MX2015007277A - Procedimiento de preparacion de bis(3-aminofenil) disulfuros y 3-aminotioles. - Google Patents

Procedimiento de preparacion de bis(3-aminofenil) disulfuros y 3-aminotioles.

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Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso de preparación de bis(3-aminofenil) disulfuros de fórmula general (I) y 3-aminotioles de fórmula general (II) (ver Fórmulas) donde X,Y tienen los significados citados en la descripción, que sirven como productos intermedios para la preparación de sulfóxidos de fenilo que tienen actividad insecticida, acaricida y nematicida.

Description

PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE BIS(3-AMINOFENIL) DISULFUROS Y 3-AMINOTIOLES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso de preparación de bis(3-aminofenil) disulfuros de fórmula general (I) y 3-aminotioles de fórmula general (II) Que sirven como productos intermedios para la preparación de sulfóxidos de fenilo que tienen actividad insecticida, acaricida y nematicida.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso de preparación de bis(3-aminofenil) disulfuros de fórmula general (I) y 3-aminotioles de fórmula general (II) en las que los restos X e Y son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo-(Ci-C4) lineal o ramificado, alcoxi-(Ci-C4) lineal o ramificado, halógeno o amino.
Con preferencia, los restos X e Y son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo-(Ci-C4) lineal o ramificado, halógeno o amino.
Con preferencia particular, los restos X e Y son cada uno independientemente hidrógeno, metilo y etilo, flúor y cloro. Los bis(3-aminofenil) disulfuros de fórmula general (I) y los 3-aminotioles de fórmula general (II) son productos intermedios importantes para preparar principios activos agroquímicos y principios activos farmacéuticos.
La preparación de los 3-aminotioles de fórmula general (II) ya se conoce. Por ejemplo, es posible convertir cloruros de 3-nitrofenilsulfonilo de fórmula general (III), en la que los restos X e Y tienen el significado anteriormente citado, en 3-aminotioles de fórmula general (II), haciendo reaccionar los mismos con un gran exceso de un metal tal como cinc (documento EP 2 226 312) o estaño (J. Org. Chem. 21 (1956), 265-70) o con cloruro de estaño (II) (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20 (2010) 1749-1751) en presencia de ácido clorhídrico y un disolvente orgánico.
En estas reacciones, en las que tanto los grupos nitro como los clorosulfonilo se reducen en una etapa, surgen grandes cantidades de sales inorgánicas que tienen que retirarse laboriosamente. Esto se aplica particularmente a sales metálicas medioambientalmente contaminantes tales como cloruro de cinc y cloruro de estaño. Adicionalmente, los rendimientos químicos de este procedimiento de reducción no siempre son satisfactorios.
Se conocen también procedimientos multi-etapa de preparación de disulfuros aromáticos, en los que los cloruros de sulfonilo aromáticos se convierten primero con sulfito de hidrógeno sódico en las sales de sodio de los ácidos sulfínicos correspondientes, que se reducen después con dióxido de azufre a los disulfuros de difenilo (documento EP 687671; documento WO 2007/066844). Estos procedimientos primero requieren dióxido de azufre gaseoso tóxico y segundo no siempre producen rendimientos satisfactorios. También se sabe que los disulfuros de difenilo pueden obtenerse partiendo de cloruros de sulfonilo aromáticos por reducción con trifenilfosfina (Tetrahedron Letters 50 (2009) 7340-2). Tal reducción también puede realizarse por medio de bromuro de hidrógeno en una mezcla de ácido acético y fenol (J. Fluor. Chem. 112 (2001) 287-95). Estos procedimientos, sin embargo, solamente producen rendimientos insatisfactorios y grandes cantidades de deshechos. El más ampliamente usado es el procedimiento de reducción con cantidades estequiométricas de yoduro de hidrógeno (J. Amer. Chem. Soc.60 (1938) 2729-30; Organic Syntheses, Coll. Vol.5 (1973) 843; Vol.40 (1960) 80; Synthesis 2003, 112-6). Este procedimiento normalmente da como resultado altos rendimientos pero es muy caro y téenicamente complejo debido a las grandes cantidades de yoduro de hidrógeno que se requieren y a la necesidad de deshacerse de, o de recielar, el yodo formado.
Existía, por lo tanto, una necesidad en desarrollo de un procedimiento simple, económicamente ventajoso y ecológicamente inocuo para reducir los cloruros de 3-nitrofenilsulfonilo de fórmula general (III) en bis(3-aminofenil) disulfuros de fórmula general (I) y en 3-aminotioles de fórmula general (II).
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente, este objeto se ha logrado ahora por la presente invención, que se caracteriza por que los cloruros de 3-nitrofenilsulfonilo de fórmula general (III) se reducen inicialmente en una primera etapa para dar bis(3-nitrofenil) disulfuros de fórmula general (IV) en la que los restos X e Y tienen el significado anteriormente citado.
Estos bis(3-nitrofenil)disulfuros de fórmula general (IV) se reducen después en una segunda etapa en el procedimiento de acuerdo con la presente invención en los bis(3-aminofenil) disulfuros de fórmula general (I) y los 3-aminotioles de fórmula general (II).
