MXPA00000702A - Derivados de hidroxicumaranona o-substituidos como agentes antitumorales y antimetastaticos - Google Patents
Derivados de hidroxicumaranona o-substituidos como agentes antitumorales y antimetastaticosInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a una benzocumaranona hidroxi substituida de fórmula general (I):en donde, R, R', A, B y T tienen los significados descritos en la especificación y x es 0ó1. En particular, B es un radical diamina, piperazina o piperidina. Se describe también el empleo de los compuestos de fórmula (I) como inhibidores de la unión uPA al receptor específico uPAR y en particular, su aplicación como agentes antitumorales y antimetastásicos.
Description
DERIVADOS DE HIDROXICUMARANONA O-SUBSTITUIDOS COMO AGENTES ANTITÜMORALES Y ANTIMETASTATICOS
Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivado de las 2-alquiliden hidroxicumaranonas en los que el grupo hidroxilo está substituido por un radical que contiene nitrógeno. Se ha descubierto que estos compuestos poseen actividad uPA-uPAR antagonista, y que pueden emplearse como agentes an i umorales y/o agentes antimetastásicos .
Antecedentes de la Invención
Las proteasas de la serina uPA (activador plasminógeno del tipo de la uroquinasa) catalizan la activación del plasminógeno en plasmina, la cual está implicada en una gran variedad de procesos fisiológicos y patológicos. La uPA es una proteína de múltiples dominios que tiene una cadena "B" catalítica (aminoácidos 144-411) y un fragmento terminal amino ( "ATF" , aminoácidos 1-143) que consta de un dominio del tipo factor de crecimiento (aminoácidos 4-43) y un dominio "kringle" (aminoácidos 47-135) . La uPA es una proteín'a
REF.: 32458 multifuncional implicada en la proteolisis de los tejidos, migración celular, proliferación celular y activación del factor de crecimiento. La uPA es liberada por células como una pro-enzima virtualmente inactiva, la pro-uPA. La activación de la cadena simple pro-uPA mediante la plasmina (que conduce a la forma activa de dos cadenas) se regula mediante mecanismos de control muy complicados que todavía hoy no están completamente explicados. La mayor parte de las actividades de la uPA están confinadas a la superficie celular y al ambiente pericelular. Esto se logra mediante la unión a un receptor específico (uPAR) de alta afinidad, sobre la superficie celular. Ambas formas de uPA se unen al uPAR con similar afinidad. La interacción de la unión se induce mediante el dominio similar al factor de crecimiento fS.A.Rabbani y col., J . Bi ol . Chem . , 267, 14151-56, 1992] . El receptor de la uPA es una gl icoproteína de tres dominios, en donde cada motivo triplicado consta de una secuencia de concenso rica en cisteína de aproximadamente 90 aminoácidos [M. Plough y col., J . Bi ol . Chem . , 268, 17539-46,1993] . El uPAR está anclado en la membrana celular mediante la parte glicosil -fosfatidilinositol (anclaje GPI) . El uPAR se una a la uPA con los valores KD entre 10 -10 y 10
M, según el sistema experimental. Los determinantes principales para la unión con el uPA están localizados en el dominio N-terminal 1. El uPAR puede ser escindido mediante uPA y plas ina, liberando un dominio 1 soluble en agua, y mediante la acción de la fosfolipasa C, pueden ser liberados tres dominios uPAR (1+2+3) de la superficie celular. Esta última forma de uPAR es también soluble en agua debido a que el anclaje GPI ha desaparecido. La inhibición de los fenómenos dependientes del uPA puede abordarse principalmente por dos caminos, bien mediante la inhibición directa de la actividad proteolitica o por inhibición de la unión uPA receptor. La última estrategia tiene la ventaja de abordar una especificidad mayor, ya que la inhibición podría estar localizada en el medio ambiente pericelular. Se ha empleado recientemente una técnica de visualización bacteriófaga y de ingeniería de proteínas, para descubrir antagonistas peptídicos del uPAR y específicos para las especies [Goodson y col., PNAS, 91, 7129, 1994; Stratton- Thomas y col., Prot. Eng . , 5, 463-470, 1995 respectivamente] .
Se ha demostrado gue el sistema uPA/uPAR está implicado en varios procesos biológicos invasores tales como metástasis tumorales, implantación de trofoblastos , inflamación y angiogenesis . Por lo tanto los antagonistas del uPAR son capaces de bloquear la invasión tumoral, la metástasis y la angiogénesis . Las formulaciones que contienen antagonistas del uPAR representan tratamientos terapéuticos nuevos para un número de cánceres altamente invasores y metastásicos en los que se ha descubierto que el uPA y el uPAR están presentes de forma sistemáticos en los focos invasores del tumor [Daño y col., Pro t eolysi s and Pro tein Turnover , eds. Barret + Bond, Portla Press, 1994, Londres] (p . ej . pecho, pulmón, colon, cánceres de ovario) . En un paciente con cáncer de pecho y cáncer de pulmón de células no pequeñas, han sido detectados niveles aumentados de uPAR en el plasma. Por lo tanto, la cantidad de uPAR soluble parece reflejar el grado de proteolisis en el tumor y esto podría estar íntimamente relacionado con el pronóstico del paciente. Tanto los niveles de uPA como de uPAR en el tejido tumoral son factores de pronóstico en muchos tipos de cánceres.
Además del cáncer, otras enfermedades inducidas por la actividad del uPA en la superficie de la célula, se resuelven mediante los antagonistas del uPAR. Los inhibidores de la generación de plasmina por la unión de la uPA al receptor tienen por lo tanto actividades tumoristát icas , ant iinvasoras , ant imetastásicas , ant iangiogénicas , antiartríticas, ant i inflamatorias , antiosteoporót icas , antiretinopát icas y contraceptivas basadas en el mecanismo de unión. Hemos descubierto ahora, nosotros, que los derivados de las 2-alguiliden hidroxicumaranonas en las gue el grupo hidroxilo está substituido por un radical que contiene nitrógeno, tienen una actividad significativa de inhibición de las funciones del sistema uPA/uPAR mediante la ant agoni zación del receptor del uPA. Estos compuesto poseen una actividad antitumoral y ant ime atásica . Algunas 6- y 4 -piperidinalguiloxi -2 -alguilidencumaranonas están ya descritas en la patente EP 0 088 986 como agentes ant ihistamínicos y como inhibidores del chogue anafiláct ico . No se ha informado de ninguna actividad antitumoral o ant imetastásica hasta la fecha.
Descripción de la Invención
La presente invención se refiere al empleo de los compuestos de fórmula general (I) como antagonistas del receptor del uPA:
en donde : R y R' están independientemente entre sí, seleccionados entre el hidrógeno, alguilo de 1 a 6 átomos de carbono, estirilo y cicloalguilo de 3 a 6 átomos de carbono o, tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono ; x es 0 ó 1;
A está seleccionado entre los grupos siguientes : -(CH2)n-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2-CH=CH-CH=CH- CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH- CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2- CH=CH-CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH2- CH0H-CH0H-CH2-, - (CH2) q-0- (CH2) q- , -CH2-A'- CH2-, en donde q es un número entero del 2 al 3 y n es un número entero del 2 al 6, y A' es un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos
de carbono; B es o bien: (i) -N(R?) - (CH2')m-N(R2) -, en el cual m es un número entero de 2 a 6, Rx se selecciona del grupo formado por hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, y R2 se selecciona del
grupo formado por alguilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenilo, naftilo o indanilo opcionalmente substituido por un grupo seleccionado entre el cloro, bromo, yodo, flúor, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
hidroxilo, amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono o dialguilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alguiltío de 1 a 4 átomos de carbono; o bien:
- T se selecciona entre -CH2-C=CH, -C=CH, -(CH2)P-R3, -CH=CH-R3, -CH2-NHCO-R3- (CH)p-O-R3, -CH(NH) -CH2R3, en donde p es 0 ó un número entero de 1 a 4. R3 se selecciona entre fenilo, naftilo, bifenilo, opcionalmente substituido con un grupo seleccionado entre cloro, bromo, yodo, flúor, alguilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro, mono o polifluoro- alguilo, -S02 (alguilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S02NH2, -S02NH (alguilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02N [alguilo de 1 a 4 átomos de carbono] 2, -C0NH , -CONH (alguilo de 1 a 4 átomos de carbono) , hidroxilo, amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alguiltio de 1 a 4 átomos de carbono o es un heterociclo de 5 ó 6 miembros, gue contiene 1 ó 2.
heteroátomos seleccionados entre el oxígeno, azufre o nitrógeno y gue puede ser o no benzocondensado, o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores, particularmente tumores sólidos avanzados de pecho, pulmón y colon, y metastasas del mismo. Se entiende gue la fórmula I arriba mencionada comprende enantiómeros, diasteómeros y racematos de los compuestos de la fórmula I y mezclas de los mismos los cuales están también incluidos dentro del alcance de la presente invención. El término "benzocondensado" significa gue el heterociclo tiene dos átomos de carbono en común con un anillo de fenilo. Ejemplos de 5 y 6 miembros son tiofeno, piridino y furano. Ejemplos de benzocondensados 5 y 6 miembros heterociclos son inidazol, guinolina, isoguinolina, indol, benzotiazol y benzoimidazol .
