MXPA00006502A - Combinaciones de inhibidores de aldosa-reductasa e inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2- - Google Patents

Abstract

Estáinvención se refiere a métodos, composiciones farmacéuticas y estuches de ensayo que comprenden un inhibidor de aldosa-reducatasa (ARI), un profármaco deéste o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho ARI o de dicho profármaco y un inhibidor selectivo de COX-2, un profármaco deéste o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor selectivo de COX-2 o de dicho profármaco;esta invención se refiere además a métodos de usar esas composiciones farmacéuticas para el tratamiento de complicaciones diabéticas tales como neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, infarto de miocardio, cataratas y cardiomiopatía diabética.

Description

COMBINACIONES DE INHIBIDORES DE ALDOSA-REDUCTASA E INHIBIDORES SELECTIVOS DE CICLOOXIGENASA-2 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a métodos, composiciones farmacéuticas y estuches de ensayo que comprenden un inhibidor de aldosa-reductasa (ARI, de aldose-reductase inhibitor), un profármaco de éste y un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 (COX-2), un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor selectivo de COX-2 de dicho profármaco. Esta invención se refiere además de métodos de usar dichas composiciones farmacéuticas para el tratamiento de complicaciones diabéticas tales como neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, infarto de miocardio, cataratas y cardiomiopatía diabética. Los inhibidores de aldosa-reductasa funcionan inhibiendo la actividad de la enzima aldosa-reductasa, que es responsable principalmente de regular la reducción de aldosa, tales como glucosa y galactosa, a los correspondientes polioles, tales como sorbitol y galacitol, en seres humanos y otros animales. De esta manera, se evitan o reducen acumulaciones ¡ndeseadas de galacitol en el cristalino de sujetos galatosémicos y de sorbitol en el cristalino, el cordón nervioso periférico y los riñones de diversos sujetos diabéticos. Correspondientemente, los inhibidores de aldosa-reductasa tienen valor terapéutico para reprimir y controlar ciertas complicaciones diabéticas, por ejemplo, neuropatía diabética, nefrapatía diabética, cardiomiopatía diabética, infarto de miocardio, cataratas y retinopatía diabética. Se sabe que existen dos formas de ciclooxigenasa (COX): COX-1 y COX-2, siendo la primera de ellas una forma constitutiva y siendo la última una forma inducible. La COX-1 existe en el estómago, los intestinos, los riñones y las plaquetas mientras que la COX-2 es expresada durante una inflamación. Ambas isoformas de enzimas de COX metabolizan el ácido araquidónico por un mecanismo similar, pero tiene diferentes especificidades para los substratos. Los inhibidores selectivos de COX-2 son ventajosos para el tratamiento del dolor y la inflamación, al mismo tiempo que evitan efectos colaterales tales como toxicidad gástrica y renal.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de aldosa-reductasa (ARI), un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho ARI o de dicho profármaco. a) un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 (COX-2) de fórmula un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en la que las variables del compuesto de fórmula I se definen de la siguiente manera: R1 es hidrógeno o alquilo (C1-C4); R2 es C(=L')R3 o SO2R4; Y es un enlace directo o alquileno (C?-C4); L y L' son independientemente oxígeno o azufre; Q se selecciona entre los siguientes: (Q-a) alquilo (C?-C6); (Q-b) alquilo (C?-C4) sustituido con halo; (Q-c) cilcoalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (CrC4), alquilo (C?-C ) sustituido con halo, alcoxi (C-?-C ), hidroxi y halo; (Q-d) fenilo o naftilo, estando los fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C-?-C4), alquilo, (C?-C4) sustituido con halo, alcoxi (CrC ), nitro, alcoxi (C?-C ) sustituido con halo, S(0)mR5, SO2NH2, SO2N-(alquilo (C C4))2, amino, alquil (C?-C )-amino, di-(alquil (CrC4))-amino, NR1C(O)R5, CN, alquil (C C4)-OH y alquil (d-C4)-OR5; (Q-e) un grupo aromático monocíclico de 5 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N y opcionalmente contiene uno, dos o tres átomos(s) de nitrógeno además de dicho heteroátomo, y estando dicho grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (CrC4), alquilo (CrC ) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C?-C4), alcoxi (C?-C ) sustituido con halo, amino, alquil (C?-C4)-amino, di-(alquil (CrC ))-amino, alquil (C-?-C )-OH y alquil (C1-C4)-OR5; y (Q-f) un grupo aromático monocíclico de 6 miembros, que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente contiene uno, dos o tres átomo(s) de nitrógeno adicionales, y estando dicho grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), alquilo (C?-C ) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C?-C4), alcoxi (C-?-C4) sustituido con halo, amino, alquil (C-?-C4)-am¡no, di-(alquil(C?-C ))-amino, alquil (C?-C4)- OH y alquil (d-C4)-OR5; R3 es OR6, -NR7R8, -N(OR1)R7 o un grupo de fórmula: Z es un enlace directo, oxígeno, azufre o NR R4 es alquilo (C?-C6), alquilo (C?-C4) sustituido con halo, alquil (C?-C4)-OH, -NR7R8, fenilo o naftilo, estando los fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C?-C4), alquilo (C C4) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C?-C4) y alcoxi (C?-C ) sustituido con halo; R5 es alquilo (C1-C4) o alquilo (C1-C4) sustituido con halo; R6 es alquilo (C C4), cicloalquilo (C3-C7), alquil (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C7), alquilo (C?-C4) sustituido con halo, alquil (C-|-C )-fenilo o fenilo, estando el resto fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C-?-C ), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquil (C?-C4)-tio, amino, di-(alquil(C?-C ))-amino y nitro; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre (i) hidrógeno, (ii) alquilo (C?-C6) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alcoxi (C C4), amino, alquil (CrC )-amino y di-(alquil C?-C4))-amino, (iii) cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxi, alquilo (C-t-C ) y alcoxi (C1-C4), (iv) alquil (CrC4)-cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxi, alquilo (C?-C4) y alcoxi (d-C ), y (v) alquil (C-?-C4)-fenilo o fenilo, estando el resto fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquil (C-1-C4)-tio, nitro, amino, di-(alquil (C?-C4))-amino y CN; X se selecciona independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C C4) sustituido con halo, alquil (C?-C4)-tio, nitro, amino, di-(alquil (C?-C ))-amino y CN; m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 , 2 ó 3; r es 1 , 2 ó 3; o (b) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula XX, XX un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en la que las variables del compuesto de formula XX se definen de la siguiente manera: A es un grupo heterocíclico de cinco miembros, insaturado o parcialmente insaturado, o un grupo carbocíclico de cinco miembros, insaturado o parcialmente insaturado, en que el 4-(sulfonil)-fenilo y el fenilo sustituido en posición 4 en la fórmula XX están unidos o átomos de carbono del anillo A adyacentes uno a otro; R1 es arilo o heteroarilo, y estando el arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o cuatro sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alcoxi (C1-C4), alquil (C?-C4)-carbonilo, hidroxi, nitro, ciano y amino, con la condición de que cuando A es pirazol, R1 es heteroarilo; R2 es alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alquil (C-?-C4)-amino, di-alquil (C1-C4)-amino o amino; R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo (Cr C ), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alquenilo (C2-C5), alquinilo (C2-C5), alcoxi (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C?-C )-alquilo (C1-C4), alcanoílo (C1-C4), ciano, nitro, ciano-alquilo (C1-C4), carboxi, alcoxi (C?-C )-carbonilo, amino-carbonilo, N-alquil (C?-C4)-amino-carbonilo, N,N-di-alquil (C-?-C )-amino-carbonilo, N-aril-amino-carbonilo, N,N-diaril-amino-carbonilo, N-alquil (C1-C4)-N-aril-amino-carbonilo, arilo, aril-oxi, aril-oxi-alquilo (C1-C4), heteroarilo, heteroaril-oxi, heteroaril-oxi-alquilo (C1-C4), morfolino-carbonilo, alcoxi (C1-C4)-amino-carbonilo o alquil (C?-C4)-carbonil-amino; o dos de los R3, R4 y R5 se toman conjuntamente con átomos a los que están unidos y forman un anillo de 4-7 miembros; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alcoxi (C-t-C4), alquil (CrC4)-tio, alquil (C1-C4)-amino, N,N-di-alquil (C?-C4)-amino, hidroxi-alquilo (C?-C4), alcoxi (C C )-alquilo (C1-C4), alquil (CrC^-alcoxi (C1-C4), alquil (C?-C )-amino-alquilo (d-C4), hidroxi, amino-alquilo (C1-C4) y N,N-di-alquil (C?-C )-amino-alquilo (CrC4); m y n son independientemente 1 , 2, 3 ó 4, con la condición de que cuando A contiene un heteroátomo de oxígeno o azufre, uno de los R3, R4 o R5 ha de estar ausente; o (c) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula XXX, XXX un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en la que las variables del compuesto de fórmula XXX se definen de la siguiente manera: Ar es heteroarilo seleccionado entre un anillo aromático monocíclico de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N y contiene opcionalmente de uno o tres átomo(s) de N además de dicho heteroátomo, o un anillo aromático monocíclico de 6 miembros que tiene un átomo de N y que opcionalmente contiene de uno o cuatro átomo(s) de N además de dicho átomo de N; y estando dicho heteroarilo conectado al átomo de nitrógeno en el bencimidazol o a través de un átomo de carbono en el anillo de heteroarilo; X1 está seleccionado independientemente entre halo, alquilo (Cr C4), hidroxi, alcoxi (C?-C ), alquilo (C?-C ) sustituido con halo, alquilo (C1-C4) sustituido con hidroxi, (alcoxi (C?-C ))-alquilo (C1-C4), alcoxi (C!-C4) sustituido con halo, amino, N-(alquil (CrC4))-amino, N,N-di(alquil (CrC^-amino, [N-(alquil (C1-C4))-amino]-alquilo (C1-C4), [N,N-di(alquil (C?-C4))-amino]-alquilo (C1-C4), N-(alcanoil (C?-C4))-amino, N-(alquil (C?-C ))-N-(alcanoil (C1-C4))-amino, N-[(alquil (C?-C4))-suIfonil]-amino, N-[(alquil (C1-C4) sustituido con halo)-sulfonil]-amino, alcanoílo (C1-C4), carboxi, (alcoxi (C?-C4))-carbonilo, carbamoílo, [N-(aIquil (C?-C ))-amino]-carbonilo, [N,N-di-(alquil (C?-C4))-aminoj-carbonilo, ciano, nitro, mercapto, (alquil (C?-C ))-tio, (alquil (C1-C4))-sulfonilo, (alquil (C?-C4))-sulfonilo, amino-sulfonilo, [N-(alquil (CrC4))-amino]-sulfonilo y [N,N-di(alquil (C?-C4))-amino]-sulfonilo; X2 se selecciona independientemente entre halo, alquilo (C-?-C ), hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alquilo (C1-C4) sustituido con hidroxi, (alcoxi (C1-C ))-alquilo (CrC4), alcoxi (C1-C4) sustituido con halo, amino, N-(alquil (C1-C4))-amino, N,N-di(alquil (C?-C ))-amino, [N-(alquil (C?-C4))-amino]-alquilo (C-r C ), [N,N-di-(alquil (C?-C4))-amino]-alquilo (CrC4), N-(alcanoil (C?-C4))-amino, N-(alquil (C?-C ))-N-(aIcanoiI (C?-C4))-amino, N-[(alquil (CrC4))-sulfonil]-amino, N-[(alquil (C C4) sustituido con halo)-sulfonil]-amino, alcanoílo (C1-C4), carboxi, (alcoxi (CrC4))-carbonilo, carbamoílo, [N-(alquil (C-?-C4))-amino]-carbonilo, [N,N-di(alquil (C?-C4))-amino]-carbonilo, N-carbamoil-amino, ciano, nitro, mercapto, (alquil (C?-C4))-tio, (alquil (C?-C4))-sulfinilo, (alquil (C?-C4))-sulfonilo, amino-sulfonilo, [N-(alquil (C-i-C^-aminoj-sulfonilo y [N,N-di-(alquil (C?-C4))-amino]-sulfonilo; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, N-(alquil (Cr C4))-amino y N,N-di(alquil (C?-C ))-amino; cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, alquilo (C?-C ), hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, N-(alquil (C?-C4))-amino y N,N-di(alquil (C?-C4))-amino; cicloalquenilo (C4-C8) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, N-(alquil (C?-C ))-am¡no y N,N-di(alquil (C?-C4))-amino; fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, alquilo (CrC ), hidroxi, alcoxi (d-C ), alquilo (CrC4) sustituido con halo, alquilo (C1-C4) sustituido con hidroxi, (alcoxi (C-i-C4))-alquilo (CrC4), alcoxi (CrC4) sustituido con halo, amino, N-(alquil (Cr C4))-amino, N,N-di-(alquil (C?-C ))-amino, [N-(alquil (C?-C4))-amino]-alquilo (CTC4), [N,N-di-(alquil (C?-C4))-amino]-alquilo (C C4), N-(alcanoil (C C4))-amino, N-[(alquil (C?-C ))-(alcanoil (C?-C ))]-amino, N-[(alquil (C?-C4))-sulfonil]-amino, N-[(alquil (CrC4) sustituido con halo)-sulfonil]-amino, alcanoílo (CrC4), carboxi, (alcoxi (C?-C4))-carbonilo, carbamoílo, [N-(alquil (C?-C4))-am¡no]-carbonilo, [N,N-di-(alquil (C?-C ))-amino]-carbonilo, ciano, nitro, mercapto, (alquil (CtC4))-tio, (alquil (C1-C4))-sulfinilo, (alquil (C?-C4))-sulfonilo, amino- sulfonilo, [N-(alquil (C-t-C4))-amino]-sulfonilo y [N,N-di-(alquil (C1-C ))-amino]-sulfonilo; y heteroarilo seleccionado entre un anillo aromático monocíclico de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N y opcionalmente contiene de uno a tres átomo(s) de N además de dicho heteroátomo; o un anillo aromático monocíclico de 6 miembros que tiene un átomo de N y opcionalmente contiene de uno a cuatro átomo(s) de N además de dicho átomo de N; y dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre X1; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno; halo; alquilo (C1-C4); fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, alquilo (C-?-C4), hidroxi, alcoxi (C?-C4), amino, N-(alquil (C-?-C4))-am¡no y N,N-di(alquil (C?-C4))-amino; m es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; o (d) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula XL, XL un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en que las variables del compuesto de fórmula XL se definen de la siguiente manera: Z es OH, alcoxi (CrC6), -NR2R3 o un grupo de fórmula II o fórmula lll: II lll en que r es 1 , 2, 3 ó 4, Y es un enlace directo, O, S o NR4,y W es OH o -NR2R3; Q se selecciona entre lo siguiente: (A) fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente entre (i) halo, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, OH, alcoxi (C-?-C4), alcoxi (C1-C4) sustituido con halo, alquil (C?-C4)-tio, NO2, NH2, di-(alquil (CrC4))-amino, alquil (C?-C4)-am¡no, CN, HO-alquilo (C1-C4), alcoxi (C?-C4)-alquilo (C1-C4), alquil (CrC4)-sulfon¡lo, amino-sulfonilo, NH2S(O)2NR2R3, acetilo, -COOH, -C(O)O-alquilo (C1-C4), alquil (C C4)-sulfonil-amino y cicloalquilo (C3-C7); (ii) arilo o O-(CH2)n-arilo, en que cualquiera de lo restos arilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, OH, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C C4) sustituido con halo, alquil (C?-C4)-tio, NO2, NH2, di-(alquil (C?-C ))-amino, alquil (CrC4)-amino y CN; (iii) un grupo aromático monocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), alquilo (C C4) sustituido con halo, OH, alcoxi (C?-C4), alcoxi (C C4) sustituido con halo, alquil (C?-C4)-tio, NO2, NH2, di-(alquil (C?-C ))-amino, alquil (C?-C )-amino y CN; (iv) un grupo aromático monocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (CrC ), alquilo (C-?-C ) sustituido con halo, OH, alcoxi (C?-C4), alcoxi (C1-C4) sustituido con halo, alquil (C?-C4)-tio, NO2, NH2, di-(alquil (C?-C ))-amino, alquil (CrC4)-amino y CN; (B) un grupo aromático monocíclico de 6 miembros, que tiene uno, dos, tres o cuatro átomo(s) de nitrógeno, y estando dicho grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre los anteriores grupos i, ii, iii e iv; (C) un grupo aromático monocíclico de 5 miembros, que contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N que opcionalmente contiene uno, dos o tres átomo(s) de nitrógeno además de dicho heteroátomo, y estando dicho grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre los anteriores grupos i, ¡i, iii, e ¡v; (D) cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo (C-?-C4), halo y alquilo (C-?-C4) sustituido con halo; y (E) un heterociclo condensado con benzo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo (a-1 ); R1 es hidrógeno, alquilo (C-?-C4) o halo; R2 y R3 son independientemente H, OH, alcoxi (C?-C4), alquilo (C1-C4) o alquilo (C1-C4) sustituido con halo, OH, alcoxi (C1-C4), NH2 o CN; R4 es hidrógeno o alquilo (C1-C4); X se selecciona independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), alquilo (C?-C ) sustituido con halo, OH, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4) sustituido con halo, alquil (C C4)-tio, NO2, NH2, di-(alquil (C-?-C4))-amino, alquil (C1-C4)-amino, CN, HO-alquilo (C1-C4), alcoxi (CrC4)-alquilo (d-C4), alquil (C1-C4)-sulfonilo, amino-sulfonilo, -NH2S(O)2NR2NR3, acetilo, -COOH, -C(O)O-alquilo (C1-C4), alquil (C-i-dJ-sulfonil-amino y cicloalquilo (C3-C7); y n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; o (e) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula L: un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en la que las variables del compuesto de fórmula L se definen de la siguiente manera: Ar es fenilo, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (d-Cß) o heteroarilo que está conectado a Y a través de un átomo de carbono, estando el heteroarilo seleccioinado entre piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, isooxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo; X1 es H, halo, alquilo (d-d), hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquilo (d-d) sustituido con halo, alquilo (d-d) sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4)-alquilo (C?-C4), amino, alquil (d-C4)-am¡no, di-(alquil (C?-C4))-amino, amino-alquilo (C?-C ), alquil (C1-C4)-amino-alquilo (C1-C4), di-alquil (C?-C )-amino-alquilo (C1-C4), alcanoil (Ci-dJ-amino, di-alcanoil (C?-d)-amino, alquil (d-C4)-(alcanoil (C?-d))-amino, alquil (C?-C4)-sulfonil-amino, alcanoílo (C1-C4)-carboxilo, alcoxi (C?-C4)-carbonilo, amino-carbonilo, alquil (C?-d)-amino- carbonilo, di-alquil (C?-d)-amino-carbonilo, ciano, nitro, mercapto, alquil (Cr d)-t¡o, alquil (Ci-dJ-sulfinilo, alquil (d-dj-sulfonilo, amino-sulfonilo, alquil (CrC4)-amino-sulfonilo o di-alquil (C?-C4)-amino-sulfonilo; X2 y X3 son independientemente alquilo (d-C ), halo, alquilo (Ci-C4) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C?-C ), mercapto, alquil (C?-C4)-tio, alquil (C?-C4)-sulfinilo, alquil (C?-C )-sulfonilo, alcanoílo (CrC4), carboxilo, alcoxi (C?-d)-carbonilo, amino-carbonilo, alquil (CrC4)-amino-carbonilo, dialquil (Ci-dJ-amino-carbonilo, ciano, nitro, amino, alquil (C?-C4)-amino, dialquil (C?-C4)-amino o alquil (d-C )-sulfonil-amino; Y es -CR1=CR2- o -C=C-, en que R1 y R2 son independientemente H, metilo, etilo o halo; p es 0,1 ,2,3 ó 4; y m y n son independientemente 0,1 ,2 ó 3, con la condición de que cuando Ar es fenilo; y p, m y n son 0, Y no ha de ser -CH=CH; y de que cuando Ar es fenilo; p y m son 0, n es 1 e Y es -CH=CH-, X3 no ha de ser alcoxi (d-d) unido a la posición 2 de Ar, ni amino, alquil (CrC )-amino o dialquil (C C4)-amino unido a la posición 4 de Ar; o (f) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula LX, LX un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en la que las variables del compuesto de fórmula LX se definen de la siguiente manera: -X-Y-Z se selecciona entre el grupo que consta de -C(O)-O-CR5(R5)- cuando el lado b es un alcance doble, y los lados a y c son enlaces simples; y R1se selecciona entre el grupo que consta de S(O)2CH3 y S(O)2NH2; R2 se selecciona entre el grupo que consta de alquilo (d-Cß), cicloalquilo (C3-C ), heteroarilo, benzo-heteroarilo y fenilo mono- o disustituido en que el sustituyente se selecciona entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, alcoxi (d-C4), alquil (d-CßHio, CN, CF3, alquilo (C Ce), N3, -CO2H, -CO2-alquilo (C1-C4), -C(R5)(R6)OH, -C(R5)(R6)O- alquilo (d-C4) y alquil (d-C6)-CO2R5; R5 y R6 se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno y alquilo (d-Cß), o R5 y R6 conjuntamente con el carbono al que están unidos, forman un anillo de carbono monocíclico saturado que es de 3,4,5,6 ó 7 átomos; y un soporte, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. En las composiciones, métodos y estuches de ensayo de esta invención, se prefiere que dicho inhibidor selectivo de COX-2 se seleccione entre el grupo que consta de: (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-acetato de etilo; ácido (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-acético; sal de sodio de ácido (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-acético; ácido [6-cloro-2-(2-metil-benzoil)-1 H-indol-3-¡l]-acético; ácido [6-cloro-2-(3-metil-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(4-metil-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(3-cIoro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(3-fluoro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(4-fluoro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(3-bromo-benzoil)-6-cloro-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(4-bromo-benzoil)-6-cloro-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(3-trifluorometil-benzo¡l)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(4-trifluorometil-benzoil)-1 H-indol-3-iI]-acético; ácido [6-cloro-2-(3,4-dicloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido (2-benzoil-4-cIoro-1 H-indol-3-il)-acético; ácido [5-cloro-2-(3-metil-benzoil)-1 H-indol-3-il]acético; ácido [5-cloro-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [5-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2- (4-cloro-benzoil)-5-fluoro-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(3-cloro-benzoil)-5-fluoro-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [5-metoxi-2-(3-metil-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido (2-benzoil-7-cloro-1 H-indol-3-il)-acético; ácido (2-benzoil-4,5-dicloro-1 H-indol-3-il)-acético; ácido (2-benzoil-4,6-dicloro-1 H-indol-3-il)-acético; ácido (2-benzoil-5,6-dicloro-1 H-indol-3-il)-acético; ácido dl-2-(2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-propanoico; el antípoda menos polar; ácido 2-(2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-propanoico; el antípoda más polar, ácido 2-(2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-propanoico; ácido [6-cloro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(5-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-cloro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-cloro-piridina-2-carbon¡l)-1 H-¡ndol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [5-cloro-2-(4-metil-p¡ridina-2-carbonil)-1H-¡ndol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(6-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-iI]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(6-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indoI-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(1-metil-imidazoI-2-carbonil)-1 H-¡ndol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(tiazol-2-carbonil)-1 H-indoI-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-acetato de metilo; (2-benzoiI-6-cloro-1 H-indol-3-il)-N,N-dimetil-acetamida; (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-N-metil-acetamida; (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-acetamida; (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-N-metoxi-N-metil-acetamida; 2-(2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-1 -piperidino-1 -etona; 2-(2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-1 -etanona; (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-N-(2-ciano-etil)-acetamida; (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-N-(2-hidroxi-etil)-acetamida; 2-(2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-1 -morfoIino-1 -etanona; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cIoro-2-(2-furil-carbonil)-1 H-indol-3-ilj-acético; ácido [6-cloro-2-(ciclohexano-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-metoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-metoxi-benzoil)-1 H-indol-3-iI]-acético; [6-cIoro-2-(4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-etil-p¡ridina-2-carbon¡l)-1 H-indol-3-il]-acét¡co; [5-cloro-2-(4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-etil-pir¡dina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-isopropil-pir¡dina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-isopropil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-isopropil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]acetato de metilo; ácido [5-cIoro-2-(4-isopropil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-propil-piridina-2-carbonil)-1 H-¡ndol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-propil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]acético; [5-cloro-2-(4-propil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-propil-piridina-2-carbonil)-1 H-¡ndol-3-il]-acét¡co; [2-(4-fe "c-butil-piridina-2-carbonil)-6-cloro-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-te "c-butil-pir¡dina-2-carbonil)-6-cloro-1 H-indol-3-il]-acético, [2-(4-íerc-butil-p¡rid¡na-2-carbon¡l)-5-cloro-1 H-indol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [2-(4-íerc-butil-piridina-2-carbonil)-5-cloro-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(3-metil-piridina-2-carboniI)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cIoro-2-(3- metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-iI]-acético; [5-cloro-2-(3-met¡l-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(3-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(6-metil-pirid¡na-2-carbon¡l)-1 H-indol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(6-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(5-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(5-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cIoro-2-[5-trifluorometil)-piridina-2-carbonil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[5-(trifluorometil)-pir¡dina-2-carbonil]-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-[5-(trifluoromet¡l)-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-[5-(trifluorometil)-piridina-2-carbonil]-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(5-cloro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(5-cloro-piridina-2-carbonil)-1 H-¡ndol-3-il]-acét¡co, [6-cloro-2-(5-cloro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(5-cloro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-cloro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-cloro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(piridina-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(piridina-3-carbon¡l)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(piridina-4-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(pirid¡na-4-carbonil)-1H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-[4-hidroximetil)-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-iI]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4-(hidroximetil)-pir¡d¡na-2-carbonil]-1 H-¡ndol-3-il]-acético; [5-cloro-2-[4-(hidroximet¡l)-pirid¡na-2-carbonil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-[4-(hidroximetil)- pirid¡na-2-carbonil]-1 H-indol-3-il]-acét¡co; [5-cloro-2-(3,4-dimetil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(3,4-dimetil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4,5-dimetil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4,5-dimetil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4,5-dimetil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4,5-dimetil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acét¡co; [6-cloro-2-(4-metoxi-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-metoxi-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-metoxi-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-metoxi-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acét¡co; [6-cloro-2-(3,5-dimetil-p¡ridina-2-carbon¡l)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(3,5-dimetil-piridina-2-carbonil)-1 H-¡ndol-3-il]-acét¡co; [5-cloro-2-(4-etil-3-fluoro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-etil-3-fIuoro-piridina-2-carbonil)-1 H-índol-3-¡l]-acético; [6-cloro-2-(4-etil-3-fIuoro-piridina-2-carbonil)-1 H-¡ndol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(3-etoxi-4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(3-cloro-4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(3-cloro-4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(3-cloro-4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(3-cloro-4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4,6-dimetil-piridina-2-carbonil)-1H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4,6-dimetil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4,6-dimetil-piridina-2-carbonil)- 1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4,6-dimetil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5,6-dicloro-2-(4-metil-pir¡dina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5,6-dicloro-2-(4-metil-pir¡dina-2-carbonil)-1 H-¡ndol-3-N]-acét¡co; [5-metil-2-(4-met¡l-pirid¡na-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-met¡l-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-¡ndol-3-il]-acético; [5-fluoro-2-(4-metil-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-fluoro-2-(4-metil-pirid¡na-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-metoxi-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-metoxi-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-metoxi-2-(4-metil-pirid¡na-2-carbonil)-1 H-¡ndol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-metoxi-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acét¡co; [5-etil-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-etil-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-etil-2-(4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-etil-2-(4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-etil-2-(4-metil-pirid¡na-2-carbon¡l)-1 H-¡ndol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [6-etil-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-isopropil-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-¡sopropil-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-metil-piridina-2-carbon¡l)-6-tr¡fluorometil-1 H-¡ndol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-6-trifluorometil-1 H-¡ndol-3-¡l]-acét¡co; [5-ferc~butil-2-(4-metil-piridina-2-carboniI)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-ferc-butil-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-5- trifluorometoxi-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-metil-2-piridina-2-carbonil)-5-trifluorometoxi-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-etil-piridina-2-carbonil)-5-trifIuorometoxi-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-etil-piridina-2-carbonil)-5-trifluorometoxi-1 H-indol-3-il]-acético; [6-metil-2(4-met¡I-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-metil-2-(4-metil-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-5-trifluorometil-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-5-trifluorometil-1 H-indol-3-¡l]-acético; [2-(4-etil-piridina-2-carbonil)-5-trifluoromet¡l-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-etil-piridina-2-carbonil)-5-trifluorometil-1 H-indol-3-il]-acético; (2-benzoil-1 H-indol-3-il)-acetato de metilo; ácido (2-benzoil-1 H-indol-3-il)-acético; [2-(4-cloro-benzoil)-6-metil-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-6-metil-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-5-metil-1 H-indol-3-il]-acético; [6-metoxi-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-metoxi-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(4-cloro-benzo¡l)-6-trifluorometil-1 H-indol-3-¡l]-acético; [2-(4-cloro-benzoil)-5-etil-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-5-etil-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-cloro-benzoil)-5-metox¡-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-cloro-benzoil)-5-isopropil-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-5-isopropil-1 H-indol-3-¡l]-acético; [2-(4-cloro-benzoil)-5-trifluorometil-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-5-trifluorometil-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-cloro-benzoil)-5-trifluorometoxi-1 H- indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-5-trifluoro-metoxi-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(2-metoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(2-metoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(3-metoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(3-metoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(3-benciloxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(3-benciloxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(3-hidroxi-benzoil)-1 H-indoI-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(3-hidroxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-benciloxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-benciloxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-hidroxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cIoro-2-(4-hidroxi-benzoil)-1 H-indol-3-¡l]-acético; [6-cloro-2-(4-isopropoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-isopropox¡-benzoiI)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-fenil-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-fenil-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acét¡co; [6-cloro-2-(4-tr¡fluorometoxi-benzoil)-1 H-¡ndol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-trifluorometoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-trifluorometoxi-benzoil)-1 H-indol-3-iI]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-trifluorometox¡-benzoil)-1 H-¡ndol-3-il]-acét¡co; [5-cloro-2-(4-metoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-metoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-nitro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-nitro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-[4-(metilsulfonil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4-(metilsulfonil)-benzoil]-1 H- indoI-3-il]-acético; [6-cloro-2-[4-(metilsulfonilamino)benzo¡l]-1 H-indol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4-(metilsulfonilamino)-benzo¡l]-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cIoro-2-(2-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-iljacético; ácido [6-cloro-2-(2,4-dicloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acét¡co; [6-cloro-2-(4-cloro-3-fluoro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-cloro-3-fluoro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-ciano-benzoil)-1 H-indol-3-iI]-acetato de metilo; [6-cloro-2-[4-bromo-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; [6-cloro-2-[4-(2-tienil)-benzoiI]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cIoro-2-[4-(2-tienil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-[4-(2-furil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4-(2-furil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-[4-(3-piridil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4-(3-piridil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-[4-(2-tiazolil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4-(2-tiazolil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(3-bromo-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; [6-cloro-2-[3-(2-furil)-benzo¡l]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[3-(2-furil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acét¡co; dl-2-[6-cloro-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-propionato de metilo; ácido dl-2-[2-(4-cloro-benzoil)-6-cloro-1 H-indol-3-il]-propiónico; [5-cloro-2-(isoquinolina-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(isoquinolina-3-carbonil)-1H-indol-3-il]-acético; [6-cIoro-2-(isoquinolina-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cIoro-2-(isoquinolina-3-carbonil)-1 H-¡ndol-3-¡l]-acét¡co; [5-cloro-2-(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5- cloro-2-(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-1 H-indol-3-iI]-acético; [6-cloro-2-(5-metiI-isoxazol-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-metil-1 ,2,3-tiadiazol-5-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-metil-1 ,2,3-tiadiazol-5-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-metil-1 ,2,3-tiadiazol-5-carbonil)-1 H-indol-3-iI]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-metil-1 ,2,3-tiadiazol-5-carbonil)-1 H-indol-3-iI]-acético; [5-cloro-2-(5-metil-tiazoI-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(5-metil-tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(5-metil-tiazol-2-carbon¡l)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cIoro-2-(5-metil-tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(2-tienil)-carbonil-indol-3-¡l]-acét¡co; [6-cloro-2-[3-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2-furoil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-2-furoil]-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-[3-metoximetil-2-furoil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[3-metoximetil-2-furoil]-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(1-metiI-imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(1-metil-imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; [5-cloro-2-(1-metil-imidazol-2-carboniI)-1 H-¡ndol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(1-metil-imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-metil-tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-metil-tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(1-metil-pirrol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(1-metil-pirrol-2-carbonil)-1H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(2-metil-imidazol-4-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(2-metil-imidazol-4-carboniI)-1 H-indol-3-iI]-acético; [5-cloro-2-(tiazol-5-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(tiazol-5-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-metil-tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-metiI-tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-[3- (etoxicarbonil)-isoxazol-5-carbonil]-1 H-indol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-[3-(carboxi)-isoxazol-5-carbonil]-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-ciclopropano-carbonil-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-cicIopropano-carbonil-1 H-indol-3-il]-acét¡co; [6-cloro-2-ciclobutano-carbonil-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-ciclobutano-carbonil-1 H-indol-3-¡l]-acético; [5-(íerc-butil)-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-(terc-butil)-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acét¡co; [6-cloro-2-(4-metil-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-N,N-dimetil-acetamida; [6-cloro-2-(4-met¡l-pirid¡na-2-carbonil)-1 H-¡ndol-3-il]-N-metil-acetam¡da; [5-cloro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1H-indol-3-il]-N-(hidroxi-etil)-acetamida; [5-cloro-2(4-metil-pirid¡na-2-carboniI)-1 H-¡ndol-3-il]-N-metoxi-acetam¡da; 2-[5-cloro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-1 -piperazinil-1 -etanona; [5-cloro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-N-(2-am¡no-et¡l)-acetamida; 2-[5-cloro-2-(4-metil-pir¡dina-2-carbonil)-1H-¡ndol-3-il]-1-(3-amino-1-piriOlid¡n¡l)-1 -etanona; ácido [6-cloro-2-(4-cloro-benzoil)-5-fluoro-1 H-indoI-3-il]-acético; [6-cloro-5-fluoro-2-(4-met¡l-pirid¡na-2-carbonil)-1 H-¡ndol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [6-cIoro-5-fluoro-2-(4-metil-pirid¡na-2-carboniI)-1 H-¡ndol-3-il]-acético; [6-cloro-2-[4-(1-hidroxi-et¡l)-piridina-2-carbonil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4-(1-h¡droxi-etil)-piridina-2-carbonil]-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cIoro-2-(4-etil-3-fluoro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(2-nitro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(2,4-dimetoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(4-difluorometoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(2,5-dimetoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-acetil-2-(4-cIoro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-acetil-2-(4-cIoro-benzoiI)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-cloro-benzoil)-5-fluoro-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; [6-fluoro-2-(4-metil-pir¡dina-2-carbonil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-fluoro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-fluoro-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-fluoro-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-5-metiltio-1H-indol-3-il]-acético; 4-[4-(metilsulfonil)-fenil]-3-fenil-2-(5H)-furanona (rofecoxib); ácido [2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-5-metiltio-1 H-indol-3-il]acético; un profármaco de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos o de dicho profármaco. Se prefiere particularmente que el inhibidor selectivo de COX-2 sea refecoxib, que tiene la siguiente estructura química: Esta invención se refiere también a métodos para tratar una complicación diabética en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una composición farmacéutica como se expone anteriormente en esta memoria descriptiva. En particular, dichas complicaciones diabéticas tales como, por ejemplo neuropatía diabética, nefropatía diabética, cardiomiopatía diabética, infarto de miocardio, cataratas y retinopatía diabética se pueden tratar por los métodos de esta invención. Esta invención se refiere también a métodos para tratar una complicación diabética en un mamífero que padece de una complicación diabética que comprende administrar a dicho mamífero un ARI, profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho ARI o de dicho profármaco; y (a) un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 (COX-2) de fórmula un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en la que las variables del compuesto de fórmula I se definen de la siguiente manera: R1 es hidrógeno o alquilo (d-C4); R2 es C(=L')R3 O SO2R4; Y es un enlace directo o alquileno (C1-C4); L y L son independientemente oxígeno o azufre; Q se selecciona entre los siguientes: (Q-a) alquilo (d-C6); (Q-b) alquilo (C1-C4) sustituido con halo; (Q-c) cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C?-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alcoxi (C1-C4), hidroxi y halo; (Q-d) fenilo o naftilo, estando los fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), alquilo (d-d) sustituido con halo, alcoxi (d-d), nitro, alcoxi (C?-C4) sustituido con halo, S(O)mR5, SO2NH2, SO2N-(alquilo (d-C4))2, amino, alquil (d-C )-amino, di-(alquil (C?