El procedimiento de acuerdo con la presente invención se realiza por lo tanto de acuerdo con el esquema de reacción A: I Esquema A Aunque el procedimiento de acuerdo con la presente invención se realiza en dos etapas, dicho procedimiento produce, sorprendentemente, los bis(3-aminofenil) disulfuros de fórmula general (I) y los 3-aminotioles de fórmula general (II) en mejores rendimientos o de mayor pureza, en comparación con los procedimientos de una etapa conocidos, en condiciones ecológicamente y, por lo tanto, tambien económicamente ventajosas.
La primera etapa del procedimiento de acuerdo con la presente invención se caracteriza por que la reducción de los cloruros de 3-nitrofenilsulfonilo de fórmula general (III) se realiza con cantidades catalíticas de yoduro llevando a cabo la reacción en presencia de cantidades estequiométricas de ácido hipofosforoso (H2PO2) o sales del mismo.
Se da preferencia al uso de ácido hipofosforoso o de hipofosfito sódico (NaH2P02).
La cantidad de ácido hipofosforoso usado, o de una de sus sales, es de 1 a 2 equivalentes molares, basada en el cloruro de 3-nitrofenilsulfonilo de fórmula general (III). Se da preferencia a usar de 1,1 a 1,8 equivalentes molares.
El catalizador usado puede ser yoduro de hidrógeno, yoduros metálicos o yodo elemental. Se da preferencia a usar yoduros metálicos y yodo elemental; se prefieren particularmente yoduro sódico o yoduro potásico.
La cantidad de catalizador puede variarse a lo largo de un amplio intervalo. Normalmente se toma la cantidad más pequeña que asegure una velocidad de reacción adecuada. En este caso, la cantidad de catalizador está entre un 0,1 y un 20 por ciento en moles, basada en el cloruro de 3-nitrofenilsulfonilo de fórmula general (III). Se da preferencia al uso del 1 al 20 por ciento en moles.
Los disolventes adecuados para la primera etapa del procedimiento de acuerdo con la presente invención incluyen, en principio, agua y todos los disolventes orgánicos en los que los reactivos tienen una solubilidad suficiente. Los ejemplos de tales disolventes orgánicos incluyen: alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, butanol terciario, etilenglicol; cetonas tales como acetona, cetona de metil etilo, cetona de metil isobutilo; ásteres tales como acetato de metilo y acetato de etilo; éteres tales como tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dioxano, éter de metil butil terciario; amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; nitrilos tales como acetonitrilo y butironitrilo; ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico, ácido acético y ácido propiónico. También es posible usar mezclas de estos disolventes orgánicos uno con otro o con agua.
Se da preferencia a usar agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, etilenglicol, acetona, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, butironitrilo, ácido acético, ácido propiónico y mezclas de estos disolventes.
Se da preferencia particular a usar agua, metanol, etanol, acetona, ácido acético y mezclas de estos disolventes. Se prefiere especialmente el ácido acético.
La temperatura en la primera etapa del procedimiento de acuerdo con la presente invención está entre 0 y 150 °C, preferentemente entre 20 y 120 °C.
La primera etapa del procedimiento de acuerdo con la presente invención puede en principio realizarse a presión reducida o elevada.
Una realización particularmente preferida del procedimiento de acuerdo con la presente invención se caracteriza por que en la etapa (A) del procedimiento los cloruros de nitrofenilsulfonilo de fórmula general (III), en la que los restos X e Y tienen el significado anteriormente citado, se reducen con cantidades catalíticas de yoduro en presencia de cantidades estequiométricas de ácido hipofosforoso (H2PO2) o sales del mismo en un disolvente orgánico en presencia de agua para dar los bis(nitrofenil) disulfuros de fórmula general (IV). En esta realización, la primera etapa del procedimiento de acuerdo con la presente invención se realiza consecuentemente en un disolvente orgánico en presencia de agua.
En la reducción de los cloruros de nitrofenilsulfonilo de fórmula general (III) a bis(nitrofenil) disulfuros de formula general (IV), existe la posibilidad de una sobrerreducción a nitrofeniltioles de fórmula general (V).
En tal caso, en consecuencia, se obtienen entonces mezclas que consisten en los bis(nitrofenil) disulfuros de fórmula general (IV) y en los nitrofeniltioles de la fórmula general (V). Esto no es solamente desventajoso en terminos de la cuantificación analítica de estas mezclas, sino también particularmente en que los nitrofeniltioles de fórmula general (V), en la que al menos uno de los restos X e Y es halógeno, se someten a reacciones de semi-condensación o a reacciones de condensación con los bis(nitrofenil) disulfuros de fórmula general (V), en la que al menos uno de los restos X e Y es halógeno, con la eliminación de haluro de hidrógeno, y los componentes secundarios formados de esta manera pueden contaminar los productos de la reducción de los cloruros de nitrofenilsulfonilo de fórmula general (III) para dar bis(nitrofenil) disulfuros de fórmula general (IV) y los rendimientos logrables pueden reducirse. Este es particularmente el caso si la reducción de los cloruros de nitrofenilsulfonilo de fórmula general (III) se realiza a concentraciones relativamente altas de los cloruros de nitrofenilsulfonilo, que es extremadamente deseable desde un punto de vista económico y ecológico para lograr los rendimientos espacio-tiempo mayores posibles. La formación de los productos de condensación indeseados de fórmula general (VI) y (Vil), en las que los restos X e Y tienen los significados anteriormente citados, puede ilustrarse por el siguiente esquema: ' I II A este respecto, la presencia de agua produce una reducción selectiva de los cloruros de nitrofenilsulfonilo de fórmula general (III) a los bis(nitrofenil) disulfuros de fórmula general (IV) sin la formación de los nitrofeniltioles de fórmula general (V) y de este modo tambien sin formar los productos de condensación indeseados de fórmulas generales (VI) y (Vil).