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I A
(IA) en donde R,R',x,A, y T son como arriba se mencionan, provistos del compuesto de la fórmula IA que no es 4(3-4- (4-fluorobenzamido) piperidin) propoxi) -2-isopropilidencu-maran-3-ona. Preferentemente, A es - (CH2) r-, -CHCH=CHCH_-, o - (CH_) ,-0- (CH2) q-, N és un entero de 2-6, y q es un entero de 2 a 3. Preferentemente, x es 1.
Preferentemente, B es el radica i -o-*
Preferentemente, T es fenilo o fenilo sustituido por uno o dos grupos de trifluoro, bromo, cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo o aminosulfonilo. Preferentemente, R y R' son alquilos de 1 a 6 átomos de carbono . Más preferentemente, x es 1, y B es el radical — '
Incluso más preferentemente, cuando R y R' son alquilos de 1 a 6 átomos de carbono, x es 1, y B es el radical —Nv_ _NH-
Incluso más preferentemente, cuando R y R' son alquilos de
1 a 6 átomos de carbono, x es 1, y B es el radi A es
- {O?z)^., -CH2CH=CHCH2-, o - (CH2) q-, n es un entero de 2 - 6 , q e s un entero de 2 a 3, y T es fenilo o fenilo sustituido por uno o dos grupos de trifluoro, bromo, cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo y aminosulfonilo.
Preferentemente, cuando R y R' son metilo, x es 1, y B es el radical ->{_}-"«- A es -(CH2)n_, -CH2CH=CHCH2-, o - (CH2) q-0- (CH2) q-, n es un entero de 2-6, q es un entero de 2 a 3, y T es fenilo o fenilo sustituido por uno o dos grupos de trifluoro, bromo, cloro, fluoro, cíano, nitro, metilo y aminosulfonilo. Incluso más preferentemente, cuando R y R' son metilo, x es 1, y B es el radical "~Ns ~NH" A es -(CH2)n_, n es un entero de 2-6 y más preferentemente de 3-4, y T es fenilo y fenilo sustituido por uno o dos grupos de trifluoro, bromo, cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo o aminosulfonilo. Preferentemente, cuando R y R' son metilo, x es 1, y B es el radical \—S A es -CH_CH=CHCH_-, y T es fenilo o fenilo sustituido por uno o dos grupos de trifluoro, bromo, cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo o aminosulfonilo . Preferentemente, cuando R y R'son metilo, x es 1, y B es el radical, ~ y~NH' A es - (CH ) -0- (CH .- y q es un entero de 2 a 3, y T es fenilo o fenilo sustituido por uno o do grupos de trifluoro, bromo cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo o aminosulfonilo.
Los compuestos más preferidos son: 4- (4- (4- (3- , 4-diclorobenzamido) piperidin-1-il)butxi) -2-isopropilidencumaran-3-ona; (E)-4- (4- (4- (4- diclorobenzamido) piperidin-1-il) -2-butenoxi) -2-isopropilidencumaran-3-ona; (Z) -4- (4- (4- (4- (3,4- diclorobenzamido) piperidin-1-il) -2-butenoxi) -2-isopropilidencumaran-3-ona; 4- (3- (4- (3 -aminosulfonil-4-clorobenzamido) piperidin-1-il) propoxi) -2 -isopropilidencumaran-3 -ona . 4- [ (2- (2- (4- (4-fluorobenzamido) piperidin-1-il) etil) oxi) etiloxi] -2 -isopropilidencumaran-3 -ona .
Otro objeto de la presente invención son las composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (IA) con excepción de 4 (3- (4- (4- fluorobenzamido) piperidin) propoxi) -2-isopropilidencumaran-3-ona, en mezcla con excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS SEGÚN LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito e la patente EP 088 986, que se incorpora aguí como referencia, la cual comprende la reacción de un producto intermedio de fórmula (II) :
en el cual R y R' tienen los significados antes indicados, con un producto intermedio de fórmula (III) :
L - A (III)
en la cual A tiene los significados anteriormente mencionados y L, L" son grupos de pérdida que pueden ser iguale o diferentes, y se seleccionan de preferencia entre el cloro, bromo, yodo, los grupos mesilo o tosilo, y un producto intermedio de fórmula (IV) :
K—B- (XV) (0)x
en el cual B, T y x tienen los significados anteriores, pudiendo reaccionar dichos productos intermedios utilizando dos caminos posibles: (i) reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) , y a continuación, reacción del producto así obtenido, con un compuesto de fórmula (IV) , o alternativamente, (ii) reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (III) , y a continuación, reacción del producto así obtenido, con un compuesto de fórmula (II) . En ambos casos, el producto intermedio del primer paso de la síntesis, se aisla de preferencia antes de someterlo a la segunda reacción. En dicho proceso en general, se efectúa la alguilación en el oxígeno en condiciones fuertemente básicas, de preferencia por medio de un alcóxido de metal alcalino tal como el etóxido o isopropóxido de sodio, en un disolvente adecuado, de preferencia un alguil alcohol de 1 a 4 átomos de carbono, y a temperatura desde 50 °C hasta la temperatura de ebullición del disolvente. La alguilación en el nitrógeno en cambio se efectúa en condiciones más suaves, en presencia de una base tal como una base orgánica, de preferencia una trialguilamina, o una base inorgánica, de preferencia un carbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo, a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta los 50 °C.
Los productos intermedios de fórmula (II) se obtienen a partir de los productos intermedios de fórmula
(II') :
mediante la reacción con un aldehido o cetona de fórmula R-CO-R', en la cual R y R' tienen los significados anteriores, en presencia de una base, de preferencia un hidróxido de un metal alcalino, en un disolvente y a temperaturas superiores a 100 °C. Una reacción preferida emplea hidróxido de potasio a reflujo en etanol. Los compuestos de fórmula (II') son ya conocidos y están descritos en J. Am. Chem. Soc., 61 , 2328 (1939), gue se incorpora aguí como referencia . Los productos intermedios de fórmula (III) son productos comerciales o pueden prepararse fácilmente a partir de productos comerciales de acuerdo con las reacciones habituales tales como halogenación de alcoholes o su conversión en derivados de mesilo y tosilo. Los productos intermedios de fórmula (IV) pueden prepararse a partir de una diamina adecuadamente monoprotegida, de fórmula P-B-H, en la cual P es por ejemplo un bencilo o un grupo terc-butoxicarbonilo, por acilación (si x=l) o alquilación (si x=0) con un compuesto de fórmula (IV) :
(IV) (0)x
en el cual L, T y x tienen los significados anteriores, de preferencia en presencia de una base y de un disolvente inerte y a temperaturas desde 0cc hasta los 50 °C. Alternativamente, los compuestos de fórmula (IV) en los cuales x=0 pueden ser obtenidos a partir de los correspondientes compuestos con x=l por reducción del grupo amido, por ejemplo con hidruro de litio aluminio. Las diaminas monoprotegidas de fórmula P-B-H y los compuestos de fórmula (IV) son ya conocidas y la mayoría son productos comerciales o pueden prepararse a partir de los mismos de acuerdo con métodos que forman parte del conocimiento general del experto en la especialidad y de los cuales no es necesario dar aquí más detalles. ACTIVIDAD BIOLÓGICA DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la invención se ensayaron (ensayo ELISA) como inhibidores de la unión de la uroguinasa humana (uPA) a su receptor específico uPAR mAk (BIO-R4) , de acuerdo con el procedimiento descrito en Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 376, 587-94 (1995) por Rettenberger y col. Los ensayos fueron realizados en placas de microtitulación ( 96 pocilios) . Se emplearon las soluciones siguientes : - tampón de lavado: tampón PBS (sin Mg2+ y Ca2+)+0,05% de Tween 20; - tampón de incubación (IP) : 1% de polvo de leche descremada en tampón PBS (sin Mg2+ y Ca+) ; - solución de BIO-R4 : 50 ng/pocillo (0,5 (g/ml; 100 (1/pocillo) en IP; - solución de uPAR: 3 ng/pocillo (30 ng/ml ; 100 (1/pocillo) en tampón PBS (sin Mg2+ y Ca2+) ; - solución de blogueo: 1% de leche descremada en polvo en tampón de lavado (disuelto a 37 °C) ; - solución de uPA: 0,25 ng/pocillo (5 ng/ml; 50 (1/pocillo) en IP. - soluciones de detección (por placa de microtitulación) : (1) 6 mi (100 mM Tris-Cl pH 7 , 2 + 0,15% Tween 80) + 1,5 mi (10 (g) plasminógeno en agua bidestilada;