-C4))-amino, NR1C(O)R5, CN, alquil (d~d)-OH y alquil (d-d)-OR5; (Q-e) un grupo aromático monocíclico de 5 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N y opcionalmente contiene uno, dos o tres átomo(s) de nitrógeno además de dicho heteroátomo, y estando dicho grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C?-C4), alquilo (CrC ) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C?-C4), alcoxi (d-C ) sustituido con halo, amino, alquil (C?-C )-am¡no, di-(alquil (d-C4))-amino, alquil (d-d)-OH y alquil (C C4)-OR5; y (Q-f) un grupo aromático monocíclico de 6 miembros, que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente contiene uno, dos o tres átomos(s) de nitrógeno adicionales, y estando dicho grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (d-d), alcoxi (C?-C4) sustituido con halo, amino, alquil (d-C )-amino, di-(alquil (CrC ))-amino, alquil (C?-C )-OH y alquil (d-d)-OR5; R3 es -OR6, -NR7R8, -N(OR1)R7 o un grupo de fórmula: Z es un enlace directo, oxígeno, azufre o NR5; R4 es alquilo (C?-C6), alquilo (CrC ) sustituido con halo, alquil (C-?-d)-OH, -NR7R8, fenilo o naftilo, estando los fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), alquilo (C?-C4) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) sustituido con halo; R5 es alquilo (d-d) o alquilo (C1-C4) sustituido con halo; R6 es alquilo (d-C4), cicloalquilo (C3-C7), alquil (d-C4)-cicloalquilo (C3-C7), alquilo (C?-C ) sustituido con halo, alquil (d-C4)-fenilo o fenilo, estando el resto fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), alquilo (C?-C4) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C?-C ), alquil (C?-C4)-tio, amino, di-(alquil (C?-C4))-amino y nitro; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre (i) hidrógeno, (ii) alquilo (CI-CT) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alcoxi (d-C4), amino, alquil (d-C )-amino y di-(alquil (C?-C ))-amino, (iii) cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxi, alquilo (d-C4) y alcoxi (d-d), (iv) alquil (C?-C4)-cicloalquilo (C3-C ) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxi, alquilo (d-C ) y alcoxi (C?-C ), y (v) alquil (d-C )-fen¡lo o fenilo, estando el resto fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (Cr C4), alquilo (CrC4) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (d-C4), alquil (CrC )-tio, nitro, amino, di-(alquil (C?-C ))-amino y CN; X se selecciona independientemente entre halo, alquilo (CrC ), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alcoxi (d-d) sustituido con halo, alquil (C?-d)-t¡o, nitro, amino, di-(alquil (C?-C4))-amino y CN; m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 , 2 ó 3; y r es 1 , 2 ó 3; o (b) un inhibidor selectivo de COX-2-de fórmula XX, XX un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en la que las variables del compuesto de fórmula XX se definen de la siguiente manera: A es un grupo heterocíclico de cinco miembros, insaturado o parcialmente ¡nsaturado o un grupo carbocíclico de cinco miembros, insaturado o parcialmente insaturado, en que el 4-(sulfonil)-fenilo y fenilo sustituido en posición 4 en la fórmula XX están unidos a átomos de carbono del anillo A adyacente uno a otro; R1 es arilo o heteroarilo, y estando el arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo (C?-C ), alquilo (C?-C ) sustituido con halo, alcoxi (d-C ), alquil (C?-d)-carbonilo, hidroxi, nitro, ciano y amino, con la condición de que cuando A es pirazol, R1 es heteroarilo; R2 es alquilo (C?-C4), alquilo (C?-C4) sustituido con halo, alquil (C?-C4)-amino, di-alquil (d-C )-amino o amino; R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo (d-d), alquilo (d-d) sustituido con halo, alquenilo (C2-C5), alquinilo (C2-C5), alcoxi (C?-C4), hidroxi-alquilo (C?-C4), alcoxi (d-C4)-alquiio (C?-C4), alcanoílo (C1-C4), ciano, nitro, ciano-alquilo (d-C4), carboxi, alcoxi (C?-C )-carbonilo, amino-carbonilo, N-alquil (Ci-dJ-amino-carbonilo, N,N-di-alquil (Ci-dJ-amino-carbonilo, N-aril-amino-carbonilo, N,N-d¡aril-amino-carbonilo, N-alquil (C1-C4)-N-aril-amino-carbonilo, arilo, aril-oxi, aril-oxi-alquilo (C?-C4), heteroarilo, heteroaril-oxi, heteroaril-oxi-alquilo (CrC ), morfolino-carbonilo, alcoxi (C1-C4)-amino-carbonilo o alquil (d-C )-carbon¡l-amino; o dos de los R3, R4 y R5 se toman conjuntamente con átomos a los que están unidos y forman un anillo de 4-7 miembros; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo (C?-C4), alquilo (C?-C4) sustituido con halo, alcoxi (d-C ), alquil (C?-C )-tio, alquil (C1-d)-am¡no, N,N-di-alquil (C?-C4)-amino, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), alquil (C?-C4)-alcoxi (CrC4), alquil (C?-C4)-amino-alquilo (d-C ), hidroxi, amino-alquilo (C1-C4) y N,N-di-alquil (d-dy-amino-alquilo (C1-C4); y m y n son independientemente 1 ,2,3 ó 4, con la condición de que cuando A contiene un heteroátomo de oxigeno o azufre, uno de los R3, R4 ó R5 ha de estar ausente; o (c) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula XXX, XXX un profármaco de éste o una al farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco; en la que las variables del compuesto de fórmula XXX se definen de la siguiente manera: Ar es heteroarilo seleccionado entre un anillo aromático monocíclico de 5 miebros que tiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N y contiene opcionalmente de uno a tres átomo(s) de N además de dicho heteroátomo, o un anillo aromático monocíclico de 6 miembros que tiene un átomo de N y que opcionalmente contiene de uno a cuatro átomo(s) de N además de dicho átomo de N; y estando dicho heteroarilo conectado al átomo de nitrógeno en el bencimidazol a través de un átomo de carbono en el anillo de heteroarilo; X1 está seleccionado independientemente entre halo, alquilo (d-d), hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alquilo (d-C4) sustituido con hidroxi, (alcoxi (C?-C4))-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) sustituido con halo, amino, N-(alquil (C?-C ))-am¡no, N,N-di-(alquil (C?-C4))-amino, [N-(alquil (C?-C4))-amino]-alquilo (d-C4), [N,N-di-(alquil (C?-C4))-amino]alquilo (d-d), N-(alcanoil (CrC4))-amino, N-(alquil (d-C4))-N-(alcano¡l (d-d))-amino, N-[(alquil (C?-C ))-sulfonil]-amino, N-[(alquil (d-d) sustituido con halo)-sulfonil]-amino, alcanoílo (C1-C4), carboxi, (alcoxi (C?-C )-carbonilo, carbamoílo, [N-(alquil (d-C4))-amino]-carbonilo, [N,N-di-(alquil (C1-C4))-aminoj-carbonilo, ciano, nitro, mercapto, (alquil (d-C4))-tio, (alquil (C C4))- sulfinilo, (alquil (d-C ))-sulfonilo, amino-sulfonilo, [N, (alquil (CrC ))-amino]-sulfonilo y [N,N-di-(alquil (d-C4))-am¡no]-sulfon¡lo; X2 se selecciona independientemente entre halo, alquilo (d-C ), hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alquilo (d-C4) sustituido con hidroxi, (alcoxi (CrC ))-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) sustituido con halo, amino, N-(aIquil (C-?-C ))-amino, N,N-di-(alquil (C?-C ))-amino, [N-(alquil (C?-C4))-amino]-alquilo (C1-C4), [N,N-di-(alquil (C1-C ))-amino]alquilo (C?-C4), N-(alcanoil (d-C4))-am¡no, N-(alquil (d-C4))-N-(alcanoil (d-C4))-amino, N-[(alquil (C?-C4))-sulfonil]-amino, N-[(alquil (C1-C4) sustituido con haIo)-sulfonil]-amino, alcanoílo (C?-C4), carboxi, (alcoxi (C?-C ))-carbonilo, carbamoílo, [N-(alquil (C?-C4))-amino]-carboniIo, [N,N-di-(alquil (d-C ))-aminoj-carbonilo, N-carbamoil-amino, ciano, nitro, mercapto, (alquil (C1-C4))-tio, (alquil (CrC4))-sulfinilo, (alquil (C?-C4))-sulfonilo, amino-sulfonilo, [N, (alquil (C?-C4))-amino]-sulfonilo y [N,N-di-(alquil (CrC4))-amino]-sulfonilo; R1 se selecciona entre hidrógeno, Alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entra halo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, N-(alquil (d-djy-amino y N,N-di-(alquil (C?-C4)-amino; cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (d-d), amino, N-(alquil (C?-C4))-amino y N,N-di(alquil (C1-C ))-amino; cicloalquenilo (C4-C8) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, alquilo (d-d), hidroxi, alcoxi (C?-C4), amino, N-(alquil (C?-C4))-amino y N,N-di(alquil (C?-C4))-amino; fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, alquilo (d-C4), hidoxi, alcoxi (C?-C4), alquilo (C-i-d) sustituido con halo, alquilo (d-C ) sustituido con hidroxi, (alcoxi (d-C ))-alquilo (d-C4), alcoxi (C1-C4) sustituido con halo, amino, N-(alquil (d-C ))-amino, N,N-di-(alquil (C?-C ))-amino, [N-(alquil (CrC4))-amino]-alquilo (d-C4), [N,N-di-(alquil (C C4))-am¡no]alquilo (d-C ), N-(alcanoil (d-C4))-amino, N-[(alquil (C?-C ))-(alcanoil (C?-C4))]-amino, N-[(alquil (d-C4))-sulfonil]-amino, N-[(alquil (C?-C4) sustituido con halo)sulfonil]-amino, alcanoílo (d-d),carboxi, (alcoxi (C?-C4))-carbonilo, carbamoílo, [N-(alquil (C1-C4))-amino]-carbonilo, [N,N-di-(aIquil (C?-C4))-amino]-carbonilo, ciano, nitro, mercapto, (alquil (C?-d))-tio, (alquil (C?-C4))-suIfinilo, (alquil (CrC ))-sulfonilo, aminosulfonilo, [N, (alquil (C?-C4))-amino]-sulfonilo y [N,N-di-(alquil (C?-C4))-amino]-sulfonilo; heteroarilo seleccionado entre un anillo aromático monocíclico de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N y opcionalmente contiene de uno a tres átomo(s) de N además de dicho heteroátomo; o un anillo aromático monocíclico de 6 miembros que tiene un átomo de N y opcionalmente contiene de uno a cuatro átomo(s) de N además de dicho átomo de N; y dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre X1; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno; halo; alquilo (d-d); fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (d-d), amino, N-(alquil (C?-C4))-amino y N,N-di(alquil (CrC4))-amino; m es 0,1,2,3,4 ó 5; y n es 0,1 ,2,3 ó 4; o (d) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula XL, XL un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en que las variables del compuesto de fórmula XL se definen de la siguiente manera: Z es OH, alcoxi (d-C4), -NR 2DR3 o un grupo de fórmula II o fórmula en que r es 1 ,2,3 ó 4, Y es un enlace directo, O, S o NR4, y W es OH o -NR2R3; Q se selecciona entre lo siguiente: (A) fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente entre (i) halo, alquilo (C?-C4), alquilo (C?-C ) sustituido con halo, OH alcoxi (C-?-C4), alcoxi (C?-C ) sustituido con halo, alquil (d-C )-tio, NO2, NH2, di-(alquil (C?-C4))-am¡no, alquil (d-C )-amino, CN, HO-alquilo (d-C4), alcoxi (C?-C4)-alquilo(C?-C4), alquil (CrC4)-sulfonilo, amino-sulfonilo, NH2S(O)2NR2R3, acetilo, -COOH, -C(O)O-alquilo(d-C4), alquil (d-C4)-sulfonil-amino y cicloalquilo (C3-C ); (¡i) arilo o -O-(CH2)n-arilo, en que cualquiera de los restos arilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), alquilo (d-d) sustituido con halo, OH, alcoxi (d-C4), alcoxi (d-C ) sustituido con halo, alquil (C?-C4)-tio, NO2, NH2, di-(aqluil (C?-C ))-amino, alquil (C?-C )-amino y CN; (iii) un grupo aromático monocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (CrC4), alquilo (C?-C ) sustituido con halo, OH, alcoxi (C?-C ), alcoxi (C?-C ) sustituido con halo, alquil (d-C4)-t¡o, NO2, NH2, di-(alquil (CrC4))-amino, alquil (C?-C4)-am¡no y CN; (iv) un grupo aromático monocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C?-C ), alquilo (C?-C ) sustituido con halo, OH, alcoxi (C1-C4), alcoxi (d-d) sustituido con halo, alquil (d-C )-t¡o, NO2, NH2, di-(alquil (d-C ))-amino, alquil (C?-C4)-amino y CN; (B) un grupo aromático monocíclico de 6 miembros, que contiene uno, dos, tres o cuatro átomo(s) de nitrógeno, y estando dicho grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre los anteriores grupos i, ¡i, iii e iv; (C) un grupo aromático monocíclico de 5 miembros, que contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N y que opcionalmente contiene uno, dos o tres átomo(s) de nitrógeno además de dicho heteroátomo, y estando dicho grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre los anteriores grupos i, ¡i, iii e iv; (D) cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo (C1-C4), halo y alquilo (C1-C4) sustituido con halo; y (E) un heterociclo condensado con benzo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo (a-1 ); R1 es hidrógeno, alquilo (d-C ) o halo; R2 y R3 son independientemente H, OH, alcoxi (C1-C4), alquilo (d-d) o alquilo (C1-C4) sustituido con halo, OH, alcoxi (d-C ), NH2 o CN; R4 es hidrógeno o alquilo (C1-C4); X se selecciona independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, OH, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4) sustituido con halo, alquil (C?-C4)-tio, NO2, NH2, di-(alquil (CrC4))-amino, alquil (C1-C4)-amino, CN, HO, alquilo (C?-C4), alcoxi (C?-C4)-alquilo (C?-C ), alquil (C1-C4)-sulfonilo, -NH2S(O)2NR2NR3, acetilo, -COOH, -C(O)O-alquilo (d-C ), alquil (C -dJ-sulfonil-amino y cicloalquilo (C3-C7); y n es 0,1 ,2,3 ó 4; o (e) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula L: un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en la que las variables del compuesto de fórmula L se definen de la siguiente manera: Ar es fenilo, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (d-C8) o heteroarilo que está conectado a Y a través de un átomo de carbono, estando el heteroarilo seleccionado entre piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, isooxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo; X1 es H, halo, alquilo (d-C ), hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquilo (d-d) sustituido con halo, alquilo (C1-C4) sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4)-alquilo, amino, alquil (C?-C )-amino, di(alquil(C?-C4))-am¡no, amino-alquilo (d-d), alquil (d-C4)-amino-alqu¡lo (C1-C4), di-alquil (d-dj-amino-alquilo (C C ), alcanoil (d-dj-amino, di-alcanoil (C?-C4)-amino, alquil(C?-C )-(alcanoil (d-C4))-am¡no, alquil (Ci-dJ-sulfonil-amino, alcanoílo (C1-C4), carboxilo, alcoxi (d-C4)-carbonilo, amino-carbonilo, alquil (CrC )-amino-carbonilo, di-alquil (C?-C )-amino-carbon¡lo, ciano, nitro, mercapto, alquil (C?-C )-tio, alquil (C?-C4)-sulfin¡lo, alquil (C?-C4)-sulfonilo, amino-sulfonilo, alquilo (C?-C4)-amino-sulfonilo o di-alquil (C?-C4)-amino-sulfonilo; X2 y X3 son independientemente alquilo (C?-C ), halo, alquilo (d-C ) sustituido con halo, hidroxi alcoxi (d-C4), mercapto, alquil (C?-C4)-tio, alquil (CrC4)-sulfinilo, alquil (CrC )-sulfonilo, alcanoílo (C1-C4), carboxilo, alcoxi (C?-d)-carbonilo, amino-carbonilo, alquil (C?-C4)-amino-carbonilo, dialquil (C1-C4)-amino-carbonilo, ciano, nitro, amino, alquil (C-rdJ-amino, dialquil (d-dj-amino o alquil (C?-C )-sulfon¡l-am¡no; Y es -CR =CR - o -C=C-, en que R y R2 son independientemente H, metilo, etilo o halo; p es 0,1 ,2,3 ó 4; y m y n son independientemente OJ ,2 ó 3, con la condición de que cuando Ar es fenilo; y p, m y n son 0, Y no ha de ser -CH=CH-; y de que cuando Ar es fenilo; p y m son 0, n es 1 e Y es -CH=CH-, X3 no ha de ser alcoxi (d-d) unido a la posición 2 de Ar, ni amino, alquil (d-C4)-amino o dialquil (C?-C4)-amino unido a la posición 4 de Ar; o (f) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula LX, LX un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en la que las variables del compuesto de fórmula LX se definen de la siguiente manera: -X-Y-Z- se selecciona entre el grupo que consta de -C(O)-O-CR5(R5)- cuando el lado b es un enlace doble, y los lados a y c son enlaces simples, y R1 se selecciona entre el grupo que consta de S(O)2CH3 y S(O)2NH2; R2 se selecciona del grupo que consta del alquilo (d-d), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo, benzo-heteroarilo y fenilo mono- o di-sustituido en el que el sustituyente se selecciona entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, alcoxi (C?-C4), alquil (Ci-CßHio, CN, CF3, alquilo (d-C6), N3, -CO2H, -CO2-alquilo (C C4), -C(R5)(R6)OH, -C(R5)(R6)O-alquilo (d-C4) y alquil (d-C6)-CO2R5; R5 y R6 se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno y alquilo (d-d), o R5 y R6 conjuntamente con el carbono al que están unidos, forman un anillo de carbono monocíclico saturado que es de 3,4,5,6 ó 7 átomos. Esta invención se refiere especialmente a métodos en los que el ARI, el profármaco de éste o la sal farmacéuticamente aceptable de dicho ARI o de dicho profármaco y el inhibidor selectivo de COX-2, el profármaco de éste o la sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor selectivo de COX-2 o de dicho profármaco se administran por separado en cualquier orden. Esta invención especialmente también a métodos en los que el ARI, el profármaco de éste o la sal farmacéuticamente aceptable de dicho ARI o de dicho profármaco y el inhibidor selectivo de COX-2, el profármaco de éste o la sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor selectivo de COX-2 o de dicho profármaco se administran conjuntamente. Esta invención se refiere también a estuches de ensayo que comprenden: a) una primer forma de dosificación unitaria que comprende un inhibidor de aldosa-reductasa (ARI), un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho ARI o de dicho profármaco, y un soporte, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; b) una segunda forma de unidad de dosificación que comprende (a) un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2- (COX-2) de fórmula I, un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en el que las variables del compuesto de fórmula I se definen de la siguiente manera: R1 es hidrógeno o alquilo (d-C4); R2 es C(=L')R3 o SO2R4; Y es un enlace directo o alquileno (d-C ); L y L' son independientemente oxígeno o azufre; Q se selecciona entre los siguientes: (Q-a) alquilo (C C6); (Q-b) alquilo (d-C4) sustituido con halo; (Q-c) cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alcoxi (C1-C4), hidroxy y halo; (Q-d) fenilo o naftilo, estando los fenilo y naftilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (CrC4), alquilo (d-C ) sustituido con halo, alcoxi (CrC ), nitro, alcoxi (C?-C ) sustituido con halo, S(O)mR5, SO2NH2, SO2N-(alquilo (d-C4))2, amino, alquil (CrC4)-amino, di-(alquil (C?-C4))-amino, NR1C(O)R5, CN, alquil (d-C4)-OH y alquil (d-C4)-OR5; (Q-e) un grupo aromático monocíclico de 5 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N y opcionalmente contiene uno, dos o tres átomo(s) de nitrógeno además de dicho heteroátomo, y estando dicho grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (d-C4), alquilo (C C ) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (d-d), alcoxi (C1-C4) sustituido con halo, amino, alquil (CrC )-amino, di(alquil (d-C4))-amino, alquil (d-C4)-OH y alquil (C C4)-OR5; y (Q-f) un grupo aromático monocíclico de 6 miembros, que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente contiene uno, dos o tres átomo(s) de nitrógeno adicionales, y estando dicho grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (d-C ), alquilo (CrC ) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (d-C4), alcoxi (C?-C4) sustituido con halo, amino, alquil (C?-C4)-amino, di-(alquil (d-C4))-am¡no, alquil (d-d)-OH y alquil (d-d)-OR5; R3 es -OR6, -OR7R 8, -N(OR1)R7 o un grupo de fórmula: Z es un enlace directo, oxígeno, azufre o NR5; R4 es alquilo (d-d), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alquil (C?-d)-OH, -NR7R8, fenilo o naftilo, estando los fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) y alcoxi (d-C4) sustituido con halo; R5 es alquilo (d-C4) o alquilo (d-d) sustituido con halo; R6 es alquilo (d-C4), cicloalquilo (C3-C7), alquil (d-d)-cicloalquilo (C3-C7), alquilo (CrC4) sustituido con halo, alquil (C?-C4)-fenilo o fenilo, estando el resto fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C?-C ), alquilo (d-C4) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (CrC ), alquil (C?-d)-tio, amino, di-(alquil(C?-C4))-amino y nitro; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre (i) hidrógeno, (¡i) alquilo (d-C6) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alcoxi (CrC4), amino, alquil (C?-C4)-amino y di-(alquil(C?-C4))-amino, (iii) cicloalquilo (C3-C ) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxi, alquilo (C?-C4) y alcoxi (CrC4), (iv) alquil (d-C4)-c¡cloalqu¡lo (C3-C7) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxi, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), y (v) aquil (C?-d)-fenilo o fenilo, estando el resto fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (d-d), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquil (d-C )-tio, nitro, amino, di-(alquil(C?-C4))-amino y CN; X se selecciona independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4) sustituido con halo, alquil (d-C4)-tio, nitro, amino, di-(alqu¡l(d-C4))-amino y CN; m es 0, 1 ó 2; n es 0,1 ,2 ó 3; y r es 1 ,2 ó 3; o (b) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula XX, XX un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en la que las variables del compuesto de fórmula XX se definen de la siguiente manera: A es un grupo heterocíclico de cinco miembros, insaturado o parcialmente insaturado, o un grupo carbocíclico de cinco miembros, ¡nsaturado o parcialmente insaturado, en que el 4-(sulfoniI)-fenilo y el fenilo sustituido en posición 4 en la fórmula XX están unidos a átomos de carbono del anillo A adyacentes uno a otro; R1 es arilo o heteroarilo, y estando el arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo (d-C ), alquilo (Crd) sustituido con halo, alcoxi (d-C4), alquil (C?-C4)-carbonilo, hidroxi, nitro, ciano y amino, con la condición de que cuando A es pirazol, R1 es heteroarilo; R2 es alquilo (C?-C ), alquilo(C?-d) sustituido con halo, alquil (CrC4)-amino, di-alqu¡l(C?-C4)-amino o amino; R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo(Cr d), alquilo (d-d) sustituido con halo, alquenilo (C2-C5), alquinilo (C2-C5), alcoxi (d-d), hidroxi-alquilo (d-d), alcoxi (C?-d)-alqu¡lo (C1-C4), alcanoílo (C1-C4), ciano, nitro, ciano-alquilo (C1-C4), carboxi, alcoxi (C?-C4)-carbonilo, amino-carbonilo, N-alquii (d-C )-am¡no-carbonilo, N,N-di-alquil (C-?-C4)-amino-carbonilo, N, N-aril-amino-carbonilo, N,N-d¡aril-amino-carbonilo, N, alquil (d-dJ-N-aril-amino-carbonilo, arilo, aril-oxi, aril-oxi-alquilo (C1-C4), heteroarilo, heteroaril-oxi, heteroaril-oxi-alquilo (C1-C4), morfolino-carbonilo, alcoxi (C1-C4)-amino-carbonilo o alquil (C?-d)-carbonil-am¡no; o dos de los R3, R4 y R5 se toman conjuntamente con átomos a los que están unidos y forman un anillo de 4-7 miembros; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alcoxi (C?-C4), alquil (C?-C4)-tio, alqu¡l(C?-d)-amino, N,N-di-alquil (C?-C4)-amino, hidroxi-alquilo (C?-C ), alcoxi (C?-C )-alquilo (C?-C4), alquil (C?-C )-alcoxi (d-d), alquil (CrC4)-amino-alquilo (d-C4), hidroxi, amino-alquilo (C?-C ) y N,N-di-alquil (C?-C4)-amino-aIquilo (C?-C ); m y n son independientemente 1 ,2,3 ó 4, con la condición de que cuando A contiene un heteroátomo de oxígeno o azufre, uno de los R3, R4 o R5 ha de estar ausente; o (c) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula XXX, XXX un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en la que las variables del compuesto de fórmula XXX se definen de la siguiente manera: Ar es heteroarilo seleccionado entre un anillo aromático monocíclico de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N y contiene opcionalmente de uno a tres átomos(s) de N además de dicho heteroátomo, o un anillo aromático monocíclico de 6 miembros que tiene un átomo de N y que opcionalmente contiene de uno a cuatro átomos (s) de N además de dicho átomo de N; y estando dicho heteroarilo conectado al átomo de nitrógeno en el bencimidazol a través de un átomo de carbono en el anillo de heteroarilo; X1 está seleccionado independientemente entre halo, alquilo (Ci-d), hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alquilo (C1-C4) sustituido con hidroxi, (alcoxi (d-d))-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) sustituido con halo, amino, N-(alquil (C?-C4))-amino, N,N-di(alquil(CrC4))-amino, [N-(alquil(C?-C4))-am¡no]-alqu¡lo(C?-C4), [N,N-di-(alqu¡l(C?-C4))-amino]-alquilo(d-d), N-(alcanoil(d-C4))-amino, N-(alquil(C1-C4))-N-(alcanoil(C?-C4))-amino, N-[(alquil(C?-C ))-sulfonil]-amino, N-[(alquil(C?-C4) sustituido con halo)-sulfonil]-amino, alcanoílo (C C ), carboxi, (alcoxi(C?-C ))-carbonilo, carbamoílo, [N-(alquil(C?-C4))-amino]-carbonilo, [N,N-di-(alquil(CrC4))amino]-carbonilo, ciano, nitro, mercapto, (alquil(C?-C ))-tio, (alquil(d-C4))-sulfinilo, (alquil(C?-d))-sulfonilo, amino-sulfonilo, [N-(alquil(C?-C4))-amino]-sulfonilo y [N,N-di-(alquil(C?-C4))-amino]-sulfonilo; X2 se selecciona independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquilo (C?-C ) sustituido con halo, alquilo (CrC ) sustituido con hidroxi, (alcoxi(C?-C4))-alquilo (C?-C ), alcoxi (d-C ) sustituido con halo, amino, N-(alquil(C?-C4))-amino, N,N-di-(alquil(C?-C4))-am¡no, [N-(alquil(C?-C4))-amino]-alquilo (C1-C4), [N,N-di-(alqu¡l(d-C4))-amino]-alquilo (d-C4), N-(alquil(C1-C4))-N-(alcanoil (d-d))- amino, N-[(alquil (C?-C ))-sulfon¡l]-am¡no, N-[(alquil (d-d) sustituido con halo)-sulfonil]-amino, alcanoílo (d-d), carboxi, (alcoxi (C?-C4))-carbonilo, carbomoílo, [N-(alquil(C?-C4))-amíno]-carbon¡lo, [N,N-di-(alquil(C?-C4))-am¡no]-carbonilo, N-carbamoil-amino, ciano nitro, mercapto, (alquil(C?-C4))-tio, (alquil(C?-C4))-sulfinilo, (alqu¡l(C?-C4))-sulfon¡lo, amino-sulfonilo, [N-(alquil(C?-C ))-am¡no]-sulfonilo y [N,N-di-(alquil(C?-C4))-amino]-sulfonilo; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (d-C ) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, hidroxi, alcoxi, (C1-C4), amino, N-(alquil(Cr C4))-amino y N,N-di(alquil(C?-C4))-amino; cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, alquilo (d-C4), hidroxi, alcoxi (d-C4), amino, N-(alquil(d-C4))-amino y N,N-di(alquil(C?-C4))-amino; cicloalquenilo (C4-C8) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, alquilo (d-d), hidroxi, alcoxi (d-d), amino, N-(alqu¡l(Crd))-amino y N,N-di(alquil(C?-C ))-amino; fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, alquilo (CrC ), hidroxi, alcoxi (C?-C4), alquilo (C?-C ) sustituido con halo, alquilo (C?-C ) sustituido con hidroxi, (alcoxi (d-d))-aiquilo (d-C ), alcoxi (d-d) sustituido con halo, amino N-(alqu¡l(d-d))- amino, N,N-d¡-(alqu¡l(d-C4))-am¡no, [N-(alquil(C?-C4))-amino]-alquilo(C?-C4), [N,N-di-(alquil(C?-C4))-amino]-alquilo(C?-C4), N-(alcanoil(d-C4))-am¡no, N-[(alquil(C?-C4))-(alcanoil(CrC4))]-amino, N-[(alqu¡l(C?-C4))-sulfon¡l]-amino, N-[(alquil(C?-d) sustituido con halo)-sulfonil]-amino, alcanoílo(CrC4), carboxi, (alcoxi(C?-C4))-carbonilo, carbamoílo, [N-(alquil(C?-C4))-amino]-carbonilo, [N,N-di-(alquil(CrC4))-amino]-carbonilo, ciano, nitro, mercapto, (alquil(C?-d))-tio, (alqu¡l(C?-C4))-sulfin¡lo, (alquil(d-C4))-sulfonilo, amino-sulfonilo, [N-(alquil(C?-C4))-amino]-sulfoniIo y [N,N-di-(alquil(d-C4))-am¡no]-sulfon¡lo; heteroarilo seleccionado entre un anillo aromático monocíclico de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado entre, O, S y N y opcionalmente contiene de uno a tres átomos(s) de N además de dicho heteroátomo; o un anillo aromático monocíclico de 6 miembros que tiene un átomo de N y opcionalmente contiene de uno a cuatro átomos(s) de N además de dicho átomo de N; y dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre X1; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno; halo; alquilo (d-d); fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, alquilo (Crd), hidroxi, alcoxi(d-C4), amino, N-(alquil(d-C ))-am¡no y N,N-di(aIquil(C?-C ))-amino; m es 0,1 ,2,3,4 ó 5; y n es 0,1 ,2,3, ó 4; o (d) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula XL, XL un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en que las variables del compuesto de fórmula XL se definen de la siguiente manera: Z es OH, alcoxi(C?-C6), -NR2R3 o un grupo de fórmula II o fórmula lll: II en que r es 1 ,2,3 ó 4, Y es un enlace directo, O, S o NR4, y W es OH o NR2R3; Q se selecciona entre lo siguiente: (A) fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente entre (i) halo, alquilo(C?-C4), alquilo(C?-C4) sustituido con halo, OH, alcoxi(C?-d), a!cox¡(C?-d) sustituido con halo, alquil(d-C4)-tio, N02, NH2, di-(alquil(C?-C4))-amino, alquil(CrC4)-amino, CN, HO-alqu¡lo(d-d), alcoxi (d-C4)alqu¡lo(C C4), alquil(C1-C )-sulfonilo, amino-sulfonilo, -NH2S(O)2NR2R3, acetilo, -COOH, -C(O)O-alquilo(d-C4), alquil(C?-C4)-sulfonil-amino y cicloalquilo(C3-C ); (ii) arilo o -O-(CH2)n-ar¡lo, en que cualquiera de los restos arilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo(d-C4), alquilo(C?-C ) sustituido con halo, OH, alcoxi(d-d), alcoxi(C?-C ) sustituido con halo, alquil(d-C4)-tio, NO2, NH2, di-(alquil(C?-C4))-amino, alquil(CrC4)-amino y CN; (iii) un grupo aromático monocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo(Crd), alquilo(Crd) sustituido con halo, OH, alcoxi(C?-d), alcox¡(d-C4) sustituido con halo, alquil(C?-C4)-tio, NO2, NH2, d¡-(alquil(C?-C4))-amino, alqu¡l(C?-C4)-amino y CN; (iv) un grupo aromático monocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alqu¡lo(C?-d), alquilo(C?-d) sustituido con halo, OH, alcoxi(C1-C ), alcoxi(d-d) sustituido con halo, alquil(C1-C4)-tio, NO2, NH , di-(alquil(C?-C4))-amino, alquil(d-C4)-amino y CN; (B) un grupo aromático monocíclico de 6 miembros, que contiene uno, dos, tres o cuatro átomos(s) de nitrógeno, y estando dicho grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre los anteriores grupos i, ii, iii e iv; (C) un grupo aromático monicíclico de 5 miembros, que contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N y que opcionalmente contiene uno, dos o tres átomos(s) de nitrógeno además de dicho heteroátomo, y estando dicho grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre los anteriores grupos i, ii, iii e iv; (D) cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo(C?-C4), halo y alquilo(C?-C ) sustituido con halo; y (E) un heterociclo condensado con benzo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo (a-1 ); R1 es hidrógeno, alquilo(CrC4) o halo; R2 y R3 son independientemente H, OH, alcoxi(C -C4), alquilo(C?-C ) o alquilo(C?-d) sustituido con halo, OH, alcox¡(CrC4), NH2 o CN; R4 es hidrógeno o alquilo(d-C4); X se selecciona independientemente entre halo, alqu¡lo(C?-d), alquilo(d-d) sustituido con halo, OH, alcoxi(C?-C4), alcoxi(d-d) sustituido con halo, alqu¡l(C?-C )-t¡o, NO2, NH2, di-(alquil(C?-C4))-amino, alquil(C?-d)-amino, CN, HO-alquilo(d-C4), alcoxi(C?-C4)-alquilo(C?-C4), alquil(d-C4)-sulfonilo, amino-sulfonilo, -NH2S(O)2NR2NR3, acetilo, -COOH, -C(O)O-alquilo(C?-C4), alquil(C1-C4)-sulfonil-amino y cicloalquilo(C3-C7); y n es 0,1 ,2,3, ó 4; o (e) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula L: un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en la que las variables del compuesto de fórmula L se definen de la siguiente manera: Ar es fenilo, cicloalquilo(C3-C8), cicloalquenilo(C -C8) o heteroarilo que está conectado a Y a través de un átomo de carbono, estando el heteroarilo seleccionado entre piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, porrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, isooxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo; X1 es H, halo, alquilo(d-C ), hidroxi, alcoxi(d-C ), alquilo(d-d) sustituido con halo, alquilo(C?-C4) sustituido con hidroxi, alcoxi(C?-C4)-alquilo(C?-d), amino, alquil(CrC4)-amino, di-(alquil(C?-C4))-amino, amino- alqu¡lo(C?-d), alquil(C?-C4)-amino-alquilo(C?-C4), di-alqu¡l(C?-d)-amino-alqu¡lo(C?-C ), alcanoil(C?-C4)-amino, di-alcanoil(C?-C )-amino, alqu¡l(d-C )-(alcanoil(C1-C4))-amino, alquil(C?-C4)-sulfonil-amino, alcanoílo(C?-C4), carboxilo, alcoxiíCrdJ-carbonilo, amino-carbonilo, alquil(C?-C )-amino-carbonilo, di-alquil(C?-C4)-amino-carbonilo, ciano, nitro, mercapto, alquil(d-C )-tio, alquil(C?-C4)-sulfinilo, alquil(C?-C4)-sulfonilo, amino-sulfonilo, alquil(d-C )-amino-sulfonilo o di-alquil(C?-C4)-amino-sulfonilo; X2 y X3 son independientemente alquilo(C?-C4), halo, alquilo(C?-C4) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi(d-C4), mercapto, alquil(C?-C4)-tio, alquil(C?-C4)-sulfin¡lo, alquil(C?-C4)-sulfonilo, alcanoílo(CrC4), carboxilo, alcox¡(C?-C )-carbonilo, amino-carbonilo, alquil(C?-C4)-amino-carbonilo, di-alquiI(C?-C4)-amino-carbonilo, ciano, nitro, amino, alquil(C?-C4)-amino, di-alquil(C?-C4)-amino o alquil(C?-C4)-sulfonil-amino; Y es -CR1=CR2- o -C=C-, en que R1 y R2 son independientemente H, metilo, etilo o halo; p es 0,1 ,2,3 ó 4; y m y n son independientemente 0,1 ,2 ó 3, con la condición de que cuando Ar es fenilo; y p, m y n son 0, Y no ha de ser -CH=CH-; y de que cuando Ar es fenilo; p y m son 0, n es 1 e Y es -CH=CH-, X3 no ha de ser alcoxi(C?-d) unido a la posición 2 de Ar, ni amino, alquil(d-C )-amino o di-alquil(C?-C4)-amino unido a la posición 4 de Ar; o (f) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula LX, XL un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en la que las variables del compuesto de fórmula LX se definen de la siguiente manera: -X-Y-Z- se seleccionan entre el grupo que consta de -C(O)-O-CR5(R5)- cuando el lado b es un enlace doble, y los lados a y c son enlaces simples; y R1 se selecciona entre el grupo que consta de S(O)2CH3 y S(O)2NH2; R2 se selecciona entre el grupo que consta de alqu¡lo(d-C6), cicloalquilo(C3-C7), heteroarilo, benzo-heteroarilo y fenilo mono- o di-sustituido en que el sustituyente se selecciona entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, aIcoxi(CrC4), alqui d-dMio, CN, CF3, alquilo(C C6), N3, -CO2H, -CO2-alquilo(C?-C4), -C(R5)(R6)OH, -C(R5)(R6)O-alquilo(d-C4) y alquil(C C6)-CO2R5; R5 y R6 se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno y alquilo(C?-C6), o R5 y R6 conjuntamente con el carbono al que están unidos, forman un anillo de carbono monocíclico saturado que es de 3,4,5,6 ó 7 átomos, y un soporte, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y c) un recipiente. En las composiciones, métodos y estuches de ensayo de esta invención, se prefiere que dicho ARI sea fidarestat, epalrestat, minalrestat, SPR-210, zenarastat o zopolrestat, un profármaco de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho ARI o de dicho profármaco. Se prefiere especialmente que dicho ARI sea zopolrestat, un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de zopolrestat o de dicho profármaco, y que dicho inhibidor selectivo del COX-2 sea rofecoxib, un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de rofecoxib o de dicho profármaco.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los métodos, las composiciones y los estuches de ensayo de esta invención son útiles para tratar complicaciones diabéticas, inclusive, pero sin limitarse a, neuropatía diabética, nefropatía diabética, cardiomiopatía diabética, infarto de miocardio, cataratas y retinopatía diabética. El término "tratar", como se usa en el presente contexto, se refiere a retardar, detener o invertir el progreso de, o aliviar o prevenir, cualquiera del trastorno o de la condición a que se aplique el término "tratar" o uno o más síntomas de dicho trastorno o de dicha condición. El término "tratamiento", como se usa el presente contexto, se refiere al acto de tratar un trastorno, síntoma o condición, tal como se ha definido anteriormente el término "tratar". Se puede usar cualquier inhibidor de aldosa-reductasa en las composiciones farmacéuticas, los métodos y los estuches de ensayo de esta invención. El término inhibidor de aldosa-reductasa se refiere a un compuesto que inhibe la bioconversión de glucosa en sorbitol, catalizada por la enzima aldosa-reductasa. Tal inhibición es determinada fácilmente por los expertos en la técnica de acuerdo con análisis clásicos (J. Malone, Diabetes, 29:861-864. 1980. "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"). Las siguientes patentes y solicitudes de patentes, cada una de las cuales se incorpora por la presente totalmente en la presente memoria descriptiva por su referencia, ejemplifican inhibidores de aldosa-reductasa que se pueden usar en las composiciones, los métodos y los estuches de ensayo de esta invención, y se refieren a métodos para preparar esos inhibidores de aldosa-reductasa: patente de los Estados Unidos (US) 4,251 ,528; patente de los Estados Unidos 4,600,724; patente de los Estados Unidos 4,464,382; patente de los Estados Unidos 4,791 ,126; patente de los Estados Unidos 4,831 ,045; patente de los Estados Unidos 4,734,419; patente de los Estados Unidos 4,883,800; patente de los Estados Unidos 4,883,410; patente de los Estados Unidos 4,883,410; patente de los Estados Unidos 4,771 ,050; patente de los Estados Unidos 5, 252,572; patente de los Estados Unidos 5,270,342; patente de los Estados Unidos 5,430,060; patente de los Estados Unidos 4,130,714; patente de los Estados Unidos 4,540,704; patente de los Estados Unidos 4,438,272; patente de los Estados Unidos 4,436,745; patente de los Estados Unidos 4,438,272; patente de los Estados Unidos 4,436,745; patente de los Estados Unidos 4,438,272; patente de los Estados Unidos 4,436,745; patente de los Estados Unidos 4,438,272; patente de los Estados Unidos 4,980,357; patente de los Estados Unidos 5,066,659; patente de los Estados Unidos 5,447,946; patente de los Estados Unidos 5,037,831. Seguidamente se describen específicamente, y se hace referencia seguidamente, a una diversidad de inhibidores de aldosa-reductasa, pero se conocerán por los expertos en la técnica otros inhibidores de aldosa-reductasa. También los nombres químicos comunes USAN u otras designaciones están puestas entre paréntesis cuando ello sea aplicable, juntamente con referencia a la apropiada bibliografía de patentes que describe el compuesto. Correspondientemente, ejemplos de inhibidores de aldosa-reductasa útiles en las composiciones y en los métodos de esta invención incluyen: 1. ácido 3-(4-bromo-2-fluoro-bencil)-3,4-dihidro-4-oxo-1-ftalazina-acético (ponalrestat, US 4,251 ,528); 2. N-[[(5-trifluorometil)-6-metox¡-1 -naftalenil]-tioxometil]-N-metil-glicina (tolrestat, US 4,600,724); 3. ácido 5-[(Z,E)-ß-metil-cinamil¡den]-4-oxo-2-t¡oxo-3-t¡azol¡d¡na-acético (epalrestat, US 4,464,382, US 4,791,126, US 4,831 ,045); 4. ácido 3-(4-bromo-2-fluoro-benc¡l)-7-cloro-3,4-dihidro-2,4-d¡oxo-1(2H)-quinazolina-acético (zenarestat, US 4,734,419 y 4, 883,800); 5. ácido 2R, 4R-6,7-dicloro-4-hidroxi-2-metil-cromano-4-acético (US 4,883,410); 6. ácido 2R, 4R-6,7-dicloro-6-fluoro-4-hidroxi-2-metil-cromano-4-acético (US 4,883,410); 7. ácido 3,4-dihidro-2,8-diisopropil-3-oxo-2H-1 ,4-benzoxazina-4-acético (US 4,771 ,050); 8. ácido 3,4-dihidro-3-oxo-4-[(4,5,7-trifluoro-2-benzotiazol¡l)-metil]-2H-1 ,4-benzotiazina-2-acético (SPR-210, US 5,252,572); 9. N-[3,5-dimetil-4-[(nitrometil)-sulfonil]-fenil]-2-metil-benceno-acetamida (ZD5522, US 5,270,342 y US 5,430,060); 10. (S^ß-fluoro-espiro-fcromano^^'-imidazolidinaj^.d'-diona(sorbinil, US 4,130,714); 11. d^-metil-d-fluoro-espiro-ícromano^'^'-imidazolidina^'.d'-diona (US 4.540.704); 12. 2-fluoro-espiro-(9H-fluoreno-9,4'-¡midazolidina)~2',5'-diona (US 4.438.272); 13. 2,7-di-fIuoro-espiro-(9H-fluoreno-9,4'-imidazolidina)-2',5'-diona (US 4.436.745, US 4.438.272); 14. 2,7-di-fluoro-5-metoxi-espiro-(9H-fluoreno-9,4'-imidazol¡d¡na)-2',5'-diona (US 4.436.745, US 4.438.272); . 7-fluoro-espiro-(5H-indenol[1 ,2-b]piridina-5,3'-pirrolidina)-2,5'-diona (US 4.436.745, US 4.438.272); 16. d-cis-6'-cloro-2',3'-dihidro-2'-metil-espiro-(imidazol¡dina-4,4'-4?-pirano(2,3-b)piridina-2,5-diona (US 4.980.357); 17. espiro-[imidazol¡dina-4,5'(6H)-quinolina]-2,5-diona-3'-cloro- 7',8'-dihidro-7'-metil-(5'-cis)(US 5.066.659); 18. (2S,4S)-6-fuoro-2',5'-dioxo-espiro(cromano-4,4'-imidazolidina)-2-carboxamida(fidarestat, US 5.447.946); y 19. 2-[(4-bromo-2-fIuoro-fenil)-metil]-6-fluoro-espiro-[isoquinolina-4(1 H),3'-pirrolidina]-1 ,2',3,5'(2H)-tetrona (minalrestat, US 5.037.831 ). Todas las precedentes patentes que describen compuestos del tipo de ARI se incorporan en su totalidad a la presente por su referencia. Otros inhibidores de aldosa-reductasa incluyen compuestos de fórmula A, y sales farmacéuticamente aceptables de éstos, en la que Z en el compuesto de fórmula A es O o S; R1 en el compuesto de fórmula A es hidroxi o un grupo capaz de ser eliminado in vivo para producir un compuesto de fórmula A en la que R1 es OH; y X e Y en el compuesto de fórmula A son iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrógeno, trifluorometilo, fluoro y cloro. Un subgrupo preferido dentro del anterior grupo de los inhibidores de aldosa-reductasa incluye los compuestos con la numeración 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10 y 17, y los siguientes compuestos de fórmula A: 20. ácido 3,4-dihidro-3-(5-fluoro-benzotiazol-2-il-metil)-4-oxo-ftalazin-1-il-acético [R1=hidroxi; X=F; Y=H]; 21. ácido 3-(5,7-difluoro-benzotiazol-2-il-metil)-3,4-dihidro-4-oxo-ftalazin-1 -il-acético [R1=hidroxi; X=Y=F]; 22. ácido 3-(5-cloro-benzotiazol-2-il-metil)-3,4-dih¡dro-4-oxo-ftalazin-1 -il-acético [R1=hidroxi; X=CI; Y=H]; 23. ácido 3-(5,7-dicloro-benzotiazol-2-il-metil)-3,4-dihidro-4-oxo-ftalazin-1-il-acético [R1hidroxi; X=Y=CI]; 24. ácido 3,4-dih¡dro-4-oxo-3-(5-trifluorometil-benzoxazol-2-¡l-metil)-ftalazin-1 -il-acético [R1=hidrox¡; X=CF3; Y=H]; 25. ácido 3,4-dihidro-3(5-fluoro-benzoxazol-2-il-metil)-4-oxo-ftalazin-1 -il-acético [R1=hidroxi; X=F; Y=H]; 26. ácido 3-(5,7-difluoro-benzoxazol-2-il-met¡l)-3,4-d¡hidro-4-oxo-ftalazin-1-il-acético [R1=hidrox¡; X=Y=F] 27. ácido 3-(5-cloro-benzoxazol-2-il-metil)-3,4-dihidro-4-oxo-ftalazin-1 -il-acético [R1=hidrox¡; X=CI; Y=H]; 28. ácido 3-(5,7-dicloro-benzoxazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxo-ftalazin-1 -il-acético [R1=hidrox¡; X=Y=CI]; y 29. zopolrestat; ácido 3,4-dihidro-4-oxo-3-[[5-(trifluorometil)-2-benzotiazolil]-metil]-1-ftalazina-acético [R1=hidroxi; X=trifluorometilo; Y=H]. En los compuestos 20-23 y 29, Z es S. En los compuestos 24-28, Z es O. Del subgrupo anterior, los compuestos 20-29 son más preferidos, siendo especialmente preferido el compuesto 29. Dichos compuestos de fórmula A se preparan tal como se ha descrito en el documento de patente US 4.939J40 que se incorpora enteramente a la presente por su referencia. Los compuestos inhibidores de aldosa-reductasa de esta invención están fácilmente disponibles o pueden ser sintetizados con facilidad por los expertos en la técnica usando métodos convencionales de síntesis orgánica, particularmente a la vista de las pertinentes memorias descriptivas de patentes. La actividad de los inhibidores selectivos de COX-2 de la presente invención se puede demostrar por los siguientes análisis. La actividad de COX-1 se determina por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. El análisis de COX-2 basado en células humanas se lleva a cabo como se ha descrito con anterioridad (Moore y colaboradores, Inflam.

