- C6, alcoxi de C?-C6, alquenoxi de Ci-Cg, ciano, nitro, imino, alquilamino de C?-C6, amino-alquilo de C?-C6, 25 sulfhidrilo, tio-alquilo de C?~Cg, y sulfonilo, en donde A^^^J^j^^ - - cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NR3, S, SO, o S02. 5 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bencilo, naftilo, indolilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 10 furilo, fluorenilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tioazolilo, pirazolilo, y tienilo. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, en donde el compuesto es de la fórmula B XXII: 15 o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: E, F , y G son independientemente CH2, 0, S, SO, S02, NH, o NR2; Am^líi*»í¡ »*Ém***¡u*. - - Br es una porción de anillo con puente heterocíclico, en donde cualquiera de dos o mas de E, F, y G se enlazan entre sí a través de cualesquiera; un enlace químico o átomos diferentes de un enlace los cuales no comprenden una parte de la estructura del anillo primario; X es cualesquiera 0 o S; Y es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o mas posiciones con amino, halo, halo-alquilo de (C1-C5) , tiocarbonilo, éster de C?-C6, tio-éster de (Ci-Cß) , alcoxi de (C?-C6) , alquenoxi de (C2-C6) , ciano, nitro, iminc, alquilamino de (C?-C6) , amino-alquilo de (C?~Cg) , sulfhidrilo, tio-alquilo de (C?-C6) , sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, en donde cualquier átomo de carbeno de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcicnalmente con O, NH, NR2, S, SO, o S02; R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C-C4, una porción de anillo con - - forma de puente, y alquilo que forma un puente C1-C4 en donde se forma un puente entre el nitrógeno y el átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo esta opcionalmente fusionado a un grupo Ar; Ar es independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono-, bi- o tricíclico, carbo- o heterocíclico, en donde el anillo es cualesquiera no sustituido o sustituido con uno o mas substituyente (s) ; en donde el tamaño del anillo individual es de 5 a 8 miembros; en donde el anillo heterocíclico contiene de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N, y S; en donde cualquier amina de alquilo terciario o aromático se oxida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; Z es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en uia o mas posiciones con amino, halo, halo-alquilo de Ci-Cg, tiocarbonilo, éster de C?-C6, tio-éster de (Ci-Cg) , alcoxi de (Ci-Cg) , alquenoxi de (C2-C6) , ciano, nitro, imino, alquilamino de (C?~C6) , amino-alquilo de (Ci-Cg) , sulfhidrilo, tio-alquilo de (C?-C6) , sulfonilo u oxígeno - - para formar un carbonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NR2, S, SO, o S02; C y D son independientemente hidrógeno, Ar, 5 alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo 10 de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo están opcionalmente substituidos con alquilo C?~C4 o hidroxi, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo 15 se substituye opcionalmente en una o mas posiciones con oxígeno para formar un carbonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO, o S02; y Ri se selecciona independientemente del grupo 20 que consiste de Ar, una porción de anillo con puente , cicloalquilo C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2- C6, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) 25 seleccionados independientemente del grupo que consiste - -de Ar, una porción de anillo con puente , cicloalquilo de C3-C8, amino, halo, halo-alquilo de C?-C6, hidroxi, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, carbcnilo, tiocarbonilo, éster de C?~C6, tio-éster de C?~ C6, alcoxi de C?-C6, alquenoxi de C?~C6, ciano, nitro, iminc, alquilamino de C?~C6, amino-alquilo de C?-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C?-C6, y sulfonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR3, S, SO, o S02. 34. El corapuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bencilo, naftilo, indolilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furilo, fluorenilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tioazolilo, pirazolilo, y tienilo. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, en donde el compuesto es de la fórmula XXIII: - - (XXIII) o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: n es 1, 2 o 3;Br es una porción de anillo con puente heterocíclico, en donde cualquiera de dos o mas átomos del anillo primario (cuando n es 1, 2 o 3) se enlazan entre sí a través de cualesquiera; un enlace químico o átomos diferentes de un enlace los cuales no comprenden una parte de la estructura del anillo primario; X es cualesquiera O u S; Y es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~Cg, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o mas posición (s) con amino, halo, alo-alquilo de (Ci-Cg) , tiocarbonilo, éster de C?~Cg, tio-éster de (Ci- e) , alcoxi de (C-Cg) , alquenoxi de (C2-Cg) , ciano, nitro, imino, alquilamino de (C?~C6) , amino-alquilo de (C?~C6) , sulfhidrilo, tio-alquilo de (Ci-Cg) , sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NR2, S, SO, o S02; - - Z es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalraente en una o mas posiciones con amino, halo, halo-alquilo de Ci-Cg, tiocarbonilo, éster de Ci-Cg, tio-éster de (C?-C6) , alcoxi de (Ci-Cg) , alquenoxi de (C2-C6) , ciano, nitro, imino, alquilamino de (Ci-Cg) , araino-alquilo de (C?~Cg) , sulfhidrilo, tio-alquilo de (C?~ C6) , sulfonilo u oxígeno para formar un carbonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO, o S02; R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4, una porción de anillo con puente , y alquilo que forma un puente C?~C4 en donde se forma un puente entre el nitrógeno y el átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho - - heteroátomo para formar un anillo, donde dicho anillo esta fusionado opcionalmente a un grupo Ar; Ar es independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono-, bi- o tricíclico, carbo o heterocíclico, en donde el anillo es cualesquiera no sustituido o sustituido con uno o mas substituyente (s) ; en donde el tamaño del anillo individual es de 5 a 8 miembros; en donde el anillo heterocíclico contiene de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N, y S; en donde cualquier amina alquilo aromática o terciaria se oxida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; C y D son independientemente hidrógeno, Ar, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se substituye opcionalmente con alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, o hidroxi; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se sustituye opcionalmente en una o mas posición (s) con oxígeno para formar un carbonilo, en donde - - cualcuier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NH; NR2, S, SO, o S02; y Ri se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de Ar, una porción de anillo con puente , cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyente (s) seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de Ar, una porción de anillo con puente , cicloalquilo de C3-C8, amino, halo, halo-alquilo-Ci-Cg, hidroxi, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, carbonilo, tiocarbonilo, éster de C?~ C6, tio-ester-Ci-Cg, alcoxi de Ci-Cg, alquenoxi. de C2-Cg, ciano, nitro imino, alquilamino-Ci-Cg, amino-alquilo-Ci-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo-C?-C6, y sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NR3, S, SO, o S02. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bencilo, naftilo, indolilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, - - furilo, fluorenilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, y tienilo. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula XXIV: o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: V es CH, N, o S; A y B, tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman una porción de anillo con puente carbocíelico o heterocíclico aromático saturado e insaturado, los cuales contienen uno o mas heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, S, SO, S02, N, NH, y NR2; X es cualesquiera O o S; Y es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquenilo o alquilo se substituye opcionalmente - - en uno o mas posiciones con amino, halo, halo- alquilo de Ci-Cg, tiocarbonilo, éster de C?~Cg, tio-éster de Ci-Cg, alcoxi de C?~Cg, alquenoxi de C2-Cg, ciano, nitrc, imino, alquilamino de C?-C6, amino-alquilo de Ci- Cg, sulfhidrilo, tio-alquilo de C?-C6, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NR3, S, SO, o S02; R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4, una porción de anillo con forma de puente, y alquilo que forma un puente de C1-C4 en donde se forma un puente entre el nitrógeno y el átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo esta opcionalmente fusionado a un grupo Ar; Ar es independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono-, bi- o tricíclico, carbo o heterocíclico, en donde el anillo es cualesquiera no sustituido o sustituido con uno o mas substituyente (s) ; en donde el tamaño del anillo individual es de 5 a 8 miembros; en donde el anillo heterocíclico contienen de 1 , , ^ _„ .. .. .. ^,-Ü— - - a 6 heteroátomo (s) seleccionado (s) independientemente del grupo que consiste de 0, N, y S; y en donde cualquier amina alquilo aromática o terciaria se oxida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; Z es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o mas posiciones con amino, halo, halo-alquilo de Ci-Cg, tiocarbonilo, éster de C?-C6, tio-éster de C?-C6, alcoxi de C?-C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de Ci-Cg, amino-alquilo de C?-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de Ci-Cg, sulfonilo u oxígeno para formar un carbonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO, o S02; C y D son independientemente hidrógeno, Ar, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se substituye opcionalmente ^^^jg¡£ - -con alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, hidroxi, amino, halo, halo-alquilo de C?~Cg, tiocarbonilo, éster de C?~C6, tio-éster de C?-C6, alcoxi de Ci-Cg, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de Ci-Cg, amino-alquilo de C?-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de Ci-Cg, o sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o mas posiciones con oxígeno para formar un carbonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO, o S02; Y Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ar, una porción de anillo con puente , cicloalquilo C3~C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ar, una porción de anillo con puente , cicloalquilo de C3-C8, amino, halo, halo-alquilo de C?~C6, hidroxi, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, carbonilo, tiocarbonilo, éster de Ci-Cg, tio-éster de Ci-C6, alcoxi de C?-C6, alquenoxi de C?-C6, ciano, nitro, iminc, alquilamino de C?-C6, amino-alquilo de C?~C6, **. - -sulfhidrilo, tio- alquilo de C?~C6, y sulfonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NH, NR3, S, SO, o S02. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula XXV: o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Br es una porción de anillo con puente heterocíclico, en donde cualquiera de dos o mas átomos del anillo primario (cuando t es 1, 2 o 3) se enlazan entre sí a través de cualesquiera; un enlace químico o átomos diferentes de un enlace los cuales no comprenden una parte de la estructura del anillo primario; Ri es independientemente alquilo de cadena - - linea.l o ramificada de C?~C9, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C9, cicloalquilo de C3- C8, cicloalquenilo de C5-C , una porción de anillo con puente , o Ari, en donde dicho Ri esta no sustituido o sustituido con uno o mas substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C1-C4,, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3~C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, una porción de anillo con p>uente , y Ar2; Ari y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 2-indolilo, 3-inclolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piriclilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, en donde dicho Arx esta no substituido o substituido con uno o mas subst ituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg,. alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, alcoxi de C?