(2) 6 mi (100 mM Tris-Cl pH 7,2 + 0,15% Tween 820) + 1,5 mi (7,5 mg) cromozima PL en agua bidestilada. La solución de detección debe agitarse continuamente. Substancias de ensayo: las substancias de ensayo se disuelven en DMSO. Se utilizan en el sistema de ensayo con una alta concentración de 100 (g/ml) . Las soluciones se preparan utilizando PBS. Se efectúan tres controles : a) control positivo: empleando 2% de DMSO en PBS; b) control negativo: ensayo sin receptor; c) control de inhibición: 1) inhibición (IC9S a 0,25 mg/ml) con dextranosulfato (MW = 500.000); 2) inhibición (IC90 a 1 (g/ml) con uPA inactivado (175 (g/ml) . La incubación se efectúa como sigue: Cada pocilio se incuba mediante 100 (1 de BIO-R4 (c=0,5 (g/ml) durante 1 hora a temperatura ambiente con agitación. Después de lavar tres veces con el tampón de lavado, cada pocilio se incuba durante 1 hora (37 °C) con 200 (1/pocillo de solución de blogueo. Después de un triple lavado se incuba cada pocilio durante 1 hora a temperatura ambiente con agitación con 100 (1/pocilio de uPAR (c=30 ng/ml) , a continuación se lavan de nuevo los pocilios tres veces con el tampón de lavado. La solución de la substancia de ensayo y la solución de control se añaden respectivamente (50 (1/pocillo) y se incuban durante 30 minutos a temperatura ambiente mientras se agita. Se añaden 50 (1 más de solución de uPA (c=2,5 ng/ml) . Después de 1 hora a temperatura ambiente, se efectúa un triple lavado . Para la detección se emplea el siguiente procedimiento : Incubación con 50 (1 de cada una de las dos soluciones de detección (1) y (2) a temperatura ambiente. Después de 20 minutos se formará un color amarillo (el control positivo da una extinción de 1 después de 45-60 minutos) . La detección se efectúa a 405 nm (la referencia es 490 nm) empleando un lector Dynatech MR 7000 ELISA. Para obtener el porcentaje de inhibición se usa la fórmula siguiente (E es la extinción) : % de inhibición=100 - 100 x
L ^ensayo " ^control nega . / EControl posxt . " ECOntrol nega . J Los datos para un compuesto de la invención están indicados como se muestran a continuación:
Compuesto IC50 [µg/m
4- 4- (4- (3- , 4 -diclorobenzamido) piperidin-l-il)butxi) -2- isopropilidencumaran-3-ona; >0.01 (E) -4- (4- (4- (4- diclorobenzamido) piperidin-1-il) -2-butenoxi) -2- isopropilidencumaran-3-ona; >0.01 (Z) -4- (4- (4- (4- (3 , 4 -diclorobenzamido) piperidin-1-il) -2-butenoxi) -2- isopropílidencumaran-3-ona; >0.01 4- (3- (4- (3-aminosulfonil-4- clorobenzamido) piperidin-1-il) propoxi) -2-isopropilidencumaran-3-ona 0.05 4- [ (2- (2- (4- (4- fluorobenzamido) piperidin-l-il) etil) oxi) etiloxi] -2- isopropilidencumaran-3-ona 0.05
La invención se refiere a agentes farmacéuticos gue contienen uno o más compuestos de fórmula (I) . Con el fin de producir agentes farmacéuticos, los compuestos de fórmula (I) se mezclan de una forma ya conocida con substancias de carga farmacéuticamente adecuadas, perfumes, saborizantes y colorantes y se conforman por ejemplo en comprimidos o se suspenden o disuelven en agua o un aceite como p. ej . aceite de oliva con adición de substancias auxiliares apropiadas.
La substancia de fórmula general (I) puede administrarse oralmente o parenteralmente en una forma líguida o sólida. El agua se emplea de preferencia como el medio gue contienen los agentes estabilizantes, solubilizantes y/o tampones gue emplean habitualmente para las soluciones de inyección. Dichos aditivos son por ejemplo tampones de tartrato o borato, etanol, sulfóxido de dimetilo, agentes complexantes (tales como el ácido etilendiaminotetracético) , polímeros de alto peso molecular (tal como el óxido de polietileno líguido) para la regulación de la viscosidad, o derivados de polietileno de anhídridos de sorbitol . Las substancias de cargo sólidas son p. ej . el almidón, lactosa, manitol, metilcelulosa, talco, ácido silícico de alta dispersión, ácidos grasos de alto peso molecular (tales como el ácido esteárico) , gelatina, agar-agar, fosfato de calcio, estearato de magnesio, grasas animales y vegetales o polímeros sólidos de alto peso molecular (tales como polietilenglicoles) . Formulaciones adecuadas para ruta oral pueden contener si se desea, agentes saborizantes y edulcorantes. La dosis administrada depende de la edad, la salud y el peso del paciente, la extensión de la enfermedad, el tipo de tratamientos gue pueden ser posibles al mismo tiempo, la frecuencia del tratamiento y el tipo del efecto deseado. La dosis diaria del compuesto activo es habitualmente de 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal. Normalmente 0,5 a 40 y de preferencia 1 a 20 mg/kg/día en una o varias aplicaciones por día son eficaces con el fin de obtener los resultados deseados. La invención se ilustra además con los siguientes ejemplos :
Preparación 1 :N-bencil-4- (4-fluorobenzamido) piperidina Una mezcla de N-bencil-aminopiperidina (30 g) y bicarbonato de sodio (53 g) en 300 mi de cloruro de metileno seco, se enfría a 10 °C y se añaden gota a gota, 23, 24 mi de cloruro de 4-fluorobenzoilo. Después de una hora a temperatura ambiente la mezcla de reacción se vierte en 800 mi de agua y se extrae con cloroformo (2x200 mi) . Los extractos orgánicos se recogen, se secan con sulfato de sodio y se concentran hasta sequedad. El residuo (50 g) se trata con 300 mi de éter dietílico con agitación durante 2 horas, a continuación se filtra y se seca al vacío a 50°C obteniéndose 45,8 g de producto, p.f. 163-165°C. Preparación 2:4- (4-fluorobenamido) piperidina Una solución de N-bencil-4- (4-fluorobenzamido) piperidina (1 g) en 15 mi de metanol seco se añade con 0,2 g de paladio sobre carbón, a continuación con 1 g de formiato de amonio. Después de 3 horas .a temperatura ambiente el paladio sobre carbón se separa por filtración y la mezcla se concentra a seguedad. El residuo se disuelve en agua y se ajusta pH 9, a continuación se extrae con cloroformo (3x20 mi) . Los extractos orgánicos se recogen, se secan con sulfato de sodio y se concentran a seguedad obteniéndose 0,63 g del producto, p.f. 165- 168 °C.
Preparación 3 : 4-hidroxi-2-isopropiliden cumaran-3 -ona Una mezcla de 4-hidroxicumaran-3-ona (35 g) e hidróxido de potasio (86,3 g) en 863 mi de etanol absoluto y 120 mi de acetona anhidra, se calienta a 50 °C durante aprox. 1 hora (hasta gue la suspensión se haya disuelto completamente) . La mezcla de reacción se ajusta a pH 4,5 con 37% de ácido clorhídrico y a continuación se concentra hasta un volumen pegueño . La suspensión resultante se vierte en 1250 mi de agua, se agita durante 1 hora, se filtra y se seca al vacío obteniéndose 38,8 g de producto, p.f. 107-109°C.
Preparación 4 :N-terbutoxicarbonil-3- (4- fluorobenzamido) propilamina Una mezcla de N-terbutoxicarbonil-1, 3-propilendiamina (1,74 g) en 17 mi de acetato de etilo .y 17 mi de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se enfría a 0°C y se añaden gota a gota, una solución de 1,31 mi de cloruro de 4-fluorobenzoilo en 3 mi de acetato de etilo. La mezcla de reacción se mantiene a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se vierte en 50 mi de agua. La capa orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. A continuación se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato de sodio y se concentran a sequedad. El residuo se trata, agitando durante 1 hora, con 10 mi de hexano, a continuación se filtra y se seca al vacío a 50 °C obteniéndose 2,84 g del producto, p.f. 91-93 °C. Preparación 5:3- (4-fluorobenzamido) propilamina Una solución de N-terbutoxicarbonil-3- (4-fluorobenzamido) propilamina (2,76 g; preparación 4) en 50 mi de cloruro de metileno anhidro y 7,11 mi de ácido trifluoroacético se mantienen en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra a continuación hasta seguedad, se redisuelve en 50 mi de solución de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo (2x50 mi) . A continuación se ajustan las aguas madres a pH 9,5, se salifican con cloruro de sodio y se extraen de nuevo con acetato de etilo (5x100 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 mi) , se secan con sulfato de sodio y se concentran a seguedad, obteniéndose 2,6 g del producto .