Res., 45, 54, 1996). El estudio del edema de la pata inducida por carragenano in vivo en ratas se lleva acabo como se ha descrito anteriormente en la cita de Winter y colaboradores, proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111 , 544, 1962. La selectividad para COX-2 se puede determinar por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica y particularmente por una relación en términos entre el valor de Cl50 de la inhibición de COX-1 al de la inhibición de COX-2. En general, se puede afirmar que un compuesto que presenta una relación de inhibidores de COX-1/COX-2 mayor que 2 que tiene una buena selectividad para COX-2. Las siguientes patentes y solicitudes de patente ejemplifican inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) que se pueden usar, en combinación con agonistas de 5HT-?, en las composiciones farmacéuticas y en los métodos de esta invención, y se refieren a métodos para prepararlos: patente de los Estados Unidos 5.817.700, expedida el 6 de octubre de 1998; solicitud de patente mundial WO 97/28121 , publicada el 7 de Agosto de 1997; patente de los Estados Unidos 5.767.291 , expedida el 16 de junio de 1998; patente de los Estados Unidos 5.436.265, expedida el 25 de julio de 1995; patente de los Estados Unidos 5.474.995, expedida el 12 de diciembre de 1995; patente de los Estados Unidos 5.536.752, expedida el 16 de julio de 1996; patente de los Estado Unidos 5.550J42, expedida el 27 de agosto de 1996; patente de los Estados Unidos 5.604.260, expedida el 18 de febrero de 1995; patente de los Estados Unidos 5.698.584, expedida el 16 de diciembre de 1997; patente de los Estados Unidos 5.71 OJ 40, expedida el 20 de enero de 1998; patente de los Estados Unidos 5.840.746, expedida el 24 de noviembre de 1998; solicitud de patente de la Gran Bretaña 986430, presentada el 25 de marzo de 1998; solicitud de patente mundial WO 97/28129, publicada el 7 de agosto de 1997; solicitud de patente de la Gran Bretaña 9800689, presentada el 14 de enero de 1998; solicitud de patente de la Gran Bretaña 9800688, presentada el 14 de enero de 1998; solicitud de patente mundial WO 94/14977, publicada el 7 de julio de 1994; solicitud de patente mundial WO 98/43966, publicada el 8 de octubre de 1998; solicitud de patente mundial WO 98/03484, publicada el 29 de enero de 1998; solicitud de patente mundial WO 98/41516, publicada el 24 de septiembre de 1998; solicitud de patente mundial WO 98/41511 , publicada el 24 de septiembre de 1998; solicitud de patente de la Gran Bretaña 2.319.032, expedida el 13 de mayo de 1998; solicitud de patente mundial WO 96/37467, publicada el 28 de noviembre de 1996; solicitud de patente mundial WO 96/37469, publicada el 28 de noviembre de 1996; solicitud de patente mundial WO 96/36623, publicada el 21 de noviembre de 1996; solicitud de patente mundial WO 98/00416, publicada el 8 de enero de 1998; solicitud de patente mundial WO 97/44027, publicada el 27 de noviembre de 1997; solicitud de patente mundial WO 97/44028, publicada el 27 de noviembre de 1997; solicitud de patente mundial WO 96/23786, publicada el 8 de agosto de 1996; solicitud de patente mundial WO 97/40012, publicada el 30 de octubre de 1997; solicitud de patente mundial WO 96/19469, publicada el 27 de junio de 1996; solicitud de patente mundial WO 97/36863, publicada el 9 de octubre de 1997; solicitud de patente mundial WO 97/14691 , publicada el 24 de abril de 1997; solicitud de patente mundial WO 97/11701 , publicada el 3 de abril de 1997; solicitud de patente mundial WO 96/13483, publicada el 9 de mayo de 1996; solicitud de patente mundial WO 96/37468, publicada el 28 de noviembre de 1996; solicitud de patente mundial WO 96/06840, publicada el 7 de marzo de 1996; solicitud de patente mundial WO 94/26731 , publicada el 24 de noviembre de 1994; solicitud de patente mundial WO 94/20480, publicada el 15 de septiembre de 1994; patente de los Estados Unidos 5.006.549, expedida el 9 de abril de 1991 ; patente de los Estados Unidos 4.800.211 , expedida el 24 de enero de 1989; patente de los Estados Unidos 4.782.080, expedida el 1 de noviembre de 1988; patente de los Estados Unidos 4.720.503, expedida el 19 de enero de 1988; patente de los Estados Unidos 4.706.086, expedida el 26 de julio de 1988; patente de los Estados Unidos 5.068.248, expedida el 26 de noviembre de 1991 ; patente de los Estados Unidos 5.859.257, expedida el 12 de enero de 1999; solicitud de patente mundial WO 98/47509 el 29 de octubre de 1998; solicitud de patente mundial WO 98/47890, publicada el 29 de octubre de 1998; solicitud de patente mundial WO 98/43648, publicada el 8 de octubre de 1998; solicitud de patente mundial WO 98/25896, publicada el 18 de junio de 1998; solicitud de patente mundial WO 98/22101 , publicada el 28 de mayo de 1998; solicitud de patente mundial WO 98/16227, publicada el 23 de abril de 1998; solicitud de patente mundial WO 98/06708, publicada el 19 de febrero de 1998; solicitud de patente mundial WO 97/38986, publicada el 23 de octubre de 1997; patente de los Estados Unidos 5.663J80, expedida el 2 de septiembre de 1997; solicitud de patente mundial WO 97/29776, publicada el 21 de agosto de 1997; solicitud de patente mundial WO 97/29775, publicada el 21 de agosto de 1997; solicitud de patente mundial WO 97/29774, publicada el 21 de agosto de 1997; solicitud de patente mundial WO 97/27181 , publicada el 31 de julio de 1997; solicitud de patente mundial WO 95/11883, publicada el 4 de mayo de 1995; solicitud de patente mundial WO 97/14679, publicada el 24 de abril de 1997; solicitud de patente mundial WO 97/11704, publicada el 3 de abril de 1997; solicitud de patente mundial WO 96/41645, publicada el 27 de diciembre de 1996; solicitud de patente mundial WO 96/41626, publicada el 27 de diciembre de 1996; solicitud de patente mundial WO 97/41625, publicada el 27 de diciembre de 1996; solicitud de patente mundial WO 96/38442, publicada el 5 de diciembre de 1996; solicitud de patente mundial WO 96/38418, publicada el 5 de diciembre de 1996; solicitud de patente mundial WO 96/36617, publicada el 21 de noviembre de 1996; solicitud de patente mundial WO 96/24585, publicada el 15 de agosto de 1996; solicitud de patente mundial WO 96/24584, publicada el 15 de agosto de 1996; solicitud de patente mundial WO 96/16934, publicada el 6 de junio de 1996; solicitud de patente mundial WO 96/03385, publicada el 8 de febrero de 1996; solicitud de patente mundial WO 96/12703, publicada el 2 de mayo de 1996; solicitud de patente mundial WO 96/09304, publicada el 28 de marzo de 1996; solicitud de patente mundial WO 96/09293, publicada el 28 de marzo de 1996; solicitud de patente mundial WO 96/03392, publicada el 8 de febrero de 1996; solicitud de patente mundial WO 96/03388, publicada el 8 de febrero de 1996; solicitud de patente mundial WO 96/03387, publicada el 8 de febrero de 1996; solicitud de patente mundial WO 96/02515, publicada el 1 de febrero de 1996; solicitud de patente mundial WO 96/02486, publicada el 1 de febrero de 1996; patente de los Estados Unidos 5.476.944, expedida el 19 de diciembre de 1995; solicitud de patente mundial WO 95/30652, publicada el 16 de noviembre de 1995; patente de los Estados Unidos 5.451.604, expedida el 19 de septiembre de 1995; solicitud de patente mundial WO 95/21817, publicada el 17 de agosto de 1995; solicitud de patente mundial WO 95/21 197, publicada el 10 de agosto de 1995; solicitud de patente mundial WO 95/15315, publicada el 8 de junio de 1995; patente de los Estados Unidos 5.504.215,expedida el 2 de abril de 1996; patente de los Estados Unidos 5.508.426, expedida el 16 de abril de 1996; patente de los Estados Unidos 5.516.907, expedida el 14 de mayo de 1996; patente de los Estados Unidos 5.521.207, expedida el 28 de mayo de 1998; patente de los Estados Unidos 5.753.688, expedida el 19 de mayo de 1998; patente de los Estados Unidos 5.760.068, expedida el 2 de junio de 1998; patente de los Estados Unidos 5.420.343, expedida el 30 de mayo de 1995; solicitud de patente mundial WO 95/30656, publicada el 16 de noviembre de 1995; patente de los Estados Unidos 5.393.790, expedida el 28 de febrero de 1995; y solicitud de patente mundial WO 94/27980, publicada el 8 de febrero de 1994. Las precedentes patentes y solicitudes de patentes se incorporan a la presente enteramente en esta memoria descriptiva por su referencia.

El rofecoxib, también conocido como 4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-feniI-2-(5H)-furanona es el compuesto que tiene la fórmula química y se puede preparar como se expone en la publicación de solicitud de patente de la Gran Bretaña número GB 2294879. Un compuesto de fórmula general I se puede preparar por cualquier procedimiento de síntesis que sea aplicable a compuestos relacionados en su estructura y conocidos por los expertos en la técnica. Los siguientes ejemplos representativos que se describen más adelante en esta memoria descriptiva son ilustrativos de los inhibidores selectivos de COX-2 usados en esta invención, en los que, a menos que se señale otra cosa distinta, L, Q, X, Y R1, R2 y n son como se definen anteriormente en esta memoria descriptiva para los compuestos de fórmula I.

En una modalidad, un compuesto de la fórmula 1-3 se prepara de acuerdo con las operaciones de reacción bosquejadas en el esquema 1.

ESQUEMA 1 MÉTODO A (2) R1 - D [R1 no es H] MÉTODO B 1-2 1-3 En el esquema 1 , B es hidrógeno o un grupo protector apropiado, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo, fenilsulfonilo o p-toluenosulfonilo, o similares. Los grupos R1, R6 X, Y, Q y n son como se han definido anteriormente en esta memoria descriptiva para los compuestos de fórmula I. Por ejemplo, en el método A o en la operación 1 del método B, un compuesto de fórmula 1-1 se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R6OC(O)-A en la que A se define de manera tal que el compuesto de fórmula R6OC(0)-A es, por ejemplo, un cloruro de ácido carboxílico, un ácido carboxílico, un éster de ácido carboxílico, un anhídrido de ácido carboxílico, o un similar. En el presente ejemplo, cuando un compuesto de fórmula R6OC(O)-A es, por ejemplo, un cloruro de ácido carboxílico o anhídrido de ácido carboxílico, los reaccionantes se pueden calentar conjuntamente en la ausencia o presencia de un disolvente inerte para la reacción. Los preferidos disolventes inertes para la reacción incluyen, pero no se limitan a, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, 1 ,2-dicloro-etano, u otros similares. Preferiblemente, la reacción se realiza en la presencia de una base. Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, pero no se limita a, un hidróxido, alcóxido, carbonato o hidruro de un metal alcalino o alcalino terreo, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o una amina tal como trietilamina, tributil-amina, diisopropil-etil-amina, piridina o dimetilamino-piridina, en la presencia o ausencia de un disolvente inerte para la reacción. Los preferidos disolventes inertes para la reacción incluyen, pero no se limitan a, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, diclorometano, 1 ,2-dicloro-etano, tetrahidrofurano, o mezclas de ellos. Las temperaturas de reacción están situadas generalmente en el margen de -100 a 250°C, preferiblemente en el margen de 0 a 150°C, pero si es necesario, se puede emplear una temperatura más baja o más alta. Los tiempos de reacción son, en general, de varios minutos a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, pero, si es necesario, se pueden emplear tiempos de reacción más cortos o más largos. Alternativamente, cuando un compuesto de fórmula R6OC(O)-A es, por ejemplo, un ácido carboxílico, la amida intermedia obtenida a partir de cualquiera entre el método A o la operación 1 en el método B se puede preparar con facilidad tratando el requerido ácido carboxílico con un compuesto de fórmula 1-1 en la presencia de un reactivo de acoplamiento tal como, pero sin limitarse a, 1-(dimetilamino-propil)-3-etil-carbodiimida (WSC), N,N'-dic¡clohexil-carbodiimidazoi (DCC), carbonil-diimidazol, éster dietílico de ácido ciano-fosfónico, o compuestos similares. Los preferidos disolventes inertes para la reacción ¡ncluyen, pero no se limitan a, acetona, acetonitrilo, diclorometano, 1 ,2-dicloro-etano, N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, dimetil-sulfóxido, dioxano, tetrahidrofurano o piridina. O bien, por ejemplo en las condiciones de reacción del tipo de Mitsunobu. Un apropiado reactivo para condensación en esta reacción de Mitsunobu es un azodicarboxilato de di-alquilo (C1-C4) en la presencia de una triaril-fosfina, por ejemplo azo-dicarboxilato de dietilo en la presencia de trifenil-fosfina.

Disolventes selectos, inertes para la reacción, incluyen terahidrofurano, diclorometano, dimetil-formamida, benceno, tolueno u otros similares. La temperatura de reacción está situada preferiblemente en el margen de 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente, por ejemplo, de 0 a 100°C, pero si es necesario, se pueden adoptar temperaturas más bajas o más altas. Los tiempos de reacción son en general de varios minutos a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, pero se pueden emplear, si es necesario, tiempos de reacción más cortos o más largos. En la operación 2 del método B, la amida intermedia (el grupo B es un apropiado grupo protector como se define anteriormente en esta memoria descriptiva) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R1-D en la que D es un radical seleccionado entre un apropiado grupo lábil, por ejemplo, un grupo halo o sulfoniloxi, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometano-sulfoniloxi, metano-sulfoniloxi, benceno-sulfoniloxi o p-tolueno-sulfoniloxi. Preferiblemente, la presente reacción se realiza en la presencia de una apropiada base, por un ejemplo un alcóxido, carbonato o hidruro de un metal alcalino o alcalino-térreo, tal como, pero sin limitarse a, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio. Los preferidos disolventes inertes para la reacción incluyen, pero no se limitan a, acetona, acetonitrilo, N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, dimetil-sulfóxido, dioxano, tetrahidrofurano o piridina. Las temperaturas de reacción están situadas preferiblemente en el margen de -100 a 250°C, usualmente en el margen de 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente, pero si es necesario, se puede emplear una temperatura más alta o más baja. El tiempo de reacción es, en general, de varios minutos hasta un día, preferiblemente de 30 minutos a 5 horas, pero si es necesario, se pueden emplear tiempos de reacción más cortos o más largos. Cuando el grupo B es un apropiado grupo protector como se ha definido anteriormente en esta memoria descriptiva, el grupo B se puede eliminar por un cierto número de procedimientos clásicos conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, véase "Protection of the Amino Group", en Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, coordinadoresde de edición, John Wiley and Sons, Inc. 1991 , páginas 309-405. Un compuesto de fórmula 1-3 se puede preparar también de acuerdo con la operación de reacción que se bosqueja en el esquema 2.

ESQUEMA 2 En el esquema 2, X, Y, Q, R1, R6 y n son como se han definido anteriormente en esta memoria descriptiva. El compuesto de fórmula 2-1 (amida) se usa solamente con finalidades ilustrativas y no se pretende que haya de limitar el alcance de la presente invención. Así, por ejemplo, un compuesto de fórmula 2-1 se trata con un compuesto de fórmula M-Y-Q en un disolvente inerte para la relación. En un compuesto de fórmula M-Y-Q, M se define de manera tal que el compuesto de fórmula M-Y-Q es, por ejemplo, el correspondiente reactivo de Grignard o de un metal alcalino, por ejemplo, M puede ser cloruro de magnesio (Q-Y-MgCI), bromuro de magnesio (Q-Y-MgBr) o yoduro de magnesio (Q-Y-Mgl), litio (Q-Y-Li), potasio (Q-Y-K) o sodio (Q-Y-Na). Los apropiados reactivos de Grignard o de metales alcalinos se pueden preparar con facilidad, in situ, antes de su uso, a partir de los apropiados materiales de partida por métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Los preferidos disolventes inertes para a reacción ¡ncluyen, pero no se limitan a, dietil-éter, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, benceno, tolueno, hexano o ciciohexano, o mezclas de ellos. Las temperaturas de reacción están situadas preferiblemente en el margen de -100 a 150°C, usualmente en el margen de -70°C a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de -40°C a la temperatura ambiente, pero si es necesario, se puede emplear una temperatura más baja o más alta. El tiempo de reacción es en general de varios minutos a un día, preferiblemente de 30 minutos a 5 horas, pero se pueden emplear, si es necesario, tiempos de reacción más cortos o más largos. El compuesto de fórmula 2-1 está fácilmente accesible por métodos convencionales de síntesis conocidos por los expertos en la técnica y de los que se describen adecuadamente dentro de los ejemplos no limitativos que se acompañan. En otra modalidad, compuestos de la fórmula 3-1 , compuestos de fórmula 3-2 y compuestos de fórmula 3-4, en las que R1, R6, R7, R8, X, Y, Q, n y r son como se han definido anteriormente en esta memoria descriptiva para los compuestos de fórmula I y B es un grupo protector apropiado como se expone anteriormente, se preparan de acuerdo con las operaciones de reacción bosquejadas en el esquema 3.

ESQUEMA 3 Por ejemplo, un compuesto de fórmula 1-2 se hace reaccionar con un compuesto de fórmula HNR7R8, un compuesto de fórmula HN(OR1)R7, o un compuesto de fórmula 3-3. Los reaccionantes se pueden calentar conjuntamente en la ausencia o presencia de un disolvente inerte para la reacción. Los preferidos disolventes inertes para la reacción incluyen, pero no se limitan a, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, 1 ,2-dicloro-etano, diclorometano, acetonitrilo, dioxano, N,N-dimetil-formamida, u otros similares. Si es necesario, la reacción se realiza en la presencia de una base. Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, pero no se limita a, un hidróxido o carbonato de un metal alcalino o alcalino-terreo, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, o una amina tal como trietilamina, tributil-amina, diisopropil-etil-amina, piridina o trietilamino-piridina, en la presencia o ausencia de un disolvente inerte para la reacción. Los preferidos disolventes inertes para la reacción incluyen, pero no se limitan a, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, diclorometano, 1 ,2-dicloro-etano, tetrahidrofurano, o mezclas de ellos. Las temperaturas de reacción están generalmente en el margen de -100 a 250°C, preferiblemente en el margen de 0 a 150°C, pero si es necesario, se puede emplear una temperatura más baja o más alta. Los tiempos de reacción son, en general, de varios minutos a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, pero si es necesario, se pueden emplear tiempos de reacción más cortos o más largos. Cuando el grupo B es un apropiado grupo protector como se define anteriormente en esta memoria descriptiva, si es necesario, el grupo B se puede eliminar por un cierto número de procedimientos clásicos conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, véase "Protection of the Amino Group", en Protective Groups in Organic Synthesis, 2" edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, coordinadores de edición, John Wiley and Sons, Inc. 1991 , páginas 309-405).

En otra modalidad, los compuestos de la fórmula 4-1 y los compuestos de la fórmula 4-2, en las que R8, X, Y, Q y n son como se han definido anteriormente en esta memoria descriptiva para los compuestos de fórmula I y B es un apropiado grupo protector como se ha expuesto anteriormente en esta memoria descriptiva, se preparan de acuerdo con las operaciones de reacción bosquejadas en el esquema 4.

ESQUEMA 4 1-1 4-1 1-1 4-2 Por ejemplo, un compuesto de fórmula 1-1 se hace reaccionar con un compuesto de fórmula M-OCN, o un compuesto de fórmula R8NCO. En un compuesto de fórmula M-OCN, M está definido de manera tal que el compuesto de fórmula M-OCN es, por ejemplo, el correspondiente reactivo de metal alcalino o alcalino-térreo, por ejemplo M puede ser sodio o potasio. Los reaccionantes pueden ser calentados conjuntamente en la ausencia o presencia de un disolvente inerte para la reacción. Los preferidos disolventes inertes para la reacción incluyen, pero no se limita a, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, 1 ,2-dicloro-etano, diclorometano o similares. Las temperaturas de la reacción están situadas generalmente en el margen de -100 a 250°C, preferiblemente en el margen de 0°C a 150°C, pero si es necesario, se puede emplear una temperatura más alta o más baja. Los tiempos de reacción son, en general, de varios minutos a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, pero, si es necesario, se pueden emplear tiempos de reacción más cortos o más largos. Cuando el grupo B es un apropiado grupo protector como se ha definido anteriormente en esta memoria descriptiva, el grupo B se puede eliminar por un cierto número de procedimientos clásicos, conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, véase "Protection of the Amino Group", en Protective Groups in Organic Synthesis, 2° edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, coordinadores de edición, John Wiley and Sons, Inc. 1991 , páginas 309-405). En otra modalidad, un compuesto de la fórmula 5-2 se prepara de acuerdo con las operaciones de reacción bosquejadas en el esquema 5.

ESQUEMA 5 MÉTODO A R4SQ2-A (2) R1 - D [R1 no es H] MÉTODO B desprotección, cuando B no es H En el esquema 5, B es hidrógeno o un apropiado grupo protector, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarboniio, íerc-butoxicarbonilo (Boc) o benciloxicarbonilo, u otros similares. Los grupos Q, X, R1 y n se definen como anteriormente en esta memoria descriptiva.

Por ejemplo, en el método A o en la operación 1 del método B, un compuesto de fórmula 1-1 se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R4S02-A, en que A está definido de manera tal que el compuesto de fórmula R4SO2-A sea, por ejemplo, un cloruro de ácido sulfónico, un anhídrido de ácido sulfónico u otros similares. En el presente ejemplo, cuando un compuesto de fórmula R4SO2-A es, por ejemplo, un cloruro de ácido sulfónico, los reaccionantes se pueden calentar conjuntamente en la ausencia o presencia de un disolvente inerte para la reacción. Los preferidos disolventes inertes para la reacción incluyen, pero no se limitan a, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, 1 ,2-dicloro-etano u otros similares. Preferiblemente, la reacción se realiza en la presencia de una base. Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, pero sin estar limitado por, un hidróxido, alcóxido, carbonato o hidruro de un metal alcalino o alcalino-térreo, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, íerc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o una amina tal como trietil-amina, tributil-amina, diisopropil-etil-amina, piridina o dimetilamino-piridina, en la presencia o ausencia de un disolvente inerte para la reacción. Los preferidos disolventes inertes para la reacción ¡ncluyen, pero no se limitan a, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, diclorometano, 1 ,2-dicloro-etano, tetrahidrofurano, o mezclas de ellos. Las temperaturas de reacción están generalmente en el margen de -100 a 250°C, preferiblemente en el margen de 0 a 150°C, pero si es necesario, se puede emplear una temperatura más baja o más alta. Los tiempos de reacción son, en general, de varios minutos a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, pero si es necesario, se pueden emplear tiempos de reacción más cortos o más largos. Las condiciones de la reacción que se describen anteriormente en esta memoria descriptiva, el indol intermedio se puede aislar o bien como compuesto intermedio de sulfonilamino mono-sustituido o sulfonilamino disustituido, o mezclas de ellos, y como tal, se usa preferiblemente en la siguiente operación sin aislamiento. En la operación 2 del método B, la amida intermedia (el grupo B es un apropiado grupo protector como se ha definido anteriormente en esta memoria descriptiva) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R1-D en la que D está seleccionado entre un apropiado grupo lábil, por ejemplo, un grupo halo o sulfoniloxi, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometano-sulfoniloxi, metano-sulfoniloxi, benceno-sulfoniloxi o p-tolueno-sulfoniloxi. Preferiblemente, la presente reacción se realiza en la presencia de una apropiada base, por ejemplo, un alcóxido, carbonato o hidruro de un metal alcalino o alcalino-térreo tal como, pero sin limitarse a, metóxido de sodio, etóxido de sodio, íerc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio. Los preferidos disolventes inertes para ia reacción ¡ncluyen, pero no se limitan a, acetona, acetonitrilo, N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, dimetil-sulfóxido, dioxano, tetrahidrofurano o piridina. Las temperaturas de reacción están situadas preferiblemente en el margen de -100 a 250°C, usualmente en el margen de 0°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente, pero, si es necesario, se puede emplear una temperatura más baja o más alta. El tiempo de reacción es, en general, de varios minutos a un día, preferiblemente de 30 minutos a 5 horas, pero, si es necesario, se pueden emplear tiempos de reacción más cortos o más largos. Cuando el grupo B es un apropiado grupo protector como se ha definido anteriormente en esta memoria descriptiva, el grupo B se puede eliminar por un cierto número de procedimientos clásicos conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, véase "Protection of the Amino Group", en Protective Groups in Organic Synthesis, 2" edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, coordinadores de edición, John Wiley and Sons, Inc. 1991 , páginas 309-405). En estas condiciones de reacción, se realiza concomitantemente una fácil escisión de uno de los grupos sulfonilo del compuesto intermedio de sulfonilamino di-sustituido. Un compuesto de fórmula 5-2 se puede preparar también de acuerdo con la operación de reacción bosquejada en el esquema 6 ESQUEMA 6 -2 6-1 En el esquema 6, X, Q, R1, R4 y n son como se han definido anteriormente en esta memoria descriptiva para los compuestos de fórmula I. El compuesto de fórmula 6-1 (amida) se usa solamente con finalidades ilustrativas y no se pretende que limite el alcance de la presente invención. Así, por ejemplo, un compuesto de fórmula 6-1 es tratado con un compuesto de fórmula M-Y-Q en un disolvente inerte para la reacción. En un compuesto de fórmula M-Y-Q, M está definido de manera tal que el compuesto de fórmula M-Y-Q es, por ejemplo, el correspondiente reactivo de Grignard o de metal alcalino, por ejemplo, M puede ser cloruro de magnesio (Q-Y-MgCI), bromuro de magnesio (Q-Y-MgBr) o yoduro de magnesio (Q-Y-Mgl), litio (Q-Y-Li), potasio (Q-Y-K) o sodio (Q-Y-Na). Los apropiados reactivos de Grignard o de metales alcalinos se pueden preparar con facilidad, in situ, antes de su uso, a partir de los apropiados materiales de partida por métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Los preferidos disolventes inertes para la reacción ¡ncluyen, pero no se limitan a, dietil-éter, tetrahidrofurano, dimetoxi-etano, dioxano, benceno, tolueno, hexano o ciciohexano, o mezclas de ellos. Las temperaturas de reacción están preferiblemente en el margen de -100 a 150°C, usualmente en el margen de -70°C a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de -40°C a la temperatura ambiente, pero si es necesario, se puede emplear una temperatura más baja o más alta. El tiempo de reacción es, en general, de varios minutos a un día, preferiblemente de 30 minutos a 5 horas, pero, si es necesario, se pueden emplear tiempos de reacción más cortos o más largos.

El compuesto de fórmula 6-1 es fácilmente accesible por métodos convencionales de síntesis que son conocidos por los expertos en el sector de la técnica y de los cuales se describen adecuadamente dentro de los ejemplos no limitativos que se acompañan. Un compuesto de la fórmula 1-1 se puede preparar por un cierto número de procedimientos de síntesis que son conocidos por los expertos en la técnica. Los siguientes ejemplos representativos que se describen seguidamente son ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la invención de manera alguna. Por ejemplo, un compuesto de fórmula 1-1 , en la que B, X, Y, Q y n son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula I, que es fácilmente accesible a partir del apropiado 2-amino-benzonitrilo 7-1 como se ilustra en el esquema 7 (por ejemplo, véase E. E. García, L. E. Benjamín y R. lan Fryer, J. Heterocycl. Chem., 10, 51 (1973)).

ESQUEMA 7 Por lo tanto, el requerido 2-amino-benzonitrilo 7-1 se hace reaccionar con un compuesto de fórmula 7-2, en la que Y y Q son como se han definido anteriormente en esta memoria descriptiva para los compuestos de fórmula l y E es halo, preferiblemente, yodo, bromo o cloro, en la presencia de una base apropiada. Una base apropiada es, por ejemplo, un alcóxido, carbonato o hidruro de un metal alcalino o alcalino-térreo, tal como, pero sin limitarse a, íerc-butóxido de sodio, íerc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio. Los preferidos disolventes inertes para la reacción incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo, N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, dimetil-sulfóxido, dioxano o tetrahidrofurano. Las temperaturas de reacción están situadas preferiblemente en el margen de -40 a 250°C, preferiblemente en el margen de 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente, pero si es necesario, se puede emplear una temperatura más baja o más alta. El tiempo de reacción es en general de varios minutos a un día, preferiblemente de 30 minutos a 5 horas, pero si es necesario, se pueden emplear tiempos de reacción más cortos o más largos. Alternativamente, un compuesto de fórmula 1-1 en el que X, Y, Q y n son como se han definido anteriormente en esta memoria descriptiva para los compuestos de fórmula 1 y B es hidrógeno, se puede preparar de acuerdo con las operaciones de reacción descritas en el esquema 8.