-C6, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; X es O, S, CH2,o H2; Y es O o NR2, en donde R2 es un enlace directo a un Z, hidrógeno o alguilo de C?-C4; y cada Z, independientemente es alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o *^¿^^^ - -ramií icada de C2-C6, en donde dicha Z se substituye con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de Arx, cicloalquilo de C3-C8, y alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg con cicloalquilo de C3-C8; o Z es el fragmento en donde: R3 es independientemente alquilo de cadena recta o ramificada Ci-Cg el cual esta no substituido o substituido con cicloalquilo de C3-C8, una porción de anillo con puente, o Ari; X2 es O o NR5, en donde R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, y alquenilo de cadena recta o ramificada C-Cg; R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de fenilo, bencilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C-Cs, una porción de anillo con puente, - -alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5, substituido con fenilo, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C5 substituido con fenilo; n es l o 2, y; t es 1, 2 o 3. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, en donde el compuesto es de la fórmula XXVI : o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Br es una porción de anillo con puente heterocíclico, en donde cualquiera de dos o mas átomos del anillo de pirrolidino se enlaza entre sí a través de cualesquiera; un enlace químico o E^,Ato fc - - átomc (s) diferentes de un enlace los cuales no comprenden una parte de la estructura del anillo primario; Ri es independientemente alquilo de cadena 5 lineal o ramificada de C?~Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3~C8, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente , o Ari, en donde dicho Ri esta no sustituido o sustituido con uno o mas substituyentes seleccionados independientemente del 10 grupc que consiste de alquilo de C?-C6, alquenilo de C2- Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidrcxi, una porción de anillo con puente , y Ar2; Ari y Ar2 se seleccionan independientemente del grupc que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 2-indolilo, 15 3-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2- piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, en donde dicho Ari esta no substituido o substituido con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, 20 trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; Z es alquilo de cadena lineal o ramificada de 25 Ci-Cg, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, »~¿?A-mta * ?Íj2aíi¡* a l . ,. . A . ? , .* m^b^Á^ - -en donde dicha Z se substituye con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ari, cicloalquilo de C3-C8, y alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C o alquilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 substituida con cicloalquilo de C3-C8; o Z es el fragmento en donde: R3 es independientemente alquilo de cadena recta o ramificada C?~Cg el cual esta no substituido o substituido con cicloalquilo de C3-C8, una porción de anillo con puente , o Ari; X2 es O o NR5, en donde R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~Cg, y alquenilo de cadena recta o ramificada C2-C6; y R se selecciona independientemente del grupo que consiste de fenilo, bencilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C5, una porción de anillo con puente , alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5, - -substituido con fenilo, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C5 substituido con fenilo; 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, en donde el compuesto es de la fórmula XXVII : (XXVII) o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Br es una porción de anillo con puente heterocíclico, en donde cualquiera de dos o mas átomos del anillo de pirrolidino se enlaza entre sí a través de cualesquiera; un enlace químico o átomc (s) diferentes de un enlace los cuales no comprenden una parte de la estructura del anillo primario; Z ' es el fragmento - - en donde: R3 es independientemente alquilo de cadena recta o ramificada C?-C9 o ri no substituido, en donde dicho alquilo esta no substituido o substituido con cicloalquilo de C3-C8, una porción de anillo con puente , o Arx; X2 es 0 o NR5, en donde R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, y alquenilo de cadena recta o ramificada C2-C6; y R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de fenilo, bencilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C-Cs, una porción de anillo con puente , alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5, substituido con fenilo, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C5 substituido con fenilo; y ri se selecciona independientemente del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2- - -piricilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, en donde dicho Ari esta no substituido o substituido con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, alcoxi de C?-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, en donde el compuesto es de la fórmula XXVIII: (XXVIII) caracterizado porque: Br es una porción de anillo con puente heterocíclico, en donde cualquiera de dos o mas átomos del anillo de pirrolidino se enlaza entre sí a través de cualesquiera; un enlace químico o átomo (s) diferentes de un enlace los cuales no comprenden una parte de la estructura del - - anillo primario; Ri es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-Cg, una porción de anillo con puente , o Ari, en donde 5 dicho alquilo o alquenilo esta no sustituido o sustituido con uno cicloalquilo de C3-Cg, o Ar2; Ari y Ar2 se seleccionan independientemente del grupc que consiste de 2-furilo, 2-tienilo, y fenilo; X se selecciona del grupo que consiste de 10 oxígeno y azufre; Y es oxígeno o NR2, en donde R2 es independientemente un enlace directo a una Z, hidrógeno o alquilo de C?~C6; cada Z, independientemente es hidrógeno, 15 alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, o alquenilo de cadena recta o ramificada C2-Cg, en donde dicha z se substituye con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de 2-furilo, 2-tienilo, cicloalquilo de C3~C , piridilo, y 20 fenilo, que tienen uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi de C?-C4; y n es 1 o 2 42. El compuesto de conformidad con la 25 reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula XXIX: o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: 5 V es CH, N, o S; A y B, tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman una porción de anillo con puente carbocíclico o heterocíclico aromático saturado e insaturado, los cuales contienen uno o mas heteroátomo (s) 10 seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, S, SO, S02, N, NH, y NR; R es independientemente cualesquiera alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C8; cicloalquilo de C3-C8, 15 cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente, o Ari, en donde R esta independientemente cualesquiera no substituido o substituido con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, halo-alquilo de C?-C6, carbonilo, carboxi, - -hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena recta o ramificada C2-Cg, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, tio-alquilo de C?-Cgr alquiltio, sulfhidrilo, amino, alquilamino de Ci-Cg, amino-alquilo de C?~Cg, aminocarbonilo, una porción de anillo con puente , y Ar2; Ri es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C9, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C:;-C7, una porción de anillo con puente , o Arx, en donde dicha Rx esta no substituida y substituida con una 0 mas substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C?~Cg, alquenilo de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7; hidroxi, una porción de anillo con puente, y Ar2; Ari y Ar son independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono-, bi- o tricíclico, carbo o heterocíclico, en donde el anillo es cualesquiera no substituido o substituido con uno o mas substituyente (s) ; en donde el tamaño del anillo individual es de 5 a 8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico contiene de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupc que consiste de O, N, y S; X es O, S, CH2, o H2; Y es O o NR2, en donde R2 es un enlace directo para una Z, hidrógeno o alquilo de C?-C6l, y cada Z, independientemente es alquilo de cadena 5 recta o ramificada Ci-C , o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, en donde dicha Z se substituye con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ari, cicloalquilo de C3-C8, y alquilo de cadena lineal o 10 ramificada de CI-CÉ, O alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, substituido con cicloalquilo de C3- C8; c Z es el fragmento caracterizado porque: R3 es independientemente alquilo de cadena 15 lineal o ramificada de C1-C9, el cual esta no substituido o substituido con cicloalquilo de C3-C8, una porción de anil Lo con puente, o Ari; X2 es O o NR5, donde R$ se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, 20 alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, y - - alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; y R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de fenilo, bencilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cs, una porción de anillo con puente , alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5 substituido con fenilo, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C5 substituido con fenilo; y, n es 1 o 2. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula LV: o una sal, éster, o solvato farmacéuticaraente aceptable del mismo, caracterizado porque: m es de 0 a 3; A es CH2, O, NH, o N- (alquilo de C1-C4) ; B y D son independientemente hidrógeno, una T'pWh" - - porción de anillo con puente , Ar, cicloalquilo de C5-C7 substituido con alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquenilo de C5-C7 substituido con alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg o Ar substituido con alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~Cg o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, en en los cuales en cada caso, uno o mas átomo (s) de carbono de dicho alquilo o alquenilo pueden ser substituidos con uno o dos heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxigeno, azufre, SO, y S02 en patrones de substitución químicamente razonables, o el fragmento en donde Q es hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; y T es Ar o cicloalquenilo de C5-C7 substituido en las posiciones 3 y 4 con substituyentes seleccionados lf ' I fUtl-ir -H-l—t , 1 ... . - -. .... . a i ******* -m *d - independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, 0- (alquilo de C?~C ) , 0- (alquenilo de C2-C4) , y carbonilo; Ar se selecciona independientemente del grupo 5 que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, los sistemas de anillo heterocíclico monoc clico y bicíclico con tamaños de anillo individual de 5 o 6 contienen cualesquiera, o ambos anillos un total 10 de 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde Ar contiene de 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, hidro imetilo, nitro, CF3, trifluorometoxi, alquilo de 15 cadena lineal o ramificada de C?~Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, 0- (alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C ) , 0- (alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C4) , 0-bencilo, 0-fenilo, amino, 1,2- metilendioxi, carbonilo, y fenilo; 20 L es cualesquiera hidrógeno o U; M es cualesquiera oxígeno o CH-U, con la condición que si L es hidrógeno, entonces M es CH-U, o si M es oxígeno, entonces L es U; U es hidrógeno, 0- (alquilo de cadena lineal o 25 ramificada de C1-C4) , 0- (alquenilo de cadena lineal o - - ramificada de C2-C4) , alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de Cij-C-7 substituido con alquilo de cadena lineal o ramificada de Cj.-C4 o alquenilo de cadena recta o ramificada C2-C4, (alquilo de C-C4 o alquenilo de C-C4)- Ar, o Ar; J es hidrógeno, alquilo de Ci o C2, o bencilo; K es alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4, 10 bencilo o ciclohexilmetilo; o J y K, tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos forman una porción de anillo con puente carbocíclico o heterocíclico aromático, saturado e insaturado el cual se substituye con oxígeno, azufre, SO, 15 o S02. