MXPA01011626A - Tratamiento de desordenes neuroticos. - Google Patents

Abstract

Uso del escitalopram (el enantiomero S-(+) de citalopram) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la preparacion de un medicamento que es util en el tratamiento de desordenes neuroticos incluyendo estados de ansiedad, en particular desordenes de ansiedad generalizada y desordenes de ansiedad social desorden de tension post-traumatica, desorden compulsivo obsesivo y ataques de panico.

Description

TRATAMIENTO DE DESORDENES NEURÓTICOS Campo de la Invención La presente invención se refiere al uso del compuesto escitalopram ( nombre- INN ) , que es el enantiómero S de la droga antidepresiva bien conocida citalopram, es decir (S)-l-[3- (dimetilamino) propil] -1- (4-fluorofenil) -1, 3-dihidro- 5 - i sobenzofurancarboni t r i lo , o una sal 10 farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de medicamentos para el tratamiento de desórdenes neuróticos, incluyendo estados de ansiedad y ataques de pánico. 15 Antecedentes de la Invención El citalopram es una droga antidepresi a bien conocida que ha estado en el mercado desde hace varios años y que tiene la estructura siguiente: "j?»*Sfi?Htefe Es un inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo de acción central (5-hidroxitriptamina; 5-HT), que por consiguiente tiene actividades antidepresivas. La actividad antidepresiva del compuesto ha sido mencionada en varias publicaciones, por ejemplo en J. Hyttel, Prog. Neuro- Psychopha rmaco 1. & Biol. Psychiat, 1982, 6, 211-295 y A. Gravem, Acta Psychiatr, Scand. , 1987, 75, 478-486, y es comercializada actualmente para el tratamiento de la depresión y desordenes de pánico. Se han demostrado además que este compuesto muestra efectos en el tratamiento de la demencia de los desordenes cerebrovasculares, Patente Europea EP-A 474580. El escitolopram y un método para su preparación han sido descritos en la patente Norteamericana No. 4,943,590. La selectividad estéreo del citalopram, es decir, la inhibición de la reabsorción de 5-HT en el enantiómero S, y por consiguiente el efecto antidepresor de dicho enantiómero también ha sido descrito. El S-citalopram está actualmente en desarrollo como antidepresivo . Los estudios han demostrado que los pacientes que sufren de desordenes neuróticos que ¿^^^^^^ incluyen desordenes de ansiedad, especialmente ansiedad generalizada y ataques de pánico, en particular asociados con agorafobia, tienen un deterioro de la calidad de vida que es comparable o mayor que la incapacidad que se encuentra en pacientes que sufren de alcoholismo, esquizofrenia, o desordenes de la personalidad. Además, los tratamientos corrientes no son siempre eficaces o causan efectos secundarios inaceptables. Por consiguiente, existe la necesidad de descubrir terapias alternativas útiles en el tratamiento de desordenes neuróticos. El escitalopram ha demostrado que tiene potentes efectos en modelos de desordenes neuróticos tales como efecto ansiolítico y un efecto prominente en el tratamiento de ataque de pánico y desordenes compulsivos u obsesivos.

