MXPA00000960A - Derivados de hidroxicumaranona o-sustituidos, como agentes antitumorales y antimetastaticos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a los nuevos compuestos de la fórmula I en donde:R y R1 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6átomos de carbono, estirilo y cicloalquilo de 3 a 6átomos de carbono o, tomados conjuntamente con elátomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 6átomos de carbono. A se selecciona de los siguientes grupos:en donde q es un número entero de 2 a 3 B se selecciona de T se selecciona de -CH2-C=CH, -C=CH, -(CH2)P-R3, -CH-CH-R3, -CH2-NHCO-R3 -(CH2)p-O-R3, -CH(NH2)-CH2R3, en las cuales p es 0 o un número entero de 1 a 4, R3 es un anillo carboxílico o heterocíclico, como medicamento que tienen actividades antitumorales y/o antimetastáticas.

Description

DERIVADOS DE HIDROXICUMARANONA O-SUSTITUIDOS , COMO AGENTES ANTITUMORALES Y ANTIMETASTÁTICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los derivados de 2-alquiliden-hidroxicumaranonas en donde el grupo hidroxilo es sustituido con un residuo que contiene nitrógeno. Se ha encontrado que estos compuestos poseen actividad antagonista de uPa-uP-AR y pueden ser empleados como agentes antitumorales y antimetastáticos .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La proteasa de serina uPA (activador de plasminógeno tipo urocinasa) cataliza la activación del plasminógeno a plasmina, que está involucrada en una variedad de procesos fisiológicos y patológicos. uPA es una proteína de dominios múltiples que tiene una cadena * B" catalítica (aminoácidos 144-411) y un fragmento amino-terminal (*ATF", aa 1-143) comprendido de un dominio similar al factor de crecimiento (aa 4-43) y un dominio de kringle (aa 47-135). uPA es una proteína multifuncional REF.: 32617 involucrada en la proteólisis tisular, la migración celular, la proliferación celular y la activación del factor de crecimiento. nPA es liberada de las células como una proenzima virtualmente inactiva, pro-uPA. La activación de la pro-uPA de cadena simple por la plasmina (que conduce a la forma activa de dos cadenas) es regulada por mecanismos de control estrictos que no son completamente comprendidos todavía. La mayoría de las actividades de uPA están confinadas a la superficie celular y al ambiente pericelular. Esto es llevado a cabo por el enlace a un receptor específico de alta afinidad sobre la superficie celular (uPAR) . Ambas formas de uPA se enlazan a uPAR con afinidad similar. La interacción de enlace es mediada por el dominio similar al factor de crecimiento [S.A. Rabbani y colaboradores, J. Bi ol . Ch em . 267, 14151-56, 1992]. El receptor de uPA es una glucoproteína de tres dominios donde cada porción triplicada comprende un secuencia consensual rica en cisteína de aproximadamente 90 aminoácidos [M. Plough y colaboradores J. Bi ol . Ch em . , 268, 17539-46, 1993]. uPAR está anclada a la membrana celular por una porción glucosil-fosfatidilinositol (ancla GPI). uPAR se enlaza a uPA con valores KD entre 10"10 y 10"9 M, dependiendo del sistema experimental. Los determinantes mayores para el enlace de uPA están localizados en el dominio N-terminal 1, uPAR puede ser escindido por uPA y la plasmina, liberando un dominio 1 soluble en agua y por la acción de fosfolipasa C, tres dominios uPAR (1+2+3) pueden ser liberados de la superficie celular. Esta última forma de uPAR es también soluble en agua debido a que falta el ancla de GPI. La inhibición de los fenómenos dependientes de uPA puede ser principalmente enfocada de dos formas, ya sea por inhibición directa de la actividad proteolítica o por la inhibición del enlace del receptor de uPA. La última estrategia tiene el potencial de lograr mayor especificidad, ya que la inhibición puede ser localizada hacia el ambiente pericelular. Una técnica de representación visual de bacteriófago y de ingeniería de proteínas han sido utilizadas recientemente para descubrir los antagonistas de uPAR peptídicos y específicos del sitio [Goodson y colaboradores PNAS, 91, 7129, 1994; Stratton-Thomas y colaboradores, Pro t . Eng . , 5, 463-470, 1995, respectivamente].