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, en donde el compuesto es de la fórmula LVl: 20 o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable • «•¿JíJkl to-.A?A-iiA - -del mismo, caracterizado porque: A es 0, NH, o N- (alquilo de C1-C4) ; B es hidrógeno, CHL-Ar, alquilo de cadena linea L o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5--C7, Ar substituido con alquilo de C?-C6 o alquenilo de C2-Cg, o en donde L y Q son independientemente hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg; y T es Ar o ciciohexilo de C5-C7 substituido en las posiciones 3 y 4 con substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, 0- (alquilo de C1-C4) , 0- (alquenilo de C2-C4)y carbonilo; Ar se selecciona independientemente del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo que tienen de 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, - -halo, hidroxi, nitro, CF3, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, 0- (alquilo de cadena recta o ramificada C?-C4) , 0- (alquenilo de cadena recta o ramificada C2-C4) , O-bencilo, O-fenilo, amino, y fenilo. D es hidrógeno o U; E es oxígeno o CH-U, con la condición que si D es hidrógeno, entonces E es CH-U o si E es oxígeno, entonces D es U; U es hidrógeno, 0- (alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4) , 0- (alquenilo de cadena recta o ramificada C2-C4) , alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7, sustituido con alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4 o alquenilo de cadena recta o ramificada C2-C4, 2-indolilo, 3-indolilo, (alquilo de C?~C4 o alquenilo de C2-C4) -Ar, o Ar; J es hidrógeno, alquilo Ci o C2, o bencilo; K es alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4, bencilo o ciclohexiletilo;o J y K, tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos forman una porción de anillo con puente carbocíclico o heterocíclico aromático saturado o insaturado el cual se sustituye con oxígeno, azufre, SO, - -o S02. 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, en donde el compuesto es de la fórmula LVlI: o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: n es 2; Br es una porción de anillo con puente heterocíclico, en donde cualquiera de dos o mas átomos del anillo de piperidina (cuando n=2) se enlazan entre sí a través de cualesquiera; un enlace químico o átomo (s) diferentes de un enlace los cuales no comprenden una parte de la estructura del anillo primario; D es fenilo, metoxi, 2-furilo, o 3, 4 , 5-trimetoxifenilo; y B es bencilo, 3-fenilpropilo, 4- (4-metoxifenilo) butilo, 4-fenilbutilo, fenetilo, 3- ciclohexilpropilo, 4-ciclohexilbutilo, 3-ciclopentilpropilo, 4-cic:lohexilbutilo, 3- fenoxibencilo, 3- (3-indolilo) propilo, o 4- (4-metoxifenilo) butilo. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula LVIII: o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: V es CH, N, o S; R es independientemente cualesquiera alquilo de cadena recta o ramificada C?~Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C9, cicloalquenilo de C5-C, una porción de anillo con puente, Ari, en donde R es independientemente cualesquiera no substituido o substituido con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, halo-alquilo de (Ci-Cß) , carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, alcoxi de C?-C4, alqueniloxi de C1-C4, fenoxi, benciloxi, - - tio-alquilo de (C?~C6) , alquiltio (Ci-Cg) , sulfhídrilo, amino, alquilamino de (Ci-Cg) , amino-alquilo de C?~Cg, aminocarboxilo, una porción de anillo con puente , y Ar2; Ari y Ar2 son independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono-, bi- o tricíclico , carbo o heterocíclico, en donde el tamaño del anillo individual es de 5 a 8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico contiene de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N, y S; m es de 0-3; A es CH2, O, NH, o N- (alquilo de C1-C4) ; B y D son independientemente hidrógeno, una porción de anillo con puente , Ar, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, substituido con cicloalquilo de C5- C7 , alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6 o alquenilo de cadena recta o ramificada C2-C6 substituidos con cicloalquenilo de C5-C-7, o alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg o alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C6 substituido con Ar, en los cuales en cada caso, uno o dos átomo (s) de carbono de dicho alquilo o alquenilo pueden ser substituidos con uno o dos heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, azufre, SO, y S02 en patrones de substitución químicamente razonables, o el fragmento en donde Q es hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, o alquenilo de cadena lineal 5 o ramificada de C2-C6, y; T es Ar o cicloalquilo de C5-C7 substituido en las posiciones 3 y 4 con los substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, hidroxi, O- (alquilo de C1-C4) , O- (alquenilo de cadena 10 recta o ramificada C2-C4) y carbonilo; Ar se selecciona independientemente del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo y fenilo, los sistemas de anillo heterocíclico 15 monocíclico y bicíclico con tamaño de anillo individual de 5 o 6 contienen cualesquiera o ambos anillos, un total de 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste 20 de oxígeno, nitrógeno, y azufre; en donde Ar contiene de 1 a 3 substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que hidrógeno, halo, hidroxi, hidroximetilo, nitro, CF3, trifluorometoxi, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo 5 de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, O- (alquilo de cadena recta o ramificada C?~C4) , O- (alquenilo de cadena recta o ramificada C2-C4) , O-bencilo, O-fenilo, amino, 1, 2-metilendioxi, carbonilo, y fenilo; L es cualesquiera hidrógeno o U; M es 10 cualesquiera oxígeno o CH-U, con la condición que si L es hidrógeno, entonces M es CH-U, o si M es oxígeno entonces L es U; U es hidrógeno, O- (alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C4), O- (alquenilo de cadena lineal o 15 ramificada de C2-C4) , alquilo de cadena lineal o ramificada de C-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7 substituido con alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4 o alquenilo de cadena recta o 20 ramificada C2-C4, (alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4 o alquenilo de cadena recta o ramificada C2-C4)- Ar, o Ar; y J y K, tomados juntos con los átomos a los Sßtb?Aj Am - -cuales están unidos forman una porción de anillo con puente carbocíclico o heterocíclico el cual se substituye con oxígeno, azufre, SO, o S02. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula LXI: o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mLsmo, caracterizado porque: A es CH2, O, NH, o N- (alquilo de C1-C4); B y D son independientemente Ar, una porción de anillo con puente , hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo esta no substituido o substituido con cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7 o Ar, en donde uno o dos átomo (s) de carbono de dicho alquilo o alquenilo pueden ser substituidos con uno mas heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, S, SO, y S02 en patrones de substitución químicamente razonables, o A ? * * » en donde Q es hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-Cd, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; y T es Ar o cicloalquilo de C5-C7 substituido en las posiciones 3 y 4 con uno o mas substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, O- (alquilo de C1-C4) , O- (alquenilo de C2-C4) , y carbonilo; con la condición que ambos B y D no son hidrógeno; Ar se selecciona independientemente del grupo que consiste de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, sistemas de anillo heterocíclico monociclico y bicíclico con los tamaños de anillo individual son de 5 o 6 que contienen cualesquiera o ambos anillos un total de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N, y S; en donde Ar contiene de 1 subst tuyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo 5 de cadena lineal o ramificada de C2-C6, O- (alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4) , O- (alquenilo de cadena recta o ramificada C2-C4) , O-bencilo, O-fenilo, 1, 2-metilendioxi, amino, carboxilo, y fenilo; E es alquilo de cadena lineal o ramificada de 10 Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7 substituido con alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4 o alquenilo de cadena recta o ramificada C2-C4, (alquilo de C2-C4 c alquenilo de C2-C4)-Ar, o Ar; 15 J y K, tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos forman una porción de anillo con puente carbocíclico o heterocíclico aromático el cual se substituye con O, S, SO, o S02; y n es de 0 a 3. 20 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, en donde el compuesto es de la fórmula LX: 25 o una sal, farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: n es L o 2 ; Br es una porción de anillo con puente heterocíclico, en donde cualquiera de dos o mas átomos del anillo de pirrolidina (cuando n=l) o el anillo de pipepdina (cuando n=2) se enlazan entre sí a través de cualesquiera; un enlace químico o átomo ¡s) diferentes de un enlace los cuales no comprenden una parte de la estructura del anillo primario; B y D son independientemente Ar, una porción de anillo con piuente , hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo esta no substituido o substituido con cicloalquilo de C5-C7 , - - cicloalquenilo de C5-C7 o Ar, en donde uno o dos átomo (s) de carbono de dicho alquilo o alquenilo pueden ser substituidos con uno o mas heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste 5 de O, S, SO, y S02 en patrones de substitución químicamente razonables, o en donde es hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; y 10 T es Ar o cicloalquilo de C5-C7 substituido en las posiciones 3 y 4 con uno o mas substituyente (s) seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, O- (alquilo de C1-C4) , O- (alquenilo de C2-C4) , y carbonilo; 15 con la condición que ambos B y D no son hidrógeno; y m es 0 o 1. 49. El compuesto de la reoivindicación 47, en donde el compuesto es de la fórmula LXI: 20 ririrfni?i iváriiiri i-r - - o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Br es una porción de anillo con puente heterocíclico, en donde cualquiera de dos o mas átomos del anillo de piperidina primario se enlazan entre sí a través de cualesquiera; un en Lace químico o átomo (s) diferentes de un enlace los cuales no comprenden una parte de la estructura del anillo primario; B y D son independientemente Ar, una porción de anillo con puente , hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo esta no substituido o substituido con cicloalquilo de C5- C7, cicloalquenilo de C5-C7 o Ar, en donde uno o dos átomo (s) de carbono de dicho alquilo o alquenilo pueden ser substituidos con uno o dos heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, S, SO, y S02 en patrones de substitución - -químicamente razonables, o en donde Q es hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; y T es Ar o cicloalquilo de C5-C7 substituido en las posiciones 3 y 4 con uno o mas substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, O- (alquilo de C?-C4) , O- (alquenilo de C2-C4) , y carbonilo; con la condición que B y D no son hidrógeno; Ar se selecciona independientemente del grupo que consiste de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, los sistemas de anillo heterocíclico monocíclico y bicíclico con los tamaños de anillo individual son de 5 o 6 que contienen cualesquiera o ambos anillos un total de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N, y S; en donde Ar contiene de 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo - -que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, O- (alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4) , O- (alquenilo de cadena recta o ramificada C2-C4) , O-bencilo, O-fenilo, 1,2-metilendioxi, amino, carbonilo, y fenilo; E es alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7 substituido con alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C4 o alquenilo de cadena recta o ramificada C2-C4, (alquilo de C2_C4 o alquenilo de C2-C4)-Ar, o Ar; y 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, en donde el compuesto es la fórmula LXII: o una sal, farmacéuticamente aceptable del mismo, - -caracterizado porque: Br es una porción de anillo con puente heterocíclico, en donde cualquiera de dos o mas átomos del anillo de pirrolidona primario se enlazan entre sí a través de cualesquiera; un enlace químico o átomo (s) diferentes de un enlace los cuales no comprenden una parte de la estructura del anillo primario; B y D son independientemente Ar, una porción de anillo con puente , hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo esta no substituido o substituido con cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7 o Ar, en donde uno o dos átomo (s) de carbono de dicho alquilo o alquenilo pueden ser substituidos con uno o dos heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, S, SO, y S02 en patrones de substitución químicamente razonables, o - - en donde Q es hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg; y T es Ar o cicloalquilo de C5-C7 substituido en las posiciones 3 y 4 con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, 0- (alquilo de C?