MX2015006041A - Metodos y formulaciones ectoparasiticidas. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan novedosos métodos y formulaciones para controlar de manera tópica infestaciones de ectoparásitos en animales usando spinetoram, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

METODOS Y FORMULACIONES ECTOPARASITICIDAS Los ectoparásitos tales como pulgas, piojos, moscas, mosquitos, garrapatas y ácaros son problemáticos para humanos y animales por igual. Tales plagas impactan seriamente la productividad en la industria de animales domesticados al reducir la ganancia de peso, provocando piel, lana y carne de mala calidad, y en algunos casos resulta en la muerte. Los ectoparásitos también provocan muerte y malestar en animales de compañía. Los ectoparásitos son conocidos como que portan bacterias y virus los cuales son patogénicos para los humanos. Las enfermedades que los ectoparásitos causan incluyen malaria, filariasis linfática, tracoma, tripanosomiasis y ceguera de río, por ejemplo.

Esfuerzos para controlar los ectoparásitos han incluido el uso de insecticidas y pesticidas. Por ejemplo, espinosinas, las cuales son productos de fermentación derivados de manera natural, han sido empleadas como ectoparasiticidas en animales y humanos. (Snyder, US 6,063,71 y US 6,664,237; Kassebaum et a., US 6,933,318; y Janssen et al., 7,030,095).

Los derivados de espinosinas han sido empleados en aplicaciones agrícolas. (DeAmicis et al., US 6,001.981 ). El spinetoram es el nombre común para una mezcla de 25-90%, de preferencia 50-90% (2R,3aR,5aR,5bS,9S, 13S, 14R, 16aS, 16bR)-2-(6-deoxi-3-O-etil-2,4-di-0-meti 1-1 -.alfa. -L-manopiranosiloxi)-13-[(2R,5S,6R)-5-(dimetilamino)tetrahidro-6-metilpiran-2-iloxi]-9-etil- 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5 b, 6, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 16a, 16b-hexadecahidro-14-metil-1 H-as-indaceno[3,2-d]oxaciclododecin-7, 15-diona (referida como “dihidro-Et-J”, fórmula I a continuación), y 10-75%, de preferencia 10-50% (2R,3aR,5aS,5bS,9S, 13S.14R, 16aS, 16bS)-2-(6-deoxi-3-O-etil-2,4-d¡-0-metil-1 -.alfa.-L-manopiranosiloxi)-13-[(2R,5S,6R)-5-(dimetilamino)tetrahidro-6-metilpiran-2-iloxi]-9-etil-2,3, 3a, 5a, 50,6,9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 16a, 16b-tetradecahidro-4, 14-dimetil-1 H-as-indaceno[3,2-o]oxaciclododecin-7, 15-diona (referida como “Et-L”, fórmula II a continuación).

Quiral Fórmula II (Podhorez et al., US 2008/0108800A1 ). Spinetoram es descrito como que proporciona control duradero de un amplio espectro de plagas de insectos en una variedad de cosechas (Dow AgroSciences Spinetoram Technical Bulletin, Noviembre 2006). Se ha reportado que el spinerotam ha sido registrado en Nueva Zelanda como un insecticida en el mercado de frutas de pepitas (“Dow AgroSciences Receives First Global Registration for Spinetoram Insecticide”, Dow AgroSciences Newsroom, Corporate News, Agosto 10, 2007).

Spinetoram ha sido desarrollado y comercializado como producto tópico de control de pulgas en EE.UU. y es comercializado bajo el nombre comercial AssurityMR. Assurity recibió autorización para comercializar en Noviembre 2010. La formulación de Assurity contiene, en 5% p/p: 39.6% de spinetoram (210 mg), aproximadamente 54% de alcohol bencílico, aproximadamente 0.1 % de hidroxitolueno butilado, y aproximadamente 0.1 % de ácido cítrico.

