MXPA01006203A - Esteres de alquilo de acido 3-(3,4-dihalogenofenil)-2,6-dioxopiperidina-3-propionico utiles como compuestos intermedios - Google Patents

Abstract

La, invención concierne, unéster de alquilo inferior de, la fórmula (I) y su isómeroópticamente puro, elúltimo se obtiene ya sea por hidrólisis enzimática enantioselectiva, o por ciclización de un compuesto de la fórmula (VI).

Description

ESTERES DE ALQUILO DE ÁCIDO 3-(3,4-DIHALOGENOFENIL)-2,6- DIOXOPIPERIDINA-3-PROPIÓNICO ÚTILES COMO COMPUESTOS INTERMEDIOS La presente invención tiene por objeto un éster de alquilo inferior de ácido 3-(3,4-d¡aholgenofenil)-2,6-dioxopiperidina-3-propiónico. La invención concierne por igual a un procedimiento de preparación de ese compuesto y el uso de dicho compuesto para preparar el ácido correspondiente. El ácido 3-(3,4-diclorofenil)-2,6-dioxopiperidina-3-propiónico se describe en la solicitud de patente WO 97/32852. Según esta solicitud de patente, el ácido 3-(3,4-diclorofenil)-2,6-dioxopiperidina-3-propiónico puede reducirse, por ejemplo por el borano para proporcionar 3-(3,4-diclorofenil)-3-(3-hidroxipropil)piperidina. Este último compuesto, descrito en la solicitud de patente EP-A-673928, es un compuesto intermedio útil en la preparación de osapotant. El osanotant es un antagonista específico de receptores NK3, descritos, en particular por X. Emonds-AIt en Life Sci. 1995, 56 (1 ), 27-32. Se ha encontrado ahora un compuesto nuevo de la fórmula: en la cual: - X representa un halógeno, preferentemente un átomo de cloro o flúor; - Ri representa un alquilo lineal en C1-C4, preferentemente un metilo. Toda la presente invención es particularmente relativa al compuesto de la fórmula (I) en la cual X = Cl y Ri es CH3. La invención comprende el compuesto de la fórmula (I) bajo la forma racémica y bajo la forma ópticamente pura. El compuesto de configuración S que responde a la fórmula: (ID COOR, en la cual Rf y X son tal como se define anteriormente para (I), es particularmente preferido. Según la presente invención, para preparar el compuesto de la fórmula (I), se esterifica un ácido de la fórmula: en ia cual X es tal como se define para (I). Los compuestos de la fórmula (lll) se describen en la solicitud de patente WO 97/32852.