ESQUEMA 8 Por ejemplo, el compuesto de fórmula 1-1 se puede preparar a partir del requerido compuesto de nitro que tiene la fórmula 8-2 por reducción en la presencia de un agente de reducción apropiado por métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se usan cloruro de estaño (II) en etanol (F. D. Bellamy y K. Ou, Tetrahedron Lett., 25, 839 (1984)), cloruro de amonio-hierro en etanol acuoso (K. Ramadas y N. Srinivasan, Synth. Commun., 22, 3189 (1992)), o polvo fino de zinc o hierro en ácido acético (E. Wertheim, Org. Synth. Coll. Vol. 2, 160 (1943)), o por hidrogenolisis catalítica. Catalizadores preferidos son, por ejemplo, paladio sobre carbón orgánico o níquel Raney (C. F. H. Alien y J. Vanallan, Org. Synth. Coll. Vol. 3, 63 (1955)). El compuesto de nitro que tiene la fórmula 8-2 es fácilmente accesible por métodos convencionales de síntesis conocidos por los expertos en el sector de la técnica y de los que se describen adecuadamente dentro de los ejemplos no limitativos adjuntos. El material de partida de las fórmulas en las síntesis generales antes mencionadas se puede obtener por métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. La preparación de dichos materiales de partida se describe dentro de los ejemplos no limitativos que se acompañan los cuales se proporcionan con una finalidad solamente de ilustración. Alternativamente, se pueden obtener los requeridos materiales de partida por procedimientos análogos a los que se describen a continuación en esta memoria descriptiva, o modificaciones de ellos. Los productos a los que se hace referencia en las síntesis generales antes mencionadas e ilustrados en los ejemplos experimentales descritos a continuación en esta memoria descriptiva, se pueden aislar por métodos clásicos y la purificación se puede conseguir por medios convencionales conocidos por los expertos en la técnica, tales como de medidas técnicas de destilación, cristalización o cromatografía. Ciertos compuestos de fórmula I descritos en esta memoria descriptiva contienen uno o más centros asimétricos y son capaces de existir en diversas formas estereoisómeras. La presente invención considera todos dichos posibles estereoisómeros así como sus formas racémicas y formas resueltas, puras en cuanto a los enantiómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Ciertos de los compuestos de la presente fórmula I son capaces de formar sales por adición con ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I son las que forman sales por adición no tóxicas, tales como, pero sin limitarse a, las sales hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato o bisulfato, acetato, benzoato, besilato, citrato, fumarato, glucoronato, hipurato, lactato, tartrato, sacarato, succinato, maleato, matenosulfonato, p-toluenosulfonato, fosfato y pamoato (es decir, 4,4,-metilen-D/'s-(3-hidroxi-2-naftoato)). Las sales de ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por medidas técnicas convencionales. Ciertos compuestos de fórmula I son capaces de formar cationes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Los cationes no tóxicos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I se pueden preparar por medidas técnicas convencionales, por ejemplo, la de poner en contacto dicho compuesto con una cantidad estequiométrica de un hidróxido o alcóxido de un metal alcalino o alcalino-térreo (sodio, potasio, calcio y magnesio) en agua o un disolvente orgánico apropiado, tal como etanol, isopropanol, mezclas de ellos, o similares. También se incluyen dentro del alcance de esta invención los profármacos (también denominados bioprecursores) de los compuestos de la fórmula I. Un profármaco de un compuesto de la fórmula I es un derivado químico de éste, que es convertido con facilidad de vuelta en el compuesto progenitor de la fórmula I en el seno de sistemas biológicos. En particular, un profármaco de un compuesto de la fórmula I es convertido de vuelta en el compuesto progenitor de la fórmula I después de que el profármaco haya sido administrativo a, y absorbido por, un sujeto mamífero, por ejemplo, un sujeto humano. Cuando los compuestos de la fórmula I de esta invención pueden formar solvatos tales como hidratos, dichos solvatos se ¡ncluyen dentro del alcance de esta invención. Ejemplos de profármacos del compuesto de fórmula I los constituyen un compuesto de la fórmula I, en la que 1a posición de anillo de indol está sustituida con un grupo seleccionado entre los grupos hidroximetilo, -C(0)-alquilo d-4, -C(0)-(NH2)CH-(alquilo C1-4), -C(0)-fen¡lo, -CH2NHC(O)-arilo, -CH2-alquil d.4-O-C(O)-alquilo C1-4, alquil C^, -piridilo, -C(O)CH2NR2 y -CH2N(alquilo C^)2. Otro ejemplo de un profármaco del compuesto de fórmula I es un compuesto de la fórmula I, en la que el grupo carboxílico está sustituido con un grupo que está seleccionado entre los grupos alquilo C1-4, -CH2-alquil d-4 -O-C(O)-alquilo C-M, -CH2-alquil d^-O-C(O)-N(alquilo C^)2, -CH2C(O)-N(alquilo d-4)2, -CH2-alquil d-4-C(O)-O-alquilo d^, etü-OH y -CH2CO2H. Los compuestos de la fórmula general XX se pueden preparar por una diversidad de vías de síntesis. Los siguientes ejemplos representativos que se describen a continuación en esta memoria descriptiva son ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la invención de manera alguna. A menos que se señale otra cosa distinta, los radicales A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente en esta memoria descriptiva para los compuestos de fórmula XX. 1) Síntesis del compuesto XX por formación del anillo A. El compuesto XX se puede sintetizar por una diversidad de métodos de formación del anillo A.

XX Pirazol: Cuando A es un anillo de pirazol, el pirazol 9-5 se puede preparar a partir de una apropiada 1 ,3-dicetona o sus equivalentes (9-2 ó 9-3) y fenil hidrazina (9-4), como se muestra en el esquema 9.

ESQUEMA 9 9-9 En la operación 1 , la cetona 9-1 se trata con una base (por ejemplo, NaOMe, NaH y Me3Si2NLi, preferiblemente NaOMe, en que Me representa metilo) y un reactivo de acilación (por ejemplo, un éter o equivalente a éster tal como acil-imidazol, dialquil-amida y dialquil-acetal), en el seno de un disolvente tal como dietil-éter, tetrahidrofurano, metanol, diclorometano y metil-íerc-butil-éter, para formar la 1 ,3-dicetona 9-2 o el equivalente a 1-3 dicetona 9-3 (G1 es OH o NR2; R = alquilo (d-C4)), X en el esquema 9 es R1, cloro, bromo u OH. En la operación 2, la 1 ,3-dicetona 9-2 o el equivalente a 1 ,3-dicetona 9-3 se trata con ia sal (tal como la sal hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato y oxalato) o la base libre del derivado de hidrazina 9-4 en un disolvente prótico anhidro tal como etanol o ácido acético a la temperatura de reflujo durante un período de tiempo de 2 horas a 20 horas para proporcionar el compuesto de pirazol 9-5. Los materiales de partida 9-1 y 9-1 a, o bien están disponibles comercialmente o se pueden preparar por el método descrito en Aust. J. Chem, 1977, 30, 229 y Heterocycles, 1990, 31 , 1951 y los cuales se incorporan por su referencia. El pirazol 9-9 regio-isomérico se puede preparar también a partir de la correspondiente 1 ,3-dicetona 9-6 o el equivalente a 1 ,3-dicetona 9-7 y la fenil-hidrazina 9-8, que es bien conocida en el sector de la técnica.

Furanona: La furanona 10-3 se puede preparar a partir de una aril-bromometil-cetona 10-1 y de un ácido aril-acético 10-2.

ESQUEMA 10 (X es OH o haluro) Como se muestra en el esquema 10, una arü-bromometil-cetona 10-1 apropiadamente sustituida se hace reaccionar con un ácido aril-acético apropiadamente sustituido 10-2 en el seno de un disolvente tal como acetonitrilo, dimetil-sulfóxido, dimetoxi-etano y dietil-éter en la presencia de una base tal como trietil-amina y diisopropil-etil-amina y luego se trata con 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) para proporcionar la furanona 10-3. La a-bromometil-cetona 10-1 se puede obtener con facilidad por halogenación de la correspondiente acetofenona, lo cual es bien conocido en la técnica. La furanona 10-3 se puede preparar también por medio de la reacción de una a-hidroxi-cetona 10-4 con el compuesto 10-5 (X=OH) en la presencia de un agente de acoplamiento tal como 1-ciclohexil-3-(2-morfolino-etil)carbodiimida y meto-p-tolueno-sulfonato, y tratamiento ulterior con base tal como DBU.

Imidazol: El ¡midazol 11-6 se puede preparar por la reacción de una amidina 11-3 y una a-halo-cetona 11-4 seguido por deshidratación como se muestra en el esquema 11.

ESQUEMA 11 En la operación 1 , la reacción de un nitrilo sustituido 11-1 con una fenil-amina primaria 11-2 en la presencia de reactivos de alquil-aluminio, tales como trimetil-aluminio, trietil-aluminio y cloruro de dietil-aluminio, en la presencia de disolventes inertes, tales como tolueno, benceno y xileno, proporciona la amidina 11-3. En la operación 2, la reacción de la amidina 11-3 con una a-halocetona 11-4 en la que X es bromo o cloro) en la presencia de una base, tal como bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio y bicarbonato de potasio, o aminas terciarias impedidas estéricamente tales como N,N'-diisopropil-etil-amina, en la presencia de disolventes inertes tales como isopropanol, acetona y dimetil-formamida a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 120°C durante un período de tiempo de 30 minutos a 2 días, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C durante un período de tiempo de 30 min a 8 horas, da el 4,5-dihidro-imidazol 11-5. El 4,5-dihidro-imidazol 11-5 obtenido se puede deshidratar en la presencia de un catalizador ácido tal como ácido 4-toluensulfónico, ácido trifluoroacético y ácidos inorgánicos (tales como ácido clorhídrico) para formar el imidazol disustituido en 1 ,2-11-6 de esta invención (operación 3). Un disolvente apropiado para esta operación de deshidratación es, por ejemplo, tolueno, xileno o benceno. Un compuesto de fórmula 11-6 en la que R2 es amino, se puede preparar usando un compuesto de fórmula 11-6 en la que R2 es metilo, por ejemplo por el método de Huang (Tetrahedron Lett, 1994, 35, 7201). En algunos casos, el compuesto intermedio 11-5 no puede ser aislado con facilidad. La reacción, en las condiciones que antes se describen, se desarrolla para dar directamente el imidazol 11-6.

Pirrol: El pirrol se puede preparar por el método de Pall-Knorr, que es bien conocido en la técnica (esquema 12).

ESQUEMA 12 12-1 12-2 12-3 12-5 La preparación de una apropiada 1 ,4-dicetona 12-3 por la reacción de Stetter (para una recopilación de la reacción de Stetter, véase Angew. Chem. Edición Internacional en Inglés 1976, 15, 639) seguida por calentamiento con apropiadas aminas 12-4 en la condensación de Paal-Knorr proporciona el pirrol 12-5. La reacción según Stetter de un benzaldehído sustituido 12-1 con una cetona a-ß-insaturada 12-2 usando el catalizador a base de sal de tiazolilo en la presencia de bases tales como trietil-amina, diisopropil-etil-amina y piridina, de la 1 ,4-dicetona 12-3. Los disolventes apropiados para esta reacción son metanol, etanol o isopropanol. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 120°C durante un período de tiempo de 15 minutos a 2 días, preferiblemente a temperaturas de aproximadamente 20°C a aproximadamente 90°C durante un período de tiempo de 30 minutos a 1 día. La condensación de la 1 ,4-dicetona 12-3 co una aril-amina 12-4 en la presencia de un catalizador ácido tal como ácido 4-toluenosulfónico da el pirrol 12-5. Disolventes apropiados para esta operación de condensación son por ejemplo, tolueno, xileno o benceno. Un compuesto de fórmula 12-5 en la que R2 es amino se puede preparar usando un compuesto de fórmula 12-5 en la que R2 es metilo, por ejemplo por el método de Huang (Tetrahedron Lett, 1994, 35, 7201). Alternativamente, el pirrol 12-5 se puede preparar como se muestra en el esquema 13.

ESQUEMA 13 En la operación 1 , se puede preparar una aldimina 13-3 por la deshidratación y condensación de un benzaldehído 13-1 con una anilina 13-2 en el seno de un disolvente inerte. La reacción se efectúa normal y preferentemente en la presencia de un disolvente. Ejemplos de apropiados disolventes incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano y heptano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; esteres tales como dietil-éter, tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes tales como metanol, etanol y isopropanol. Entre estos disolventes, sería preferible el alcohol. Esta reacción se pude llevar a cabo a una temperatura de 5°C a 200°C, preferiblemente de la temperatura ambiente a 150°C durante un período de tiempo de 10 minutos a 20 horas, más preferiblemente de 1 hora a 15 horas. En la operación 2, un anilino-nitrilo 13-4 se puede preparar mediante una reacción por adición de cianuro de hidrógeno co la aldimina 13-3, preparada como se ha descrito en la operación 1. La reacción se puede llevar a cabo también haciendo reaccionar la aldimina 13-3c con cianuro de trimetil-sililo (TMS-CN) en la presencia de un ácido de Lewis, por ejemplo cloruro de aluminio, cloruro de estaño y cloruro de zinc, en el seno de un disolvente inerte tal como dietil-éter, tetrahidrofurano, dioxano, benceno y cloruro de metileno, preferiblemente dietil-éter y tetrahidrofurano. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de 5°C a 200°C, preferiblemente de la temperatura ambiente a 150°C durante un período de tiempo de 10 minutos a 50 horas, más preferiblemente de 1 hora a 20 horas. En las operaciones 3 y 4, el pirrol 12-5 se puede preparar haciendo reaccionar el anilino-nitrilo 13-4, preparado como se ha descrito en la operación 2, con un compuesto de aldehido o cetona a-ß-insaturado 13-5 para obtener un compuesto de pirrolidina 13-6, que luego se puede deshidratar y deshidrocianar. En la operación 3, la reacción se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el anilino-nitrilo 13-4 con un compuesto de aldehido cetona a-ß- ¡nsaturado 13-5 en la presencia de una base, tal como amiduro de litio, amiduro de sodio, amiduro de potasio, bis(trimetil-siliI)-amiduro de litio, y metóxido de sodio, preferiblemente bis(trimetil-silil)-amiduro de litio en el seno de un disolvente tal como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, benceno y cloruro de metileno, preferiblemente dietil-éter y tetrahidrofurano. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de -78°C a +100°C, preferiblemente -78°C a la temperatura ambiente, durante un período de tiempo de 10 minutos a 30 horas, preferiblemente de 1 hora a 15 horas. En la operación 4, los pirróles 12-5 se pueden preparar por las reacciones de deshidratación y deshidrocianación del compuesto de pirrolidina 13-6. Esto se puede conseguir calentando el producto bruto obtenido por evaporación del disolvente a partir del producto de la operación 3, o calentando el material bruto obtenido por la extracción, a una temperatura de 80°C a 250°C, en la presencia o ausencia de una disolvente después de compleción de la reacción de la operación 3. Un disolvente apropiado sería tolueno, xileno, diglima, difenil-éter, dimetilformamida u otros similares.

Oxazol: El oxazol 14-4 se puede preparar de acuerdo con el procedimiento del esquema 4.

ESQUEMA 14 14-8 En la operación 1 , la cetona 14-3 se puede preparar por la reacción de un haluro de ácido 14-1 con un haluro de 4-sulfonil-bencilo (preferiblemente X=CI ó Br) 14-2 en la presencia de un metal tal como zinc y magnesio, preferiblemente zinc, en le seno de un disolvente inerte tal como 1 ,2-dimetoxi-etano, dioxano, dietil-éter, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, benceno y tolueno, a una temperatura de 0°C a 150°C, preferiblemente de la temperatura ambiente a 50°C durante un período de tiempo de 10 minutos a 30 horas, preferiblemente de 1 hora a 15 horas. Un catalizador apropiado, por ejemplo, tetraquis(trifeniI-fosfina)paladio, se puede usar en esta reacción. En la operación 2, la a-carboniloxi-cetona 14-5 se puede preparar por la reacción de la cetona 14-3, preparada como se ha descrito anteriormente, con un ácido carboxílico 14-4 apropiado en la presencia de acetato de plomo (IV) y acetato de manganeso (III) en la presencia o ausencia de un disolvente pero, cuando se usa un disolvente, un disolvente apropiado sería benceno, tolueno y xileno. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de la temperatura ambiente a 150°C, preferiblemente de 50°C a 120°C durante un período de tiempo de 10 minutos a 30 horas, más preferiblemente de 1 hora a 15 horas. El oxazol 14-8 se puede preparar calentando la a-carboniloxi-cetona 14-5 en le seno de un ácido alquil-carboxílico inferior tal como ácido acético, ácido fórmico y ácido propiónico en la presencia de un acetato de amonio, formiato de amonio y carbonato de amonio, preferiblemente acetato de amonio. Alternativamente, la a-carboniloxi-cetona 14-5 se puede preparar a partir de la correspondiente a-hidroxi-cetona 14-6 o a-halo-cetona 14-7 haciendo reaccionar ésta con un haluro de ácido o un ácido carboxílico apropiado en la presencia de una base tal como piridina y trietil-amina en el seno de un disolvente inerte como cloruro de metileno y cloroformo a una temperatura de -10°C a 100°C. La correspondiente a-hidroxi-cetona 14-6 o a- halo-cetona 14-7 se puede preparar por oxidación de la cetona 14-3 usando diacetato de yodobenceno, o por halogenación de la cetona usando bromo, cloro, y ?/-bromo-succinimida en la presencia de un disolvente inerte tal como 1 ,2-dimetoxi-etano, dioxano, dietil-éter, tetrahidrofurano, benceno y tolueno. Un compuesto de fórmula 14-8 en la que R2 es amino se puede preparar usando un compuesto de la fórmula 14-8 en la que R2 es metilo, por ejemplo por le método de Huang (Tetrahedron Lett., 1994,35,7201). El oxazol regio-isomérico se puede preparar a partir del correspondiente haluro de ácido sulfonil-benzoico y un haluro de bencilo.

Tiofeno: Los compuestos análogos a tiofeno se pueden preparar como se muestra en el esquema 15.

ESQUEMA 15 El acoplamiento según Suzuki de un 2,3-dihalo-tiofeno 15-1 con un ácido 4-(aril o heteroaril)-feniI-borónico, seguido por el segundo acoplamiento con un ácido 4-(R2-tio)-fenil-borónico, proporciona un 2-[4-(aril o heteroaril)-fenil]-3-[4-(metiltio)-fenil]-tiofeno. El tiofeno 15-3 obtenido puede ser oxidado por los métodos conocidos en el sector de la técnica para dar los compuestos análogos con metiisulfonilo 15-4. Alternativamente, se pueden usar en esta reacción los otros reactivos aril-metálicos tales como el reactivo de aril-Grignard, el reactivo de aril-zinc, el reactivo de aril-estaño o el reactivo de aril-sililo, en lugar de un ácido aril-borónico. La reacción de un ácido aril-borónico con un 2,3-dihalo-tiofeno se puede llevar a cabo en el seno de un disolvente tal como benceno, tolueno, dimetoxietano, dimetil-formamida, preferiblemente dimetoxietano, típicamente en la presencia de una base tal como hidróxido de potasio, hidróxido de talio, trietil-amina, bicarbonato de sodio o una combinación de agua y uno de los anteriores disolventes, preferiblemente la de agua y dimetoxietano. El catalizador se puede seleccionar entre los típicamente empleados por la reacción de Suzuki (por ejemplo, tetraquis (trifenil-fosfina)paladio y dicloro-bis(trifenil-fosfina)paladio). La reacción se lleva a cabo a una temperatura dentro del margen de 20 a 160°C, usualmente de 60 a 130°C durante un período de tiempo de 10 minutos a 5 días, usualmente durante un período de tiempo de 30 minutos a 15 horas. lsoxazoles: Cuando A es un anillo de isoxazol, los derivados de isoxazol 16-, 17-8 y 17-11 se pueden preparar a partir de las apropiadas oximas 16-4 y -4 como se muestra en los esquemas 16 y 17. 3,4-Difenil-isoxazoles: La síntesis de 3,4-difeniI-isoxazoles se muestra en el esquema .

ESQUEMA 16 En la operación 1 , la cetona 16-3 se puede preparar a partir del haluro de bencilo 16-1 y del haluro de ácido 16-2 de acuerdo con el procedimiento descrito en la operación 1 en el caso de la síntesis de un oxazol (esquema 14).

En la operación 2, la oxima 16-4 se puede obtener por tratamiento de la cetona 16-3 con hidrocloruro de hidroxilamina en la presencia de una base tal como acetato de sodio, en el seno de un disolvente inerte tal como agua, metanol, etanol, i-propanol, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, dietil-éter o una mezcla de los disolventes antes descritos, preferiblemente una mezcla de agua y etanol. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de 0°C a la temperatura de reflujo, preferiblemente de 50°C a la temperatura de reflujo, durante un período de tiempo de 15 minutos a 24 horas, preferiblemente de 1 hora a 15 horas. En la operación 3, el 4,5-dihidro-isoxazoI 16-5 se puede preparar pasando por una acilación en C de la oxima 16-4, seguida por una ciclización espontánea. Esta reacción se puede llevar a cabo haciendo reaccionar la oxima 16-4 con un compuesto haluro de acilo, anhídrido de ácido, N-acil-imidazol y carboxamida, en la presencia de una base tal como amiduro de litio, amiduro de sodio, amiduro de potasio, diisopropil-amiduro de litio, bis(trimetil-silil)-amiduro de litio, bis(trimetil-sil¡l)-amiduro de sodio y bis(trimetil-silil)-amiduro de potasio, preferiblemente diisopropil-amiduro de litio, en el seno de un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, dietil-éterJ ,2-dimetoxi-etano, dioxano, benceno y cloruro de metileno, preferiblemente dietil-éter y tetrahidrofurano, a una temperatura de -78°C a 100°C, preferiblemente de -78°C a la temperatura ambiente durante un período de tiempo de 10 minutos a 30 horas, preferiblemente de 30 minutos a 15 horas.

En la operación 4, el isoxazol 16-6 se puede obtener por deshidratación del dihidro-isoxazol 16-5 usando un ácido. Esto se puede conseguir calentando el dihidro-isoxazol 16-5 con un ácido, tal como un ácido clorhídrico, ácido bromhídrico ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, y ácido polifosfórico, en el seno de un disolvente inerte , tal como metanol, etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano, dietil-éter, 1 ,4-dioxano, benceno, tolueno, xileno, diglima, dimetil-formamida, dimetil-sulfóxido u otros similares, a una temperatura de 40°C a la temperatura de reflujo, preferiblemente de 50°C a 100°C, durante un período de tiempo de 10 minutos a 30 horas, preferiblemente de 30 minutos a 15 horas. En la operación 5, la sulfona 16-9a se puede preparar por oxidación del sulfuro 16-7. Esta reacción se puede llevar a cabo con un oxidante tal como mCPBA, ácido peracético, peróxido de hidrógeno y oxone®, en le seno de un disolvente inerte tal como cloroformo, tetraclorocarbono, diclorometano, ácido acético, preferiblemente diclorometano, a una temperatura de -20°C a la temperatura de reflujo, preferiblemente de 0o a 50°C, durante un período de tiempo de 15 minutos a 30 horas, preferiblemente de 30 minutos a 15 horas. En la operación 6, la sulfonamida 16-9b se puede preparar haciendo reaccionar el isoxazol 16-8 con un ácido clorosulfónico a una temperatura de -78°C a 100°C, preferiblemente de -78°C a 70°C durante un período de tiempo de 15 minutos a 30 horas, preferiblemente de 30 minutos a 15 horas, vertiendo la mezcla de reacción en una mezcla de hielo y amoníaco concentrado. En la operación 7, el isoxazol 16-10 se puede obtener mediante la reacción de acoplamiento cruzado del isoxazol 16-9a, ó 16-9b, como se describe seguidamente. El isoxazol regio-isomérico se puede preparar a partir del correspondiente haluro de 4-metilo-benzoílo y el correspondiente haluro de 4-bromo-bencilo. 4,5-Difenil-isoxazoles: La síntesis de un 4,5-difenil-isoxazol se muestra en el esquema 17.

ESQUEMA 17 En la operación 1 , la cetona a,ß-insaturada 17-3 se puede preparar por una reacción aldólica del benzaldehído 17-1 con la cetona 17-2, seguida por una eliminación de ß, en la presencia de una base, tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, amiduro de litio, amiduro de sodio, diisopropil-amiduro de litio, bis(trimetil-silil)-amiduro de litio, bis(trimetil-silil)-amiduro de potasio, bis(trimetil-silil)-amiduro de sodio, piperidina y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno(DBU), preferiblemente piperidina, en el seno de un disolvente inerte, tal como dietil-éter, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxi-etano, 1 ,4-dioxano, benceno, tolueno, xileno y dimetil-sulfóxido, preferiblemente benceno y tolueno. Esta reacción de puede llevar a cabo a una temperatura de -78°C a la temperatura de reflujo, preferiblemente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, durante un período de tiempo de 15 minutos a 50 horas, preferiblemente de 1 hora a 30 horas. En la operación 2, la oxima 17-4 se puede obtener a partir de la cetona 17-3 de acuerdo con el procedimiento descrito en la operación 2 en la sección correspondiente al 3,4-difenil-isoxazol. En la operación 3, el ¡soxazol 17-5 se puede preparar tratando la oxima 17-4 con una mezcla de yodo y yoduro de potasio en la presencia de una base tal como trietil-amina, N,N-diisopropil-etil-amina, DBU, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrógeno-carbonato de sodio, hidrógeno-carbonato de potasio y sus soluciones acuosas, en el seno de un apropiado disolvente tal como dietil-éter, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxi-etano, benceno, tolueno, xileno, dimetil-sulfóxido y N,N-dimetil-formamida, preferiblemente tetrahidrofurano. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de 0°C a la de reflujo, preferiblemente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, durante un período de tiempo de 15 minutos a 30 horas, preferiblemente de 30 minutos a 15 horas. En ia operación 4, la sulfona 17-7 se puede obtener a partir del sulfuro 17-6, de acuerdo con el procedimiento descrito en la operación 5 en la sección correspondiente al 3,4-difenil-isoxazol. En la operación 5, la sulfonamida 17-10 se puede obtener a partir del isoxazol 17-9, de acuerdo con el procedimiento descrito en la operación 6 en la sección correspondiente al 3,4-difenil-isoxazol. En la operación 6, los isoxazoles 17-8 y 17-11 se pueden obtener respectivamente a partir de los isoxazoles 17-7 y 17-10 mediante la reacción de acoplamiento cruzado que se describe seguidamente en esta memoria descriptiva.

Tiazol: ESQUEMA 18 18-5 18-6 18-7 El tiazol 18-7 se puede preparar de acuerdo con los anteriores procedimientos del esquema 18. En la operación 1 , la cetona 18-3 se puede prepara mediante la acilación de Friedel-Crafts. Un haluro de ácido 18-1 (preferiblemente X=CI o Br) se trata y hace reaccionar con un R2-tiobenceno 18-2 y un ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio, cloruro de titanio (IV) y cloruro de estaño (IV) en el seno de un disolvente inerte, tal como cloruro de metilo, cloroformo, nitrobenceno, diclorobenceno, clorobenceno y disulfuro de carbono, a una temperatura de 0°C a la de reflujo, preferiblemente de la temperatura ambiente a 50°C durante un período de tiempo de 10 minutos a 30 horas, preferiblemente de 1 hora a 20 horas. En la operación 2, la a-bromocetona 18-4 se puede preparar por medio de la reacción de la cetona 18-3 con bromo en el seno de un disolvente inerte tal como ácido acético, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dioxano o dietil-éter. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de la temperatura ambiente a 150°C, preferiblemente de 0°C a 100°C, durante un período de tiempo de 10 minutos a 30 horas, preferiblemente de 1 hora a 5 horas. En la operación 3, el anillo de tiazol se puede preparar por la reacción de una a-bromocetona 18-4 con la tioamida 18-5 en el seno de un disolvente inerte tal como etanol, metanol, dioxano, tolueno, a una temperatura de 0°C a la de reflujo, preferiblemente de 50°C a la temperatura de reflujo, durante un período de tiempo de 10 minutos a 30 horas, preferiblemente de 1 hora a 20 horas. En la operación 4, se puede preparar un sulfonilbenceno 18-7 por medio de la oxidación de un compuesto de sulfuro 18-6. Esta reacción se puede llevar a cabo con un agente de oxidación tal como mCPBA, ácido peracético, peróxido de hidrógeno y oxone®, preferiblemente mCPBA, en el seno de un disolvente inerte tal como tetraclorocarbono, diclorometano, cloroformo y ácido acético, a una temperatura de -20°C a la de reflujo, preferiblemente de 0°C a 50°C, durante un período de tiempo de 10 minutos a 30 horas, preferiblemente de 1 hora a 20 horas. Los compuestos de fórmula XX en la que A es distinto de los compuestos heterocíclicos o carbocíclicos antes mencionados, se pueden preparar de acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. 2) Síntesis del compuesto XX por reacción de acoplamiento cruzado. Los compuestos de fórmula XX se pueden sintetizar usando uno de los métodos de Kharash, Negishi, Stille o Suzuki y colaboradores, que son conocidos en la técnica. En general, los compuestos biarílicos se sintetizan por un cierto número de reacciones catalíticas de acoplamiento cruzado a partir de haluros o triflatos de arilo y reactivos aril-metálicos, [por ejemplo, el reactivo de Grignard (reacción de Kharash), un reactivo de aril-zinc (reacción de Negishi), un reactivo de aril-estaño (reacción de Stille), un reactivo de aril-boro (reacción de Suzuki), un reactivo de aril-sililo, etc. (S.P. Stanforth, Tetrahedron, 1998, 54, 263-303]. Estos métodos se pueden aplicar a la preparación del compuesto XX. El compuesto XX se puede preparar a partir de correspondientes haluros o triflatos de arilo 19-1 y un reactivo aril-metálico 19-2, como se muestra en el esquema 19 (en le que X es haluro o triflato, y M es ácido borónico, un éster borónico, haluro de zinc, haluro de magnesio o grupos de trialquil-estaño).

ESQUEMA 19 XX La reacción de un ácido aril- o heteroaril-borónico 19-2 con un haluro o triflato de arilo 19-1 se puede llevar a cabo en el seno de un disolvente tal como benceno, tolueno, dimetoxietano, dimetil-formamida, preferiblemente dimetoxietano, típicamente en la presencia de una base tal como hidróxido de potasio, hidróxido de talio, trietil-amina, bicarbonato de sodio, o una combinación de agua y un disolvente antes mencionado, preferiblemente una de agua y dimetoxietano. El catalizador se puede seleccionar entre los típicamente empleados para la reacción de Suzuki (por ejemplo tetraqu¡s(trifenil-fosfina)palad¡o y diclorobis (trifenil-fosfina)paladio). La reacción se lleva a cabo a una temperatura en el margen de 20 a 160°C, usualmente de 60 a 130°C durante un período de tiempo de 10 minutos a 5 días, usualmente de 30 minutos a 15 horas.

La reacción de un haluro de aril- o heteroaril-zinc 19-2 con un haluro o triflato de arilo se puede llevar a cabo en el seno de un disolvente tal como tetrahidrofurano, dietil-éter y dimetoxietano, preferiblemente tetrahidrofurano. El catalizador se puede seleccionar entre los típicamente empleados para la reacción de Negishi (por ejemplo, tetraquis(trifenil-fosfina)paladio, tetraquis(trifenil-fosfina)níquel, diclorobis(trifenil-fosfina)paladio, dicloro-bis(trifenil-fosf¡na)paladio, n-BuL¡, dicloro-bis(1 ,1-bis(difeniI-fosfino)ferroceno)paladio y dicloro-bis(1 ,4-bis(difenil-fosfino)butano)paladio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura en el margen de 20 a 160°C, usualmente de 20 a 130°C, durante un período de tiempo de 10 minutos a 5 días, usualmente de 30 minutos a 15 horas. La reacción de un reactivo de aril- o heteroaril-estaño 19-2 con un haluro triflato de arilo se puede llevar a cabo en el seno de un disolvente, tal como dimetil-formamida, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, benceno, tolueno y dimetoxietano, preferiblemente tetrahidrofurano y 1 ,4-dioxano y, si es necesaria, una sal tal como cloruro de litio, hidróxido de amonio, bromuro de cobre (I). El catalizador se puede seleccionar entre los típicamente empleados para la reacción de Stille (por ejemplo, tetraquis(trifenil-fosfina)paladio y d¡cloro-bis(tr¡fen¡l-fosfina)paladio). La reacción se lleva a cabo a una temperatura en el margen de 20 a 160°C, usualmente de 20 a130°C durante un período de tiempo de 10 a 5 días, usualmente de 30 minutos a 15 horas. La reacción de un reactivo de aril- o heteroaril-Grignard 19-2 con un haluro o triflato de arilo 10-1 se puede llevar a cabo en el seno de un disolvente tal como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, benceno, tolueno y dimetoxietano, preferiblemente tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano. El catalizador se puede seleccionar entre los típicamente empleados para la reacción de Kharasch (por ejemplo, dicloro-bis(trifen¡l-fosfina)níquel, dicloro-bis(1 ,4-bis(difenil-fosfina)butano)níquel y dicloro-bis(1 ,2-bis(difenil-fosfina)etano)níquel). La reacción se lleva a cabo a una temperatura dentro del margen de 20 a 160°C, usualmente de 20 a 130°C durante un período de tiempo de 10 minutos a 5 días, usualmente de 30 minutos a 15 horas. Tal como resulta evidente a un experto en la técnica, el compuesto de fórmula XX se puede obtener partir de una reacción del compuesto 20-2 ó 20-4 y del compuesto 20-5, como se muestra en el esquema 20.

ESQUEMA 20 -4 XX En la operación 1 , la reacción de un haluro de arilo 19-1 y un reactivo de boro 20-1 (G2 es H o B(alquil(C?-d))2) en el seno de un apropiado disolvente tal como dimetoxietano y tetrahidrofurano en la presencia de un catalizador tal como tetraquis-(trifenil-fosfina)paladio, dicloro-bis(trifenil-fosfina)paladio, y una base tal como acetato de potasio, trietil-amina, en una condición de calentamiento (externo, de 80°C a 100°C) durante un período de tiempo de 2 horas a 20 horas, da un producto de éster de ácido borónico 20-2. El éster de ácido borónico 20-2 puede ser hidrolizado por un catalizador ácido tal como ácido 4-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, o ácidos inorgánicos (tales como ácido clorhídrico), en el seno de un disolvente tal como tetrahidrofurano, tolueno, dietil-éter, benceno o una combinación de agua y el disolvente a solas para formar el ácido borónico 20-4. El compuesto biarílico XX se puede preparar a partir de un éter de ácido borónico 20-2 o un ácido borónico 20-4 y haluros o triflatos de arilo 20-3 en la presencia de un catalizador tal como tetraquis(trifenil-fosfina)paladio, dicloro-bis(trifenil-fosfina)palad¡o y de una base tal como fosfato de potasio, trietil-amina, bicarbonato de sodio y carbonato de sodio, en una condición de calentamiento (externo, de 60°C a 150°C) durante un período de tiempo de 2 horas a 20 horas. Los disolventes apropiados para esta reacción de acoplamiento son por ejemplo benceno, tolueno, dimetoxietano, dimetil-formamida, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, o una combinación de agua y disolvente a solas, preferiblemente una de agua y dimetoxietano. El material de partida 19-1 , en el que X es un haluro o triflato, se puede preparar de acuerdo con los métodos que se describen en la síntesis general 1 ) anterior, como resulta evidente para un experto en la técnica. Los materiales de partida en las síntesis generales mencionadas se pueden obtener por métodos convencionales que son conocidos por los expertos en la técnica. La preparación de dichos materiales de partida se describe dentro de los ejemplos no limitativos que se acompañan, los cuales se proporcionan solamente con una finalidad de ilustración. Alternativamente, se pueden obtener materiales de partida requeridos por procedimientos análogos a lo que se describen seguidamente en esta memoria descriptiva, o modificaciones de ellos. Un compuesto de fórmula XXX se puede preparar por cualquier procedimiento de síntesis aplicable a compuestos estructuralmente afines, conocidos por los expertos en la técnica. Los siguientes ejemplos representativos que se describen en los esquemas 21-26 son ilustrativos de la invención y en éstos a menos que se señale otra cosa distinta, Ar, R1, R2, R3, X1, X2, m y n son como se han definido anteriormente en esta memoria descriptiva para los compuestos de fórmula XXX. Para las síntesis de compuestos con estructura afín a la de compuestos de la presente invención, véase "Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds" in Heterocyclic Compounds, Vol. 40, Preson, P.N. coordinador de edición, John Wiley & Sons, N.Y., 1981.

ESQUEMA 21 XXX Por ejemplo, el compuesto de fórmula XXX se puede preparar de acuerdo con la reacción bosquejada en el esquema 21. En el presente ejemplo, un compuesto de fenilen-diamina de fórmula 21 -1 se hace reaccionar con un compuesto de fórmula 21-2 en la que el grupo Q está definido de manera tal que el compuesto de fórmula 21-2 sea, pero no se limite a, un ácido carboxílico, un éster de ácido carboxílico, una carboxamida, un anhídrido de ácido carboxílico, un cloruro de ácido carboxílico, un orto-éster, un imino-éter o un carboxaldehído. La reacción se puede realizar en la presencia o ausencia de un disolvente inerte para la reacción. Los preferidos disolventes inertes para la reacción ¡ncluyen, pero no se limitan a benceno, tolueno, xileno, piridina, 1 ,2-dicloro-etano, o-dicloro-benceno, nitro-benceno, diclorometano y otros similares. Preferiblemente, la reacción se realiza en la presencia de un agente promotor tal como ácido clorhídrico, ácido polifosfórico, pentóxido de fósforo, oxicloruro de fósforo, éter etílico de ácido polifosfórico, éter trimetil-silílico de ácido polifosfórico, ácido p- toluenosulfónico, cloruro de zinc (II) y otros similares. Cuando un compuesto de fórmula 21-2 es un carboxaldehído, la reacción se puede realizar en la presencia de un agente oxidante tal como acetato cúprico, cloranilo y otros similares. Las temperaturas de reacción están preferiblemente situadas en el margen de -40°C a 250°C, más preferiblemente de 10°C a 200°C, usuaimente en el margen de la temperatura ambiente (por ejemplo, 25°C) a 200°C, pero si es necesario, se puede emplear una temperatura más baja o más alta. Los tiempos de reacción son en general, de 1 minuto a varios días, preferiblemente de 20 minutos a 1 día. Alternativamente la reacción se puede realizar dentro de un tubo herméticamente cerrado o de un autoclave a una presión de intermedia a alta con el fin de acelerarla, preferiblemente en el margen de 2 a 150 kg/cm2.

ESQUEMA 22 22-3 Alternativamente, los compuestos de fórmula XXX se pueden preparar por un procedimiento de dos operaciones a partir de compuestos de fenilen-diamina de fórmula 22-1 pasando por los compuestos de (N-acil- amino)-fenil-amina de fórmula 22-3 como se muestra en el esquema 22. En la primera operación, un compuesto de fenilen-diamina de fórmula 22-1 se hace reaccionar con un compuesto de fórmula 22-2, en la que Z se selecciona entre halo, -OH, -OR (R es alquilo (d-C4)), -NH2 o -OC(O)CR2=CR3-R1, por métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica para formar amidas de fórmula 22-3. Por ejemplo, cuando un compuesto de fórmula 22-2 es un ácido carboxílico, (es decir, Z es OH), la reacción se realiza preferiblemente en la presencia de un reactivo de acoplamiento tal como 1- (dimetilamino-propil)-3-etil-carbodiimida (WSC), N,N-diciclohexiI-carbodiimida (DCC), carbonil-dümidazol, éster dietílico de ácido cianofosfónico o similares. Los preferidos disolventes inertes par la reacción incluyen, pero no se limitan a, acetona, acetonitrilo, diclorometano, N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetil- acetamida, dimetil-sulfóxido, dioxano, tetrahidrofurano y piridina. Las temperaturas de reacción están preferiblemente en el margen de -40°C a 250°C, más preferiblemente de 10°C a 200°C, usualmente en el margen de la temperatura ambiente (por ejemplo, 25°C) a 200°C, pero si es necesario, se puede emplear una temperatura más baja o más alta. En la siguiente operación, los compuestos de fórmula XXX se proporcionan por ciclización de los compuestos de fórmula 22-3. La reacción ' se puede realizar en la presencia o ausencia de un disolvente inerte para la reacción. Los preferidos disolventes inertes para la reacción ¡ncluyen, pero no se limitan a, benceno, tolueno, xileno, piridina, 1 ,2-dicloro-etano, o-diclorobenceno, nitrobenceno, diclorometano y etanol. Preferiblemente, la reacción se realiza en la presencia de un agente promotor, tal como ácido clorhídrico, ácido polifosfórico, pentóxido de fósforo, oxicloruro de fósforo, éter etílico de ácido polifosfórico, éter trimetilsilílico de ácido polifosfórico, cloruro de tionilo y ácido p-toluenosulfónico. Alternativamente, la reacción de ciclización se puede realizar en las condiciones de una reacción del tipo de Mitsunobu, por ejemplo, en la presencia de trifenil-fosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEAD). Las temperaturas de reacción están preferiblemente situadas en el margen de -40°C a 250°C, más preferiblemente de 10°C a 200°C, usualmente en el margen de la temperatura ambiente (por ejemplo, 25°C) a 200°C, pero si es necesario se puede emplear una temperatura más baja o más alta. Los tiempos de reacción son en general de 1 minuto a varios días, preferiblemente de 20 minutos a 1 día.