Preparación 6:N-bencil- ( -terbutoxicarbonilamino) piperidina Una solución de N-bencil-4-aminopiperidina (50 g) en 500 mi de tetrahidrofurano se enfría a 0°C y se añade gota a gota, una solución de di-terc-butoxicarboniléter (65 g) en 65 mi de tetrahidrofurano. Al final de la adición, la disolución de los reactantes es completa. La mezcla se concentra a seguedad, se redisuelve en 300 mi de cloroformo y se lava con 100 mi de salmuera, a continuación se seca con sulfato de sodio y se concentra a sequedad. El residuo (80 g) se suspende en 160 mi de hexano y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, obteniéndose, después de secar al vacío a 50°C, 72,4 g de producto, p.f. 122-124°C. Preparación 7 :4-terc-butoxicarbonilamino) piperidina Una mezcla de N-bencil- (4-terbutoxicarbonilamino) piperidina (71 g) , paladio sobre carbón (7,1 g) y formiato de amonio (78,6 g) en 1000 mi de metanol anhidro se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, se separa por filtración el paladio sobre carbón y la mezcla se concentra a sequedad y se redisuelve en 300 mi de agua. El pH se ajusta a aproximadamente 9 mediante la adición de hidróxido de sodio 20%, a continuación se salifica la fase acuosa con cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo (3x100 mi) . Los extractos orgánicos se reúnen y se secan con sulfato de sodio, a continuación se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo (70 g) se suspende en 140 mi de hexano y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, obteniéndose después de secar al vacío a 50°C, 48 g del producto, p.f. 150-152°C.
Preparación 8:3- [4- (terbutoxicarbonilamino) piperidin-1-il] - 1-cloropropano Una mezcla de (4 -terbutoxicarbonilamino) piperidina
(20 g) y carbonato de potasio (20,7 g) en 200 mi de dimetilformamida anhidra, se enfría a 0°C y se añade gota a gota, una solución de l-bromo-3-cloropropano (11,8 1) en 11,8 mi de dimetilformamida. La mezcla se mantiene a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se vierte en 200 mi de agua y se extrae con acetato de etilo
(2x200 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con 100 mi de salmuera, se secan con sulfato de sodio y se concentran a sequedad. El residuo aceitoso (24 g) se cristaliza con 72 mi de hexano obteniéndose 11,26 g del producto, p.f. 79-82 °C. Se obtienen además 4 g del producto mediante purificación por cromatografía (eluyente cloroformo/metanol 9:1) de las aguas madres de la cristalización. Preparación 9:3- (4-aminopiperidin-l-il) -1-cloropropano Una solución de 3- [4- (terbutoxicarbonílamino)piperidin-l-il] -1-cloropropano (0,5 g) en 5 mi de etanol absoluto, se añade a 1,35 mi de solución 8N de cloruro de hidrógeno en etanol . Se forma rápidamente un precipitado. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se recoge el sólido por filtración y se seca al vacío a 40 °C obteniéndose 0,4 g del producto, p.f. 266-268°C.
Preparación 10 :N-bencil-4 -benzamidopiperidina Una mezcla de N-bencíl-4-aminopiperidina (5 g) y bicarbonato de sodio (8,83 g) en 50 mi de cloruro de metileno anhidro, se enfría a 10 °C y se añaden gota a gota, 3,68 mi de cloruro de benzoilo. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en 100 mi de agua y se extrae con cloruro de metileno (2x100 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato de sodio y se concentran a sequedad. El residuo (10 g) se suspende en 200 mi de éter dietílico y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, obteniéndose, después de secar al vacío, 6,92 g del producto, p.f. 168-171°C. Preparación 11 : 4-benzamidopiperidina Una suspensión de N-bencil -4 -benzamidopiperidina (6,62 g; preparación 10) y paladio sobre carbón (1 g) en 300 mi de metanol anhidro, se hidrogena a 49°C durante 12 horas (aprox. se necesitan 750 mi de hidrógeno para la reacción) , y a continuación el paladio sobre carbón se separa por filtración. El disolvente se evapora a presión reducida y el residuo (5 g) se cristaliza con 50 mi de éter dietílico y finalmente se seca al vacío a 50 °C. Se obtienen 3,28 g del producto, p.f. 136-139°C. Preparación 12 -4 -hidroxi -2- (4 '-heptiliden) cumaran-3-ona Una mezcla de 4-hidroxicumaran-3-ona (i g) , hidróxido de potasio (3,46 g) y 4-heptanona (6,64 mi) en 50 mi de etanol absoluto, se calienta a 40 °C durante 4 horas y a reflujo durante 4 horas más. La mezcla de reacción se concentra a sequedad, se redisuelve en 50 mi de agua y se ajusta el pH a aprox. pH 4, a continuación se extrae con cloroformo (2x50 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato de sodio y se concentran a sequedad. El residuo (1,8 g de un aceite de color rojo) se purifica por cromatografía con silica gel (eluyente hexano/acetato de etilo 5:1) obteniéndose 1,04 g del producto en forma de un aceite de color rojo. Preparación 13 :N-bencil-4-acetamidopiperidina Una mezcla de N-bencil-4-aminopiperidina (5 g) y bicarbonato de sodio (8,83 g) en 50 mi de cloruro de metileno anhidro, se enfría a 10 °C y se añaden gota a gota, 2,32 mi de cloruro de acetilo. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se vierte la mezcla sobre 100 mi de agua y se extrae con cloruro de metileno (3x100 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato de sodio y se concentran a seguedad, obteniéndose después de cristalizar con 30 mi de éter dietílico, 5,09 g de producto, p.f. 140-143°C.
Preparación 14 :4-acetamidopiperidina Una mezcla de N-bencil-4-acetamidopiperidina (4,89 g; preparación 13) y 0,3 g de paladio sobre carbón en 150 mi de metanol, se hidrogena durante 4 horas (se necesitan aprox. 600 mi de hidrógeno para la reacción) , a continuación el paladio sobre carbón se elimina por filtración. La mezcla de reacción se concentra a seguedad y el residuo se cristaliza con 50 mi de éter dietílico obteniéndose 2,54 g del producto p.f. 130-133°C. Preparación 15 :N-bencil-4-heptanoilaminopiperidina Una mezcla de N-bencil-4-aminopiperidina (10 g) y bicarbonato de sodio (17,65 g) en 50 mi de cloruro de metileno anhidro, se enfría a 10 °C y se añaden gota a gota, 9,85 mi de cloruro de heptanoilo, a continuación la mezcla, de reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se añade lentamente a 500 mi de agua, se separa la fase orgánica y se lava con 200 mi de agua, se seca con sulfato de sodio y se concentra a seguedad. El residuo (15 g) se cristaliza con 60 mi de éter dietílico obteniéndose 11,5 g de producto, p.f. 92-95°C. Preparación 16 :heptanoilaminopiperidina Una mezcla de N-bencil-4-heptanoilpiperidina (11 g; preparación 15) y paladio sobre carbón (0,55 mi) en 165 mi de metanol anhidro, se hidrogena a 50 °C durante aprox. 3 horas 30 minutos (se necesitan aprox. 800 mi de hidrógeno para la reacción) , a continuación el catalizador se separa por filtración y la mezcla de reacción se concentra a seguedad, obteniéndose, 7,6 g del producto, p.f. 75-77°C. Preparación 17 : 4-hidroxi-2-ciclopentilidencumaran-3-ona Una mezcla de 4-hidroxicumaran-3-ona (1,5 g) , hidróxido de potasio (3,7 g) y ciclopentanona (6,24 mi) en 37 mi de etanol absoluto se calienta a 40 °C durante 2 horas, y a continuación se mantiene a temperatura ambiente durante la noche. Seguidamente se ajusta a pH 4 y el disolvente se evapora a presión reducida. Al residuo se añaden 100 mi de agua y se extrae con acetato de etilo (2x50 mi) y los extractos orgánicos se reúnen, se secan con sulfato de sodio y se concentran a seguedad. El residuo (10 g de un aceite de color rojo) se trata con 50 mi de agua para formar un sólido, el cual se separa ppr decantación y se trata de nuevo con 50 mi de agua, y a continuación con 10 mi de etanol. Finalmente, se recupera el sólido por filtración y se seca al vacío, obteniéndose después de cristalizar con 18 mi de hexano y purificación mediante cromatografía con silica gel (eluyente hexano/acetato de etilo 10:1), 0,89 g del producto.
Preparación 18 :N-bencil-4-ciclohexilamidopiperidina Una mezcla de N-bencil-4-aminopiperidina (20 g) y bicarbonato de sodio (35,3 g) en 200 mi de cloruro de metileno anhidro, se enfría a 10 °C y se añaden gota a gota, 17,2 mi de cloruro de ciclohexanocarbonilo. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en 300 mi de agua, se seca con sulfato de sodio y se concentra a seguedad. El residuo (35 g) se cristaliza con 200 mi de éter dietílico y se seca al vacío a 50°C, obteniéndose 26,6 g del producto, p.f. 150-152°C.
Preparación 19 :4-ciclohexilamidopiperidina Una mezcla de N-bencil-4-ciclohexilamidopiperidina
(20 g; preparación 18) y paladio sobre carbón (1 g) en
300 mi de metanol anhidro, se hidrogena durante 6 horas
(son necesarios aprox. 2000 mi de hidrógeno para la reacción) , a continuación, el catalizador se separa por filtración y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo (14 g) se cristaliza con 60 mi de éter dietílico obteniéndose 12,7 g del producto, p.f. 174-176°C.