La esterificación se efectúa por los métodos clásicos, bien conocidos por el experto en la materia. Por ejemplo, por acción de un alcohol en medio ácido y anhidro o bien por acción de cloruro de tionilo para preparar de manera intermediaria el cloro del ácido de la fórmula (lll), después por acción de un alcohol de la fórmula R .OH en la cual Ri es tal como se define anteriormente para (I). Según el procedimiento de ia invención, se puede preparar el isómero óptico de la fórmula (II) bajo la forma ópticamente pura por un procedimiento en el cual se efectúa una hidrólisis enzimática enantioselectiva del compuesto de la fórmula: Así, se hidroliza el compuesto racémico de la fórmula (I) por una enzima seleccionada entre las lipasas, proteasas o estearasa, siendo preferidas las lipasas o esterasas. A título de ejemplos no limitativos, se pueden citar ias lipasas o esterasas de Candida, Cylindracea, Candida Rugosa, Pseudomonas Fluorescens, Humilaca Lanugonisa, Candida Lipolytica, a-quimotripsina, o la esterasa de hígado de puerco. Se prefiere la esterasa o la lipasa de Candida Rugosa o de Candida Cylindracea, por separado o en mezcla. Estas enzimas se utilizan bajo la forma purificada o bajo la forma de extractos brutos. Las enzimas pueden o no fijarse sobre un soporte La reacción de la hidrólisis se efectúa según el siguiente esquema de reacción: Esquema 1 La hidrólisis enzimática según la invención se efectúa en et medio que contiene agua y un solvente orgánico. El solvente orgánico puede ser apolar o medio polar, tal como un éter en d-Cio, un alcano en C?-C10, un alcohol terciario en d-Cio, una cetona en d-Cio, un sulfóxido en C?-C) 0, el furano, o, en ciertos casos, un solvente clorado tal como el clorometano, estos solventes se utilizan puros o en mezcla. De manera preferente, se utiliza un éter alifático en C1-C10, todo particularmente el metil ferf-butiléter. El agua necesaria para la hidrólisis puede solubilizarse en el medio de reacción por un co-solvente polar o bien, de manera preferencial, el agua constituye una fase en parte, la reacción de la hidrólisis realizándose entonces en medio bifásico. Así, se prefiere efectuar particularmente la reacción en un medio bifásico constituido por metil ferf-butiléter (MTBE) y agua. El reporte MTBE/agua puede variar de 1 /99 a 99/1 , se prefiere un reporte del orden de 40/60 a 50/50, particularmente 44/56. El agua utilizada puede taponarse o no y su pH puede variar aproximadamente de 4 a 10, preferentemente se utiliza agua cuyo pH es del orden de 5 a 8. La concentración del medio de reacción en diéster puede variar en las proporciones de 1 a 500 g/l y preferentemente de 1 a 150 g/l mientras que la cantidad de enzima varía en las proporciones de 0.0001 a 150 g/l y de preferencia de 1 a 50 g/l. La temperatura de la reacción de hidrólisis enzimática puede variar entre 0°C y +50°C y de preferencia entre +16°C y 35°C. La duración de la reacción comprende entre 3 horas y 36 horas, generalmente cerca de 10 horas. El éster quiral de la fórmula (II) se aisla por extracción después de precipitarse después de filtrar la enzima utilizada. Según la presente invención, se puede preparar por igual un compuesto de la fórmula (II) por un procedimiento que consiste en efectuar una ciciización del compuesto de la fórmula: en la cual Rt y X son tal como se define anteriormente para (I). La ciclización del compuesto de la fórmula (VI) se realiza ya sea de manera térmica, ya sea en presencia de un catalizador. Así, se puede efectuar una ciclización térmica entre 170°C y 250°C, ya sea en medio degradado, ya sea en presencia de un solvente, por ejemplo un solvente inerte tal como el tolueno, DMSO, suifolano, tetralina. Preferentemente, la ciclización térmica se realiza en medio degradado, a una temperatura cerca de 200°C. Igualmente se puede efectuar la ciclización en presencia de un catalizador tal como un anhídrido de ácido, por ejemplo, el anhídrido acético, anhídrido fosfórico, anhídrido tríflico, anhídrido trifluoroacético o anhídrido metanosulfónico o un ácido tal como el ácido metanosulfónico o ácido tríflico, o una mezcla de un anhídrido de ácido y de un ácido. Como catalizador, se prefiere utilizar el anhídrido metanosulfónico y el ácido metanosulfónico o el anhídrido tríflico y el ácido tríflico. La reacción de ciclización se efectúa a una temperatura que comprende entre 20°C y 130°C, de preferencia entre 70°C y 120°C. Para efectuar la ciclización del compuesto de la fórmula (VI), se utiliza preferentemente la