Descripción de la Invención De acuerdo con la presente invención, se provee un nuevo uso de escitalopram, es decir para la preparación de un medicamento que es útil en el tratamiento de desordenes neuróticos. A través de toda esta memoria y rei indicaciones el término desordenes neuróticos se use para designar un grupo de desordenes mentales que incluyen estados de ansiedad, en particular desordenes de ansiedad generalizados y desorden de ansiedad social, desordenes de tensiones post-traumáticas, desordenes obsesivos compulsivos y ataques de pánico. Los términos desorden de ansiedad generalizado, desorden de ansiedad social, desorden de tensión pos t -t raumá t ica y desorden compulsivo obsesivo, son tal como se definen en DSM IV. La frase "ataques de pánico" contempla el tratamiento de cualquier enfermedad que está asociada con ataques de pánico que incluyen desordenes de pánico, fobias específicas, fobia social y agorafobia en la cual se producen los ataques de pánico. Estos desordenes se definen además en DMS IV. El ataque de pánico es un periodo discreto en el cual se produce un repentino inicio de intensa aprehensión, miedo o terror, asociado a menudo con sentimientos de desastres inminentes. Durante el ataque, están presentes síntomas tales como palpitaciones, sudor, temblores, sensaciones de falta de aliento, sentimientos de shock, clara incomodidad en el pecho, náuseas, mareos, sentimientos de irrealidad, temor de perder el control o de volverse loco, miedo a morir, parestesias, y escalofríos o sofocaciones. Los desordenes de pánico se caracterizan por ataques de pánico recurrentes inesperados cerca 5 de los cuales existe una persistente preocupación. La agorafobia es una ansiedad en la que se considera que seria muy difícil evitar lugares o situaciones en las cuales el escape resultaría muy difícil o en las que no se dispondría de ayuda en caso de un 10 ataque de pánico. La fobia específica y la fobia social (que conjuntamente se definen como simple fobia) se caracterizan por un temor marcado y persistente que es excesivo e irrazonable, producido por la presencia o anticipación de un objeto o 15 situación específica (vuelos, alturas, animales, ver sangre, etc.) o situaciones de actuación social. Los desordenes en los cuales ocurren los ataques de pánico se diferencian entre sí por la predecibi lidad de que ocurran los ataques, por 20 ejemplo en un desorden de pánico los ataques son impredecibles y no están asociados con ningún acontecimiento en particular mientras que en las fobias específicas los ataques son desencadenados por estímulos específicos. -liTÉlMMM .wSlrt - i i La frase "tratamiento de desorden de pánico" se refiere a una reducción de una cantidad o la prevención de ataques y/o alivio de la gravedad de los ataques. De manera similar, el tratamiento de 5 desordenes de ansiedad generalizados, desordenes de ansiedad social, desorden de tensión pos t -t raumá t ica y desordenes compulsivos obsesivos incluyen el tratamiento o prevención de estas enfermedades o el alivio de los síntomas de las mismas. 10 Por consiguiente de acuerdo con la invención puede usarse escitalopram como base del compuesto como sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un anhidrato y hidrato de dicha sal. Las sales del 15 compuesto que se use en la invención están formadas por ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, en particular el oxalato. El escitalopram ha demostrado prominentes efectos diferentes de los efectos del racemato en el 20 ensayo de "Inhibición de vocalización ultrasónica inducida por shock en la pata de ratas adultas", el ensayo de "Mice Black and White Test" y en el ensayo de polidipsia. Estos modelos son modelos convencionales en animales para el efecto 25 ansiolítico y para el efecto de los ataques de ?? fliir ii Xir-MPfíMlMiWBirtrrfflptfl-irrr - - r pánico y para los desordenes obsesivos compulsivos respect ivamente . De acuerdo con la invención, el escitalopram o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden administrarse de cualquier manera apropiada, por e j - «pío por vía oral o parenteral, y pueden presentar en cualquier forma apropiada para dicha administración, por ejemplo en forma de tabletas, cápsulas, polvos, jarabes o soluciones o dispersiones para inyección. P eferiblemente y de acuerdo con el propósito de la presente invención, el compuesto de la invención se administra en forma de una entidad farmacéutica sólida, convenientemente en forma de una tableta o cápsula o en forma de una suspensión, solución o dispersión para inyección. Los métodos para la preparación de las preparaciones farmacéuticas sólidas son bien conocidas en el arte. Pueden prepararse por lo tanto tabletas mezclando los ingredientes activos con coadyuvantes y/o diluyentes ordinarios y comprimir su siguientemente la mezcla en una maquina formadora de tabletas conveniente. Ejemplos de coadyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, lactosa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Cualquier otro coadyuvante o aditivo tal como colorantes, saborizantes, preservantes, etc., puede usarse también con la condición de que sea compatible con los ingredientes act ivo s . El compuesto de la invención se administra convenientemente por vía oral en dosis unitarias tales como tabletas o cápsulas que contienen el ingrediente activo en una dosis de desde aproximadamente 1.0 mg a 50 mg, preferiblemente 5 mg/día a 40 mg/día, y aun más preferiblemente 10 mg/día a 20 mg/día. El oxalato de escitalopram puede prepararse tal como se describió en la patente Norteamericana No. 4,943,590 y la base de otras sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse a partir del mismo mediante procedimientos convencionales . Las sales de adición de ácido de acuerdo con la invención pueden obtenerse por tratamiento de escitalopram con el ácido en un solvente inerte seguido de precipitación, aislación y opcionalmente recristalización mediante métodos conocidos y si se desea mediante microni zación del producto cristalino mediante un proceso conveniente de molienda en húmedo o en seco u otro proceso conveniente o la preparación de partículas a partir de un proceso de emulsificación con solvente.

Ensayos Farmacológicos Se ensayó escitalopram en modelos de ensayo bien reconocidos y confiables para determinar los efectos sobre los desordenes neuróticos. Se incluyó racemato de citalopram con propósitos comparativos.

Ensayo de Vocalización Inducido por schok en las patas en ratas adultas El ensayo de vocalización inducido por shock en las patas en ratas adultas (descrito en forma detallada por Sánchez C., Efecto de droga s ero tone rgi ca en vocalización ultrasónica inducida por shock en las patas en ratas macho adultas Behv. Pharmacol. 1993; 4:267-277) es un ensayo para determinar los efectos anxiolíticos y anti-pánico.