~C4) , 0- (alquenilo de C2-C4) , y carbonilo; con la condición que B y D no son hidrógeno; Ar se selecciona independientemente del grupo que consiste de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, los sistemas de anillo heterocíclico monocíclico y bicíclico con los tamaños de anillo individual son de 5 o 6 que contienen cualesquiera o ambos anillos un total de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de 0, N, y S; en donde Ar contiene de 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, O- (alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4) , O- (alquenilo de cadena recta o - -ramificada C2-C4) , 0- bencilo, O-fenilo, 1,2-metilendioxi, amino, carbonilo, y fenilo; E es alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C substituido con alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C4 o alquenilo de cadena recta o ramificada C2-C4, (alquilo de C2_C4 o alquenilo de C2-C4)-Ar, o Ar; y m es de 0 a 3 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula LXIII • o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: V es CH, N, o S; A es CH2, O, NH, o N- (alquilo de C1-C4) ; B y D son independientemente Ar, una porción de anillo con puente , hidrógeno, alquilo de cadena lineal o - - ramificada de C?~C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, en donde dicho alquilo o alquenilo esta no substituido o substituido con cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7 o Ar, en donde uno o dos átomo (s) de carbono de dicho alquilo o alquenilo pueden ser substituidos con uno o dos heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de 0, S, SO, y S02 en patrones de substitución químicamente razonables, o en donde Q es hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; y T es Ar o cicloalquilo de Cs-C7 substituido en las piosiciones 3 y 4 con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, 0- (alquilo de C1-C4) , 0- (alquenilo de C2-C4) , y carbonilo; con la condición que ambos B y D no sean hidrógeno; R es independientemente cualesquiera alquilo de cadena recta o ramificada Ci-Cg, alquenilo de cadena - -lineal o ramificada de C2-C9, cicloalquilo de C3-C9, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente, o Ari, en donde R es independientemente cualesquiera no substituido o substituido con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, halo-alquilo de (Ci-Cg) , carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, tio-alquilo de (C?-C£l) , alquiltio (C?~C6) , sulfhidrilo, amino, alquilamino de (Ci-Cg) , amino-alquilo de Ci-Cg, aminocarboxilo, una porción de anillo con puente , y Ar2; Ari y Ar2 son independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono-, bi- o tricíclico , carbo o heterocíclico, en donde el tamaño del anillo es de 5 a 8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico contiene de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N, y S; E es alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C-7 substituido con alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4 o alquenilo de cadena recta o ramificada C2-C4, (alquilo de - - C2_C4 o alquenilo de C2- C ) -Ar, o Ar; J y K, junto con los átomos al cual están unidos forman una porción de anillo con puente carbocíclico o heterocíclico aromático saturado e insat arado que contienen uno o mas heteroátomo (s) seleccionados del grupo que consiste de 0, S, SO, S02, N, NH, y NR; y n es de 0 a 3. 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula LXIV: caracterizado porque: n es de 1 - 3; Br es una porción de anillo con puente heterocíclico, en donde cualquiera de dos o mas átomos del anillo primario (cuando n es 1-3) se enlazan entre sí a través de cualesquiera; - - un enlace químico o átomo (s) diferentes de un enlace los cuales no comprenden una parte de la estructura del anillo primario; 5 X es cualesquiera 0 o S; Ri es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C9, una perción de anillo con puente , arilo, heteroarilo, 10 carbociclo, o heterociclo; D es un enlace, o un alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cio, alquenilo de C2-C4 o alquinilo de C2- C?o y R2 es independientemente un ácido carboxílico o 15 un isóstero de ácido carboxílico; o una. sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque R2 se selecciona 20 del grupo que consiste de: ^¡¡^^^ - - -COOH, -SO3H, -S02HNR3, -P02(R3)2, -CN, -P03(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CONH (O) R3, -CONHNHS02R3, -COHNS02R3, Y -CONR3CN en donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, halo-alquilo de Ci-Cg, tiocarbonilo, alcoxi de C?-C6, alquenoxi de C2-C6, - -alquilariloxi de C?-C6, ariloxi, aril-alquiloxi de Ci-Ce, ciano, nitro, imino, alquilamino de Cx-Cß, amino-alquilo de C?-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C?-C6, alquiltio de C?-Cß, sulfonilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cß, una porción de anillo con puente , arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, y C02R4 en donde R4 es hidrógeno o alquilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9. 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula caracterizado porque: X, Y , y Z son seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, O, S, o N, con la condición que X, Y, y Z no son todas C; n es de 1 a 3; Br es una porción de anillo con puente heterocíclico, en donde cualquiera de dos o mas átomos del anillo primario (cuando n es de 1 a 3) se enlazan entre sí a través de cualesquiera; un enlace químico o átomo (s) diferentes de un enlace los cuales no comprenden una parte de la estructura del anillo primario; A se selecciona del grupo que consiste de Lx, L2, L3, o L4) en el cual 15 y Rx y E, independientemente son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada C?-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, una porción de anillo con puente , arilo, 20 heteroarilo, carbociclo, y heterociclo; R2 es ácido carboxílico o un isóstero de ácido carboxílico; en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, o isóstero de ácido carboxílico se substituye con uno o mas 25 substituyentes seleccionados de R3, en donde - - R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, halo-alquilo de (C?-C6) , tiocarbonilo, alcoxi de C?-C6, alquenoxi de C2-C6, alquilariloxi de (C?-C6) , ariloxi, aril-alquiloxi (C?-C6) , ciano, nitro, imino, alquilamino de C?-Cg, amino-alquilo de C?-Cg, sulfhidrilo, tio-alquilo de C?-Cß, alquiltio de C?~Cg, sulfonilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C;>-Cg, una porción de anillo con puente , arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, o C02R4 en donde R4 es hidrógeno o alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C?-Cg; o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, en donde el compuesto es la fórmula LXVI: caracterizado porque: n es de 1 a 3; - - Br es una porción de anillo con puente heterocíclico, en donde cualquiera de dos o mas átomos del anillo primario (cuando n es de 1 a 3) se enlazan entre sí a través de cualesquiera; un enLace químico o átomo (s) diferentes de un enlace los cuales no comprenden una parte de la estructura del anillo primario; Ri y A son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada C?-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C]-Cg, una porción de anillo con puente, arilo, heteroarilo, carbociclo, y heterociclo; D es un enlace, o un alquilo de cadena recta o ramificada C?-C?o? alquenilo de C2-C?0 o alquinilo de C2-C?o; R2 es independientemente ácido carboxílico o un isóstero de ácido carboxílico; en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, o isóstero de ácido carboxílico se substituye opcionalmente con uno o mas substituyentes seleccionados de R3, en donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, halo-alquilo de (C?~C6) , tiocarbonilo, alcoxi de C?-C6, alquenoxi de C2-C6 l alquilariloxi de (C?-C6) , ariloxi, aril-alquiloxi (C?-C6) , ciano, nitro, imino, alquilamino de C?-C6, amino-alquilo - -de Ci-Cg, sulfhidrilo, tio-alquilo de C?-C6, alquiltio de C?~C6, sulfonilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-Cg, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, una porción de anillo con puente , arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, o C02R4 en donde R4 es hidrógeno o alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C?-Cg; o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, en donde el compuesto es de la fórmula LXVII: (LXVII) caracterizado porque: n es de 1 a 3; Br es una porción de anillo con puente heterocíclico, en donde cualquiera de dos o mas átomos del anillo primario (cuando n es de 1 a 3) se enlazan entre sí a través de cualesquiera; A . I a. ..a , a ..--m*m A¿« -un enlace químico o átomo (s) diferentes de un enlace los cuales no comprenden una parte de la estructura del anillo primario; Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada C?-Cg, alquenilo de cadena recta o ramificada C2-C9, una porción de anillo con puente, arilo, heteroarilo, carbociclo, o heterociclo; D es un enlace, o alquilo de cadena recta o ramificada C?-C?0, alquenilo de C2-C?0 o alquinilo de C2- C?o; R2 es independientemente un ácido carboxílico o un isóstero de ácido carboxílico; en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, o isóstero de ácido carboxílico se substituye opcionalmente con uno o mas substituyentes seleccionados de R3, en donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, halo-alcoxi de (C1-C5) , tiocarbonilo, alcoxi de C?-Cg, alqueniloxi de C2-C6, alquilariloxi de (C?-Cg) , ariloxi, aril-alquiloxi (C?~ Cg) , ciano, nitro, imino, alquilamino de C?-Cg, aminoalquilo de Ci-Cg, sulfhidrilo, tio-alquilo de C?-C6, alquiltio de Ci-Cg, sulfonilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquinilo o alquenilo de cadena - - lineaí o ramificada de C2-C6, una porción de anillo con puente , arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, o C02R4 en donde R4 es hidrógeno o alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C?-Cg; o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mLsmo. 57. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: a. una cantidad efectiva de un derivado heterocíclico con puente; y b. un portador farmacéuticamente aceptable. 58. La composición farmacéutica de la reivindicación 57, en donde el derivado heterocíclico con puente es un compuesto de la fórmula I' : o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: A y B, tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman una porción de anillo con puente * . ..-„, riUMfa ÍMl^ - - carbocíclico heterocíclico aromático saturado e insaturado, los cuales contienen uno o mas átomos de 0, C(R?)2, S(0)p, N, NRX, o NR5; V es CH, S o N; 5 X es 0, CH2 o S; m es 0 o 1; G es Ri es independientemente hidrógeno, alquilo de 10 cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-Cg, cicloalquenilo de C5-C7, un ácido carboxílico o isóstero de ácido carboxílico, N(R4)n, Arx, Ar4, una porción de anillo con puente , o K-L, en donde dicho 15 alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquinilo, alquenilo, Arx, Ar4, o porción de anillo con puente , se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de : 20 grupo 2-furilo, 2-tienilo, piridilo, fenilo, cicloalquilo de C3-C6 en donde dicho furilo, tienilo, - -piridilo, fenilo o cicloalquilo se substituyen opcionalmente con alcoxi C?-C4, (Ar?)n, halo, halo-alquilo de Ci-Cg, carbonilo, tiocarbonilo, tioéster de Ci-Cg, ciano, imino, COORg en el cual Rg es independientemente alquenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C9, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alcoxl de C?