ciclización catalítica que permite conservar la pureza óptica. El compuesto de la fórmula (II) se aisla del medio mediante extracción al utilizar las condiciones conocidas del experto en la materia. El compuesto de la fórmula (VI) se obtiene por un procedimiento que consiste de tratar por una enzima un compuesto de la fórmula en donde Ri y X^ son tal como se define anteriormente para (I). La preparación del compuesto de la fórmula (V) se describe en las solicitudes de patente EP-A-673928 y WO 97/32852. Para transformar el diéster racémico de la fórmula (V) en hemiéster quiral de la fórmula (VI), se efectúa una hidrólisis enzimática enantioselectiva al elegir las condiciones semejantes a aquellas descritas anteriormente. El hemiéster quiral de la fórmula (VI) se aisla del medio ya sea por extracción selectiva, ya sea por precipitación después de fa acidificación de la fase acuosa. El compuesto de la fórmula (VI) es nuevo y constituye un aspecto ulterior de la presente invención. Según un aspecto ulterior, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (II) para la preparación de un compuesto de la fórmula: en la cual X es tal como se define anteriormente; la hidrólisis de un éster de la fórmula (II) realizándose en las condiciones que permiten conservar la esteroquímia de carbono en 3 de la piperidinadiona. Así, se puede utilizar la acción de un ácido, por ejemplo la acción de un ácido carboxílico en presencia de un ácido mineral, de preferencia el ácido acético en presencia de ácido clorhídrico. Así, la presente invención concierne a un procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula (Vil) por hidrólisis de un éster de la fórmula (II). Según otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (II) para la preparación de un compuesto de la fórmula: La reducción del compuesto de la fórmula (II) en un compuesto de la fórmula (VIII) puede efectuarse por la acción de un agente reductor. Los agentes de reducción utilizados son los complejos de borano tal como por ejemplo el borano-tetrahidrofurano o el borano-dimetulsulfuro o todavía un hidruro mixto alcalino tal como hidruro de litio aluminio o hidruro de sodio bis (2-metoxietoxi)aIuminio en solución en el tolueno (Red-Al®). Esas reducciones se hacen sin racemización, el agente de reducción preferido es el complejo de borano-tetrahidrofurano. La reducción con el borano se conduce en un solvente de preferencia aprótico tal como el tetrahidrofurano a la temperatura de reflujo del solvente. En general, después de 1 a 6 horas de calentamiento, la reducción se completa y la piperidina 3,3-substituida se aisla, según los métodos convencionales, al destruir primero el exceso de borano con metanol. La base libre puede aislarse por evaporación del solvente, después se recupera el residuo por el agua, se acidifica con el ácido clorhídrico, se trata con una base, de preferencia el hidróxido de sodio y se extrae con un solvente. La base libre de la fórmula (VIII) puede transformarse en uno de sus sales según las técnicas bien conocidas. El borano utilizado para la reducción puede generarse in situ según los métodos clásicos. Así, la presente invención concierne a un procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula (VIII) por reducción de un compuesto de la fórmula (II). En fin, según otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (VI) para la preparación de un compuesto de la fórmula: en la cual X es tal como se define anteriormente para (I), por reducción en presencia de un hidruro alcalino tal como, por ejemplo, LiAIH4 o LiAIH3 en el metanol. Por ciclización del compuesto de la fórmula (IC) en las condiciones descritas antepormente, se preparar un compuesto de la fórmula: El compuesto de la fórmula (IX) es nuevo y representa parte de la invención. El compuesto de ia fórmula (X) se describe en la solicitud internacional de patente WO 98/05640. Así, la presente invención concierne a un procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula (IX) por reducción de un compuesto de la fórmula (VI). En la presente descripción, las siguientes abreviaciones se utilizan: DMSO: dimetiisulfóxido MTBE: metil-íerí-butiléter THF: tetrahidrofurano éter iso: éter isopropílico TA: temperatura ambiente HPLC: cromatografía líquida de alta presión IR: infrarrojo RMN: resonancia magnética nuclear a 250 o 300 MHz d: desplazamiento químico expresado en p.p.m. s: singlete; d: doblete, d de d: doblete de doblete; m: multiplete o masivo Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

