MXPA00009139A - DERIVADOS DEß-CARBOLINA HIPNOTICOS, PROCESO PARA SU PREPARACION Y SU USO COMO PRODUCTOS MEDICINALES - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de la fórmula general 1 (1'y 1"), (Ver Fórmula) en las que X representa un radical divalente de la fórmula (Ver Fórmula) R1, R2, R3 y6 R4 representan, independientemente entre si, unátomo de hidrógeno, un radical hidroxilo, un alquilo inferior, un alcoxi inferior, un ariloxilo, un radical halo o nitro o una cadena alifática no saturada, alquilcarbonilo inferior, alquilcarbonilo inferior, alquilcarboniloxilo inferior, carboxilo, pudiendo estos grupos estar opcionalmente sustituidos;R5 representa unátomo de hidrógeno, un alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, aralquilo inferior, alcoxilo inferior, un alquilcarbonilo inferior, haloalquilcarbonilo inferior, alquiloxicarbonilo inferior, amino;pudiendo estos grupos opcionalmente sustituidos;R6, R7, R9 R10, R12, R13, R14 y R15 representan, independientemente entre si, unátomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, un cicloalquilo inferior, haloalquilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo, aralquilo, alcoxilo inferior, cicloalcoxilo inferior, mono o polihaloalcoxilo, ariloxilo, aralquiloxilo, hidroxialquilo, alquiloxialquilo, alquiltio inferior, cicloalquiltio, pudiendo estos grupos estar opcionalmente sustituidos;R8 representa un alquilo inferior, un cicloalquilo inferior, hidroxialquilo, alquiloxialquilo, haloalquilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo, pudiendo estos grupos estar opcionalmente sustituidos, R11 representa unátomo de oxígeno o unátomo de azufre, opcionalmente sustituidos.

Description

DERIVADOS DE ß-CARBOLINA HIPNÓTICOS, PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y SU USO COMO PRODUCTOS MEDICINALES La presente invención se refiere a derivados novedosos de ß-carbolina, a un proceso para su preparación y a su uso como productos medicinales. La melatonina, N-acetil-5-metoxitriptamina, es una hormona de la glándula pineal, aislada por Lerner et al. (J. Am. Chem. Soc, 80, 1958, 2587) que ha sido el motivo de numerosos estudios por su actividad circadiana, en el ritmo del sueño, por sus efectos en la producción de testosterona, por su actividad en el hipotálamo y en trastornos psiquiátricos. Se ha considerado por eso emplear la melatonina y análogos de la misma especialmente para el tratamiento de depresión y trastornos psiquiátricos, en particular estrés, ansiedad, depresión, insomnio, esquizofrenia, psicosis y epilepsia y también para el tratamiento del sueño asociados con los viajes ("jet lag"), enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central tal como el mal de Parkinson o la enfermedad del Alzheimer, para el tratamiento de cáncer, o alternativamente, como un contraconceptivo o como un analgésico. Sin embargo, el uso directo de melatonina in vivo no ha demostrado ser satisfactorio, a causa de que en el primer pasaje a través del hígado es extraído más del 90% del principio activo y de que la actividad hipnótica de la melatonina no ha sido demostrada claramente.

Se han descrito varios análogos de la melatonina, poniéndose de manifiesto dos vías de investigación que se refieren, una a sustituyentes de melatonina (WO-A-89/01472, US-A-5 283 343, US-A-5 093 352 y WO-A- 93/11761 ) o la otra al anillo aromático, reemplazando el grupo indolilo por un grupo naftilo (FR-A-2 658 818, FR-A-2 689 124). Nosotros hemos demostrado que la melatonina no exhibe ninguna actividad hipnótica; pero es el bioprecursor de metabolitos acetilados que inducen el sueño. La presente solicitud de patente propone una vía novedosa para el desarrollo de nuevos derivados de carbolina que son análogos a los metabolitos endógenos acetilados de la melatonina. La presente invención se refiere a novedosos derivados de carbolina de la fórmula general I (I' y I"): en las que X representa un radical divalente de la fórmula Ri, R2, R3 y R4 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un radical hidroxilo, un alquilo inferior, un cicloalquilo inferior, un alcoxilo inferior, ariloxilo, aralquiloxilo inferior, un radical halo o nitro o una cadena alifática no saturada, formilo, alquilcarbonilo inferior, alquilcarboniloxilo inferior, haloalquilcarbonilo inferior, haloalquilcarboniloxilo inferior, haloalquilo inferior, haloalquiloxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, caboxilo, carboxamido opcionalmente sustituido, pudiendo dos radicales R1, R2, R3 y R4 adyacentes formar conjuntamente un grupo 2,3-dihidropiranilo que puede llevar un grupo oxo, R-i, R2, R3 y R4 también representan, independientemente entre sí, un radical perhalo alquilo inferior, arilo, aralquilo, cicloalcoxilo inferior, polihaloalcoxilo, tiol, alquiltio inferior, cicloalquiltio inferior, mono o polihaloalquiltio, ariltio, aralquiltio, formiato, un cicloalquilcarboniloxilo inferior, arilcarboniloxilo, aralquilcarboniloxilo, dialquilaminoalquilo inferior, aminoalquilo, alquilaminoalquilo inferior, arilaminoalquilo, diarilaminoalquilo, arilalquilaminoalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, diaralquilamino, formamido, un alquilcarbonilamino inferior, un cicloalquilcarbonilamino inferior, haloalquilcarbonilamino inferior, polihaloalquilcarbonilamino inferior, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino inferior, un cicloalquilcarbonilo inferior, polihaloalquilcarbonilo inferior, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, cicloalcoxicarbonilo inferior, haloalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, un alquilsulfonilo inferior, un cicloalquilsulfonilo inferior, haloalquilsulfonilo inferior, perhaloalquilsulfonilo inferior, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, un radical ciano.

R5 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, aralquilo inferior, alcoxi inferior, un alquilcarbonilo inferior, haloalquilcarbonilo inferior, alquiloxicarbonilo inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilarilamino, diarilamino, haloalquilsulfonilo inferior, alquilsulfonilo o arilsulfonilo, R5 también representa un haloalquilo inferior, perhaloalquilo inferior, un radical hidroxilo, cicloalcoxilo inferior, ariloxilo, aralquiloxilo, un radical tiol, alquiltio inferior, cicloalquiltio inferior, ariltio, aralquiltio, dialquilaminoalquilo, arilamino, aralquilamino, diaralquilamino, carboxamido opcionalmente sustituido, formamido, formilo, un cicloalquilcarbonilo inferior, perhaloalquilcarbonilo inferior, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, cicloalcoxicarbonilo inferior, haloalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, un cicloalquilsulfonilo inferior, perhaloalquilsulfonilo inferior, aralquilsulfonilo, un radical ciano. R6, R7, R9, Río, R?2, R13, RH y R15 representan independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, un cicloalquilo inferior, haloalquilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo, aralquilo, alcoxi inferior, cicloalcoxilo inferior, mono o polihaloalcoxilo, ariloxilo, aralquiloxilo, hidroxialquilo, alquiloxialquilo, alquiltio inferior, cicloalquiltio inferior, mono o polihaloalquiltio, ariltio, aralquiltio, formiato, alquilcarboniloxilo inferior, un cicloalquilcarboniloxilo inferior, haloalquilcarboniloxilo inferior, arilcarboniloxilo, aralquilcarboniloxilo, dialquilaminoalquilo, dialquilamino, diarilamino, diaralquilamino, carboxamido opcionalmente sustituido, formamido, un alquilcarbonilamino inferior, un cicloalquilcarbonilamino inferior, haloalquilcarbonilamino inferior, perhaloalquilcarbonilamino inferior, arilcarbonilamino inferior, aralquilcarbonilamino inferior, formilo, un alquilcarbonilo inferior, un cicloalquilcarbonilo inferior, haloalquilcarbonilo inferior, perhaloalquilcarbonilo inferior, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, cicloalcoxicarbonilo inferior, haloalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, un alquilsulfonilo inferior, un cicloalquilsulfonilo inferior, haloalquilsulfonilo inferior, perhaloalquilsulfonilo inferior, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, halo, ciano o nitro. Re representa un radical alquilo inferior, un cicloalquilo inferior, hidroxialquilo, alquiloxialquilo, haloalquilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo, alquilo inferior, haloarilo, alcoxiarilo inferior, nitroarilo, aminoarilo, dialquilamino inferior arilo, piridilo, aralquilo, alcoxilo inferior, cicloalcoxilo inferior, mono o polihaloalcoxilo, ariloxilo, aralquiloxilo, alquiltio inferior, cicloalquiltio inferior, mono o polihaloalquiltio, ariltio, aralquiltio, alquilcarboniloxilo inferior, un cicloalquilcarboniloxilo inferior, haloalquilcarboniloxilo inferior, arilcarboniloxilo, aralquilcarboniloxilo, dialquilaminoalquilo, dialquilamino, diarilamino, diaralquilamino, carboxamido opcionalmente sustituido, formamido, un alquilcarbonilamino inferior, un cicloalquilcarbonilamino inferior, haloalquilcarbonilamino inferior, polihaloalquilcarbonilamino inferior, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino inferior, formilo, un alquilcarbonilo inferior, un cicloalquilcarbonilo inferior, haloalquilcarbonilo inferior, perhaloalquilcarbonilo inferior, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, inferior, cicloalcoxicarbonilo inferior, haloalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, un alquilsulfonilo inferior, un cicloalquilsulfonilo inferior, haloalquilsulfonilo inferior, perhaloalquilsulfonilo inferior, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, halo, ciano o nitro. R, R , Rß, Rg, R-io, R-12. R13. R15 pueden representar, pero no simultáneamente Re y R15, Rg y R10, R12 y R13 un radical hidroxilo, un radical tiol, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, alcoxilo, cicloalcoxilo inferior, mono o polihaloalcoxilo, ariloxilo, aralquiloxilo, alquiltio inferior, cicloalquiltio inferior, mono o polihalogenoalquiltio, ariltio, aralquiltio, alquilamino, arilamino. Además pueden también representar un grupo carbonilo C=O, un grupo tiocarbonilo C=S, un radical C=N-Ri6, o un radical Rn representa un átomo de oxígeno o de azufre. R16 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, un cicloalquilo inferior, arilo, aralquilo, un radical hidroxilo, alcoxilo inferior, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino. R17 y R.8 representan independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, un cicloalquilo inferior, arilo, aralquilo, alcoxilo inferior, cicloalcoxilo inferior, ariloxilo, aralquiloxilo, alquiltio inferior, ariltio, aralquiltio, alquilcarboniloxilo inferior, cicloalquilcarboniloxilo inferior, arilcarboniloxilo, aralquilcarboniloxilo, dialquilamino, arilalquilamino, diarilamino, carboxamido opcionalmente sustituido, formamido, alquilcarbonilamino inferior, cicloalquilcarbonilamino inferior, arilcarbonilamino, formilo, alquilcarbonilo inferior, cicloalquilcarbonilo inferior, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquilsulfonilo inferior, arilsulfonilo. Es posible para R?-R2, R2-R3 y R3-R4 formar parte de otro anillo aromático o no aromático con o sin un heteroátomo, llevando opcionalmente un grupo carbonilo o tiocarbonilo. Los compuestos de acuerdo con la presente invención, pueden contener de uno a tres centros de asimetría, existiendo tales compuestos como isómeros ópticos (enantiómeros). La presente invención se refiere a mezclas racémicas de los mismos, a los enantiómeros puros de los mismos o a las mezclas de los mismos en todas las proporciones y a las sales terapéuticamente aceptables de los mismos.