El sistema uPA/uPAR ha mostrado estar implicado en una variedad de procesos biológicos invasores tales como la metástasis tumoral, el implante de trofoblastos , la inflamación y la angiogénesis. Por lo tanto, los antagonistas de uPAR deben ser capaces de bloquear la invasividad tumoral, la metástasis y la angiogénesis. Las formulaciones que contienen antagonistas de uPAR representan novedosos tratamientos terapéuticos para un número de cánceres altamente invasores y metastáticos, donde se ha encontrado que uPA y uPAR están consistentemente presentes en los focos invasores del tumor [Daño y colaboradores, Pro t eolysi s and Pro t ei n Turnover , eds, Barret + Bond, Portlan Press, 1994, Londres] (por ejemplo, cánceres de mama, de pulmón, de colon, de ovarios) . En pacientes con cáncer de mama y cáncer pulmonar de células no pequeñas, han sido detectados niveles incrementados de uPAR en plasma. Por lo tanto, la cantidad de uPAR soluble parece reflejar el grado de proteólisis en el tumor y esto puede estar estrechamente relacionado a la prognosis del paciente. Los niveles de uPA y uPAR en el tejido tumoral son factores pronósticos en muchos tipos de cánceres.

Además del cáncer, otras enfermedades mediadas por la actividad de la superficie celular de uPA son atacadas por los antagonistas de uPAR. Los inhibidores de la generación de la plasmina por el uPA enlazado al receptor, tienen por lo tanto actividades tumoristáticas, antiinvasoras , antimetastáticas, antiangiogénicas , antiartríticas/ anti-inflamatorias anti-osteoporóticas, antirretinopáticas y anticonceptivas, basadas en el mecanismo. Se ha descubierto ahora que los derivados de las 2-alquiliden-hidroxicumaranonas en donde el grupo hidroxilo está sustituido con un residuo que contiene hidrógeno tienen una actividad significativa de inhibición del sistema uPA/uPAR, funcionando al antagonizar el receptor de uPA. Estos compuestos poseen actividad antitumoral y antimetastática . Algunas 6- y 4-piperidinoalquiloxi-2-alquilidencumaranonas se describen ya en la patente Europea 0 088 986 como agentes anti-histamínicos y como inhibidores del choque anafilático. No se han reportado a la fecha actividades antitumorales o antimetastáticas .