EJEMPLO 1 Éster metílico del ácido 3-(3,4-diclorofenil)-2,6-dioxopiperidina-3-propiónico En un matraz de 500 ml, se colocan 33 g de ácido 3-(3,4-diclorofenil)-2,6-dioxopiperidina-3-propiónico en 300 ml de metano! y 1.5 de H2SO4 después se calienta a reflujo durante 45 minutos. El metanol se evapora, después el residuo se recupera por 300 ml de éter y se agita 2 horas a TA. El precipitado formado se filtra, enjuaga con éter iso después seca en vacío a 40°C. se obtienen 29.6 g del éster esperado.

Rendimiento 86%. RMN (DMSO) (solvente d 1H: 2.5 ppm): d: 1 1 (s, 1 H); 7.26-7.65 (m, 3H); 3.51 (s, 3H); 2.06-2.51 (m, 8H).

EJEMPLO 2 Ester metílico del ácido 3-(3,4-diclorofeniI)-2,6-dioxopiperidina-3-propiónico, isómero (+) (Procedimiento 1 ). A 1 g de éster metílico del ácido 3-(3,4-diclorofenil)-2,6-dioxopiperidina-3-propiónico, racémico en 20 ml de MTBE (50 g/l) se agregan 5 g de lipasa de Candida Cylindracea L034 (Biocatalizadores) en suspensión en 25 ml de tampón de fosfato 0.1 M pH 7.0. La mezcla de reacción es teromestablece a 40°C y pone bajo agitación durante 5 horas. Ei avance de la reacción se sigue por HPLC. Después de 5 horas de reacción, 48% del producto de inicio se hidroliza; la reacción se detiene. 80 ml de MTBE se agregan a la mezcla de reacción y esta se coloca en el hielo, 90 ml de acetona se incorporan para precipitar la enzima. El precipado se filtra sobre el filtro de celulosa, después los solventes orgánicos se evaporan. En la fase acuosa restante se agregan 2 equivalente de trietilamina para inducir el pH del medio a 8.5. El éster no hidrolizado se extrae con 3 x 25 ml de diclorometano. La fase de diclorometano se seca sobre el sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración y evaporación en seco (en vacío) del diclorometano, 500 mg de una goma amarilla se aislan correspondiendo al compuesto esperado (pureza 96% por análisis de HPLC). Una extracción a pH de ácido se realiza enseguida. Se agregan en la fase acuosa, bajo agitación, 25 ml de diclorometano y 2 ml de H2SO4 1 N, después se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y evapora al vacío en seco. Se obtienen 450 mg de sólidos blancos analizados en HPLC: 100% de ácido 3-(3,4-diclorofenil)-2,6-dioxopiperidina-3-propiónico, isómero (-). d: 12.10 (s, 1 H); 1 1 .0 (s, 1 H); 7.66 (d, 1 H); 7.55 (d, 1 H); 7.28 (dd, 1 H); 2.50-2.40 (m, 2H); 2.25-2.0 (m, 6H). Compuesto esperado: d: 1 1 .0 (s, 1 H); 7.66 (d, 1 H); 7.55 (d, 1 H); 7.28 (dd, 1 H); 3.52 (s, 3H); 2.50-2.40 (m, 2H); 2.35-2.0 (m, 6H) Ácido 3-(3,4-diclorofenil)-2,6-dioxopiperidina-3-propiónico, isómero (-). a 20 = -105 (c=0.25, metanol) D Compuesto esperado: a 20 = +1 19 (c=0.25, metanol) D EJEMPLO 3: Éster metílico de ácido 3-(3,4-diclorofenil)-2,6-dioxopiperidina-3-propiónico, isómero (+) (Procedimiento 2) A) Monometiléster de ácido 4-ciano-4-(3,4-diclorofenil)hetanodioico isómero (- )• 12 g de éster dimetílico del ácido 4-ciano-4-(3,4-diclorofenil)hetanodioico