Más particularmente, el átomo de carbono que lleve un grupo Ra puede ser un centro de asimetría, incluyendo la presente invención la totalidad de tales enantiómeros y sus mezclas. Las expresiones alquilo inferior, alcoxi inferior o perhaloalquilo inferior se comprenden generalmente como refiriéndose a radicales cuya porción alquílica contiene entre 1 y 6 átomos de carbono. Estas son preferentemente porciones alquílicas C1-C4 lineales o ramificadas seleccionadas más particularmente entre los grupos metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y t-butilo. La expresión cadena alifática no saturada debe entenderse preferentemente refiriéndose a una cadena hidrocarbonada no saturada C2-C6. El término arilo generalmente significa grupos aromáticos y heteroaromáticos, en particular arilos seleccionados entre los grupos fenilo, tienilo, furanilo, piridilo y naftilo. Los radicales arilo pueden estar también sustituidos con uno o más grupos seleccionados en particular del conjunto formado por un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, un ciclolaquilo inferior, haloalquilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo, aralquilo, un radical hidroxilo, alcoxilo inferior, cicloalcoxilo inferior, mono o polihaloalcoxilo, ariloxilo, aralquiloxilo, un radical tiol, alquiltio inferior, cicloalquiltio inferior, mono o polihaloalquiltio, ariltio, aralquiltio, fomiato, alquilcarboniloxilo inferior, un cicloalquilcarboniloxilo inferior, haloalquilcarboniloxilo inferior, arilcarboniloxilo, aralquilcarboniloxilo, dialquilaminoalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, diaralquilamino, carboxamido opcionalmente sustituido, formamido, un alquilcarbonilamino inferior, un cicloalquilcarbonilamino inferior, haloalquilcarbonilamino inferior, perhaloalquilcarbonilamino inferior, arilcarbonilamino inferior, aralquilcarbonilamino inferior, formilo, un alquilcarbonilo inferior, un cicloalquilcarbonilo inferior, haloalquilcarbonilo inferior, perhaloalquilcarbonilo inferior, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, cicloalcoxicarbonilo inferior, haloalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, un alquilsulfonilo inferior, un cicloalquilsulfonilo inferior, haloalquilsulfonilo inferior, perhaloalquilsulfonilo inferior, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, halo o los radicales ciano o nitro. La expresión aralquilo inferior debe entenderse como refiriéndose a la combinación de un alquilo inferior y un arilo como se ha definido anteriormente. Este será preferentemente el radical bencilo, que podrá estar opcionalmente sustituido. Los radicales halo se seleccionan preferentemente a partir de átomos de flúor, cloro, bromo y yodo. Los radicales perhalo son preferentemente radicales perfluoro. Cuando R1-R2, R2-R3 y R3-R4 forman parte de otro anillo aromático, con o sin heteroátomo, este es preferentemente otro anillo bencénico, que está opcionalmente sustituido, o un anillo de piridilo, que está opcionalmente sustituido. Cuando R1-R2, R2-R3 y R3-R4 forman parte de otro anillo no aromático, forman preferiblemente en conjunto un radical divalente de la fórmula -O- (CH2)m-, siendo m igual a 2 ó 3, que puede estar opcionalmente sustituido, o un radical divalente de la fórmula -O- (CH2)P -O-, siendo p igual a 1 ó 2, que puede estar opcionalmente sustituido. Cuando los derivados comprenden por lo menos un carbono asimétrico, la presente invención abarca las correspondientes mezclas racémicas, así como también los enantiómeros puros de los mismos o a las mezclas de los mismos en todas las proporciones. Las sales terapéuticamente aceptables de los derivados de acuerdo con la presente invención son las sales orgánicas o inorgánicas comunes en la técnica, en particular los clorhidratos, los tosilatos, los mesilatos y los citratos, así como también solvatos tales como los hidratos o hemi-hidratos de los compuestos de fórmula general }. Estableciendo una comparación con los derivados descritos en la WO 96/08490, los derivados de acuerdo con la invención se caracterizan por contener un grupo R8 que es distinto de un átomo de hidrógeno, lo que aumenta espectacularmente la estabilidad de tales compuestos en el medio ácido gástrico, permitiendo el uso de la administración oral. Sin estar comprometido con ninguna teoría, se ha encontrado pues, que el grupo responsable por la actividad hipnótica de los compuestos de acuerdo con la presente invención es el grupo ene-amido o dihidroene-amido. Este grupo ene-amido o dihidroene-amido es el grupo constituido por el Cg-N-Cb en la fórmula I.

Los derivados de acuerdo con la presente invención y que son de particular interés son aquéllos en los cuales: R-i-i representa preferiblemente un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. R2 representa un radical hidroxilo o alcoxi inferior, simbolizando R2 preferentemente un radical metoxilo. Ru representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxicarbonilo inferior. La presente invención se refiere más particularmente a los derivados de la fórmula general la (la' y la"): Cuando la es representado por la', R8 simboliza un radical alquilo, opcionalmente sustituido con alquilo, haluro, amino, grupos alquiloxilo, alquiloxicarbonilo, un radical arilo opcionalmente sustituido con alquilo, haluro, nitro, dialquilamino, grupo alquiloxi, alquiloxicarbonilo, alquilamino, siendo este radical arilo por ejemplo un grupo fenilo, un grupo piridilo. Cuando la es representado por la", Si R15 es un átomo de hidrógeno R8 simboliza preferentemente un etilo, hexilo, un radical, isopropilo, un fenilo, fluorofenilo, metoxifenilo, aminofenilo, dimetilaminofenilo, nitrofenilo, un radical tolilo, un radical etoxicarbonilo, un radical piridilo. Si Ris es distinto de un átomo de hidrógeno, Rß y R15 son idénticos, significando radicales alquilo inferior o radicales arilo, opcionalmente sustituidos con grupos alquilo, haluro, amino alquiloxilo. X representa preferentemente un radical divalente de la fórmula (R5 = R6 = R7 = H) R11 representa preferentemente un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. R2 representa un radical hidroxilo o alcoxilo inferior, y preferentemente un radical metoxilo. R3 simboliza un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y preferentemente un radical metilo. La presente invención también se refiere al proceso para la preparación de los derivados de la fórmula general I tal como se ha definido anteriormente. En el caso particular de los derivados de la fórmula ]b. en la cual R2, R3, Rß, R 14 y X tienen los significados indicados anteriormente. El derivado de la fórmula ]b se puede obtener directamente haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general Ha. en la cual R2, R3, R8, R14 y X tienen los significados indicados anteriormente, con un ácido carboxílico (tal como ácido acrílico) en presencia o no de difenilfosforilazida o con acetonitrilo. A fin de obtener los derivados de la fórmula genera Ha, se lleva a cabo una reacción de Bischier-Napieraiski haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula general lija: en la cual R2, R3, R8, Ru y X tienen los significados indicados anteriormente, con pentóxido de fósforo (P205) o con oxicloruro de fósforo (POCI3) en un solvente adecuado, por ejemplo, tolueno, xileno, diclorometano.

Estos derivados Na se pueden preparar también mediante oxidación permangánica de los derivados de la fórmula general Nb en la cual R2, R3, R8, RH tienen los significados indicados anteriormente. A fin de obtener los derivados de la fórmula Mb, se lleva a cabo una reacción de Pictet-Spengler haciendo reaccionar los derivados de la fórmula general ||ib en la cual R2, R3, Ru y X tienen los significados indicados anteriormente, con compuestos de fórmula R8-CH2-CHO o equivalentes químicos de la misma tales como un cetal, un éter enólico, un éster enólico o un nitrilo de la fórmula Rß-CH2-CN en condiciones de reducción, siendo R8 tal como se ha definido anteriormente. Los derivados de la fórmula INa se pueden obtener realizando una acilación mediante un agente acilante (cloruro de ácido, anhídrido de ácido, éster) sobre los derivados de la fórmula Hlb, en la cual R2, R3, RH y X tienen los significados indicados anteriormente.

También, cuando X =NR?s los derivados de la fórmula N|a se pueden obtener mediante la reacción de Fischer con la fenilhidrazina sustituida apropiada de la fórmula general IV y el aldehido o el aldehido enmascarado adecuado tal como el cetal de la fórmula general V en la cual, R2, R3, R8, RH tienen los significados indicados anteriormente Rs simbolizando un radical de hidrógeno o un alquilo inferior. En el caso particular de derivados de la fórmula general le en la cual R2, R3, R8, RH y X tienen los significados indicados anteriormente, el derivado de fórmula ]c se puede obtener directamente por reducción catalítica mediante hidrógeno con paladio sobre carbón de un compuesto de la fórmula general Ib. En el caso particular de derivados de la fórmula genera Id en la cual R2, R3, R8, Ru y X tienen los significados indicados anteriormente, los derivados de la fórmula general ]d se pueden obtener directamente mediante reacción con un reactivo de Lawesson o mediante P2S4 sobre compuestos de la fórmula general \b. En el caso particular de derivados de la fórmula general le en la cual R2, R3, R8, Ru y X tienen los significados indicados anteriormente, los derivados de la fórmula general je se pueden obtener directamente mediante reacción con un reactivo de Lawesson o mediante P2S4 sobre el compuesto de la fórmula general _ \c. En el caso particular de la fórmula general If en la cual R2, R3, R8, Ru y X tienen los significados indicados anteriormente, los derivados de la fórmula general ]f se pueden obtener directamente haciendo actuar un oxidante (tal como 02 en un medio alcalino) sobre el compuesto de la fórmula general ]b o ]d. Los derivados de acuerdo con la fórmula la en la cual R8 y R15 son idénticos se pueden obtener llevando a cabo una reacción sobre los derivados de la fórmula general lllb. con compuestos de la fórmula EtO-CO-C(R8) (Ri5)-COH o equivalentes químicos de los mismos en condiciones de reducción. Los derivados de acuerdo con la presente invención se pueden usar como productos médicos para el tratamiento de enfermedades asociadas con trastornos por la actividad de la melatonina. Los derivados de acuerdo con la presente invención manifiestan propiedades miorelajantes y se pueden emplear para el tratamiento de la depresión y trastornos psiquiátricos, en particular estrés, ansiedad, depresión, insomnio, esquizofrenia, psicosis y epilepsia, y también para el tratamiento de trastornos del sueño asociados con los viajes ("jet lag"), enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central tales como el mal de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer, para el tratamiento de cánceres o alternativamente, como un contraconceptivo o un analgésico. Los mismos presentan efectos hipnóticos y sedativos.

Estabilidad en medio ácido v actividad farmacológica 1. Estabilidad en medio ácido y biodisponibilidad oral en perros pachones A fin de estudiar la influencia del grupo R8 en la estabilidad del ciclo A al establecer una comparación de los compuestos ejemplo A y ejemplo B (R8 = átomo de hidrógeno) respecto de los compuestos del ejemplo 1, ejemplo 4, ejemplo 7, ejemplo 8 y ejemplo H, se disolvieron 30 µM de cada uno de estos compuestos en 5 ml de buffer de pH=1 o pH=2 o pH=3 o pH=7 (referencia). Las soluciones se agitaron durante 15 minutos a 37°C. Las mediciones subsiguientes de las cantidades de compuestos no hidrolizados se determinaron utilizando un método de cromatografía líquida de alto rendimiento.