ESQUEMA 23 En otra modalidad, los compuestos de fórmula 23-4 se pueden preparar como se muestra en el esquema 23. Así, compuestos de 2-metil- bencimidazol de fórmula 23-1 , se hacen reaccionar con aldehidos de fórmula 23-2 en la presencia o ausencia de una base (Sanfilippo, P.J.; Urbanski, M.; Press, J.B.; Hajos, Z.G.; Shriver, D.A.; Scott, C.K. J. Med, Chem.; 1988, 31 , 1778). Cuando dicha reacción se realiza en la ausencia de una base, la reacción se efectúa preferiblemente dentro de un tubo cerrado herméticamente o de un autoclave a una presión desde intermedia a alta, preferiblemente en el margen de 2 a 150 kg/cm2. La reacción se puede realizar en la presencia o ausencia de un disolvente inerte para la reacción. Los preferidos disolventes inertes para la reacción incluyen, pero no se limitan a, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, nitrobenceno, ácido acético y anhídrido acético. Las temperaturas de reacción están situadas generalmente en el margen de -100°C a 250°C, preferiblemente en el margen de temperatura ambiente (por ejemplo, 25°C) a 200°C, pero si es necesario, se puede emplear una temperatura más alta o más baja. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, pero si es necesario se pueden emplear tiempos de reacción más cortos o más largos. Cuando dicha reacción se realiza en la presencia de una base, las temperaturas de reacción están situadas generalmente en el margen de -100°C a 250°C, preferiblemente en el margen de -80°C a la temperatura ambiente (por ejemplo, 25°C) pero si es necesario, se puede emplear una temperatura más baja o más alta. Los preferidos disolventes inertes para la reacción incluyen, pero no se limitan a, THF, benceno, tolueno y xileno. Los tiempos de reacción son, en general, de varios minutos a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, pero si es necesario, se pueden emplear tiempos de reacción más cortos o más largos. Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitarse a, un hidróxido, alcóxido, carbonato o hidruro de metal alcalino o alcalino-térreo, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, íerc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o una amina tal como trietil-amina, diisopropil-amina, diisopropil-etil-amina, piperidina o dimetilamino-piridina o un alquil-litio tal como n-butil-litio, sec-butil-litio, íerc-butil-litio, metil-litio o diisopropil-amiduro de litio.

ESQUEMA 24 XXX Los compuestos de fórmula XXX se pueden preparar también haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 24-1 con un compuesto de fórmula 24-2 de acuerdo con el procedimiento bosquejado en el esquema 24. En el esquema 24, el compuesto de fórmula 24-1 se puede sintetizar por cualquiera de los métodos descritos en los esquemas 21 a 23 anteriores en esta memoria descriptiva. El grupo L de los compuestos de fórmula 24-2 se selecciona entre un grupo lábil apropiado, por ejemplo, un grupo halo o sulfoniloxi tal como fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometano-sulfoniloxi, metano-sulfoniloxi o p-tolueno-sulfonilox¡, todos ellos fácilmente accesibles por métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Preferiblemente, la presente reacción se realiza en la presencia de una base apropiada, por ejemplo un hidróxido, alcóxido, carbonato o hidruro de un metal alcalino o alcalino-térreo tal como, pero sin limitarse a, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, íerc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o en la presencia de una base orgánica tal como amina, por ejemplo, pero sin limitarse a, trietil-amina, diisopropil-etil-amina, diisopropilamina o dimetilamino-piridina. Los preferidos disolventes inertes para la reacción incluyen, pero no se limitan a, acetona, acetonitrilo, diclorometano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetil-acetamida, dimetil-sulfoxido (DMSO), dioxano, tetrahidrofurano y piridina. Las temperaturas de reacción están situadas preferiblemente en el margen de -40°C a 200°C, usualmente en el margen de la temperatura ambiente (por ejemplo, 25°C) a la temperatura de reflujo del disolvente, pero si es necesario puede emplearse una temperatura más baja o más alta. El tiempo de reacción está situado én general entre 1 minuto y varios días, preferiblemente entre 30 minutos y 5 días. Convenientemente, la reacción se puede realizar en la presencia de un apropiado catalizador, por ejemplo, tetraquis(trifenil-fosfina)paladio(0), dicloro- bis(trifenilfosfina)palad¡o(ll), cobre (0), óxido cuproso, yoduro cuproso, bromuro cuproso o cloruro cuproso.

ESQUEMA 25 ESQUEMA 26 Alternativamente, los compuestos de fórmula XXX se pueden preparar por la reacción de un apropiado aldehido con una apropiada sal de fosfonio (Maryanoff, B.E.; Reitz, A.B. Chem. Rev. 1989, 89, 863) o una sal de dialquil-fosfonato (Seguineau, Villieras, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 477) como se muestra en los esquemas 25 y 26, en los que P es una apropiada sal de fosfonio o dialquilfosfonato. Para referencias apropiadas véase el documento de solicitud de patente alemana DE 1939809A. Los materiales de partida usados en los esquemas 21 a 26 se pueden obtener por procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. La preparación de dichos materiales de partida se describe dentro de los ejemplos no limitativos que se acompañan, los cuales se proporcionan solamente con la finalidad de ilustración. Alternativamente, los requeridos materiales de partida se pueden obtener por procedimientos análogos, o modificaciones de ellos, que se describen seguidamente. Un compuesto de fórmula general XL se puede preparar por cualquier procedimiento de síntesis aplicable a compuestos relacionados en su estructura y conocidos por los expertos en la técnica. Los siguientes ejemplos representativos que se describen seguidamente en esta memoria descriptiva son ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la invención de manera alguna. A menos que se señale otra cosa distinta, Q, X, Z, R1 y n son como se definen anteriormente en esta memoria descriptiva para los compuestos de fórmula XL.

XL En una modalidad, por ejemplo, un compuesto de la fórmula 27-4 se puede preparar de acuerdo con las secuencias de reacción que se representan en el esquema 27. (El compuesto 27-4 corresponde a un compuesto de fórmula XL en la que R1 es H y Z es OH).

ESQUEMA 27 C(Br)H(C02Rb)2 Et3B/02 Et2SiH TFA CH2(C02R5)2 Ce(IV) 27-3 27-4 Dicho brevemente, un compuesto de la fórmula 27-1 es sometido a malonilación homolítica oxidativa (para las referencias directrices véanse J.M. Muchowski y colaboradores, Can. J. Chem., 70, 1838, 1992 y E. Baciocchi y colaboradores, J. Org. Chem., 58, 7610, 1993). En un ejemplo, un compuesto de fórmula 27-1 se hace reaccionar con un apropiado radical malonilo generado a partir de un compuesto de fórmula C(R4)H(CO2R5)2, en la que R5 es hidrógeno o halógeno, preferiblemente cloro y R5 es alquilo C1-6, y un agente con manganeso (lll), preferiblemente triacetato de manganeso (lll). El agente con manganeso (lll) se usa usualmente en cantidades estequiométricas pero, alternativamente, puede ser hecho de carácter catalítico por uso de un agente de reoxidación apropiado tal como persulfato de sodio, usualmente en la presencia de un co-catalizador tal como una sal de plata (l) tal como nitrato de plata. Un preferido disolvente para la reacción es ácido acético; sin embargo, se pueden usar una mezcla de ácido acético y anhídrido acético u otros disolventes próticos tales como ácido propiónico. La reacción se realiza preferiblemente en la presencia de sodio o acetato de potasio, pero se puede realizar en el seno de un disolvente a solas. Las temperaturas de reacción están situadas generalmente en el margen de la temperatura ambiente (por ejemplo, 25°C) a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de 60 a 100°C, pero si es necesario, se puede emplear una temperatura más baja o más alta. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 hora a 1 día, preferiblemente de 4 a 16 horas, pero se pueden emplear tiempos de reacción más cortos o más largos, si es necesario. En el caso inmediato, los compuestos con acetoxi de fórmula 27-2 se obtienen usualmente como el producto principal. Los compuestos de fórmula 27-2 se pueden transformar con facilidad en compuestos de fórmula 27-3 por reducción con un apropiado agente de reducción, por ejemplo, un trialquil-silano, (dimetilamino)naftalenuro de sodio, litio en amoníaco líquido, naftalenuro de sodio, preferiblemente trietil-silano en un apropiado disolvente prótico, especialmente ácido trifluoroacético. Alternativamente, la reacción se puede realizar en un co-disolvente inerte para la reacción tal como diclorometano o 1 ,2-dicloro-etano. Las temperaturas de la reacción están situadas generalmente en el margen de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de 15 a 100°C, pero si es necesario, puede emplearse una temperatura más baja o más alta. Los tiempos de reacción son, en general, de varios minutos a 1 día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, pero si es necesario, se pueden emplear tiempos de reacción más cortos o más largos. Alternativamente, un compuesto de fórmula 27-3 se puede obtener directamente a partir de un compuesto de fórmula 27-1 a partir de un radical malonilo generado a partir de (i) un apropiado monohalo-malonato, preferiblemente bromo-malonato, mediado por oxidación aérea de un trialquil-borano tal como trietil-borano (véase B. Giese; en Radicáis in organic synthesis: formation of carbon-carbon bonds. Pergamon Press, Oxford., páginas 86-899, 1986, P.G. Allies y P.B. Brindley; J. Chem. Soc. (B), 1126, 1960) o (ii) un éster de ácido malónico en la presencia de una sal de cerio (IV) tal como nitrato de cerio (IV) y amonio (por ejemplo, véase E. Baciocchi y colaboradores; Tetrahedron Lett. 2763, 1986). Un compuesto de fórmula 27-3 se puede transformar con facilidad en un compuesto de fórmula 27-4 por su sometimiento a condiciones clásicas de saponificación y descarboxilación. Alternativamente, como se describe en el esquema 28, un compuesto de la fórmula 28-3 (un compuesto de la fórmula XL en la que Z es OH), en la que R1 es alquilo (d-d), se puede preparar de una manera análoga a la de un compuesto de fórmula 27-4 empleando apropiadas condiciones de reacción como se describen a título de ilustración anteriormente en esta memoria descriptiva a partir de un apropiado malonato de monoalquilo, en el que R1 es alquilo (d-C ), W es hidrógeno o un halógeno, preferiblemente un bromuro, y R5 es alquilo (d-d), a partir de un compuesto" de fórmula 28-1.

ESQUEMA 28 28-1 28-2 28-3 [R1 no es H] [W = H o halo] [RD = alquilo (CrC6)] En el esquema 28, por ejemplo el agente oxidante es un agente con manganeso (III) tal como triacetato de manganeso (lll), o un agente con cerio (IV) tal como nitrato de amonio y cerio (IV) y sulfato de cerio (IV). En otra modalidad, un compuesto de fórmula 29-5 es fácilmente accesible a partir del apropiado éster de ácido 2-amino-cinámico 29-1 en el que B es un apropiado grupo protector, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, íerc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo, fenilsulfonilo, p- toluenosulfonilo, metanosulfonilo, trifluorometanosulfonilo, metanosulfonilo o trifluorometanosulfonilo (preferiblemente fenilsulfonilo, p-toluenosulfonilo, metanosulfonilo o trifluorometanosulfonilo).

ESQUEMA 29 En el esquema 29, el requerido éster de ácido 2-amino-cinámico 29-1 se hace reaccionar con un compuesto de fórmula 29-2, en la que Q es como antes se define para los compuestos de fórmula XL y E es un halógeno, preferiblemente yodo, bromo o cloro, en la presencia de una base apropiada.

Una base apropiada es, por ejemplo, un alcóxido, carbonato, fluoruro o hidruro de un metal alcalino o alcalino-térreo, tal como íerc-butóxido de sodio, íerc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio, fluoruro de potasio o hidruro de potasio. Los preferidos disolventes inertes para la reacción ¡ncluyen, pero no se limitan a, acetona, metil-etil-cetona, acetonitrilo, N,N-dimetil-formamida, DMF, N,N-dimetil-acetamida (DMA), dimetil-sulfóxido (DMSO), dioxano o tetrahidrofurano (THF). Las temperaturas de la reacción están preferiblemente en el margen de -40°C a la temperatura de reflujo del disolvente (por ejemplo 200°C), usualmente en el margen de 0°C a 100°C, pero si es necesario, se puede emplear una temperatura más baja o más alta. El tiempo de reacción está situado en general entre 2 minutos y un día, preferiblemente entre 30 minutos y 8 horas, pero si es necesario, se pueden emplear tiempos de reacción más cortos o más largos. Cuando la reacción se realiza, por ejemplo, a la temperatura ambiente (por ejemplo, 25°C) se puede aislar la indolina intermedia 29-3. Una reacción a temperaturas más altas (por ejemplo, de 40 a 100°C), puede dar como resultado la formación de un indol 29-4. Usualmente, la indolina intermedia 29-3 no es aislada sino que o bien es (i) hidrolizada con formación concomitante del anillo de indol directamente para dar un compuesto de fórmula 29-5 en condiciones clásicas conocidas por los expertos en la técnica, o (ii) es transformada en un compuesto de fórmula 29-4 usando una base apropiada, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalino-térreo, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, o una base orgánica tal como 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), píridina, pirrolidina, trietil-amina, diisopropil-amina, diisopropil-etil-amina, dietil-isopropil-amina, la base de Hunig, íerc-butóxido de potasio, íerc-butóxido de sodio o similares, o un agente oxidante apropiado tal como nitrato de cerio (IV) y amonio (CAN), óxido de manganeso (IV), triacetato de manganeso (lll), acetato de cobre (ll)/aire, cloranilo, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona (DDQ), N-metil-morfolina-N-óxido u otros similares (por ejemplo, véase H. Dumoulin y colaboradores, J. Heterocycl. Chem., 32, 1703, 1995; H. Rapoport y colaboradores, Tetrahedron Lett., 5053, 1991 ; P. Martin y colaboradores, Helv. Chim. Acta, 77, 111 , 1994; Y, Kikugawa y colaboradores, J. Chem. Soc. Perkins Trans 1 ,7,1401 , 1984; A. Goti y colaboradores, Tetrahedron Lett., 6567, 1996; L.S. Liebeskind y colaboradores; J. Org. Chem., 61 , 2594, 1996). Los preferidos disolventes inertes para la reacción incluyen, pero no se limitan a, acetona, metil-etil-cetona, acetonitrilo, dioxano o tetrahidrofurano (THF). Las temperaturas de la reacción están situadas preferiblemente en el margen de 0°C a la temperatura de reflujo del dislovente, usualmente en el margen de 15 a 60°C, pero si es necesario se puede emplear una temperatura más baja o más alta. El tiempo de reacción es en general de varios minutos a un día, preferiblemente de 30 minutos a 8 horas, pero si es necesario, se pueden emplear tiempos de reacción más cortos o más largos. Un compuesto de fórmula 29-4 se puede hidrolizar con facilidad para dar un compuesto de fórmula 29-5 en condiciones clásicas.

En otra modalidad, un compuesto de fórmula 30-4, en la que Q, X, R1 y n son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula XL, se puede preparar tal como se ¡lustra en el esquema 30.

ESQUEMA 30 -3 30-4 Por ejemplo, el tratamiento de un compuesto de fórmula 30-1 , en la que R1, R5, X y n son como se han definido anteriormente, con un hidruro de trialquil-estaño, por ejemplo, hidruro de tributil-estaño, usualmente en la presencia de un iniciador de radicales tal como 2,2'-aza-bis-isobutironitrilo (AlBN), proporciona el 2-estannil-indol intermedio 30-2 a través de una ciclización intramolecular activada por radicales, como se describe en J. Am. Chem. Soc. 116,3127, (1994); T. Fukuyama y colaboradores. El compuesto intermedio 30-2 generado in situ es tratado subsiguientemente con un haluro de acilo, en el que Q y E son como se han definido anteriormente, en la presencia de un apropiado catalizador de paladio de acuerdo con el procedimiento de Stille (por ejemplo véase J.K. Stille y colaboradores; J. Am. Chem. Soc. 109, 813, 5478, (1987) y J. Am. Chem. Soc. 106, 4833, (1984)) para proporcionar el ¡ndol de fórmula 30-3 que puede ser hidrolizado para dar un compuesto de fórmulas 30-4 por un procedimiento convencional. Ejemplos del catalizador de paladio ¡ncluyen: tetraqu¡s(tr¡fenil-fosf¡n)palad¡o(0), d¡cloro-b¡s(trifen¡l-fosfina)palad¡o(ll), bis(dibenc¡l¡den-acetona)paladio(0), benc¡l(cloro)bis(trifen¡l-fosfina)palad¡o(ll), y bis(acetonitrilo)dicloro-paladio(ll). En otra modalidad, un compuesto de fórmula 31-2, en la que Q, X, R1 y n son como se han descrito anteriormente, se puede preparar como se ha ilustrado en el esquema 31.

ESQUEMA 31 31-3 Por ejemplo, el tratamiento de un compuesto de fórmula 31-1 , en la que R1, X y n son como se han definido anteriormente en esta memoria descriptiva para los compuestos de fórmula XL, se hace reaccionar un compuesto de fórmula Q-C(O)-A, lo que proporciona un compuesto de fórmula 31-2, o un compuesto de fórmula 31-3 (por ejemplo véanse U. Pindur y colaboradores, Liebigs Ann. Chem., 601 (1991) y C.J. Moody y colaboradores, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 3249 (1988)) que puede ser hidrolizado para dar un compuesto de fórmula 31-2 por un procedimiento convencional (por ejemplo véase E.B. Fray y colaboradores, Tetrahedron, 49, 439 (1993) y U. Pindur y colaboradores, Heterocycl. Chem., 29, 145 (1992)). En un compuesto de fórmula A-C(0)-Q, A se define de manera tal que el compuesto de A-C(O)- Q sea, por ejemplo, un haluro de acilo, ácido carboxílico, anhídrido de ácido carboxílico, anhídrido carboxílico-sulfónico mixto u otros similares. La reacción se puede realizar en la presencia o ausencia de un catalizador, preferiblemente en la presencia de un catalizador tal como trifluoruro de boro-dietil-éter, cloruro de estaño(IV), cloruro de aluminio, cloruro férrico, cloruro de zinc, yodo, hierro o compuestos similares. Los preferidos disolventes inertes para la reacción incluyen, pero no se limitan a, dietil-éter, diclorometano, 1 ,2-dicloro-etano, disulfuro de carbono, nitrobenceno o nitrometano. Las temperaturas de la reacción están situadas preferiblemente en el margen de -78 a 210°C, usualmente en el margen de -10°C a la temperatura de reflujo del disolvente, pero si es necesario, se puede emplear una temperatura más baja o más alta. El tiempo de reacción es en general desde varios minutos a 1 día, preferiblemente de 30 minutos a 8 horas, pero si es necesario, se pueden emplear tiempos de reacción más cortos o más largos. Los compuestos de ácido acético de fórmulas 27-4 y 32-1 , que se describen en los esquemas antes mencionados, pueden ser transformados con facilidad en los correspondientes compuestos de amidas de fórmulas 32-2 y 32-3 o en el correspondiente compuesto de éster de fórmula 32-4, por cualquier método convencional conocido por los expertos en la técnica.

ESQUEMA 32 32-4 [R5 = alquilo (CrCg] Como se describe en el esquema 32, los compuestos de fórmulas 32-2 y 32-3 se pueden preparar con facilidad tratando los requeridos compuestos de ácido acético de fórmulas (XLVI) y 32-1 con una amina apropiada, en la que R2, R3, Y y r son como se han descrito anteriormente en esta memoria descriptiva para los compuestos de fórmula XL, en la presencia de un reactivo de acoplamiento apropiado tal como, pero sin limitarse a, 1- (dimetilamino-propil)-3-etil-carbodiimida (WSC), N,N'-diciclohexil- carbodiimidazol (DCC), carbonil-diimidazol, dietil-fósforo-cianidato (DEPC) u otros similares. Los preferidos disolventes inertes para la reacción incluyen, pero no se limitan a, acetona, acetonitrilo, diclorometano, 1 ,2-dicloro-etano, N,N-dimetil-formamida (DMF), N,N-dimetil-acetamida (DMA), dimetil-sulfóxido (DMSO), dioxano, tetrahidrofurano (THF) o piridina. Las temperaturas de reacción están situadas preferiblemente en el margen de -40 a 150°C, usualmente en el margen de 15°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente, pero si es necesario, se puede emplear una temperatura más baja o más alta. El tiempo de reacción es en general de varios minutos a un día, preferiblemente de 30 minutos a 8 horas, pero si es necesario, se pueden emplear tiempos de reacción más cortos o más largos. Los compuestos de fórmulas 31-1 y 32-1 en las que B es un apropiado grupo protector, R5 es alquilo (d-C6), E es halo, Q, X y n son como se han definido anteriormente, se pueden transformar fácilmente también en el correspondiente éster por métodos convencionales.

ESQUEMA 33 En el esquema 33, el material de partida de fórmula 33-1 se puede preparar de acuerdo con métodos que son familiares para los que poseen experiencia ordinaria en la técnica, inclusive uno o más procedimientos de síntesis descritos en R.W. Carling, P.D. Leeson, K. Moore, J.D. Smith, C.R. Moyes, J. Med. Chem., 1993, páginas 3397-3408. El compuesto de fórmula 33-2 se prepara a partir de un compuesto de fórmula 33-1 por tratamiento con una base y un agente electrófilo en el seno de un disolvente apropiado. Bases apropiadas ¡ncluyen bases tales como trietil-amina, diisopropil-etil-amina o piridina opcionalmente sustituida con 1 a 3 grupos alquilo (C?-C4), preferiblemente piridina. Apropiados agentes electrófilos incluyen el cloruro o anhídrido de metanosulfonilo o un cloruro de fenil-sulfonilo en el que el resto fenilo de dicho fenilsulfonilo incluye opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre halo, nitro y alquilo (C?-C4). Los disolventes apropiados incluyen diclorometano, dicloroetano, metil-t-butil-éter, diisopropil-éter o tolueno, preferiblemente diclorometano. La temperatura de la reacción antes mencionada puede fluctuar entre aproximadamente 0o y aproximadamente 50°C, preferiblemente en alrededor de la temperatura ambiente (20-25°C) durante un período de tiempo de aproximadamente 1 a 30 horas, preferiblemente alrededor de 18 horas. Un compuesto de fórmula 33-5 se prepara a partir de un compuesto de fórmula 33-2 por tratamiento con una primera base y con un agente alquilante de la fórmula 33-3 en la presencia de un disolvente, seguido por reacción con una segunda base y seguido luego por reacción con un ácido. Las apropiadas primeras bases incluyen carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio o carbonato de cesio, preferiblemente carbonato de potasio. Disolventes apropiados incluyen N,N-dimetil-acetamida, N,N-dimetil-formamida, metil-etil-cetona, acetona o tetrahidrofurano, preferiblemente N,N-dimetil-acetamida La reacción antedicha se realiza a una temperatura que fluctúa entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C, preferiblemente en la temperatura ambiente (20-25°C) durante un período de tiempo de aproximadamente 10 minutos a 5 horas, típicamente de 15 minutos. Las apropiadas segundas bases incluyen una solución acuosa de una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, t-pentóxido de sodio (seguido por agua), metóxido de sodio (seguido por agua) o t-butóxido de potasio (seguido por agua), preferiblemente hidróxido de sodio. La reacción con la segunda base se realiza a una temperatura que fluctúa entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 120°C, preferiblemente 100°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a 24 horas, típicamente de 8 horas. Los ácidos apropiados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o cloruro de amonio acuosos, preferiblemente ácido clorhídrico. La reacción con el ácido se realiza a una temperatura que fluctúa entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 50°C, con preferencia de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 1/2 hora a aproximadamente 6 horas, típicamente de alrededor de 1 hora. Alternativamente, la conversión del compuesto de fórmula 33-2 en un compuesto de fórmula 33-5 se puede realizar de un modo escalonado. El compuesto de fórmula 33-4 se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula 33-2 por tratamiento con una base y un agente alquilante de fórmula 33-3 en la presencia de un disolvente. Bases apropiadas ¡ncluyen carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio o carbonato de cesio, preferiblemente carbonato de potasio. Disolventes apropiados ¡ncluyen N,N-d¡met¡l-acetamida, N,N-dimetil-formamida, metil-etil-cetona, acetona o tetrahidrofurano, preferiblemente N,N-dimetil-acetamida. La temperatura para la reacción antes mencionada puede fluctuar entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 50°C, preferiblemente en la temperatura ambiente (20-25°C), durante un período de tiempo de aproximadamente 10 minutos a 40 minutos, típicamente de 30 minutos. El compuesto de fórmula 33-7 se prepara a partir de un compuesto de fórmula 33-4 por reacción con una base en la presencia de un disolvente. Las bases apropiadas incluyen carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio o carbonato de cesio, preferiblemente carbonato de potasio. Los disolventes apropiados incluyen, N,N-dimetil-acetamida, N,N-dimetil-formamida, metil-etil-cetona, acetona o tetrahidrofurano, preferiblemente N,N-dimetil-acetamida. La temperatura para la reacción antedicha puede fluctuar entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 50°C, y preferiblemente en la temperatura ambiente (20- 25°C), durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a 6 horas, preferiblemente de 4 horas. El compuesto de fórmula 33-6 se prepara a partir de un compuesto de fórmula 33-7 por reacción con una base en el seno de un apropiado disolvente. Las bases apropiadas incluyen 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]unde-7-eno, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1 ,1 ,3,3-tetrametil-guanidina, t-pentóxido de sodio, metóxido de sodio o t-butóxido de potasio, preferiblemente metóxido de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o t-butóxido de potasio. Disolventes apropiados incluyen N,N-dimetil-acetamida, N,N-dimetil-formamida, metil-etil-cetona, acetona o tetrahidrofurano, preferiblemente N,N-dimetil-acetamida. La temperatura para la reacción antes mencionada puede fluctuar entre aproximadamente 0°C y 100°C, preferiblemente en la temperatura ambiente (20-25°C), durante un período de tiempo de 30 minutos a 5 horas, preferiblemente de 1 hora. El compuesto de fórmula 33-5 se prepara a partir de un compuesto de fórmula 33-6 por tratamiento con una base en el seno de un apropiado disolvente. Las bases apropiadas ¡ncluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, t-pentóxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio o t-butóxido de potasio, preferiblemente hidróxido de sodio. Los apropiados disolventes incluyen una mezcla acuosa de metanol, etanol alcohol isopropílico o tetrahidrofurano, preferiblemente metanol, que contiene agua. La temperatura de reacción antedicha puede fluctuar entre aproximadamente 10°C y 100°C, preferiblemente en la temperatura ambiente (20-25°C), durante un período de tiempo de 12 a 48 horas, preferiblemente de 24 horas, para proporcionar la sal carboxilato de un compuesto de fórmula 33-5, que luego se puede tratar con un ácido para proporcionar el compuesto de fórmula 33-5. Los compuestos de fórmula 33-7 tienen átomos asimétricos y por lo tanto existen en diferentes formas enantiómeras y diastereoisómeras. Las mezclas diastereoisómeras se pueden separar en sus diastereoisómeros individuales sobre la base de sus diferencias físicas y químicas por métodos conocidos por los expertos en el sector de la técnica, por ejemplo por cromatografía o cristalización fraccionada. El uso de todos dichos isómeros, inclusive mezclas de diastereoisómeros y de enantiómeros puros, se considera que es parte de la presente invención. Los compuestos de fórmula L se pueden preparar por cualquier procedimiento de síntesis aplicable a compuestos relacionados en su estructura que son conocidos por los expertos en la técnica. Los siguientes ejemplos representativos que se describen en los esquemas 34-40 son ilustrativos de los compuestos que se pueden usar en la invención y en los que, a menos que se señale otra cosa distinta, Ar, X1, X2, X3 e Y son como se han definido anteriormente en esta memoria descriptiva para los compuestos de fórmula L. Para la síntesis de compuestos con estructura relacionada con la de compuestos de la presente invención, véase "Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds" en Heterocyclic Compounds, Vol. 40, Preson, P.N. Ed., John Wiley ? Sons, NY, 1981.

ESQUEMA 34 Por ejemplo, el compuesto de fórmula L se puede preparar de acuerdo con la reacción bosquejada en el esquema 34. En el presente ejemplo, un compuesto de fenilen-diamina de fórmula 34-1 se hace reaccionar con un compuesto de fórmula 34-2 en la que el grupo Q es un residuo de un ácido carboxílico, un éster de ácido carboxílico, una carboxamida, un anhídrido de ácido carboxílico, un cloruro de ácido carboxílico, un ortoéster, un imino-éter o un carbaldehido u otros similares. La reacción se puede realizar en la presencia o ausencia de un disolvente inerte para la reacción. Los preferidos disolventes inertes para la reacción incluyen benceno, tolueno, xileno, piridina, 1 ,2-dicloro-etano, o-diclorobenceno, nitrobenceno y diclorometano. Preferiblemente, la reacción se realiza en la presencia de un promotor tal como ácido clorhídrico, ácido polifosfórico, pentóxido de fósforo, oxicloruro de fósforo, éter etílico de ácido polifosfórico, éter trimetilsilílico de ácido polifosfórico, ácido p-toluenosulfónico, cloruro de zinc(ll) u otros similares. Cuando un compuesto de fórmula 34-2 es un carboxaldehído, la reacción se puede realizar en la presencia de un agente oxidante tal como acetato cúprico, cloranilo o compuestos similares. Las temperaturas de reacción están preferiblemente en el margen de -40°C a 250°C, usualmente en el margen de 20°C a 200°C pero si es necesario, se puede emplear una temperatura más baja o más alta. El tiempo de reacción puede variar, en general, entre 5 minutos y 6 días, preferiblemente entre 20 minutos y 1 día. Alternativamente, la reacción se puede realizar en un tubo cerrado herméticamente o en un autoclave a una presión de intermedia (1-10 kg/cm2) a alta (20-200 kg/cm2) con el fin de acelerarla, situada preferiblemente en el margen de 2 a 150 kg/cm2.

ESQUEMA 35 Alternativamente, los compuestos de fórmula L se pueden preparar por un procedimiento de dos operaciones a partir de compuestos de fenilen-diamina de fórmula 35-1 pasando por los compuestos de (N-acilamino)feniI-amina de fórmula 35-3 como se muestra en el esquema 35. En la primera operación, un compuesto de fenilen-diamina de fórmula 35-1 se hace reaccionar con un compuesto de fórmula 35-2 en la que Z se selecciona entre halo, -OH, OR (R es alquilo (d-C4)), -NH2 y -OC(O)Y-Ar-(X3)n, por métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica para formar amidas de fórmula 35-3. Por ejemplo, cuando un compuesto de fórmula 3 es un ácido carboxílico (es decir, Z es OH), la reacción se realiza preferiblemente en la presencia de un reactivo de acoplamiento tal como 1-(dimetilamino-propil)-3-etil-carbodiimida (WSC), N,N'-diciclohexil-carbodi¡midazol (DCC), carbonil-diimidazol, éster dietílico de ácido ciano-fosfónico u otros similares. Los preferidos disolventes inertes para la reacción incluyen acetona, acetonitrilo, diclorometano, N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, dimetil-sulfóxido, dioxano, tetrahidrofurano y piridina. En la siguiente operación, los compuestos de fórmula L se proporcionan por ciclización de los compuestos de fórmula 35-3. La reacción se puede realizar en la presencia o ausencia de un disolvente inerte para la reacción. Los preferidos disolventes inertes para la reacción incluyen benceno, tolueno, xileno, piridina, 1 ,2-dicloro-etano, o-dicloro-benceno, nitrobenceno, diclorometano y etanol. Preferiblemente, la reacción se realiza en la presencia de un promotor tal como de ácido clorhídrico, ácido polifosfórico, pentóxido de fósforo, oxicloruoro de fósforo, éter etílico de ácido polifosfórico, éter trimetil-silílico de ácido polifosfórico, cloruro de tionilo, ácido p-toiuenosu "fónico u otros similares. Alternativamente, la reacción de ciclización se puede realizar en ias condiciones de reacción del tipo de Mitsunobu, por ejemplo, en la presencia de trifenil-fosfina y azo-dicarboxilato de dietilo. Las temperaturas de reacción están situadas preferiblemente en el margen de -40°C a 250°C, usuaimente en el margen de 20°C a 200°C, pero si es necesario, se puede emplear una temperatura más baja o más alta. El tiempo de reacción puede variar, en general, ente 5 minutos y 6 días, preferiblemente entre 20 minutos y 1 día.

ESQUEMA 36 En otra modalidad, los compuestos de fórmula L en la que Y es C(H)=C(H) se pueden preparar como se muestra en el esquema 36. Así, los compuestos de 2-metil-bencimidazol de fórmula 36-1 se hacen reaccionar con aldehidos de fórmula 36-2 en la presencia o ausencia de una base. Cuando dicha reacción se realiza en la ausencia de una base, la reacción se realiza preferiblemente en un tubo cerrado herméticamente o en un autoclave a una presión de intermedia (1-10 kg/cm2) a alta (20-200 kg/cm2), preferiblemente en el margen de 2 a 150 kg/cm3. La reacción se puede realiza en la presencia o ausencia de un disolvente inerte para la reacción. Los preferidos disolventes inertes para la reacción ¡ncluyen benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, nitrobenceno, ácido acético, anhídrido acético y similares. Las temperaturas de reacción están situadas generalmente en el margen de -100°C a 250°C, preferiblemente en el margen de 20°C a 200°C, pero si es necesario, se puede emplear una temperatura más baja o más alta. El tiempo de reacción puede variar, en general, de 5 minutos a 1 día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, pero si es necesario se pueden emplear tiempos de reacción más cortos o más largos. Cuando dicha reacción se realiza en la presencia de una base, las temperaturas de reacción están situadas generalmente en el margen de -100°C a 250°C, preferiblemente en el margen de -80°C a 20°C, pero si es necesario, se puede emplear una temperatura más baja o más alta. Los preferidos disolventes inertes para la reacción ¡ncluyen THF, benceno, tolueno y xileno. El tiempo de reacción puede variar, en general, entre 5 minutos y un día, preferiblemente entre 20 minutos y 5 horas, pero, si es necesario, se puede emplear un tiempo de reacción más corto o más largo. Las bases preferidas incluyen, por ejemplo, un hidróxido, alcóxido, carbonato o hidruro de un metal alcalino o alcalino-térreo, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, íerc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; una amina tal como trietil-amina, diisopropil-amina, diiso-propil-etil-amina, piperidina o dimetilamino-piridina; y un compuesto de alquil-litio, tal como n-butil-litio, sec-butil-litio, íerc-butil-litio, metil-litio o diisopropil-amiduro de litiio.

ESQUEMA 37 En otra modalidad, los compuestos de fórmula L en la que Y es C(H)=C(H) se pueden preparar por hidrogenación parcial de un compuesto de fórmula L en la que Y es C=C, como se describe en el esquema 37. Los catalizadores preferidos incluyen, por ejemplo, catalizadores basados en níquel tales como P-2 níquel y boruro de níquel (Choi, J.; Yoon, N.M. Tetrahedron Lett., 1996, 37, 1057) y catalizadores basados en paladio tal como el catalizador de Lindlar y Pd/W. Los preferidos disolventes inertes para la reacción ¡ncluyen, por ejemplo, agua, metanol, etanol, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, diclorometano, dioxano, tetrahidrofurano, dietil-éter y diisopropil-éter. Las temperaturas de reacción están situadas preferiblemente en el margen de -40°C a 200°C y usualmente en el margen de 20°C a la temperatura de reflujo del disolvente, pero si es necesario, se puede emplear una temperatura más bajo o más alta. El tiempo de reacción es en general de 5 minutos a 6 días, preferiblemente de 100 minutos a 5 días.

ESQUEMA 38 38-2 Los compuestos de fórmula L se pueden preparar también haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 38-1 con un compuesto de fórmula 38-2 de acuerdo con el procedimiento bosquejado en el esquema 38. En el esquema 38, el compuesto de fórmula 38-1 se puede sintetizar por uno cualquiera de los métodos descritos en los esquemas 34 a 37 reproducidos anteriormente. El grupo L de los compuestos de fórmula 38-2 se selecciona entre apropiados grupos lábiles, por ejemplo, halo tal como fluoro, cloro, bromo o yodo, y sulfoniloxi tal como trifluorometano-sulfoniloxi, metano-sulfoniloxi o p-tolueno-sulfoniloxi, todos ellos fácilmente accesibles por métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Preferiblemente, la presente reacción se realiza en la presencia de una base apropiada, por ejemplo un hidróxido, alcóxido, carbonato o hidruro de un metal alcalino o alcalino-térreo, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, íerc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o en la presencia de una base orgánica tal como una amina, por ejemplo trietil-amina, diisopropil-etil-amina, diisopropil-etil-amina, diisopropil-amina o dimetilamino- piridina. Los preferidos disolventes inertes para la reacción ¡ncluyen acetona, acetonitrilo, diclorometano, N,N-d¡metil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, dimetil-sulfóxido, dioxano, tetrahidrofurano y piridina. Las temperaturas de reacción están situadas preferiblemente en el margen de -40°C a 200°C, usualmente en el margen de 20°C a la temperatura de reflujo del disolvente pero, si es necesario, se puede emplear una temperatura más baja o más alta. El tiempo de reacción es en general de 5 minutos a 6 días, preferiblemente de 30 minutos a 5 días. Convenientemente, la reacción se puede realizar en la presencia de un apropiado catalizador, por ejemplo, tetraquis(trifenil- fosfina)paladio, cloruro de bis(trifenil-fosfina)paladio(ll), cobre(O), cloruro cuproso, óxido cuproso, yoduro cuproso, bromuro cuproso o cloruro cuproso.