isómero (-) se disuelven en 53 ml de MTBE y 1 g de lipasa de Candida Cylindracea L034 (Biocatalizadores) se disuelve en 66 ml de tampón de fosfato 50 mm pH7. Las dos soluciones se mezclan en un matraz tricol de 500 ml. La mezcla de reacción se agita vigorosamente de una manera para crear una emulsión. La temperatura se fija en 20°C. La reacción se detiene después de 5 horas. El avance de la reacción se sigue por HPLC. La separación de monometiléster se realiza como sigue: 240 ml de acetona se agregan a la mezcla de reacción y el medio se coloca a 5°C durante 2 horas para precipitar la lipasa. Después de 2 horas, el precipitado se filtra sobre el filtro de celulosa. Los solventes orgánicos se evaporan de la fase líquida bajo presión reducida. La fase acuosa resultante se basifica a pH 9 (NaHCO3) y extrajo en tolueno (240 ml). La fase de tolueno se evapora en seco. Da como resultado un polvo que contiene 90% de éster dimetílico de inicio y 10% de monometiléster esperado. La fase acuosa se acidifica a pH 2.5 (HCl 1 N) después se extrajo en CH2CI2 (240 ml). Después de la evaporación, el monometiléster esperado se aisla bajo la forma de un polvo blanco: 7.8 g. Pureza: 99%. Se puede separar igualmente el monometiléster de la siguiente manera: Al final de la reacción, la mezcla se basifica a pH = 9 por la adición de sosa después se separa por decantación la fase acuosa y la fase orgánica. La fase orgánica se acidifica hasta un pH = 2.5 por adición de HCl. Se forma un precipitado que corresponde al hemiéster, que se recupera por filtración. El hemiéster puede purificarse por recristalización en el acetonitrilo. Análisis centesimal: C H N Teórico 52.34 4.32 4.06 Medida 52.24 4.33 4.10 Punto de fusión: 1 10.2°C IR (nujol): 2238 cm"1 (nitrilo); 1 740 cm"1 (éster); 1693 cm"1 (ácido carboxílico) RMN (DMSO): d 12.30 (s, 1 H); 7.73 (d, 1 H); 7.72 (d, 1 H); 7.46 (dd, 1 H); 3.51 (s, 3H); 2.40-2.28 (m, 4H); 2.35 (m 1 H); 2.25 (m, 1 H); 2.07 (m, 1 H); 1 .95 (m, 1 H). RMN 13C (DMSO): d: 173.3; 172.2; 138.3; 132.5; 1 31 .7; 131 .6; 128.6; 127.2; 121 .1 ; 52.0; 47.0; 34.8; 34.7; 30.5; 30.3. a 20 = -1 .2 (c=1 , MeOH) D B) Metiléster de ácido 3-(3,4-diclorofenil)-2,6-dioxopiperidina-3-propiónico, isómero (+). 1 g del compuesto de la etapa A se introduce en un tubo Pirex para cerrar. El tubo se mete en vacío (bomba de agua) después se cierra y lleva una temperatura de 250°C. Después de 5 horas de reacción, el tubo se enfría a temperatura ambiente y se abre. El producto de reacción se solubiliza en 6 ml de THF. Después de la evaporación en seco (en vacío), el residuo se disuelve en 50 ml de diclorometano y la fase orgánica se lava por 3 x 50 ml de una solución acuosa de NaHCO31 M. Después se seca sobre MgSO4 anhidro y la evaporación en vacío de diclorometano, 700 mg de compuesto esperado se aislan bajo la forma de aceite amarillo (pureza 94%, HPLC). El producto se recristaliza en el éster isopropílico (rendimiento: 70%).