Preparación 20 :4-hidroxi-2-ciclohexilidencumaran-3-ona Una mezcla de 4-hidroxicumaran-3-ona (6,16 g) , hidróxido de potasio (6,16 g) y ciclohexanona (12 mi) en 75 mi de etanol 96% se calienta a 50 °C durante 2 horas, a continuación la mezcla se concentra a seguedad, se añaden 200 mi de agua y se ajusta el pH a 2 mediante la adición de ácido chorhídrico 37%. La mezcla se extrae en cloruro de metileno (3x100 mi), se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con 100 mi de agua, se secan con sulfato de sodio y se concentran a sequedad. El residuo (5 g de un aceite de color rojo) se purifica mediante cromatografía con silica gel (eluyente cloruro de metileno/hexano 5:1) obteniéndose, después de cristalizar con 20 mi de hexano y secar al vacío a 30°C, 1,72 g del producto, p.f. 117-120°C.
Ejemplo 1 3- [4- (4-fluorobenzamido) piperidinil] -1-cloropropano Una mezcla de 10,65 g de 4- (4-fluorobenzamido) piperidina (preparación 2) y carbonato de potasio (9,93 g) en 160 mi de dimetilformamida anhidra, se enfría a 0°C y se añade gota a gota una solución de 1-bromo-3-cloropropano (5,68 mi) en 5,68 mi de dimetilformamida anhidra. Después de 3 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se vierte en 1600 mi de agua, se mantiene una hora con agitación, y a continuación el sólido gue precipita se recupera por filtración, (7,1 g) . Las aguas madres se extraen con acetato de etilo (2x100 mi) , a continuación se basifican a pH 9-10 y se extraen de nuevo con cloroformo (3x100 mi) . Los extractos orgánicos se reúnen se secan con sulfato de sodio y se concentran a seguedad obteniéndose 5 g de un sólido, gue se añade a los 7,1 g recuperados antes. El material sólido se trata durante la noche, agitando, con 50 mi de acetato de etilo, se filtra y se seca al vacío obteniéndose 4 g del producto. Ejemplo 2 4- [3- (4- (4-fluorobenzamido) piperidin) propoxi] -2- isopropilidencumaran-3 -ona Una suspensión de sodio metal (0,8 g) en 300 mi de isopropanol anhidro, se calienta a 60°C hasta gue todo el sodio se ha solubilizado (alrededor de 2 horas 30 minutos) , a continuación se añaden 5,78 g de 4-hidroxi-2-isopropilidencumaran-3-ona (preparación 3) y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora. Se añade 3- [4- (4-fluorobenzamido)piperidinil] -1-cloropropano (10 g, ejemplo 1) , y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 horas, y a continuación se mantiene a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentra a pequeño volumen (aprox. 50 mi) y a continuación se añaden 1000 mi de agua y el pH se ajusta a 9. La mezcla básica resultante se extrae con cloroformo (3x300 mi) y continuación se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato de sodio y se concentran a seguedad. El residuo de 13,8 g se trata con éter dietílico (138 mi) con agitación y se calienta a reflujo durante 30 minutos, a continuación se filtra y se purifica mediante cromatografía con silica gel (eluyente cloroformo/metanol 9:1) obteniéndose 9,3 g del producto, p.f. 188-190°C. Puede salificarse mediante tratamiento de una solución en etanol del producto con una solución 5,5M de cloruro de hidrógeno en etanol y precipitación con éter dietílico. P.f. de la sal de hidrocloruro = 235-238°C. Ejemplo 3 4- (3-cloropropoxi) -2-isopropilidencumaran-3 -ona Una mezcla de 4-hidroxi-2-isopropilidencumaran-3-ona (19,2 g; preparación 3), carbonato de potasio (13,95 g) y l-bromo-3-cloropropano (11,8 mi) en 250 mi de dimetilformamida anhidra, se calienta a 50 ° C durante 3 horas, a continuación la mezcla de reacción se vierte en 2500 mi de agua y se extrae con cloroformo (3x100 mi) . Los extractos orgánicos se reúnen, se lavan con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mi) , se secan con sulfato de sodio y se concentran a seguedad. El residuo (28 g) se purifica mediante cromatografía con silica gel (eluyente cloruro de metileno) , obteniéndose después de secar al vacío a 40 °C, 19,36 g del producto, p.f. 78-80°C. Ejemplo 4 4- [3- (3- (4-fluorobenzamido) propilamino) propoxi] -2- isopropi1idencumaran-3 -ona Una mezcla de 4 (3-cloropropoxi) -2-isopropilidencumaran-3-ona (1,69 g; ejemplo 3), 3-(4-fluorobenzamido) propilamina (2 g; preparación 5) y carbonato de potasio (0,88 g) en 50 mi de dimetilformamida anhidra, se calienta a 50 °C durante la noche, a continuación la mezcla de reacción se vierte en 500 mi de agua y se extrae con acetato de etilo (3x100 mi) . Los extractos orgánicos se reúnen, se lavan con 50 mi de agua, se secan con sulfato de sodio y se concentran a seguedad. El residuo (3 g) se purifica mediante cromatografía con silica gel (eluyente: cloroformo/metanol 9:1), obteniéndose 0,11 g del producto. Ejemplo 5 4- (3-piperazinopropoxi) -2-isopropilidencumaran-3-ona Una suspensión de piperacina (5,47 g) en 42 mi de dimetilformamida anhidra, se calienta a 50 °C hasta gue está completamente disuelta, a continuación se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y se añaden 2,84 g de 4- (3-cloropropoxi) -2-isopropilidencumaran-3-ona (ejemplo 3) . Después de 1 día agitando, se vierte la mezcla en 420 mi de agua y se extrae con acetato de etilo (2x100 mi) y cloroformo (2x100 mi) , se seca con sulfato de sodio y se concentra a seguedad. El residuo (3,3 g) se purifica mediante cromatografía con silica gel
(eluyente : cloroformo/metanol/hidróxido de amonio 80:20:1), obteniéndose 2,87 g del producto en forma de un aceite de color rojo. Ejemplo 6 4- [3- (4- (4-fluorobenzamido) piperazin) propoxi] -2- isopropilidencumaran-3-ona Una mezcla de 4- (3 -piperazinopropoxi) -2-isopropilidencumaran-3-ona (0,318 g; ejemplo 5), cloruro de 4-fluorobenzoilo) (0,156 mi) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5 mi) en 5 mi de cloruro de metileno anhidro, se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La fase orgánica se separa, se seca con sulfato de sodio y se concentra a sequedad. El residuo (0,47) se cristaliza con éter dietílico/hexano obteniéndose 0,274 g del producto, p.f. 97-99 °C. Ejemplo 7 4- (4-clorobutoxi) -2-isopropilidencumaran-3-ona Una mezcla de 4-hidroxi-2-isopropilidencumaran-3-ona (0,56 g; preparación 3), l-bromo-4-clorobutano (0,41 mi) y carbonato de potasio (0,4 g) en 10 mi de dimetilformamida anhidra, se calienta a 50 °C durante 3 horas. A continuación, se vierte la mezcla de reacción en 100 mi de agua, se salifica con cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo (4x100 mi) . Los extractos orgánicos se recogen, se secan con sulfato de sodio y se concentran a sequedad obteniéndose 0,75 g del producto en forma de un aceite de color rojo oscuro. Ejemplo 8 4- [3- (4- (4-fluorobenzamido) piperidin) butoxi] -2- isopropilidencumaran-3 -ona Una mezcla de 4- (4-clorobutoxi) -2-isopropilidencumaran-3-ona (0,7 g; ejemplo 7), carbonato de potasio (0,34 g) y 4- (4-fluorobenzamido) piperidina (0,72 g; preparación 2) en 10 mi de dimetilformamida, se calienta a 50 °C durante 3 horas, a continuación se añade otros 0,25 g de 4- (4 -fluorobenzamido) piperidina y se mantiene, agitando, a 50 °C durante la noche.
La mezcla de reacción se vierte en agua (150 mi) , se salifica con cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo (2x100 mi) . Los extractos orgánicos se recogen, se lavan con salmuera, se secan con sulfato de sodio y se concentran a sequedad. El residuo (1,5 g) se purifica mediante cromatografía con silica gel (eluyente : cloroformo/metanol 9:1), obteniéndose después de cristalizar con éter dietílico/hexano, 0,17 g del producto, p.f. 150-154°C.