ESQUEMA 39 39-2 ESQUEMA 40 -2 Alternativamente, los compuestos de fórmula L en la que Y es C(H)=C(H) se pueden preparar mediante la reacción de un apropiado aldehido con una apropiada sal de fosfonio (Maryanoff, B.E., Reitz, A.B. Chem. Rev. 1989, 89, 863) o una sal de dialquil-fosfonato (Seguineau; Villieras, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 477) como se muestra en los esquemas 39 y 40, en los que P es una apropiada sal de fosfonio o de dialquil-fosfonato. Para apropiadas referencias, véase el documento DE1939809A. La actividad de los inhibidores selectivos de COX-2 se puede demostrar por los siguientes análisis. La actividad de COX-1 se determina mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. El análisis de COX-2 basado en células humanas se lleva a cabo como se ha descrito anteriormente (Moore y colaboradores, Inflam. Res. 45, 54, 1996). El estudio in vivo en una rata del edema de pata inducido por carragenano se lleva a cabo como se ha descrito anteriormente en la cita de Winter y colaboradores, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111 , 544, 1962. La selectividad para COX-2 se puede determinar mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica y particularmente por una relación en términos de valores de Cl50 entre los de la inhibición de COX-1 y de la inhibición de COX-2. En general, se puede afirmar que un compuesto que muestra una relación de la inhibición de COX-1 a la de COX-2 de más que 2 tiene una buena selectividad para COX-2. Esta invención se refiere al mismo tiempo a métodos para tratar complicaciones diabéticas en las que el ARI, un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho ARI o de dicho profármaco y dicho inhibidor selectivo de COX-2, un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor selectivo de COX-2, se administran conjuntamente, como parte de la misma composición farmacéutica, y a métodos en los que estos dos agentes activos se administran por separado, como parte de un apropiado régimen de dosificación diseñado para obtener los beneficios de la terapia en combinación. El apropiado régimen de dosificación, la cantidad de cada dosis administrada y los intervalos entre dosis de los agentes activos dependerán del ARI y del inhibidor selectivo de COX-2 que se use, del tipo de formulaciones farmacéuticas que se usen, de las características del individuo que esté siendo tratado y de la gravedad de las complicaciones. Generalmente, para llevar a cabo los métodos de esta invención, una dosificación eficaz para los inhibidores de aldosa-reductasa de esta invención están en el margen de aproximadamente 0.01 mg/kg/día hasta 100 mg/kg/día en dosis únicas o divididas, preferiblemente de 0J mg/kg/día a 20 mg/kg/día en dosis únicas o divididas y el inhibidor selectivo de COX-2 se administrará en dosis únicas o divididas. Los inhibidores selectivos de COX-2 se administrarán generalmente en cantidades que fluctuarán entre aproximadamente 0.01 mg/kg/día en dosis únicas o divididas, preferiblemente de 10 mg a aproximadamente 300 mg por día para un sujeto de tipo medio, dependiendo del inhibidor selectivo de COX-2 y de la vía de administración. No obstante, necesariamente se producirá alguna variación en la dosificación dependiendo de la condición dei sujeto que esté siendo tratado. La persona responsable de la administración determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para ei sujeto individual. La administración de las composiciones farmacéuticas de esta invención puede realizarse por medio de cualquier método que suministre una composición de esta invención de modo preferente al tejido deseado (por ejemplo, tejido nervioso, renal, de retina y/o cardíaco). Estos métodos ¡ncluyen las vías orales, parenterales, intraduodenales, etc. Generalmente, las composiciones de la presente invención se administran en dosis únicas (por ejemplo, una vez por día) o múltiples o por medio de infusión constante. Las composiciones farmacéuticas que comprende un inhibidor de aldosa reductasa o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor de aldosa-reductasa o de dicho profármaco y un inhibidor selectivo de COX-2, un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor selectivo de COX-2 o de dicho profármaco se citan, en lo sucesivo, colectivamente como "las composiciones activas de esta invención". Las composiciones activas de esta invención se pueden administrar a un sujeto que tenga necesidad de tratamiento por una diversidad de vías convencionales de administración inclusive las vías oral, tópica, parenteral, por ejemplo, intravenosa, subcutánea o intramedular. Además, las composiciones activas de esta invención se pueden administrar por vía ¡ntranasal, como un supositorio rectal o usando una formulación de "flash = desprendimiento rápido", es decir dejando que la medicación se disuelva en la boca sin la necesidad de usar agua. Las composiciones activas de esta invención se pueden administrar a solas o en combinación con soportes, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en dosis o bien únicas o múltiples. Apropiados soportes, vehículos y diluyentes farmacéuticos ¡ncluyen diluyentes o rellenos sólidos inertes, soluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas formadas combinando las composiciones activas de esta invención y los soportes, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables se administran entonces con facilidad en una diversidad de formas de dosificación, tales como tabletas, polvos, pastillas rómbicas, jarabes, soluciones inyectables y similares. Estas composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, ingredientes adicionales, tales como saboreantes, aglutinantes, excipientes y similares. Así, con finalidades de administración por vía oral, se pueden emplear tabletas que contengan diversos excipientes tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio, conjuntamente con diversos agentes desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, conjuntamente con agentes aglutinantes tales como poli(vinil-pirrolidina), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril-sulfato de sodio y talco son con frecuencia útiles para finalidades de comprimir tabletas. Composiciones sólidas de un tipo similar se pueden emplear también como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas duras y blandas. Materiales preferidos para esto incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilen-glicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires acuosos para administración por vía oral, el ingrediente activo esencial en estas formulaciones se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o saboreantes, materiales colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o suspendedores, conjuntamente con diluyentes tales como agua, etanol, propilen-glicol, glicerol y sus combinaciones. Para administración por vía parenteral, se pueden emplear soluciones de las composiciones activas de esta invención en aceite de sésamo o de cacahuate, propilen-glicol acuoso, o en soluciones acuosas estériles. Dichas soluciones acuosas deberán ser tamponadas apropiadamente si fuese necesario y el eluyente líquido deberá ser primero hecho ¡sotónico con suficiente cantidad de solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente apropiadas para administración por las vías intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos estériles empleados son todos ellos fácilmente disponibles por medidas técnicas clásicas conocidas por los expertos en la técnica. Generalmente, una composición de esta invención se administra por vía oral o parenteral (por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o intramedular). La administración tópica puede también ser indicada, por ejemplo, cuando el paciente esté sufriendo de trastornos gastrointestinales o cuando la medicación se aplique óptimamente a la superficie de un tejido u órgano, según se determine por el médico encargado de los cuidados. Para la administración por vía bucal, la composición (dos agentes activos administrados conjuntamente o por separado) puede adoptar la forma de tabletas o pastillas rómbicas formuladas de una manera convencional. Para administración por vía intranasal o para administración por inhalación, los compuestos de la invención (dos agentes activos administrados conjuntamente o por separado) se suministran convenientemente en la forma de una solución o suspensión a partir de un recipiente proyector por bomba, que es exprimido o bombeado por el paciente o como una presentación de proyección de aerosoles a partir de un recipiente puesto a presión o un nebulizador, con el uso de un agente propulsor apropiado, por ejemplo, dicloro-difluoro-metano, tricloro-fluoro-metano,dicloro-tetrafluoro-etano, dióxido de carbono u otro gas apropiado. En el caso de un aerosol puesto a presión, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente o nebulizador puesto a presión puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y los cartuchos (que se hacen, por ejemplo, de gelatina)para su uso en un inhalador o insuflador se pueden formular de manera que contengan una mezcla de polvos de un compuesto de la invención y una apropiada base para polvos, tal como lactosa o almidón.

Con finalidades de administración por vía transdérmica (por ejemplo, tópica) se preparan soluciones acuosas estériles diluidas o soluciones parcialmente acuosas (usualmente en una concentración de alrededor de 0.1 % a 5%), por lo demás similar a las anteriores soluciones parenterales. Los métodos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo son conocidos, o resultarán evidentes a la luz de está descripción, para los expertos en la técnica. Acerca de ejemplos de métodos para preparar composiciones farmacéuticas, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., Edición 19a (1995). Las composiciones farmacéuticas activas de esta invención contienen una cierta cantidad tanto de un inhibidor de aldosa-reductasa, de un profármaco de éste o de una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor de aldosa-reductasa o de dicho profármaco y de un inhibidor selectivo de COX-2, un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor selectivo de COX-2 o de dicho profármaco. La cantidad de cada uno de estos ingredientes puede ser independientemente, por ejemplo de 0,0001 %-95% de la cantidad total de la composición, en que la cantidad total de cada uno no puede exceder, desde luego, de 100%. En cualquiera de los casos, la composición o formulación que se ha de administrar contendrá una cierta cantidad de cada uno de los componentes de la composición de acuerdo con la invención en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad o condición del sujeto que esté siendo tratado. Puesto que la presente invención tiene un aspecto que se relaciona con el tratamiento de las enfermedades o condiciones aquí descritas con una combinación de ingredientes activos que se pueden administrar por separado, la invención se refiere también a combinar composiciones farmacéuticas separadas en forma de un estuche. El estuche comprende dos composiciones farmacéuticas por separado: un inhibidor de aldosa-reductasa, un profármaco de éste o una sal de dicho inhibidor de aldosa-reductasa o dicho profármaco y un inhibidor selectivo de COX-2, un profármaco de éste o una sal de dicho inhibidor selectivo de COX-2 o dicho profármaco como antes se describe. El estuche comprende un recipiente para contener las composiciones separadas tales como un frasco dividido o un paquete de hoja metálica dividido. Típicamente, el estuche comprende instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma de estuche es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en diferetes formas de dosificación (por ejemplo, orales y parenterales), se administran en diferentes intervalos de dosificación, o cuando es deseada por el médico recetador una valoración una valoración química o titulación de los componentes individuales de la combinación. Un ejemplo de dicho estuche es un estuche de envase blister. Los envases blister (también conocidos como de burbuja) son bien conocidos en la industria del envasado y se están usando ampliamente para el envasado de formas de dosificación unitarias farmacéuticas (tabletas, cápsulas y similares). Los envases blister consisten generalmente en una lámina de un material relativamente rígido, cubierta con una hoja delgada de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el proceso de envasado se forman unos rebajos en la hoja de material plástico. Los rebajos tienen el tamaño y la configuración de las tabletas o cápsulas que se han de envasar. A continuación, las tabletas o cápsulas se colocan dentro de los rebajos y la lámina de material relativamente rígido se sella contra la hoja de material plástico junto a la cara de la hoja que es opuesta a la dirección en la que se habían formado los rebajos. Como resultado de ello, las tabletas o cápsulas son cerradas herméticamente dentro de los rebajos situados entra la hoja de material plástico y la lámina. Preferiblemente, la resistencia mecánica de la lámina es tal que las tabletas o cápsulas pueden ser retiradas del envase blister aplicando manualmente presión sobre los rebajos, con lo que se forma un orificio en la lámina en el sitio del rebajo. La tableta o cápsula se puede retirar luego a través de dicha abertura. Puede ser deseable proporcionar un recordatorio en el estuche, por ejemplo, en la forma de números cerca de las tabletas o cápsulas, en que los números corresponden a los días del régimen en el que las tabletas o cápsulas así especificadas deberán ser ingeridas. Otro ejemplo de dicho recordatorio es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, como sigue "primera semana, lunes, martes, etc...., segunda semana, lunes, martes, etc..." etc. Otras variaciones de recordatorios resultarán fácilmente evidentes.

Una "dosis diaria" puede ser una única tableta o cápsula o varias pildoras o cápsulas que se han de tomar en un día dado. También una dosis diaria del inhibidor de aldosa-reductasa puede constar de una tableta o cápsula, mientras que una dosis diaria del inhibidor de COX-2 puede constar de varias tabletas o cápsulas, y viceversa. El recordatorio deberá reflejar estas circunstancias. En otra modalidad especifica de la invención, se proporciona un distribuidor diseñado para distribuir las dosis diarias una cada vez en el orden de su uso pretendido. Preferiblemente, el distribuidor está equipaddo con un recordatorio de manera tal que se facilite adicionalmente la anuencia con el régimen. Un ejemplo de dicho recordatorio es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han suministrado. Otro ejemplo de dicho recordatorio es una memoria de micochip activada por batería, que está acoplada a una lector de cristal líquido, o una señal de recordatorio audible que, por ejemplo, lee la fecha en la que la última dosis diaria ha sido tomada y/o recuerda a una persona cuándo ha de tomarse la siguiente dosis. Las composiciones de esta invención se administrarán generalmente en una formulación conveniente. Los siguientes ejemplos de formulaciones son solamente ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la presente invención. En las formulaciones que siguen, el término "ingrediente activo" significa una combinación de los compuestos de esta invención.

Formulación 1: Cápsulas de gelatina Las cápsulas de gelatina dura se preparan usando lo siguiente Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 0.25-100 Almidón, NF 0-650 Polvo fluido de almidón 0-50 Fluido de silicona de 350 centistokes 0-15 Una formulación para tabletas se prepara usado los ingredientes dados seguidamente: Formulación 2: Tabletas Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente activo 0.25-100 Celulosa microcristalina 200-650 Dióxido de silicio de pirólisis 10-650 Acido esteárico 5-15 Los componentes se mezclan y comprimen para formar tabletas. Alternativamente, tabletas cada una de las cuales contiene 0.25-100 mg de ingredientes activos se constituyen de la siguiente manera: Formulación 3: Tabletas Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente activo 0.25-100 Almidón 45 Celulosa microcristalina 35 Poli(vinil-pirrolidona) 4 (como solución al 10% en agua) Carboximetil-celulosa de sodio 4.5 Estearato de magnesio 0.5 Talco 1 El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se hacen pasar a través de un tamiz de malla N° 45 de la norma de los EE.UU. y se mezclan a fondo. La solución de poli(vinil-pirrolidona) se mezcla con los polvos resultantes que luego se hacen pasar a través de un tamiz de malla N° 14 de la norma de los EE.UU. Los granulos así producidos se secan a 50° -60°C y se hacen pasar a través de un tamiz de malla N° 18 de la norma de los EE.UU. El carboximetil-almidón de sodio, el estearato de magnesio y el talco, que previamente se han hecho pasar a través de un tamiz de malla N° 60 de la norma de los EE.UU., se añaden luego a los granulos que después de haber mezclado, son comprimidos en una máquina para comprimir tabletas para proporcionar tabletas. Las suspensiones cada una de las cuales contiene 0.25-100 mg de ingrediente activo por dosis de 5 ml, se preparan de la siguiente manera: Formulación 4: Suspensiones Ingrediente Cantidad (mg/5 ml) Ingrediente activo 0.25-100 mg Carboximetil-celulosa de sodio 50 Jarabe 1.25 mg Solución de ácido benzoico 0,10 ml Sabor q.v. Color q.v. Agua purificada hasta 5 ml El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz de malla N° 45 de la norma de los EE.UU. y se mezcla con la carboximetil-celulosa de sodio y el jarabe para formar una pasta suave. La solución de ácido benzoico, el sabor y el color se diluyen con algo del agua y se añaden, con agitación. Luego se añade suficiente cantidad de agua para producir el volumen requerido. Se prepara una solución para aerosol que contiene los siguientes ingredientes: Formulación 5: Aerosol Ingrediente Cantidad (% en peso) Ingrediente activo 0.25 Etanol 25.75 Propulsor 22 (cloro-difluoro-metano) 74.00 El ingrediente activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una proporción del Propulsor 22, se enfría a 30°C y se transfiere a un dispositivo de llenado. La cantidad requerida se alimenta luego a un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el propulsor remanente. Las unidades de válvula se acoplan luego al recipiente. Se prepara supositorios de la siguiente manera: Formulación 6: Supositorios Ingrediente Cantidad (mg/supositorio) Ingrediente activo 250 Glicéridos de ácidos grasos saturados 2.000 El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz de malla N° 60 de la norma de los EE.UU. y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados fundidos con anterioridad usando la cantidad mínima de _ - * calor necesario. La mezcla se vierte luego dentro de un molde para supositorios con una capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar. Una formulación intravenosa se prepara de la siguiente manera: Formulación 7: Solución intravenosa Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 25 mg-10.000 mg Solución salina ¡sotónica 1.000 ml La solución de los anteriores ingredientes se administra por vía intravenosa a un paciente.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de aldosa-reductasa (ARI), un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho ARI o de dicho profármaco; a) un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 (COX.2) de fórmula I, un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en la que las variables del compuesto de fórmula I se definen de la siguiente manera: R1 es hidrógeno o alquilo (d-d); R2 es C(=L1)R3 o SO2R4; Y es un enlace directo o alquileno (d-C4); L y L' son independientemente oxígeno o azufre; Q se selecciona entre los siguientes: (Q-a) alquilo (d-Cß); (Q-b)alquilo (C1-C4) sustituido con halo; (Q-c) cicloalquilo (C3-C ) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente enntre alquilo (d-d), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alcoxi (C1-C4), hidroxi y halo; (Q-d) feilo o naftilo, estando los fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (d-d), alquilo (d-C4) sustituido con halo, alcoxi (C1-C4), nitro, alcoxi (C1-C4) sustituido con halo, S(O)mR5, SO2NH2, SO2N-(alquilo (CrC4))2, amino, alquil (d-C4)-am¡no, di-(alquil (CrC4))-amino, NR1C(O)R5, CN, alquil (d-C4)-OH y alquil (C C4)-OR5; (Q-e) un grupo aromático monocíclico de 5 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre O,S y N y opcionalmente contiene uno, dos o tres átomo (s) de nitrógeno además de dicho heteroátomo, y estando dicho grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), alquilo (d-d) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (d-d), alcoxi (d-d) sustituido con halo, amino, alquil (C?-C )-amino, di-(alquil (C?-C4))-amino, alquil (C?-d)-OH y alquil (d-d)-OR5; y (Q-f) un grupo aromático monocíclico de 6 miembros, que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente contiene uno, dos o tres átomo (s) de nitrógeno adicionales, y estando dicho grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (d-d), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alcoxi (d-C ) sustituido con halo, amino, alquil (C?-C )-amino, di-(alquil (C?-C ))-amino, alquil (C?-d)-OH y alquil (d-C4)-OR5; R3 es -OR6, -NR7R8, -N(OR1)R7 o un grupo de fórmula: Z es un enlace directo, oxígeno, azufre o NR5; R4 es alquilo (d-Cß), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alquil (C?-d)-OH, -NR7R8, fenilo o naftilo, estando los fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) y alcoxi (d-d) sustituido con halo; R5 es alquilo (d-d) o alquilo (d-d) sustituido con halo; R6 es alquilo (d-C ), cicloalquilo (C3-C7), alquil (C?-C )-cicloalqu¡lo (C3-C7), alquilo (d-d) sustituido con halo, alquil (d-d)-fenilo o fenilo, estando el resto fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquil (C?-C )-tio, amino, di-(alquil (C?-d))-am¡no y nitro; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre (i) hidrógeno, (ii) alquilo (d-C6) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, alquil (d-C4)-amino y di-(alquil (C?-C ))-amino, (iii) cicloalquilo (C3-C ) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxi, alquilo (d-C4) y alcoxi (C1-C4), (iv) alquil (d-C4)-c¡cloalqu¡lo (C3-C7) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxi, alquilo (CrC4) y alcoxi (C1-C4), y (v) alquil (C?-C )-fen¡lo o fenilo, estando el resto fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (d-d), alquilo (d-d) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquil (C?-C )-tio, nitro, amino di-(alquil (C?-C4))-amino y CN; X se selecciona independientemente entre halo, alquilo (d-d), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (d-C4), alcoxi (d-C ) sustituido con halo, alquil (C?-C )-tio, nitro, amino, di-(alquil (C?-C ))-amino y CN; m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 , 2 ó 3; y r es 1 , 2 ó 3; o b) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula XX, XX un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en la que las variables del compuesto de fórmula XX se definen de la siguiente manera: A es un grupo heterocíclico de cinco miembros, ¡nsaturado o parcialmente ¡nsaturado, o un grupo carbocíclico de cinco miembros, insaturado o parcialmente ¡nsaturado, en que el 4-(sulfonil)-fenilo y el fenilo sustituido en posición 4 en la fórmula XX están unidos a átomos de carbono del anillo A adyacente uno a otro; R1 es arilo o heteriarilo, y estando el arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo (C?-C ), alquilo (C?-C ) sustituido con halo, alcoxi (C?-C4), alquil (C?-C4)-carbonilo, hidroxi, nitro, ciano y amino, con la condición de que cuando A es pirazol, R1 es heteroarilo; R2 es alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alquil (C?-d)-am¡no, di- alquil (C?-C4)-amino o amino; R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo (d-d), alquilo (d-d) sustituido con halo, alquenilo (C2-C5), alquinilo (C2-C5), alcoxi (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C )-alquilo (C1-C4), alcanoílo (C1-C4), ciano, nitro, ciano-alquilo (C1-C4), carboxi, alcoxi (C?-d)-carbon¡lo, amino-cabonilo, N-alquil (d-C4)-amino-carbon¡lo, N,N-di-alquil (C?-C4)-amino-carbonilo, N-aril-amino-carbonilo, N,N-diaril-amino-carbonilo, N-alquil (C?-C4)-N-aril-amino-carbonilo, arilo, aril-oxi, aril-oxi-alquiloíd-d), heteroarilo, hete roa ril-oxi, heteroaril-oxi-alqu¡lo(C?-C ), morfolino-carbonilo, alcoxi (C?-C4)-amino-carbonilo o alquil (d-d)-carbonil-amino; o dos de los R3, R4 y R5 se toman conjuntamente con átomos a los que están unidos y forman un anillo de 4-7 miembros; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, halo alquilo (d-d), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alcoxi (d-C ), alquil (d-dHio, alquil (C?-C4)-amino, N,N-di-alquil (C?-C4)-amino, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C?-C4)-alquilo (CrC4), alquil (C1-C )-alcoxi (C1-C4), alquil (C?-C4)-am¡no-alquilo (C1-C4), hidroxi, amino-alquilo (C?-C4) y N,N-di-alquil (C?-C )-amino-alquilo (d-d); y m y n son independientemente 1 ,2,3 ó 4, con la condición de que cuando A contiene un heteroátomo de oxígeno o azufre, uno de los R3, R4 ó R5 ha de estar ausente; o c) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula XXX, XXX un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en la que las variables del compuesto de fórmula XXX se definen de la siguiente manera: Ar es heteroarilo seleccionado entre un anillo aromático monocíclico de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N y contiene opcionalmente de uno a tres átomo(s) de N además de dicho heteroátomo, o un anillo aromático monocíclico de 6 miembros que tiene un átomo de N y que opcionalmente contiene de uno a cuatro átomo(s) de N además de dicho átomo de N; y estando dicho heteroarilo conectado al átomo de nitrógeno en el bencimidazol a través de un átomo de carbono en el anillo de heteroarilo; X1 está seleccionado independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (d-C4), alquilo (d-d) sustituido con halo, alquilo (C1-C4) sustituido con hidroxi, (alcoxi (C?-d))~alqu¡lo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) sustituido con halo, amino, N-(alquil (C-?-C4))-am¡no, N,N-di-(alquil(C?-C4))-am¡no, [N-(alquil(C?-C4))-amino]-alquilo(d-C4), [N,N-di-(alquil (d-C4))-aminoj-alquilo (C?-C ), N-(alcanoil (C?-C4))-amino, N-(alquil (C?-C ))-N-(alcanoil(C C4))-amino, N-[(alquil (Crd))-suifonil]-am¡no, N-[(alquil (C1-C4) sustituido con halo)-sulfonil]-amino, alcanoílo (d-d), carboxi, (alcoxi (C1-C4))-carbonilo.carbamoílo, [N-(alquil (C?-C4))-amino]-carbonilo, [N,N-di-(alquil (C1-C4))-amino]-carbonilo, ciano, nitro, mercapto, (alquil (C?-d))-tio, (alquil (Cr C4))-sulfinilo, (alquil (C?-C4))-sulfonilo, amino-sulfonilo, [N-(alquil (d-d))-aminoj-sulfonilo y [N,N-di-(alquil (d-C4))-amino]-sulfonilo; X2 se selecciona independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquilo (d-d) sustituido con halo, alquilo (C1-C4) sustituido con hidroxi, (alcoxi (d- d))-alqu¡lo (d-d), alcoxi (C1-C4) sustituido con halo, amino, N-(alquil (C1-C4))-amino, N,N-di-(alquil (C?-C ))-amino, [N-(alquil (C?-C4))-amino]-alquilo (C1-C4), [N,N-di-(alquil (C?-C4))-amino]-alquilo (C1-C4), N-(alcanoil (d-C4))-amíno, N-(alquil (CrC ))-N-(alcanoil (d-C ))-amino, N-[(alquil (C?-C4))-sulfonilj-amino, N-[(alquil (C?-C4) sustituido con halo)-sulfonil]-amino, alcanoílo (d-C ), carboxi, (alcoxi (d-C ))-carbonilo, carbamoílo, [N-(alquil (C1-C4))-aminoj-carbonilo, [N,N-di-(alquil (d-C4))-am¡no]-carbon¡lo, N-carbamoil-amino, ciano, nitro, mercapto, (alquil (C?-C ))-tio, (alquil (C?-C4))-sulfinilo, (alquil (C1-C ))-sulfonilo, amino-sulfonilo, [N-(alquil (C?-C4))-amino]-sulfonilo y [N,N-di-(alquil (C?-C4))-amino]-sulfonilo; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (Cr C4) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, hidroxi, alcoxi (CrC ), amino, N-(alquil(C?-C4))-am¡no y N,N-di(alquil (C?-C ))-amino; cicloalquilo (d-d) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, alquilo (CrC ), hidroxi, alcoxi (C?-C ), amino, N-(aIquil (C?-C4))-amino y N,N-di(alquil (d-d))-amino; cicloalquenilo (C -C8) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (d-C4), amino, N-(alquil (C?-C ))-amino y N,N-di(alquil (C1-C4))-amino; fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alquilo (d- d) sustituido con hidroxi, (alcoxi (C?-d))-alqu¡lo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) sustituido con halo, amino, N-(alquil (d-C4))-am¡no, N,N-di-(alquil (C1-C4))-amino, [N-(alquil (d-C4))-amino]-alquilo (C1-C4), [N,N-di-(alquil (d-C4))-aminoj-alquilo (d-C ), N-(alcanoil (C?-C4))-amino, N-[(alquil (C?-C4))-(alcanoil (C?-C4))]-amino, N-[(alquil (C C4))-sulfonil]-amino, N-[(alquil (d-d) sustituido con halo)-sulfonil]-amino, alcanoílo (C1-C4), carboxi, (alcoxi (C?-C ))-carbonilo, carbamoílo, [N-(alquil (C1-C4))-amino]-carbonilo, [N,N-di-(alquil (C1-C4))-aminoj-carbonilo, ciano nitro, mercapto, (alquil (C?-C4))-tio, (alquil (d-C ))-sulfinilo, (alquil (C?-C ))-sulfonilo, amino-sulfonilo, [N-(alquil (C1-C ))-amino]-sulfonilo y [N,N-di-(alquil (CrC4))-amino]-sulfonilo; y heteroarilo seleccionado entre un anillo aromático monocíclico de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado entre O,S y N y opcionalmente contiene de uno a tres átomo(s) de N además de dicho heteroátomo; o un anillo aromático monocíclico de 6 miembros que tiene un átomo de N y opcionalmente contiene de uno a cuatro átomo(s) de N además de dicho átomo de N; y dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre X1; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno; halo; alquilo (d-d); fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, alquilo (d-C4), hidroxi, alcoxi (d-d), amino, N-(alquil (C?-C4))-amino y N,N-di(alquil (d-C4))-am¡no; m es 0,1 ,2,3,4 ó 5; y n es 0,1 ,2,3 ó 4; o d) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula XL, XL un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en que las variables del compuesto de fórmula XL se definen de la siguiente manera: Z es OH, alcoxi (C?-C6), -NR2R3 o un grupo de fórmula II o fórmula lll: II lll en que r es 1 ,2,3 ó 4, Y es un enlace directo, O,S o NR4, y W es OH o - NR2R3; Q se selecciona entre lo siguiente: (A) fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente entre (i) halo, alquilo (d-C ) sustituido con halo, OH, alcoxi (C1-C4), alcoxi (d-C4) sustituido con halo, alquil (C?-C )-tio, NO2, NH2, di-(alquil (C?-C4))-amino, alquil (C C4)-amino, CN, HO-alquilo (C?-C4), alcoxi (C?-C4)-alquilo (C?-C4), alquil (C?-C4)-suIfon¡lo, amino-sulfonilo, -NH2S(O)2NR2R3, acetilo, -COOH, -C(O)O-alquilo (C?-C ), alquil (CrC4)-sulfonil-amino y cicloalquilo (C3-C7); (ii) arilo o - O-(CH2)n-arilo, en que cualquiera de los restos arilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C?-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, OH, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4) sustituido con halo, alquil (C?-C )-tio, NO2, NH2, di-(alquil (C?-C4))-amino, alquil (CrC4)-amino y CN; (¡ii) un grupo aromático monocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (d-d), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, OH, alcoxi (C1-C4), alcoxi (d-d) sustituido con halo, alquil (d-d)-tio, NO2, NH2, di-(alquil (C?-C4))-amino, alquil (d-C4)-amino y CN; (iv) un grupo aromático monocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (d-d), alquilo (C?-C ) sustituido con halo, OH, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4) sustituido con halo, alquil (d-d)-tio, NO2, NH2, di-(alquil (C?-C4))-amino, alquil (d-C4)-am¡no y CN; (B) un grupo aromático monocíclico de 6 miembros, que contiene uno, dos, tres o cuatro átomo(s) de nitrógeno, y estando dicho grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre los anteriores grupos i, ¡i, iii e iv; (C) un grupo aromático monocíclico de 5 miembros, que contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N que opcionalmente contiene uno, dos o tres átomo(s) de nitrógeno además de dicho heteroátomo, y estando dicho grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre los anteriores grupos i, ii,¡ ii e iv; (D) cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independietemente entre OH, alquilo (C1-C4), halo y alquilo (d-d) sustituido con halo; y (E) un heterociclo condensado con benzo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo (a-1); R1 es hidrógeno, alquilo (C1-C4) o halo; R2 y R3 son independientemente H, OH, alcoxi (C1-C4), alquilo (d-C4) o alquilo (d-C ) sustituido con halo, OH, alcoxi (C1-C4), NH2 o CN; R4 es hidrógeno o alquilo (C1-C4); X se selecciona independientemente entre halo, alquilo (d-d), alquilo (C?-C4) sustituido con halo, OH, alcoxi (C1-d), alcoxi (C?-C ) sustituido con halo, alquil (C?-C4)-tio, NO2, NH2, di-(alquil (d-C4))-am¡no, alquil (C?-C4)-amino, CN, HO-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (d-C4), alquil (d-C4)-sulfonilo, amino-sulfonilo, NH2S(O)2NR2NR3, acetilo, -COOH, -C(O)O-alquilo (C C4), alquil (d-C4)-sulfonil-amino y cicloalquilo (C3-C ); y n es 0, 1 , 2, 3, ó 4; o e) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula L: un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en la que las variables del compuesto de fórmula L se definen de la siguiente manera: Ar es fenilo, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (d-d) o heteroarilo que está conectado a Y a través de un átomo de carbono, estando el heteroarilo seleccionado entre piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, isooxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo; X1 es H, halo, alquilo (C?-C4), hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alquilo (C1-C4) sustituido con hidroxi, alcoxi (C?-d)-alqu¡lo (C1-C4), amino, alquil (C?-C4)-amino, di-(alquil (d-C4))-amino, amino-alquilo (C1-C4), alquil (Cr C )-amino-alquilo (C1-C4), di-alquil (C?-C4)-amino-alqu¡lo (C1-C4), alcanoil (d-C4)-amino, di-alcanoil (C?-C )-amino, alquil (CrC4)-(alcanoil (C?-C4))-amino, alquil (d-dí-sulfonil-amino, alcanoílo (C-?-C4), carboxilo, alcoxi (d-d)-carbonilo, amino-carbonilo, alquil (CrC4)-amino-carbonilo, di-alquil (C1-C4)-amino-carbonilo, ciano, nitro, mercapto, alquil(C?-C4)-tio, alquil (C1-C4)-sulfínilo, alquil(C?-C4)-sulfonilo, amino-sulfonilo, alquil (C?-C4)-amino-sulfonilo o di-alquil (C?-C )-am¡no-sulfon¡lo; X2 y X3 son independientemente alquilo (d-d), halo, alquilo (C1-C4) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), mercapto, alquil (d-dHio, alquil (Ci-dJ-sulfinilo, alquil (C?-C4)-sulfonilo, alcanoílo (d-d), carboxilo, alcoxi (C?-C )-carbonilo, amino-carbonilo, alquil (d-dj-amino-carbonilo, di-alquil (Ci-dJ-amino-carbonilo, ciano, nitro, amino, alquil (d-C4)-amino, di-alquil (CrC4)-amino o alquil (C?-C4)-sulfonil-amino; Y es -CR1=CR2-o -C=C-, en que R1 y R2 son independientemente H, metilo, etilo o halo; p es 0,1 ,2,3 ó 4; y m y n son independientemente 0,1 ,2 ó 3, con la condición de que cuando Ar es fenilo; y p, m y n son 0, Y no ha de ser -CH=CH-; y de cuando Ar es fenilo; p y m son 0, n es 1 e Y es -CH=CH-, X3 no ha de ser alcoxi (d-d) unido a la posición 2 de Ar, ni amino, alquil (C?-C4)-amino o di- alquil (d-d)-amino unido a la posición 4 de Ar; o f) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula LX, LX un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en la que las variables del compuesto de fórmula LX se definen de la siguiente manera: -X-Y-Z- se selecciona entre el grupo que consta de -C(O)-O-CR5(R5)-cuando el iado b es un enlace doble, y los lados a y c son enlaces simples; y R1 se selecciona entre el grupo que consta de S(O)2CH3 y S(O)2NH2: R2 se selecciona entre el grupo que consta de alquilo (C?-C6), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo, benzo-heteroarilo y fenilo mono- o disustituido en que el sustituyente se selecciona entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, alcoxi (C1-C4), alquil (C?-C6)-tio, CN, CF3, alquilo (d-C6), N3, -CO2H, -C02-alquilo (d-C4), -C(R5)(R6)OH, -C(R5)(R6)O-alquilo (d-d) y alquil (C?-C6)-CO2R5; R5 y R6 se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno y alquilo (d-d), o R5 y R6 conjuntamente con el carbono al que están unidos, forman un anillo de carbono monocíclico saturado que es de 3,4,5,6 ó 7 átomos; y un soporte, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

2.- Una composición de la reivindicación 1 , en la que dicho ARI es fidarestat, epalrestat, minalrestat, SPR-210, zenarastat o zopolrestat, un profármaco de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho ARI o de dicho profármaco.

3.- Una composición de la reivindicación 1 , en la que dicho ARI es zopolrestat, un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de zopolrestat o de dicho profármaco.