CUADRO I Estabilidad en medio ácido y biodisponibilidad oral en perros pachones N.D. = no determinado Los resultados se presentan en el cuadro I como porcentaje de compuestos hidrolizados, como se desprende del mismo, al ser comparados con los compuestos ejemplo A y ejemplo B que se hidrolizan totalmente entre pH=1 y pH=3. Los compuestos Nos. 1 , 4, 7, 8 y 11 son muy estables a partir de pH=2, ya que menos del 27% de estos compuestos se hidrolizan a pH > 2. En conclusión, los compuestos en los cuales el grupo R8 (en general la fórmula I) no es un átomo de hidrógeno no sufren la hidrólisis total del ciclo A. La estabilidad en medio gástrico ácido de los compuestos tales como los ejemplos 1 , 4, 8 permite su administración por vía oral. Se llevaron a cabo estudios farmacocinéticos de estos compuestos (cuadro I) en perros pachones, exhibiendo los compuestos 1 , 4, 8 biodisponibilidad absoluta de la vía oral con relación a la vía intravenosa mayor respectivamente al 35% (compuesto 1), 20% (compuesto 4) e igual al 100% (compuesto 8), siendo la biodisponibilidad absoluta del ejemplo A y del ejemplo B inferior al 1% (ejemplo A) y al 5% (ejemplo B). Los compuestos No. 1 (véase cuadro II), así como los compuestos Nos. 4 y 7 (véase cuadro lll) exhiben un efecto hipnótico significativo en perros pachones cuando se los administra oralmente. 2. Actividad en perros pachones: efectos sobre los estados de vigilia/sueño en perros pachones Los perros pachones se mantuvieron en una jaula metálica, conectados a dos polígrafos Schwartzer ED 24 Polygraph equipados con software BRAINLAB® a través de una cable flexible. Los productos de ensayo y control se administran por medio de las vías oral o intravenosa a través de tubos gástricos. Los registros se efectúan en períodos de 30 segundos para vigilia activa, somnolencia, sueño de onda suave (sueño ligero + sueño profundo) y sueño REM. Estos criterios están de acuerdo con el SHELTON et al. (en SHELTON J., NISHINO S., VAUGHT J., DEMENT W. C. y MIGNOT E. "Comparative effects of modafinil and amphetamine on daytime sleepiness and cataplexy of narcoleptic dogs", Sleep, 19(1 ), 29-38, 1996), basados en los patrones de frecuencia y amplitud del trazado cortical EEG (fronto-frontal), EMG (músculos superiores del cuello) y EOG (bilateral). El comportamiento es también monitoreado continuamente para cada período de observación de 120 minutos. La aclimatación previa de los perros toma 5 días; y para las tensiones mímicas similares causadas por el entubamiento gástrico, se administró oralmente una mezcla agua/PEG (50/50, V/V) conjuntamente con bolos intravenosos.

• Vigilia Incluye todos los episodios con trazado de frecuencia mixta de bajo voltaje en los cuales el EMG no se inhibe. Durante la vigilia los perros están parados, se sientan o se echan, teniendo los ojos abiertos.

• Somnolencia El estado de somnolencia se registra cuando los perros están calmadamente con los ojos cerrados (50 por ciento o más por período) y el EEG cortical muestra trenes de ondas relativamente suaves (4-7 Hz) sin el desarrollo de picos de sueño. Aparecen ondas sincrónicas a 4-7 Hz y 50-100 µV sobre el fondo de actividad de ondas rápidas de bajo voltaje. El MEG decrece moderadamente en comparación con el estado de vigilia.

* Sueño profundo ligero Sueño de ondas suaves (SWS) (sueño ligero + sueño profundo): Los canes están relajados con la posición prona. Los patrones de EEG son de mayor amplitud que en el estado precedente y deben estar presentes en el sueño ligero pico de sueño (10-14 Hz) y/o complejos K, en tanto que el EOG muestra movimientos lentos de los ojos o ningún movimiento. El sueño profundo se registra cuando las ondas delta suaves (< 4 Hz) constituyen el 20 por ciento de un período o más durante el sueño profundo.

« REM El sueño de movimiento rápido de los ojos se registra cuando los perros están echados con los ojos cerrados con rápidos crispamientos espasmódicos aparentes intermitentes. Se observa un trazado de EEG de frecuencia mixta de bajo voltaje conjuntamente con movimientos de ojos rápidos y una caída en la actividad de EMG. La distribución y la duración de los estados de vigilia/sueño en perros pachones ha sido medida después de la administración oral (y por vía intravenosa para el compuesto del ejemplo 1 ) de placebo (vehículo = 10 ml de una mezcla de etanol/PEG 400/agua; 10/40/50, V/V/V), compuestos del ejemplo 1, ejemplo 4 y ejemplo 7. Los resultados se presentan en los cuadros II y lll como duraciones y latencias de cada estado. Los compuestos del ejemplo 1, ejemplo 4 y ejemplo 7 exhiben una potente actividad hipnótica induciendo un sueño caracterizado por una alta proporción de sueño de onda suave. Respecto a la duración y lactencias de los estados de vigilia, somnolencia y SWS, estos 3 compuestos inducen un efecto hipnótico significativo.

CUADRO II Estados de sueño y latencias de sueño durante un período de observación de 120 minutos siguientes al eiemplo 1 (prueba) y vehículo solo (placebo: 10 ml de etanol/PEG/agua; 10/40/50; V/V/V). administración a través de la vía oral e intravenosa NJ Test de estudiantes - Newman - Keuls: las medias designadas por la misma letra (A, B o C) no son significativamente diferentes CUADRO lll Estados de sueño y latencias de sueño durante un período de observación de 120 minutos siguientes al compuesto del eiemplo 4 (prueba), del compuesto del eiemplo 7 (prueba) y vehículo solo (placebo: 10 ml de etanol/PEG/agua; 10/40/50; V/V/V). administración a través de vía oral.

M •l- 3. Efectos hipnóticos v sedantes en pollos Los efectos hipnóticos y sedantes de los derivados de acuerdo con la presente invención, preparados de la forma indicada precedentemente (los resultados de los ensayos se reseñan en el cuadro IV más adelante) se compararon con los 3 productos de referencia: diazepam, pentobarbital sódico y melatonina, así también con dos compuestos psicoestimulantes con propiedades alucinógenas: 10-metoxiharmalan y harmalina, que son 3,4-dihidro-3-carbolinas, en pollos de 10 a 14 días de edad de raza "chair label JA657". Los animales se someten a programas alternativos de iluminación que consisten en 12 horas de obscuridad (20:00 horas a 8:00 horas) y 12 horas de luz (8:00 horas a 20:00 horas). La temperatura ambiente es de 25°C durante la primera semana de crianza de los pollos y de 22°C de la segunda semana en adelante. Durante el día, la iluminación es provista por una lámpara de halógeno (300 W) colocada a 30 cm por encima del piso del criadero. Durante las pruebas, los pesos vivos de los pollos oscilaban entre 85 y 120 g. Las pruebas se llevan a cabo entre las 14:00 y 15:00 horas. Los pollos se repartieron en grupos de 3, en criaderos idénticos de 30 cm x 50 cm x 30 cm. Los productos de ensayo se administraron intramuscularmente (IM) en el músculo pectoral mayor, en la forma de una solución en una mezcla de 25/50/25 (V/V/V) de etanol/PEG 400/agua, en una proporción de 0.2 ml de solución por 100 g de peso vivo. Las dosis administradas para los productos de prueba (compuestos novedosos de acuerdo con la presente invención y substancias de referencia) oscilan desde 0.25 µmoles a 2 µmoles por 100 g de peso vivo. El placebo corresponde a 0.2 ml de una mezcla de 25/50/25 (V/V/V) de etanol/PEG 400/agua. Las soluciones de los productos de ensayo en la mezcla de 25/50/25 (V/V/V) de etanol/PEG 400/agua se prepararon en el momento del uso por dilución sucesiva de una solución de stock obtenida a partir de 2.5 a 25 µmoles de producto pesado con precisión, al cual se le agregaron sucesivamente 0.5 ml de etanol puro y luego 1 ml de PEG 400, agitando con ultrasonido, completando entonces a 2 ml con 0.5 ml de agua destilada para obtener una preparación inyectable. El cuadro IV da los resultados obtenidos después de la administración IM de dosis de entre 0.25 y 2 µmoles de productos de ensayo disueltos en 0.2 ml de la mezcla de etanol/PEG 400/agua destilada (25/50/25; V/V/V) por 100 g de peso vivo. Para cada pollo, se ajustó el volumen de inyección, como una función del peso vivo real, a 0.2 ml por 100 g de peso vivo. Los parámetros observados son la actividad locomotora y el estado de consciencia de los pollos durante 2 horas, es decir, el equivalente de 6 ciclos teóricos de despertar/dormir teóricos para un pollo de esta edad. Se registran mediante una cámara de video durante 90 minutos, siendo los primeros 30 minutos el tiempo para la adaptación al dispositivo. Los efectos hipnóticos y sedantes de los productos de ensayo sobre la actividad diurna de pollos de 10 a 14 días de edad sometidos a un programa de iluminación permanente desde el nacimiento durante 48 horas y luego a un programa de iluminación alternativa de 12 horas de luz de día (8:00 horas - 20:00 horas) y 12 horas de obscuridad (20:00 horas - 8:00 horas) hasta la fecha de la prueba, se indican en el cuadro IV más adelante. Las pruebas se llevan a cabo durante el día entre las 14:00 y las 15:00 horas. Para cada producto de ensayo, se tomaron diversas series de mediciones en lotes de 3 animales, siendo cada valor indicado el promedio de cada lote de 3 pollos. Cuando el número de lotes es mayor que o igual a 2, las cifras indicadas son los valores límite promedio observados.

CUADRO IV Notas: - NA: No aplicable, los animales permanecieron conscientes durante todo el período de observación; - FAT: Tiempo transcurrido para caer dormido, igual al tiempo requerido para pasar del estado de consciencia activa al estado de inconsciencia; - ST: tiempo de sueño, igual a la duración del período de sueño entre quedarse dormido y despertarse; - Tiempo de sedación: después de despertarse, período de inactividad correspondiente a la etapa 2 definida anteriormente. En las condiciones bajo las que se realizaron las pruebas (tiempos de administración, en la fase durante la cual los animales reciben luz, entre las 14.00 horas y las 15.00 horas) la melatonina no tiene actividad hipnótica. Sometiendo sucesivamente a los pollos a programas de iluminación permanente y alternativa, se ha demostrado experimentalmente que la melatonina no tiene actividad hipnótica directa que sea intrínseca a su estructura. Su actividad hipnótica depende de la actividad de la enzima N-acetiltransferasa (NAT) en la glándula pineal del pollo en el momento de la administración de la melatonina. La enzima NAT es una enzima de acetilación. En presencia de la enzima NAT en la glándula pineal del pollo, la administración IM de melatonina induce un efecto hipnótico de fuerte intensidad (tiempo de sueño entre 250 y 300 minutos para una dosis igual a 1 µmoles de malatonina/100 g de peso vivo). La melatonina es en este caso el precursor de metabolitos acetilados con actividad hipnótica directa. Los compuestos de acuerdo con la presente invención son análogos a los metabolitos acetilados hipnóticos de la melatonina. En contraste con la melatonina, todos los derivados de acuerdo con la presente invención descritos anteriormente tienen actividades hipnótica y sedante directas, que son independientes del momento de la administración, es decir, del nivel de enzima N-acetiltransferasa en el sistema nervioso central. Los resultados obtenidos muestran, para los derivados de acuerdo con la presente invención, un efecto hipnótico que es mayor que el de los productos de referencia (pentobarbital, melatonina) y equivalente o hasta superior que el del diazepam. Los derivados de acuerdo con la presente invención son por lo tanto particularmente ventajosos para el tratamiento de trastornos de sueño y enfermedades asociadas con trastornos en la actividad de la melatonina.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 ETCARBO7 Fórmula: C18H2oN202 M=296.36 g. mol"1 Estructura: 9-metoxi-1-etil-2, 3.4,6.7,12-hexah¡droindolor2,3-alguinoliz¡n-4-ona Preparación Se mezclan sulfonato de parametoxifenilhidrazina (5 g-20.7 mmoles) y N-(4,4-dietoxibutil)butanamida (4.8 g-20.7 mmoles) en THF comercial (85 ml) en un matraz de 500 ml. El medio es calentado entonces hasta reflujo del THF, agregándose ácido acético (25%) gota a gota (35 ml). La mezcla amarilla límpida se agita durante 6 horas a una temperatura comprendida entre 80 y 85°C. Después de enfriar, el medio de reacción se transfiere a un matraz de Erlenmeyer de 2 litros, alcalinizándolo mediante la adición de una solución saturada de carbonato de sodio (-100 ml) pH >7. La fase orgánica se decanta, extrayéndose la fase acuosa dos veces con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas se reúnen y se lavan sucesivamente con una solución saturada de carbonato de sodio (70 ml) y con agua (70 ml). La fase orgánica obtenida se seca sobre MgSO4, evaporándose el solvente a presión reducida hasta que aparecen cristales (~5 ml de acetato de etilo). Después de dilución con éter dietílico (50 ml) esta solución se deja toda la noche en el refrigerador. Los cristales se obtienen por filtración, se lavan con éter dietílico y se secan al vacío. Se obtiene entonces N1-(2-(5-metoxi-1 H-3-indolil)etil)butanamida (3.3 g-R=61 %). Una reacción de Bischier-Napieraiski sobre N1-(2-(5-metoxi-1 H-3-indolil)etil)butanamida conduce a la 1-propil-6-metoxi-3,4-dihidro-2-carbolina: Método 1 Se agrega ácido acrílico (0.71 ml, 1.1 eq.) a una solución de 1-propil-6-metoxi-3,4-dihidro-2-carbolina (2.34 g) en DMF (20 ml). Agregándose luego difenilfosforil azida (2.1 ml, 1.6 eq.) disuelta en DMF (3 ml) gota a gota, seguida por trietilamina (2.85 ml, 2.1 eq.). Después de la recristalización a partir de acetato de etilo, se obtiene 9-metoxi-1-etil-2,3,4,6,7,12-hexahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona (1.6 g, 56%).