Se da preferencia a usar ácido hipofosforoso o hipofosfito sódico (NaH2P02) en presencia de agua. En este caso, el ácido hipofosforoso puede usarse, por ejemplo, en su forma disponible en el mercado como una solución al 50 % de fuerza en agua. El hipofosfito sódico (NaH2P02) puede usarse como una sal anhidro, si se añade agua al disolvente usado. De forma alternativa, también es posible usar un disolvente anhidro y usar el hipofosfito sódico en la forma de su hidrato (NaH2P02 x H2O).
La cantidad de agua en esta realización particularmente preferida del procedimiento de acuerdo con la presente invención puede variarse en un amplio intervalo y, en principio, no tiene límite superior, que se establece en la mayoría por la solubilidad de los reactivos en la mezcla del disolvente con agua. El límite inferior es preferentemente un 0,15 por ciento en peso, basado en la suma de disolvente orgánico y agua.
En esta realización particularmente preferida del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la concentración del compuesto de fórmula general (III) es preferentemente al menos 0,6 mol/l y con una preferencia en aumento de 0,7 mol/l, 0,8 mol/l, 0,9 mol/l, 1,0 mol/l y 1,1 mol/l.
En la segunda etapa del procedimiento de acuerdo con la presente invención, los bis(3-nitrofenil) disulfuros de fórmula general (IV) se reducen a los bis(3-aminofenil) disulfuros de fórmula (I) y a los 3-aminotioles de fórmula (II).
Esta segunda etapa del procedimiento de acuerdo con la presente invención se realiza preferentemente de una forma tal que la reducción se efectúa con hidrógeno en presencia de un catalizador metálico.
Los catalizadores útiles incluyen, en primer lugar, catalizadores de metales nobles que tienen los metales rutenio, rodio, iridio, paladio o platino; segundo, metales básicos de hidrogenación activa tales como níquel, cobalto, manganeso, cromo o cobre. Los metales pueden usarse generalmente en la forma elemental o en la forma de sales metálicas. Si se usan los metales como tal, pueden usarse en una forma pura o bien aplicados en un soporte inerte.
Se da preferencia a usar los metales paladio, platino, níquel y cobalto en la segunda etapa del procedimiento de acuerdo con la presente invención. El paladio y el platino se usan en el presente documento en soporte, por ejemplo, en carbón activado. El níquel y el cobalto se usan preferentemente en la forma de los llamados metales Rancy.
La cantidad de catalizador puede variarse a lo largo de un amplio intervalo. Típicamente, se usa de un 0,01 a un 50 por ciento en peso, basada en el bis(3-nitrofenil)disulfuro de fórmula general (IV). Se da preferencia a usar de un 0,01 a un 5 por ciento en peso de un catalizador de paladio o platino en soporte, y de un 1 a un 30 por ciento en peso de níquel Raney o de cobalto Raney.
Los catalizadores heterogeneos pueden, en principio, recubrirse también después de la reacción y re-usarse.
El disolvente para la segunda etapa en el procedimiento de acuerdo con la presente invención es generalmente un disolvente orgánico inerte. Los ejemplos en el presente documento incluyen: alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, ¡sopropanol, butanol, ¡sobutanol, butanol terciario, etilenglicol; ésteres tales como acetato de metilo y acetato de etilo; éteres tales como tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dioxano, éter de metil butil terciario; amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; nitrilos tales como acetonitrilo y butironitrilo; ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico, ácido acético y ácido propiónico. También es posible usar mezclas de estos disolventes orgánicos con uno otro.
Se da preferencia a usar metanol, etanol, propanol, ¡sopropanol, acetato de metilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dioxano, eter de metil butil terciario.
La presión de hidrógeno en la segunda etapa del procedimiento de acuerdo con la presente invención está entre 0,1 y 15 MPa, preferentemente entre 0,5 y 10 MPa.
La temperatura en la segunda etapa del procedimiento de acuerdo con la presente invención está entre 20 y 200 °C, preferentemente entre 20 y 150 °C.
En esta reducción catalítica de los bis(3-nitrofenil)disulfuros de fórmula general (IV), se obtienen generalmente mezclas de los bis(3-aminofenil) disulfuros de fórmula general (I) y de los 3-aminotioles de fórmula general (II). Los 3-aminotioles de fórmula general (II) pueden convertirse por procedimientos conocidos en química orgánica en los bis(3-aminofenil) disulfuros de fórmula (I). Para muchos fines sin embargo, por ejemplo para preparar alquilsulfanilbencenos, tanto los bis(3-aminofenil) disulfuros de fórmula general (I) y los 3-aminoácidos de fórmula general (II) pueden usarse con igual éxito (JCS Chem. Commun. 1991, 993-4; J. Fluor. Chem. 105 (2000) 41-44; Synthesis 2007, 85-91). La purificación de las mezclas de los bis(3-aminofenil) disulfuros de fórmula general (I) y de los 3-aminotioles de fórmula general (II) no es por lo tanto necesaria en estos casos.