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los nuevos compuestos de la fórmula general (I) y a su uso como antagonistas del receptor de uPA: en donde : R y R1 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, estirilo y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o, tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. A se selecciona de los siguientes grupos: en donde q es un número entero de 2 a 3 B se selecciona de T se selecciona de -CH2-C=CH , -C=CH, -(CH2)P-R3, -CH=CH-R3, -CH2-NHCO-R3 - (CH2) p-0-R3, -CH (NH2) -CH2R3, en las cuales p es 0 o un número entero de 1 a 4, R3 se selecciona de fenilo, naftilo, bifenilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de cloro, bromo, yodo, flúor, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro, mono- o polifluoroalquilo, -S02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S02NH2, -S02NH ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S02N [ (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ]2, -CONH2, -CONH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , hidroxilo, amino, carboxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, mono- o di- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono o R3 es un heterociclo de 5 o de 6 miembros que contiene 1 6 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, y los cuales pueden estar benzocondensados o sustituidos con uno o más grupos seleccionados de cloro, bromo, yodo, flúor, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro, mono- o polifluoroalquilo, -S02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S02NH2, -S02NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S02N ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2, -CONH2, -CONH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxilo, amino, carboxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, mono- o di- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono. Los enantiómeros de los compuestos de la fórmula (I), sus diastereoisómeros, racematos y mezclas de los mismos son también incluidos en la presente invención, así como las sales de los compuestos de la fórmula (I) con los ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Los heterociclos de 5 y 6 miembros opcionalmente benzocondensados a los que se hace referencia anteriormente se seleccionan preferentemente de tiofeno, piridina, imidazol, furano, quinolina, isoquinolina, indol, benzotiazol y bencimidazol . Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos en los cuales A es un grupo butinilideno o xilileno y en los cuales B es una piperazina o un grupo piperidin-NH, T es un anillo de fenilo no sustituido o sustituido y R y R1 son CH3. Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula (I) son aquellos en los cuales A es un grupo butinilideno o xilileno y en los cuales B es un grupo piperidina-NH, T es un anillo fenilo sustituido una o dos veces con flúor, bromo, cloro o S02NH2 y R y R1 son metilo, especialmente cuando la cumaranona está sustituida en la posición 4. Los compuestos más preferidos son: 4- { 4- [ 4- ( 3-aminosul foni 1-4 -cíorobenzamido ) -piperidino] but-2-inoxi} -2- isopropil iden-cumaran- 3-ona 4- { 3- [ 4- ( -fluorobenzamido ) piperidinometil ] -fenilmetoxi } -2-i sopropi 1 iden-cumaran- 3-ona 4- { 3- [ 4- (4-bromobenzamido) piperidinometil ] -fenilmetoxi } -2-isopropi 1 iden-cumaran- 3-ona 4- { 3- [ 4- ( 3-aminosul foni 1-4 -clorobenzamido ) -piperidinometil ] fenilmetoxi } -2-isopropilidencumaran-3-ona 4- {3- [4- (3, -diclorobenzamido) piperidinometil] - fenilmetoxi } -2-i sopropiliden-cumaran-3-ona 4- { 6- [ 4- (4-fluorobenzamido ) piperidinometil ] -piridini 1-2-metoxi } -2- i sopropi 1 iden-cumaran- 3-ona 4-{2-{2- [4- (4-fluorobenzamido)piperidi o] etilamino } -etoxi } -2-isopropiliden-cumaran-3-ona 4-{2-{2- [4- ( 4-bromobenzamido) piperidino] etilamino } -etoxi } -2-isopropiliden-cumaran-3-ona 4-{2-{2- [4- (3, 4-diclorobenzamido) piperidino] -etilamino}etoxi} -2 -i sopropi liden-cumaran-3-ona 4-{2-{2- [4- ( 3-aminosul fonil -4-clorobenzamido ) -piperidino] etilamino } etoxi } -2- i sopropi lidencumaran-3-ona Otro objetivo más de la presente invención son las composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad farmacológicamente efectiva de uno o más compuestos de la fórmula (I) en mezcla con excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados de acuerdo al proceso de dos pasos descrito en la patente Europea EP 088 986, la cual se incorpora por referencia en la presente, el cual comprende el hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) : en la cual R y R1 tienen los significados anteriores, con un compuesto de la fórmula (III) : L-A-L' III) en la cual A tiene los significados anteriores y L, L' son grupos salientes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y se seleccionan preferentemente de cloro, bromo, yodo, mesilo o tosilo, y un compuesto de la fórmula (IV) : en la cual B y T tienen los significados anteriores, dichos compuestos se hacen reaccionar en dos formas posibles : (i) la reacción de un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (III), seguida por la reacción del producto así obtenido, con un compuesto de la fórmula (IV), o alternativamente (ii) la reacción de un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (III), seguida por la reacción del producto así obtenido con un compuesto de la fórmula (II) . En ambos casos, el producto intermediario del primer paso de síntesis se aisla preferentemente antes de someterlo a la segunda reacción. En tal proceso en general la oxígeno-alquilación se realiza bajo condiciones fuertemente básicas, preferentemente por medio de un alcóxido de metal alcalino tal como etóxido o isopropóxido de sodio, o carbonato de potasio, en un solvente apropiado, preferentemente una alcohol alquílico de 1 a 4 átomos de carbono o dimetilformamida, y a temperaturas en el intervalo de 20°C hasta la temperatura de ebullición del solvente.