Método 2 Se agrega ácido acrílico (1 eq.) disuelto en xileno a una solución de 1-propil-6-metoxi-3,4-dihidro-2-carbolina en xileno. El matraz de reacción se equipa con un separador de agua y el medio se calienta hasta reflujo de xileno durante 24 horas. El xileno es entonces separado por destilación a presión reducida, purificándose el producto como se ha descrito precedentemente. RMN: 1H (CDCI3): 1.29 (t, 3H); 2.44 y 2.54 (2m, 6H); 2.86 (t, 2H); 3.86 (s, 3H); 4.08 (t, 2H); 6.87 (dd 2.4 y 8.7 Hz, 1 H); 6.95 (d 2.4 Hz, 1 H); 7.27 (d 8.7 Hz, 1 H); 8.04 (s ancho, 1 H). Espectro de masas: m/z 296 (M+), 281 (100) Masa exacta: calculada 296,1524 encontrada 296,1545 Punto de fusión: 223°C EJEMPLO 2 HECARBO7 Fórmula: C22H28N202 M=352.47 g. mol" Estructura: 9-metox¡-1-hexil-2.3,4,6,7,12-hexah¡droindoloí2,3-a1guinol¡zin-4-ona Preparación Una reacción de Bischier-Napieraiski sobre la N1-(2-(5-metoxi- 1 H-3-indolil)etil)octanamida conduce a la 1-heptil-6-metoxi-3,4-dihidro-2-carbolina. Se agrega ácido acrílico (1 eq.) disuelto en xileno a una solución de 1-heptil-6-metoxi-3,4-dihidro-2-carbolina en xileno. El matraz de reacción se equipa con un separador de agua y el medio se calienta hasta reflujo del xileno durante 48 horas. El xileno es luego separado por destilación a presión reducida, recristalizándose el producto a partir de acetato de etilo.

RMN: 1H (CDCI3): 0.92 (t, 3H); 1.42 (m, 8H); 2.40 (t, 2H); 2.50 (m, 4H); 2.56 (t, 2H); 3.86 (s, 3H); 4.08 (t, 2H); 6.87 (dd 2.4 y 8.7 Hz, H); 6.94 (d 2.4 Hz, 1 H); 7.23 (d, 8.7 Hz, 1 H); 8.04 (s ancho, 1 H). Espectro de masas: m/z: 352 (M+), 281 (100) Punto de fusión: 140°C EJEMPLO 3 IPCARBO7 Fórmula: C-?gH22N202 M=310.39 g. mol"1 Estructura: 9-metoxi-1-¡sopropil-2,314,6.7.12-hexahidroindolor2,3-alguinolizin-4-ona Preparación Una reacción de Bischier-Napieraiski sobre la N1-(2-(5-metox¡-1 H-3-indolil)etil)-3-metilbutanamida conduce a la 1-isobutil-6-metoxi-3,4- dihidro-2-carbolina. Se agrega ácido acrílico (1 eq.) disuelto en xileno a una solución de 1-isobutil-6-metoxi-3,4-dihidro-2-carbolina en xileno. El matraz de reacción se equipa con un separador de agua y el medio se calienta hasta reflujo del xileno durante 48 horas. El xileno es luego separado por destilación a presión reducida, recristalizándose el producto a partir de acetato de etilo. RMN: 1H (CDCI3): 1.20 (d, 6H); 2.35 y 2.47 (2m, 4H); 2.87 (t, 2H), 3.38 (m, 1 H); 3.86 (s, 3H); 4.06 (t, 2H); 6.87 (dd 2.4 y 9 Hz, 1 H); 6.95 (d 2.4 Hz, 1 H); 7.32 (d 9 Hz, 1 H). Espectro de masas: m/z: 310 (M+), 295 (100) Punto de fusión: 251-252°C EJEMPLO 4 PHCARBO7 Fórmula: C22H2oN202 M=344.41 g. mol -1 Estructura: 9-metoxi-1-fenil-2,3,4,6,7,12-hexahidroindolo[2,3-a1guinolizin-4-ona Preparación Una reacción de Bischier-Napieraiski sobre la N1-(2-(5-metoxi- 1 H-3-indolil)etil)-2-fenilacetamida conduce a la 1-bencil-6-metoxi-3,4-dihidro-2-carbolina. Se agrega ácido acrílico (0.75 ml, 1.1 eq.) a una solución de 1-bencil-6-metoxi-3,4-dihidro-2-carbolina (2.8 g) en DMF (20 ml), añadiéndose luego gota a gota difenilfosforil azida (2.1 ml; 1.06 eq.) disuelta en DMF (3 ml), seguido de trietilamina (2.85 ml; 2.1 eq.). Después de la separación sobre gel de sílice (eluyente cloroformo/metanol), se obtiene 9-metoxi-1-fenil-2,3,4,6,7,12-hexahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona (1.6 g, 56%).

RMN: 1H (CDCI3): 2.71 (m, 4H); 2.91 (t, 2H); 3.83 (s, 3H); 4.20 (t, 2H); 6.76 (dd 2.4 y 8.7 Hz, 1 H); 6.84 (d 8.7 Hz, 1 H); 6.90 (d 2.4 Hz, 1 H); 6.93 (s ancho, 1 H); 7.42 y 7.50 (m, 5H). Espectro de masas: m/z: 344 (M+), (100), 253. Punto de fusión: 235°C.

EJEMPLO 5 CO2ETCARBO7 Fórmula: C?9H20N2O4 M=340.37 g. mol"1 Estructura: 1-carboetoxi-9-metoxi-2, 3,4,6, 7,12-hexahidroindolo[2,3-alguinolizin-4-ona Preparación Una reacción de Bischier-Napieraiski sobre la 3-((2-(5-metox¡-1H-3-indolil)etil)amino)-3-oxopropanoato de etilo conduce a la correspondiente carbolina. Se agrega una solución de hidróxido de sodio (1 N, 3 ml) a una solución de la carbolina obtenida (800 mg) en benceno (10 ml), seguido de sulfato ácido de tetrabutilamonio (0.1 eq.), añadiéndose luego cloruro de acriloílo (0.27 ml) a 0°C y dejándose reposar la mezcla durante toda la noche a la temperatura ambiente. El producto se separa sobre gel de sílice (cloroformo/metanol), obteniéndose de esta manera la 1 -carboetoxi-9-metoxi-2,3,4,6,7, 12-hexahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona. RMN: 1H (CDCI3): 1.42 (t, 3H); 2.60 (t, 2H); 2.85 (t, 2H); 2.97 (t, 2H); 3.89 (s, 3H); 4.30 (t, 2H); 4.35 (q, 2H); 6.96 (d 2.1 Hz, 1 H); 7.01 (dd 2.1 y 7.5 Hz, 1 H); 7.35 (d 7.5 Hz, 1 H). Espectro de masas: m/z: 340 (M+), 294 (100). Punto de fusión: 174-175°C.

EJEMPLO 6 6ETECARBO7 Fórmula: C20H24N2O2 M=324.42 g. mol" Estructura: 9-metoxi-1.10-dietil-2,3,4,6,7,12-hexah¡droindolor2,3-alguinol¡z¡n- 4-ona Preparación Una reacción de Bischier-Napieraiski sobre la N1-(2-(5-metoxi-6-etil-1 H-3-indolil)etil)butanamida conduce a la 7-etil-1-propil-6-metoxi-3,4-dihidro-2-carbolina. Se agrega ácido acrílico (0.22 ml; 1.1 eq.) a una solución de 7-etil-1-propil-6-metoxi-3,4-dihidro-2-carbolina (764 mg) en DMF (20 ml), añadiéndose luego gota a gota difenilfosforil azida (1.06 eq.) disuelta en DMF (3 ml), seguido de trietilamina (2.1 eq.). Luego de separación sobre gel de sílice (eluyente cloroformo/metanol) se obtiene 9-metoxi-1 ,10-dietil-2,3,4,6,7, 12-hexahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona (28%).

RMN: 1H (CDCI3): 1.26 (m, 6H); 2.41 y 2.58 (2m, 6H); 2.70 (q, 2H); 2.87 (t, 2H); 3.87 (s, 3H); 4.07 (t, 2H); 6.88 (1s, 1 H); 7.19 (s, 1 H); 8.33 (s ancho, 1 H). Espectro de masas: m/z: 324 (M+), 309 (100). Punto de fusión: 204°C.

EJEMPLO 7 ETCARBO7S Fórmula: C?8H20N2OS M=312.42 g. mol" Estructura: 9-metoxi-1-et¡l-2, 3,4,6,7, 12-hexahidro¡ndolo[2,3-a1gu¡nolizin-4-tiona Preparación Se agrega en porciones reactivo de Lawesson, (0.5 mmoles) a 110°C, a una solución de 9-metoxi-1-etil-2, 3,4,6, 7,12-hexahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona (300 mg; 1.01 mmoles) en tolueno anhidro (15 ml). Después de someter a reflujo durante 30 minutos y de evaporar el tolueno, el producto se cromatografía sobre gel de sílice (eluyente cloroformo/metanol 99/1), obteniéndose así 9-metoxi-1 -etil-2,3,4,6,7, 12-hexahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-tiona (60% de rendimiento). RMN: 1H (CDCI3): 1.32 (t, 3H); 2.32 (t, 2H); 2.65 (q, 2H); 2.98 (t, 2H); 3.08 (t, 2H); 3.89 (s, 3H); 4.80 (t, 2H); 6.91 (dd 2.4 y 8.7 Hz, 1 H); 6.98 (d 2.4 Hz, 1 H); 7.34 (d 8.7 Hz, 1 H); 8.11 (s ancho, 1 H). Espectro de masas: m/z: 312 (M+), (100), 297. Punto de fusión: 118°C.

EJEMPLO 8 ETDHCARBO7 Fórmula: C?8H22N202 M=298.38 g. mol"1 Estructura: 9-metox¡-1 -etil-1.2.3.4.6.7.12.12b-octahidro¡ndolor2,3-alguinolizin-4-ona Preparación Se añade sucesivamente a una solución de 9-metoxi-1-etil-2,3,4,6,7, 12-hexahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona (500 mg) en etanol bicarbonato de sodio (500 mg) y paladio sobre carbón vegetal, agitándose la mezcla durante toda la noche en atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración y evaporación del solvente, el producto crudo se recristaliza a partir de acetato de etilo. Se obtiene de esta manera 9-metoxi-1-etil-1 ,2,3,4,6,7,12,12b-octahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona (76%). RMN: 1H (CDCI3): 0,79 (t, 3H); 1 ,13 (2m, 2H); 1 ,95 (m, 2H); 2,20 (m, 1 H); 2,45 (m, 2H); 2,77 (m, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,88 (s, 1 H); 5,09 (m, 1 H); 6,78 (dd 2,4 y 8,7 Hz, 1 H); 6,92 (d 2,4 Hz, 1 H); 7,25 (d 8,7 Hz, 1 H); 8,77 (s ancho, 1 H) Punto de fusión: 207°C EJEMPLO 9 ETNAPH7 Fórmula: C20H21NO2 M=307,39 g. mol"1 Estructura 11-et¡l-3-metoxi-5,8,9,10-tetrahidro-6H-benzofflpir¡dor2,1-alisoguinolin-8-ona Preparación Se agrega POCI3 (4.6 ml) a una solución en reflujo de N(2-(7-metoxi-naft-1-il)etil)butanamida (2.27; 11.1 mmoles) en tolueno (80 ml).