Los bis(3-aminofenil) disulfuros de fórmula general (I) y los 3-aminoácidos de fórmula general (II) sirven como productos intermedios, por ejemplo, para la preparación de sulfóxidos de fenilo que tienen actividad insecticida, acaricida y nematicida, que se conocen, por ejemplo, del documento EP 1 803 712 y del documento WO 2011/006605.
La presente invención también se refiere a nuevos bis(3-nitrofenil) disulfuros de fórmula general (IV) en la que los restos X e Y son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, flúor y cloro.
Con preferencia los restos x e Y son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, flúor y cloro.
Los siguientes compuestos se prefieren especialmente: 1 , 1’-d¡sulfanodiilbis(4-fluoro-2-metil-5-nitrobenceno), 1 , 1 '-disulfanodiilbis(2,4-dicloro-5-nitrobenceno), 1 , 1 '-disulfanodiilbis(2-fluoro-4-metil-5-nitrobenceno), 1,1'-disulfanodiilbis(4-fluoro-2-metil-3-nitrobenceno), 1-fluoro-4-[(4-fluoro-2-metil-5-nitrofenil)disulfanil]-3-metil-2-nitrobenceno, 1-fluoro-4-[(2-fluoro-4-metil-5-nitrofenil)disulfanil]-5-metil-2-nitrobenceno, 1-fluoro-4-[(2-fluoro-4-metil-5-nitrofenil)disulfanil]-3-metil-2-nitrobenceno.
La presente invención tambien se refiere a nuevos 3-nitrofeniltioles de fórmula (V) en la que los restos X e Y son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, flúor y cloro.
Con preferencia, los restos X e Y son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, flúor y cloro.
Los siguientes compuestos se prefieren especialmente: 4-fluoro-2-metil-5-nitrobencenotiol, 2.4-dimetil-5-nitrobencenotiol, 2.4-difluoro-5-nitrobencenotiol, 4-cloro-2-metil-5-nitrobencenotiól, 2-cloro-4-metil-5-nitrobencenotiol, 2-fluoro-4-metil-5-nitrobencenotiol.
La presente invención también se refiere a nuevos bis(3-aminofenil) disulfuros de fórmula (I) ' en la que los restos X e Y son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, flúor y cloro.
Con preferencia, los restos X e Y son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, flúor y cloro.
Los siguientes compuestos se prefieren especialmente: 3,3'-disulfanodiilbis(6-fluoro-4-metilanilina), 3,3'-disulfanodiilbis(4,6-dicloroanilina), 3,3'-d¡sulfanodiilbis(4-fluoro-6-metilanilina), 3,3'-disulfanodiilbis(2-fluoro-6-metilanilina), 3-[(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)disulfanil]-6-fluoro-2-metilanilina, 5-[(5-amino-2-fluoro-4-metilfenil)disulfanil]-2-fluoro-4-metilanilina, 3-[(5-amino-2-fluoro-4-metilfenil)disulfanil]-6-fluoro-2-metilanilina.
La presente invención tambien se refiere a nuevos 3-aminotioles de fórmula general (II) (II) en la que los restos X e Y son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, flúor y cloro.
Con preferencia, los restos X e Y son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, flúor y cloro.
Los siguientes compuestos se prefieren especialmente: 5-amino-2,4-diclorobencenotiol, 5-amino-2-fluoro-4-metilbencenotiol, 3-amino-2-fluoro-4-metilbencenotiol.
El procedimiento de acuerdo con la presente invención se ilustra por, pero no se restringe a, los ejemplos dados a continuación.
Ejemplo 1 1.1,-Disulfanodiilbis(4-fluoro-2-metil-5-nitrobenceno) Se añaden 3,32 g [20 mmol] de yoduro potásico a una solución de 50,7 g [200 mmol] de cloruro de4-fluoro-2-metil-5-nitrobencenosulfonilo en 350 mi de ácido acético y la mezcla se calienta a 40-45 °C. A esta temperatura, se añaden 30,39 g [345 mmol] de hipofosfito sódico porción a porción a lo largo del curso de aproximadamente 50 minutos. La mezcla se agita durante 8 horas a 40-45 °C, se enfría a temperatura ambiente y la mayoría del ácido acético se destila. El residuo se agita con 150 mi de agua. El precipitado sólido se recoge por succión, se lava con agua y se seca. Se obtienen 36,75 g de sólido con una pureza del 97,4 % (p/p) (96,1 % del teórico).
RMN-1H (600 MHz, CDsCN): d = 2,50 (s, 6H), 7,34 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ppm.
RMN-19F (566 MHz, CDCb): d = -118,6 ppm.
Ejemplo 2 1.1,-D¡sulfanodiilbis(4-fluoro-2-metil-5-nitrobenceno) Se añaden 1,66 g [10 mmol] de yoduro potásico y 10 g [75,8 mmol] de ácido hipofosforoso acuoso al 50 % a una solución de 12,7 g [50 mmol] de cloruro de 4-fluoro-2-metil-5-nitrobencenosulfonilo en 100 mi de ácido acético. La mezcla se calienta a 60-95 °C durante 6 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra en un evaporador rotatorio. El residuo se toma en 100 mi de agua y se extrae con 100 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 20 mi de una solución de bisulfito sódico semiconcentrado, 50 mi de agua y 100 mi de una disolución de bicarbonato sódico, y después se seca y se concentra. Se obtienen 8,8 g de sólido con una pureza del 92,1 % (p/p) (87 % del teórico).