Ejemplo 9 3- [4- (4-metilbenzamido) piperidinil] -1-cloropropano Una mezcla de 3- (4-aminopiperidin-l-il) -1-cloropropano (1, g; preparación 9), carbonato de sodio (0,42 g) y cloruro de toluoilo (0,58 mi) en 20 mi de acetato de etilo y 20 mi de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, a continuación se vierte en 100 mi de agua. La fase orgánica se separa, se seca con sulfato de sodio y se concentra a sequedad. El residuo (1,4 g) se cristaliza con 20 mi de hexano y el sólido recogido se seca al vacío a 50 °C obteniéndose 1,051 g del producto, p.f. 150-152°C. Ejemplo 10 4- [3- (4- (4 -metilbenzamido)?iperidinil) propoxi] -2- isopropilidencumaran-3 -ona Una mezcla de 4-hidroxi-2-isopropilidencumaran-3-ona (0,61 g; preparación 3), 3- [4- (4-metilbenzamido)piperidinil] -1-cloropropano (1,05 g; ejemplo9) y carbonato de potasio (0,44 g) en 15 mi de dimetilformamida8 anhidra, se calienta a 50 °C durante la noche, a continuación se enfría a temperatura ambiente y se vierte en 100 mi de agua. La fase acuosa se extrae con cloroformo (3x100 mi) , a continuación se reúnen los extractos orgánicos y se lavan con 50 mi de salmuera, se secan con sulfato de sodio y se concentran a sequedad. El residuo (7,5 g) se purifica mediante cromatografía con silica gel (eluyente : cloroformo/metanol/trietilamina 9:1:0,2), obteniéndose después de cristalizar con 15 mi de éter dietílico/hexano y secar al vacío a 50°C, 0,95 g del producto, p.f. 198-202°C. Ejemplo 11 3- (4-benzamidopiperidinil) -1-cloropopano Una mezcla de 4-benzamidopiperidina (3 , 2 g; preparación 11), trietilamina (5,67 mi) y l-bromo-3-cloropropano (2,31 mi) en 150 mi de tetrahidrofurano se calienta a reflujo durante la noche, a continuación se concentra hasta un volumen pequeño y se añaden 100 mi de cloroformo. La solución se lava con 50 mi de solución acuosa saturada de carbonato de potasio, se seca con sulfato de sodio y se concentra a sequedad. El residuo (6 g) se purifica mediante cromatografía con silica gel (eluyente : cloroformo/metanol 9:1), obteniéndose después de recristalizar con 20 mi de éter dietílico, 1,63 g del producto, p.f. 145-147°C. Ejemplo 12 4- [3- (4 -benzamidopiperidinil) propoxi] -2- isopropilidencumaran-3 -ona 0,09 g de sodio metal se añaden a 50 mi de isopropanol anhidro, y la mezcla resultante se mantiene a 60 °C hasta gue todo el sodio se ha disuelto. A continuación, se añaden a la mezcla de reacción 0,67 g de 4-hidroxi-2 -isopropilidencumaran-3-ona (preparación 3), se calienta a reflujo durante 30 minutos, se añade 3- (4-benzamidopiperidinil) -1-cloropropano (1,01 g; ejemplo 11) y se calienta de nuevo a reflujo durante 3 horas más. La mezcla de reacción se concentra hasta un volumen pegueño, se añaden 100 mi de solución acuosa saturada de carbonato de potasio y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se reúnen, se secan con sulfato de sodio y se concentra a sequedad. El residuo (1,55 g) se purifica mediante cromatografía con silica gel (eluyente: cloroformo/metanol 15:1), obteniéndose después de recristalizar con acetato de etilo, 0,79 g del producto, p.f. 195-198°C. Ejemplo 13 4- [3- (4- (4-fluorobenzamido)piperidinil)propoxiJ -2- (4'- heptiliden) cumaran-3-ona Una suspensión de 0,11 g de sodio metal en 50 mi de isopropanol anhidro, se calienta a 60 °C hasta que todo el sodio se ha disuelto, a continuación se añade una solución de 4-hidroxi-2- (4 '-heptiliden) cumaran-3-ona (1,02 g,- preparación 12) en 50 mi de isopropanol anhidro y se calienta a reflujo durante 30 minutos. A continuación, se añaden 1,77 g de 3 - [4- (4-fluorobenzamido) piperidinil] -1-cloropropano, y a mezcla se calienta a 80 °C durante 4 horas, a continuación se vierte en 150 mi de solución acuosa saturada de carbonato de potasio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra a sequedad obteniéndose 2,3 g de un residuo aceitoso que se purifica mediante cromatografía de columna con silica gel (eluyente : cloroformo/metanol 9:2). Después de cristalizar con 20 mi de éter dietílico, se obtuvieron 1,12 g del producto, p.f. 140-143 °C. Ejemplo 14 2- [4- (4 -fluorobenzamido) piperidinil] -1-cloroetano Una mezcla de 4- (4-fluorobenzamido) piperidina (2 g; preparación 2), trietilamina (3,75 mi) y l-bromo-2- cloroetano (1,11 mi) en 150 mi de tetrahidrofurano se calienta a reflujo durante la noche, y a continuación se añade de nuevo trietilamina (3,75 mi) y l-bromo-2-cloroetano (1,11 mi). La mezcla se calienta a reflujo durante 5 horas más, se añaden de nuevo 3,75 mi de trietilamina y 1,11 mi de l-bromo-2 -cloroetano y se calienta a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentra hasta un volumen pequeño, se añade acetato de etilo (200 mi) y se lava con una solución acuosa saturada de carbonato de potasio. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra a sequedad. El residuo (1,3 g) se cristaliza con 10 mi de éter dietílico y se seca al vacío a 50 °C, obteniéndose 1,06 g del producto p.f. 220-225°C. Ejemplo 15 4- [2- (4- (4-fluorobenzamido) piperidin) etoxi] -2- isopropilidencumaran-3 -ona Una suspensión de 0,08 g de sodio metal en 50 mi de isopropanol anhidro se calienta a 60 °C durante 30 minutos (todo el sodio está entonces disuelto) , y se añaden
0,55 g de 4-hidroxi-2 -isopropilidencumaran-3 -ona
(preparación 3) . Después de otros 30 minutos a reflujo, se añade 1 g de 2- [4- (4-fluorobenzamido) piperidinil] -1-cloroetano (ejemplo 14), y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 4 horas. El disolvente se evapora a presión reducida y el residuo se redisuelve en 100 mi de cloruro de metileno y se lava con 50 mi de solución acuosa saturada de carbonato de potasio. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio, se concentra a sequedad y el residuo (3 g de un aceite de color rojo) se purifica mediante cromatografía con silica gel (eluyente : cloroformo/metanol 9:1), obteniéndose después de cristalizar con 10 mi de éter dietílico, 0,4 g de producto, p.f. 158-160°C. Ejemplo 16 3- (4-acetamidopiperidinil) -1-cloropopano Una mezcla de 4-acetamidopiperidina (1 , 4 g; preparación 14), trietilamina (3,56 mi) y l-bromo-3-cloropropano (1,45 mi) en 50 mi de tetrahidrofurano se calienta a reflujo durante la noche, a continuación se añaden 3,5 mi adicionales de trietilamina y 1,45 mi de 1-bromo-3-cloropropano. Después de 3 horas más a reflujo, se concentra la mezcla a un volumen pequeño, se añade cloroformo y se lava con solución acuosa saturada de carbonato de potasio. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio, se concentra a sequedad y el residuo (2,3 g de un aceite de color verde) se purifica mediante cromatografía con silica gel (eluyente : cloroformo/metanol 9:1), obteniéndose 0,67 g del producto, p.f. 74-77°C. Ejemplo 17 4- [3 - (acetamidopiperidin) propoxi] -2 - isopropilidencumaran- 3 - ona Una suspensión de 0,07 g de sodio metal en 50 mi de isopropanol anhidro se calienta a 60 °C hasta que todo el sodio se a disuelto, a continuación se añaden 0,47 g de 4-hidroxi-2 -isopropilidencumaran-3 -ona (preparación 3) y la mezcla se calienta a reflujo durante 30 minutos. A continuación se añade 3- (4-acetamidopiperidinil) -1-cloropropano (0,6 g; ejemplo 16), y la mezcla de reacción se calienta de nuevo a reflujo durante 6 horas y finalmente se concentra a sequedad. Se añaden al residuo, 100 mi de cloroformo y se lava con 50 mi de solución acuosa saturada de carbonato de potasio. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra a seguedad y el residuo
(1,1 g de un aceite de color rojo) se purifica mediante cromatografía con silica gel (eluyente : cloroformo/metanol