Después de 3 horas, se elimina el tolueno a presión reducida. El residuo es desleído en una solución de KOH (40%). La mezcla es luego extraída con EtOAC (x3). Luego de secar la fase orgánica sobre MgS04, se elimina el solvente. El producto de reacción crudo se disuelve en DMF (5 ml), agregándose ácido acrílico (0.94 ml); 1.2 eq.). Se añade gota a gota difenilfosforil azida (2.7 ml; 1.1 eq.) disuelta en DMF (3 ml), seguida de trietilamina (3.67 ml. 2.6 eq.). Se obtiene 11-etil-3-metoxi-5,8,9,10-tetrahidro-6H-benzo[f]pirido[2,1-a]isoquinolin-8-ona (329 mg) por recristalización a partir de una mezcla 20/80 de EtOAc/éter de petróleo. RMN: 1H (CDCI3): 1.17 (t, 3H); 2.38 (m, 4H); 2.58 (t, 2H); 3.16 (t, 2H); 3.82 (t, 2H); 3.95 (s, 3H); 7.17 (dd, 1 H); 7.29 (d, 1 H); 7.33 (d, 1 H); 7.66 (d, 1 H); 7.76 (d, 1 H). Punto de fusión: 105-107°C EJEMPLO 10 PHNAPH7 Fórmula: C24H21N02 M=355.43 g. mol"1 Estructura: 3-metox¡-11 -fenil-5.8.9.10-tetrah¡dro-6H-benzorflpir¡dor2, 1 • alisoguinolin-8-ona Preparación Se agrega POCI3 (1.4 ml) a una solución en reflujo de N(2-(7-metoxi-naft-1-il)etil)fenilacetamida (600 mg) en tolueno (100 ml). Después de 3 horas, se elimina el tolueno a presión reducida. El residuo es desleído en una solución de KOH (40%). La mezcla es luego extraída con EtOAc (x 3). Luego de secar la fase orgánica sobre MgS04, se elimina el solvente. El producto de reacción crudo se disuelve en DMF (4.5 ml), agregándose ácido acrílico (0.15 ml; 1.1 eq). Se añade gota a gota difenilfosforil azida (0.45 ml; 1.1 eq) disuelta en DMF (1 ml), seguida de trietilamina (0.55 ml, 2.1 eq). Se obtiene 3-metoxi- 11-fenil-5,8,9,10-tertrahidro-6H-benzo[f]pirido[2,1-a]isoquinolin-8-ona (170 mg, rendimiento=25%). RMN: 1H (CDCI3): 2.70 (m, 4H); 3.32 (t, 2H); 3.88 (t, 2H); 3.94 (s, 3H); 6.74 a 7.60 (10 H). Punto de fusión: 152-154X EJEMPLO 11 PHCARBO7S Fórmula: C22H20NOS M=360.47 g. mol -1 Estructura: 9-metoxi-1-fenil-2.3.4,6,7.12-hexahidroindolor2,3-all etalguinolizin-4-tiona Preparación Se agrega en porciones reactivo de Lawesson (180 mg, 0.47 mmoles) a 110°C, a una solución de 9-metoxi-1-fenil-2,3,4,6,7,12-hexahidroindolo[2,3-a]qu¡noliz¡n-4-ona (164 mg; 0.47 mmoles) en tolueno anhidro (10 ml). Después de someter a reflujo durante 30 minutos y de evaporar el tolueno, el producto se cromatografía sobre el gel sílice (eluyente cloroformo), obteniéndose así 9-metoxi-1-fenil-2,3,4,6,7,12-hexahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-tiona (130 mg, 76% de rendimiento). RMN: 1 H(CDCI3): 1.32 (t, 3H); 2.32 (t, 2H); 2.65 (q, 2H); 2.98 (t, 2H), 3.08 (t, 2H); 3.89 (s, 3H); 4.80 (t, 2H); 6.91 (dd 2.4 y 8.7 Hz, 1 H); 6.98 (d 2.4 Hz, 1 H); 7.34 (d 8.7 Hz, 1 H); 8.11 (s ancho, 1 H). Punto de fusión: 180°C EJEMPLO 12 DEETCARBO7S Fórmula: d8H18N2OS M=310.41 g. mol"1 Estructura: 9-metox¡-1-etil-2,3.4,12-tetrahidroindolo[2,3-a1guinol¡zin-4-tiona Preparación Se agrega a una solución de 9-metoxi-1 -etil-2, 3,4,6,7, 12-hexahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-tiona (500 mg; 1.6 mmoles) en DMF (42 ml) tert-butóxido de potasio (665 mg; 5.9 mmoles): Luego de colocar el equipo de reacción bajo vacío, la mezcla se agita a presión normal de oxígeno durante toda la noche. Se añaden sucesivamente agua (15 ml) y ácido clorhídrico concentrado (3 ml). La solución se guarda en un refrigerador por espacio de 4 horas. Después de filtración, se obtiene 9-metoxi-1-etil-2,3,4,12-tetrahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-t¡ona (150 mg, rendimiento=30%). RMN: 1H (CDCI3): 1.38 (t, 3H); 2.93 (q, 2H); 3.06 (t, 2H); 3.90 (s, 3H); 5.06 (t, 2H); 7.03 (d+s, 2H); 7.19 (d, 1 H); 7.38 (d, 1 H); 7.62 (d, 1 H); 8.43 (s ancho, 1 H): Espectro de masas: m/z: 310 (M+), 295.155 Punto de fusión: 212°C EJEMPLO 13 FPHCARBO7 Fórmula: C22H?gN202F M=362.40 g. mol" Estructura: 9-metoxi-1-(p-fluorofenil)-2, 3,4,6,7, 12-hexahidroindoloí2,3-alquinolizin-4-ona Preparación Una preparación de Bischier-Napieraiski realizada sobre la N-(2'- (5-metoxi-1 H-3-indolil)etil]-2-(p-fluorofenil)acetam¡da (1.15 g; 3.5 mmoles) conduce a la 1-(parafluorobencil)-6-metoxi-3,4-dihidro-2-carbolina (1.06 g), que se disuelve directamente en dimetilformamida anhidra (DMF) (10 ml). Esta mezcla se enfría a 0°C y se añaden sucesivamente ácido acrílico (0.24 ml; 3.5 mmoles), difenilfosforil azida ((PhO)2P(0)N3) (0.74 ml; 3.5 mmoles) en solución en DMF (2 ml) gota a gota y trietilamina (1 ml; 7.8 mmoles). Después de separación sobre gel de sílice (cloroformo), se obtiene 9-metoxi-1-(p-fluorofenil)-2,3,4,6,7,12-hexahidro¡ndolo[2,3-a]qu¡nolizin-4-ona (750 mg, rendimiento=58%). RMN: 1H (CDCI3): 2.71 (m, 4H); 2.89 (t, 2H); 3.82 (s, 3H); 4.19 (t, 2H), 6.77 (dd, 9 Hz y 3 Hz, 1 H); 6.9-7.20 y 7.38 (3m, 7H). Espectro de masas: m/z: 362 (M+), 319.253 Punto de fusión: 191°C EJEMPLO 14 ANCARBO7 Fórmula: C23H22N2?3 M=374.43 g. mol" Estructura: 9-metoxi-1-(p-metoxifenil)-2,3,4,6,7,12-hexah¡dro¡ndololZ3-alguinolizin-4-ona Preparación Una preparación de Bischier-Napieraiski, realizada sobre la N-(2'-(5-metoxi-1H-3-indolil)etil]-2-(p-fluorofenil)acetamida (800 g; 2.1 mmoles) conduce a la 1-(parametoxibencil)-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2-carbolina que se disuelve directamente en dimetilformamida anhidra (DMF) (10 ml). Esta mezcla se enfría a 0°C y se añaden sucesivamente ácido acrílico (0.15 ml; 2.2 mmoles), difenilfosforil azida ((PhO)2P(0)N3) (0.45 ml; 2 mmoles) en solución en DMF (2 ml) gota a gota y trietilamina (0.53 ml; 4 mmoles). Después de separación sobre gel de sílice (cloroformo), se obtiene 9-metoxi-1-(p-metoxifen¡l)-2,3,4,6,7,12-hexahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona (213 mg, rendimiento=27%). RMN: 1H (CDCI3): 2.67 (m, 4H); 2.90 (t, 6Hz, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 4.20 (t, 6 Hz, 2H), 6.77, 6.88, 7.04 y 7.33 (m, 7H). Espectro de masas: m/z: 374 (M+ 100), 359, 253, 187 Punto de fusión: 154-155°C EJEMPLO 15 DMACARBO7 Fórmula: C24H25N302 M=387.48 g. mol" Estructura: 9-metoxi-1-(p-dimet¡lam¡nofenil)-2,3,4.6.7,12-hexah¡dro¡ndolor2,3-a1guinol¡zin-4-ona Preparación Una preparación de Bischier-Napieraiski realizada sobre la N-(2'- (5-metoxi-1 H-3-indolil)et¡l]-2-(p-dimetilaminofenil)acetam¡da conduce a la 1-(paradimetilamino-bencil)-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2-carbolina, que se disuelve directamente en dimetilformamida anhidra (DMF) (10 ml). Esta mezcla se enfría a 0°C y se añaden sucesivamente ácido acrílico, difenilfosforil azida ((PhO)2P(O)N3) en solución en DMF gota a gota y trietilamina. Después de separación sobre gel de sílice (cloroformo), se obtiene 9-metoxi-1-(p-dimetilaminofenil)-2, 3,4, 6,7,12-hexahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona.

RMN: 1H (CDCI3): 2.69 (m, 4H); 2.89 (t, 2H); 3.04 (s, 6H); 3.82 (s, 3H), 4.20 (t, 2H); 6.80 (m, 3H); 6.89 (m, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.29 (s ancho, 1 H). Espectro de masas: m/z: 387 (M+)194, 142, 134 (100) EJEMPLO 16 PYRCARBO7 Fórmula: C2-?H?9N302 M=345.40 g. mol" Estructura: 9-metoxi-1-(p¡rid-2'-¡n-2,3,4,6.7.12-hexahidro¡ndolof2,3-alguinolizin-4-ona Preparación Una preparación de Bischier-Napieraiski realizada sobre la N1- (2-(5-metoxi-1 H-3-indolil)et¡l)-2-(pirid-2'-il)-acetamida (1.2 g; 3.9 mmoles) conduce a la 1-(2-p¡ridilmetil)-6-metoxi-3,4-dihidro-2-carbolina. A una solución de 1-(2-piridilmetil)-6-metox¡-3,4-dihidro-2-carbolina (760 mg; 2.6 mmoles) en DMF (9 ml) se le añade ácido acrílico (0.18 ml), luego se le agrega gota a gota difenilfosforil azida (0.55 ml) en solución en DMF (3 ml) y finalmente trietilamina (0.75 ml). Después de separación sobre gel de sílice (cloroformo/metanol), se obtiene 9-metoxi-1-(pir¡d-2'-il)-2,3,4,6,7, 12-hexahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona (230 mg, rendimiento=17.5%). RMN: 1H (CDCI3): 2.73 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 2.94 (t, 2H); 3.18 (s, 3H), 4.24 (t, 2H); 6.85 (dd 2.4 y 9 Hz, 1 H); 6.93 (d 2.4 Hz, 1 H); 7.10 (d 9Hz, 1 H); 7.30 (dd, 1 H); 7.45 (d, 1 H); 7.80 (dd, 1 H); 8.75 (d, 1 H). Espectro de masas: m/z: 345 (M+ 100), 330, 316, 302 Punto de fusión: >260°C EJEMPLO 17 NPHCARBO7 Fórmula: C23H?gN3?4 M=389.41 g. mol" Estructura: 9-metoxi-1-p-nitrofen¡l-2, 3,4,6,7, 12-hexahid roindolo[2,3-alguinolizin-4-ona Preparación Una preparación de Bischier-Napieraiski realizada sobre la N1- (2-(5-metoxi-1 H-3-¡ndolil)etil)-2-p-nitrofenil-acetamida (360 mg; 1 mmoles) conduce a la 1-(paranitrobencil)-6-metoxi-3,4-dihidro-2-carbolina. A una solución de 1-(paranitrobencil)-6-metoxi-3,4-dihidro-2-carbolina en DMF (10 ml), se le añade ácido arílico (0.07 ml), luego se le agrega gota a gota difenilfosforil azida (0.21 ml) y finalmente trietilamina (0.26 ml). Después de separación sobre gel de sílice (eluyente AcOEt/EP - 50/50), se obtiene 9-metoxi-1-p-nitrofenil-2,3,4,6,7,12-hexahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona (163 mg, rendimiento=41 %).