Ejemplo 3 1,1'-Disulfanodiilbis(4-fluoro-2-metil-5-nitrobenceno) Análogo al procedimiento para el ejemplo 1.
RMN-19F (566 MHz, CDCb): d = -101,6 ppm.
Ejemplo 4 1,1<-Disulfanodiilbis(4-fluoro-2-metil-3-nitrobenceno) Análogo al procedimiento para el ejemplo 1.
RMN-19F (566 MHz, CDCb): d = -122 ppm.
Ejemplo 5 1,1,-Disulfanodiilbis(2,4-dicloro-5-nitrobenceno) Análogo al procedimiento para el ejemplo 1. logP(HCOOH): 5,69; logP(neutro): 5,64 RMN-1H (d-DMSO, 400 MHz) d = 8,33 (s, 2H), 8,21 (s, 2H) ppm.
Ejemplo 6 1-Fluoro-4-[(2-fluoro-4-metil-5-nitrofenil)disulfanil]-5-metil-2-nitrobenceno Análogo al procedimiento para el ejemplo 1.
RMN-19F (566 MHz, CDCb): d = -101 ,6 y -118,4 ppm.
Ejemplo 7 S.S'-DisulfanodiilbisfS-fluoro^-metilanilina) Se hidrogenan 1,96 g [5,27 mmol] de 1,1'-disulfanodiilbis(4-fluoro-2-metil-5-nitrobenceno) en 50 mi de tetrahidrofurano sobre 0,4 g de cobalto Rancy (Actimet) durante 19 horas a 65 °C y 3 MPa de presión de hidrógeno. Despues de filtrar el catalizador, el disolvente se retira en un evaporador rotatorio. Se obtienen 1,7 g de sólido que comprenden un 81,3 % de 3,3'-disulfanodiilbis(6-fluoro-4-metilanilina) y un 13,3 % de 5-amino-4-fluoro-2-metilbencenotiol (97,5 % del teórico) por análisis de HPLC.
LC/MS: 5-amino-4-fluoro-2-metilbencenotriol: m/e = 158 (MH+) 3,3'-disulfanodiilbis(6-fluoro-4-metilanilina): m/e = 313 (MH+) GC/MS (sililado): 5-amino-4-fluoro-2-metilbencenotriol: m/e = 301 (M+, 2 x sililo, 50 %), 286 (< 5 %), 181 (60 %), 73 (100 %). 3,3'-disulfanodiilbis(6-fluoro-4-metilanilina): m/e = 456 (M+, 2 x sililo, 100 %), 441 (5 %), 228 (100 %), 73 (100 %).
RMN-1H (600 MHz, d-DMSO) d = 2,16 (s, 6H), 2,5 (m, 4H), 6,9-7 (m, 4H) ppm. RMN-19F (566 MHz, CDCh): d = -134,5 ppm.
Ejemplo 8 3,3'-Disulfanodiilbis(6-fluoro-4-metilanilina) Se hidrogenan 152 g [408 mmol] de 1,1'-disulfanodiilbis(4-fluoro-2-metil-5-nitrobenceno) en 810 mi de tetrahidrofurano sobre 16 g de cobalto Rancy (Actimet) durante 19 horas a 65 °C y 3 MPa de presión de hidrógeno. Despues de filtrar el catalizador, el disolvente se retira en un evaporador rotatorio. Se obtienen 134,5 g de sólido que comprenden un 19,8 % de 3,3'-disulfanodiilbis(6-fluoro-4-metilanilina) y un 75,1 % de 5-amino-4-fluoro-2-metilbencenotiol (99,6 % del teórico) por análisis de HPLC.
Ejemplo 9 S.S'-DisulfanodiilbisfS-fluoro^-metilanilina) Se hidrogenan 2,91 g [7,8 mmol] de 1,1'-disulfanodiilbis(4-fluoro-2-metil-5-nitrobenceno) en 35 mi de tetrahidrofurano sobre 0,3 g de níquel Raney (A 4000) durante 19 horas a 65 °C y 3 MPa de presión de hidrógeno. Después de filtrar el catalizador, el disolvente se retira en un evaporador rotatorio. Se obtienen 2,6 g de sólido que comprenden un 67,3 % de 3,3'-disulfanodiilbis(6-fluoro-4-metilanilina) y un 12,6 % de 5-amino-4-fluoro-2-metilbencenotiol (85 % del teórico) por análisis de HPLC. 3,3,-Disulfanodiilbis(6-fluoro-4-metilanilina) Se hidrogenan 34,2 g [91,8 mmol] de 1,1'-disulfanodiilbis(4-fluoro-2-metil-5-nitrobenceno) en 180 mi de éter de metil butil terciario sobre 1,8 g de cobalto Rancy (Actimet) durante 19 horas a 65 °C y 3 MPa de presión de hidrógeno. Después de filtrar el catalizador, el disolvente se retira en un evaporador rotatorio. Se obtienen 29,7 g de sólido que comprenden un 8,3 % de 3,3'-disulfanodiilbis(6-fluoro-4-metilanilina) y un 89,5 % de 5-amino-4-fluoro-2-metilbencenotiol (92 % del teórico) por análisis de HPLC.