-Cg, alqueniloxi C2-C4, alquilariloxi de Ci-Cg, ariloxi de C?-C6, aril-alquiloxi de (Ci-Cg) , fenoxi, benciloxi, tio-alquilo de (C?~C6) , alquiltio-Ci-Cg, sulfhídrilo, sulfonilo, amino, mono o di-alquilamino de (Ci-Cg) , amino-alquilo de (C?-C6) , aminocarboxi, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 opcionalmente substituida con (Ar?)n, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 substituida con cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8, y Ar2, y, en donde cualquier átomo de carbono de un grupo alquilo o alquenilo puede reemplazarse opcionalmente con O, NR5, o S(0)p; Arx o Ar2, independientemente, es un anillo alicíclico o aromático, mono-, bi- o tricíclico , carbo o heterocíclico, en donde el anillo se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, alcoxi de C?-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; en donde el anillo individual contiene de 5 a 8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de 0, N, y S, en donde cualquier alquilamino aromático o terciario se oxida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; o , Ri es independientemente una porción de la fórmula: en donde: R3 es independientemente alquilo de cadena lineai o ramificada de C?-C9 el cual se substituye opcionalmente con cicloalquilo de C3-C8, una porción de anillo con puente, o Arx; X2 es 0 o NR6. en donde R? se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alqui Lo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; ^Éü^üau - - R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de fenilo, bencilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2.C5, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5 substituido con fenilo, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2_C5, substituido con fenilo, y una porción de anillo con puente; R2 es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente, o un Arx, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o una porción de anillo con puente, se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, (Ar?)n e hidroxi; o, R2 es independientemente cualesquiera hidrógeno o P; Y es cualesquiera oxígeno o CH-P, con la condición que si R2 es hidrógeno, entonces Y es CH-P, o si Y es oxígeno entonces R2 es P; P es hidrógeno, O- (alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4) , O- (alquenilo de cadena lineal o ii-r-'Wft'fBWh» - - ramificada de C2-C4) , alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7 substituido con alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C4, (alquilo de C?-C4 o alquenilo de C2-C4) -Ar5, o Ar5; U es cualesquiera 0 o N, con la condición que: cuando U es O, entonces R' es un par libre de electrones y R' ' se selecciona del grupo que consiste de Ar4, una porción de anillo con puente, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ar4, y cicloalquilo de C3-C8 ; y cuando U es N, entonces R' y R' ' son, independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, r4, una porción de anillo con puente, cicloalquilo de C3-C?0, un carbociclo bi o tri cíclico de C7-C?2, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados - - independientemente del grupo que consiste de Ar4 y cicloalquilo C3-C8; o R' y R1 ' tomados juntos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, y piperazina. y Y, independientemente son 0, S, CH2 o H ; Z es (R?)2, 0, S, un enlace directo o NRX, o, Z-Ri es independientemente en donde C y D son, independientemente, hidrógeno, una porción de anillo con puente , Ar4, Arx, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C-C6; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidrcxi, carbonilo oxígeno, Ari y Ar4 ; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se substituyen opcionalmente con alquilo de C?~Cg, alquenilo de C2-C6, hidroxi, amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, - -éster de C?-C6, tioéster de C?-C6, alcoxi de C?~Cg, alquenoxi de Ci-Cg, ciano, nitro, imino, alquilamino de C?~C6, amino-alquilo de (C?-C6) , sulfhidrilo, tio-alquilo de (Ci-Cg) , o sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o mas posición (s) con oxígeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NR5, o (S0)p; C y D' son independientemente hidrógeno, una porción de anillo con puente , Ar5, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7, o Ar5, en donde uno o mas átomo (s) de carbono de dicho alquilo o alquenilo pueden ser substituidos con uno o dos heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, azufre, SO, y S02 en patrones de substitución químicamente razonables, o ^^^^U.^^^ -^^-^— - - en donde Q es hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; y 5 T es Ar5 o cicloalquilo de C5-C7 substituido en la posición 3 y 4 con substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidróxi, 0- (alquilo de C?-C4) , 0- (alquenilo de C2-C4), y 10 carbonilo, J es 0, NRi, S, o (CR?)2; K es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo 15 se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo 20 de C3-C7, una porción de anillo con puente, hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar3; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar3, se substituye opcionalmente con alquilo C?-C4, alquenilo de C2-C , hidroxi, o carbonilo oxígeno; en donde cualquier M? im^ tmm i?A -- -, - -átorao de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar3, se reemplaza opcionalmente con 0, NR' ' ' , o S(0)p, en donde R' ' ' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C4, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4, una porción de anillo con puente, y un alquilo que forma un puente de C1-C4 en donde un puente se forma entre el hidrógeno y el átomo de carbono de dicha cadena de alquenilo o alquilo que contienen dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo esta fusionado opcionalmente a un grupo Ar3; K' es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquenilo o alquilo se substituyen opcionalmente en una o mas posiciones con amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi, alquenoxi, ciano, nitro,, imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, tioalquilo, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplazan opcionalmente con 0, NR5, £(0)p; - - K' ' es C(Ri)2, O, S, un enlace directo o NRx, L es un amina aromática o amina terciaria oxidada a un N-óxido correspondiente; dicha amina aromática se selecciona del grupo que consiste de 5 piridilo, pirimidilo, quinolinilo, e isoquinolinilo, dicha amina aromática se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de 10 C?~C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, alcoxi de C?-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; en donde dicha amina terciaria es NRxRyRz , en donde Rx, Ry y Rz se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o 15 ramificada de Ci-Cg, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, 20 alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno, una porción de anillo con puente , y Ar3, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar3 se substituyen opcionalmente con -alquilo de C?-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, o carbonilo oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar3 se reemplazan opcionalmente con 0, NR', S(0)p; L' es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o mas posición (s) con amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi, alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, tioalquilo, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NR5, S(0)p; n es 1 o 2; p es 0, 1, o 2; t es 0, 1, 2, 3, o 4; Ar3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de pirrolidinilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, quinolinilo, e isoquinolinilo; Ar4 es independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono- bi- o tricíclico, carbo- o - -heterocíclico, en donde el anillo se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilamino, amido, amino, aminoalquilo, azo, benciloxi, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C9, alcoxi de C?-Cg, alqueniloxi de C?-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo de C5-C7, carbonilo, carboxi, ciano, diazo, éster, formanilido, halo, haloalquilo, hidroxi, imino, isociano, isonitrilo, nitrilo, nitro, nitroso, fenoxi, sulfhidrilo, sulfonilsulfoxi, tio, tioalquilo, tiocarbonilo, tiociano, tioéster, tioformamido, trifluorometilo, y porciones heterocíclicas y carboxílicas; en donde el anillo individual alicíclico o aromático contiene de 5 a 8 miembros y en donde dicho anillo heterocíclico contiene de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N, y S; y en donde cualquier alquilamina aromática o terciaria se oxida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; Ar5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, los sistemas de anillo heterocíclico - -monocíclico o bicíclico con tamaños de anillo individual de 5 o 6 miembros que contienen en cualesquiera o ambos anillos un total de 1 a 4 hete oátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde Ar5 contiene opcionalmente de 1 a 3 substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, hidroximetilo, nitro, CF3, trifluorometoxi, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, O- (alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4) , 0- (alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C4), 0-bencilo, O-fenilo, amino, 1, 2-metilenodioxi, carbonilo, y fenilo; y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-Cg, una porción de anillo con puente, y un alquilo que forma un puente de C1-C en donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbeno de dicha cadena alquenilo o alquilo que contiene dichc heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo esta fusionado opcionalmente a un grupo Ar4 o Ari . 59. Un método para tratar un padecimiento - - neurológico en un animal, caracterizado porque comprende: administrar a un animal una cantidad efectiva de un derivado heterocíclico con puente. 60. El método de la reivindicación 59, en donde el derivado heterocíclico con puentes es un compuesto de la fórmula I' : o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: A es hidrógeno, alquilo de C?-C2, o bencilo y B es alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4, bencilo, o ciclohexilmetilo; o, A y B, tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman una porción de anillo con puente carbocíclico o heterocíclico aromático saturado e insaturado, los cuales contienen uno o mas átomos de O, C(R?) ,, S(0)p, N, NRi, o NR5; V es CH, S o N; X es O, CH2 o S ; m es O o l ; G es - - Ri es independientemente hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-Cg, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C9, cicloalquilo de C3-Cg, cicloalquenilo de C5-C7, un ácido carboxílico o isóstero de ácido carboxílico, N(R4)n, Arx, Ar4, una porción de anillo con puente, o K-L, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquinilo, alquenilo, Arx, Ar4, o porción de anillo con puente, se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de: grupo 2-furilo, 2-tienilo, piridilo, fenilo, cicloalquilo de C3-C6 en donde dicho furilo, tienilo, piridilo, fenilo o grupo cicloalquilo se substituyen opcionalmente con alcoxi C?-C4, (Ar?)n, halo, halo-alquilo de Ci-Cg, carbonilo, tiocarbonilo, tioéster de C?-C6, ciano, imino, COORg en el cual Rg es independientemente alquenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~ C9, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alcoxi de C?-C6, - - alqueniloxi de C2-C4, alquilariloxi de C?-C6, ariloxi de C?~Cg, aril-alquiloxi de (C?-C6) , fenoxi, benc loxi, tio-alquilo de (C?-C6) , alquiltio de C?~C6, sulfhidrilo, sulfonilo, amino, mono o di-alquilamino de 5 (Ci-Cg) , amino-alquilo de (Ci-Cg) , aminocarboxi, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 opcionalmente substituido con (Ar?)n, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o 10 ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 substituida con cicloalquilo de C3-C8, ciclcalquilo de C3-C8, y Ar2, y, en donde cualquier átomo de carbono de un grupo alquilo o alquenilo puede reemplazarse opcionalmente con O, NR5, o S(0)p; 15 Ari o Ar2, independientemente, es un anillo alicíclico o aromático, mono-, bi- o tricíclico , carbo o heterocíclico, en donde el anillo se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste 20 de halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6/ alquenilo de cadena linea L o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, alcoxi de C?