La nitrógeno-alquilación es más bien realizada en condiciones más suaves, en presencia de una base tal como una base orgánica, preferentemente de una trialquilamina, o una base inorgánica, preferentemente de un carbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo, a temperaturas en el intervalo de la temperatura ambiente hasta 50°C. Los compuestos de la fórmula (II) son obtenidos a partir de los compuestos de la fórmula (II' ) : mediante reacción con un aldehido o cetona de la fórmula R-CO-R1, en la cual R y R1 son como se definen anteriormente, en presencia de una base, preferentemente un hidróxido de un metal alcalino, en un solvente y a temperaturas hasta de 100°C. Una reacción preferida emplea el hidróxido de potasio a reflujo en etanol. Los compuestos de la fórmula (II') son conocidos y se describen en J. Am. Chem. Soc., 61, 2328 (1939), la cual se incorpora por referencia en la presente. Los compuestos de la fórmula (III) son productos comerciales o pueden ser fácilmente preparados comenzando a partir de productos comerciales .de acuerdo a las reacciones usuales tales como la halogenación de los alcoholes o su conversión a derivados de mesilo y de tosilo, los cuales son parte del conocimiento general del experto en la técnica. Los compuestos de la fórmula (IV) pueden ser preparados comenzando a partir de una diamina adecuadamente mono-protegida de la fórmula P-B-H, en la cual P es por ejemplo un grupo bencilo o ter-butoxicarbonilo, mediante acilación con un compuesto de la fórmula (IV ) : (IV ) Ó en la cual L y T tienen los significados anteriores, preferentemente en presencia de una base y de un solvente inerte a temperaturas en el intervalo de 0°C a 50°C.

Las diaminas mono-protegidas de la fórmula P-B-H y los compuestos de la fórmula (IV) son conocidos y la mayoría son productos comerciales o pueden ser preparados a partir de los mismos de acuerdo a métodos que son parte del conocimiento general del experto en la técnica.

ACTIVIDAD BIOLÓGICA DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la invención fueron probados (prueba de ELISA) como inhibidores de la urocinasa humana (uPA) que se enlaza a su receptor específico uPAR mAk (BIO-R4), de acuerdo al procedimiento descrito en Biol. Chem. Hoppe-Seyler , 376 587-94 (1995) por Rettenberger y colaboradores. Los ensayos se realizan en placas de microtitulación de 96 pozos. Se utilizan las siguientes soluciones: amortiguador de lavado: amortiguador PBS (sin Mg2+ y Ca2+) + 0.05% de Tween 20; amortiguador de incubación (IP) : 1% de leche en polvo descremada en amortiguador PBS (sin Mg2+ y Ca2+); solución BIO-R4: 50 ng/pozo (0.5 µg/ml; 100 µl/pozo) en IP; solución uPAR: 3 ng/pozo (30 ng/ml; 100 µl/pozo) en amortiguador PBS (sin Mg2+ y Ca2+) ; solución de bloqueo: 1% de leche en polvo descremada en amortiguador de lavado (disuelto a 37 ° C ) ; solución uPA: 0.25 ng/pozo (5 ng/ml; 50 µl/pozo) en IP. Soluciones de detección (por placa de microtitulación) : (1) 6 ml (Tris-Cl 100 mM pH 7.2 + 0.15% de Tween 80) + 1.5 ml (10 µg) de plasminógeno en agua bidestilada ; (2) 6 ml (Tris-Cl 100 mM pH 7.2 + 0.15% de Tween 80) + 1.5 ml (7.5 mg) de Chromozyme PL en agua bidestilada. La solución de detección debe ser continuamente agitada. Sustancias de prueba: las sustancias de prueba se disuelven en DMSO. Éstas se utilizan en el sistema de prueba con una más alta concentración de 100 µg/ml. Las soluciones se preparan utilizando PBS. Se realizan tres controles: a) control positivo: utilizando 2% de DMSO en PBS; b) control negativo: ensayo sin receptor; c) control de la inhibición: 1) inhibición (IC95 a 0.25 mg/ml) con sulfato de dextrano (peso molecular = 500,000); 2) inhibición (IC90 a 1 µg/ml) con uPA inactivado (175 µg/ml). La incubación se realiza como sigue: Cada pozo en incubado con 100 µl de BIO-R4 (c = 0.5 µg/ml) por 1 hora a temperatura ambiente bajo agitación. Después de lavar tres veces con el amortiguador de lavado, cada pozo se incuba por 1 hora a 37°C con 200 µl/pozo de solución de bloqueo.