Ejemplo 1 3,3'-Disulfanodiilbis(6-fluoro-4-metilanilina) Se hidrogenan 34,2 g [91,8 mmol] de 1,1'-disulfanodiilbis(4-fluoro-2-metil-5-nitrobenceno) en 180 mi de ácido acético sobre 1,8 g de cobalto Raney (Actimet) durante 19 horas a 65 °C y 3 MPa de presión de hidrógeno. Después de filtrar el catalizador, el disolvente se retira en un evaporador rotatorio. Se obtienen 30,1 g de sólido que comprenden un 8,9 % de 3,3'-disulfanodiilbis(6-fluoro-4-metilanilina) y un 89,3 % de 5-amino-4-fluoro-2-metilbencenotiol (92 % del teórico) por análisis de HPLC.
Ejemplo 12 S^'-Disulfanodiilbisfe-fluoiO^-metilanilina) Se hidrogenan 34,2 g [91,8 mmol] de 1,1'-disulfanodiilbis(4-fluoro-2-metil-5-nitrobenceno) en 180 mi de alcohol isobutílico sobre 1,8 g de cobalto Raney (Actimet) durante 19 horas a 65 °C y 3 MPa de presión de hidrógeno. Después de filtrar el catalizador, el disolvente se retira en un evaporador rotatorio. Se obtienen 30 g de sólido que comprenden un 16 % de 3,3'-disulfanodiilbis(6-fluoro-4-metilanilina) y un 80,7 % de 5-amino-4-fluoro-2-metilbencenotiol por análisis de HPLC.
Ejemplo 13 3,3'-Disulfanodiilbjs(6-fluoro-4-metilaniMna) Se hidrogenan 0,97 g [2,6 mmol] de 1 ,1'-disulfanodiilbis(4-fluoro-2-metil-5-nitrobenceno) en 9 mi de tetrahidrofurano sobre 44 mg de Pt/C al 5 % (Evonik F 105 NC/W) durante 19 horas a 65 °C y 6 MPa de presión de hidrógeno. Despues de filtrar el catalizador, el disolvente se retira en un evaporador rotatorio. Se obtienen 0,87 g de sólido que comprenden un 8 % de 3,3'-disulfanodiilbis(6-fluoro-4-metilanilina) y un 88,3 % de 5-amino-4-fluoro-2-metilbencenotiol por análisis de HPLC.
Ejemplo 14 3,3,-Disulfanodiilbis(4,6-dicloroanilina) Análogo al procedimiento para el ejemplo 9. logP (HCOOH): 5,14; logP (neutro): 4,95 RMN-1H (d-DMSO, 400 MHz) d = 7,41 (s, 2H), 6,95 (s, 2H), 5,78 (ancho, 4H) ppm. GC-MS: Masa-EI (m/z): 368 (4 Cl) [M]+ Los ejemplos y los ejemplos comparativos a continuación se refieren a configuraciones de la etapa (A) del procedimiento del procedimiento de acuerdo con la presente invención. El producto preferentemente obtenido es por lo tanto un bis(3-nitrofenil) disulfuro de fórmula general (IV).
Ejemplo 15 1,1,-Disulfanodiilbis(4-fluoro-2-metil-5-nitrobenceno) Se añaden 1,66 g [10 mmol] de yoduro potásico a una solución de 25,4 g [100 mmol] de cloruro de 4-fluoro-2-metil-5-nitrobencensulfonilo en 50 g (47,7 mi) de ácido acético y la mezcla se calienta a 60 °C. A esta temperatura, se añaden 15,9 g [150 mmol] de hipofosfito sódico monohidrato (que corresponde a 2,7 g de agua o un 5,1 % en peso) porción a porción a lo largo del curso de aproximadamente 100 minutos. La mezcla se agita durante 6 horas a 60-62 °C, se enfría a 40 °C, se añaden a la misma 50 mi de agua y la mezcla se agita durante 30 minutos a 40 °C. La mezcla se enfría después a 10 °C, el sólido precipitado se filtra, se lava con 60 mi de agua helada y se seca. Se obtienen 16,99 g de sólido.
Análisis de HPLC: 92,9 % en área (IV), < 0,1 % en área (V); < 0,1 % en área (VI), < 0,1 % en área (Vil) Rendimiento: 85 % del teórico.
RMN-1H (600 MHz, CDsCN): d = 2,50 (s, 6H), 7,34 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ppm.
RMN-19F (566 MHz, CDC ): d = -118,6 ppm.
Ejemplo 16 1 ,1’-Disulfanodiilbis(4-fluoro-2-metil-5-nitrobenceno) Se añaden 1,66 g [10 mmol] de yoduro potásico a una solución de 25,4 g [100 mmol] de cloruro de 4-fluoro-2-metil-5-nitrobencensulfonilo en 50 g (47,7 mi) de ácido acético y 0,54 g de agua (corresponde al 1 ,07 % en peso) y la mezcla se calienta a 60 °C. A esta temperatura, se añaden 13,2 g [150 mmol] de hipofosfito sódico que tiene un contenido en agua de aproximadamente un 0,4 % porción a porción a lo largo del curso de aproximadamente 100 minutos. La mezcla se agita durante 6 horas a 60-62 °C, se enfría a 40 °C, se añaden a la misma 50 mi de agua y la mezcla se agita durante 30 minutos a 40 °C. La mezcla se enfría después a 10 °C, el sólido precipitado se filtra, se lava con 60 mi de agua helada y se seca. Se obtienen 17,34 g de sólido.
Análisis de HPLC: 91,6 % en área (IV), < 0,1 % en área (V); < 0,1 % en área (VI), < 0,1 % en área (Vil) Rendimiento: 85 % del teórico.