9:1), obteniéndose después de cristalizar con éter dietílico secar al vacío a 50°C, 0,48 g del producto, p.f. 150-153°C. Ejemplo 18 3- (4-heptanoilaminopiperidin-l-il) -1-cloropopano Una mezcla de 4-heptanoilaminopiperidina (7, 49 g; preparación 16), trietilamina (9,79 mi) y l-bromo-3-cloropropano (5,38 mi) en 200 mi de tetrahidrofurano se calienta a reflujo durante 4 horas, a continuación se añaden 9,79 mi más de trietilamina y 5,38 mi de l-bromo-3- cloropropano. La mezcla de reacción se calienta a reflujo, a continuación se concentra a sequedad, se añaden 100 mi de solución acuosa saturada de carbonato de potasio y se extrae con acetato de etilo (2x100 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato de sodio y se concentra a sequedad obteniéndose 15 g de un aceite que se purifica mediante cromatografía con silica gel (eluyente : cloroformo/metanol 9:1), obteniéndose después de cristalizar con 30 mi de hexano, 6,12 g del producto, p.f. 68-70°C. Ejemplo 19 4- [3- ( -heptanoilaminopiperidin-1-il) propoxi] -2- isopropilidencumaran-3 -ona 0,1 g de sodio metal en 50 mi de isopropanol anhidro se calienta a 60 °C hasta que todo el sodio se ha disuelto, a continuación se añaden 0,7 g de 4 -hidroxi -2-isopropilidencumaran-3-ona (preparación 3), y la mezcla se calienta a reflujo durante 30 minutos. A continuación, se añade 3- (4-heptanoilaminopiperidin-l-il) -1-cloropropano
(0,7 g; ejemplo 1) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche. A continuación, se concentra la mezcla a sequedad, se redisuelve en cloruro de metileno, se lava con 100 mi de solución acuosa saturada de carbonato de potasio, se seca con sulfato de sodio y se concentra .a sequedad. El residuo (2 g) se purifica mediante cromatografía con silica gel (eluyente : cloruro de metileno/metanol 9:1), obteniéndose después de cristalizar con 20 mi de éter dietílico, 0,5 g del producto, p.f. 151-153°C. Ejemplo 20 4- [3- (4- (4-fluorobenzamido) piperidin-1-il) propoxi] -2- ciclopentilidencumaran-3 -ona Una mezcla de 4-hidroxi-2-ciclopentilidencumaran-3-ona (0,89 g; preparación 17), 3- [4- (4-fluorobenzamido) piperidinil] -1-cloropropano (1,23 g; ejemplo 1) y carbonato de potasio (0,56 g) en 10 mi de dimetilformamida anhidra se calienta a 60 °C durante 6 horas. A continuación, la mezcla de reacción se vierte en 200 mi de agua y el sólido que se separa se recupera por filtración y se purifica mediante cromatografía con silica gel (eluyente : cloroformo/metanol 9:1). El residuo se cristaliza con 20 mi de éter dietílico y se seca al vacío a 40 °C, obteniéndose 0,45 g del producto, p.f. 160-162°C. Ejemplo 21 3- (4-ciclohexilamidopiperidin-l-il) -1-cloropopano Una mezcla de 4-ciclohexilamidopiperidina (3 g; preparación 19), trietilamina (5,16 mi) y l-bromo-3-cloropropano (2,1 mi) en 100 mi de tetrahidrofurano se calienta a reflujo durante la noche, a continuación se añaden 5,16 mi más de trietilamina y 2,1 mi de l-bromo-3-cloropropano. La mezcla se calienta _ a reflujo durante 4 horas más y a continuación se concentra hasta un volumen pegueño, se añaden 100 mi de solución acuosa saturada de carbonato de potasio y se extrae con 100 mi de cloroformo. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra a seguedad y el residuo (8 g) se recristaliza con 50 mi de éter dietílico obteniéndose 2,43 g producto, p.f. 152-155°C. Ejemplo 22 4- [3- (4-ciclohexilamidopiperidin-l-il) propoxi] -2- isopropi1idencumaran-3 -ona 0,09 g de sodio metal en 50 mi de isopropanol anhidro se calienta a 60 °C hasta gue todo el sodio se ha disuelto, a continuación se añaden a la mezcla de reacción 0,63 g de 4-hidroxi-2-isopropilidencumaran-3-ona (preparación 3), y se calienta a reflujo durante 30 minutos. A continuación, se añade 3- (4-ciclohexilamidopiperidin-l-il) -1-cloropropano (1,43 g; ejemplo 21) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 horas más, a continuación, se concentra la a seguedad, se redisuelve con 100 mi de cloroformo. La fase orgánica resultante se lava con 50 mi de solución acuosa saturada de carbonato de potasio, se seca con sulfato de sodio y se concentra a seguedad. El residuo (2 g) se purifica mediante cromatografía con silica gel (eluyente : cloroformo/metanol 9:1), obteniéndose después de cristalizar con una pegueña cantidad de acetato de etilo, 0,65 g del producto, p.f. 193-196°C. Análisis elemental (% de calculado/encontrado) : C 70.88/ 67.70, H, 8.24/8.22 ; 6.36/6.30. Ejemplo 23 De acuerdo con los métodos descritos en las preparaciones y ejemplos precedentes, a partir de los reactantes adecuados, se preparan las siguientes benzocumaranonas : 4- [3- (4-nicotinamidopiperidin-l-il) propoxi] -2-isopropilidencumaran—3-ona, p.f. 187-191 °C; 4- [3- (4- (4-trifluorometanbenzamido) piperidin-1-iDpropoxi] -2-isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 191-193°C; 4- [3- (4- (2-naftoilamido)piperidin-l-il) propoxi] -2-isopropilidencumaran—3-ona, p.f. 160-162 °C; 4- [3- (4- (3,4, 5-trimetoxibenzamido) piperidin-1-il) propoxi] -2 -isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 195-198°C; 4- [3- (4- (4-bromobenzamido) piperidin-1-il) propoxi] -2-isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 176-179°C; 4- [3- (4- (2- (0-fenoxi) acetamido) piperidin-1-il) propoxi] -2 -isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 115-118°C; 4- [3- (4- (4-metoxibenzamido) piperidin-1-iDpropoxi] -2 -isopropilidencumaran—3-ona, p.f. 148-151°C;.
4- [3- (4- (4-cianobenzamido) piperidin-1- il) propoxi] -2 -isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 175-178°C; 4- [3- (4- (2- (3-indolil) acetamido) piperidin-1- il) propoxi] -2 -isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 196-201°C (desc . ) ; 4- [3- (4- (2- (fenil) acetamido) piperidin-1- il) propoxi] -2 -isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 139-142°C; 4- [3- (4- (2-tenoilamido)piperidin-l-il) propoxi] -2-isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 215-218 °C; 4- [3- (4- (2- (4-fluorobenzamido) etil) piperidin-1-il) ropoxi] -2-isopropi1idencumaran-3-ona, p.f. 151-153 °C; (E) -4- [4- (4- (4-fluorobenzamido) piperidin-1-il ) -2-bu enoxi] -2 -isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 150-152°C; (Z) -4- [4- (4- (4-fluorobenzamido) piperidin-1-il ) -2-butenoxi] -2 -isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 88-90°C; 4- [3- (4- (4-metilbenzamido) piperazin-1-il) propoxi] -2-isopropil?dencumaran—3-ona; 4- [3- (4- ( (4-fluorobenzamido) multipiperidin-1-iDpropoxi] -2 -isopropilidencumaran—3-ona, p.f. 175-179°C; 4- [ (5- (4- (4 -fluorobenzamido) piperidin-1-il) -pentil) oxi] -2-isopropilidencumaran—3-ona, p.f. 135-137°C; 4- [ (3- (4-4-nitrobenzamido) piperidin-1-il) -propoxi] -2 -isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 223-225°C; 4- [(3- (4- (2, 5 -diclorobenzamido) piperidin-1-il) -propoxi] -2 -isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 130-133°C;
4- [ (3- (4- (4-metilsulfonil) benzamido) piperidin-1- il) propoxi] -2 -isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 220-222°C; 4- [ (3- (4- (4-metilbenzamido) piperidin-1-il) -propoxi] -2 -isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 198-202°C; 4- [ (3- (4- (4-clorobenzamido) piperidin-1-il) -prop-1-il) oxi] -2-isopropilidencumaran—3-ona, p.f. 204-205°C; 4- [ (4- (4- (3-bromobenzamido) piperidin- 1-il) butil) oxi] -2 -isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 145-148°C; 4- [ (4- (4- (4-trifuorometilbenzamido) piperidin-1-il)butil) oxi] -2 -isopropilidencumaran—3-ona, p.f. 145-148°C; (+) -4- [ (3- (4- (4-fluorobenzamido) piperidin-1-il) -2-hidroxiprop-l-il) oxi] -2 -isopropilidencumaran—3-ona, p.f.