-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; en donde el anillo 25 individual contiene de 5 a 8 miembros; y en donde el riitiHMMtMíl?lriairirMiriiii ' ^ K -non,-*. - - anillo heterocíclico contiene de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de 0, N, y S, en donde cualquier alquilamina aromática o terciaria se oxida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; o , RL es independientemente una porción de la fórmula: en donde: O R3 es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-Cg el cual se substituye opcionalmente con cicloalquilo de C3-C8, una porción de anillo con puente, o Arx; X2 es 0 o NR6, en donde Rg se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~Cg, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de fenilo, bencilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C5, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5 substituido con fenilo, alquenilo de cadena - - ' ' - - . ' -»J*¿A*mfc lineal o ramificada de C2.C5, substituido con fenilo, y una porción de anillo con puente; R2 es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C9, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C13-C7, una porción de anillo con puente, o Arlf en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o una porción de anillo con puente, se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de Cc-C-7, (Ar?)n e hidroxi; o, R es independientemente cualesquiera hidrógeno o P; Y es cualesquiera oxígeno o CH-P, con la condición que si R es hidrógeno, entonces Y es CH-P, o si Y es oxígeno entonces R2 es P; P es hidrógeno, O- (alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4) , O- (alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C4) , alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7 substituido con alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4 o alquenilo de cadena lineal o - - ramificada de C2-C4, (alquilo de C?-C4 o alquenilo de C2-C4) -Ar5, o Ar5; U es cualesquiera 0 o N, con la condición que: cuando U es 0, entonces R' es un par libre de 5 electrones y R' ' se selecciona del grupo que consiste de Ar4, una porción de anillo con puente, cicloalquilo de C3- C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-Cg, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C9, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente 10 con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ar4, y cicloalquilo de C3-C8 ; y cuando U es N, entonces R' y R1 ' son, independientemente seleccionados del grupo que consiste 15 de hidrógeno, Ar4, una porción de anillo con puente, cicloalquilo de C3-C?o, un carbociclo bi o tri cíclico de C-C?2, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C9, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C9, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con 20 uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ar4 y cicloalquilo de C3-C8; o R' y R' ' tomados juntos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de pirrolidina, imidazolidina, 25 pirazolidina, piperidina, y piperazina. II riilii-ifíi ÉBfflhitÉat -» -•' * ? - - - W y Y, independientemente son 0, S, CH2 o H2; Z es C(R?)2, 0, S, un enlace directo o NRx, o, Z-R? es independientemente en donde C y D son, independientemente, hidrógeno, una porción de anillo con puente, Ar4, Arx, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o mas subst ituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno, Arx y Ar4 ; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se substituyen opcionalmente con alquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2-Cg, hidroxi, amino, halo, haloaLquilo, tiocarbonilo, éster de C?-C6, tioéster de C?~ C6, alcoxi de C?-C6, alquenoxi de C?-Cg, ciano, nitro, imino, alquilamino de C?-C6, amino-alquilo de (C?-C6) , sulfhidrilo, tio-alquilo de (C?-C6) , o sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente en una o mas posición (s) con - -oxígeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con 0, NR5, o (S0)p; C y D' son independientemente hidrógeno, una porción de anillo con puente, Ars, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con cicloalquilo de C5--C7, cicloalquenilo de C5-C7, o Ar5, en donde uno o dos átomo (s) de carbono de dicho alquilo o alquenilo pueden ser substituidos con uno o dos heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxigeno, azufre, SO, y S02 en patrones de substitución químicamente razonables, o en donde Q es hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg; y T es Ar5 o cicloalquilo de C5-C7 substituido en la - -posición 3 y 4 con substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, 0- (alquilo de C?-C4) , 0- (alquenilo de C2-C4) , y carbonilo, J es 0, NRi, S, o (CR?)2; K es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de Cj-C7, una porción de anillo con puente, hidroxi, carboailo oxígeno, y Ar3; en donde dicho alquilo, alqueiilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar3, se substituye opcionalmente con alquilo de C?-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, o carbonilo oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar3, se reemplaza opcionalmente con 0, NR' ' ' , o S(0)p, en donde R' ' ' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4, alquinilo o alquenilo de cadena 'j-"-"^"-^t*- - - lineal o ramificada de C3-C4, una porción de anillo con puente, y un alquilo que forma un puente de C?-C4 en donde se forma un puente entre el hidrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquenilo o alquilo que contienen dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo esta fusionado opcionalmente a un grupo Ar3; K' es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquenilo o alquilo se substituyen opcionalmente en una o mas posiciones con amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi, alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, tioalquilo, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplazan opcionalmente con O, NR5, S(0)p; K' ' es C(R?)2, O, S, un enlace directo o NRi, L es un amina aromática o amina terciaria oxidada a un N-óxido correspondiente; dicha amina aromática se selecciona del grupo que consiste de piridilo, pirimidilo, quinolinilo, e isoquinolinilo, dicha amina aromática se substituye opcionalmente con uno o mas - - subst ituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, alcoxi de C?-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; en donde dicha amina terciaria es NRxRyRz , en donde Rx, Ry y Rz se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o mas subst tuyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-C , alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno, una porción de anillo con puente, y Ar3, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar3 se substituyen opcionalmente con alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, o carbonilo oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar3 se reemplazan opcionalmente con 0, NR', S(0)p; L' es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal a mm^A^tttab? - - o ramificada de C2-Cg, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente en una o mas posición (s) con amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi, alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, tioalquilo, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NR5, S(0)p; n es L o 2 ; p es 0, 1, o 2; t es 0, 1, 2, 3, o 4; Ar3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de pirrolidinilo, piridilo, pirimidilo, piraz lo, piridazilo, quinolinilo, e isoquinolinilo; Ar4 es independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono- bi- o tricíclico, carbo- o heterocíclico, en donde el anillo se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilamino, amido, amino, aminoalquilo, azo, benciloxi, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-Cg, alcoxi de Ci-Cg, alqueniloxi de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C8, - - cicloalquilo de C5-C7, carbonilo, carboxi, ciano, diazo, éster, formanilido, halo, haloalquilo, hidroxi, imino, isociano, isonitrilo, nitrilo, nitro, nitroso, fenoxi, sulfhidrilo, sulfonilsulfoxi, tio, tioalquilo, tiocarbonilo, tiociano, tioéster, tioformamido, trifluorometilo, y porciones heterocíclicas y carboxílicas; en donde el anillo individual alicíclico o aromático contiene de 5 a 8 miembros y en donde dicho anillo heterocíclico contiene de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N, y S; y en donde cualquier alquilamina aromática 0 terciaria se oxida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; Ar5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, los sistemas de anillo heterocíclico monociclico o bicíclico con tamaños de anillo individual de 5 o 6 miembros que contienen en cualesquiera o ambos anillos un total de 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde Ar5 contiene opcionalmente de 1 a 3 substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, - -hidro imetilo, nitro, CF3, trifluorometoxi, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o raraificada de C2-C6, 0- (alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4) , 0- (alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C4) , O-bencilo, O-fenilo, amino, 1, 2-metilenodioxi, carbonilo, y fenilo; y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-Cg, alquinilo o alquenilo de cadena linea L o ramificada de C3~C6, una porción de anillo con puente, y un alquilo que forma un puente de C?-C4 en donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena alquenilo o alquilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo esta fusionado opcionalmente a un grupo Ar4 o Ari . 61. El método de la reivindicación 60, caracterizado porque el padecimiento neurológico se selecciona del grupo que consiste de neuropatías periféricas causadas por cirugía física o estados del padecimiento, daño físico en el cerebro, daño físico en la médula espinal, apoplejía asociada con el daño cerebral, y padecimientos neurológicos relacionados a la neuroclegeneración . 62. El método de la reivindicación 60, - - caracterizado porque el padecimiento neurológico se selecciona del grupo que consiste de síndrome de Alzheimer, síndrome de Parkinson, y esclerosis lateral aminotrófica. 63. El método de la reivindicación 60, caracterizado porque el padecimiento neurológico es el padecimiento de Alzheimer. 64. El método de la reivindicación 60, caracterizado porque el padecimiento neurológico es el padecimiento de Parkinson. 65. El método de la reivindicación 60, caracterizado porque el padecimiento neurológico es esclerosis lateral amiotrófica. 66. El método de la reivindicación 59, caracterizado porque el derivado heterocíclico con puente es no inmunosupresivo. 67. El método de la reivindicación 59, caracterizado porque el derivado heterocíclico tiene una afinidad para una inmunofilina tipo FKBP. 68. El método de la reivindicación 67, caracterizado porque la inmunofilina de tipo FKBP es FKBP-12. 69. Un método para tratar la alopecia o promover el crecimiento de pelo en un animal, caracterizado porque comprende administrar a dicho animal - - una cantidad efectiva de un derivado heterocíclico con puente. 70. El método de la reivindicación 69, en donde el derivado heterocíclico con puente es no inmunosupresivo. 71. El método de la reivindicación 69, caracterizado porque el derivado heterocíclico con puente tiene una afinidad para una inmunofilina del tipo FKBP. 72. El método de la reivindicación 71, caracterizado porque la inmunofilina del tipo FKBP es FKBP-12. 73. El método de la reivindicación 69, caracterizado porque el derivado heterocíclico con puente es un compuesto de la fórmula I' o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es hidrógeno, alquilo de C?-C2, o bencilo y B es alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4, bencilo, o ciclohexilmetilo; o, --* — •• - • - - A B, tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman una porción de anillo con puente carbocíclico o heterocíclico aromático saturado e insaturado, los cuales contienen uno o mas átomos de O, C(R?)2, S(0)p, N, NRx, o NR5; V es CH, S o N; X es O, CH2 o S; m es 0 o 1; G es Ri es independientemente hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C9, o alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C9, cicloalquilo de C3-Cg, cicloalquenilo de C5-C7, un ácido carboxílico o isóstero de ácido carboxílico, N(R4)n, Arx, Ar4, una porción de anillo con puente, o K-L, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquinilo, alquenilo, Arx, Ar4, o una porción de anillo con puente, se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del ...r-m^^jStj n - -grupo que consiste de: grupo 2-furilo, 2-tienilo, piridilo, fenilo, cicloalquilo de C3-Cg en donde dicho furilo, tienilo, piridilo, fenilo o grupo cicloalquilo se substituyen opcionalmente con alcoxi C?