Después del lavado triple, cada pozo es incubado por 1 hora a temperatura ambiente bajo agitación con 100 µl/pozo de uPAR (c = 30 ng/ml), luego los pozos son lavados nuevamente tres veces con el amortiguador de lavado. La solución de la sustancia de prueba y la solución control, respectivamente, son agregadas (50 µl/pozo) y se incubó por 30 minutos a temperatura ambiente bajo agitación. Se agregan 50 µl adicionales de solución de uPA (c = 2.5 ng/ml) . Después de 1 hora a temperatura ambiente se realiza un lavado triple. Para la detección, se utiliza el siguiente procedimiento: Incubación con 50 µl de cada una de la solución de detección (1) y (2) a temperatura ambiente. Después de 20 minutos será visible un color amarillo (el control positivo lee una extinción de 1 después de 45 a 60 minutos. La detección es realizada a 405 nm (la referencia es 490 nm) utilizando un lector de ELISA Dynatech MR 7000. Para obtener el porcentaje de inhibición se utiliza la siguiente fórmula (E significa extinción) : % de inhibición = 100 - 100 x [EprUeba-ECOntroi neg.' ^control pos . — *-• cont rol neg.J Los datos para un compuesto representativo de la invención se reportan en la tabla I.

Tabla I - ensayo BIO-R4 - inhibición del enlace de uPA al receptor uPAR específico (BIO-R4) expresado como IC50 (µM) Estructura Ejemplo ICso(µM) 1 . 79 La invención se refiere a los agentes farmacéuticos que contienen uno o más compuestos de la fórmula ( I ) . Con el fin de producir agentes farmacéuticos, los compuestos de la fórmula (I) se mezclan de una manera conocida con sustancias portadoras, aromáticas, saborizantes y colorantes farmacéuticas, adecuadas, y se forman por ejemplo en tabletas o en tabletas recubiertas o se suspenden o se disuelven en agua o en un aceite como por ejemplo aceite de oliva con adición de sustancias auxiliares apropiadas . La sustancia de la fórmula general (I) puede ser administrada oral o parenteralmente en una forma líquida o sólida. Se utiliza preferentemente agua como el medio que contiene los agentes estabilizadores, solubilizadores y/o amortiguadores, los cuales son usualmente utilizados para soluciones para inyección. Tales aditivos son por ejemplo amortiguadores de tartrato o borato, etanol, sulfóxido de dimetilo, agentes formadores de complejos (tales como ácido etilendiaminotetraacético) , polímeros de alto peso molecular (tales como óxido de polietileno líquido) para la regulación de la viscosidad o derivados de polietileno de anhídridos de sorbitol. Las sustancias portadoras sólidas son, por ejemplo, almidón, lactosa, manitol, metilcelulosa, talco, ácido silícico altamente disperso, ácidos grasos de más alto peso molecular (tales como ácido esteárico), gelatina, agar-agar, fosfato de calcio, estearato de magnesio, grasas animales y vegetales o polímeros sólidos de alto peso molecular (tales como polietilenglicoles). Las formulaciones adecuadas para la ruta oral pueden, si se desea, contener saborizantes y endulzantes. La dosis administrada depende de la edad, de la salud y el peso del paciente, del grado de la enfermedad, del tipo de tratamientos que están posiblemente siendo llevados a cabo concurrentemente, de la frecuencia del tratamiento y del tipo del efecto deseado. La dosis diaria del compuesto activo es usualmente de 0.1 a 50 mg/kg de peso corporal. Normalmente 0.5 a 40 y preferentemente 1 a 20 mg/kg/día en una o varias aplicaciones por día son efectivas con el fin de obtener los resultados deseados. La invención es además ilustrada por los siguientes ejemplos: Preparación 1: 4- ( 4-cloro-but-2-inoxi) -2-isopropilidencumaran-3-ona Una mezcla de 5.0 g de 4-hidroxi-2-isopropilidencumaran-3-ona, 4.6 g de carbonato de potasio, 3.3 ml de 1 , 4-dicloro-but-2-ino y 100 ml de dimetilformamida se calienta hasta 50°C por 3 horas, luego se evapora, se mezcla con agua y se extrae con diclorometano. Después de la evaporación del extracto, el residuo (9.2 g) se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente isohexano/acetato de etilo 9:1) para dar 2.2 g del intermediario deseado.