207-209°C; 4- [ (3- (4- (4-acetilaminobenzamido) piperidin-1-il) propoxi] -2 -isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 243-245°C; 4- [ (3- (4- (1-naftoilamido) piperidin- 1-il) propoxi] -2 -isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 173-175°C; 4- [ (3- (4- (3 , 4 -diclorobenzamido) piperidin-1-il) propoxi] -2 -isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 188-190°C; 4- [ (3- (4- (3 , 5 -diclorobenzamido) piperidin-1-iDpropoxi] -2 -isopropilidencumaran—3-ona, p.f. 203-205°C; 4- [ (3- (4- (3 , 5-bis (trifluorometil) benzamido) piperidin- 1-il) propoxi] -2 -isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 170-172°C;
clorhidrato de (S) -4- [ (3- (4- (4- (2-amino-l-oxo-3-fenilpropil) amino) piperidin-1-il) propoxi] -2 -isopropilidencumaran—3-ona, p.f. 215-217°C; 4- [(3- (4- (2- (4-fluorobenzamido) etil) piperazin-l-il) -propoxi] -2-isopropilidencumaran—3-ona, p.f. 158-160°C; 4- [(2- (4- (2- (4-fluorobenzamido) etil) piperazin-l-il) etil) oxi] -2 -isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 103-105°C; 4- [ (3- (4- (4-metoxicarbonil) benzamido) piperidin-1-il) -propoxi] -2-isopropilidencumaran—3-ona, p.f. 226-228°C; 4- [ (3- (4- (3-cianobenzamido) piperidin-1-il) -propoxi] -2 -isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 188-190°4C; 4- [ (2- (4- (fenilacetil) piperazin-l-il) etil) oxi] -2-isopropilidencumaran-3 -ona, p.f. 108-110 ° C ; clorohidrato de (S) -4- [ (2- (4- (2-amino-l-oxo-3-fenilpropil)piperazin-l-il) etil) oxi] -2-isopropilidencumaran—3-ona, p.f. 160-163°C; 4- [ (3- (4- (4 -dimetilamino) benzamido) piperidin-1-il) propoxi] -2 -isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 210-212 °C; 4- [ (3- (4- (2-bromobenzamido) piperidin-1-il) propoxi] -2 -isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 140-142°C; 4- [ (3- (4- (3-cloro-4-fluorobenzamido) piperidin-1-iDpropoxi] -2 -isopropilidencumaran—3-ona, p.f. 188-190°C; 4-[(4-(4-(3, 4 -diclorobenzamido) piperidin-1-il) butil) oxi] -2 -isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 163-165°C;
4- [ (3- (4- (3 , 4-difluorobenzamido) piperidin-1- il) propoxi] -2 -isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 206-208°C; 4- [ (3- (4- (2,3, 4 -trifluorobenzamido) piperidin-1-il) propoxi] -2 -isopropilidencumaran—3-ona, p.f. 168-170°C; 4- [ (3- (4- (3-aminosulfonil-4- clorobenzamido) piperidin-1-il) propoxi] -2 -isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 255-258°C; 4- [ (3- (4- (3 -bromo-4 -fluorobenzamido) piperidin-1-il) propoxi] -2 -isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 206-208°C; 4- [ (6- (4- (4 -fluorobenzamido) piperidin-1-il) hexil) oxi] -2-isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 105-107°C; 4- [ (3- (4- (3-aminocarbonilbenzamido) piperidin-1-il) propoxi] -2-isopropilidencumaran—3-ona, p.f. 154-156°C; (Z) -4- [ (4- (4- (3, 4 -diclorobenzamido) piperidin-1-il) but -2 -en-1-il) oxi] -2 -isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 155-158°C; (E) -4- [ (4- (4- (3 , 4 -diclorobenzamido) piperidin-1-il) but-2 -en-1-il) oxi] -2 -isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 179-181°C; 4-[(3-(4-(2,4, 5-trifluorobenzamído) piperidin-1-il) propoxi] -2 -isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 156-158°C; 4- [ (2- ( (2- (4- (4-fluorobenzamido) piperidin-1-il) etil) oxi] -2 -isopropilidencumaran—3 -ona, p.f. 157,5-158, 5°C;
Se hace constar gue con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a gue la misma se refiere. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
Claims (25)
- REIVINDICACIONES 1. Empleo de los compuestos de fórmula general (I? en donde: R y R" están independientemente entre sí, seleccionados entre el hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, estirilo y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o, tomados 10 conjuntamente con el carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; x es 0 ó 1; A está seleccionado entre los grupos 15 siguientes : -(CHJ...-, -CH.CH=CHCH—, -CH:-CH=CH-CH=CH-CH -, -CH:-CH=CH-CH;-CH;-, -CH;-CH.-CH=CH-CH -, -CH-CH=CH- CH-CH-CH -, -CH:-CH:-CH=CH-CH -CH„, -CH -CH -CH - CH=CH-CH-, -CH.-CHOH-CHOH-CH;-, -(CHJ -O- (CHJ -, ó 20 -CH:- A'-CH_-, en donde q es un número entero del 2 al 3 y n es un número entero del 2 al 6, y A' es un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; B es o bien: (i) -N(R?) - (CH2)m-N(R2) -, en el cual m es un número entero de 2 a 6, Ri se selecciona del grupo formado por hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, y R2 se selecciona del grupo formado por alguilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenilo, naftilo o indanilo opcionalmente substituido por un grupo seleccionado entre el cloro, bromo, yodo, flúor, alguilo de 1 a 6 átomos de carbono, 10 hidroxilo, amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono o dialguilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alguiltio de 1 a 4 átomos de carbono; T se selecciona entre -CH2-C=CH, -C=CH, -(CH2)p-R3, -CH=CH-R3, -CH2-NHCO-R3- (CH)p-O-R3, 20 -CH (NH2) -CH2R3, en donde p es 0 ó un número entero de 1 a 4. R3 se selecciona entre fenilo, naftilo, bifenilo, opcionalmente substituido con un. grupo seleccionado entre cloro, bromo, yodo, flúor, alguilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro, mono o polifluoro- alguilo, -S02 (alguilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S02NH2, -S02NH (alguilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02N [alguilo de 1 a 4 átomos de carbono] 2, -C0NH2, -CONH (alguilo de 1 a 4 átomos de carbono) , hidroxilo, amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, alcoxicarbonilo de 1 a 4 10 átomos de carbono, mercapto, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono o es un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre el oxígeno, azufre o nitrógeno y que puede ser benzocondensado , 15 enantiómeros, diastereoisómeros, racematos y mezclas de los mismos, así como también sus sales con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores, 20 particularmente tumores sólidos avanzados de pecho, pulmón y colon, y metastasas del mismo.
- 2. El empleo de la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula IA es (CH2)n-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH2- , CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH- CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2- , ó -CH2-CHOH-CHOH-CH2-, B es (i) - ÍR1) - (CH2) m-N(R2) -, en el cual m es un entero de 2 a 6, Rl es hidrógeno, metil, etil, propil o isopropil, y R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenilo, naftilo o indanilo, insustituido o sustituido por cloro, bromo, yodo, fluoro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, amino, carboxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, mono o diallquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono; o T se selecciona entre -CH2-C=CH, -C=CH, -(CH2)P-R3, CH=CH-R3, ó -CH2-NHCO-R3 en el cual p es 0 o un entero de 1 a 4, R3 es fenilo, naftilo ó bifenilo, substituido o insubstituido por cloro, bromo, yodo, flúor, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, hidroxy, amino, carboxy, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Mono o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonil de 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, o alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, o es un heterociclo con 5 ó 6 miembros los cuales contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, sulfuro o nitrógeno y el cual está ó no benzocondensado y en donde R,R', R1, R2, p y x son como en la reivindicación 1.
- 3. Un compuesto de la fórmula IA caracterizado porque R,R', A, B, T y x son como en la reivindicación 1, provees el compuesto de la fórmula IA que no es 4 (3- (4- (4-fluorobenzamido) piperidin) propoxi) -2 -isopropilidencu-maran-3 -ona.
- 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque A es -(CH2)n-, =CH2CH=CHCH2-, o -(CH2)g-0- (CH2)q-, n es un entero de 2-6 y q es un entero de 2 a 3.
- 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque x es 1.
- 6. un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porgue B es el radical "O""
- 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porgue T es fenilo o fenilo substituido por uno o dos grupos trifluoro, bromo, cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo o aminosulfonilo.
- 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porgue R y R' son alguilo de 1 a 6 átomos de carbono.
- 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porgue x es 1 y B es el radical
- 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porgue R y R' son alguilo de 1 a 6 átomos de carbono .
- 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porgue A es ~(CH2)n-, CH2CH=CHCH2- , o - (CH)q-0- (CH2)q-, n es un entero de 2-6, y g es un entero de 2 a 3 , y T es fenilo o fenilo substituido por uno o dos grupos trifluoro, bromo, cloro, fluoro, ciano, nitro metilo o aminosulfonilo.
- 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porgue R y R' son metilo.
- 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porgue A es un grupo (CH2)n- y n es un entero de 2-6.
- 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porgue n es un entero 3-4.
- 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porgue T es fenilo substituido por uno o dos grupos trifluoro, bromo, cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo o aminosulfonilo.
- 16. 4- (4- (4- (3 , 4 -diclorobenzamido) piperidin- 1-il) butoxi) -2-isopropilidenecumaran-3 -ona.
- 17. 4- (3- (4- (3-aminosulfonil-4-clorobenzamido) piperidin-l-il) propoxi) -2-isopropilidenecumaran-3-ona .
- 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porgue A es -CH2CH=CHCH2- .
- 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porgue T es fenilo substituido por uno o dos grupos trifluoro, bromo, cloro, fluoro, ciano, nitro, metil o aminosulfonil .
- 20. (E) -4- (4- (4- (3 , 4 -diclorobenzamido) piperi-din-1-il) -2-butenoxi) -2-isopropilidenecumaran-3-ona .
- 21. (Z) -4- (4- (4- (3 , 4 -diclorobenzamido) piperi-din-1-il) -2-butenoxi) -2-isopropilidenecumaran-3 -ona.
- 22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porgue A es -(CH2)q-0- (CH2)q- y g es un entero de 2 a 3.
- 23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porgue T es fenilo substituido por uno o dos grupos trifluoro, bromo, cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo o aminosulfonilo.
- 24. 4 - (4 - (4 - (4 -fluorobenzamido) piperidin-1-il) etoxietoxi) -2 -isopropilidenecumaran-3 -ona .
- 25. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 24 en mezcla con excipientes y/o diluyentes farmacéuticos.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97113190.9 | 1997-07-31 | ||
| EP98106946.1 | 1998-04-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA00000702A true MXPA00000702A (es) | 2001-05-17 |
Family
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