Aunque el uso de espinosinas y otros insecticidas y pesticidas ha sido benefico, formulaciones y métodos alternativos o mejorados son necesarios. Formulaciones y métodos deseables no solo proporcionarían terapias alternativas, sino que también esperarían una o más limitaciones de las terapias actuales. Tales limitaciones incluyen toxicidad, seguridad, eficacia (potencia y duración), resistencia y problemas de efectos secundarios. Uno de tales beneficios es reducir la cantidad de ingrediente activo usado y así también reducir la cantidad de ingrediente activo expuesto al ambiente y animal objetivo. También impactar el uso benéfico de insecticidas y pesticidas son obstáculos de administración, los cuales incluyen modo y recurrencia de administración, así como efectos secundarios indeseables, tal como irritación o pérdida de cabello. Por ejemplo, reducir la frecuencia de administración mientras que se mantiene la eficacia es deseable, ya que la dosificación de animales es con frecuencia inconveniente y/o difícil.

La presente invención abarca metodos y formulaciones ectoparasiticidas, en particular para uso en gatos, los cuales proporcionan opciones alternativas para combatir infestaciones ectoparasiticidas. Adicionalmente, las formulaciones de la presente invención superan una o más limitaciones en el uso de insecticidas y pesticidas actuales, en particular para proporcionar control eficaz, de largo plazo, seguro, tópico de ectoparásitos. La invención proporciona excelentes eficacias de velocidad de muerte y residual.

La invención proporciona métodos para controlar infestaciones de ectoparásitos de un gato al administrar tópicamente una cantidad efectiva de spinetoram, o una sal farmacéuticamente aceptable, al gato. La invención también proporciona formulaciones farmacéuticas para controlar tópicamente infestaciones de ectoparásitos usando spinetoram, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona métodos para controlar infestaciones de pulgas de un gato al administrar tópicamente una cantidad efectiva de spinetoram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a dicho gato. Otro aspecto de los métodos y formulaciones que usan spinetoram es la capacidad para proporcionar control tópico de largo plazo de infestaciones de ectoparásitos, disminuir así la recurrencia de dosificar un animal, tal como no más de cada una o dos semanas, o cada mes o más, así como eficacia de derribo.

El termino “gato” incluye Felis catus y Felis silvestris catus. Aunque las invenciones pueden ser usadas con un gato de cualquier edad, el gato de preferencia es de ocho semanas o más. Los gatos maduros generalmente pesan desde 2.5 hasta 6 kg, mientras que los gatitos generalmente pesan 0.7 a 1.2 kg.

Los ectoparásitos incluyen plagas de insectos y ácaros, las cuales comúnmente infestan o infectan gatos, e incluyen las etapas de huevo, larva, pupa, ninfa y adulto de los mismos. Tales plagas incluyen pulgas, piojos, mosquitos, ácaros, garrapatas y especies de moscas que chupan sangre, muerden o fastidian. Un objetivo particular son las moscas, y de manera más particular Ctenocephalides felis, en cualquier parte que esté ubicada en el mundo, incluyendo aquéllas encontradas en Europa.

“Controlar” se refiere a ya sea mejorar o eliminar una infestación actual, o prevenir una infestación, en un gato.

“Tópicamente” es definido como que aplica al área de superficie exterior de gato, e incluye la piel o cabello. De preferencia, tópicamente no es una aplicación sistémica no trivial, tal como transdérmica.

“Cantidad efectiva” se refiere a la cantidad de spinetoram, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, suficiente para controlar un ectoparásito, e incluye provocar una reducción medible en la población de infestación de ectoparásitos. Este control puede ser el resultado de spinetoram o su conjugado o sal que entra al sistema de la plaga cuando se alimenta, o a través de una acción repelente debido a la presencia de spinetroram o su conjugado o sal del mismo.

“Farmacéuticamente aceptable” como se usa en esta aplicación, por ejemplo, con referencia a sales y componentes de formulación, tales como portadores e ingredientes, incluye “veterinaria aceptable” y “dermatológica aceptable”.

Sales farmacéuticamente aceptables y metodología común para prepararlas son conocidas en la téenica. Ver, por ejemplo, P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (Manual de sales farmacéuticas: Propiedades, selección y uso), (VCHA/Wilcy-VCH, 2002); S.M. Berge et al., “Pharmaceutical Salts” (Sales farmacéuticas), Journal of Pharmaceutial Sciences, vol. 66, no. 1 , January 1977.