Ejemplo 1: 4- { 4- [4- ( 4-fluorobenzamido) piperidino] -but-2-inoxi} -2-isopropiliden-cumaran-3-ona Una mezcla de 690 mg de 4- ( 4-cloro-but-2-inoxi) -2-isopropilidencumaran-3-ona (preparación 1), 350 mg de carbonato de potasio, 560 mg de 4- (4-fluorobenzamido) piperidina y 15 ml de dimetilformamida se calienta a 60°C por 3 horas, luego se evapora, se mezcla con agua y se extrae con diclorometano. Después de la evaporación del extracto, el residuo (1.2 g) se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente isohexano/acetato de etilo 1:3) para dar 840 mg (73%) del compuesto deseado, p.f. 160-161°C.

Ejemplo 2: 4- { 4- [ 4 - ( 4-trifluorometil ] benzamido ) -piperidino ]but-2-inoxi} -2-isopropilidencumaran-3-ona Análogamente al ejemplo 1, se obtiene el compuesto a partir de la reacción de la 4-(4-cloro-but-2-inoxi ) -2-isopropilidencumaran-3-ona (preparación 1) con 4- (4-trifluorometilbenzamido ) piperidina con 42% de rendimiento, p.f. 196-197°C.

Ejemplo 3: 4- { 4- [ 4- ( 4-bromobenzamido ) piperidino] but-2-inoxi } -2-isopropiliden-cumaran-3-ona Análogamente al ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título a partir de la reacción de 4- (4-cloro-but-2-inoxi) -2-isopropilidencumaran-3-ona (preparación 1) con 4- ( 4-bromobenzamido ) piperidina con 57% de rendimiento, p.f. 217-219°C.

Ejemplo 4; 4- { - [ 4- ( 3-aminosul fonil-4-clorobenzamido) piperidino] but-2-inoxi} -2-i sopropi lidencumaran-3-ona Análogamente al ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título a partir de la reacción de la 4- ( 4-cloro-but-2-inoxi ) -2-isopropilidencumaran-3-ona (preparación 1) con 4- ( 3-aminosulfonil-4-clorobenzamido) piperidina con 45% de rendimiento, p.f. 127-129°C.

Ejemplo 5: 4- { 4- [ 4- ( 3, 4-diclorobenzamido ) -piperidino] but-2-inoxi} -2-i sopropi lidencumaran-3-ona Análogamente al ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título a partir de la reacción de 4- ( 4-cloro-but-2-inoxi ) -2-isopropilidencumaran-3-ona (preparación 1) con 4- (3, -diclorobenzamido) piperidina en 81% de rendimiento, p.f. 208-210°C.

Preparación 2 '. 4- ( 4-clorometil-fenilmetoxi ) -2-isopropilidencumaran-3-ona Se agregan 2.8 g de carbonato de potasio en 3 horas a una mezcla de 3.8 g de 4-hidroxi-2-isopropilidencumaran-3-ona, 3.5 g de 1,4-bis- (clorometil ) benceno y 150 ml de butanona a 70-75°C.

La mezcla se calienta a reflujo por 16 horas, luego se filtra, el filtrado se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente isohexano/acetato de etilo 3:1) para dar 1.3 g del intermediario deseado.

Ejemplo 6.* 4- { 4- [ 4- ( 4- fluorobenzamido ) -piperidinometil] fenilmetoxi } -2-isopropilidencumaran-3-ona Una mezcla de 4- (4-clorometil-fenilmetoxi ) - 2-isopropilidencumaran-3-ona (preparación 2), 240 mg de carbonato de potasio, 400 mg de 4- (4- fluorobenzamido) -piperidina y 15 ml de dimetilformamida se calienta a 60°C por 3 horas, luego se evapora, se mezcla con agua y se extrae con acetato de etilo. Después de la evaporación del extracto, el residuo (0.6 g) se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente acetato de etilo) para dar 180 mg (19%) del compuesto deseado, p.f. 205-208°C.

Ejemplo 7: 4- { 4- [ 4- ( 4-trifluorometilbenzamido) -piperidinometil ] fenilmetoxi } -2-isopropilidencumaran-3-ona Análogamente al ejemplo 6, se obtiene el compuesto del título a partir de la reacción de 4- ( 4 -clorómeti 1-fenilmetoxi ) -2-isopropilidencumaran-3-ona (preparación 2) con 4- (4-trifluorometilbenzamido) piperidina con 13% de rendimiento, p.f. 191-193°C.