4.- Una composición de la reivindicación 1 , en la que el inhibidor selectivo de COX-2 se selecciona entre el grupo que consta de: (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-acetato de etilo; ácido (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-iI)-acético; sal de sodio de ácido (2-benzoil-6-cloro-1 H-¡ndol-3-il)-acético; ácido [6-cloro-2-(2-metil-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(3-metil-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(4-metil-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(3-fluoro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(4-fluoro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(3-bromo-benzoil)-6-cloro-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(4-bromo-benzoil)-6-cloro-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(3-trifluorometil-benzoil)-1 H-indol-3-iI]-acético; ácido [6-cloro-2-(4-trifluorometil-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(3,4-dicloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido (2-benzoil-4-cloro-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [5-cloro-2-(3-metil-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [5-cloro-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [5-cloro- 2-(3-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-5-fluoro-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(3-cloro-benzoil)-5-fluoro-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [5-metoxi-2-(3-metil-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido (2-benzoil-7-cloro-1 H-indol-3-il)-acético; ácido (2-benzoil-4,5-dicloro-1 H-indol-3-il)-acético; ácido (2-benzoil-4,6-d¡cloro-1 H-indol-3-il)-acético; ácido (2-benzoil-5,6-dicloro-1H-indol-3-il)-acético; ácido dl-2-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-propanoico; el antípoda menos polar, ácido 2-(2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-propanoico; el antípoda más polar, ácido 2-(2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-propanoico; ácido [6-cloro-2-(4-metiI-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(5-metil-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-cloro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-cloro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [5-cloro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(6-metil-pirid¡na-2-carbon¡l)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(6-metil-piridina-2-carbonil)-1H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(1-metiI-imidazol-2-carbon¡l)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-¡I]-acético; (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-acetato de metilo; (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)N,N-dimetil-acetamida; (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-N-metil-acetamida; (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-acetamida; (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-N-metoxi-N-metil-acetamida; 2-(2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-1 -piperidino-1 -etanoma; 2-(2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-1 -etanona; (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-N-(2-ciano-etil)- acetamida; (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-N-(2-hidroxi-etil)-acetamida; 2-(2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-1-morfol¡no-1- etanona; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-iI]-acético; ácido [6-cloro-2-(2-furil-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(ciclohexano-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-metoxi-benzoii)-1H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-metoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indoI-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-etil-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-etil-p¡ridina-2-carbon¡l)-1 H-¡ndol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-isopropil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-isopropil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-isopropil-pirid¡na-2-carbonil)-1H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-isopropil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-propil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-propil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-propil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-propil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-íerc-butil-piridina-2-carbonil)-6-cloro-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-íerc-butil-pir¡d¡na-2-carbonil)-6-cloro-1 H-¡ndol-3-il]-acético; [2-(4-íerc-butil-p¡rid¡na-2-carbon¡l)-5-cloro-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-íerc-butil-piridina-2-carbonil)-5-cloro-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-metill-pir¡dina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(3-metil-pirid¡na-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cIoro-2-(3-met¡l-p¡rid¡na-2-carbon¡l)-1H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5- cloro-2-(3-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(6-metil-piridina-2-carboniI)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(6-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(5-metil-pir¡dina-2-carbonil)-1H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(5-metil-pir¡dina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cioro-2-[5-(tr¡fluorometil)-p¡ridina-2-carbonil]-1 H-indoI-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[5-(trifluorometil)-piridina-2-carboniI]-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-[5-(tr¡fluorometil)-pir¡dina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-[5-(tr¡fluoromet¡l)-piridina-2-carbonil]-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-[5-cloro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(5-cloro-pirid¡na-2-carbonil)-1H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(5-cloro-piridina-2-carbon¡l)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(5-cloro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cIoro-2-(4-cloro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-cloro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il-]-acético; [6-cloro-2-(piridina-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(piridina-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(piridina-4-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo, ácido [6-cloro-2-(piridina-4-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-[4-(hidroximetil)-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-ilj-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4-(h¡drox¡metil)-piridina-2-carbon¡l]-1 H-¡ndol-3-¡l]-acét¡co; [5-cloro-2-[4-(hidroximetil)-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-[4-(hidroximetil)-pirid¡na-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cIoro-2-(3,4-dimetil-piridina-2-carbon¡l)-1 H-¡ndol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(3,4-dimetil-piridina-2-carbonil)-1H-indol-3-il]-acético; [5-doro-2-(4,5- dimetil-piridina-2-carbon¡l)-1 H-indol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4,5-dimetil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4,5-dimetil-piridina-2-carbonil)-1 H-¡ndol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4,5-d¡metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-metoxi-pir¡dina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-metoxi-piridina-2-carbonil)-1 H-¡ndol-3-il]-acét¡co; [5-cloro-2-(4-metoxi-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-metoxi-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(3,5-dimetil-piridina-2-carboniI)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(3,5-d¡met¡l-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-etil-3-fluoro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-et¡l-3-fluoro-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-¡ndol-3-¡l]-acético; [6-cloro-2-(4-etil-3-fluoro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(3-etoxi-4-etil-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(3-cIoro-4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(3-cloro-4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cIoro-2-(3-cloro-4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-¡ndol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(3-cloro-4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4,6-dimetil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [5-cIoro-2-(4,6-dimet¡l-pirid¡na-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acét¡co; [6-cloro-2-(4,6-dimetil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4,6-dimetil-pir¡dina-2-carbonil)-1 H-inodl-3-il]-acético; [5,6-dicloro-2-(4-metil-pirid¡na-2-carbonil)-1 H-¡ndol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5,6-dicloro-2-(4-metil-pirid¡na-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-metil-2-(4-metil-pirid¡na-2- carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-metil-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acétíco; [5-fluoro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-fluoro-2-(4-metil-pir¡d¡na-2-carbon¡l)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-metox¡-2-(4-met¡l-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [5-metoxi-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-metoxi-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-metoxi-2-(4-metil-pir¡d¡na-2-carbon¡l)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-et¡l-2-(4-met¡l-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [5-etil-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-metil-2-(4-etil-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-etil-2-(4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-etil-2-(4-metil-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-etil-2-(4-met¡l-pir¡dina-2-carbonil)-1H-indol-3-il]-acético; [5-isoprop¡l-2-(4-metil-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-isopropil-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-met¡l-piridina-2-carbonil)-6-tr¡fluorometil-1 H-indol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [2-(4-met¡I-p¡ridina-2-carbon¡l)-6-trifluorometil-1 H-indol-3-iI]-acético; [5-íerc-butil-2-(4-metil-pirid¡na-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-íerc-butil-2-(4-met¡l-pir¡dina-2-carbon¡l)-1 H-¡ndol-3-¡l]-acético; [2-(4-metil-pir¡d¡na-2-carbon¡l)-5-tr¡fluorometoxi-1H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-5-trifluorometoxi-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-etil-piridina-2-carbonil)-5-trifluorometoxi-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-etil-piridina-2-carbonil)-5-trifluorometoxi-1 H-indol-3-il]-acético; [6-metil-2-(4-met¡l-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [6-metil-2-(4- metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-metil-pirid¡na-2-carbonil)-5-trifluorometil-1H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-5-tr¡fluorometil-1 H-¡ndol-3-il]-acético; [2-(4-etil-piridina-2-carbonil)-5-trifluoromet¡l-1 H-indoI-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-etil-pir¡dina-2-carbonil)-5-trifluorometil-1 H-indol-3-il]-acético; (2-benzoil-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido (2-benzoil-1H-indol-3-il)-acético; [2-(4-cloro-benzoil)-6-metil-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-6-metil-1 H-indol-3-¡l]-acético; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-5-metil-1 H-indol-3-il]-acético; [6-metoxi-2-(4-cloro-benzoil-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-metoxi-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]acético; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-6-trifluorometil-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-cIoro-benozil)-5-etill-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-cloro-benzoiI)-5-etil-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-cloro-benzoil)-5-metox¡-1 H-indoi-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-cIoro-benzoil)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-cloro-benzoil)-5-isopropil-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-5-isopropil-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-cloro-benzoil)-5-tr¡fluorometil-1H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-5-tr¡fluoromet¡l-1 H-indol-3-¡l]-acético; [2-(4-cloro-benzoil)-5-tr¡fluorometoxi-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-5-trifluorometoxi-1 H-¡ndol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(2-metoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(2-metoxi-benzoil)-1H-indol-3-il]-acét¡co; [6-cloro-2-(3-metoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(3-metoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(3-benciloxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(3-benciloxi-benzoil)-1 H-indol-3- il]-acético; [6-cloro-2-(3-hidroxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(3-hidroxi-benzoil)-1H-¡ndol-3-¡l]-acético; [6-cloro-2(4-benciloxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-benciloxi-benzoil)-1 H-indoI-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-hidroxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cIoro-2-(4-hidroxi-benzoil)-1 H-¡ndol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-isopropoxi-benzoil)-1H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-isopropoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-fenil-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-fenil-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-trifluorometoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-trifluorometoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-trifluorometoxi-benzo¡l)-1H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-trifluorometoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-metoxi-benzoil)-1 H-¡ndol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-metoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-nitro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-nitro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-[4- (metilsulfoniI)benzoil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4-(metilsulfonil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-[4-(metilsulfonilamino)-benzoil]-1 H-indol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4- (metilsulfonilamino)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(2-cloro-benzoil)-1H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(2,4-dicloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cIoro-2-(4-cloro-3-fluoro-benzoil)-1 H-¡ndol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-cloro-3-fIuoro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-ciano-benzoii)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; [6-cloro-2-[4-bromo-benzoil]- 1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; [6-cloro-2-[4-(2-tienil)-benzoii]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4-(2-tienil)-benzoil]-1 H-indol-3-iI]-acético; [6-cIoro-2-[4-(2-furil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4-(2-furil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-[4-(3-piridil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4-(3-piridil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-[4-(2-tiazolil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4-(2-tiazoIil)-benzoil]-1 H-¡ndol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(3-bromo-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; [6-cloro-2-[3-(2-furil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[3-(2-furil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acético; dl-2-[6-cloro-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-propionato de metilo; ácido dI-2-[2-(4-cloro-benzoil)-6-cloro-1 H-indol-3-il]-propión¡co; [5-cloro-2-(isoquinolina-3-carbonil)-1 H-¡ndol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(isoquinolina-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(isoquinolina-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(isoquinolina-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-metil-1 ,2,3-tiadiazol-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-metil-1 ,2,3-tiadiazol-5-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-metil-1 ,2,3-tiadiazol-5-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-metil-1 ,2,3-triadiazol-5-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(5-metil-tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5- cloro-2-(5-metil-tiazoI-2-carbonil)-1 H-indol-3-¡l]-acético; [6-cloro-2-(5-metil-tiazol-2-carbonil)-1H-¡ndol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(5-metil-tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(2-tienil)-carbonil-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-[3-(1 -hidroxi-1 -metil-eitl)-2-furoil]-1 H-indol-3-iI]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-2-furo¡l]-1 H-indol-3-¡l]-acético; [6-cloro-2-[3-metoximetil-2-furoil]-1 H-indol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[3-metoximetil-2-furoil]-1H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(1 -metil-imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(1 -metil-imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; [5-cloro-2-(1-metil-imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(1-metil-imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acét¡co; [6-cloro-2-(imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(imidazoI-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-metil-tiazol-2-carbonil)-1H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-metil-tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(1-metil-pirrol-2-carbonil)-1 H-indol-3-iI]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(1-metil-pirrol-2-carbon¡l)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(2-metil-imidazol-4-carbonil)-1 H-¡ndol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(2-metil-imidazol-4-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(tiazol-5-carbonil)-1H-¡ndol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(tiazol-5-carbonil)-1 H-¡ndol-3-il]-acét¡co; [6-cloro-2-(4-metil-tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-metil-tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-[3-(etoxicarbonil)-isoxazol-5-carbonil)-1 H-indol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-[3-(carboxi)-isoxazol-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-ciclopropano-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-cicIopropano-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-ciclobutano-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-ciclobutano-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-(íerc-butil)-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-(íerc-butil)-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-N,N-dimetil-acetamida; [6-cloro-2-(4-met¡l-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-¡ndol-3-¡l]-N-metil-acetamida; [5-cloro-2-(4-met¡l-piridina-2-carbon¡l)-1 H-indol-3-¡l]-N-(2-h¡droxi-etil)-acetamida; [5-cloro-2-(4-metil-p¡ridina-2-carbon¡l)-1 H-indol-3-il]-N-metoxi-acetamida; 2-[5-cloro-2-(4-metil-pir¡dina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-1 -piperaziníl-1 -etanona; [5-cloro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-N-(2-amino-etil)-acetamida; 2-[5-cIoro-2-(4-met¡l-piridina-2-carbon¡l)-1 H-indol-3-il]-1 -(3-amíno-1-pirrolidinil)-1 -etanona; ácido [6-cloro-2-(4-cloro-benzoil)-5-fluoro-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-5-fluoro-2-(4-meti¡-piridina-2-carbonil)-1 H-¡ndol-3-¡l]-acético; [6-cloro-2-[4-(1 -hidroxi-etil)-piridina-2-carboni]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4-(1-hidroxi-etil)-piridina-2-carbon¡l]-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(4-etil-3-fluoro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(2-nitro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(2,4-dimetoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(4-difluorometoxi-benzo¡l)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(2,5-dimetoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-aceitl-2-(4-cloro-benozil)-1 H-indol-3-ilj- acetato de metilo; ácido [5-acetil-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-cloro-benzoil)-5-fluoro-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; [6-fluoro-2-(4-metiI-piridina-2-carbonil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-fluoro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-fluoro-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-fluoro-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-iI]-acético; ácido [2-(4-metil-p¡ridina-2-carbonil)-5-metiltio-1 H-indol-3-il]-acét¡co; 4-[4-(metilsulfonil)-fen¡l]-3-fenil-2-(5H)-furanona (rofecoxib); y ácido [2-(4-metil-p¡ridina-2-carbonil)-5-metiltio-1 H-indol-3-il]-acético; un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor selectivo de COX-2 o dicho profármaco.

5.- Una composición de la reivindicación 4, en la que dicho inhibidor selectivo de COX-2 es rofecoxib, un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptábale de rofecoxib o de dicho profármaco.

6.- El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar una complicación diabética en un mamífero.

7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en el que dicha complicación diabética es neuropatía diabética, nefropatía diabética, cardiomiopatía diabética, retinopatía diabética, cataratas o infarto de miocardio.

8.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en el que dicho ARI es fidarestart, epalrestat, minalrestat, SPR-210, zanarastat o zopolrestat, un profármaco de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho ARI o de dicho profármaco.

9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en el que dicho ARI es zopolrestat, un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de zopolrestat o de dicho profármaco.

10.-EI uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en el que dicho inhibidor selectivo de COX-2 es (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-acetato de etilo; ácido (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-ilj-acético; sal de sodio de ácido (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-acético; ácido [6-cloro-2-(2-metil-benzoil-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(3-metil-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(4-metil-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(3-fluoro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(4-fluoro-benzoil)-1 H-¡ndol-3-il]-acético; ácido 2-(3-bromo-benzoil)-6-cloro-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(4-bromo-benzoil)-6-cloro-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(3-trifluorometil-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(4-trifluorometil-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(3,4-dicloro-benzoil)-1 H-indol-3-¡l]-acético; ácido (2-benzoil-4-cloro-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [5-cloro-2-(3-metil-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [5-cloro-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [5-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-5-fluoro-1 H-indol-3-il]-acét¡co; ácido [2-(3-cloro-benzoil)-5-fluoro-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [5-metoxi-2-(3-metil- benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido (2-benzoii-7-cloro-1 H-indol-3-il]-acético; ácido (2-benzoil-4,5-dicloro-1 H-indol-3-il]-acético; ácido (2-benzoil-4,6-dicloro-1 H-indol-3-il]-acético; ácido (2-benzoil-5,6-dicloro-1 H-indol-3-il]-acético; ácido dl-2-(2-benzoil-6-cIoro-1 H-indol-3-il]-propanoico; el antípoda menos polar, ácido 2-(2-benzoil-6-cloro-1 H-indoI-3-¡l)-propanoico; el antípoda más polar, ácido 2-(2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-propanoico; ácido [6-cloro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(5-metil-pir¡dina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-cloro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-cloro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [5-cloro-2-(4-met¡l-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(6-metil-piridina-2-carbon¡l)-1 H-¡ndol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(6-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acét¡co; ácido [6-cloro-2-(1-metil-imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-acetato de metilo; (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-N,N-dimetil-acetamida; (2-benzoiI-6-cloro-1 H-indol-3-il)-N-metil-acetamida; (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)- acetamida; (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-N-metoxi-N-metil-acetamida; 2-(2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-1 -piperidino-1 -etanona; 2-(2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-1-(4-metil-1-piperazinil)-1 -etanona; (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-N-(2-ciano-etil)-acetam¡da: (2-benzoil-6-cloro-1 H-indoI-3-il)-N-(2-hidroxi-et¡l)-acetamida; 2-(2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-1 -morfolino-1 -etanona; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-1H-indol-3-il]-acético; ácido [6- cloro-2-(2-furil-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(ciclohexano-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-metoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-metoxi-benzoil) -1 H-indol-3-il]-acético; [6-cIoro-2-(4-et¡l-p¡ridina-2-carbon¡l)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-etil-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-¡ndol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-isoprop¡l-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloiO-2-(4-isoprop¡l-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-isopropil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-isoprop¡l-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-propil-pirid¡na-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-prop¡l-piridina-2-carbon¡l)-1H-¡ndol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-propil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-propil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-íerc-butil-piridina-2-carbonil)-6-cloro-1 H-indol-3-iI]-acetato de metilo; ácido [2-(4-íerc-but¡l-pir¡dina-2-carbonil)-6-cloro-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-íerc-butil-piridina-2-carbonii)-5-cloro-1 H-¡ndol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-íerc-butil-piridina-2-carbonil)-5-cloro-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(3-metil-piridina-2-carbonil)-1H-¡ndol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(3-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(3-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(3-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(6-metil-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(6-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3- il]-acético; [5-cloro-2-(5-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(5-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-[5-(trifluoromet¡l)-p¡r¡dina-2-carbonil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[5-(trifluorometil)-piridina-2-carbonil]-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-[5-(tr¡fluorometil)-pirid¡na-2-cabron¡l)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-[5-(tr¡fluorometil)-piridina-2-carbonil]-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cIoro-2-(5-cloro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-[5-cloro-pir¡dina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(5-cloro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(5-cloro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-cloro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-cloro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(p¡rid¡na-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cIoro-2-(piridina-4-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(piridia-4-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-[4-(hidroximetil)-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4-(hidroximetil)-p¡ridina-2-carbonoil]-1 H-indol-3-il]-acét¡co; [5-cloro-2-[4-(h¡drox¡metil)-piridina-2-carbonilJ-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-[4-(hidroximetil)-piridina-2-carbonil]-1 H-indoI-3-il]-acético; [5-cloro-2-(3,4-dimetil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(3,4-dimetil-pir¡dina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4,5-dimet¡l-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4,5-d¡metil-pirid¡na-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4,5-dimetil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]- acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4,5-d¡metil-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-metoxi-pírid¡na-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-metoxi-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-metox¡-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-metoxi-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(3,5-dimetil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(3,5-dimetil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-etil-3-fluoro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-etil-3-fluoro-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-¡l]-acét¡co; [6-cloro-2-(4-etil-3-fluoro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(3-etoxi-4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(3-cloro-4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(3-cloro-4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(3-cloro-4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(3-cloro-4-etil-pirid¡na-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4,6-dimetil-pirid¡na-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4,6-dimetil-pir¡dina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4,6-dimetil-pirid¡na-2-carbon¡l)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4,6-dimetil-piridina-2-carbon¡l)-1 H-indol-3-il]-acético; [5,6-dicloro-2-(4-metil-pir¡dina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5,6-dicloro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-metil-2-(4-metil-pir¡dina-2-carbon¡l)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-metil-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-fluoro-2-(4-metil-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5- fluoro-2-(4-met¡l-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-metoxi-2-(4-metil-píridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-metoxi-2-(4-met¡l-pirid¡na-2-carbon¡l)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-metoxi-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-metoxi-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-¡ndol-3-il]-acét¡co; [5-etil-2-(4-metil-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-et¡l-2-(4-metil-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-etil-2-(4-etil-p¡ridina-2-carbon¡l)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-et¡l-2-(4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-etil-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-etil-2-(4-metil-pir¡dina-2-carbonil)-1 H-¡ndol-3-il]-acético; [5-¡sopropil-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-isoprop¡l-2-(4-metil-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-metil-pir¡dina-2-carbonil)-6-tr¡fluorometil-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-metil-pirid¡na-2-carbonil)-6-trifluorometil-1 H-indol-3-¡l]-acético; [5-íerc-but¡l-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-íerc-butil-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1H-indol-3-il]-acético; [2-(4-metil-pir¡dina-2-carbon¡l)-5-trifluorometoxi-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-met¡l~2-piridina-2-carbonil)-5-trifluorometox¡-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-etil-piridina-2-carbonil)-5-trifluorometoxi-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-etil-piridina-2-carbonil)-5-trifluorometoxi-1 H-indol-3-il]-acético; [6-metil-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-metil-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-5-trifluorometil-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-metil-p¡r¡dina-2-carbonil)-5- trifluorometil-1H-indol-3-¡l]-acét¡co; [2-(4-etil-pir¡dina-2-carbon¡l)-5-trifluorometil-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-etil-piridina-2-carbonil)-5-trifluorometil-1 H-indol-3-il]-acético; (2-benzoil-1 H-indol-3-il)-acetato de metilo; ácido (2-benzoil-1 H-indol-3-il)-acético; [2-(4-cloro-benzoil)-6-metil-1 H-indol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-6-metil-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-5-metil-1 H-indol-3-il]-acético; [6-metoxi-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [6-metoxi-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(4-cloro-benzo¡l)-6-trifluorometil-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-cloro-benzoil)-5-etil-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-doro-benzoil)-5-etil-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-cloro-benzoil)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-acético; 1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-cIoro-benzoil)-5-isopropil-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-5-isopropil-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-cloro-benzoil)-5-trifluorometil-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-5-trifluorometil-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-cloro-benzoil)-5-trifluorometoxi-1H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-5-trifluorometoxi-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(2-metoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(2-metoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(3-metoxi-benzoil)- 1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(3-metoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(3-benciIoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(3-benciloxi-bezoil)-1H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(3-hidroxi-benzoil)-1 H-¡ndol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(3-hidroxi-benzoil)-1H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-benciloxi- benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-benciloxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-hidroxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-hidroxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-isopropoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-isopropoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acét¡co; [6-cloro-2-(4-fenil-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-fenil-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-trifluorometoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-trifluorometoxi-benzo¡l)-1H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-trifluorometoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-trifluorometoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-metoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-metoxi-benzoil)-1 H-indol-3-¡I]-acético; [6-cloro-2-(4-nitro-benzoil)-1H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cIoro-2-(4-nitro-benzoil)-1 H-indol-3-iI]-acét¡co; [6-cloro-2-[4-(metilsulfoni)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4-(metilsulfonil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-[4-(metilsulfonilamino)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(metilsulfonilamino)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(2-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(2,4-dicloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-cloro-3-fluoro-benzoil)-1H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-cloro-3-fluoro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acét¡co; [6-cloro-2-(4-ciano-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; [6-cloro-2-(4-bromo-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; [6-cloro-2-[4-(2-tienil)-benzoil]-1 H-¡ndol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4-(2-tieniI)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-[4-(2-furil)-benzoil]-1 H- indol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-[4-(2-furil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-[4-(3-piridil)-benzoil]-1H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4-(3-piridil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-[4-(2-tiazolil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4-(2-tiazolil)-benzoil]-1H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(3-bromo-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; [6-cioro-2-[3-(2-furil)-benzoil]-1H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[3-(2-furil)-benzoil]-1H-indol-3-il]-acético; dl-2-[6-cloro-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-propionato de metilo; ácido dl-2-[2-(4-cloro-benzoil)-6-doro-1 H-indol-3-il]-propiónico; [5-cloro-2-(isoquinol¡na-3-carbonil)-1 H-indol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(isoquinolina-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(isoquinol¡na-3-carboniI)-1H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(isoquinolina-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(5-metil-isoxazol-3-carbon¡l)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-1 H-¡ndol-3-¡l]-acético; [5-cloro-2-(4-metil-1 ,2,3-tiadiazol-5-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-metil-1 ,2,3-tiadiazol-5-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acét¡co; [6-cloro-2-(4-metil-1 ,2,3-tiad¡azol-5-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-metil-1 ,2,3-tiadiazol-5-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(5-metil-tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(5-metil-tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(5-metil-tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(5-metil-tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(5-metil-tiazol-2-carboniI)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(2-tienil)-carbonil-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-[3-(1 -hidroxi- 1 -metil-etil)-2-furo¡l]-1 H- ¡ndol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-2-furoil]-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-[3-metoximetil-2-furoil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[3-metoximetil-2-furoil]-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(1 -metil-imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(1 -metil-imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-¡l]-acetato de metilo; [5-cloro-2-(1-metil-imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(1-metil-imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cIoro-2-(imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-iI]-acetato de metilo; ácido [6-cIoro-2-(imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-metil-tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-metil-tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(1-metil-pirrol-2-carbonil)-1 H-indol-3-iI]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(1-metil-pirrol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(2-metil-imidazol-4-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(2-metil-imidazol-4-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cIoro-2-(tiazol-5-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(tiazol-5-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-metil-tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-metil-tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-[3-(etoxicarbonil)-¡soxazol-5-carbonil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-[3-(carboxi)-isoxazol-5-carbonil]-1 H-indol-3-il]-acét¡co; [6-cloro-2-ciclopropano-carbonil-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-ciclopropano-carbonil-1 H-¡ndol-3-¡ÍJ-acét¡co; [6-cloro-2-ciclobutano-carbonil-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-ciclobutano-carbonil-1 H-indol-3-¡l]-acético; [5-(íerc-butiI)-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-(íerc-butil)-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-¡ndol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-iI]-N,N-dimetil-acetamida; [6-cloro-2-(4-met¡l-p¡r¡d¡na-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-N-metil-acetamida; [5-cloro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-N-(2-hidroxi-etil)-acetamida; [5-cloro-2-(4-metil-p¡ridina-2-carbonil)-1H-indol-3-il]-N-metoxi-acetamida; 2-[5-cloro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-1-piperazinil-1 -etanona; [5-cloro-2-(4-metil-pirid¡na-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-N-[2-amino-etil)-acetamida; 2-[5-cloro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-1-(3-amino-1-pirrolidinil)-1 -etanona; ácido [6-cloro-2-(4-cloro-benzoil)-5-fluoro-1 H-indol-3-¡l]-acético; [6-cloro-5-fluoro-2-(4-met¡l-pir¡dina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-5-fIuoro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-[4-(1-hidr¡xi-etil)-pir¡d¡na-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4-(1-hidroxi-etil)-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(4-etil-3-fluoro-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(2-nitro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(2,4-dimetoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(4-difluorometoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(2,5-dimetoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-acetil-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-acetil-2-(4-cIoro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cIoro-2-(4-cloro-benzoil)-5-fluoro-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; [6-fluoro-2- (4-met¡l-piridina-2-carbonil]-1 H-¡ndol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-fluoro-2-(4-metil-pirid¡na-2-carbon¡l)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-fluoro-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-fluoro-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(4-metil-pir¡d¡na-2-carbonil)-5-metilt¡o-1 H-indoI-3-il]-acético; 4-[4-(metilsulfonil)-fenil]-3-fenil-2-(5H)-furanona(rofecoxib); y ácido [2-(4-metil-pirid¡na-2-carbonil)-5-metiltio-1 H-indol-3-il]-acético; un profármaco de éste o unas sal farmacéuticamente aceptable dicho inhibidor selectivo de COX-2 o de dicho profármaco.

11.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en el que dicho inhibidor selectivo de COX-2 es rofecoxib, un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de rofecoxib o de dicho profármaco.

12.- El uso de un ARI, un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho ARI o de dicho profármaco en combinación con; a) un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 (COX-2) de fórmula I, I un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en la que las variables del compuesto de fórmula I se definen de la siguiente manera: R1 es hidrógeno o alquilo (d-C4); R2 es C(=L')R3 o SO2R4; Y es un enlace directo o alquileno (d-d); L y L' son independientemente oxígeno o azufre; Q se selecciona entre los siguientes: (Q-a) alquilo (d-C6); (Q-b) alquilo (C1-C4) sustituido con halo; (Q-c) cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (d-d), alquilo (d-d) sustituido con halo, alcoxi (d-d), hidroxi y halo; (Q-d) fenilo o naftilo, estando los fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alcoxi (C1-C4), nitro, alcoxi (C1-C4) sustituido con halo, S(O)mR5, SO2NH2, SO2N-(alquilo (d-d)^, amino, alquil (CrC4)-am¡no, di-(alquil (d-C4))-amino, NR1C(O)R5, CN, alquil (d-d)-OH y alquil (d-d)-OR5; (Q-e) un grupo aromático monocíclico de 5 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N y opcionalmnete contiene uno, dos o tres átomos (s) de nitrógeno además de dicho heteroátomo, y estando dicho grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4) sustituido con halo, amino, alquil (C?-C4)-amino, di-(alquil (C?-C4))-amino, alquil (C?-d)-OH y alquil (d-d)-OR5; y (Q-f) un grupo aromático monocíclico de 6 miembros, que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente contiene uno, dos o tres átomos (s) de nitrógeno adicionales, y estando dicho grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (d-C4), alquilo (d-d) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4) sustituido con halo, amino, alquil (C?-d)-amio, di-(alquil (C?-C4))-amino, alquil (d-d)-OH y alquil (d-C4)-OR5; R3 es -OR6, -NR7R8, -N(OR1)R7 o un grupo de fórmula: Z es un enlace directo, oxígeno, azufre o NR5; R4 es alquilo (d-C6), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alquil (d-C4)-OH, -NR7R8, fenilo o naftilo, estando los fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C?-C4), alquilo (C?-C4) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C?-C4) y alcoxi (C?-C4) sustituido con halo; R5 es alquilo (d-C ) o alquilo (C1-C4) sustituido con halo; R6 es alquilo (d-d), cicloalquilo (C3-C7), alquil (CrC4)-cicloalquilo (C3-C7), alquilo (C C4) sustituido con halo, alquil (C?-d)-fenilo o fenilo, estando el resto fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (CrC4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquilo (d-d)-tío, amino, di-(alquil (C?-C ))-amino y nitro; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre (i) hidrógeno, (ii) alquilo (d-d) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, alquil (C1-C4)-amíno y di-(alquil (C?-C ))-amino, (iii) cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxi, alquilo (d-d) y alcoxi (C1-C4), (¡v) alquil (Ci-dy-cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxi, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), y (v) alquil (C?-d)-fenilo o fenilo, estando el resto fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-d), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-tío, nitro, amino, di-(alquil (C?-C4))-amino y CN; X es selecciona independientemente entre halo, alquilo (C?-C4), alquilo (d-C ) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (d-C ), alcoxi (C?-C4) sustituido con halo, alquil (C C4)-tío, nitro, amino, di-(alquil (C?-C4))-amino y CN; m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 , 2 ó 3; y r es 1, 2 ó 3; o b) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula XX, XX un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en la que las variables del compuesto de fórmula XX se definen de la siguiente manera: A es un grupo heterocíclico de cinco miembros, insaturado o parcialmente insaturado, o un grupo carbocíclico de cinco miembros, insaturado o parcialmente insaturado, en que el 4-(sulfonil)-fenilo y el fenilo sustituido en posición 4 en la fórmula XX están unidos a átomos de carbono del anillo A adyacentes uno a otro; R1 es arilo o heteroarilo, y estando el arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo (d-d), alquilo (d-d), sustituido con halo, alcoxi (C?-C4), alquil (C?-C4)-carbon¡lo, hidroxi, nitro, ciano y amino, con la condición de que cuando A es pirazol, R1 es heteroarilo; R2 es alquilo (C?-C ), alquilo (C?-C ) sustituido con halo, alquil (C?-C )-amino, di-alquil (C?-C )-amino o amino; R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo (C C4), alquilo (C?-C ) sustituido con halo, alquenilo (C2-C5), alquinilo (C2-C5), alcoxi (C?-C4), hidroxi-alquilo (C?-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), alcanoílo (C1-C4), ciano, nitro, ciano-alquilo (C -C ), carboxi, alcoxi (C?-C4)-carbon¡lo, amino-carbonilo, N-alquil (C?-C4)-amino-carbonilo, N,N-di-alquil (C?-C )-amino-carbonilo, N-aril-amino-carbonilo, N, N-diaril-amino-carbonilo, N-alquil (C?-C4)-N-aril-amino-carbonilo, arilo, aril-oxi, aril-oxi-alquilo (C?-C4), heteroarilo, heteroaril-oxi, heteroaril-oxi-alquilo (d-d), morfolino-carbonilo, alcoxi (C?-C4)-amino-carbonilo o alquil (C C )-carbon ilamino; o dos de los R3, R4 y R5 se toman conjuntamente con átomos a los que están unidos y forman un anillo de 4-7 miembros; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alcoxi (C1-C4), alquil (C?-C4)-tio, alquil (d-d)-amino, N,N-di-alquil (CrC4)-amino, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C?-C4)-alquilo (C1-C4), alquil (C C4)-aIcoxi (C1-C4), alquil (CrC4)-amino-alquilo (d-d), hidroxi, amino-alquilo (C1-C4) y N,N-di-alquil (C?-C )-amino-alquilo (C1-C4); y m y n son independientemente 1 , 2, 3 ó 4, con la condición de que cuando A contiene un heteroátomo de oxígeno o azufre, uno de los R3, R4 o R5 ha de estar ausente; o c) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula XXX, XXX un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en la que las variables del compuesto de fórmula XXX se definen de la siguiente manera: Ar es heteroarilo seleccionado entre un anillo aromático monocíclico de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N y contienen opcionalmente de uno a tres átomo(s) de N además de dicho heteroátomo, o un anillo aromático monocíclico de 6 miembros que tiene un átomo de N y que opcionalmente contiene de uno a cuatro átomo(s) de N además de dicho átomo de N; y estando dicho heteroarilo conectado al átomo de nitrógeno en el bencimidazol a través de un átomo de carbono en el anillo de heteroarilo; X1 está seleccionado independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (d-d), alquilo (d-d) sustituido con halo, alquilo (d-C4) sustituido con hidroxi, (alcoxi (Ci- C ))-alqu¡lo (CrC4), alcoxi (d-C4) sustituido con halo, amino, N-(alquil(d-C4))-amino, N,N-di-(alqu¡l(C?-d))-am¡no, [N-(alquil(C?-C4))-amino]-alquilo(C?- C4), [N,N-di(alquil(C?-C4))-amino]-alquilo (d-C4), N-(alcanoil(C?-C ))-amino, N- (alquil(C?-C4))-N-(alcanoil(C?-C ))-amino, N-[(alquil(C?-C4))-sulfonil]-amino, N- [(alqu¡l(d-C4) sustituido con halo)-sulfonil]-amino, alcanoílo (C1-C4), carboxi, (alcoxi (C?-d))-carbonilo, carbamoílo, [N-(alqu¡l(C?-C4))-amino]-carbonilo, [N,N-di-(alquil(C?-C4))-amino]-carbonilo, ciano, nitro mercapto, (alquil(d-d))-tio, (aIquiI(C?-C4))-sulfinilo, (alquil(C?-C4))-sulfonilo, amino-sulfonilo, [N-(alquil(C?-C4))-amino]-sulfonilo y [N,N-di(alquil(C?-C4))-amino]-sulfonilo; X2 se selcciona independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (d-C4), alquilo (C?-C4) sustituido con halo, alquilo (d-C4) sustituido con hidroxi, (alcoxi (C?-C4))-alqu¡lo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) sustituido con halo, amino, N-(alquil(C?-C4))-amino, N,N-di-(alquil(C?-C4))-amino, [N-(alquil(d-d))-am¡no]-alqu¡lo(C?-C4), [N,N-di(alquil(C?-C4))-amino]-alquilo (C1-C4), N-(alcanoil(d-C4))-amino, N-(alquil(C1-C4))-N-(alcanoil(C1-C4))-amino, N-[(alquil(C?-C4))-sulfonilj-amino, N-[(alquil(d-C ) sustituido con halo)-sulfonil]-amino, alcanoílo (C1-C4), carboxi, (alcoxi (C?-d))-carbon¡lo, carbamoílo, [N-(alquil(C?-C4))-aminoj-carbonilo, [N,N-di-(alquil(d-C4))-amino]-carbonilo, N-carbamoil-amino, ciano, nitro mercapto, (alquil(C?-C4))-tio, (alquil(C?-C4))-sulfinilo, (alquil(Cr C4))-sulfonilo, amino-sulfonilo, [N-(alquil(C -C4))-amino]-sulfonilo y [N,N-di(alquil(C?-C4))-amino]-sulfonilo; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, hidroxi, alcoxi(C?-C4), amino, N-(alquil(Cr C4))-amino y N,N-di(alqu¡l(C?-C ))-amino; cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, alquilo (d-d), hidroxi, alcoxi(Cr d), amino, N-(alqu¡l(d-C4))-amino y N,N-di(alquil(C?-C4)-amino; cicloalquilo (d-C8) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, alquilo (d-C4), hidroxi, alcoxi(C?-C4), amino, N-(alquil(C?-C ))-amino y N,N-di(alquil(C?-C4))-amino; fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, alquilo (d-C ), hidroxi, alcoxi(Crd), alquilo (C1-C4), sustituido con halo, alquilo (d-d), sustituido con hidroxi, alcoxi(C?-d))-alqu¡lo (C1-C4), alcoxi(C?-C ), sustituido con halo, amino, N-(alquil(C?-C4))-amino, N,N-di-(alquil(d-C ))-amino, [N-(alqu¡l(d-C ))-am¡no]-alqu¡lo (C C ), [N,N-di(alquil(C?-C4))-amino]-alquiIo(CrC4), N-(alcanoil(C?-C4))-amino, N-[(alquil(C?-C4))-(alcanoil(C?-C4))]-amino, N-[(alquil(C?-C4))-sulfonil]-amino, N-[(alquil (C1-C4) sustituido con halo)-sulfonilj-amino, alcanoilo (C1-C4), carboxi, (alcoxi(C?-C4))-carbonilo, carbamoílo, [N-(alquil(C -C4),)-amino]-carbonilo, [N,N-di-(alquil(d-C4))-a?mino]-carbonilo, ciano, nitro mercapto, (alquil(C?-C4))-t¡o, (alquil(C -C ))-sulfinilo, (alquil(CrC ))-sulfonilo, amino-sulfonilo, [N-(alquil(CrC4))-amino]-sulfonilo y [N,N-di-(alquil(CrC4))-amino]-sulfonilo; y heteroarilo seleccionado entre un anillo aromático monocíclico de 5 miembros que tienen un heteroátomo seleccionado entre O, S y N y opcionalmente contienen de uno a tres átomo(s) de N además de dicho heteroátomo; o un anillo aromático monocíclico de 6 miembros que tiene un átomo de N y opcionalmente contiene de uno a cuatro átomo(s) de N además de dicho átomo de N; y dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados ente X1; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno; halo; alquilo (C?-C4); fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, alquilo (d-d), hidroxi, alcoxi(C?-C ), N-(alquil(C?-C4))-amino, y N,N-di-(alquil(C?-C4))-amino; m es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y n es 0, 1 , 2, 3, ó 4; o d) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula XL, XL un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en que las variables del compuesto de fórmula XL se definen de la siguiente manea: Z es OH, alcoxi (d-C6), -NR2R3 o un grupo de fórmula ll o fórmula lll: II lll en que r es 1 , 2, 3 ó 4, Y es un enlace directo, O, S o NR4, y W es OH o - NR2R3, Q se selecciona entre lo siguiente; (A) fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente entre (i) halo, alquilo (d-C4), alquilo (CrC ) sustituido con halo, OH, alcoxi(C?-C4), alcoxi(C?-d) sustituido con halo, alquil(C?-C )-tio, NO2, NH2, di-(alquil(C?-C4))-amino, alquil(CrC4)-amino, CN, HO-alquilo (d-d), alcoxi (d-dX-alquilo (d- C4), alquil (d-C4)-suIfonilo, amino-sulfonilo, -NH2S(O)2NR2R3, acetilo, -COOH, -C(O)O-alquilo (C?-C4), alquil (C?-C4)-sulfonil-amino y cicloalquilo (C3-C7); (¡i) arilo o -O-(CH2)n-arilo, en que cualquiera de los restos arilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C?-C ), alquilo (C?-C ) sustituido con halo, OH, alcoxi(d-d), alcoxi(C?-C ) sustituido con halo, alquil(d-C )-tio, N02, NH2, d¡-(alquil(C?-C4))-am¡no, alquil(CrC4)-am¡no, y CN; (¡ii) un grupo aromático monocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (Cr C4), alquilo (C?-C ) sustituido con halo, OH, alcoxi(d-C4), alcoxi(C?-C4) sustituido con halo, alqu¡l(d-C4)-tio, NO2, NH2, di-(alquil(C?-C4))-amino, alquil(C?-C )-amino, y CN; (iv) un grupo aromático monocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), alquilo (d-C4) sustituido con halo, OH, aIcoxi(d-C ), alcox¡(d-d) sustituido con halo, alquil(CrC4)-tio, NO2, NH2, di-(alqu¡l(C?-C ))-amino, alqu¡l(C?-d)-am¡no, y CN; (B) un grupo aromático monocíclico de 6 miembros, que contiene uno, dos, tres o cuatro átomo(s) de nitrógeno, y estando dicho grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre los anteriores grupos i, ii, iii e ¡v; (C) un grupo aromático monocíclico de 5 miembros, que contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N y que opcionalmente contienen uno, dos o tres átomo(s) de nitrógeno además de dicho heteroátomo, y estando dicho grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre los anteriores grupos i, ii, iii e ¡v; (D) cicloalquilo (d-C7) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo (d-d), halo y alquilo (C1-C4) sustituido con halo; y (E) un heterociclo condensado con benzo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo (a-1 ); R1 es hidrógeno, alquilo (C C4) o halo; R2 y R3 son independientemente H, OH, alcoxi (d-C4), alquilo (C1-C4), o alquilo (d-C4) sustituido con halo, OH, alcoxi (C1-C4), NH2 o CN; R4 es hidrógeno o alquilo (C -C4); X se selecciona independientemente entre halo, alquilo (C?-C4), alquilo (CrC ) sustituido con halo, OH, alcoxi(C?-C ), alcoxi(C?-C ) sustituido con halo, alquil(C1-C4)-tio, NO2, NH2, di-(alquil(C?-C ))-amino, alquil(C?-C )-am¡no, y CN, HO-alquilo (C1-C4), alcoxi (C d)-alquilo (d-C ), alquil (C1-C4)-sulfonilo, amino-sulfonilo, -NH2S(O)2NR2NR3, acetilo, -COOH, -C(O)O-alquilo (C1-C4), alquil(d-C4)-sulfon¡l-amino y cicloalquilo (d-d); y n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; o e) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula L: un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en la que las variables del compuesto de fórmula L se definen de la siguiente manera: Ar es fenilo, cicloalquilo (C3-Cs), cicloalquenilo (d-d), o heteroarilo que está conectado a Y a través de un átomo de carbono, estando el heteroarilo seleccionado entre piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, isooxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo; X1 es H, halo, alquilo (d-C4), hidroxi, alcoxi (CrC ), alquilo (C -C ) sustituido con halo, alquilo (d-d) sustituido con hidroxi, alcoxi (C?-C4)-alquilo (CrC ), amino, alquil (CrC )-amino, di-(alquil(C?-C4))-amino, amino-alquilo(C?-C4), alquil (d-d)-am¡no-alquilo (C1-C4), di-alquil (C?-C )-amino-alquilo (C?-C4), alcanoil (Cr C4)-amino, di-alcanoil (C?-C4)-amino, alquil (d-d)-(alcanoil (d-C ))-amino, alquil (C?-C )-sulfonil-amino, alcanoílo (C?-C ), carboxilo, alcoxi (C1-C4)-carbonilo, amíno-carbonilo, alquil (C?-C4)-amino carbonilo, di-alquil (C1-C4)-amino-carbonilo, ciano, nitro, mercapto, alquil (d-dM'o, alquil (C?-C4)-sulfinilo, alquil (CrC4)-sulfonilo, amino-sulfonilo, alquil (C?-C4)-amino-sulfonilo o di-alquil (C?-C4)-amino-sulfonilo; X2 y X3 son independientemente alquilo (Cr d), halo, alquilo (C?-C ) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C?-C ), mercapto, alquil (C?-d)-tio, alquil (C?-C4)-sulfonilo, alquil (C?-C )-sulfonilo, alcanoílo (C1-C4), carboxilo, alcoxi (C -C4)-carbonilo, amino-carbonilo, alquil (C?-C4)-am¡no-carbonilo, di-alquil (C?-C4)-amino-carbonilo, ciano, nitro, amino, alquil (d-d)-amino, di-alquil (C?-C4)-amino o alquil (d-dj-sulfonil-amino; Y es -CR1 = CR2 - o -C=C-, en que R1 y R2 son independientemente H, metilo, etilo o halo; p es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y m y n son independientemente 0, 1 , 2 ó 3, con la condición de que cuando Ar es fenilo; y p, m y n son 0, Y no ha de ser -CH=CH-; y de que cuando Ar es fenilo; p y m son 0, n es 1 e Y es -CH=CH-, X3 no ha de ser alcoxi (C1-C4) unido a la posición 2 de Ar, ni amino, alquil (Crd)-amino o dialquil (C?-C4)-amino unido a la posición 4 de Ar; o f) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula LX, LX un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en la que las variables del compuesto de fórmula LX se definen de la siguiente manera: -X-Y-Z- se selecciona entre el grupo que consta de -C(O)-O-CR5(R5)- cuando el lado b es un enlace doble, y los lados a y c son enlaces simples; y R1 se selecciona ente el grupo que consta de S(O2)CH3 y S(O)2NH2; R2 se selecciona entre el grupo que consta de alquilo (d-d), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo, benzo-heteroarilo y fenilo mono- o disustituido en que el sustituyente se selecciona entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, alcoxi (C1-C4), alquil (C?-C6)-tio, CN, CF3, alquilo (d-C6), N3, -CO2H, -CO2-alquilo (C1-C4), -C(R5)(R6)OH, -C(R5)(R6)O-alquilo (d-C4) y alquil (d-C6)-CO2R5; R5 y R6 se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno y alquilo (d-d), o R5 y R6 conjuntamente con el carbono al que están unidos, formando un anillo de carbono monocíclico saturado que es de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos para la fabricación de un medicamento para tratar una complicación diabética en un mamífero.