RMN: 1H (CDCI3): 2.75 (m, 4H); 2.92 (t, 2H); 3.82 (s, 3H); 4.17 (t, 2H), 6.80 (dd 3 y 9 Hz, 1 H); 6.90 (d 3 Hz, 1 H); 6.92 (d 9Hz, 1H); 7.59 (d, 9 Hz, 1 H); 8.32 (d, 9 Hz, 1 H). Punto de fusión: 138-140°C EJEMPLO 18 TOLCARBO7 Fórmula: C23H22N2O2 M=358.43 g. mol" Estructura: 9-metoxi-1-p-tolu¡l-2,3,4,6,7,12-hexah¡dro¡ndolof2,3-a1guinol¡z¡n- 4-ona Preparación Una preparación de Bischier-Napieraiski realizada sobre la N1- (2-(5-metoxi-1 H-3-indolil)etil)-2-p-toluil-acetamida (2.12 g; 6.6 mmoles) conduce a la 1-(parametoxibencil)-6-metoxi-3,4-dihidro-2-carbolina. A una solución de 1-(parametilbencil)-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2-carbolina en DMF (15 ml) se le añade ácido acrílico (0.46 ml), luego se le agrega gota a gota difenilfosforil azida (1.4 ml) y finalmente trietilamina (1.75 ml). Después de separación sobre gel de sílice (eluyente cloroformo/metanol), se obtiene 9-metoxi-1-p-toluil-2, 3,4,6, 7,12-hexahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona. RMN: 1H (CDCI3): 2.46 (s, 3H); 2.73 (m, 4H); 2.88 (t, 2H); 3.82 (s, 3H); 4.20 (t, 2H); 6.75 (dd 2 y 9 Hz, 1 H); 6.84 (d 9Hz, 1 H); 6.88 (d, 2 Hz, 1 H); 7.03 (s grande, 1 H); 7.30 (m, 4H). Punto de fusión: 198°C EJEMPL0 19 PHDHCARBO7 Fórmula: C22H22N2O2 M=346.42 g. mol"1 Estructura: 9-metox¡-1 -fenil-1 ,2.3,4,6,7, 12, 12b-octahidroindolor2,3-alguinolizin-4-ona Preparación Se añaden sucesivamente a una solución de 9-metoxi-1 -fenil -2,3,4,6,7, 12-hexahidroindolo [2,3-a]quinolizin-4-ona (2.4 g) en una mezcla de acetato de etilo-etanol 1/1 (160 ml), bicarbonato de sodio (900 mg) y paladio sobre carbón vegetal, agitándose la mezcla durante la noche en atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración y evaporación del solvente, el producto crudo se recristaliza a partir de acetato de etilo. Se obtiene de esta manera 9-metoxi-1-fenil-1 , 2,3,4,6,7, 12, 12b-octahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona (2,3 g; rendimiento = 95%). RMN: 1H (CDCI3): 2.05 (m, 1 H); 2.28 (m, 1 H); 2.47 (m, 2H); 2.74 (m, 1 H); 2.97 (m, 2H); 3.81 (m + s, 4H); 5.18 (m, 2H); 6.71 (dd, 2.4 Hz y 9 Hz, 1 H); 6.89 (d, 2.4 Hz, 1 H); 6.93 (d, 9Hz, 1 H); 7.25 (m, 5H); 7.5 (s ancho, 1 H). Espectro de masas: m/z: 346 (M+), 242, 200. Punto de fusión: 162°C EJEMPLO 20 FPHDHCARBO7 Fórmula: C22H21N2F02 M=364.41 g. mol"1 Estructura: 9-metoxi-1-(parafluorofen¡l)-1.2.3,4,6.7.12.12b-octah¡droindoloí2.3-a1guinoliz¡n-4-ona Preparación Se añaden sucesivamente a una solución de 9-metox¡-1- (parafluorofenil)-2,3,4,6,7,12-hexahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona (64 mg) en acetato de etilo, bicarbonato de sodio (50 mg) y paladio sobre carbón vegetal, agitándose la mezcla durante toda la noche en atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración y evaporación del solvente, el producto crudo se recristaliza a partir de acetato de etilo. Se obtiene de esta manera 9-metoxi-1-(parafluorofenil)-1 ,2,3,4,6,7, 12,12b-octahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona (21 mg; rendimiento = 33%).

RMN: 1H (CDCb): 2.05 (m, 1 H); 2.40 (m, 3H); 2.74 (m, 1 H); 2.90 (m, 2H); (m, 2H); 3.80 (1s, + 1m, 4H); 5.19 (m, 2H); 6.71 (dd, 2.4 y 9 Hz, 1H); 6.92 (m, 3H); 6.97 (d, 8.7 Hz 1 H); 7.18 (m, 2H); 7.52 (s ancho, 1 H). Espectro de masa: m/z: 364 (M+), 242, 200. Punto de fusión: 162-166°C EJEMPLO 21 PHDHNAPH7 Fórmula: C24H23NO2 M=357.45 g. mol" Estructura: 3-metoxi-11-fenil-5,8.9.10.11.11a-hexahidro-6H-benzo|T|píridor2,1-a1isogu¡nol¡n-8-ona Preparación Se añaden sucesivamente a una solución de 3-metoxi-11-fenil-5,8,9, 10-tetrahidro-6H-benzo[f]pirido[2,1-a]isoquinolin-8-ona (30 mg) en acetato de etilo (15 ml), bicarbonato de sodio (20 mg) y paladio sobre carbón vegetal, agitándose la mezcla durante toda la noche en atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración y evaporación del solvente, el producto crudo se recristaliza a partir de acetato de etilo. Se obtiene de esta manera 3-metoxi-11-fenil-5,8,9, 10,11 ,11a-hexahidro-6H-benzo[f]pirido[2,1-a]isoquinolin-8-ona (25 mg; rendimiento = 83%). RMN: 1H (CDCI3): 2.14 (m, 1 H); 2.84 a 3.16 (m, 5H); 3.13 (d, 15.6 Hz, 1 H); 3.94 (m, + s, 4H); 5.16 (ddd, 12.8 Hz, y 5.1 Hz y 2.1 Hz, 1 H); 5.28 (d, 4.4 Hz; 1 H); 6.89 a 7.13 (m, 8H); 7.55 (d, 8.5 Hz, 1 H); 7.62 (d, 9.6 Hz, 1 H). Espectro de masas: m/z: 357 (M+), 329, 253, 211. Punto de fusión: 175°C EJEMPLO 22 ETDHNAPH7 Fórmula: C2oH23NO2 M=309.40 g. mol" Estructura: 11 -etil-3-metoxi-5.8.9.10, 11.11 a-hexahidro-6H-benzorflPiridor2.1 -alisoguinolin-8-ona Preparación Se añaden sucesivamente a una solución de 11 -etil-3-metoxi-5,8,9,10-tetrahidro-6H-benzo[f]pirido[2,1-a]isoquinolin-8-ona (74 mg) en acetato de etilo (25 ml), bicarbonato de sodio (30 mg) y paladio sobre carbón vegetal, agitándose la mezcla durante toda la noche en atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración y evaporación del solvente, el producto crudo se recristaliza a partir de acetato de etilo. Se obtiene de esta manera 11-etil-3-metox¡-5,8,9,10,11 ,11a-hexah¡dro-6H-benzo[f]pirido[2,1-a]isoquinolin-8-ona (50 mg; rendimiento = 67%). RMN: 1H (CDCI3): 0.73 (t, 6.8 Hz, 3H); 1.08 (m, 2H); 2.05 (m, 2H); 2.30 a 3.05 (m, 5H); 3.16 (d, 16.0 Hz, 1 H); 3.96 (s, 3H); 5.02 (s ancho 1 H); 5.17 (ddd, 12.4 Hz, 4.4 Hz y 16 Hz, 1 H); 7.12 a 7.21 (m, 3H); 7.67 (d, 8.6 Hz, 1 H); 7.73 (d, 8.6 Hz, 1 H). Espectro de masas: m/z: 309 (M+), 253, 225, 211. Punto de fusión: 206°C EJEMPLO 23 ANIDHCARBO7 Fórmula C22H23N302 M=361.45 g. mol"1 Estructura: 9-metox¡-1 -(paraaminofeniD-1 ,2,3,4,6,7, 12, 12b-octahidroindolo[2,3-a1guinolizin-4-ona Se añaden sucesivamente a una solución de 9-metoxi-1-(paranitrofenil)-2,3,4,6,7,12-hexahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona (91 mg) en acetato de etilo, bicarbonato de sodio (50 mg) y paladio sobre carbón vegetal, agitándose la mezcla durante toda la noche en atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración y evaporación del solvente, el producto crudo se recristaliza a partir de acetato de etilo. Se obtiene de esta manera 9-metoxi-1- (paraaminofenil)-l , 2,3,4,6,7,12, 12b-octahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona (37 mg; rendimiento = 44%). RMN: 1H (CDCI3): 1.95 (m, 1 H); 2.28 (m, 1 H); 2.40 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 3.70 (m, 1 H); 3.80 (m, 3H); 4.20 (s ancho, 2H); 5.20 (m, 2H); 6.49 (d, 8.3 Hz, 1 H); 6.65 (dd, 8.7 Hz, 2.4 Hz, 1 H); 6.83 (d, 2.4 Hz, 1 H); 6.90 (d, 8.4 Hz, 1 H); 6.95 (d, 8.7 Hz, 1 H). Espectro de masas: m/z: 361 (M+), 242, 200, 181. Punto de fusión: 165-166°C EJEMPLO 24 PHDHCARBO7S Fórmula: C22H22N2O2S M=362.48 g. mol"1 Estructura: 9-metox¡-1 -fenil-1 ,2,3,4,6.7.12.12b-octahidroindolor2,3-alguinolizin-4-tiona Preparación Se añade reactivo de Lawesson (640 mg), en pequeñas antidades, a 110°C, a 9-metoxi-1-fenil-1 , 2,3,4,6,7,12, 12b-octahidroindolo[2,3- a]quinolizin-4-ona (520 mg) en tolueno anhidro (50 ml). Después de someter a reflujo durante 30 minutos y evaporar el tolueno, el producto es aislado mediante cromatografía en columna sobre Si02 (eluyente cloroformo/metanol, 99/1 ) obteniéndose la 9-metoxi-1-fenil-1 ,2,3,4,6,7, 12,12b-octahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-tiona (160 mg, rendimiento 30%). RMN: 1H (CDCI3): 1.95 (m, 1 H); 2.20 (m, 1 H); 2.72 (dd, 12Hz, j=2.8 Hz, 1 H); 2.97 (m, 3H); 3.41 (m, 1 H); 3.80 (m + s, 4H); 5.33 (d, j = 4 Hz, 1 H); 5.93 (dd, 5.1 Hz y 1.3 Hz, 1 H); 6.71 (dd, 8.7 Hz, y 2.4 Hz, 1 H); 6.83 (d, 2.4 Hz, 1 H); 6.94 (d, 8.7 Hz, 1 H); 7.20 (m, 5H). Punto de fusión: 242-244°C EJEMPLO 25 ETNAPH7S Fórmula: C2oH2?NOS M=323.45 g. mol" Estructura: 11 -etil-3-metoxi-5.8.9.10-tetrahidro-6H-benzorf.piridor2.1-alisoguinolin-8-tiona Preparación: Se añade reactivo de Lawesson (70 mmoles), en pequeñas cantidades, a 110°C, a 11-etil-3-metox¡-5,8,9,10-tetrahidro-6H-benzo[f]pirido[2,1-a]isoqu¡nolin-8-ona (45 mg) en tolueno anhidro (10 ml). Después de someter a reflujo durante 30 minutos y evaporar el tolueno, el producto es aislado mediante cromatografía en columna sobre S¡O2 (eluyente diclorometano) obteniéndose la 11-etil-3-metox¡-5, 8,9,10-tetrahidro-6H-benzo[f]pirido[2,1-a]isoquinolin-8-t¡ona (32 mg, rendimiento 70%). RMN: 1H (CDCI3): 1.14 (t, 7.3 Hz, 3H); 2.35 (m, 4H); 3.13 (t, 7.7 Hz, 2H); 3.25 (t, 6 Hz, 2H); 3.99 (s, 3H); 4.27 (t 6Hz, 2H); 7.19 (dd, 8.5 Hz, y 2.4 Hz, 1 H); 7.28 (m, 2H); 7.67 (d, 8.5 Hz, 1 H); 7.76 (d, 8.9 Hz, 1 H).