Preparación 3» 4- ( 3-clorometil-fenilmetoxi ) -2-isopropi lidencumaran-3-ona Análogamente al ejemplo 2, se obtiene el compuesto del título a partir de la reacción de la 4-hidroxi-2-isopropilidencumaran-3-ona con el 1,3-bis- (clorometil ) benceno con 18% de rendimiento.

Ejemplo ß: 4-{3-[4-(4-fluorobenzamido) piperidinometil] fenilmetoxi } -2-isopropi lidencumaran-3-ona Análogamente al ejemplo 6, se obtiene el compuesto del título a partir de la reacción de 4- ( 3-clorometil-fenilmetoxi ) -2-isopropilidencumaran-3-ona (preparación 3) con 4- (4-fluorobenzamido) piperidina con 27% de rendimiento, p.f. 100-105°C (amorfo).

Ejemplo 9¡ 4-{3-[4-(4-bromobenzamido ) piperidinometil ] fenilmetoxi } -2-isopropi lidencumaran-3-ona Análogamente al ejemplo 6, se obtiene el compuesto del título a partir de la reacción de 4-( 3-clorómeti1-fenilmetoxi) -2-isopropilidencumaran- 3-ona (preparación 3) con 4- (4-bromobenzamido) piperidina con 37% de rendimiento, p.f. 181-183°C.

Ejemplo 10; 4- { 3- [ 4- ( 3-aminosulfonil-4-clorobenzamido ) piperidinometil ] fenilmetoxi } -2-isopropilidencumaran-3-ona Análogamente al ejemplo 6, se obtiene el compuesto del título a partir de la reacción de la 4- ( 3-clorometil-fenilmetoxi ) -2-isopropilidencumaran-3-ona (preparación 3) con 4- ( 3-aminosul fonil-4-clorobenzamido) piperidina con 41% de rendimiento, p.f. 78-80°C (amorfo) .

Ejemplo n; 4- { 3- [ 4- ( 3 , 4-diclorobenzamido ) piperidinometil ] fenilmetoxi )-2-i sopropi lidencumaran-3-ona Análogamente al ejemplo 6, se obtiene el compuesto del título a partir de la reacción de la 4- ( 3-clorometil-fenilmetoxi ) -2-isopropilidencumaran-3-ona (preparación 3) con 4- (3, -diclorobenzamido) piperidina con 71% de rendimiento, p.f. 173-175°C.

Preparación 4: 4- (2-clorometil-fenilmetoxi ) -2-isopropi lidencumaran-3-ona Análogamente a la preparación 2, se obtiene el compuesto del título a partir de la reacción de la 4-hidroxi-2-isopropilidencumaran-3-ona con 1,2-bis- (clorometil ) enceno con 11% de rendimiento. Ejemplo 12: 4-{2-[4-(4-fluorobenzamido) piperidinometil ] fenilmetoxi } -2-isopropilidencumaran-3-ona Análogamente al ejemplo 6, se obtiene el compuesto del título a partir de la reacción de 4- ( 2 -clorómeti 1-fenilmetoxi ) -2-isopropilidencumaran-3-ona (preparación 4) con 4- (4-fluorobenzamido) piperidina con 84% de rendimiento, p.f. 98-99°C.

Preparación 5: 4- ( 6-clorometil-piridinil-2-metoxi ) -2-isopropilidencumaran-3-ona Análogamente a la preparación 2, se obtiene el compuesto del título a partir de la reacción de la 4-hidroxi-2-isopropilidencumaran-3-ona con 2,6-bis- (clorometil ) piridina con 34% de rendimiento.

Ejemplo 13: 4- { 6- [ 4- ( -fluorobenzamido ) -piperidinometil] piridinil-2-metoxi}-2-isopropilidencumaran-3-ona Análogamente al ejemplo 6, se obtiene el compuesto del título a partir de la reacción de 4- ( 6-clorómeti1-piridinil-2-metoxi ) -2-isopropilidencumaran-3-ona (preparación 5) con 4- (4-fluorobenzamido) piperidina con 29% de rendimiento, p.f. 193-195°C.