Ejemplo comparativo 1 1 ,1 '-Disulfanodi¡lbis(4-fluoro-2-metil-5-nitrobenceno) Se añaden 1,66 g [10 mmol] de yoduro potásico a una solución de 25,4 g [100 mmol] de cloruro de 4-fluoro-2-metil-5-nitrobencensulfonllo en 50 g (47,7 mi) de ácido acético y la mezcla se calienta a 60 °C. A esta temperatura, se añaden 13,2 g [150 mmol] de hipofosfito sódico anhidro que tiene un contenido en agua de aproximadamente un 0,4 % porción a porción a lo largo del curso de aproximadamente 100 minutos. La mezcla se agita durante 6 horas a 60-62 °C, se enfría a 40 °C, se añaden a la misma 50 mi de agua y la mezcla se agita durante 30 minutos a 40 °C. La mezcla se enfría después a 10 °C, el sólido precipitado se filtra, se lava con 60 mi de agua helada y se seca. Se obtienen 17,14 g de sólido.
Análisis de HPLC: 8,7 % en área (IV), 83,7 % en área (V); 2,2 % en área (VI), 0,3 % en área (Vil) Rendimiento: 8 % del teórico de (IV), 74,6 % del teórico de (V).
Ejemplo 17 1,1'-Disulfanodiilbis(4-fluoro-2-metil-5-nitrobenceno) Se añaden 1,66 g [10 mmol] de yoduro potásico a una solución de 25,4 g [100 mmol] de cloruro de 4-fluoro-2-metil-5-nitrobencensulfonilo en 96,5 g (92 mi) de ácido acetico y 3 g de agua (corresponde al 3,0 % en peso) y la mezcla se calienta a 60 °C. A esta temperatura, se añaden 13,2 g [150 mmol] de hipofosfito sódico anhidro porción a porción a lo largo del curso de aproximadamente 100 minutos. La mezcla se agita durante 5 horas a 58-62 °C, se enfría a 40 °C, se añaden a la misma 50 mi de agua y la mezcla se agita durante 30 minutos a 40 °C. La mezcla se enfría después a 10 °C, el sólido precipitado se filtra, se lava con 60 mi de agua helada y se seca. Se obtienen 16,54 g de sólido.
Análisis de HPLC: 92,9 % en área (IV), < 0,1 % en área (V); < 0,1 % en área (VI), < 0,1 % en área (Vil) Rendimiento: 83 % del teórico.
Ejemplo 18 1 ,1 ,-Disulfanodiilbis(4-fluoro-2-metil-5-nitrobenceno) Procedimiento como en el ejemplo 17, pero usando 98,1 g (93,5 mi) de ácido acético y 1,5 g de agua (que corresponde al 1,5 % en peso). Se obtienen 16,91 g de sólido.
Análisis de HPLC: 92,1 % en área (IV), < 0,1 % en área (V); < 0,1 % en área (VI), < 0,1 % en área (Vil) Rendimiento: 84 % del teórico.
Ejemplo 19 1,1'-Disulfanodiilbis(4-fluoro-2-metil-5-nitrobenceno) Procedimiento como en el ejemplo 17, pero usando 98,85 g (94,2 mi) de ácido acético y 0,75 g de agua (que corresponde al 0,38 % en peso). Se obtienen 17,31 g de sólido.
Análisis de HPLC: 90,0 % en área (IV), < 0,1 % en área (V); < 0,1 % en área (VI), < 0,1 % en área (Vil) Rendimiento: 84 % del teórico.
Ejemplo 20 1,1,-Disulfanodiilbis(4-fluoro-2-metil-5-nitrobenceno) Procedimiento como en el ejemplo 17, pero usando 99,2 g (94,6 mi) de ácido acético y 0,375 g de agua (que corresponde al 0,38 % en peso). Se obtienen 17,20 g de sólido.
Análisis de HPLC: 92 % en área (IV), < 0,1 % en área (V); < 0,1 % en área (VI), < 0,1 % en área (Vil) Rendimiento: 86 % del teórico.
Ejemplo 21 1,1,-Disulfanodiilbis(4-fluoro-2-metil-5-nitrobenceno) Procedimiento como en el ejemplo 17, pero usando 99,4 g (94,8 mi) de ácido acético y 0,188 g de agua (que corresponde al 0,19 % en peso). Se obtienen 16,97 g de sólido.
Análisis de HPLC: 94,6 % en área (IV), < 0,1 % en área (V); < 0,1 % en área (VI), < 0,1 % en área (Vil) Rendimiento: 86 % del teórico.
Ejemplo comparativo 2 1,1l-Disulfanodiilbis(4-fluoro-2-metil-5-nitrobenceno) Procedimiento como en el ejemplo 17, pero usando 99,5 g (94,9 mi) de ácido acético y 0,094 g de agua (que corresponde al 0,09 % en peso). Se obtienen 16,37 g de sólido.
Análisis de HPLC: 37,8 % en área (IV), 49,5 % en área (V); 8,7 % en área (VI), 0,9 % en área (Vil) Rendimiento: 33,2 % del teórico de (IV), 43,3 % del teórico de (V).
Ejemplo comparativo 3 1,1'-Disulfanodiilbis(4-fluoro-2-metil-5-nitrobenceno) Procedimiento como en el ejemplo 17, pero usando 100 g (95,3 mi) de ácido acético sin adición de agua. Se obtienen 15,96 g de sólido.