Punto de fusión: 105.5°C a 20 = +62 (c=1 , metanol/THF; 188/12; v/v) D Métiléster de ácido 3-(3,4-diclorofenil)-2,6-dioxopiperidina-3-propiónico, isómero (+). Ese compuesto puede prepararse igualmente por calentamiento en presencia de anhídrido de ácido metanosulfónico según el procedimiento descrito anteriormente. En un tricol de 100 ml bajo corriente de nitrógeno, se introduce 1 g de anhídrido de ácido metanosulfónico y 60 mg de ácido metanosulfónico (100%). La mezcla se caliente hasta fusión. 1 g de compuesto de la etapa A se agrega al medio de reacción y el conjunto se lleva a 1 00°C. La reacción se sigue por cromatografía sobre capa delgada (CH2CI2: MeOH, 95:5). Después de una hora, la reacción se detiene. El medio se enfría a temperatura ambiente y el anhídrido se hidroliza por adición de agua. El producto de reacción se extrae en diclorometano y purifica por lavado con una solución acuosa de NaHCO3 1 M. Después de secar sobre MgSO anhidro y evaporación en vació de diclorometano, la glutamida de éster se aisla bajo la forma de aceite amarillo. El producto esperado se cristaliza lentamente al aire: se obtiene 0.85 g (análisis HPLC: pureza química 98%). Punto de fusión 105°C. a 0 = +1 18°C (c=0.25, metanol) o La reacción de ciclización térmica se hace parcialmente con racemización por reporte a ia reacción de ciclización catalizada.

EJEMPLO 4: Fumarato de 3-(3,4-diclorofenil)-3-(3-hidroxipropil)piperidina. Bajo nitrógeno, se introducen en solución 17.2 g de éster metílico del ácido 3-(3,4-diclorofenil)-2,6-dioxopiperidina-3-propiónico en 50 ml de THF. Se agregan en 10 minutos, a 10°C, 200 ml de borano 1 M en el THF. Después de 2 horas de calentamiento a reflujo, se agregan 60 ml complementarios de borano 1 M en el THF y se mantienen el calentamiento a reflujo durante 1 hora de más. Se destruye el exceso de borano por metanol. Después de una desgasificación importante, se calienta 30 minutos a reflujo, después se evaporan los solventes. El residuo se recupera por 300 ml de agua y 10 g de H2SO4 después se calienta 2 hora a reflujo y se deja una noche a TA. Se agregan 25 ml de sosa concentrada después se extrae (2 veces) por 80 ml de butanol. La fase orgánica se lava por 1000 ml de agua después se concentra y el residuo se recupera por 100 ml de isopropanol, se calienta a reflujo y se salifica por adición de 7 g de ácido fumárico en 75 ml de isopropanol y se deja repetir a TA. El precipitado formado se filtra después se seca en vacío, se obtienen 13.23 g de compuesto esperado. Los filtrados se concentran y se aislan 0.70 g complementarios de compuesto esperado. Rendimiento global: 81 .5%.

EJEMPLO 5: Ácido 3-(3,4-diclorofen¡l)-2,6-dioxopíperidina-3-propión?co Metiléster de 3-(3,4-diclorofenil)-2,6-dioxopiperidina-3-propiónico, isómero (+). Este compuesto se prepara en el EJEMPLO 3 etapa C.

B) Ácido 3-(3,4-diclorofenil)-2,6-dioxopiperidina-3-propiónico. En un tricol de 100 ml se introducen 0.668 g de compuesto de la etapa precedente, 2 ml de ácido acético y 0.10 ml de ácido clorhídrico concentrado. El conjunto se lleva a 70°C. Después de 2 horas, el producto de reacción se precipita y la reacción se detiene. Después de recuperar a temperatura ambiente, 2 ml de agua se añaden al medio de reacción. El producto de reacción se filtra sobre calcinador, lava con agua, después se recristaliza en el ácido acético. Se obtienen 0.47 g de compuesto esperado. (Rendimiento 70%). a 20 = +1 17°C (c=0.25, metanol) EJEMPLO 6 Ácido 4-ciano-4-(3,4-diclorofenil)-7-hidroxi heptanóico. Bajo una corriente de nitrógeno, se introducen 231 mg de LiBH4 y 30 ml de MTBE después 429 µl de metanol diluido en 30 ml de MTBE se agregan gota a gota. 1 g de compuesto preparado en el EJEMPLO 3, etapa A en solución en 80 ml de MTBE éter se agregan al medio de reacción y el conjunto se calienta a reflujo. Después de tres horas, el medio de reacción se coloca en el hielo y una solución de HCl 1 N se agrega. Debido a que no hay una liberación gaseosa, el producto de reacción se extrae en diclorometano. Después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y la evaporación de solvente en vacío, el producto se aisla bajo la forma de una goma blanca. El producto se recristaliza en 6 ml de tolueno y se obtienen 600 mg de un compuesto esperado bajo la forma de un polvo blanco. a 20 = _ -10.7 (c=1, metanol). RMN (DMSO) (solvente d 1H: 2.5 ppm) d: 12.30 (s1, 1H); 7.69 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.42 (dd, 1H); 4.5 (s1, 1H); 3.33 (t, 2H); 2.35-2.2 (m, 3H); 2.1-1.8 (m, 3H); 1.50-1.10 (m, 2H).