El término “aproximadamente” cuando se usa con cantidades, se leerá como que incluye la o las cantidades especificadas, y cantidades dentro de ±2% de la o las cantidades.

El término “portador” es usado en la presente para describir cualquier ingrediente diferente de los componentes activos en una formulación. La elección de portador dependerá en un enorme grado sobre factores, tales como el modo de administración particular, el efecto del portador sobre solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación. Como tal, las presentes formulaciones también pueden contener otros ingredientes opcionales, tales como: antioxidantes, agentes amortiguadores, conservadores, surfactantes, agentes quelantes, humectantes, agentes de miscibilidad, compuestos absorbentes de UV o fotoestabilizantes, agentes modificadores de viscosidad, agentes antimicrobianos, tintes, perfumes, acondicionadores, desodorantes y diluyentes fisiológica o dermatológicamente aceptables, excipientes o auxiliares. Tales agentes son conocidos en la téenica.

El spinetoram y sus sales pueden formularse como composiciones farmacéuticas líquidas para administración, y de preferencia en forma de dosis unitaria. Las formulaciones farmacéuticas de esta invención incluyen alcohol bencílico y carbonato de propileno. La composición en un aspecto contiene aproximadamente 70-100 mg de spinetoram. En otro aspecto, la composición contiene aproximadamente 85-95 mg de spinetoram. En otro aspecto, la composición contiene aproximadamente 91 mg de spinetoram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El término “dosis unitaria” o forma de “dosificación unitaria” significa unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para administración, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico, en asociación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

En un aspecto de la invención, el % en peso de spinetoram, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la formulación es aproximadamente 8-14% en peso/peso. En otro aspecto de la invención, el % en peso de spinetoram, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la formulación es aproximadamente 10-12% peso/peso. En otro aspecto de la invención, el % en peso de spinetoram, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la formulación es aproximadamente 11.2% en peso/peso. De preferencia, la cantidad total de la formulación es aproximadamente 0.7 mi.

En un aspecto de la invención, la cantidad de alcohol bencílico es aproximadamente 15-20% en peso de la formulación. En otro aspecto de la invención, la cantidad de alcohol bencílico es aproximadamente 17-19% en peso de la formulación. En otro aspecto de la invención, la cantidad de alcohol bencílico es aproximadamente 18% en peso de la formulación. De preferencia, la cantidad total de la formulación es aproximadamente 0.7 mi.

En un aspecto de la invención, la cantidad de carbonato de propileno es aproximadamente 65-75% en peso de la formulación. En otro aspecto de la invención, la cantidad de carbonato de propileno es aproximadamente 67-71 % en peso de la formulación. En otro aspecto de la invención, la cantidad de carbonato de propileno es aproximadamente 69% en peso de la formulación. De preferencia, la cantidad total de la formulación es aproximadamente 0.7 mi.

En un aspecto de la invención, el rango para spinetoram, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, es desde aproximadamente 11 -142 mg/kg de peso del animal objetivo. En otro aspecto de la invención, el rango para spinetoram, o una sal farmacéuticamente aceptable del miso es desde aproximadamente 15-130 mg/kg de peso del animal objetivo.

En un aspecto de la invención, la formulación es una formulación farmacéutica líquida tópica comprendiendo aproximadamente 8-14% en peso/peso de espinetoram, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente 15-20% en peso/peso de alcohol bencílico, y aproximadamente 65-75% en peso/peso de carbonato de propileno, y g opcionalmente uno o más portadores farmaceuticamente aceptables. De preferencia, la cantidad total de esta formulación es aproximadamente 0.7 mi.

En un aspecto de la invención, la formulación es una formulación farmacéutica líquida tópica que comprende aproximadamente 1 1.2% en peso/peso, aproximadamente 18% en peso/peso de alcohol bencílico y aproximadamente 69% en peso/peso de carbonato de propileno, y opcionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. De preferencia, la cantidad total de esta formulación es aproximadamente 0.7 mi.