-C4, (Ar?)n, halo, halo-alquilo de CL-C6, carbonilo, tiocarbonilo, tioéster de Ci-Cg, ciano, imino, COORg en el cual Rg es independientemente alquenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~ C9, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alcoxi de C?-C6, alqueniloxi de C2-C4, alquilariloxi de C?-C6, ariloxi de C?~Cg, aril-alquiloxi de (C?-C6) , fenoxi, benciloxi, tio-alquiLo de (Ci-Cg) , alquiltio de C?~Cg, sulfhidrilo, sulfonilo, amino, mono o di-alquilamino de (C?-Cg) , amino-alquiLo de (C?-C6) , aminocarboxi, cicloalquilo de C3-C8, alquiLo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 opcionalmente substituido con (Arx)n, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 substituida con cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8, y Ar2, y, en donde cualquier átomo de carbono de un grupo alquilo o alquenilo puede reemplazarse opcionalmente con O, NR5, o S(0)p; Ari o Ar2, independientemente, es un anillo alicíclico o aromático, mono-, bi- o tricíclico , carbo o heterocíclico, en donde el anillo se substituye opcionalmente con uno - o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, alcoxi de C?-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; en donde el anillo individual contiene de 5 a 8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N, y S, en donde cualquier alquilamina aromática o terciaria se oxida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; o , Ri es independientemente una porción de la fórmula: O en donde: R3 es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-Cg el cual se substituye opcionalmente con cicloalquilo de C3-C8, una porción de anillo con puente, o Ar?,- X2 es O o NR6, en donde Rg se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, - - alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de fenilo, bencilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2.C5, alquilo de cadena lineal o ramificada de C]-C5 substituido con fenilo, alquenilo de cadena linea L o ramificada de C2_C5, substituido con fenilo, y una porción de anillo con puente; R2 es independientemente alquilo de cadena linea L o ramificada de C?-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C9, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente, o Arx, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o una porción de anillo con puente, se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, (Ar?)n e hidroxi; o, R2 es independientemente cualesquiera hidrógeno o P; Y es cualesquiera oxígeno o CH-P, con la condición que si R2 es hidrógeno, entonces Y es CH-P, o si Y es oxígeno entonces R2 es P; P es hidrógeno, O- (alquilo de cadena lineal o - 9- ramificada de C?-C4) , O- (alquenilo de cadena lineai o ramificada de C2-C4) , alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C;,-C7 substituido con alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C4, (alquilo de C?-C4 o alquenilo de C2-C4) -Ar5, o Ar5; U es cualesquiera 0 o N, con la condición que: cuando U es O, entonces R' es un par libre de electrones y R' ' se selecciona del grupo que consiste de Ar4, una porción de anillo con puente, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ar4, y cicloalquilo de C3-C8 ; y cuando U es N, entonces R' y R1 ' son, independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, Ar4, una porción de anillo con puente, cicloalquilo de C3-C?o, un carbociclo bi o tri cíclico de C-C?2, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-Cg, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C9, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente - - con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ar4 y cicloalquilo de C3-C8; o R1 y R1 ' tomados juntos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, y piperazina. W y Y, independientemente son O, S, CH2 o H2; Z es C(R?)2, O, S, un enlace directo o NRi, o, Z-R? es independientemente en donde C y D son, independientemente, hidrógeno, una porción de anillo con puente, Ar4, Arx, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-Cg, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o mas subst ituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de Cs-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno, Arx y Ar4 ; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se substituyen opcionalmente con alquilo de C-C6, alquenilo de C2-Cg, hidroxi, amino, halo, *-*• - * * * L — haloaLquilo, tiocarbonilo, éster de Ci-Cg, tioéster de C?-C6, ícoxi de C?-C6, alquenoxi de C?~ C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de C?-C6, amino-alquiLo de (C?-C6) , sulfhidrilo, tio-alquilo de (Ci-Cg) , o sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alqui io o alquenilo se substituyen opcionalmente en una o mas posición (s) con oxígeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplazan opcionalmente con 0, NR5, o (S0)p; C y D' son independientemente hidrógeno, una porción de anillo con puente, Ar5, alquilo de cadena lineal o ramificada de C-Cg, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con cicloalquilo de C5-C-7, cicloalquenilo de C5-C7, o Ar5, en donde uno o dos tomo (s) de carbono de dicho alquilo o alquenilo pueden ser substituidos con uno o dos heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, azufre, SO, y S02 en patrones de substitución químicamente razonables, o en donde Q es hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C-Cg; y T es Ar5 o cicloalquilo de C5-C7 substituido en la posición 3 y 4 con substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, 0- (alquilo de C?-C4) , 0- (alquenilo de C2-C4) , y carbonilo, J es 0, NRi, S, o (CR?)2; K es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo con puente, hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar3; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar3, se substituyen opcionalmente con alquilo de C?-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, o carbonilo oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho ** &ib - - alquilo, alquenilo, cicloalquilo, ciclcalquenilo o Ar3, se reemplaza opcionalmente con 0, NR'" , o S(0)p, en donde R' ' ' se selecciona del grupo que 5 consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4, Una porción de anillo con puente, y un alquilo que forma un puente de C?-C4 en donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de 10 carbono de dicha cadena de alquenilo o alquilo que contienen dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo esta fusionado opcionalmente a un grupo Ar3; K' es un enlace directo, alquilo de cadena 15 lineal o ramificada de C?~C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquenilo o alquilo se substituyen opcionalmente en una o mas posición (s) con amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi, alquenoxi, ciano, 20 nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, tioalquilo, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplazan opcionalmente con O, NR5, S(0)p; r mr-*ÉftH?r l?¿ir uní-- • - i -r — r - .-- - - -,rr»- -ttt, ,- - — • - - v-ñ h enlace directo o NRx, L es un amina aromática o amina terciaria oxidada a un N-óxido correspondiente; dicha amina aromática se selecciona del grupo que consiste de piridilo, pirimidilo, quinolinilo, e isoquinolinilo, dicha amina aromática se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, alcoxi de C?-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y ami.no; en donde dicha amina terciaria es NRxRyRz , en donde Rx, Ry y Rz se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, ciclcalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbcnilo oxígeno, una porción de anillo con puente, y Ar3, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, ciclcalquenilo, o Ar se substituyen opcionalmente con - - alquiío de C1-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, o carbonilo oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar3 se reemplazan opcionalmente con 0, 5 NR', S(0)p; L' es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente 10 en una o mas posición (s) con amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi, alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, tioalquilo, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho 15 alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NR5, S(0)p; n es ]. o 2 ; p es 0, 1, o 2; t es 0, 1, 2, 3, o 4; 20 Ar3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de pirrolidinilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, quinolinilo, e isoquinolinilo; Ar4 es independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono- bi- o tricíclico, carbo- o • - '"- **»* *^~*—~ "- - -heterocíclico, en donde el anillo se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilamino, amido, amino, aminoalquilo, azo, benciloxi, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-Cg, alcoxi de C?-C9, alqueniloxi de C2-C9, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, carbonilo, carboxi, ciano, diazo, éster, formanilido, halo, haloalquilo, hidroxi, imino, isociano, isonitrilo, nitrilo, nitro, nitroso, fenoxi, sulfhidrilo, sulfonilsulfoxi, tio, tioalquilo, tiocarbonilo, tiociano, tioéster, tioformamido, trif1 uorometilo, y porciones heterocíclicas y carbo Ílicas; en donde el anillo individual alicíclico o aromático contiene de 5 a 8 miembros y en donde dicho anillo heterocíclico contiene de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N, y S; y en donde cualquier alquilamina aromática o terciaria se oxida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; Ar5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, los sistemas de anillo heterocíclico fejj??»i«fo?? monocíclico o bicíclico con tamaños de anillo individual de 5 o 6 miembros que contienen en cualesquiera o ambos anillos un total de 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo 5 que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde Ar5 contiene opcionalmente de 1 a 3 substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, hidroximetilo, nitro, CF3r trifluorometoxi, alquilo de cadena lineal o ramificada de 10 C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C-Cd, O- (alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4) , 0- (alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C4) , 0- bencilo, O-fenilo, amino, 1, 2-metilenodioxi, carbonilo, y fenilo; y 15 R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de Cx-Cß, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C6, una porción de anillo con puente, y un alquilo que forma un puente de C?-C4 en donde 20 se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena alquenilo o alquilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo esta fusionado opcionalmente a un grupo Ar4 o Arx . 25 74. Un método para tratar un padecimiento de - "IAÉ'*"-** ' • • • -•** - - visión, mejorar la visión en un animal, tratar el empeoramiento de la memoria relacionada con la edad, elevar el desarrollo de la memoria, caracterizado porque comprende administrar a dicho animal una cantidad 5 efectiva de un derivado heterocíclico con puente. 75. El método de la reivindicación 74, caracterizado porque el derivado heterocíclico con puente es inmunosupresivo o no inmunosupresivo. 76. El método de la reivindicación 74, 10 caracterizado porque el derivado heterocíclico con puente tiene una afinidad por una inmunofilina del tipo FKBP. 77. El método de la reivindicación 76, caracterizado porque la inmunofilina del tipo FKBP es FKBP-.L2. 15 78. El método de la reivindicación 74, caracterizado porque el padecimiento de la visión se selecciona del grupo que consiste de empeoramientos de la visión; padecimientos orbitales, padecimientos del aparato lagrimal; padecimientos de los párpados; 20 padecimientos de la conjuntiva; padecimientos de la córnea; cataratas; padecimientos del tracto uveal; padecimientos de la retina; padecimientos del nervio óptico o de las vías visuales; padecimientos del ojo y padecimientos inducidos por radicales libres, 25 padecimientos del ojo mediados inmunológicamente; daños - ?i i -nfriBii íiihr «^^ridHIB^ - - del ojo, síntomas y complicaciones del padecimiento del ojo, desordenes del ojo, daño del ojo. 79. El método de la reivindicación 74, caracterizado porque se mejora la visión de manera 5 natural en un animal, en la ausencia de cualquier padecimiento oftalmológico, padecimiento, o daño. 80. El método de la reivindicación 74, caracterizado porque el derivado heterocíclico con puente es un compuesto de la fórmula I' 10 15 o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A y B, tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman una porción de anillo con 20 puente' carbocíclico o heterocíclico aromático saturado e insaturado, los cuales contienen uno o mas átomos de O,. C(R?)2„ S(0)p, N, NRx, o NR5; V es CH, S o N; X es O, CH2 o S; 25 m es 0 o 1; ^^^^j¡i *-•' *- t -I?