Punto de fusión: 164-166°C EJEMPLO 26 PHNAPH7S Fórmula: C24H2?NOS M=371.49 g. mol" Estructura: 3-metoxi-11 -fenil-5,8,9, 10-tetrah¡dro-6H-benzorflpir¡dor2, 1 -alisoguinolin-8-tiona Preparación: Se añade reactivo de Lawesson (66 mg), en pequeñas cantidades, a 110°C, a 3-metoxi-11-fenil-5,8,9,10-tetrahidro-6H-benzo[f]piridor2,1-a]isoquinolin-8-ona (50 mg) en tolueno anhidro (10 ml). Después de someter a reflujo durante 30 minutos y evaporar el tolueno, el producto es aislado mediante cromatografía en columna sobre SiO2 (diclorometano) obteniéndose la 3-metoxi-11-fenil-5,8,9,10-tetrahidro-6H-benzo[f]pirido[2,1-a]¡soquinol¡n-8-t¡ona (37 mg, rendimiento 74%).

RMN: 1H (CDCI3): 2.71 (t, 7.8 Hz, 1 H); 3.36 (m, 4H); 3.97 (s, 3H); 4.6 (t 6.2 Hz, 1 H); 6.68 (d, 8.5 Hz, 1 H); 7.18 (m, 8H); 7.63 (d 8.7 Hz, 1 H). Punto de fusión: 136°C EJEMPLO 27 ETDHCARBO7S Fórmula C?8H22N2OS M=314.44 g. mol"1 Estructura: 1 -etil-9-metox¡-1.2.3.4.6.7.12.12b-octahidro¡ndolor2.3-alguinolizin-4-tiona Preparación Se añade reactivo de Lawesson (208 mg), en pequeñas cantidades, a 110°C a 1-etil-9-metoxi-1 ,2,3,4,6,7,12,12b-octahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona (262 mg) en tolueno anhidro (20 ml). Después de someter a reflujo durante 30 minutos y evaporar el tolueno, el producto es aislado mediante cromatografía en columna sobre Si02 (eluyente cloroformo/metanol, 99/1 ) obteniéndose la 1-etil-9-metoxi-1 ,2,3,4,6,7, 12,12b-octahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-tiona (30 mg, rendimiento 11.5%). RMN: 1H (CDCI3): 0.81 (t, 3H); 1.06 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 2.30 (m, 1 H); 2.80 (m, 5H); 3.85 (s, 3H); 4.94 (s, 1 H); 6.08 (m, 1 H); 6.87 (dd, 2.4 y 8.7 Hz, 1 H); 6.96 (d, 2.4 Hz, 1 H); 7.26 (d, 8.7 Hz, 1 H); 7.82 (s grande, 1 H). Punto de fusión: 124°C EJEMPLO 28 CO2ETDHCARBO7 Fórmula: C?gH22N2O4 M=342.39 g. mol" Estructura: 1-carboetoxi-9-metoxi-1 , 2,3.4.6,7.12, 12b-octanidroindolor2,3-alguinolizin-4-ona Preparación Se añaden sucesivamente a una solución de 1-carboetoxi-9-metoxi-2,3,4,6,7,12-hexahidroindolo[2,3-a]quinol¡z¡n-4-ona (50 mg) en acetato de etilo, bicarbonato de sodio (10 mg) y paladio sobre carbón vegetal, agitándose la mezcla durante toda la noche en atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración y evaporación del solvente, el producto crudo se recristaliza a partir de acetato de etilo. Se obtiene de esta manera 1-carboetoxi-9-metox¡-1 ,2,3,4,6,7,12, 12b-octahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona (30 mg; rendimiento = 60%). RMN: 1H (CDCI3): 1.02 (t, 3H); 2.15 (m, 2H); 2.85 (m, 8H); 3.35 (m, 1 H); 3.85 (s, 3H); 4.05 (t, 2H); 5.08 (m, 2H); 6.82 (dd, 8.7 y 2.4 Hz, 1 H); 6.92 (d, 2.4 Hz, 1 H); 7.21 (d, 8.7 Hz, 1 H); 8.24 (s ancho, 1 H). Espectro de masas: m/z: 342 (M+), 286, 269, 240, 199. Punto de fusión: 213°C EJEMPLO 29 TOLDHCARBO7 Fórmula: C23H24N202 M= 360.46 g. mol" Estructura: 9-metoxi-1-paratoluil-1 ,2,3.4.6,7, 12,12b-octahidroindolor2,3-alguinolizin-4-ona Preparación: Se añaden sucesivamente a una solución de 9-metoxi-1-paratoluil-2,3,4,6,7,12-hexahidroindolo[2,3-a]quinoliz¡n-4-ona (55 mg) en acetato de etilo, bicarbonato de sodio (50 mg) y paladio sobre carbón vegetal, agitándose la mezcla durante toda la noche en atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración y evaporación del solvente, el producto crudo se recristaliza a partir de acetato de etilo. Se obtiene de esta manera 9-metoxi-1-paratoluil-1 , 2,3,4,6,7,12, 12b-octahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona (32 mg; rendimiento= 58%). RMN: 1H(CDCI3): 2.04 (m, 1 H); 2.23 (m, 1 H); 2.29 (s, 3H); 2.46 (m, 2H); 2.74 (m, 1 H); 2.94 (m, 2H); 3.70 (m, 1 H); 3.80 (s, 3H); 5.20 (m, 1 H); .24 (d, 1 H), 6.71 (dd, 2.4 y 8.7 Hz, 1 H); 6.87 (d 2.4 Hz, 1 H); 6.93 (d, 8.7 Hz, 1 H); 7.08 (d, 8.0 Hz, 2H); 7.16 (d 8.0 Hz, 2H); 7.2 (1 H, NH).

EJEMPLO 30 ANDHCARBO7 Fórmula C23H24N203 M= 376.46 g. mol"1 Estructura: 9-metox¡-1 -paraanisil-1 ,2,3,4,6,7, 12,12b-octahidroindolor2,3-alguinolizin-4-ona Preparación: Se añaden sucesivamente a una solución de 9-metoxi-1-paraanisil-2,3,4,6,7,12-hexahidroindolo[2,3-a]quinozilin-4-ona (43 mg) en acetato de etilo, bicarbonato de sodio (50 mg) y paladio sobre carbón vegetal, agitándose la mezcla durante toda la noche en atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración y evaporación del solvente, el producto crudo se recristaliza a partir de acetato de etilo. Se obtiene de esta manera 9-metoxi-1- paraanisil-1 ,2,3,4,6,712, 12b-octahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona (24 mg; rendimiento= 56%). RMN: 1H(CDCI3): 2.05 (m, 1 H); 2.25 (m, 1H); 2.46 (m, 2H); 2.74 (d, 1 H); 2.54 (m, 2H); 3.68 (m, 1 H); 3.75 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 5.14 (m, 1 H); 5.23 (d, 5.5 Hz, 1 H); 6.72 (dd, 2.4 y 8.7 Hz, 1 H); 6.82 (d, 8.7 Hz, 2H); 6.87 (d, 2.4 Hz, 1 H); 6.96 (d 8.7 Hz, 1 H); 7.17 (d 8.7 Hz, 2H). Punto de fusión: 242°C EJEMPLO 31 DIETCARBO7 Fórmula: C20H26N2O2 M= 326.43 g. mol"1 Estructura: 1 ,1-dietil-9-metox¡-1.2,3.4,6,7,12, 12b-octahidroindolor2.3-alguinolizin-4-ona Preparación: Se mezclan en un matraz de 50 ml 5-metoxitriptamina (494 mg -2.59 mmoles) y (-4etil-4-formil)caproato de etilo (522 mg - 2.61 mmoles) en tolueno comercial (27 ml).

El medio luego es calentado hasta reflujo del tolueno durante 2 horas. Después de enfriar, se evapora el tolueno a presión reducida y se añade ácido acético (1 ml). El medio luego es calentado hasta reflujo del ácido acético durante 2 horas. Después de enfriar, se agrega agua (2 ml), precipitando un sólido. Este sólido se disuelve en acetato de etilo y se lava con agua. La fase resultante se seca sobre sulfato de magnesio, evaporándose el solvente a presión reducida. Después de la separación sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol-97.5/2.5), se obtiene 1 ,1-dietil-9-metoxi- 1 ,2,3,4,6,7,12,12b-octahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona (200 mg, rendim¡ento= 23%). RMN: 1H(CDCI3): 0.73 (t, 7.5 Hz, 3H); 1.02 (q 7.5 Hz, 1 H); 1.18 (t, 7.5 Hz, 3H); 1.50 (q 7.5 Hz, 1 H); 1.60 (m, 1 H); 1.80 (m, 4H); 2.49 (m, 1 H); 2.76 (m, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.83 (s, 1 H); 5.17 (m, 1 H); 6.84 (dd, 2.3 y 8.7 Hz, 1 H); 6.85 (d, 2.3 Hz, 1 H); 7.24 (d, 8.7 Hz, 1 H); 7.77 (s ancho, 1 H). Punto de fusión: 229°C EJEMPLO 32 ETCARBQ7TL Fórmula: C2?H24N2?4 M= 368.43 g. mol" Estructura: (6S)-6-carboetoxi-9-metox¡-1 -etil-2.3.4.6.7.12-hexah¡droindolor2,3-a1guinol¡z¡n-4-ona Preparación: Una reacción de Bischier-Napieraiski sobre éster etílico del N1- (but¡ril)-5-metox¡-(L)-triptofano (2.1 g) conduce a la (3S)-1-propil-3-carboetoxi-6-metoxi-3,4-dihidro-2-carbolina (1.5 g). A una solución de (3S)-1-propil-3-carboetoxi-6-metoxi-3,4-dihidro-2-carbolina (1.5 g) en DMF (20 ml) se agregan sucesivamente gota a gota ácido acrilico (0.35 ml), difenilfosforil azida (1 ml) y trietilamina (2 ml). Después de la separación sobre gel de sílice (eluyente acetato de etilo/éter de petróleo - 30/70), se obtiene la (6S)-6-carboetox¡-9-metoxi-1-etil-2,3,4,6,7,12-hexahidroindolo[2,3-a]quinol¡zin-4-ona (400 mg, 17%).