La administración de spinetoram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser administrada de manera tópica mediante cualquier aplicación adecuada. El compuesto y formulaciones pueden administrarse de manera tópica a un animal al poner directamente sobre o esparcir la composición sobre la piel o cabello. De preferencia, la formulación es aplicada en la base del cráneo. Las formulaciones pueden ser aplicadas mediante aplicación en el punto, caída o inmersión de aerosol, chorro con un aerosol de mano o en una carrera, o como un aerosol en la línea de la espalda o vaciado. La administración puede ocurrir de manera diaria, semanal, bisemanal o mensual, dependiendo de la severidad de la infestación y exposición a la plaga, por ejemplo. Aunque la administración mensual es normalmente preferida en la mayoría de las situaciones, se debería entender que una eficacia residual suficiente después de dosificación se extiende 5, 6, 7, 8 o 9 semanas o más en algunos casos.

Las siguientes cláusulas ayudan adicionalmente a definir la invención.

Cláusula 1. Una formulación farmacéutica líquida tópica que comprende aproximadamente 8-14% en peso/peso de spinetoram, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente 15-20% en peso/peso de alcohol bencílico y aproximadamente 65-75% en peso/peso de carbonato de propileno, y opcionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

Cláusula 2. La formulación de la cláusula 1 , en donde dicho spinetoram, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en una cantidad de aproximadamente 70-100 miligramos.

Cláusula 3. La formulación de la cláusula 1 o cláusula 2, en donde dicho spinetoram, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en una cantidad de aproximadamente 85-95 miligramos.

Cláusula 4. La formulación de cualquiera de las cláusulas 1 a 3, en donde dicho spinetoram, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en una cantidad de aproximadamente 91 miligramos.

Cláusula 5. La formulación de cualquiera de las cláusulas 1 a 4, en donde dicho spinetoram, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en una cantidad de aproximadamente 10-12% en peso/peso.

Cláusula 6. La formulación de cualquiera de las cláusulas 1 a 5, en donde dicho spinetoram, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en una cantidad de aproximadamente 11.2% en peso/peso.

Cláusula 7. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho alcohol bencílico está presente en una cantidad de aproximadamente 17-19% en peso/peso.

Cláusula 8. La formulación de cualquiera de las cláusulas 1 a 7, en donde dicho alcohol bencílico está presente en una cantidad de aproximadamente 18% en peso/peso.

Cláusula 9. La formulación de cualquiera de las cláusulas 1 a 8, en donde dicho carbonato de propileno está presente en una cantidad de aproximadamente 67-71 % en peso/peso.

Cláusula 10. La formulación de cualquiera de las cláusulas 1 a 9, en donde dicho carbonato de propileno está presente en una cantidad de aproximadamente 69% en peso/peso.

Cláusula 11. La formulación de cualquiera de las cláusulas 1 a 10, en donde dicha formulación farmacéutica tiene un volumen de aproximadamente 0.7 mi.

Cláusula 12. Una formulación farmacéutica líquida tópica que comprende aproximadamente 11.2% en peso/peso de spinetoram, aproximadamente 18% en peso/peso de alcohol bencílico, y aproximadamente 69% en peso/peso de carbonato de propileno, y opcionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

Cláusula 13. La formulación de la cláusula 12, en donde dicha formulación tiene un volumen de aproximadamente 0.7 mi.

Cláusula 14. La formulación de cualquiera de las cláusulas 1 a 13, en donde dicha formulación está en forma de dosificación unitaria.

Cláusula 15. Un método para controlar una infestación de ectoparásitos en un gato, el cual comprende administrar de manera tópica una formulación de cualquiera de las cláusulas 1 a 14 en dicho gato.

Cláusula 16. El método de la cláusula 15, en donde dicha administración es en punto, caída o inmersión de aerosol, chorro con un aerosol de mano o en una carrera, o como un aerosol en la línea de la espalda o vaciado.

Cláusula 17. El método de la cláusula 15 o cláusula 16, en donde dicha administración es realizada no más de cada 2 semanas.