- ..J ^B - - G es Ri es independientemente hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-Cg, o alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C9, cicloalquilo de C3-Cg, cicloalquenilo de Cs-C7, un ácido carboxílico o isóstero de ácido carboxílico, N(R4)n, Arx, Ar4, una porción de anillo con puente, o K-L, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquinilo, alquenilo, Arx, Ar4, o una porción de anillo con puente, se substituye opcionalmente con uno o mas substi tuyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de: grupo 2-furilo, 2-tienilo, piridilo, fenilo, cicloalquilo de C3-C6 en donde dicho furilo, tienilo, piridilo, fenilo o grupo cicloalguilo se substituyen opcioralmente con alcoxi C?-C4, (Ar?)n, halo, halo-alquilo de Ci-Cg, carbonilo, tiocarbonilo, tioéster de C?-C6, ciano, imino, COORg en el cual R6 es independientemente alquenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~ Cg, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alcoxi de C?-C6, - - alqueniloxi de C2-C4, alquilariloxi de C?-C6, ariloxi de C?-C6, aril-alquiloxi de (C?-C6) , fenoxi, benciloxi, tio-alquilo de (C?-C6) , alquiltio de Cx-Cg, sulfhidrilo, sulfonilo, amino, mono o di-alquilamino de (Ci-Cg) , amino-alquilo de (C?-C6) , aminocarboxi, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6 opcionalmente substituido con (Ar?)n, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg substituido con cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8, y Ar2, y, en donde cualquier átomo de carbono de un grupo alquilo o alquenilo puede reempiazarse opcionalmente con O, NR5, o S(0)p; Arx o Ar2, independientemente, es un anillo alicíclico o aromático, mono-, bi- o tricíclico , carbo-o heterocíclico, en donde el anillo se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, alcoxi de C?-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; en donde el anillo individual contiene de 5 a 8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de 0, N, y S, y en donde cualquier alquilamina aromática o terciaria se oxida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; o , Ri es independientemente una porción de la fórmula: O en donde : R3 es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-Cg el cual se substituye opcionalmente con cicloalquilo de C3-C8, una porción de anillo con puente, o Arx; e X2 es 0 o NRg, en donde Rg se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de fenilo, bencilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C5, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2_C5, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C5 substituido con fenilo, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2_C5, substituido con fenilo, y una porción de anillo con puente; R2 es independientemente alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2~Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo 5 de Cj,-C , una porción de anillo con puente, o Arx, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o una porción de anillo con puente, se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de cadena 10 lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, (Ar?)n e hidroxi; o, R2 es independientemente cualesquiera hidrógeno o P; Y es cualesquiera oxígeno o CH-P, con la condición 15 que si R2 es hidrógeno, entonces Y es CH-P, o si Y es oxígeno entonces R es P; P es hidrógeno, O- (alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4), O- (alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C4), alquilo de cadena lineal o 20 ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C substituido con alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C4, (alquilo de C1-C4 o alquenilo de C2- 25 C4) -Ar5, o Ar5; •- -**—>-*- - • U es cualesquiera O o N, con la condición que: cuando U es 0, entonces R' es un par libre de electrones y R1' se selecciona del grupo que consiste de Ar4, ina porción de anillo con puente, cicloalquilo de C3- C8, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-Cg, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C9, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ar4, y cicloalquilo de C3-C8 ; y cuando U es N, entonces R' y R' ' son, independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, Ar4, una porción de anillo con puente, cicloalquilo de C3-C?o, un carbociclo bi o tri cíclico de C7-C12, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-Cg, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ar4 y cicloalquilo de C3-C8; o R1 y R1 ' tomados juntos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, y piperazina. e Y, independientemente son 0, S, CH2 o H2; Z -67^ es C(R?)2, O, S, un enlace directo o NRx, o, Z-Ri es independientemente en donde C y D son, independientemente, hidrógeno, una porción de anillo con puente, Ar4, Arx, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ra .ificada de C2-Cg; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno, Arx y Ar4 ; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o ciclcalquenilo se substituyen opcionalmente con alquilo de Ci-Cg, alquenilo de C2-Cg, hidroxi, amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster de C?-Ce, tioéster de C?~ Cg, alcoxi de C?-C6, alquenoxi de C?-Cg, ciano, nitro, imino, alquilamino de C?-C6, amino-alquilo de (Ci-Cg) , sulfhidrilo, tio-alquilo de (C?-Cg) , o sulfonilo; en donde cualciuier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente en una o mas posición (s) con oxígeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier - -átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplazan opcionalmente con 0, NR5, o (S0)p; C y D' son independientemente hidrógeno, una porción de anillo con puente, Ar5, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con cicloalquilo de C;,-C , cicloalquenilo de C5-C7, o Ar5, en donde uno o dos átomo (s) de carbono de dicho alquilo o alquenilo pueden ser substituidos con uno o dos heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, azufre, SO, y S02 en patrones de substitución químicamente razonables, o en donde Q es hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg; y T es Ars o cicloalquilo de C5-C7 substituido en las posiciones 3 y 4 con substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, - - hidroxi, 0- (alquilo de C?-C4) , 0- (alquenilo de C2-C4) , y carbonilo, J es 0, NRi, S, o (CRX)2; K es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o 5 ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~Cg, 10 alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2~C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C , una porción de anillo con puente, hidroxi, carbonilo oxígeno, y Ar3; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar3, se substituyen opcionalmente con 15 alquilo de C?-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, o carbonilo oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar3, se reemplaza opcionalmente con 0, NR' ' ' , o S(0)p, en donde R' ' ' se selecciona del grupo que 20 consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4, una porción de anillo con puente, y un alquilo que forma un puente de C?-C4 en donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de 25 carbono de dicha cadena de alquenilo o alquilo que - - contienen dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo esta fusionado opcionalmente a un grupo Ar3; K' es un enlace directo, alquilo de cadena 5 lineal o ramificada de C?-Cß, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquenilo o alquilo se substituyen opcionalmente en una o mas posición (s) con amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi, alquenoxi, ciano, 10 nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, tioalquilo, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplazan opcionalmente con O, NR5, S(0)p; 15 K' ' es C(R?)2, O, S, un enlace directo o NRi, L es un amina aromática o amina terciaria oxidada a un N- óxido correspondiente; dicha amina aromática se selecciona del grupo que consiste de piridilo, pirimidilo, quinolinilo, e isoquinolinilo, dicha amina 20 aromática se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, trif1 uorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, 25 alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, rTTtl'ftliilfil-r»^1» ».*>*.. t **..*, * - -y amino; en donde dicha amina terciaria es NRxRyRz , en donde Rx, Ry y Rz se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, y alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C-C8, cicloalquenilo de C3-C7, hidroxi, carbonilo oxígeno, una porción de anillo con puente, y Ar3, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar3 se substituyen opcionalmente con alquilo de C?~C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, o carbonilo oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar3 se reemplazan opcionalmente con O, NR', S(0)p; L' es un enlace directo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente en una o mas posición (s) con amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi, alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, , «, >... ., .., - -tioalquilo, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o aiquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NR5, S(0)p; n es 1 o 2 ; p es 0, 1, o 2; t es 0, 1, 2, 3, o 4; Ar3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de pirrolidinilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, quinolinilo, e isoquinolinilo; Ar4 es independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono- bi- o tricíclico, carbo- o heterocíclico, en donde el anillo se substituye opcionalmente con uno o mas substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilamino, amido, amino, aminoalquilo, azo, benciloxi, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-Cg, alcoxi de C?-Cg, alqueniloxi de C2-C9, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C9, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, carbonilo, carboxi, ciano, diazo, éster, formanilido, halo, haloalquilo, hidroxi, imino, isociano, isonitrilo, nitrilo, nitro, nitroso, fenoxi, sulfhidrilo, sulfonilsulfoxi, tio, tioalquilo, tiocarbonilo, tiociano, tioéster, tioformamido, ^^t- ^tt^^ÍA^- - - trifluorometilo, y porciones heterocíclicas y carboxílicas; en donde el anillo individual alicíclico o aromático contiene de 5 a 8 miembros y en donde dicho anillo heterocíclico contiene de 1 a 6 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del crupo que consiste de 0, N, y S; y en donde cualquier alquilamina aromática o terciaria se oxida opcionalmente a un N-óxido correspondiente; Ar5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, los sistemas de anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico con tamaños de anillo individual de 5 o 6 miembros que contienen en cualesquiera o ambos anillos un total de 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde Ar5 contiene opcionalmente de 1 a 3 substituyente (s) seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, hidroximetilo, nitro, CF3, trifluorometoxi, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-Cg, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, 0- (alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4) , 0- (alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C4) , O-bencilo, O-fenilo, amino, 1,2-metilenodioxi, carbonilo, y fenilo; y - - R5 se selecciona íí *" independientemente del grupo ^jue consiste de, hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquinilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada de' C3-C6, una porción de anillo con puente, y un alquilo que forma un puente de C?-C en donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena alquenilo o alquilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo esta fusionado opcionalmente a un grupo Ar4 o Arx .
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