Procedimiento Expe rimen ta 1 Ratas macho (Wistar WU, Charles River, Alemania) con un peso de 150-175 g al comienzo del estudio . Resumiendo, se usaron jaulas para ensayo de (22 cm x 22 cm x 22 cm) preparadas con Perspex gris .t H <m i. y equipadas con un piso de reja metálica. Los shocks en las patas fueron suministrados con un aparato para producir schok de dos polos y un micrófono sensible a los ultrasonidos en un rango de 20-30 kHz colocado en el centro de la reja de la jaula de ensayo. Los ultrasonidos fuero enviados desde el micrófono hasta un pre-amplif icados y convertidos a partir de señales de AC a señales DC en un rectificados de señales. Se registró el tiempo acumulado, en el cual el voltaje de la señal rectificada fue superior al voltaje de un nivel de un umbral previamente determinado. Veinticuatro horas antes de la primera sesión de ensayo se cebaron los animales. Se colocó una rata en cada jaula de ensayo y recibió, inmediatamente a continuación, cuatro schoks en las patas y inescapable de 1.0 mA cada uno de una duración de 10 segundos y con un intervalo entre cada shock de 5 segundos. Los animales se dejaron permanecer en la jaula de ensayo durante 6 minutos después del ultimo shock. En los días del ensayo, se les administro droga o solución salina 30 minutos antes del ensayo. Las ratas recibieron cuatro schocks en las patas inescapable de 1.0 mA de una duración de 10 segundos. El intervalo entre schoks fue de 5 segundos. El registro de la vocalización , ultrasónica se inició 1 minuto después del ultimo z shock y duro 5 minutos. El tiempo total que consumió la vocalización fue registrado. Después de un 5 período de descanso de una semana se usaron las ratas en una nueva sesión de ensayo. Se usaron las ratas por un total de 7-8 semanas. En cada sesión de ensayo los grupos de animales fueron distribuidos al azar para el tratamiento con solución salina o droga 10 de ensayo. Cada grupo de tratamiento consistió en ocho animales, y se incluyeron en cada sesión una con solución salina y 2-4 grupos tratados con droga. Cada droga se ensayo por lo menos en dos experimentos separados con dosis superpuestas. 15 R e s u l t a do Los experimentos demostraron que el efecto máximo fue de una inhibición de 60-70% para el racemato de citalopram mientras que escitalopram fue 20 capaz de inhibir la vocalización completamente.

Ensayo de Caja Black and Whi te Este es un ensayo para determinar los efectos ansiolíticos. El modelo de ensayo ha sido descrito adicionalmente en Sánchez, C, (1995) Pharmacol. Toxicol. 77, 71-78.

Pro cedim i en t o de En s ayo Ratas macho (cepa Lundbeck, Charles River, Alema." ia) con un peso de 30-35 g fueron alojados en grupos de cuatro en jaulas en macrolon de tipo II con un ciclo invertido de 12 horas de luz /oscuridad (luz desde las 7 p.m.) . Los ratones fueron adaptados al ciclo de luz / oscuridad durante por lo menos 3 semanas antes del ensayo. La temperatura ambiente (21 + 2°C), humedad relativa (55 +_ 5%) e intercambio de aire (16 veces por hora) , fueron automáticamente controlados. Los animales tuvieron acceso libre a los granos de alimento comercial y al agua. La caja de ensayo usada fue diseñada tal como ha sido descrito por Sánchez (1995) ( s upra ) . Resumiendo, la caja de ensayo (45 cm x 27 cm x 27 cm) estaba abierta en la parte superior y estaba dividida en dos compartimentos (relación 2:3) , con una división que era de color negro en uno de los lados que estaba enfrentado con el compartimiento negro y blanco del otro lado enfrentado con el compartimiento blanco. La cámara más pequeña estaba constituida por perspex negro. La cámara más grande estaba fabricada con perspex blanco excepto para los 7,5 cm inferiores. Esta parte estaba constituida por perspex transparente (paredes externas), y con perspex negro (división) . El compartimiento blanco 5 estaba conectado con el compartimiento negro mediante una abertura de 7,5 cm x 7,5 cm en la división. El piso del compartimiento blanco estaba dividida en 9 campos, y el piso del negro estaba dividido en seis campos. El compartimiento blanco 10 estaba iluminado mediante una lampara electrónica Schott KL 1500 que emitía una luz fría que correspondía a" una intensidad lumínica de 560 Lux. El sistema de ensayo para los ratones estaba totalmente automatizado mediante 2 hileras de 11 15 fuentes de luz infrarroja y fotocélula en la dirección transversal y una hilera de 16 en la dirección longitudinal (hilera inferior) . La hilera inferior de fotocélulas (2 cm por arriba del piso de la jaula), detectó una actividad locomotriz 20 horizontal (cruces, entradas, y tiempo en cada compartimiento) mientras que la hilera de fotocélulas superior (5 cm por arriba del piso de la jaula) detecto una actividad posterior. Los datos acumulados para los intervalos de 1 minuto fueron 25 registrados a partir de cuatro ensayos efectuados ^Ü¡__ U. simultáneamente y almacenados en una base de datos Paradox . Las cajas de ensayo se colocaron en un ambiente oscuro y tranquilo. Los ratones fueron transportados al cuarto de ensayo en un contenedor oscuro aproximadamente 2 horas antes del ensayo. El cuarto de ensayo estaba separado en dos partes mediante una cortina negra. El tratamiento con droga se efectuó en una parte del cuarto usando un mínimo de luz roja. Después de la administración de las dosis los ratones se colocaron individualmente en jaulas de macrolon de tipo II hasta el momento del ensayo. El tiempo de tratamiento fue de 30 minutos. Las cajas de ensayo se colocaron en la otra parte del cuarto. El ensayo se inicio colocando el ratón en el centro del compartimiento blanco brillantemente iluminado enfrentado a la abertura que daba al compartimiento negro. La duración del ensayo fue de 5 minutos y se verificaron la cantidad de elevaciones y cruces de línea entre los cuadros tanto en el compartimiento negro como en el blanco, la cantidad de entradas en el compartimiento negro y el tiempo de permanencia en el compartimiento blanco . kmi X.. ^^g^^^* R e s u l t a do s El escitalopram mostró prominentes efectos en este modelo .