Claims (20)

1. REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto de la fórmula: en la cual: - X representa un halógeno,; - Ri representa un alquilo lineal en C1-C4.
2. 2. Un compuesto según ia reivindicación 1 de la fórmula (I), en la cual X representa un átomo de cloro o un átomo de flúor.
3. 3. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula (I), en la cual X = Cl y R = CH3.
4. 4. Un compuesto según la reivindicación 1 de configuración S que responde a la fórmula: en la cual R, y X son tal como se define anteriormente para (I) en la reivindicación 1 .
5. 5. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque se esterifica un ácido de la fórmula: en la cual X es tal como se define para (I) en la reivindicación 1 .
6. 6. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque se efectúa una hidrólisis enzimática enantioselectíva del compuesto de la fórmula: en la cual X representa un halógeno y Ri representa un alquilo lineal en C?-C4.
7. 7. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 6, caracterizado porque se utiliza una enzima elegida entre las lipasas, esterasas y proteasas.
8. 8. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 7, caracterizado porque se utiliza la lipasa o esterasa de Candida Cylindracea o de Candida Rugosa, por separado o en mezcla.
9. 9. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque consiste en efectuar una ciclización del compuesto de la fórmula: en la cual Ri y X son tal como se define anteriormente para (I) en la reivindicación 1 .
10. 10. El procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque la ciclización se efectúa ya sea en medio degradado entre 170°C y 250°C, ya sea en presencia de un catalizador entre 20°C y 130°C.
11. 1 1. El procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque la ciclización se realiza en medio degradado, a una temperatura cercana a 200°C.
12. 12. El procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque la ciclización se realiza en presencia de un anhídrido de ácido o de un ácido, o de una mezcla de un anhídrido de ácido o de un ácido.
13. 13. El procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la ciclización se realiza en presencia de anhídrido metanosulfónico y ácido metanosulfónico o en presencia de anhídrido tríflico y ácido tríflico.
14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula: en la cual R, y X son tal como se define anteriormente para (I) en la reivindicación 1 , caracterizado porque consiste en tratar por una enzima un compuesto de la fórmula:
15. 15. El procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado porque se utiliza una enzima elegida entre las lipasas, esterasas o proteasas.
16. 16. El procedimiento según la reivindicación 15, caracterizado porque se utiliza la lipasa o esterasa de Candida Cylindracea o de Candida Rugosa, por separado o en mezcla.
17. 17. Un compuesto de la fórmula: en la cual R y X son tal como se define anteriormente para (I) en la reivindicación 1 .
18. 18. El uso de un compuesto según la reivindicación 4 para ia preparación de un compuesto de la fórmula: en la cual X representa un halógeno, por hidrólisis.
19. 19. El uso de un compuesto según la reivindicación 4 para la preparación de un compuesto de la fórmula: en la cual X representa un halógeno, por reducción en presencia de un agente reductor.
20. 20. El uso de un compuesto según la reivindicación 17 para la preparación de un compuesto de la fórmula: en la cual X representa un halógeno, por reducción en presencia de un hidruro alcalino.