Cláusula 18. El método de cualquiera de las cláusulas 15 a 17, en donde dicha administración es realizada no más de una vez al mes.

Cláusula 19. El método de cualquiera de las cláusulas 15 a 18, en donde dicho ectoparásito es una pulga.

Cláusula 20. El método de cualquiera de las cláusulas 15-19, en donde dicho ectoparásito es Ctenocefalides felis.

Cláusula 21. El uso de una formulación de cualquiera de las cláusulas 1 a 14 para la fabricación de un medicamento tópico para controlar una infestación de ectoparásitos en un gato.

Cláusula 22. Una formulación de cualquiera de las cláusulas 1 a 14 para uso en controlar una infestación de ectoparásitos en un gato mediante administración tópica.

La siguiente formulación es probada por velocidad de muerte, eficacia residual y perfil de efecto secundario.

Formulación 1 Gravedad específica de formulación: 1.16 Spinetoram: 1 1.2 % en peso/peso (91 mg) Alcohol bencílico 18.0 % en peso/peso Carbonato de propileno ~69 % en peso/peso Hidroxitolueno butilado 0.1 % en peso/peso Acido cítrico 0.1 % en peso/peso Un estudio de velocidad de muerte es conducido en gatos para ilustrar que la Formulación I comienza a matar dentro de 30 minutos y que alcanza el 90% de muertes dentro de 8 horas sobre las pulgas. Como se ve en la Tabla 1 , la formulación 1 cumple los criterios en el día uno de administración tanto para matar dentro de 30 minutos, así como ser mayor que 90% de muertes a las 8 horas. Después de 4 semanas, todavía se logra 97% de muertes dentro de 12 horas.

Tabla 1 La actividad residual de la Formulación 1 es probada dos veces. Los resultados son mostrados en la Tabla 2. Una eficacia sobresaliente es ilustrada a través del Día 30 y Día 37.

Tabla 2 Se condujo un estudio para evaluar el perfil de seguridad y efectos secundarios de la Formulación 1 en gatos. La Formulación 1 es bien tolerada en gatos, en particular porque no existe o existe poca pérdida de cabello observada.

Los estudios ilustran que la eficacia y perfil de efecto secundario deseados son provistos por la invención. Como la cantidad de spinetoram usada en la invención es menor que lo que está comercialmente disponible, la exposición del ambiente y el animal objetivo al ingrediente activo es reducida. Adicionalmente, el sistema de solvente de la invención proporcionó la seguridad y perfil de efecto secundario deseados mientras que otros solventes/sistemas de solventes fallaron en hacerlo.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica líquida tópica que comprende aproximadamente 8-14% en peso/peso de spinetoram, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente 15-20% en peso/peso de alcohol bencílico, y aproximadamente 65-75% en peso/peso de carbonato de propileno, y opcionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

2. La formulación de la reivindicación 1 , en donde dicho spinetoram, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en una cantidad de aproximadamente 70-100 miligramos.

3. La formulación de la reivindicación 1 o 2, en donde dicho spinetoram, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en una cantidad de aproximadamente 91 miligramos.

4. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho spinetoram, o una sal farmacéuticamente del mismo, está presente en una cantidad de aproximadamente 11.2% en peso/peso.

5. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho alcohol bencílico está presente en una cantidad de aproximadamente 18% en peso/peso.

6. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicho carbonato de propileno está presente en una cantidad de aproximadamente 69% en peso/peso.

7. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicha formulación farmacéutica tiene un volumen de aproximadamente 0.7 mi.

8. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicha formulación está en forma de dosificación unitaria.

9. Un método para controlar una infestación de ectoparásito en un gato, el cual comprende administrar de manera tópica una formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en dicho gato.

10. El método de la reivindicación 9, en donde dicha administración es realizada no más de una vez al mes.

11. El método de la reivindicación 9 o 10, en donde dicho ectoparásito es Ctenocephalides felis.

12. Una formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en controlar una infestación de ectoparásitos en un gato mediante administración tópica.