13.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en el que dicho ARI es fidarestat, epalrestat, minalrestat, SPR-210, zenarastat o zopolrestat, un profármaco de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho ARI o dicho profármaco.

14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en el que dicho ARI es zopolrestat, un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de zopolrestat o de dicho profármaco.

15.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en el que el inhibidor selectivo de COX-2 es (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-acetato de etilo; ácido (2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-acético; sal de sodio de ácido (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-acético; ácido [6-cloro-2-(2-metil-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(3-metil-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(4-metil-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(3-fluoro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(4-fluoro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(3-bromo-benzoil)-6-cloro-1 H-indol-3-il]-acét¡co; ácido [2-(4-bromo-benzoil)-6-cloro-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(3-trifluorometil-benzoil)- 1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(4-trifluorometil-benzoil)- 1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(3,4-dicloro-benzoil)- 1 H-indol-3-il]-acético; ácido(2-benzoil-4-cloro-1 H-indoi-3-il)-acético; ácido [5-cIoro-2-(3-metil-benzoil)- 1 H-indol-3-il]-acético; ácido [5-cloro-2-(4-cloro-benzoil)- 1 H-indol-3-il]-acético; ácido [5-cloro-2-(3-cloro-benzoil)- 1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(4-cloro-benzoil)- 5-fIuoro-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(3-cloro-benzoil)- 5-fluoro-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [5-metox¡-2-(3-metil-benzoil)- 1 H-indoI-3-il]-acético; ácido 2-(benzoil-7-cloro-1 H-indol-3-il)-acético; ácido 2-(benzoiI-4,5-dicloro-1 H-indol-3-il)-acético; ácido 2-(benzoil-4,6-dicIoro-1 H-indol-3-il)-acético; ácido 2-(benzoil-5,6-cloro-1 H-indol-3-il)-acético; ácido dl-2-(2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-iI)-propanoico; el antípoda menos polar, ácido 2-(2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-propanoico; el antípoda más polar, ácido 2-(2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-propanoico; ácido [6-cloro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acét¡co; ácido [6-cloro-2-(5-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-cloro-pirid¡na-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-cloro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-iI]-acético; ácido [5-cloro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(6-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(6-met¡l-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-¡l]-acético; ácido [6-cloro-2-(1-metil-imidazol-2-carbonil)-1H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-iI]-acético; (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-acetato de metilo; (2-benzoil-6- cloro-1 H-indol-3-il)-N,N-dimetil-acetamida; (2-benzoiI-6-cloro-1 H-indol-3-il)-N-metil-acetamida; (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-acetamida; (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-N-metoxi-N-met¡l-acetamida; 2-(2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-¡l)-1 -piperidino-1 -etanona; 2-(2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-1 -(4-metil-1 -piperazin¡I)-1 -etanona; (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-N-(2-ciano-etil)-acetamida; (2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-N-(2-hidroxi-etiI)-acetamida; 2-(2-benzoil-6-cloro-1 H-indol-3-il)-1-morfolino-1 -etanona; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(2-furil-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2(ciclohexano-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-metoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2(4-metox¡-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2(4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-etiI-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-isopropil-p¡ridina-2-carbon¡l)-1 H-¡ndol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-¡sopropil-pirid¡na-2-carbon¡l)-1 H-¡ndol-3-il]-acét¡co; [5-cloro-2-(4-isopropil-píridina-2-carbon¡I)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-¡soprop¡l-p¡rid¡na-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-propil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-propil-pirid¡na-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-propil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-propill-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-íerc-but¡l-pirid¡na-2-carbonil)-6-cloro-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-íerc-butil-pirid¡na-2-carbonil)- 6-cloro-1 H-indol-3- il]-acét¡co; [2-(4-íerc-butil-piridina-2-carbonil)- 5-cloro-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-íerc-butil-p¡ridina-2-carbonil)- 5-cloro-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(3-met¡l-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(3-metil-pir¡dina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(3-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-ilj-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(3-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(6-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(6-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(5-metil-pir¡dina-2-carbonil)-1 H-indol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [5-cIoro-2-(5-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acét¡co; [6-cloro-2-[5-trifluorometil)-piridina-2-carbonil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[5-(tr¡fluoromet¡l)-p¡ridina-2-carbonil]-1H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-[5-(tr¡fluorometil)-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-[5-(trifluorometil)-pirid¡na-2-carbonil]-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cIoro-2-(5-cloro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(5-cIoro-pirid¡na-2-carbon¡l)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(5-cloro-pirid¡na-2-carbonil)-1 H-¡ndol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(5-cloro-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-¡ndol-3-¡l]-acético; [5-cloro-2-(4-cloro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-cloro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(piridina-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cIoro-2-(piridina-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acét¡co; [6-cloro-2-(piridina-4-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(piridina-4-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acét¡co; [6-cloro-2-[4-(h¡droximetil)-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4-(hidroximetil)- pirid¡na-2-carbonil]-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cIoro-2-[4-(hidroximetil)-piridina-2-carboniI]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-[4-(hidroximetil)-pirid¡na-2-carbonil]-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(3,4-dimetil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(3,4-d¡metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4,5-dimet¡l-piridina-2-carbon¡l)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4,5-dimetil-pir¡dina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4,5-dimetil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4,5-dimetil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-metoxi-pir¡dina-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-metoxi-p¡r¡dina-2-carbonil)-1 H-¡ndol-3-il]-acét¡co; [5-cloro-2-(4-metox¡-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cIoro-2-(4-metoxi-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(3,5-dimet¡l-p¡ridina-2-carbon¡l)-1H-¡ndol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(3,5-dimetil-p¡ridina-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-etil-3-fluoro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-etil-3-fluoro-p¡ridina-2-carbonil)-1 H-¡ndol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-etil-3-fluoro-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(3-etox¡-4-et¡l-piridina-2-carbonil)-1 H-¡ndol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(3-cloro-4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(3-cloro-4-etil-pirid¡na-2-carbon¡l)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(3-cloro-4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(3-cloro-4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4,6-dimetil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4,6-dimetil-piridina- 2-carbon¡I)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4,6-dimetil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4,6-dimet¡l-pirid¡na-2-carbon¡l)-1 H-indol-3-il]-acético; [5,6-dicloro-2-(4-metil-pir¡dina-2-carbon¡l)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5,6-dicloro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-¡l]-acético; [5-metil-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-metil-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-fluoro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-fluoro-2-(4-metil-p¡ridina-3-carbonil)-1 H-indol-3-¡l]-acét¡co; [5-metoxi-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-¡ndol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-metoxi-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-metoxi-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-metoxi-2-(4-metil-pir¡dina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-etil-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-iI]-acetato de metilo; ácido [5-etil-2-(4-metil-pir¡dina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-et¡l-2-(4-etil-pir¡d¡na-2-carboniI)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-etil-2-(4-etil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-etil-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-etil-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acét¡co; [5-¡sopropil-2-(4-metil-pir¡dina-2-carbon¡I)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-isopropil-2-(4-met¡l-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-6-trifluorometil-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-6-trifluorometil-1 H-indol-3-il]-acético; [5-íerc-butil-2-(4-metil-pir¡dina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-íerc-butil-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-metil-piridina-2-carbon¡l)-5-trifluorometoxi- 1H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-metil-2-piridina-2-carbonil)-5-trifIuorometoxi-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-et¡l-piridina-2-carbon¡l)-5-trifluorometoxi-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-etil-piridina-2-carbonil)-5-tr¡fIuorometoxi-1 H-indoI-3-¡l]-acético; [6-met¡l-2-(4-metil-pirid¡na-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-metil-2-(4-metil-piridina-2-carboniI)-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-metil-pir¡dina-2-carbonil)-5-trifluorometil-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-5-trifluorometil-1 H-indol-3-¡l]-acético; [2-(4-etil-p¡ridina-2-carbonil)-5-tr¡fluorometil-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-etil-pirid¡na-2-carbonil)-5-trifluorometil-1 H-indol-3-il]-acético; (2-benzoil-1 H-indol-3-il)-acetato de metilo; ácido (2-benzoil-1 H-indol-3-iI)-acético; [2-(4-cloro-benzoil)-6-metil-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-6-metil-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-5-metil-1 H-indol-3-il]-acético; [6-metoxi-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-metoxi-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-6-trifluorometil-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-cloro-benzoil)-5-etil-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-5-etil-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-cIoro-benzoil)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-cloro-benzoiI)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-cloro-benzoil)-5-isopropil-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-5-isopropil-1 H-indol-3-il]-acético; [2-(4-cloro-benzoil)-5-tr¡fluorometil-1 H-¡ndol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [2-(4-cloro-benzoil)-5-trifluorometil-1 H-inddol-3-il]-acético; [2-(4-cloro-benzoil)-5-trifIuorometoxi-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [2-(4-cloro-benzo¡l)-5-trifluorometoxi-1 H- indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(2-metoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(2-metoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(3-metox¡-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(3-metoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(3-benciloxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato e metilo; ácido [6-cloro-2-(3-benciIoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(3-hidroxi-benzoiI)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(3-hidroxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-benciloxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-benciloxi-benzoil)-1 H-indol-3-¡l]-acét¡co; [6-cloro-2-(4-hidroxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-hidroxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-isopropoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-isopropoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-fenil-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetona de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-fenil-benzoil)-1 H-indol-3-iI]-acético; [6-cloro-2-(4-trifluorometil-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-trifluorometoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-trifluorometoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-trifluorometoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-metoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-metoxi-benzoil)-1 H-indol-3-¡l]-acético; [6-cloro-2-(4-nitro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-nitro-benzoil)-1 H-indol-3-iljacético; [6-cloro-2-[4-(metilsuIfonil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4-(metilsulfonil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-[4-(metilsulfonilamino)-benzoiI]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4-(metilsulfonilam¡no)-benzoil]-1 H-indol-3-ii]-acét¡co; ácido [6-cloro-2-(2-cloro- benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(2,4-dicloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-cloro-3-fluoro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-cIoro-3-fluoro-benzoil)-1 -indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-ciano-benzoiI)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; [6-cIoro-2-[4-bromo-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; [6-cloro-2-[4-(2-tienil)-benzoii]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4-(2-tien¡l)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-[4-(2-furil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4-(2-furil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-[4-(3-piridin)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4-(3-piridil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cIoro-2-[4-(2-tiazolil)-benzoil]-1 H-¡ndol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4-(2-tiazolil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(3-bromo-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; [6-cloro-2-[3-(2-furil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[3-(2-furil)-benzoil]-1 H-indol-3-il]-acético; dl-2-[6-cIoro-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-prop¡onato de metilo; ácido dl-2-[2-(4-cIoro-benzoil)-6-cloro-1 H-indol-3-il]-propiónico; [5-cloro-2-(isoquinolina-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(isoquinolina-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(isoquinoIina-3-carbonil)-1 H-indoI-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(isoquinolina-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-1 H-indoI-3-il]-acético; [6-cloro-2-(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(5-met¡l-¡soxazoI-3-carbon¡l)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-metil-1 ,2,3-tiadiazol-5-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-metil-1 ,2,3-tiadiazol-5-carbonil)-1 H-¡ndol-3-il]-acét¡co; [6-cloro-2-(4-metil-1 ,2,3-tiadiazoI-5-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-metil-1 ,2,3-tiadiazol-5-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cIoro-2-(5-metil-tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cIoro-2-(5-metil-tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(5-metil-tiazol-2-carboniI)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(5-metil-tiazol-2-carboniI)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(2-tienil)-carbonil-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-[3-(1 -hidroxi-1 -metiI-etil)-2-furoil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-2-furoil]-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-[3-metoximetil-2-furoil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[3-metoximetil-2-furoil]-1 H-indoI-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(1 -metil-¡midazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(1 -metil-imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; [5-cloro-2-(1-metil-imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(1-metil-imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cIoro-2-(imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(imidazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(4-metiI-tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(4-metil-tiazol-2-carboniI)-1 H-indoI-3-il]-acético; [5-cloro-2-(1-metil-pirrol-2-carbonil)-1 H indol-3-ilj-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(1-metil-pirrol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2-(2-metil-imidazol-4-carbonil)-1 H-indol-3-¡l]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(2-metil-imidazol-4-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-cloro-2- (tiazoI-5-carbon¡I)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cloro-2-(tiazol-5-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-metil-tiazol-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-(4-metil-tiazol-2-carbon¡l)-1 H-¡ndol-3-il]-acético; [5-cloro-2-[3-(etoxicarbonil)-isoxazoI-5-carbonil]-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-cIoro-2-[3-(carboxi)-isoxazol-5-carbonil]-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-ciclopropano-carbonil-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-ciclopropano-carbonil-1 H-¡ndol-3-il]-acético; [6-cloro-2-ciclobutano-carbon¡I-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-ciclobutano-carbonil-1 H-indoI-3-il]-acético; [5-(íerc-butil)-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-(íerc-butil)-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-iI]-N,N-d¡metil-acetamida; [6-cIoro-2-(4-metil-p¡r¡d¡na-2-carbonil)-1 H-¡ndol-3-il]-N-metil-acetamida; [5-cloro-2-(4-metil-pirid¡na-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-N-(2-hidroxi-etil)-acetamida; [5-cloro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-N-metoxi-acetamida; 2-[5-cloro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-1 -piperazinil-1 -etonona; [5-cloro-2-(4-metiI-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-N-(2-amino-etil)-acetamida; 2-[5-cloro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-1 -(3-amino-1 -pirrolid¡n¡l)-1 -etanona; ácido [6-cloro-2-(4-cloro-benzoil)-5-fluoro-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-pirid¡na-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-cloro-2-[4-(1-hidroxi-etil)-piridina-2-carbon¡l]-1 H-¡ndol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-cloro-2-[4-(1-h¡droxi-etil)-piridina-2-carbonil]-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(4-et¡l-3-fluoro-p¡ridina-2-carbon¡l)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(2-nitro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(2,4-dimetox¡-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(4-difluorometoxi-benzoil)-1 H-¡ndol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(2,5-dimetoxi-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; [5-acetil-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [5-acetil-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-iI]-acético; [6-cIoro-2-(4-cloro-benzoil)-5-fluoro-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; [6-fluoro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil]-1 H-indol-3-iI]-acetato de metilo; ácido [6-fluoro-2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-1 H-indol-3-il]-acético; [6-fluoro-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acetato de metilo; ácido [6-fluoro-2-(4-cloro-benzoil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-5-metiltio-1 H-indol-3-il]-acético; 4-[4-(metilsulfonil)-fenil]-3-fenil-2-(5H)-furanona (rofecoxib); y ácido [2-(4-metil-piridina-2-carbonil)-5-metiltio-1 H-indol-3-il]-acético; un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor selectivo de COX-2 o de dicho profármaco.

16.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en el que dicho inhibidor selectivo de COX-2 es rofecoxib, un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de rofecoxib o de dicho profármaco.

17.- Un estuche de ensayo que comprende: a) una primera forma de dosificación unitaria que comprende un inhibidor de aldosa-reductasa (ARI), un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho ARI o de dicho profármaco, y un soporte, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; b) una segunda forma unidad de dosificación que comprende a) un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2(COX-2) de fórmula I, un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o dicho profármaco, en el que las variables del compuesto de fórmula I se definen de la siguiente manera: R1 es hidrógeno o alquilo (C1-C4); R2 es C(=L')R3 o SO2R4; Y es un enlace directo o alquileno (C1-C4); L y L' son independientemente oxígeno o azufre; Q se selecciona entre los siguientes: (Q-a) alquilo (d-C6); (Q-b) alquilo (C1-C4) sustituido con halo; (Q-c) ciloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alcoxi (C1-C4), hidroxi y halo; (Q-d) fenilo o naftilo, estando los fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C?-C4), alquilo (C?-C4) sustituido con halo, alcoxi (C1-C4), nitro, alcoxi (d-C ) sustituido con halo, S(O)mR5, SO2NH2, SO2N-(alquilo (d-d)), amino, alquil (C?-C4)-amino, di-(alquil(C?-C ))-amino, NR1C(O)R5, CN, alquil (C?d)-OH y alquil (d-C4)-OR5; (Q-e) un grupo aromático monocíclico de 5 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N y opcionalmente contiene uno, dos o tres átomos(s) de nitrógeno además de dicho heteroátomo, y estando dicho grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alcox¡(C?-d) sustituido con halo, amino, alquil (d-C4)-amino, di-(alquil(C?-C ))-amino, alquil (C-?-d)-OH y alquil (C -C4)-OR5; y (Q-f) un grupo aromático monocíclico de 6 miembros, que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente contiene uno, dos o tres átomo(s) de nitrógeno adicionales, y estando dicho grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (CrC ), alquilo (C?-C ) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C?-C ), alcoxi (C C ) sustituido con halo, amino, alquil (C?-C4)-amino, di-(alquil(C?-C ))-amino, alquil(C?-C )-OH y alquil(d-C4)-OR5; R3 es -OR6, -NR7R8, -N(OR1)R7 o un grupo de fórmula: Z es un enlace directo, oxígeno, azufre o NR5; R4 es alquilo (C?-C6), alquilo (d-C4) sustituido con halo, alquil (C?-C )-OH, -NR7R8, fenilo o naftilo, estando los fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (CrC ), alquilo (C?-C ) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C?-C4) y alcoxi (d-C ) sustituido con halo; R5 es alquilo (C?-C4) o alquilo (C?-C ) sustituido con halo; R6 es alquilo (C1-d), cicloalquilo (C3-C7), alquil (C?-C4)-cicloalquilo (C3-C7), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alquil (CrC4)-fen¡Io o fenilo, estando el resto fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (d-d), alquilo (d-C ) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquil (CrC4)-tio, amino, di-(alquil (C?-C4))-am¡no y nitro; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre (i) hidrógeno, (ii) alquilo (Ci-d) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, alquil (C1-C4)-amino y di-(alquil (C?-C4))-amino, (iii) cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxi, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C?-C ), (¡v) alquil (C?-C4)-cicloalquilo (C3-C ) opcionalmente sustituido con un sustityente seleccionado independientemente entre hidroxi, alquilo (d-d) y alcoxi (C1-C4) y (v)alquil (CrC )-fenilo o fenilo, estando el resto fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (CrC4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (CrC4), alquilo (C?-C4)-tio, nitro, amino, di-(alquil(C?-C ))-amino y CN; X se selecciona independientemente entre halo, alquilo (C?-C4), alquilo (d-C4) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C?-C4), alcoxi (C?-C4) sustituido con halo, alquil (C?-C4)-tio, nitro, amino, di-(alquil(Cr C ))-amino y CN; M es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 , 2 ó 3; r es 1 , 2 ó 3; o b) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula XX, XX un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en la que las variables del compuesto de fórmula XX se definen de la siguiente manera: A es un grupo heterocíclico de cinco miembros, insaturado o parcialmente insaturado, o un grupo carboxíclico de cinco miembros, insaturado o parcialmente insaturado, en que el 4-(sulfonil)-fenilo y el fenilo sustituido en posición 4 en la fórmula XX están unidos a átomos de carbono del anillo A adyacentes uno a otro; R1 es arilo o heteroarilo, y estando el arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo (C?-C ), alquilo (d-C ) sustituido con halo, alcoxi (CrC4), alquil (C?-C4)-carbonilo, hidroxi, nitro, ciano y amino, con la condición de que cuando A es pirazol, R1 es heteroarilo; R2 es alquilo (CrC4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alquil (C -C4)-amino, dialquil (Ci-dJ-amino o amino; R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4), alquilo (C?-C4) sustituido con halo, alquenilo (C2-C5), alquinilo (C2-C5), alcoxi (d-C4), hidroxi-alquilo (d-d), alcoxi (C-?-d)-alquilo (C1-C4), alcanoílo (C1-C4), ciano, nitro, ciano-alquilo (CrC4), carboxi, alcoxi (d-C4)-carbon¡lo, amino-carbonilo, N-alquil (d-C4)-amino-carbon¡Io, N,N-di-alquil (C?-C )-amino-carbon¡lo, N-aril-amino-carbonilo, N,N-diaril-amino-carbonilo, N-alquil (C?-C4)-N-aril-amino-carbonilo, arilo, aril-oxi, aril-oxi-alquilo (d-C4), heteroarilo, heteroaril-oxi, heteroaril-oxi-alquilo (C?-C4), morfolino-carbonilo, alcoxi (d-C )-amino-carbonilo o alquil (d-dy-carbonilo-amino; o dos de los R3, R4 y R5 se toman conjuntamente con átomos a los que están unidos y forman un anillo de 4-7 miembros; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4), alquilo (d-C4) sustituido con halo, alcoxi (Cr d), alquil (C?-d)-tio, alquil (C?-C )-amino, N,N-di-alquil (C?-C )-amino, hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (d-d)-alquilo (C1-C4), alquil (C?-C )-alcoxi (C1-d), alquil (C?-C )-amino-alqu¡lo (C?-C ), hidroxi, amino-alquilo (C1-C4) y N,N-di-alquil (C?-C4)-amino-alquilo (C?-C4); y m y n son independientemente 1 ,2,3 ó 4, con la condición de que cuando A contiene un heteroátomo de oxígeno o azufre, uno de los R3, R4 o R5 ha de estar ausente; o c) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula XXX, XXX un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en la que las variables del compuesto de fórmula XXX se definen de la siguiente manera: Ar es heteroarilo seleccionado entre un anillo aromático monocíclico de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N y contiene opcionalmente de uno a tres átomo(s) de N además de dicho heteroátomo, o un anillo aromático monocíclico de 6 miembros que tiene un átomo de N y que opcionalmente contiene de uno a cuatro átomo(s) de N además de dicho átomo de N; y estando dicho heteroarilo conectado al átomo de nitrógeno en el bencimidazol a través de un átomo de carbono en el anillo de heteroarilo; X1 está seleccionado independientemente entre halo, alquilo (C?-C4), hidroxi, alcoxi (d-d), alquilo (C?-C4) sustituido con halo, alquilo (d-C ) sustituido con hidroxi, (alcoxi (C?-C4))-alquilo (C?-C4), alcoxi (C-i-d) sustituido con halo, amino, N-(alquil (C?-C ))-amino, N,N-di-(alquil(C?-C4))-amino, [N-(alquil(C?-C4))-amino]-alquilo (C1-C4), [N,N-di-(alquil (d-C4))-aminoj-alquilo (C C4) N-(alcanoil (CrC4))-amino, N-(alquil (d-C4))-N-(alcanoil (C?-C4))-amino, N-(alquil (C?-C4))-sulfonil]-amino, N-[(alquil (C1-C4) sustituido con halo)-sulfinil]-amino, alcanoílo (C1-C4), carboxi, (alcoxi (C?-C4))-carbonilo, carbamoílo, [N-(alquil (C?-C4))-amino]-carbonilo, [N,N-di-(alquil (C1-C4))-aminoj-carbonilo, ciano, nitro, mercapto, (alquil (C?-C ))-tio, (alquil (d-C4))-sulfinilo, (alquil (d-C4))-sulfon¡lo, amino-sulfonilo, [N-(alquil (C?-C ))-amino]-sulfonilo y [N,N-di-(alquil (C?-C4))-amino]-sulfonilo; X2 se selecciona independientemente entre halo, alquilo (d-d), hidroxi, alcoxi (C?-C4), alquilo (C?-C4) sustituido con halo, alquilo (d-C4) sustituido con hidroxi, (alcoxi (d-C4))-alquilo (d-C4), alcoxi (C1-C4) sustituido con halo, amino, N-(alquil (d-C ))-amino, N,N-di-(alquil (C?-C ))-amino, [N-(alquil (C?-C4))-amino]-alquilo (C C4), [N,N-di-(alquil (C?-C4))-amino]-alquilo (CrC4), N-(alcanoil (d-C4))-amino, N-(alquil (CrC4))-N-(alcanoil (C?-C4))-amino, N-[(alquil (d-C4))-sulfonilj-amino, N-[(alquil (C?-C4)) sustituido con halo) -sulfonilj-amino, alcanoílo (CrC4), carboxí, (alcoxi (C?-C4))-carbon¡lo, carbamoílo, [N-(alquil (C?-C4))-amino]-carbonilo, [N,N-di-(alquil (C?-C4))-amino]-carbonilo, N-carbamoil-amino, ciano, nitro, mercapto, (alquil (C?-C ))-tio, (alquil (C C4))-sulfinilo, (alquil (C?-C4))-sulfonilo, amino-sulfonilo, [N-(alquil (C?-C ))-amino]-sulfonilo y [N,N-di-(alquil (C?-C4))-amino]-sulfonilo; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C?-C4) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, hidroxi, alcoxi (C?-C ), amino, N-(alquil (Cr C ))-amino y N,N-di(alqu¡l(C?-C4))-am¡no; cicloalquilo (C3-d) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (Cr d), amino, N-(alquil(C?-C ))-amino y N,N-di(alquil(C?-C4))-amino; cicloalquenilo (d-d) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, alquilo (d-C4), hidroxi, alcoxi (d-C ), amino, N-(alquil (d-C4))-amino y N,N-di(alquiI(C?-C4))-amino; fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquilo (C?-C4) sustituido con halo, alquilo (C?-C4) sustituido con hidroxi, (alcoxi (d-d))-alquilo (d-d), alcoxi (C1-C4) sustituido con halo, amino, N-(alquil (d-C4))-amino, N,N,-di-(alquil (C?-C4))-amino, [N-(alquil (C?-C ))-amino]-alquilo (C1-C4), [N,N-di-(alquil (C?-C4))-amino]-alquilo (C1-C4), N-(alcanoil (C C4))-amino, N-[(aIquil (C?-C4))-(alcanoil (C?-C ))]-amino, N-[(alquil (C?-C4))-sulfonil]-amino, N-[(alquiI (C1-C4) sustituido con halo)-sulfonil]-amino, alcanoílo (C?-C ), carboxi, (alcoxi (d-C4))-carbonilo, carbamoílo, [N-(alquil (CrC4))-amino]-carbonilo, [N,N-di-(alquil (C?-C ))-amino]-carbonilo, ciano, nitro, mercapto, (alquil (C?-C ))-t¡o, (alquil (C?-C4))-sulfinilo, (alquil (d-C4))-sulfonilo, aminosulfonilo, [N-(alquil (C?-C4))-amino]-sulfonilo y [N,N-di-(aIquil (C?-C ))-amino]-sulfonilo; y heteroarilo seleccionado entre un anillo aromático monocíclico de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N y opcionalmente contiene de uno a tres átomo(s) de N además de dicho heteroátomo; o un anillo aromático monocíclico de 6 miembros que tiene un átomo de N y opcionalmente contiene de uno a cuatro átomo(s) de N además de dicho átomo de N; y dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre X1; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno; halo; alquilo (d-C ); fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, en que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, alquilo (d-d), hidroxi, alcoxi (C?-C4), amino, N-(alquil (CrC4))-amino y N,N-di(alquil (C1-C4))-amino; m es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; o d) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula XL, XL un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en que las variables del compuesto de fórmula XL se definen de la siguiente manera: Z es OH, alcoxi (d-C6), -NR2R3 o un grupo de fórmula II o fórmula lll: en que r es 1 , 2, 3 ó 4, Y es un enlace directo, O, S o NR4, y W es OH o -NR2R3; Q se selecciona entre lo siguiente: (A) fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente entre (i) halo, alquilo (C -C ), alquilo (d-C4) sustituido con halo, OH, alcoxi (d-d), alcoxi (d-d) sustituido con halo, alquil (d-d)-tio, NO2, NH2, di-(alquil (d-C ))-amino, alquil (C?-C )-am¡no, CN, HO-alquilo (d-C ), alcoxi (d-C4)-alquilo (d-C4), alquil (d-d)-sulfonilo, amino-sulfonilo, -NH2S(O)2NR2R3, acetilo, -COOH, -C(O)O-alquilo (C -C4), alquil (C?-C4)-sulfonil-amino y cicloalquilo (C3-C ); (ii) arilo o -O-(CH2)n-arilo, en que cualquiera de los restos arilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C?-C ), alquilo (C C4) sustituido con halo, OH, alcoxi (C?-C4), alcoxi (C?-C4) sustituido con halo, alquil (d-C4)-tio, NO2, NH2, di-(alquil (d-C4))-amino, alquil (C?-C )-amino y CN; (iii) un grupo aromático monocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (Cr C4), alquilo (CrC4) sustituido con halo, OH, alcoxi (d-C4), alcoxi (d-C ) sustituido con halo, alquil (C?-d)-tio, NO2, NH2, di-(alquil (CrC4))-amino, alquil (C?-C4)-amino y CN; (iv) un grupo aromático monocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (d-C4), alquilo (d-C4) sustituido con halo, OH, alcoxi (d-C4), alcoxi (C C4) sustituido con halo, alquil (d-C )-t¡o, NO2, NH2, di-(alquil (C?-C4))-amino, alquil (C?-C4)-amino y CN; (B) un grupo aromático monocíciico de 6 miembros, que contiene uno, dos, tres o cuatro átomo(s)i de nitrógeno, y estando dicho grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre los anteriores grupos i, ii, iii e iv; (C) un grupo aromático monocíclico de 5 miembros, que contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N y que opcionalmente contiene uno, dos o tres átomo(s) de nitrógeno además de dicho heteroátomo, y estando dicho grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre los anteriores grupos i, ii, iii e iv; (D) cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo (C1-C4), halo y alquilo (C?-C4) sustituido con halo; y (E) un heterociclo condensado con benzo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo (a-1 ); R1 es hidrógeno, alquilo (C?-C ) o halo; R2 y R3 son independientemente H, OH, alcoxi (C?-C4), alquilo (d-d) o alquilo (C C4) sustituido con halo, OH, alcoxi (C?-C4), NH2 o CN; R4 es hidrógeno o alquilo (CrC4); X se selecciona independientemente entre halo, alquilo (C?-C ), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, OH, alcoxi (Cr d), alcoxi (d-C ) sustituido con halo, alquil (C?-C4)-tio, NO2, NH2, di-(alquil (d-C ))-am¡no, alquil (C?-C4)-amino, CN, HO-alquilo (C?-C4), alcoxi (C1-C4)- alquilo (d-C4), alquil (C C4)-sulfonilo, amino-sulfonilo, -NH2S(O)2NR2NR3, acetilo, -COÓH, -C(O)O-alquilo (C?-C4), alquil (C?-C4)-sulfonil-amino y cicloalquilo (C3-C7); y n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; o e) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula L: un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en la que las variables del compuesto de fórmula L se definen de la siguiente manera: Ar es fenilo, cicloalquilo (d-d), cicloalquenilo (d-C8) o heteroarilo que está conectado a Y a través de un átomo de carbono, estando el heteroarilo seleccionado entre piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, isooxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo; X1 es H, halo, alquilo (C?-C ), hidroxi, alcoxi (CrC4), alquilo (d-C4) sustituido con halo, alquilo (C -C ) sustituido con hidroxi, alcoxi (d-C4)-alquilo (C1-C4), amino, alquil (C?-d)-am¡no, di-(alquil (C?-C4))-amino, amino-alquilo (C?-C4), alquil (d-C4)-amino-alqu¡lo (C?-C4), -di-alquil (C?-C4)-am¡no-alqu¡lo (d-d), alcanoil (d-d)-am¡no, di-alcanoil (C?-d)-amino, alquil (d-C )-(alcanoil (C?-C4))-amino, alquil (C?-C4)-sulfonil-amino, alcanoílo (C1-C4) carboxilo, alcoxi (C1-C4)-carbonilo, amino-carbonilo, alquil (d-C )-amino-carbonilo, di-alquil (C?-C4)- amino-carbonilo, ciano nitro, mercapto, alquil (CrC )-tio, alquil(C?-C4)-sulfiniIo, alquil (C?-C4)-suIfonilo, amino-sulfonilo, alquil (C?-C4)-amino-sulfoniIo o dialquil (C?-C4)-amino-sulfonilo; X2 y X3 son independientemente alquilo (C1-C4), halo, alquilo (C1-C4) sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (CrC ), mercapto, alquil (C?-d)-tio, alquil (C?-C4)-sulfinilo, alquil (CrC )-sulfonilo, alcanoílo (Cr d), carboxilo, alcoxi (C?-C4)-carbonilo, amino-carbonilo, alquil (d-C4)-amino-carbonilo, di-alquil (d-C4)-amino-carbonilo, ciano, nitro, amino, alquil (C1-C4)-amino, di-alquil (C?-C4)-amino o alquil (d-C4)-sulfonil-am¡no; Y es -CR1=CR2-o C=C-, en que R1 y R2 son independientemente H, metilo, etilo o halo; p es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y m y n son independientemente 0, 1 , 2 ó 3, con la condición de que cuando Ar es fenilo; y p, m y n son 0, Y no ha de ser -CH=CH-; y de que cuando Ar es fenilo; p y m son 0, n es 1 e Y es -CH=CH-, X3 no ha de ser alcoxi (C1-C4) unido a la posición 2 de Ar, ni amino, alquil (d-C )-amino o dialquil (C?-C4)-amino unido a la posición 4 de Ar; o f) un inhibidor selectivo de COX-2 de fórmula IX, LX un profármaco de éste una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de dicho profármaco, en la que las variables del compuesto de fórmula LX se define de la siguiente manera: -X-Y-Z- se selecciona entre el grupo que consta de -C(O)-O-CR5(R5)- cuando el lado b es un enlace doble, y los lados a y c son enlaces simples; y R1 se selecciona entre el grupo que consta de S(O)2CH3 y S(O)2NH2; R2 se selecciona entre el grupo que consta de alquilo (C?-C6), cicloalquilo (C3-C7), heteroarilo, benzo-heteroarilo y fenilo mono- o disustituido en que el sustituyente se selecciona entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, alcoxi (C?-C4), alquil (C?-C6)-tio, CN, CF3, alquilo (C?-C6), N3, -CO2H, -CO2-alquilo (C1-C4), -C(R5)(R6)OH, -C(R5)(R6)0-alquilo (d-C4) y alquil (C?-C6)-CO2R5; R5 y R6 se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno y alquilo (d-d), o R5 y R6 conjuntamente con el carbono al que están unidos, forman un anillo de carbono monocíclico saturado que es de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos, y un soporte, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y c) un recipiente.