RMN: 1H(CDCI3): 1.1 (t, 3H); 1.25 (t, 3H); 2.3 (m, 1H); 2.62 (m, 5H); 3.08 (dd, 6 y 16 Hz, 1H); 3.53 (d, 16 Hz, 1H); 3.85 (s, 3H); 4.03 (m, 2H); 6.00 (d, 6 Hz, 1H); 6.85 (dd, 2.3 y 8.7 Hz, 1H); 6.94 (d 2.3 Hz, 1H); 7.24 (d, 8.7 Hz, 1H); 8.13 (s ancho, 1H). Punto de fusión: 192°C

Claims (16)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Derivados de la fórmula general la (la' y la"): en donde R2 representa un radical hidroxilo o alcoxilo (C-i-Cß), y preferentemente un radical metoxilo, R3 simboliza un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y preferentemente un radical metilo, R8 siendo un radical alquilo, opcionalmente sustituido con alquilo, haluro, amino, grupos alquiloxilo, alquiloxicarbonilo, un radical arilo opcionalmente sustituido con alquilo, haluro, nitro, dialquilamino, grupo alquiloxilo, alquiloxicarbonilo, alquilamino, siendo este radical arilo por ejemplo un grupo fenilo, un grupo piridilo, X representa preferentemente un radical divalente de la fórmula

R-11 representa un átomo de oxígeno o de azufre, Ru y R15 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un alquilo (C-i-Cß), un cicloalquilo (C3-C6), haloalquilo (C-i-Cß), perhaloalquilo (Ci-Cß), arilo, aralquilo, alcoxilo (C-i-Cß), cicloalcoxilo (C3-C6), mono o polihaloalcoxilo, ariloxilo, aralquiloxilo, hidroxialquilo, alquiloxialquilo, alquiltio (C Cß), cicloalquiltio (C3-Cß), mono o polihaloalquiltio, ariltio, aralquiltio, formiato, alquilcarboniloxi (C C6), un cicloalquilcarboniloxilo (C3-C6), haloalquilcarboniloxi (C1-C3), arilcarboniloxilo, aralquilcarboniloxilo, dialquilaminoalquilo, dialquilamino, diarilamino, diaralquilamino, carboxamido opcionalmente sustituido, formamido, un alquilcarbonilamino (CrC6), un cicloalquilcarbonilamino (C3-C6), haloalquilcarbonilamino (Ci-Cß), perhaloalquilcarbonilamino (C-i-Cß), arilcarbonilamino (C3-C6), aralquilcarbonilamino (C-i-Cß), formilo, un alquilcarbonilo (C-i-Cß), un cicloalquilcarbonilo (C3-C6), haloalquilcarbonilo (C-r Cß), perhaloalquilcarbonilo (C Cß), arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo (C-i-Cß), cicloalcoxicarbonilo (C3-C6), haloalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, un alquilsulfonilo (Ci-Cß), un cicloalquilsulfonilo (C3-C6), haloalquilsulfonilo (C-t-Cß), perhaloalquilsulfonilo (Ci-Cß), arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, un radical ciano o nitro. 2.- Derivados de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R8 es un radical etilo, hexilo, ¡sopropilo, fenilo, fluorofenilo, metoxifenilo, aminofenilo, dimetilaminofenilo, nitrofenilo, p-metilfenilo, etoxicarbonilo o piridino. 3.- Derivados de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, seleccionados a partir de los siguientes derivados: 1. 9-metoxi-1-etil-2,3,4,6,7,12-hexahidroindolo[2,3-a]quinoliz¡n-4-ona, 2. 9-metoxi-1-hexil-2,3,4,6,7, 12-hexahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona,

3. 9-metoxi-1-isopropil-2,3,4,6,7, 12-hexahidroindolo[2,3-a]quinol¡zin-4-ona, 4. 9-metoxi-1 -fenil-2,3,4,6,7,12-hexahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona, 5. 1 -carbaetoxi-9-metoxi-2,3,4,6,7, 12-hexahidroindolor2,3-a]quinolizin-4-ona, 6. 9-metoxi-1 ,10-dietil-2,3,4,6,7,12-hexahidro¡ndolo[2,3-a]quinolizin-4-ona, 7. 9-metoxi-1-etil-2,3,4,6,7, 12-hexahidroindolo[2,3-a]quinoliz¡n-4-tiona, 8. 9-metoxi-1-etil-1 ,2,3,4,6,7,12, 12b-octahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona, 9. 11 -etil-3-metoxi-5,8,9, 10-tetrahidro-6H-benzo[f]pirido[2,1-a]isoquinolin-8-ona, 10. 3-metoxi-11-fen¡l-5,8,9,10-tetrah¡dro-6H-benzo[f]pirido[2,1-a]isoquinolin-8-ona, 11. 9-metox¡-1-fenil-2,3,4,6,7,12-hexahidroindolo[2,3-a][beta]quinolizin-4-tiona, 12. 9-metoxi-1-etil-2,3,4,12-tetrahidro¡ndolor2,3-a]quinolizin-4-tiona, 13. 9-metoxi-1-(p-fluorofenil)-2,3,4,6,7,12-hexahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona, 14. 9-metoxi-1-(p-metoxifenil)-2, 3,4,6,7, 12-hexahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona, 15. 9-metoxi-1-(p-dimetilaminofenil)-2,3,4,6,7,12-hexahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona, 16. ?-metoxi-l-ípirid^'-il)^, 3,4,6,7, 12-hexahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona, 17. 9-metoxi-1-p-nitrofenil-2,3,4,6,7,12-hexahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona, 18. 9-metoxi-1-p-toluil-2,3,4,6,7,12-hexahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona, 19. 9-metoxi-1 -fenil-1 ,2,3,4,6,7,12-12b-octahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona, 20. 9-metoxi-1-(parafluorofenil-1 , 2,3,4,6, 7,12-12b-octahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona, 21. 3-metox¡-11-fenil-5,8,9,10,11 ,11a-hexahidro-6H-benzo[f]pirido[2,1-a]isoquinolin-8-ona, 22. 11-etil-3-metoxi-5,8,9,10,11 ,11a-hexahidro-6H-benzorf]pirido[2,1-a]isoquinolin-8-ona, 23. 9-metoxi-1-(paraaminofenil)-1 , 2,3,4,6, 7,12-12b-octahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona, 24. 9-metoxi-1-fenil-1 ,2,3,4,6,7,12-12b-octahidroindolo[2,3-a]quinolizin-8-tiona, 25. 11 -etil-3- metoxi-5,8,9,10-tetrahidro-6H-benzorf]pirido[2,1-a]isoquinolin-8-tiona, 26. 3-metoxi-11-fen¡l-5,8,9,10-tetrah¡dro-6H-benzo[f]pirido[2,1-a]isoquinolin-8-tiona, 27.1-etil-9-metoxi-1 ,2,3,4,6,7,12,12b-octahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-tiona, 28. 1-carboetoxi-9-metoxi-1 ,2,3,4,6,7,12,12b-octahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona. 29. 9-metoxi-1-paratoluil-1 , 2,3,4,6,7,12, 12b-octahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona. 30. 9-metoxi-1-paraanisil-1 , 2,3,4,6,7, 12, 12b-octahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona, 31. 1 ,1-dietil-9-metoxi,1 , 2,3,4,6,7,12,12b-octahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona, 32. (6S)-6-carboetoxi-9-metoxi-1-etil-2, 3,4,6,7, 12-hexahidroindolo[2,3-a]quinolizin-4-ona.

4.- Derivados de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, mezclas racémicas de los mismos, enantiómeros de los mismos, las mezclas de los mismos en todas proporciones, y las sales terapéuticamente aceptables de los mismos.

5.- Proceso para la preparación de derivados de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores.

6.- Proceso de acuerdo con la reivindicación 5 para la preparación de derivados de la fórmula general al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula general lia con un ácido carboxílico en presencia o no de difenilfosforilazida o con acrilonitrilo.

7.- Proceso para la preparación de derivados de la fórmula general Ma como un intermediario, al llevar a cabo una reacción Bischier-Napieraiski en los compuestos de la fórmula general M]a con pentóxido de fósforo (P2O5) o con oxicloruro de fósforo (POCI3) en un solvente adecuado.

8.- Proceso para la preparación de derivados de la fórmula general jja por oxidación permangánica de los derivados de la fórmula general llb

9.-. Proceso para la preparación de derivados de la fórmula general Mb efectuando una realización de Pictet-Spengler sobre los derivados de la fórmula general ]Mb con compuestos de fórmula R8-CH2-COH o equivalentes químicos de los mismos en condiciones de reducción.

10.- Proceso de acuerdo con la reivindicación 5 para la preparación de derivados de la fórmula general _ \c mediante la reducción catalítica por medio de hidrógeno con paladio sobre carbón de compuestos de la fórmula general Jb

11.- Proceso de acuerdo con la reivindicación 5 para la preparación de derivados de la fórmula general ]d por medio de la reacción del reactivo de Lawesson o mediante P2S4 sobre los compuestos de la fórmula general ]b

12.- Proceso de acuerdo con la reivindicación 5 para la preparación de derivados de la fórmula general je por reacción de un reactivo de Lawesson o mediante P2S4 sobre los compuestos de la fórmula general le

13.- Proceso de acuerdo con la reivindicación 5 para la preparación de derivados de la fórmula general ]f mediante reacción con un oxidante (tal como 02 en medio alcalino) sobre un compuesto de la fórmula general Ib o íd

14.- Proceso para la preparación de derivados de la fórmula general Ja, en los cuales R8 y R15 son idénticos efectuando una reacción sobre los derivados de la fórmula general M]b con compuestos de fórmula EtO-CO-C(R8) (R?s)-COH o equivalentes químicos de los mismos en condiciones de reducción.

15.- Un producto médico caracterizado porque contiene un derivado de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4 u obtenido mediante un proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones 5 a 14.

16.- Un producto médico de acuerdo con la reivindicación 15 que tiene por lo menos una actividad seleccionada entre las actividades miorelajante (descontracturante), hipnótica, sedante, contraceptiva y analgésica, una actividad para el tratamiento de enfermedades asociadas con transtornos en la actividad de la melatonina, para el tratamiento de desórdenes de depresión y psiquiátricos, en particular estrés, ansiedad, depresión, insomnio, esquizofrenia, psicosis y epilepsia, para el tratamiento de trastornos del sueño asociados con viajes ("jet lag") enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central, para el tratamiento de cánceres. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de la fórmula general I (I' y I"): en las que X representa un radical divalente de la fórmula Ri, R2, R3 y R4 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un radical hidroxilo, un alquilo inferior, un alcoxi inferior, un ariloxilo, un radical halo o nitro o una cadena alifática no saturada, alquilcarbonilo inferior, alquilcarboniloxilo inferior, carboxilo; pudiendo estos grupos estar opcionalmente sustituidos; R5 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, aralquilo inferior, alcoxilo inferior, un alquilcarbonilo inferior, haloalquilcarbonilo inferior, alquiloxicarbonilo inferior, amino; pudiendo estos grupos estar opcionalmente sustituidos; R6, R7, Rg R-io, R12, R13, RH y R15 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, un cicloalquilo inferior, haloalquilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo, aralquilo, alcoxilo inferior, cicloalcoxilo inferior, mono o polihaloalcoxilo, ariloxilo, aralquiloxilo, hidroxialquilo, alquiloxialquilo, alquiltio inferior, cicloalquiltio; pudiendo estos grupos estar opcionalmente sustituidos; R8 representa un alquilo inferior, un cicloalquilo inferior, hidroxialquilo, alquiloxialquilo, haloalquilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo, pudiendo estos grupos estar opcionalmente sustituidos. Rn representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, opcionalmente sustituidos. /mvh*ald*yac*pbg*jtc*igp*rcp*osu* P00/1277F