Preparación 6Í 6- ( 3-clorometil-fenilmetoxi ) -2-cinami lidencumaran- 3-ona Análogamente a la preparación 2, se obtiene el compuesto del título a partir de la reacción de la 6-hidroxi-2-cionamilidencumaran-3-ona con 1,3-bis- (clorometil ) piridina con 28% de rendimiento.

Ejemplo 14: 6_{3_[4_(4_ fluorobenzamido ) piperidinometil ] fenilmetoxi } -2-cinami lidencumaran- 3-ona Una mezcla de 520 mg de la 6- ( 3-clorometil-fenilmetoxi ) -2-cinamilidencumaran-3-ona (preparación 6), 150 mg de carbonato ácido de sodio, 330 mg de 4- ( 4-fluorobenzamido) -piperidina y 15 ml de dimetilformamida se calienta a 60°C por 3 horas, luego se evapora, se mezcla con agua y se extrae con acetato de etilo. Después de la evaporación del extracto, el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente acetato de etilo) para dar 500 mg (65%) del compuesto deseado, p.f. 126-128°C.

Ejemplo 15: 6-{3-[4-(4-bromobenzamido) piperidinometil ] fenilmetoxi}-2-cinamilidencumaran- 3-ona Análogamente al ejemplo 14, se obtiene el compuesto del título a partir de la reacción de la 6- (3-clorometil-fenilmetoxi ) -2-cinamilidencumaran-3-ona (preparación 6) con 4- (4-bromobenzamido) piperidina con 66% de rendimiento, p.f. 199-201°C.

Ejemplo 16- 6-{3- [4- (3, -diclorobenzamido) piperidinometil ] fenilmetoxi } -2-cinami lidencumaran-3-ona Análogamente al ejemplo 14, se obtiene el compuesto del título a partir de la reacción de la 6- ( 3-clorometil-fenilmetoxi ) -2-cinamilidencumaran-3-ona (preparación 6) con 4- (3, 4-diclorobenzamido) piperidina con 60% de rendimiento, p.f. 184-186°C. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (4)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula I: en donde: - R y R1 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, estirilo y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o, tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. A se selecciona de los siguientes grupos: —CH2C=CCH2— - (CH2)q-NH- (CH2)q-, en donde q es un número entero de 2 a 3 B se selecciona de T se selecciona de -CH2-C=CH , -C=CH, -(CH2)P-R3, CH=CH-R3, -CH2-NHCO-R3 - (CH2) p-0-R3, -CH (NH2) -CH2R3, en las cuales p es 0 o un número entero de 1 a 4, R3 se selecciona de fenilo, naftilo, bifenilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de cloro, bromo, yodo, flúor, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro, mono- o polifluoroalquilo, -S02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S02NH2, -S02NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S02N [ (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ]2, -CONH2, -CONH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxilo, amino, carboxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, mono- o di- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, o R3 es un heterociclo de 5 o de 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, y los cuales pueden estar benzocondensados o sustituidos con uno o más grupos seleccionados de cloro, bromo, yodo, flúor, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro, mono- o polifluoroalquilo, -S02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S02NH2, -S02NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S02N ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2, -CONH2, -CONH ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxilo, amino, carboxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, mono- o di- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono ) amino, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, los enantiómeros, diastereoisómeros, racematos y mezclas de los mismos así como sus sales con ácidos y bases farmacéuticamente aceptables.

2. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A es un grupo butinilideno o xilileno, B es un grupo piperidin-NH T es fenilo sustituido una o dos veces con halógeno o S02NH2. R es CH3 y R1 es CH3.

3. Las composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque contienen un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, como ingrediente activo en mezcla con excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

4. El uso de los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 6 2, para la preparación de un medicamento con actividad antitumoral y/o ant imetastática . RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describen los nuevos compuestos de la fórmula I en donde : R y R1 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, estirilo y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o, tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. A se selecciona de los siguientes grupos: en donde q es un número entero de 2 a 3 B se selecciona de T se selecciona de -CH2-C=CH , -CsCH, -(CH2)P-R3, -CH=CH-R3, -CH2-NHCO-R3 - (CH2) p-0-R3, -CH (NH2) -CH2R3, en las cuales p es 0 o un número entero de 1 a 4, R3 es un anillo carboxílico o heterocíclico, como medicamentos que tienen actividades antitumorales y/o antimetastáticas.