Análisis de HPLC: 5,0 % en área (IV), 89,3 % en área (V); 2,2 % en área (VI), 0,4 % en área (Vil) Rendimiento: 4,3 % del teórico de (IV), 75,8 % del teórico de (V).

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento de preparación de bis(3-aminofenil) disulfuros de fórmula general (I) y/o 3-aminotioles de fórmula general (II) donde los restos X e Y son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo-(Ci-C4) lineal o ramificado, alcoxi-(Ci-C4) lineal o ramificado, halógeno o amino; caracterizado porque (A) cloruros de 3-nitrofenilsulfonilo de fórmula general (III) donde los restos X e Y tienen los significados anteriormente citados, se reducen con cantidades catalíticas de yoduro en presencia de ácido hipofosforoso (H2PO2) o sales del mismo para dar bis(3-nitrofenil) disulfuros de fórmula general (IV) en la que los restos X e Y tienen el significado anteriormente citado, (B) estos compuestos de fórmula general (IV) se reducen, preferentemente con hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, a los bis(3- aminofenil)disulfuros de fórmula general (I) y/o a los 3-aminotioles de fórmula general (II).
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se usan cantidades catalíticas de yoduro metálico en la etapa (A), donde la cantidad de catalizador está entre el 0,1 y el 20 por ciento en moles, basada en los compuestos de fórmula general (III).
3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque se usan 1 a 2 equivalentes molares de ácido hipofosforoso o de hipofosfito sódico en la etapa (A), basado en los compuestos de fórmula general (III).
4. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque los catalizadores usados en la etapa (B) son los metales paladio, platino, níquel o cobalto, donde la cantidad de catalizador es de un 0,01 a un 50 por ciento en peso, basada en los compuestos de fórmula general (IV).
5. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la temperatura en la etapa (B) está entre 20 ° y 150 °C.
6. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque temperatura en la etapa (A) está entre 00 y 150 °C.
7. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque en este procedimiento la etapa (A) es realizado en un disolvente orgánico en presencia de agua.
8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque se usa el ácido hipofosforoso o el hipofosfito sódico (NaH2P02) en presencia de agua.
9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque la cantidad de agua es al menos un 0,15 por ciento en peso, basada en la suma del disolvente orgánico y el agua.
10. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 caracterizado porque el agua se proporciona por el hipofosfito sódico en la forma de su hidrato (NaH2P02 x H2O).
11. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizado porque la concentración del compuesto de fórmula general (III) es al menos 0,6 mol/l.
12. Bis(3-nitrofenil) disulfuros de fórmula general (IV) caracterizados porque los restos X e Y son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, flúor y cloro.
13. Compuestos de fórmula (IV) de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizados porque los compuestos son seleccionados del grupo que comprende 1 ,1 '-disulfanodiilbis(4-fluoro-2-metil-5-nitrobenceno), 1 , 1 '-disulfanodiilbis(2,4-dicloro-5-nitrobenceno), 1 , 1 -disulfanodiilbis(2-fluoro-4-metil-5-nitrobenceno), 1 ,1 '-disulfanodiilbis(4-fluoro-2-metil-3-nitrobenceno), 1-fluoro-4-[(4-fluoro-2-metil-5-nitrofenil)disulfanil]-3-metil-2-nitrobenceno, 1-fluoro-4-[(2-fluoro-4-metil-5-nitrofenil)disulfanil]-5-metil-2-nitrobenceno, 1-fluoro-4-[(2-fluoro-4-metil-5-nitrofenil)disulfanil]-3-metil-2-nitrobenceno.
14. Bis(3-aminofenil) disulfuros de fórmula (I) . caracterizados porque los restos X e Y son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, flúor y cloro.
15. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizados porque los que los compuestos son seleccionados de 3,3'-disulfanodiilbis(6-fluoro-4-metilanilina), 3,3'-disulfanodiilbis(4,6-dicloroanilina), 3,3'-disulfanodiilbis(4-fluoro-6-metilanilina), 3,3'-disulfanodiilbis(2-fluoro-6-metilanilina), 3-[(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)disulfanil]-6-fluoro-2-metilanilina, 5-[(5-amino-2-fluoro-4-metilfenil)disulfanil]-2-fluoro-4-metilanilina, 3-[(5-amino-2-fluoro-4-metilfenil)disulfanil]-6-fluoro-2-metilanilina.
16. 3-Aminotioles de fórmula general (II) (II) caracterizados porque los restos X e Y son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, flúor y cloro.
17. Compuestos de fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizados porque los compuestos son seleccionados del grupo que comprende: 5-amino-2,4-diclorobencenotiol, 5-amino-2-fluoro-4-metilbencenotiol, 3-amino-2-fluoro-4-metilbencenotiol.
18. 3-Nitrofeniltioles de fórmula (V) caracterizados porque los restos X e Y son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, flúor y cloro.
19. Compuestos de fórmula (V) de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizados porque los compuestos son seleccionados del grupo que comprende 4-fluoro-2-metil-5-nitrobencenotiol, 2 ,4-d ¡metil-5-nitrobencenotiol , 2,4-difluoro-5-nitrobencenotiol, 4-cloro-2-metil-5-nitrobencenotiol, 2-cloro-4-metil-5-nitrobencenotiol, 2-fluoro-4-metil-5-nitrobencenotiol.
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