Polidipsia inducida por programación Las ratas privadas de alimento expuestas a un procedimiento en el cual el alimento es suministrado intermitentemente beben grandes cantidades de agua si se les da la oportunidad de hacerlo. Este fenómeno de comportamiento se denomina polidipsia inducida por programación y puede considerarse una excesiva expresión de un comportamiento normal. La polidipsia inducida por programación se considera un modelo de desorden obsesivo-compulsivo (Woods etal. 1993) .

Pro cedim i en t o de En sa yo Ratas macho (Mellegard) se alojaron en pares y mantuvieron una dieta de alimento restringido (80% del peso normal del cuerpo) durante 2 semanas antes de comenzar el ensayo y a través de toda la duración del ensayo. Para inducir polidipsia las ratas se colocaron en cámaras de ensayo donde un dispensador de granulos suministró automáticamente un granulo de alimento de 60 mg cada 60 segundos. Se dejó agua disponible durante todo el tiempo en la cámara de ensayo. Las ratas fueron sometidas a ensayo 4-5 veces por semana, después de 3-4 semanas de tratamiento 70% de las ratas bebían >10 ml en sesiones de 30 minutos de ensayo. Una vez que las ratas alcanzaban un nivel fijo de bebida podrían ser sometidas a ensayo. Se les administraba citalopram (40 mg/kg) o Lu 26-054 (20 mg/kg) por vía oral 60 minutos antes del ensayo y a las 10:00 en los días sin ensayo. La ingestión de agua se presentó como porcentaje del nivel de predos i ficación (línea de base) .

R e s u l t a do s : El escitalopram produjo una significativa reducción de la ingestión de agua mientras que el citalopram no tuvo ningún efecto. Todos estos estudios muestran que el escitalopram tiene potentes de efectos anti-neuróticos de la enfermedad en particular efectos ansiolíticos y efectos sobre los ataques de pánico y los desordenes obsesivos-compulsivos.

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES 1. Uso de escitalopram o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento que es útil en el tratamiento de desordenes neuróticos.
2. 2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento es para la administración en forma de dosis unitaria.
3. 3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la dosis unitaria contiene el ingrediente activo en una cantidad de desde 1.0 mg a 50 mg, preferiblemente 5 mg/día a 40 mg/día, más preferiblemente 10 mg/día a 20 mg/día .
4. 4. Uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el medicamento es para el tratamiento de desordenes ansiedad generalizados.
5. 5. Uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 3, caracterizado porque el t.i. ,, it i fe - . í- a . A .. . ; -. -jáé?litoSHI«?ÍÉa medicamento es para el tratamiento de desordenes de ansiedad social.
6. 6. Uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el medicamento es para el tratamiento de desordenes de tensión pos t - t raumát ica .
7. 7. Uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el medicamento es para el tratamiento de desordenes compulsivas obsesivas.
8. 8. Uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el medicamento es para el tratamiento de ataque de pánico .
9. 9. Uso de cualquiera de la reivindicación 8, caracterizado porque el medicamento es para el tratamiento de desordenes de pánico.
10. 10. Uso de cualquiera de la reivindicación 8, caracterizado porque el medicamento es para el tratamiento de fobias específicas. . - xjím?&t*. - .
11. 11. Uso de cualquiera de la reivindicación 8, caracterizado porque el medicamento es para el tratamiento de fobias sociales.
12. 12. Uso de cualquiera de la reivindicación 8, caracterizado porque el medicamento es para el tratamiento de agorafobia.